ドライアイ治療剤
【課題】ドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤を探索すること。
【解決手段】下記一般式（１）で表される化合物またはその塩は、ドライアイモデルを用いた角膜障害治癒効力試験において優れた改善効果を発揮し、ドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤として有用である。Ａは低級アルキレン基または低級アルケニレン基；環Ｘは、非芳香族環または含窒素芳香族複素環；Ｒ1は水素原子または低級アルキル基；Ｒ2はヒドロキシ基；Ｒ1とＲ2は縮合してラクトン環を形成してもよく；Ｒ3は水素原子または低級アルキル基；Ｒ4は置換基を有してもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、ヒドロキシ基若しくはそのエステル、低級アルコキシ基、カルボキシ基若しくはそのアミド、または低級アルキルアミノ基若しくはそのアミド；ｍは０〜４の整数、ｍが２以上の場合には各Ｒ4は同一または異なっていてもよい。
【化１】
【解決手段】下記一般式（１）で表される化合物またはその塩は、ドライアイモデルを用いた角膜障害治癒効力試験において優れた改善効果を発揮し、ドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤として有用である。Ａは低級アルキレン基または低級アルケニレン基；環Ｘは、非芳香族環または含窒素芳香族複素環；Ｒ1は水素原子または低級アルキル基；Ｒ2はヒドロキシ基；Ｒ1とＲ2は縮合してラクトン環を形成してもよく；Ｒ3は水素原子または低級アルキル基；Ｒ4は置換基を有してもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、ヒドロキシ基若しくはそのエステル、低級アルコキシ基、カルボキシ基若しくはそのアミド、または低級アルキルアミノ基若しくはそのアミド；ｍは０〜４の整数、ｍが２以上の場合には各Ｒ4は同一または異なっていてもよい。
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スタチン系化合物を有効成分とするドライアイ治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
角膜は、直径約１ｃｍ、厚さ約１ｍｍの透明な無血管の組織であり、また、結膜は、角膜縁より後方の眼球表面と眼瞼の裏面を覆っている粘膜である。角膜や結膜が障害をうけると、視機能に重大な影響を及ぼすことが知られている。ドライアイに伴う角結膜障害は、角膜上皮及び結膜上皮の正常な再構築に悪影響を与え、結果として、角膜実質及び角膜内皮の構造や機能まで害されることがある。近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の分裂・移動・接着・伸展・分化等に関与する因子が解明されており、これらの因子が角結膜障害の修復に重要な役割を担っていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献２）。
【０００３】
一方、スタチン系化合物は、血中コレステロールの生合成を抑制することが知られ、高脂血症等の治療薬として広く使用されている。特許文献１には、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、シンバスタチンなどのスタチン系化合物が免疫調節剤、免疫阻害剤及び抗炎症剤として有用であることが記載されており、また、特許文献２には、セリバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチンなどのスタチン系化合物が炎症性疾患や循環器系疾患などのＴＮＦ−α関連疾患の治療剤として有用であることが記載されている。
【０００４】
しかしながら、スタチン系化合物について、ドライアイなどの角結膜疾患に対する薬理効果を検討した報告はない。
【特許文献１】特表２００４−５１２２７８号公報
【特許文献２】特開２００１−２９４５２６号公報
【非特許文献１】臨眼，46, 738-743 (1992)
【非特許文献２】眼科手術，5, 719-727 (1992)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
スタチン系化合物について、新たな医薬用途を探索することは興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、スタチン系化合物の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったところ、ラットドライアイモデルを用いた角膜障害治癒効力試験において、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート（シンバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸（プラバスタチン）、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（２Ｓ）−２−メチルブタノエート（ロバスタチン）、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸（フルバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸（セリバスタチン）、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸（アトルバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（ピタバスタチン、イタバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸（ロスバスタチン）またはその塩が優れた角膜障害改善効果を発揮することを見出し、本発明に至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、
［１］下記一般式（１）で表される化合物またはその塩を有効成分とするドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、
【化１】
【０００８】
（式中、Ａは、低級アルキレン基または低級アルケニレン基を示し；
環Ｘは、非芳香族環または含窒素芳香族複素環を示し；
Ｒ1は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ2は、ヒドロキシ基を示し；
Ｒ1とＲ2は、縮合してラクトン環を形成してもよく；
Ｒ3は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ4は、置換基を有してもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、ヒドロキシ基若しくはそのエステル、低級アルコキシ基、カルボキシ基若しくはそのアミド、または低級アルキルアミノ基若しくはそのアミドを示し；
ｍは、０〜４の整数を示し、ｍが２以上の場合には、各Ｒ4は同一または異なっていてもよい。）
［２］一般式（１）が、
【化２】
【０００９】
である前［１］記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、
［３］一般式（１）〜（３）において、
環Ｘが、
【化３】
【００１０】
を示し；
Ｒ5及びＲ6は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基または低級アルキル基を示し；
Ｒ7は、ヒドロキシ基またはそのエステルを示し；
Ｒ8及びＲ11は、同一または異なって水素原子、低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ9及びＲ10は、同一または異なって、置換基を有してもよいアリール基またはカルボキシ基若しくはそのアミドを示し；
Ｒ12は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ13は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ14は、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
Ｒ15は、置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ16及びＲ18は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ17は、低級アルキルアミノ基またはそのアミドを示し；
Ｒ19は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ20は、置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ21は、置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ22は、シクロアルキル基を示す前［１］または［２］記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、
