ヒスタミンＨ３アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体
式（Ｉ）の新規化合物またはそれらの医薬的に許容される塩；前記化合物を単独かまたは他の薬剤と組み合わせて使用する、アレルギー誘発性気道反応、充血、肥満、メタボリックシンドローム、アルコール性脂肪性肝疾患、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎、硬変、肝細胞癌および認知欠陥障害を治療するための組成物および方法を開示する。本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量と医薬的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物も提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ヒスタミンＨ３アンタゴニストとして有用なヘテロ原子連結置換ピペリジンおよびそれらの誘導体に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、ならびに炎症性疾患、アレルギー状態、肥満、メタボリックシンドローム、認知欠陥障害、心血管疾患および中枢神経系障害を処置する際のそれらの使用にも関する。本発明は、本発明のヒスタミンＨ３アンタゴニストと炎症性疾患およびアレルギー状態の処置のためのヒスタミンＨ１化合物との組み合わせ、ならびに本発明のヒスタミンＨ３アンタゴニストと、肥満、メタボリックシンドロームまたは認知欠陥障害を処置するのに有用な他の活性物質との組み合わせの使用にも関する。本発明の１つ以上の新規ヒスタミンＨ３アンタゴニスト化合物と、１つ以上のヒスタミンＨ１化合物または肥満、メタボリックシンドロームもしくは認知欠陥障害を処置するのに有用な１つ以上の化合物との組み合わせを含む医薬組成物も、考慮される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ヒスタミンレセプター、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４は、それらの薬理学的挙動によって特性付けされている。Ｈ１レセプターは、従来の抗ヒスタミン剤により拮抗される応答を媒介するものである。Ｈ１レセプターは、例えば、ヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚および気管支平滑筋に存在する。最も顕著なＨ２レセプター媒介応答は、哺乳動物における胃酸の分泌、および摘出哺乳動物心房における変時作用である。Ｈ４レセプターは、好酸球および肥満細胞上で主として発現され、両方の細胞タイプの走化性に関与することが証明されている。
【０００３】
末梢では、Ｈ３レセプター部位が交感神経上に見出され、そこで、それらは、交感神経伝達を修飾し、交感神経系の制御下にある種々の終末器官応答を減弱させる。具体的には、ヒスタミンによるＨ３レセプター活性化が抵抗血管および容量血管へのノルエピネフリン流出を弱め、それによって血管拡張を生じさせる。加えて、齧歯動物では、末梢Ｈ３レセプターが褐色脂肪組織内で発現され、これは、それらが産熱調節に関与し得ることを示唆している。
【０００４】
Ｈ３レセプターは、ＣＮＳ内にも存在する。Ｈ３レセプター発現は、ヒトおよび動物の脳の大脳皮質、海馬構成体、視床下部および他の部分において観察される。Ｈ３レセプターは、ヒスタミン作動性ニューロン上で発現され、そしてヘテロレセプターとして、他の神経伝達システムに関与するニューロン上で発現され、この場合、Ｈ３レセプター活性化は、結果として、神経伝達物質放出のシナプス前抑制を生じさせる。ヒスタミン作動性ニューロンの特定のケースでは、Ｈ３レセプターは、ヒスタミン視床下部緊張の調節に関係しており、そしてまたそれがヒトの脳における睡眠、摂食および認知プロセスの修飾と関連していた（例えば、非特許文献１参照）。
【０００５】
ヒスタミンが、ヒトの脳における認知および記憶プロセスの調節に関与することも公知であり、文献に記載されている（例えば、非特許文献２参照）。それ故、中枢Ｈ３レセプターによるヒスタミン作動性脳機能の間接修飾は、これらのプロセスを修飾する手段となり得る。Ｈ３レセプターリガンドの種々のクラスが、記載されており、神経疾患および精神病のためのそれらの使用が提案されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３参照）。Ｈ３レセプターアンタゴニストは、認知欠陥がその疾病の不可欠要素である種々の神経精神状態、特に、ＡＤＨＤ、統合失調症およびアルツハイマー病を処置する際に有用であり得る（例えば、非特許文献３参照）。
【０００６】
イミダゾールＨ３レセプターアンタゴニストは、当該技術分野では周知である。つい最近、非イミダゾールＨ３レセプターアンタゴニストが、米国特許第６，７２０，３２８号および同第６，８４９，６２１号ならびに２００４／００１９０９９に開示された。ＷＯ ２００３／１０３６６９およびＷＯ ２００３／０８８９６７（米国公開出願第２００４／００９７４８３号および同第２００４／００４８８４３号）には、１−（４−ピペリジニル）−ベンズイミダゾロンおよび１−（４−ピペリジニル）ベンズイミダゾール誘導体が開示されている。これらすべての特許または公報は、参考として援用される。
【０００７】
特許文献４には、少なくとも１つのヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニストと少なくとも１つのヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストとの組み合わせを用いる、アレルギー性鼻炎の症状を処置するための組成物が開示されている。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０２２４９５３号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／０８９３７３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／１０１５４６号パンフレット
【特許文献４】米国特許第５，８６９，４７９号明細書
【非特許文献１】Ｌｅｕｒｓら，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００５年，第４巻，ｐ．１０７
【非特許文献２】Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００２年，第７２巻，ｐ．４０９−４１４
【非特許文献３】Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．；Ｆｏｘ，Ｇ．，Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，Ｊ．Ｊ．編，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ，Ｂａｓｅｌ，２００３年）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化４】
［式中、
ａは、０、１または２であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｎは、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｍ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｍ２は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ｍ３は、ＣＨまたはＮであるが、但し、
Ｍ２およびＭ３が、各々Ｎであるとき、ｐは、２または３であることを条件とし；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−または−ＳＯ１〜２−であり；
ｑは、１、２、３、４または５であるが、但し、Ｍ１およびＭ２が、両方ともＮであるとき、ｑは、２、３、４または５であることを条件とし；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ１９）−、−ＣＨ（Ｒ１９）−Ｎ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ（Ｒ１９）ＣＨ（Ｒ１９）Ｎ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＯＣＨ（Ｒ１９）−、−ＣＨ（Ｒ１９）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
ｒは、０、１、２または３であり；
ｔは、０または１であり；
Ｚは、結合、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）］ｎ’−、−ＣＨ（Ｒ２０）−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ２０）−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｎ−、−ＣＨ（Ｒ２０）−［Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３’）］１〜５、−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２０）−［Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３’）］１〜３または−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）］ｎ’−であり、少なくとも１つのＣ（Ｒ８）（Ｒ８’）にシクロアルキレンもしくはヘテロシクロアルキレン基が割り込んでいるが、但し、Ｍ３が、Ｎであり、Ｚが、環窒素によって結合されたヘテロシクロアルキレン基が割り込んでいる−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）］ｎ’−であるとき、Ｚ基のアルキレン部分は、Ｍ３と前記窒素との間に２個から４個の炭素原子を有することを条件とし；
ｎ’は、１から６の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｒ１０−アルキル、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−モノヘテロアリール、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、または式：
【００１０】
【化５】
の基であり、この式中の環Ａは、モノヘテロアリール環であり、前記モノヘテロアリールまたはモノヘテロアリール環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個から４個のヘテロ原子を有する単環式の環であり、前記ヘテロ原子は、１個から６個の炭素原子を有する芳香族炭素環式環構造に割り込んでいるが、但し、モノヘテロアリール環については、隣接する酸素原子および／または硫黄原子が存在しないことを条件とし、例えば、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、ピラン、ピリミジン、ピラジン、フララニル、ピリダジンおよびピリジン（ピリジンＮ−オキシドを含む）が好ましく；
Ｒ２は、Ｒ１６−アルキル、Ｒ１６−アルケニル、Ｒ１６−アリール、Ｒ１６−ヘテロアリール、Ｒ１６−シクロアルキルまたはＲ１６−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２２−シクロアルキル、Ｒ２２−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２または−ＳＯ２Ｒ１３であり；
Ｒ５およびＲ６は、ハロ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、および−ＣＮから成る群より、各々独立して選択されるか、同じ炭素原子上の２個のＲ５置換基または同じ炭素原子上の２個のＲ６置換基が、＝Ｏを形成し；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１０−アリールまたはＲ１０−ヘテロアリールであり；
Ｒ８およびＲ８’は、独立して、Ｈ、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−ヘテロアリールおよびハロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、から成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
各Ｒ９は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、アルキル、Ｒ１０’−シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ１０’−アリール、Ｒ１０’−アリールアルキル、Ｒ１０’−ヘテロアリール、Ｒ１０’−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１０’−アリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−へテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルコキシアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＣＨ（＝ＮＯＲ１９）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＯ２ＣＦ３および−ＣＮから成る群より独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基であり；
各Ｒ１０’は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−へテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルコキシアルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＣＨ（＝ＮＯＲ１９）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＯ２ＣＦ３および−ＣＮから成る群より独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基であり；
各Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルおよびＲ１８−ヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１２は、アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−ヘテロアリールまたはＲ１８−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１３は、アルキル、アリールまたはアルキルスルホニルアルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、アルキル、Ｒ１０−シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−ヘテロアリール、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−アリールオキシ、ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、ハロアルコキシ、好ましくは−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１７）２、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＣＯＮ（Ｒ１７）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＨＳＯ２Ｒ１７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２および−ＣＮから成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
各Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮおよび−アルキレン−Ｎ（Ｒ１７’）２から成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
各Ｒ１７’は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１９は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ２０は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ２１は、Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ３または−ＣＨＦ２、ハロアルコキシ、好ましくは−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２および−Ｎ（Ｒ１９）２から成る群より独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基であり；
Ｒ２２は、ハロ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、−ＮＯ２および−ＣＮから成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；そして
Ｒ２３は、独立して、Ｈ、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは−ＯＣＦ３、−ＮＯ２および−Ｎ（Ｒ９）２から成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
Ｒ２３’は、Ｈ、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは−ＯＣＦ３、−ＮＯ２および−Ｎ（Ｒ９）２から成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基である］
の新規化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
【００１１】
本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量と医薬的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物も提供する。
【００１２】
本発明は、アレルギー、アレルギー誘発性気道（上気道）反応（例えば、痒み、くしゃみ、鼻漏、粘膜炎症；例えば、ＭｃＬｅｏｄ，ＪＰＥＴ，３０５（２００３）１０３７参照）、充血（例えば、鼻充血）、低血圧、心血管疾患、ＧＩ管の疾患、胃腸管の運動および酸分泌の過多および低下、メタボリックシンドローム、肥満、睡眠障害（例えば、睡眠過剰、傾眠およびナルコレプシー）、中枢神経系の機能低下および機能亢進（例えば、興奮およびうつ病）、認知欠陥障害（例えば、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）および統合失調症）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、硬変、肝細胞癌ならびに／または他のＣＮＳ疾患（例えば、偏頭痛）を処置する方法をさらに提供し、この方法は、そうした処置が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを包含する。
【００１３】
「患者」は、哺乳動物、一般にはヒトを意味するが、獣医学的使用も考慮される。
【００１４】
特に、本発明の化合物は、充血、メタボリックシンドローム、肥満および認知欠陥障害を処置するのに有用である。
【００１５】
本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物と少なくとも１つのＨ１レセプターアンタゴニストとの組み合わせの有効量を医薬的に許容されるキャリアと併せて含む医薬組成物をさらに提供する。
【００１６】
本発明は、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応および／または充血を処置する方法をさらに提供し、この方法は、そうした処置が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物と少なくとも１つのＨ１レセプターアンタゴニストとの組み合わせの有効量を投与することを包含する。
【００１７】
本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物と、肥満、メタボリックシンドローム、認知欠陥障害、ＮＡＦＬＤ、肝臓脂肪症、ＮＡＳＨ、硬変または肝細胞癌を処置する際に有用な少なくとも１つの他の化合物との組み合わせの有効量を医薬的に許容されるキャリアと併せて含む医薬組成物をさらに提供する。
【００１８】
本発明は、肥満、メタボリックシンドロームまたは認知欠陥障害を処置する方法をさらに提供し、この方法は、そうした処置が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物と、肥満、メタボリックシンドローム、認知欠陥障害、ＮＡＦＬＤ、肝臓脂肪症、ＮＡＳＨ、硬変または肝細胞癌を処置する際に有用な少なくとも１つの他の化合物との組み合わせの有効量を投与することを包含する。
【００１９】
医薬組成物での式Ｉの化合物と医薬組成物での別のＨ１レセプターアンタゴニストとを単一パッケージ内に含むキットも企図され、同じく、医薬組成物での式Ｉの化合物と医薬組成物での肥満、メタボリックシンドローム、認知欠陥障害、ＮＡＦＬＤ、肝臓脂肪症、ＮＡＳＨ、硬変または肝細胞癌を処置する際に有用な少なくとも１つの別の化合物とを単一パッケージ内に含むキットも企図される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（発明の詳細な説明）
式Ｉの構造における変数の好ましい定義は、次の通りである：
Ｒ１は、好ましくは、Ｒ１０−アリールまたはＲ１０−ヘテロアリールである。さらに好ましくは、Ｒ１は、Ｒ１０−フェニルまたはＲ１０−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、６員環である）であり、特に、Ｒ１０−ピリジルである。Ｒ１０は、好ましくは、Ｈ、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＮから独立して選択される１個、２個または３個の置換基である。Ｒ１の他の好ましい基としては、
【００２１】
【化６】
は、式Ｉの化合物の残りの部分であり、このアリールまたはヘテロアリール環は、Ｘを介して結合されている。
【００２２】
Ｍ１は、好ましくはＮである。Ｍ２は、好ましくはＣＨまたはＣＦであり、さらに好ましくはＣＦである。Ｍ３は、好ましくはＮである。
【００２３】
変数ｎおよびｐは、好ましくは、各々２である。
【００２４】
変数ａおよびｂは、好ましくは、各々独立して、０または１であり、さらに好ましくは０である。
【００２５】
Ｙは、好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００２６】
Ｚは、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ（Ｒ２０）−（Ｒ２３−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−、−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２０）−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、またはシクロアルキレン基が割り込んでいるＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｒ２０は、好ましくはＨであり、Ｒ２３は、ハロである。さらに好ましくは、Ｚは、次のうちの１つである：−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−または
【００２７】
【化７】
Ｒ２は、好ましくは、Ｒ１６−ヘテロアリールまたはＲ１６−ヘテロシクロアルキルであり、さらに好ましくは、５員もしくは６員のＲ１６−ヘテロアリールまたは４員、５員もしくは６員のＲ１６−ヘテロシクロアルキルである。さらに好ましいＲ２基は、Ｒ１６−ピリジル、Ｒ１６−ピリミジル、Ｒ１６−ピラダジニル、Ｒ１６−テトラヒドロピラニル、Ｒ１６−アゼチジニル、Ｒ１６−オキサゾリルおよびＲ１６−チアゾリルである。Ｒ２が、Ｒ１６−ピリジル、Ｒ１６−ピリミジル、Ｒ１６−ピラダジニル、Ｒ１６−オキサゾリルまたはＲ１６−チアゾリルであるとき、Ｒ１６は、好ましくは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＮＨ２および−ＮＨＣＨ３から独立して選択される１個または２個の置換基である。Ｒ２が、Ｒ１６−テトラヒドロピラニルまたはＲ１６−アゼチジニルであるとき、Ｒ１６は、好ましくは、Ｈおよび−ＣＨ３から独立して選択される１個または２個の置換基である。２−アミノピリジル、２−アミノオキサゾリル、２−アミノチアゾリル、１−メチル−アゼチジニルおよびテトラヒドロピラニルは特に好ましく、２−アミノピリジルが最も好ましい。
【００２８】
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、Ｒ２２−アリール（ここでＲ２２は、Ｈである）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、最も好ましくは、Ｈである。
【００２９】
Ｘは、好ましくは、−ＮＲ４−、−ＮＲ４ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｓ−または−ＳＯ２−であり、さらに好ましくは、−Ｏ−、−ＮＲ４−または−Ｓ−である。Ｒ４は、好ましくは、Ｈ、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、さらに好ましくはＨまたはアルキルである。Ｒ１２は、好ましくは、アルキルまたはアリールであり、さらに好ましくは、アルキルまたはフェニルである。
【００３０】
Ｒ５およびＲ６は、好ましくは、Ｈ、アルキル、ＯＨまたはフルオロから独立して選択される。