［４］３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート、３，５−ジヒドロキシ−７−［１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸、３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル−２−メチルブタノエート、３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸、３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸、３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸、７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸である前［１］〜［３］のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、
［５］一般式（１）で表される化合物が、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（２Ｓ）−２−メチルブタノエート、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸である前［１］〜［３］のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、
［６］一般式（１）で表される化合物の塩が、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸 モノナトリウム塩、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸 カルシウム塩（２：１）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）である前［１］〜［３］のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、
［７］ドライアイに伴う疾患が、角膜潰瘍、点状表層角膜症、角膜上皮欠損または結膜上皮欠損である前［１］〜［６］のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、および
［８］剤型が、点眼剤または眼軟膏剤である前［１］〜［７］のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、である。
【００１１】
以下に、本明細書中で規定した各基、環、原子について詳しく説明する。
【００１２】
「低級アルキレン基」とは、炭素原子数が１〜８個の直鎖または分枝のアルキレン基を示す。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン基等が挙げられる。
【００１３】
「低級アルケニレン基」とは、炭素原子数が２〜８個の直鎖または分枝のアルケニレン基を示す。例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、プロピレン、２−メチルトリメチレン等に二重結合を１個または２個含んだ基が挙げられる。
【００１４】
「非芳香族環」とは、炭素原子数６〜１０個の、環内に１〜２個の二重結合を含んでいてもよい単環式または二環式の非芳香族炭化水素環を示す。例えば、シクロヘキサン、デカヒドロナフタレン、シクロヘキセン、シクロヘキサ−１，３−ジエン、シクロヘキサ−１，４−ジエン、１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロナフタレン、１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン環等が挙げられ、好ましくは、１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン環が挙げられる。
【００１５】
「含窒素芳香族複素環」とは、１〜２個の窒素原子を有する炭素原子数４〜９個の単環式または二環式の芳香族複素環を示す。例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、シノリン、キナゾリン、キノキサリン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール環が挙げられ、好ましくは、ピロール、ピリジン、キノリン、インドール環が挙げられる。
【００１６】
「低級アルキル基」とは、炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のアルキル基を示す。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル基等が挙げられる。
【００１７】
「置換基を有してもよい低級アルキル基」の置換基としては、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基から選択される１または２個の基を示す。
【００１８】
「シクロアルキル基」とは、炭素原子数３〜８個のシクロアルキルを示す。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００１９】
「低級アルコキシ基」とは、炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のアルコキシを示す。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等を示す。
【００２０】
「アリール基」とは、炭素原子数６〜１０個の単環式または二環式の芳香族炭化水素を示す。例えば、フェニル、ナフチル基等が挙げられ、
「置換基を有してもよいアリール基」の置換基としては、ハロゲン原子及びアルキル基から選択される１または２個の基を示す。
【００２１】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。
【００２２】
「ヒドロキシ基のエステル」とは、ヒドロキシ基と脂肪族カルボン酸とからなるエステルを示す。ここで、脂肪族カルボン酸とは、炭素原子数１〜７個の直鎖または分枝のモノカルボン酸を示し、具体例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、２−メチルブタン酸、２，２−ジメチルブタン酸等が挙げられる。
【００２３】
特に、ヒドロキシ基と２−メチルブタン酸とからなるエステル、及び、ヒドロキシ基と２，２−ジメチルブタン酸とからなるエステルが好ましい。
【００２４】
「カルボキシ基のアミド」とは、カルボキシ基とアンモニア、１級または２級アミン等とからなるアミドを示す。ここで、アミンは低級アルキルアミンでもアリールアミンでもよく、低級アルキルアミンの具体例として、メチルアミン、エチルアミン、エチルメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジヘキシルアミン等が挙げられ、また、アリールアミンの具体例として、アニリン、ナフチルアミン等が挙げられる。
【００２５】
「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基の水素原子が前記低級アルキル基で１または２置換されたモノまたはジアルキルアミノ基を示す。
【００２６】
モノアルキルアミノ基の具体例として、メチルアミノ、エチルアミノ、エチルメチルアミノが挙げられ、ジアルキルアミノ基の具体例として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジヘキシルアミノ等が挙げられる。
【００２７】
「低級アルキルアミノ基のアミド」とは、低級アルキルアミノ基と脂肪族スルホン酸とからなるスルホン酸アミドを示す。ここで、脂肪族スルホン酸とは、炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のモノスルホン酸を示す。具体例として、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヘキサンスルホン酸、２−ブタンスルホン酸等が挙げられる。
【００２８】
「ラクトン環」とは、６員環のδ−ラクトン環を示す。
【００２９】
本化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
【００３０】
また、本化合物及びその「塩」が結晶として存在する場合、その結晶の多形も本発明の範囲に含まれる。
【００３１】
本化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００３２】
また、本化合物は水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００３３】
さらに、本化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明に含まれる。
【００３４】