【００３１】
下で例示するものの中で好ましい化合物は、実施例１１、実施例１５、実施例２４、実施例２６Ｎ、実施例３０、実施例３１、実施例３３、実施例３４、実施例３５、実施例３６、実施例８０、実施例８１、実施例８８、実施例１９５、実施例２０２、実施例２１９、実施例２２０、実施例２２５、実施例２２７、実施例２３０、実施例２３７、実施例２５６、実施例２５７、実施例２５９、実施例２６０、実施例２６５、実施例２７４、実施例２８０、実施例２９０、実施例２９４、実施例２９５、実施例２９８、実施例２９９、実施例３００、実施例３０１、実施例３０８、実施例３０９および実施例３１０である。
【００３２】
本発明のさらに好ましい化合物は、実施例１５、実施例２６Ｎ、実施例３３、実施例３４、実施例３５、実施例３６、実施例８０、実施例８１、実施例２１９、実施例２３７、実施例２５７、実施例２６５、実施例２７４、実施例２９８、実施例２９９、実施例３００および実施例３０１から選択される。
【００３３】
本明細書で用いる場合、以下の用語は、別の指示がない限り、以下の意味を有する：
その変数が、式Ｉ中にある場合に基づき、左側のすべての二価ラジカルは、式Ｉの左の部分に結合されており、右側のすべての二価ラジカルは、その式の右側に結合されている；例えば、Ｘが、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−であるとき、Ｒ１は、この変数の左側、すなわち「−ＣＨ２−Ｏ」側に結合されており、その右側、すなわち「Ｎ（Ｒ４）−」側は、左手の環にＲ３置換基と一緒に結合されている。
【００３４】
アルキル（例えば、アリールアルキルおよびアルコキシのアルキル部分を含む）は、直線状炭素鎖および分枝状炭素鎖を表し、そして１個から６個の炭素原子を含有する；
アルキレンは、二価の直線状アルキル鎖または分枝状アルキル鎖（例えば、エチレン（−ＣＨ２−）またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−））を表す；
ハロアルキルまたはハロアルコキシは、上で定義したとおりのアルキル鎖またはアルコキシ鎖を表し、１個以上の水素原子がハロゲン原子により置換されている（例えば−ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＦ３ＣＦ２−またはＣＦ３Ｏ−）：
アリール（アリールアルキルのアリール部分を含む）は、６個から１５個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの芳香族環を有する単環式炭素環基または多環式炭素環基を表し（例えば、アリールは、フェニルまたはナフチル環である）、この炭素環基のすべての利用可能な可置換炭素原子が可能な結合点と解釈される；
アリールアルキルは、上で定義した通りのアルキル基に結合している、上で定義した通りのアリール基を表し、この場合、そのアルキル基が結合点である；
シクロアルキルは、約３個から約１０個の炭素原子、好ましくは約５個から約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式環系または多環式環系を表す。好ましいシクロアルキル環は、約３個から約７個の環原子を含有する。適する単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適する多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００３５】
ハロゲン（ハロ）は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す；
ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個から４個のヘテロ原子を有する環状の基を表し、前記ヘテロ原子は、炭素環式環構造に割り込んでおり、また芳香族の特徴をもたらす十分な数の非局在化パイ電子を有する。この芳香族複素環基は、好ましくは、２個から１４個の炭素原子を含有する。この環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含有しない。例としては、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラザニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル（フリル）、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル（例えば、２−、３−または４−ピリジル）、ピリジルＮ−オキシド（例えば、２−、３−または４−ピリジルＮ−オキシド）、トリアジニル、プテリジニル、インドリル（ベンゾピロリル）、ピリドピラジニル、イソキノリニル、キノリニル、ナフチリジニルが挙げられるが、これらに限定されず、すべての利用可能な可置換炭素原子および可置換窒素原子は、定義した通りに置換されていることがある。
【００３６】
ヘテロシクロアルキルは、３個から１５個の炭素原子、好ましくは４個から６個の炭素原子を含有する飽和炭素環を表し、この炭素環には、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２または−ＮＲ４０−から選択される１個から３個のヘテロ原子が割り込んでおり、Ｒ４０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２（ここで、各Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、フェニルおよびベンジルから成る群より独立して選択される）を表す。例としては、２−または３−テトラヒドロフラニル、２−または３−テトラヒドロチエニル、２−、３−または４−ピペリジニル、２−または３−ピロリジニル、２−または３−ピペリジニル、２−または４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３，５−トリチアニル、ペンタメチレンスルフィド、ペルヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、トリメチレンオキシド、アゼチジニル、１−アザシクロヘプタニル、１，３−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−チオキサニル、および１，３，５−ヘキサヒドロトリアジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
また、本明細書で用いる場合、「上気道」は、通常、上部呼吸器系−−すなわち、鼻、咽喉および付随構造を意味する。
【００３８】
「有効量」または「治療有効量」は、上述の疾病を抑制し、従って、所望の治療、改善、抑制または予防効果を生じさせる点で有効な本発明の化合物または組成物の量の記述を意味する。
【００３９】
環の中へと引かれた線は、示されている結合が、置換可能な環炭素原子のいずれに結合されていてもよいことを意味する。
【００４０】
用語「置換されている」は、指定原子上の１個以上の水素が、示されている基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、但し、存在する状況下でのその指定原子の正常な原子価を超えないこと、およびその置換が、結果として安定な化合物を生じさせることを条件とする。置換基および／または変数の組み合わせは、そうした組み合わせが結果として安定な化合物を生じさせる場合にのみ、許される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、有用な純度までの反応混合物からの単離および効能のある治療剤への処方を乗り切るのに十分に強い化合物を意味する。
【００４１】
用語「必要に応じて置換されている」は、明記されている基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００４２】
用語「−ＮＲ４−」が出現するとき、それは、Ｒ４置換基が、鎖内の窒素原子に結合されていること、すなわち、
【００４３】
【化８】
を意味する。
【００４４】
請求項１は、当業者に不安定であることが知られている化合物を包含しない。
【００４５】
化合物についての用語「精製された」、「精製形態の」または「単離および精製形態の」は、合成プロセスもしくは天然源またはそれらの組み合わせから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。従って、化合物についての用語「精製された」、「精製形態の」または「単離および精製形態の」は、本明細書に記載するかまたは当業者には周知である精製プロセス（単数または複数）から、本明細書に記載するかまたは当業者には周知である標準的な分析技術によって特性付けられる十分な純度で得られた後の、前記化合物の物理的状態を指す。
【００４６】
本明細書における本文、図式、実施例および表において、原子価が満たされていない炭素およびヘテロ原子はいずれも、それらの原子価を満たすために十分な数の水素原子を有することにも留意したほうがよい。
【００４７】
化合物中の官能基が、「保護されている」と呼ばれているとき、これは、その基が、その化合物が反応に供されるときにその保護される部位で望ましくない副反応が起きないようにするように改変された形であることを意味する。適する保護基は、当業者によって認識され、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書を参照することによって認識される。
【００４８】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成要素または式Ｉの中に１回より多く出現するとき、各出現時のその定義は、その他すべての出現時のその定義とは無関係である。
【００４９】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、明記されている成分を明記されている量で含む製品、ならびに明記されている成分の明記されている量での組み合わせから直接または間接的に得られる任意の製品を包含する。
【００５０】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書中で企図される。プロドラッグの論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供されている。用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生じさせるようにインビボで変換される化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、例えば血液中での加水分解によるなど、種々のメカニズム（例えば、代謝プロセスまたは化学プロセスによって）によって起こり得る。プロドラッグの使用についての論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，第１４巻，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓにより、そしてＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。
【００５１】
例えば、式Ｉの化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、その酸基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイル−オキシメチル、４個から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノールアクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどのような基で置換することによって形成されたエステルを含むことがある。
【００５２】
同様に、式Ｉの化合物が、アルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、そのアルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）−エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去の結果として得られるラジカル）などのような基で置換することによって形成することができる。
【００５３】
式Ｉの化合物にアミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは、そのアミン基中の水素原子を、例えば、Ｒ’’−カルボニル、Ｒ’’Ｏ−カルボニル、ＮＲ’’Ｒ’’’−カルボニル［ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ’’−カルボニルは、天然のα−アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシルである］、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＹ１［ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである］、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３［ここで、Ｙ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである］、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５［ここで、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである］などのような基で置換することによって形成することができる。
【００５４】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めて、種々の程度のイオン結合および共有結合を含む。一定の例において、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子内に組み込まれているとき、単離することができるであろう。「溶媒和物」は、液相溶媒和物と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適する溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである場合の溶媒和物である。
【００５５】
式Ｉの化合物は、塩を形成し得、これも本発明の範囲内である。本明細書における式Ｉの化合物への言及は、別の指示がない限り、その塩への言及も含むと解釈される。本明細書で用いる場合、用語「塩」は、無機酸および／または有機酸とで形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基とで形成される塩基性塩を示す。加えて、式Ｉの化合物が、塩基性部分、例えばピリジンまたはイミダゾール（しかし、これらに限定されない）と酸性部分、例えばカルボン酸（しかし、これに限定されない）の両方を含有するとき、双性イオン（「分子内塩」）が形成されることがあり、これらは、本明細書で用いる場合の用語「塩」に包含される。医薬的に許容される（すなわち、非毒性で生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、その塩が沈殿するものなどの媒質中または水性媒質中で、一定量（例えば当量）の酸または塩基と式Ｉの化合物を反応させ、その後、凍結乾燥させることによって、形成することができる。
【００５６】
例示の酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知である）などが挙げられる。加えて、塩基性医薬的化合物からの医薬的に有用な塩の形成に適すると一般に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにより、そしてＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）において論じられている。これらの開示は、それらへの参考として本明細書中に援用される。
【００５７】
例示の塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアミノ酸（例えばアルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェートおよびジブチルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリルおよびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）ならびにその他などの因子で四級化することができる。
【００５８】
すべてのこうした酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の医薬的に許容される塩であると解釈され、すべての酸性塩および塩基性塩は、本発明のための対応する化合物の遊離形態と等価と見なされる。
【００５９】
本化合物の医薬的に許容されるエステルとしては、次の基が挙げられる：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（ここで、そのエステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルもしくはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、例えばハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで必要に応じて置換されているフェニル）から選択される；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステル。前記リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体によってか、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化されていることがある。
【００６０】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和物として存在することもあるか、または必要に応じて、溶媒和物に転化させることもできる。溶媒和物の調製は、一般に公知である。それ故、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中での抗真菌性フルコナゾールならびに水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら， Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）により記載されている。代表的であり非限定的なプロセスは、周囲温度より高い温度で望ましい溶媒（有機溶媒もしくは水またはそれらの混合物）の望ましい量に本発明の化合物を溶解し、そしてその溶液を結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いで標準的な方法によってその結晶を単離することを包含する。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法などの分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【００６１】
式Ｉの化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在することがある。すべてのそうした互変異性形態は、本明細書では本発明の一部と考えられる。
【００６２】
本化合物（本化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素の非存在下でも存在することがある）、回転異性形、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの）は、本発明の範囲内と考えられ、同様に、位置異性体（例えば、４−ピリジルと３−ピリジルなど）も本発明の範囲内と考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないことがあるか、あるいは例えば、ラセミ体としてか、またはすべての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていることがある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎによって定義されているようなＳ立体配置またはＲ立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用することが意図される。
【００６３】
式Ｉ化合物の多形、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形は、本発明に包含されると解釈される。
【００６４】
本発明の化合物は、Ｈ１レセプターアンタゴニストと組み合わせられ得る（すなわち、本発明の化合物は、医薬組成物においてＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせられ得るか、または本発明の化合物は、Ｈ１レセプターアンタゴニストと一緒に投与され得る）。
【００６５】
非常に多数の化学物質は、ヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニスト活性を有することが公知であり、そして本発明の方法において使用することができる。代表的なＨ１レセプターアンタゴニストとしては、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスタチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカルバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジンが挙げられるが、これらに限定されない。他の化合物は、Ｈ１レセプターにおける活性を公知の方法（摘出されたモルモット回腸のヒスタミンへの収縮反応の特異的遮断を含む）により、容易に評価して判定することができる。例えば、１９９８年２月１９日発行のＷＯ９８／０６３９４参照。
【００６６】
当業者は、Ｈ１レセプターアンタゴニストがその公知の治療有効量で使用されるかまたはＨ１レセプターアンタゴニストがその標準的に処方された投薬量で使用されることを認識する。
【００６７】
好ましくは、前記Ｈ１レセプターアンタゴニストは、アゼタジン、ブロモフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジンまたはノルアステミゾールから選択される。さらに好ましくは、前記Ｈ１アンタゴニストは、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジンまたはセチリジンから選択される。
【００６８】
好ましくは、Ｈ３アンタゴニストとＨ１アンタゴニストとの上記組み合わせで、鼻充血が処置される。
【００６９】
用語「メタボリックシンドローム」は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ’ｓ Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ ｒｅｐｏｒｔにおいて特定されている心血管疾患（ＣＶＤ）のリスク因子の組み合わせを指す。例えば、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９（２００４），４３３−４３８におけるＧｒｕｎｄｙらによる論考参照。メタボリックシンドロームの構成要素は、１）腹部肥満；２）アテローム形成性脂質代謝異常；３）血圧上昇；４）インスリン抵抗性；５）前炎症状態；および６）前血栓状態である。
【００７０】
体重減少薬としては、食欲抑制剤、代謝率向上剤および栄養吸収インヒビターが挙げられる。肥満またはメタボリックシンドロームを処置するのに有用な食欲抑制剤としては、カンナビノイドレセプター１（ＣＢ１）アンタゴニストまたはカンナビノイドレセプター１インバースアゴニスト（例えば、リモナバント）；ニューロペプチドＹ（Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ）（ＮＰＹ１、ＮＰＹ２、ＮＰＹ４およびＮＰＹ５）アンタゴニスト；メタボトロピックグルタメートサブタイプ５レセプター（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジンおよび３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）；メラニン凝集ホルモンレセプター（ＭＣＨ１ＲおよびＭＣＨ２Ｒ）アンタゴニスト；メラノコルチンレセプターアゴニスト（例えば、メラノタン（Ｍｅｌａｎｏｔａｎ）−ＩＩ）およびＭｃ４ｒアゴニスト）；セロトニン取り込みインヒビター（例えば、デクスフェンフルラミンおよびフルオキセチン）；セロトニン（５ＨＴ）輸送インヒビター（例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリンおよびイミプラミン）；ノルエピネフリン（ＮＥ）トランスポーターインヒビター（例えば、デシプラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン）；グレリンアンタゴニスト；レプチンまたはその誘導体；オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルテルキソン（ｎａｌｔｅｒｘｏｎｅ））；オレキシンアンタゴニスト；ボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ３）アゴニスト；コレシストキニン−Ａ（Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ−Ａ）（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）またはその誘導体（例えば、ブタビンダイド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）およびアキソキン）；モノアミン取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト；トピラメートおよびＰｈｙｔｏｐｈａｒｍコンパウンド５７が挙げられる。代謝率向上剤としては、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ２）インヒビター；ベータアドレナリン作動性レセプター３（β３）アゴニスト；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼインヒビター（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）；脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）インヒビター（例えば、レルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ））；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト）；甲状腺ホルモンβアゴニスト；脱共役タンパク質活性化因子（ＵＣＰ−１、２または３）（例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸およびレチノイン酸）；アシル−エストロゲン（例えば、オレオイル−エストロン）；糖質コルチコイドアンタゴニスト；１１−ベータヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１（１１β ＨＳＤ−１）インヒビター；メラノコルチン−３レセプター（Ｍｃ３ｒ）アゴニスト；およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）化合物が挙げられる。栄養吸収インヒビターとしては、リパーゼインヒビター（例えば、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、茶サポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェート）；脂肪酸トランスポーターインヒビター；ジカルボキシレートトランスポーターインヒビター；グルコーストランスポーターインヒビター；およびホスフェートトランスポーターインヒビターが挙げられる。