本化合物は、例えば特表２００４−５１２２７８号公報、特開２００１−２９４５２６号公報、特公平２−４６０３１号公報、特開平１−２７９８６６、特開２００４−１１５５００などの特許公報に記載された化合物で例示され、これらの化合物の医薬として許容される塩であってもよい。
【００３５】
本化合物の好ましい具体例として、例えば、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート（シンバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸（プラバスタチン）、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（２Ｓ）−２−メチルブタノエート（ロバスタチン）、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸（フルバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸（セリバスタチン）、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸（アトルバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（ピタバスタチン、イタバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸（ロスバスタチン）、メバスタチン、コンパクチンおよびこれらの化合物の医薬として許容される塩が挙げられる。
【００３６】
また、これらの化合物は、先の特許公報に基づき製造し、用いることができる。また、市販されているものを用いることもできる。
【００３７】
本発明において、ドライアイに伴う疾患は、ドライアイに伴う疾患であれば特に制限はなく、例えば角膜潰瘍、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損などが挙げられる。
【００３８】
本発明によるドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。
【００３９】
投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏剤、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ−ト、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用い、調製することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。
【００４０】
眼軟膏剤は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて、調製することができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セルロ−ス、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ−ス カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、マクロゴ−ル、シリコン樹脂等のコ−ティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えて、調製することができる。
【００４１】
有効成分の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤では０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００１〜３％（ｗ／ｖ）のものを１日１〜数回点眼すればよい。また、経口剤では通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
【発明の効果】
【００４２】
後述するように、角膜障害の治癒効力試験を実施したところ、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸 モノナトリウム塩、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（２Ｓ）−２−メチルブタノエート、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸 カルシウム塩（２：１）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）などのスタチン系化合物は、ドライアイモデルにおいて優れた改善効果を発揮するので、ドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
以下に、薬理試験の結果および製剤例を示すが、これらは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００４４】
［薬理試験］
角膜障害の治癒効力試験
雄性ＳＤラットを用い、Fujiharaらの方法（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1):96−100 (2001)）に準じ、ドライアイモデルを作製した。ドライアイモデル作製後、村上らの方法（あたらしい眼科 21(1)：87-90（2004））に準じて角膜障害をスコア判定し、各スタチン系化合物点眼後の角膜障害の改善率を求めた。スタチン系化合物として、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート（以下「化合物Ａ」とする）、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸 モノナトリウム塩（以下「化合物Ｂ」とする）、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（２Ｓ）−２−メチルブタノエート（以下「化合物Ｃ」とする）、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩（以下「化合物Ｄ」とする）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７―[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩（以下「化合物Ｅ」とする）、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸 カルシウム塩（２：１）（以下「化合物Ｆ」とする）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）（以下「化合物Ｇ」とする）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）（以下「化合物Ｈ」とする）を用いた。
【００４５】
（実験方法）
雄性ＳＤラットを用い、ネンブタ−ルを投与して全身麻酔を施した。ついで眼窩外涙腺を摘出し、２ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。
【００４６】
つぎに、被験化合物（化合物Ａ〜Ｈ）を以下のように点眼(点眼量：５μＬ/回)した。
【００４７】
化合物Ａ点眼群：
化合物Ａ（０．０２％）の生理的リン酸緩衝液（ＰＢＳ溶液）を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００４８】
化合物Ｂ点眼群：
化合物Ｂ（０．００２％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００４９】
化合物Ｃ点眼群：
化合物Ｃ（０．０２％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００５０】
化合物Ｄ点眼群：
化合物Ｄ（０．０２％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００５１】
化合物Ｅ点眼群：
化合物Ｅ（０．０２％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００５２】
化合物Ｆ点眼群：
化合物Ｆ（０．０２％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００５３】
化合物Ｇ点眼群：
化合物Ｇ（０．００２％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００５４】
化合物Ｈ点眼群：
化合物Ｈ（０．０２％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００５５】
コントロール群では、ＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００５６】
点眼開始１４日後、角膜の障害部分をフルオレセインにて染色した。角膜の上部、中間部および下部のそれぞれについて、フルオレセインによる染色の程度を下記の基準に従ってスコア判定し、上記各部におけるスコアの合計の平均値から角膜障害の改善率を算出した。
【００５７】
さらに、正常眼についても上記各部におけるスコアの合計の平均値を求めた。（判定基準）