【００７１】
肥満およびメタボリックシンドロームを処置するための組み合わせにおいて使用するための特定の化合物としては、リモナバント、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチン、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルテルキソン、ブタビンダイド、アキソキン、シブトラミン、トピラメート、Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍコンパウンド５７、セルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、茶サポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートが挙げられる。
【００７２】
肥満およびメタボリックシンドロームを処置するための組み合わせにおいて使用するための好ましい化合物としては、リモナバント、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、レプチン、ナルメフェン、アキソキン、シブトラミン、トピラメート、Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍコンパウンド５７、オレオイル−エストロンおよびオルリスタットが挙げられる。
【００７３】
式Ｉの１つ以上の化合物と、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、硬変、肝細胞癌または肥満を処置するための１つ以上のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび／または１つ以上のコレステロール吸収インヒビター（例えば、１つ以上の置換アゼチジノンもしくは置換β−ラクタムステロール吸収インヒビター、および／またはＬＤＬを減少させ、ＨＤＬを増加させる他のコレステロール関連薬物）との組み合わせも好ましい。
【００７４】
代表的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターとしては、スタチン（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、レスバスタチン、セリバスタチン、リバスタチンおよびピタバスタチン）が挙げられる。
【００７５】
本明細書で用いる場合、「ステロール吸収インヒビター」は、治療的に有効な（ステロールおよび／または５α−スタノール吸収を阻害する）量で哺乳動物またはヒトに投与されたとき、コレステロール、フィトステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール）、５α−スタノール（例えば、コレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）および／またはそれらの混合物を含む（しかし、それらに限定されない）１つ以上のステロールの吸収を阻害することができる化合物を意味する。
【００７６】
適する置換アゼチジノンおよびそれらの製造方法についての非限定的な例としては、米国再発行特許第３７，７２１号、米国特許第５，３０６，８１７号、同第５，５６１，２２７号、同第５，６１８，７０７号、同第５，６２４，９２０号、同第５，６３１，３６５号、同第５，６５６，６２４号、同第５，６２７，１７６号、同第５，６３３，２４６号、同第５，６６１，１４５号、同第５，６８８，７８５号、同第５，６８８，７８７号、同第５，６８８，９９０号、同第５，６９８，５４８号、同第５，７２８，８２７号、同第５，７３９，３２１号、同第５，７４４，４６７号、同第５，７５６，４７０号、同第５，７６７，１１５号、同第５，８４６，９６６号、同第５，８５６，４７３号、同第５，８８６，１７１号、同第５，９１９，６７２号、同第６，０９３，８１２号、同第６，０９６，８８３号、同第６，１３３，００１号、同第６，２０７，８２２号、同第６，６２７，７５７号、同第６，６３２，９３３号、米国特許公開第２００３／０１０５０２８号、同第２００４／０１８０８６０号、同第２００４／０１８０８６１号および同第２００４／０１９８７００号に開示されているもの；Ｎ−スルホニル−２−アゼチジノン（例えば、米国特許第４，９８３，５９７号に開示されているもの）；エチル４−（２−オキソアゼチジン−４−イル）フェノキシ−アルカノエート（例えば、Ｒａｍら，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ．２９Ｂ，１２（１９９０），ｐ．１１３４−７に開示されているもの）：ならびに米国特許公開第２００２／００３９７７４号、同第２００２／０１２８２５２号、同第２００２／０１２８２５３号および同第２００２／０１３７６８９号ならびにＰＣＴ公開出願番号ＷＯ ２００２／０６６４６４、ＷＯ ０４／０００８０５、ＷＯ ０４／００５２４７、ＷＯ ０４／０００８０４、ＷＯ ０４／０００８０３、ＷＯ ０４／０１４９４７、ＷＯ ０４／０８７６５５、ＷＯ ０５／００９９５５、ＷＯ ０５／０２３３０５、ＷＯ ０５／０２１４９５、ＷＯ ０５／０２１４９７、ＷＯ ０５／０４４２５６、ＷＯ ０５／０４２６９２、ＷＯ ０５／０３３１００、ＷＯ ０５／０３０２２５、ＷＯ ０５／０４７２４８、ＷＯ ０５／０４６６６２、ＷＯ ０５／０６１４５１、ＷＯ ０５／０６１４５２、ＷＯ ０５／０６２８２４、ＷＯ ０５／０２８９７、ＷＯ ０５／０００３５３に開示されているジフェニルアゼチジノンおよび誘導体が挙げられる。前記参照文献の各々は、参考として本明細書中に援用される。
【００７７】
適する置換アゼチジノン化合物の例は、下の式（Ａ）（エゼチミブ）：
【００７８】
【化９】
またはその式（Ａ）の化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物によって表される。この式（Ａ）の化合物は、無水形態である場合もあり、または水和形態であり得る。エゼチミブ化合物を含有する製品は、ＭＳＰ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＺＥＴＩＡ（登録商標）エゼチミブ処方物として市販されている。
【００７９】
認知欠陥障害の処置のために本発明のＨ３アンタゴニストと組み合わせて使用するための代表的な化合物は、ＡＤＨＤの処置についてはアトモキセチンおよびデクスメチルフェニデート、統合失調症の処置についてはオランザピン、リスペリドンまたはアリピプラゾール、ならびにアルツハイマー病の処置についてはドネペジル、ヘプチルフィゾスチグミン、タクリン、リバスチグミンまたはガランタミンである。
【００８０】
本発明のＨ３アンタゴニストの組み合わせがＨ１アンタゴニストまたは肥満、メタボリックシンドロームもしくは認知欠陥障害を処置するのに有用な別の化合物と一緒に投与される本発明の方法において、前記Ｈ３アンタゴニストおよび他の化合物は、同時に（同じときに、単一の剤形もしくは個別の剤形で）または逐次的に（先ず一方を、その後、一定の時間にわたって他方を）投与することができる。
【００８１】
式Ｉの化合物の調製は、当業者には公知の多数の方法で実現することができる。以下は、種々の化合物を調製するための代表的手順であり、他の手順も適用可能であり得、それらの手順を改変して、式Ｉの範囲内の他の化合物を調製することができる。１つの経路が、付属置換基の選択に依存して最適になることは、当業者には理解されるであろう。加えて、いくつかの場合において官能基の不適合性を回避するために段階の順序を制御しなければならないことは、当業者には理解されるであろう。
【００８２】
本発明の化合物は、図式１から４に概要を示す４つの一般アプローチのうちの１つによって調製することができる。図式１は、分子のＡＢ部分とＣＤ部分が一緒に連結される集合的合成：ＡＢ＋ＣＤ＝ＡＢＣＤを示す。
【００８３】
【化１０】
あるいは、図式２は、ＡＢ部とＣ部とのカップリングによってＡＢＣ部分を組み立て、その後、Ｄフラグメントに付加することによる、線形合成を示す。
【００８４】
【化１１】
特に、Ｍ１−Ｙがアミドフラグメントを構成するこれらのアプローチの具体例としては、それぞれ、ＡＢフラグメントを代表する第二アミンとＣＤまたはＣフラグメントを代表するカルボン酸リチウム塩との間のアミドカップリングが挙げられる。あるいは、カルボン酸リチウム塩を対応する酸塩化物に転化させ、その後、アミンとカップリングさせる。この図式において、ＰＧは、保護基である。ＡＢＣ中間体の式Ｉの化合物への転化は、例えば、Ｍ３がＮを表す特定のケースでは、第二アミンを脱保護し、その後、それを求電子性Ｄフラグメントと反応させることによって達成され、前記求電子性Ｄフラグメントは、最も一般的には、アルデヒド（還元的アミノ化）またはハライド（アルキル化）（図式２）であるが、エポキシドまたは他の求電子体によって表される場合もある。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３中の基の性質に依存して、いずれの合成順序においても、最終段階は、最終化合物を生じさせるために分子中に存在する保護基の切断を含む。
【００８５】
Ｍ１−Ｙ−Ｍ２がケトンを構成する（すなわち、Ｍ１が、ＣＨであり、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｍ２が、ＣＨである）ケースでは、ＢフラグメントとＣフラグメントとの間の連結は、対応するＢ環シクロアルキルハライドから誘導されるＢ環ベースの適切な炭素求核試薬（例えば、グリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬または遷移金属系試薬（Ｚｎ、Ｐｄ、Ｓｎ））と、酸から生じたＣ環にベースのワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドもしくはアルデヒド、または例えばビニルハライドなどの任意の他の適する求電子試薬との反応により、確立することができる。このアプローチには、その後、ケトン官能基の精密な作製（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）を完了するために周知の合成手順（例えばアルコールの酸化またはアルケンのオゾン分解）が必要であることを、当業者は認識する。
【００８６】
ＣフラグメントおよびＤフラグメントの種々の例、ならびにＣＤ部分を合成する際、別々にＣ部とＤ部を合成する際、および最初のＡＢフラグメントにＣフラグメントを、そしてその後、Ｄフラグメントを付加させる際に利用される方法は、以前に詳細に記載されている（例えば、米国特許第６，７２０，３７８号およびＵＳ ２００４／００９７４８３）。最も単純なケースでは、Ｄ−求電子試薬は、Ｒ２基に結合された１炭素のアルデヒドまたはアルキルハライドである（Ｚ’は、結合である）。より長い鎖のＤ−求電子試薬は、当業者にとって公知である種々の方法による１炭素の出発Ｄ−アルデヒド（以前に記載されているか、または市販されている）の鎖の延長によって合成される。その方法としては、Ｚ’が適切に置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルケニル基である化合物を得るための、出発アルデヒドとアルキル金属試薬、炭素−リン試薬との反応（ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応およびホーナー・エモンズ（ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応として公知である）、および他の炭素求核試薬との反応（その後に適切な官能基の精密な作製が行われる）が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、Ｒ２がアリールまたはヘテロアリールである特定のケースでは、アリールハライドと適切なアルキルまたはアルケニル金属（例えば、ＬｉまたはＭｇＨａｌ）試薬とを、必要に応じて適切な遷移金属触媒（例えば、Ｃｕ、Ｎｉ）の存在下で、カップリングさせることにより、延長されたＺ’を有する対応するＤフラグメントを調製する。これらの調製の一部の具体例を、下に挙げる。