０：染色されていない。
【００５８】
１：染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている。
【００５９】
２：染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している。
【００６０】
３：染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している
（結果）
下記計算式により、コントロール群（ＰＢＳ溶液）のスコア合計の平均値を基準（改善率：０％）にして、化合物Ａ点眼群および化合物Ｂ点眼群の改善率、化合物Ｃ点眼群から化合物Ｆ点眼群の改善率、および、化合物Ｇ点眼群および化合物Ｈ点眼群の改善率をそれぞれ算出した。これらを表１〜３に示す。なお、スコアの平均値は各８眼の平均である。
【００６１】
改善率（％）＝｛（コントロール）−（本化合物）｝/障害度×１００
障害度＝（コントロール）−（正常眼）
【表１】
【表２】
【表３】
【００６２】
（考察）
上記のラットを用いた薬理試験の結果から明らかなように、化合物Ａ〜Ｈは、いずれも角膜障害を顕著に改善した。
【００６３】
［製剤例］
以下に化合物Ａ〜Ｈを用いた代表的な製剤例を示す。
【００６４】
処方例１（点眼剤）
１００ｍｌ中
化合物Ａ １００ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
滅菌精製水 適量
化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度が０．００３％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００６５】
処方例２（点眼剤）
１００ｍｌ中
化合物Ｂ １０ｍｇ
塩化ナトリウム ８００ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム １００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
化合物Ｂの添加量を変えることにより、濃度が０．００１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）、３．０％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００６６】
処方例３（点眼剤）
１００ｍｌ中
化合物Ｃ １００ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
滅菌精製水 適量
化合物Ｃの添加量を変えることにより、濃度が０．００３％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。また、化合物Ｃの代わりに、化合物Ｄ〜Ｈを用いることにより、各点眼剤を調製できる。
【００６７】
処方例４（眼軟膏剤）
１００ｇ中
化合物Ｂ ０．３ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
白色ワセリン 適量
化合物Ｂの添加量を変えることにより、濃度が１％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）の眼軟膏剤を調製できる。
【００６８】
処方例５（眼軟膏剤）
１００ｇ中
化合物Ｅ ０．３ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
白色ワセリン 適量
化合物Ｅの添加量を変えることにより、濃度が１％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）の眼軟膏剤を調製できる。また、化合物Ｅの代わりに、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｆ〜Ｈを用いることにより、各眼軟膏剤を調製できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スタチン系化合物を有効成分とするドライアイ治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
角膜は、直径約１ｃｍ、厚さ約１ｍｍの透明な無血管の組織であり、また、結膜は、角膜縁より後方の眼球表面と眼瞼の裏面を覆っている粘膜である。角膜や結膜が障害をうけると、視機能に重大な影響を及ぼすことが知られている。ドライアイに伴う角結膜障害は、角膜上皮及び結膜上皮の正常な再構築に悪影響を与え、結果として、角膜実質及び角膜内皮の構造や機能まで害されることがある。近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の分裂・移動・接着・伸展・分化等に関与する因子が解明されており、これらの因子が角結膜障害の修復に重要な役割を担っていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献２）。
【０００３】
一方、スタチン系化合物は、血中コレステロールの生合成を抑制することが知られ、高脂血症等の治療薬として広く使用されている。特許文献１には、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、シンバスタチンなどのスタチン系化合物が免疫調節剤、免疫阻害剤及び抗炎症剤として有用であることが記載されており、また、特許文献２には、セリバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチンなどのスタチン系化合物が炎症性疾患や循環器系疾患などのＴＮＦ−α関連疾患の治療剤として有用であることが記載されている。
【０００４】
しかしながら、スタチン系化合物について、ドライアイなどの角結膜疾患に対する薬理効果を検討した報告はない。
【特許文献１】特表２００４−５１２２７８号公報
【特許文献２】特開２００１−２９４５２６号公報
【非特許文献１】臨眼，46, 738-743 (1992)
【非特許文献２】眼科手術，5, 719-727 (1992)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
スタチン系化合物について、新たな医薬用途を探索することは興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、スタチン系化合物の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったところ、ラットドライアイモデルを用いた角膜障害治癒効力試験において、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート（シンバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸（プラバスタチン）、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（２Ｓ）−２−メチルブタノエート（ロバスタチン）、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸（フルバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸（セリバスタチン）、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸（アトルバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（ピタバスタチン、イタバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸（ロスバスタチン）またはその塩が優れた角膜障害改善効果を発揮することを見出し、本発明に至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、
［１］下記一般式（１）で表される化合物またはその塩を有効成分とするドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、
【化１】
【０００８】
（式中、Ａは、低級アルキレン基または低級アルケニレン基を示し；
環Ｘは、非芳香族環または含窒素芳香族複素環を示し；
Ｒ1は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ2は、ヒドロキシ基を示し；
Ｒ1とＲ2は、縮合してラクトン環を形成してもよく；
Ｒ3は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ4は、置換基を有してもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、ヒドロキシ基若しくはそのエステル、低級アルコキシ基、カルボキシ基若しくはそのアミド、または低級アルキルアミノ基若しくはそのアミドを示し；
ｍは、０〜４の整数を示し、ｍが２以上の場合には、各Ｒ4は同一または異なっていてもよい。）
［２］一般式（１）が、
【化２】
【０００９】
である前［１］記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、
［３］一般式（１）〜（３）において、
環Ｘが、
【化３】
【００１０】
を示し；
Ｒ5及びＲ6は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基または低級アルキル基を示し；
Ｒ7は、ヒドロキシ基またはそのエステルを示し；
Ｒ8及びＲ11は、同一または異なって水素原子、低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ9及びＲ10は、同一または異なって、置換基を有してもよいアリール基またはカルボキシ基若しくはそのアミドを示し；
Ｒ12は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ13は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ14は、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
Ｒ15は、置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ16及びＲ18は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ17は、低級アルキルアミノ基またはそのアミドを示し；
Ｒ19は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ20は、置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ21は、置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ22は、シクロアルキル基を示す前［１］または［２］記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、
［４］３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート、３，５−ジヒドロキシ−７−［１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸、３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル−２−メチルブタノエート、３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸、３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸、３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸、７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸である前［１］〜［３］のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、
［５］一般式（１）で表される化合物が、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（２Ｓ）−２−メチルブタノエート、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸である前［１］〜［３］のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、
［６］一般式（１）で表される化合物の塩が、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸 モノナトリウム塩、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸 カルシウム塩（２：１）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）である前［１］〜［３］のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、
［７］ドライアイに伴う疾患が、角膜潰瘍、点状表層角膜症、角膜上皮欠損または結膜上皮欠損である前［１］〜［６］のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、および
［８］剤型が、点眼剤または眼軟膏剤である前［１］〜［７］のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、である。
【００１１】
以下に、本明細書中で規定した各基、環、原子について詳しく説明する。
【００１２】
「低級アルキレン基」とは、炭素原子数が１〜８個の直鎖または分枝のアルキレン基を示す。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン基等が挙げられる。
【００１３】
「低級アルケニレン基」とは、炭素原子数が２〜８個の直鎖または分枝のアルケニレン基を示す。例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、プロピレン、２−メチルトリメチレン等に二重結合を１個または２個含んだ基が挙げられる。
【００１４】
「非芳香族環」とは、炭素原子数６〜１０個の、環内に１〜２個の二重結合を含んでいてもよい単環式または二環式の非芳香族炭化水素環を示す。例えば、シクロヘキサン、デカヒドロナフタレン、シクロヘキセン、シクロヘキサ−１，３−ジエン、シクロヘキサ−１，４−ジエン、１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロナフタレン、１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン環等が挙げられ、好ましくは、１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン環が挙げられる。
【００１５】
「含窒素芳香族複素環」とは、１〜２個の窒素原子を有する炭素原子数４〜９個の単環式または二環式の芳香族複素環を示す。例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、シノリン、キナゾリン、キノキサリン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール環が挙げられ、好ましくは、ピロール、ピリジン、キノリン、インドール環が挙げられる。
【００１６】
「低級アルキル基」とは、炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のアルキル基を示す。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル基等が挙げられる。
【００１７】
「置換基を有してもよい低級アルキル基」の置換基としては、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基から選択される１または２個の基を示す。
【００１８】
「シクロアルキル基」とは、炭素原子数３〜８個のシクロアルキルを示す。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００１９】
「低級アルコキシ基」とは、炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のアルコキシを示す。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等を示す。
【００２０】
「アリール基」とは、炭素原子数６〜１０個の単環式または二環式の芳香族炭化水素を示す。例えば、フェニル、ナフチル基等が挙げられ、
「置換基を有してもよいアリール基」の置換基としては、ハロゲン原子及びアルキル基から選択される１または２個の基を示す。
【００２１】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。
【００２２】
「ヒドロキシ基のエステル」とは、ヒドロキシ基と脂肪族カルボン酸とからなるエステルを示す。ここで、脂肪族カルボン酸とは、炭素原子数１〜７個の直鎖または分枝のモノカルボン酸を示し、具体例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、２−メチルブタン酸、２，２−ジメチルブタン酸等が挙げられる。
【００２３】
特に、ヒドロキシ基と２−メチルブタン酸とからなるエステル、及び、ヒドロキシ基と２，２−ジメチルブタン酸とからなるエステルが好ましい。
【００２４】
「カルボキシ基のアミド」とは、カルボキシ基とアンモニア、１級または２級アミン等とからなるアミドを示す。ここで、アミンは低級アルキルアミンでもアリールアミンでもよく、低級アルキルアミンの具体例として、メチルアミン、エチルアミン、エチルメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジヘキシルアミン等が挙げられ、また、アリールアミンの具体例として、アニリン、ナフチルアミン等が挙げられる。
【００２５】