【００８７】
上記分子のＡＢ部分の組立ては、２つの主要なアプローチのうちの１つより達成される。第一のアプローチでは、Ａフラグメントは求核性官能基を含有し、それを、Ｂフラグメントの部分である求電子性官能基と反応させる。このアプローチの例としては、図式３に図示されているものが挙げられるが、これに限定されず、特に、反応は、アルデヒドもしくはケトンの還元的アミノ化、求核脂肪族置換またはアミドカップリングまたはエステル化を含む。
【００８８】
【化１２】
【００８９】
【化１３】
補完的なアプローチでは、フラグメントＡは求電子性官能価を含有し、それをフラグメントＢ上の求核性官能基と反応させる。このアプローチの例としては、図式４に図示されているもの（特に、求核芳香族置換、または窒素求核試薬もしくは酸素求核試薬との遷移金属媒介（例えば、Ｐｄ）カップリング（Ｒ１がヘテロアリールである特定のケース）、Ｎ＝Ｃ結合（例えば、イソシアネート）への求核付加、ハロゲン化スルホニルとの反応、アミドカップリングまたはエステル化）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
【化１４】
代替的なアプローチでは、先ず、分子のＢＣＤ部を組立て、その後、Ａフラグメントに付加することにより、化合物を合成する。ＡとＢＣＤとの間の連結は、ＡＢ部分の組立てについて上で説明した方法を用いて確立することができる。さらに別のアプローチでは、先ず、分子のＢＣ部分を調製し、次に、ＡまたはＤフラグメントに付加し、その後、上で説明したアプローチに従うことにより、化合物を合成する。大部分のフラグメントが、１つより多くの官能基を含有するであろうこと、および選択的保護−脱保護が、上述の変換の不可欠要素であり得ることを、当業者は認識する。対応する化合物の合成の際に用いられる実際の手順の例を下で説明する。
【００９１】
記載の化合物を調製する際に使用する出発物質および試薬は、市場の供給業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（米国、ウィスコンシン州）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．（米国、ニュージャージー州）から入手することができるか、または当業者に公知である文献の方法によって調製された。
【００９２】
式Ｉの化合物は、上で概説した一般法により調製することができる。具体的に例示する化合物は、当該技術分野において公知であるかまたは下に記載する通りに調製した出発物質から、下の説明に記載する通りに調製した。これらの実施例は、本発明をさらに例証するために提供するものである。例証だけを目的とするものである。本発明の範囲は、いかなる点においても、それらによる制限を受けないと考えなければならない。
【００９３】
別の指定がない限り、実施例において、以下の略語は、下の指定の意味を有する：
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｂｕ＝ブチル；Ｐｒ＝プロピル；Ｐｈ＝フェニル；ｔ−ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；Ａｃ＝アセチル；ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＥ＝ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒの（Ｈｕｎｉｇ’ｓ）塩基）；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド；ＦＭＯＣ＝Ｎ−（９−フルオレニルメトキシ−カルボニル）；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム；ＲＴ＝室温；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳＩ＝１−（トリメチルシリル）イミダゾール；ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析；ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析；ｎＭ＝ナノモル濃度；Ｋｉ＝基質／レセプター複合体の解離定数；ｐＡ２＝−ｌｏｇＥＣ５０、Ｊ．Ｈｅｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９５），第２９４巻，３２９−３３５により定義されている通り；Ｃｉ／ｍｍｏｌ＝キューリー／ｍｍｏｌ（比放射能の測度）。
【実施例】
【００９４】
（実施例１）
【００９５】
【化１５】
無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の３，５−ジクロロフェノール １（１，５４ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン ２（２．００ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．３０ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＥＡＤ（１．９６ｍＬ、１２．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、その反応混合物を室温に温め、３６時間攪拌した。減圧により溶媒を除去した。得られた残留物にＥｔ２Ｏを添加した。そのエーテル溶液から白色の固体が出現した。その混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中１２．５％ＥｔＯＡｃによる溶離）によって精製して、２．１０ｇ（６４％）の所望の生成物３を白色の固体として得た。
【００９６】
【化１６】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の３（２．１０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ、１５．０ｍＬ、６０，０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を５０℃で１０分間加熱し、その後、室温で１２時間攪拌した。減圧により溶媒を除去し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２および１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。１．０６ｇの粗残留物４（７１％）を無色の油状物として得、そしてその粗残留物４を、さらに精製せずに次の反応で使用した。
【００９７】
【化１７】
化合物５を、ＷＯ ２００２／０３２８９３（参考として本明細書中に援用される）、実施例１の段階１〜５に記載されている通りに調製した。
【００９８】
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）の溶液中のピペリジン４（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびリチウム塩５（４１６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２０７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で５分間攪拌し、その後、ＥＤＣＩ（２９２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、その反応混合物を８０℃で９時間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２および１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨによる溶離）によって精製して、３８５ｍｇ（５８％）の所望の生成物６を白色の固体として得た。
【００９９】
段階４：
ＣＨ２Ｃｌ２中の６（３７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１２時間攪拌した。その反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、その後、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層を分離し、真空下で濃縮した。その粗残留物を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、２０５ｍｇ（６０％）の表題化合物を白色の固体として得、それを一塩酸塩に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４６３。
【０１００】
（実施例２）
【０１０１】
【化１８】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２（９００ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＨ（１０８ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を５分間攪拌し、２，６−ジクロロピラジン ７（５５５ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、その反応混合物を室温で１２時間攪拌した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃによって溶離）によって精製して、１．１ｇ（７９％）の所望の生成物８を白色の固体として得た。
【０１０２】
実施例１の段階２〜４におけるものに類似した手順に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ：（Ｍ＋１）４３１。
【０１０３】
（実施例３）
【０１０４】
【化１９】
５℃でＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（２２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）とアミン８ａ（１０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ピバロイル（６．３ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、濾過した。濾液を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１５ｇの所望の生成物８ｂ（１００％）を白色の固体として得た。
【０１０５】
【化２０】
５００ｍＬ Ｐａｒｒフラスコ内のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の８ｂ（１４ｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム（２０重量％の炭素担持Ｐｄ、湿潤）を添加した。その反応混合物を室温で４日間、水素化した（５０ｐｓｉ）。その混合物を濾過し、濾液を濃縮して、９．２ｇ（９８％）の所望の生成物８ｃをくすんだ白色の固体として得た。
【０１０６】
段階３〜４：実施例１の段階３および４において説明した手順を用いて、化合物８ｃを表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４０２。
【０１０７】
（実施例４）
【０１０８】
【化２１】
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のＢｏｃ−（４−アミノ）−ピペリジン ８ｄ（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）および酸８ｅ（５．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）（米国特許第６，７２０，３２８号に記載されている調製）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０．４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．６７ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２４時間攪拌した。その後、水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨによって溶離）によって精製して、２．６ｇ（収率３１％）の所望の生成物８ｆを白色の固体として得た。
【０１０９】
【化２２】
ＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）中の８ｆ（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．９ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、その後、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層を分離し、真空下で濃縮した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；２％ＮＨ４ＯＨを伴うＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、０．８ｇ（収率７３％）の所望の生成物８ｇを白色の固体として得た。
【０１１０】
段階３：
ＴＨＦ中のアミン ８ｇ（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸４−クロロベンゼンスルホニル（０．１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。数滴のＭｅＯＨを添加して反応をクエンチし、減圧下で溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；２％ＮＨ４ＯＨを伴うＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、０．０８５ｇ（収率５０％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋１）５２０。
【０１１１】
（実施例５）
【０１１２】
【化２３】
ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中の９（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロニトロベンゼン（１３ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．７ｇ、７０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で４０時間加熱した。その混合物を三分の一の体積に濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。再結晶（ＥｔＯＨ）により、１０を鮮黄色の固体として得た（１３．８ｇ、７８％）。
【０１１３】
【化２４】
ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の１０（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（４Ｍ／ジオキサン、７０ｍＬ）で処理した。２０℃で５時間攪拌した後、真空下で溶媒をエバポレートした。得られた黄色の残留物をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中でスラリーにし、５（１１．８ｇ、３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３．５ｇ、７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）で処理した。２０℃で２日間攪拌した後、反応物を二分の一の体積に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液そしてブラインで順次洗浄し、濃縮した。再結晶（ＥｔＯＨ）によって、１１を鮮黄色の固体として得た（１０．８ｇ、６７％）。
【０１１４】
段階３：
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１１（５３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、２０℃で２時間攪拌し、濃縮した。クロマトグラフィー（２〜８％ ７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、表題化合物を鮮黄色の固体として得た（３７ｍｇ、８４％）。ＭＳ：（Ｍ＋１）４７３。
【０１１５】
（実施例６）
【０１１６】
【化２５】
ＥｔＯＨ（２２ｍＬ）およびＴＨＦ（４４ｍＬ）中の１１（５．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液をラネーニッケル（約２ｇ）で処理し、３５ｐｓｉ Ｈ２で一晩、水素化した。その混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（３〜５％ ７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、１２を桃色の固体として得た（４．５ｇ、９５％）。
【０１１７】
段階２：実施例５の段階３におけるものに類似した手順を用いて、化合物１２を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４４３。
【０１１８】
（実施例７および７Ａ）
【０１１９】
【化２６】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の１２（０．４０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を１，３，５−塩化トリフルオロベンゾイル（０．１７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮した。クロマトグラフィー（３％ ７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、１３（０．２７ｇ、５１％）を桃色のフォームとして、そして１３ａ（０．１０ｇ、１６％）を黄褐色薄膜として得た。
【０１２０】
段階２：実施例５の段階３におけるものに類似した手順を用いて、化合物１３を実施例７におよび化合物１３ａを実施例７Ａに転化させた。実施例７：ＭＳ：（Ｍ＋１）６０１；実施例７Ａ：ＭＳ：（Ｍ＋１）７５９。
【０１２１】
（実施例８）
【０１２２】
【化２７】
【０１２３】
【化２８】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１２（０．４０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−アセチルグリシン（０．１３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で２日間攪拌した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液そしてブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１４（０．４５ｇ、９７％）を得た。
【０１２４】
段階２：実施例５の段階３におけるものに類似した手順を用いて、化合物１４を実施例９に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）５４２。
【０１２５】
（実施例９）
【０１２６】
【化２９】
化合物１５を、実施例５の段階１〜２の手順を用いて調製したが、段階１において２，５−ジクロロニトロベンゼンの代わりに５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼンを使用した。
【０１２７】
段階３：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１５（６．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液をＳｎＣｌ２（９．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して３時間還流させ、その後、一晩、２０℃で攪拌した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（５％ １Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物（５．２ｇ、５２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋１）４８７。
【０１２８】
（実施例１０）
【０１２９】
【化３０】
実施例８、段階１において説明したとおりに、実施例９を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）５９４。
【０１３０】
（実施例１１）
【０１３１】
【化３１】
無水エーテル（６００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３．８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、化合物５５（１０ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を、２４時間、穏やかに還流させた。室温に冷却した後、その攪拌反応混合物を、水（４ｍＬ）、２０％ ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）、その後、水（４ｍＬ）を滴下することによって連続して処理した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、その後、濾過した。フィルターケークを沸騰ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で徹底して洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。固体残留物を木炭で処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−７Ｎ アンモニア・メタノール溶液；９５：５）によって精製した。所望の画分をイソプロピルエーテルで研和し、濾過して、化合物５６を固体として得た（４．０７ｇ、４６％）。
【０１３２】
【化３２】
実施例７において化合物１２の１３への転化について説明したとおりに、化合物５６を５７に転化させた。
【０１３３】
【化３３】
氷−水浴中、０℃で維持した乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の化合物５７（８００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（６００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残留粘稠油をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、１時間、還流させ、その後、真空下で濃縮した。残留固体をエーテルで研和し、濾過することにより、化合物５８の二塩酸塩形態を固体として得た（８５０ｍｇ）。この物質は、次の段階で使用するために十分な純度であった。
【０１３４】
段階４：実施例１の段階３および４におけるものに類似した手順を用いて、化合物５８を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）５３３。
【０１３５】
（実施例１２）
【０１３６】
【化３４】
化合物５５（５．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）と無水酢酸（８０ｍＬ）の混合物を１８時間還流させた。その反応混合物を放置して冷却し、その後、氷水で処理し、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性にした。ゴム状沈殿物を含有するその得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ；９７：３）によって精製して、化合物５９をシロップとして得た（４．５ｇ、６７％）。
【０１３７】
段階２〜３：実施例１１の段階３および４において説明したものに類似した手順を用いて、化合物５９を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４６２。
【０１３８】
（実施例１３）
【０１３９】
【化３５】
塩化オキサリル（１．９ｍＬ、２１．７８ｍｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸 １６（４．５ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、滴下した。触媒量のＤＭＦ（４０μＬ）を添加した。得られた混合物を１時間１５分にわたって攪拌した。Ｅｔ３Ｎ（６．８ｍＬ、４８．７９ｍｍｏｌ）をその混合物にゆっくりと添加し、その後、４−ヒドロキシピペリジン（２．６８ｇ、２６．５０ｍｍｏｌ）を添加した。２．５日間にわたって反応を継続させた。その混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）そしてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４．６２ｇ（７５％）のアミド１７をほぼ無色の固体として得た。
【０１４０】
【化３６】