「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基の水素原子が前記低級アルキル基で１または２置換されたモノまたはジアルキルアミノ基を示す。
【００２６】
モノアルキルアミノ基の具体例として、メチルアミノ、エチルアミノ、エチルメチルアミノが挙げられ、ジアルキルアミノ基の具体例として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジヘキシルアミノ等が挙げられる。
【００２７】
「低級アルキルアミノ基のアミド」とは、低級アルキルアミノ基と脂肪族スルホン酸とからなるスルホン酸アミドを示す。ここで、脂肪族スルホン酸とは、炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のモノスルホン酸を示す。具体例として、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヘキサンスルホン酸、２−ブタンスルホン酸等が挙げられる。
【００２８】
「ラクトン環」とは、６員環のδ−ラクトン環を示す。
【００２９】
本化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
【００３０】
また、本化合物及びその「塩」が結晶として存在する場合、その結晶の多形も本発明の範囲に含まれる。
【００３１】
本化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００３２】
また、本化合物は水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００３３】
さらに、本化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明に含まれる。
【００３４】
本化合物は、例えば特表２００４−５１２２７８号公報、特開２００１−２９４５２６号公報、特公平２−４６０３１号公報、特開平１−２７９８６６、特開２００４−１１５５００などの特許公報に記載された化合物で例示され、これらの化合物の医薬として許容される塩であってもよい。
【００３５】
本化合物の好ましい具体例として、例えば、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート（シンバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸（プラバスタチン）、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（２Ｓ）−２−メチルブタノエート（ロバスタチン）、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸（フルバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸（セリバスタチン）、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸（アトルバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（ピタバスタチン、イタバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸（ロスバスタチン）、メバスタチン、コンパクチンおよびこれらの化合物の医薬として許容される塩が挙げられる。
【００３６】
また、これらの化合物は、先の特許公報に基づき製造し、用いることができる。また、市販されているものを用いることもできる。
【００３７】
本発明において、ドライアイに伴う疾患は、ドライアイに伴う疾患であれば特に制限はなく、例えば角膜潰瘍、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損などが挙げられる。
【００３８】
本発明によるドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。
【００３９】
投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏剤、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ−ト、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用い、調製することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。
【００４０】
眼軟膏剤は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて、調製することができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セルロ−ス、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ−ス カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、マクロゴ−ル、シリコン樹脂等のコ−ティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えて、調製することができる。
【００４１】
有効成分の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤では０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００１〜３％（ｗ／ｖ）のものを１日１〜数回点眼すればよい。また、経口剤では通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
【発明の効果】
【００４２】
後述するように、角膜障害の治癒効力試験を実施したところ、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸 モノナトリウム塩、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（２Ｓ）−２−メチルブタノエート、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸 カルシウム塩（２：１）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）などのスタチン系化合物は、ドライアイモデルにおいて優れた改善効果を発揮するので、ドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
以下に、薬理試験の結果および製剤例を示すが、これらは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００４４】
［薬理試験］
角膜障害の治癒効力試験
雄性ＳＤラットを用い、Fujiharaらの方法（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1):96−100 (2001)）に準じ、ドライアイモデルを作製した。ドライアイモデル作製後、村上らの方法（あたらしい眼科 21(1)：87-90（2004））に準じて角膜障害をスコア判定し、各スタチン系化合物点眼後の角膜障害の改善率を求めた。スタチン系化合物として、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート（以下「化合物Ａ」とする）、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸 モノナトリウム塩（以下「化合物Ｂ」とする）、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（２Ｓ）−２−メチルブタノエート（以下「化合物Ｃ」とする）、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩（以下「化合物Ｄ」とする）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７―[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩（以下「化合物Ｅ」とする）、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸 カルシウム塩（２：１）（以下「化合物Ｆ」とする）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）（以下「化合物Ｇ」とする）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）（以下「化合物Ｈ」とする）を用いた。
【００４５】
（実験方法）
雄性ＳＤラットを用い、ネンブタ−ルを投与して全身麻酔を施した。ついで眼窩外涙腺を摘出し、２ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。
【００４６】
つぎに、被験化合物（化合物Ａ〜Ｈ）を以下のように点眼(点眼量：５μＬ/回)した。
【００４７】
化合物Ａ点眼群：
化合物Ａ（０．０２％）の生理的リン酸緩衝液（ＰＢＳ溶液）を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００４８】
化合物Ｂ点眼群：
化合物Ｂ（０．００２％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００４９】
化合物Ｃ点眼群：
化合物Ｃ（０．０２％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００５０】
化合物Ｄ点眼群：
化合物Ｄ（０．０２％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００５１】
化合物Ｅ点眼群：
化合物Ｅ（０．０２％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００５２】
化合物Ｆ点眼群：
化合物Ｆ（０．０２％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００５３】
化合物Ｇ点眼群：
化合物Ｇ（０．００２％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００５４】
化合物Ｈ点眼群：
化合物Ｈ（０．０２％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００５５】
コントロール群では、ＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００５６】
点眼開始１４日後、角膜の障害部分をフルオレセインにて染色した。角膜の上部、中間部および下部のそれぞれについて、フルオレセインによる染色の程度を下記の基準に従ってスコア判定し、上記各部におけるスコアの合計の平均値から角膜障害の改善率を算出した。
【００５７】
さらに、正常眼についても上記各部におけるスコアの合計の平均値を求めた。（判定基準）
０：染色されていない。
【００５８】
１：染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている。
【００５９】
２：染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している。
【００６０】
３：染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している
（結果）
下記計算式により、コントロール群（ＰＢＳ溶液）のスコア合計の平均値を基準（改善率：０％）にして、化合物Ａ点眼群および化合物Ｂ点眼群の改善率、化合物Ｃ点眼群から化合物Ｆ点眼群の改善率、および、化合物Ｇ点眼群および化合物Ｈ点眼群の改善率をそれぞれ算出した。これらを表１〜３に示す。なお、スコアの平均値は各８眼の平均である。
【００６１】
改善率（％）＝｛（コントロール）−（本化合物）｝/障害度×１００
障害度＝（コントロール）−（正常眼）
【表１】
【表２】
【表３】
【００６２】
（考察）
上記のラットを用いた薬理試験の結果から明らかなように、化合物Ａ〜Ｈは、いずれも角膜障害を顕著に改善した。
【００６３】
［製剤例］
以下に化合物Ａ〜Ｈを用いた代表的な製剤例を示す。
【００６４】
処方例１（点眼剤）
１００ｍｌ中
化合物Ａ １００ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
滅菌精製水 適量
化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度が０．００３％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００６５】
処方例２（点眼剤）
１００ｍｌ中
化合物Ｂ １０ｍｇ
塩化ナトリウム ８００ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム １００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
化合物Ｂの添加量を変えることにより、濃度が０．００１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）、３．０％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００６６】
処方例３（点眼剤）
１００ｍｌ中
化合物Ｃ １００ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
滅菌精製水 適量
化合物Ｃの添加量を変えることにより、濃度が０．００３％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。また、化合物Ｃの代わりに、化合物Ｄ〜Ｈを用いることにより、各点眼剤を調製できる。
【００６７】
処方例４（眼軟膏剤）
１００ｇ中
化合物Ｂ ０．３ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
白色ワセリン 適量
化合物Ｂの添加量を変えることにより、濃度が１％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）の眼軟膏剤を調製できる。
【００６８】
処方例５（眼軟膏剤）
１００ｇ中
化合物Ｅ ０．３ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
白色ワセリン 適量
化合物Ｅの添加量を変えることにより、濃度が１％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）の眼軟膏剤を調製できる。また、化合物Ｅの代わりに、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｆ〜Ｈを用いることにより、各眼軟膏剤を調製できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有するドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。
【化１】
（式中、Ａは、低級アルキレン基または低級アルケニレン基を示し；
環Ｘは、非芳香族環または含窒素芳香族複素環を示し；
Ｒ1は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ2は、ヒドロキシ基を示し；
Ｒ1とＲ2は、縮合してラクトン環を形成してもよく；
Ｒ3は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ4は、置換基を有してもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、ヒドロキシ基若しくはそのエステル、低級アルコキシ基、カルボキシ基若しくはそのアミド、または低級アルキルアミノ基若しくはそのアミドを示し；
ｍは、０〜４の整数を示し、ｍが２以上の場合には、各Ｒ4は同一または異なっていてもよい。）
【請求項２】
一般式（１）が、
【化２】
である請求項１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。
【請求項３】
一般式（１）〜（３）において、
環Ｘが、
【化３】
を示し；
Ｒ5及びＲ6は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基または低級アルキル基を示し；
Ｒ7は、ヒドロキシ基またはそのエステルを示し；
Ｒ8及びＲ11は、同一または異なって水素原子、低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ9及びＲ10は、同一または異なって、置換基を有してもよいアリール基またはカルボキシ基若しくはそのアミドを示し；
Ｒ12は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ13は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ14は、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
Ｒ15は、置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ16及びＲ18は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ17は、低級アルキルアミノ基またはそのアミドを示し；
Ｒ19は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ20は、置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ21は、置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ22は、シクロアルキル基を示す請求項１または請求項２記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。
【請求項４】
一般式（１）で表される化合物が、３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート、３，５−ジヒドロキシ−７−［１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸、３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル−２−メチルブタノエート、３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸、３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸、３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸、７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸である請求項１〜３のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。
【請求項５】
一般式（１）で表される化合物が、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（２Ｓ）−２−メチルブタノエート、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸である請求項１〜３のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。
【請求項６】
一般式（１）で表される化合物の塩が、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸 モノナトリウム塩、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸 カルシウム塩（２：１）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）である請求項１〜３のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。
【請求項７】
ドライアイに伴う疾患が、角膜潰瘍、点状表層角膜症、角膜上皮欠損または結膜上皮欠損である請求項１〜６のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。
【請求項８】
剤型が、点眼剤または眼軟膏剤である請求項１〜７のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有するドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。
【化１】
（式中、Ａは、低級アルキレン基または低級アルケニレン基を示し；
環Ｘは、非芳香族環または含窒素芳香族複素環を示し；
Ｒ1は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ2は、ヒドロキシ基を示し；
Ｒ1とＲ2は、縮合してラクトン環を形成してもよく；
Ｒ3は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ4は、置換基を有してもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、ヒドロキシ基若しくはそのエステル、低級アルコキシ基、カルボキシ基若しくはそのアミド、または低級アルキルアミノ基若しくはそのアミドを示し；
ｍは、０〜４の整数を示し、ｍが２以上の場合には、各Ｒ4は同一または異なっていてもよい。）
【請求項２】
一般式（１）が、
【化２】
である請求項１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。
【請求項３】
一般式（１）〜（３）において、
環Ｘが、
【化３】
を示し；
Ｒ5及びＲ6は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基または低級アルキル基を示し；
Ｒ7は、ヒドロキシ基またはそのエステルを示し；
Ｒ8及びＲ11は、同一または異なって水素原子、低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ9及びＲ10は、同一または異なって、置換基を有してもよいアリール基またはカルボキシ基若しくはそのアミドを示し；
Ｒ12は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ13は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ14は、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
Ｒ15は、置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ16及びＲ18は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ17は、低級アルキルアミノ基またはそのアミドを示し；
Ｒ19は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ20は、置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ21は、置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ22は、シクロアルキル基を示す請求項１または請求項２記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。
【請求項４】
一般式（１）で表される化合物が、３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート、３，５−ジヒドロキシ−７−［１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸、３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル−２−メチルブタノエート、３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸、３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸、３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸、７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸である請求項１〜３のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。
【請求項５】
一般式（１）で表される化合物が、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（２Ｓ）−２−メチルブタノエート、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸である請求項１〜３のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。
【請求項６】
一般式（１）で表される化合物の塩が、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸 モノナトリウム塩、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸 カルシウム塩（２：１）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）である請求項１〜３のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。
【請求項７】
ドライアイに伴う疾患が、角膜潰瘍、点状表層角膜症、角膜上皮欠損または結膜上皮欠損である請求項１〜６のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。
【請求項８】
剤型が、点眼剤または眼軟膏剤である請求項１〜７のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。
【公開番号】特開２００６−１９３５１５（Ｐ２００６−１９３５１５Ａ）
【公開日】平成１８年７月２７日（２００６．７．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３５９６７２（Ｐ２００５−３５９６７２）
【出願日】平成１７年１２月１４日（２００５．１２．１４）
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年７月２７日（２００６．７．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月１４日（２００５．１２．１４）
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
【Ｆターム（参考）】
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