１７（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（０．９９６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（０．７５ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を加熱して還流させ、それを一晩継続させた。溶媒を真空下でエバポレートし、その暗褐色を帯びた油性残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、１インチのショートシリカゲルパッドに通して濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。濾液を廃棄し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１００：１、５０：１、ｖ／ｖ）でさらにリンスし、濾液を真空下で濃縮して、１．５６ｇの粗エーテル結合生成物１８を淡黄色の油性固体として得た。
【０１４１】
【化３７】
１８（１．５６ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。その混合物を一晩攪拌し、真空下で油性残留物へと濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で油状物へと濃縮した。この粗生成物の混合物を１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液を使用して、約１２のｐＨまで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒をエバポレートすることにより、０．５３ｇ（２段階で４１％）の遊離ピペリジン生成物１９を無色の油状物として得た。
【０１４２】
【化３８】
１９（０．５２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した。ＷＯ２００２０３２８９３に記載されているとおりに調製したＮ−Ｂｏｃ−２−アミノピリジン−４−カルボアルデヒド（０．４３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３８５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）と２滴のＡｃＯＨとをその混合物に添加した。反応を一晩継続させ、その後、Ｈ２Ｏの添加によってクエンチした。その水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で淡黄色の固体へと濃縮し、それを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝２５：１、ｖ／ｖ）によって精製して、０．６１ｇ（７１％）の所望の生成物２０を無色の固体として得た。
【０１４３】
段階５：２０（６２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）と共に一晩攪拌した。真空下で溶媒をエバポレートし、油性残留物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒をエバポレートすることにより、油性物質を得、それを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝２５：１、ｖ／ｖ）によって精製して、３５ｍｇ（６７％）の表題化合物をほぼ無色の固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋１）５３７。
【０１４４】
（実施例１４）
【０１４５】
【化３９】
チオフェンエステル２０（３０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、エーテル中のＬｉＡＬＨ４の１．０Ｍ溶液（０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を１．５時間、０℃で攪拌し、そして１０分間、室温で攪拌した。少量のＨ２Ｏおよび１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液をその混合物に交互に添加した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、さらに１時間攪拌し、１インチのシリカゲルパッドに通して濾過して、ＥｔＯＡｃでリンスした。濾液を真空下で油状物へと濃縮した（２００ｍｇ）。
【０１４６】
上記からの油状物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリノオキシド（ＮＭＯ）（９６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、触媒量のテトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ）（１２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、その混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、１インチのセライトパッドに通して濾過した。濾液を真空下で褐色の油状物へと濃縮し、それを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝３０：１、ｖ／ｖ）によって精製して、７０ｍｇの所望のアルデヒド２１を無色の固体として得た。
【０１４７】
【化４０】
アルデヒド２１（７０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。ＮａＩ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシアミン（１１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を加熱して還流させ、それを一晩継続させた。水および１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加し、その水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製の２２（無色の油状物）（６６ｍｇ）を得た。
【０１４８】
段階３：実施例１３、段階５において説明したとおりに化合物２２を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）５２２。
【０１４９】
（実施例１５）
【０１５０】
【化４１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のアルコール２（１．０５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（５４２μＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を放置して室温に温め、２４時間攪拌した。その混合物を水性処理−ＣＨ２Ｃｌ２抽出に供した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２〜５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１．４５ｇの２３を白色の固体として生じさせた。
【０１５１】
【化４２】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のヒドロキシピリジン２４（０．２９ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、メシレート２３（０．９２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７５℃で一晩攪拌し、その時点でさらなるメシレート２３（０．１８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃での攪拌をさらに８時間継続させた。真空下でＤＭＦを除去し、残留物を水性処理−ＣＨ２Ｃｌ２抽出に供した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１〜２％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、０．２６ｇの２５を白色の固体として生じさせた。
【０１５２】
【化４３】
ピリジン（１０ｍＬ）中のアルデヒド２５（０．２６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（０．２１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６０℃で一晩攪拌した。その時点で、無水酢酸（５６６μＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を８０℃で２０時間攪拌した。その後、真空下でピリジンを除去し、残留物を水性処理−ＣＨ２Ｃｌ２抽出に供した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、０．２６ｇの粗製の２６を黄色の固体として生じさせた。
【０１５３】
段階４：実施例２９８の段階４および５と同じ手順を用い、続いて段階４の場合と同じ手順を用いて、化合物２６を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４３９。
【０１５４】
（実施例１６）
【０１５５】
【化４４】
実施例１５の段階１において説明した手順を用いて、化合物１７を２７に転化させた。
【０１５６】
【化４５】
乾燥ＭｅＣＮ中のメシレート２７（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ）およびＰｈＳＨ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を加熱して１７時間還流させた。その混合物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１：１）によってチオエーテル２８（６０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。
【０１５７】
段階３：実施例１３の段階３から５において説明した手順を用いて、化合物２８を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４１１。
【０１５８】
（実施例１７）
【０１５９】
【化４６】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のチオエーテル２８（６０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１２７ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１５分間攪拌し、ＤＣＭで希釈した。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、スルホン２９（４０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。
【０１６０】
段階２：実施例１３の段階３から５において説明した手順を用いて、化合物２９を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４４３。
【０１６１】
（実施例１８）
【０１６２】
【化４７】
上にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）がある水（２０ｍＬ）に化合物３０（５．４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を溶解した。０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ）を少しずつ添加して、その混合物を塩基性にした。固体ＮａＣｌ（１０ｇ）を添加し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（６×５０ｍＬ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、合わせた抽出物から溶媒を除去することにより、４．５５グラムの無色透明の油状物を得た。この油状物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、それを室温でＭｎＯ２（１０ｇ）と一緒に２日間、攪拌した。その反応混合物を確認した後、別の５ｇ、３ｇおよび５ｇの試薬を２４時間間隔で添加した。その後、その混合物をセライトのパッドに通して濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄した。減圧を用いて溶媒を除去することにより、生成物３１（２．８１ｇ）を帯黄色の油状物として得た（６５％）。
【０１６３】
【化４８】
イソニペコチン酸エチル（３．６２ｇ、２３ｍｍｏｌ）および３１（１．７３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中で９０分間、室温で攪拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＮ２下で２０時間攪拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧を用いて溶媒を除去した後、その反応混合物を、固相としてシリカゲル、溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ（ＮＨ３）（６０：３５：５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：４．５３ｇ（６７％）の生成物３２。
【０１６４】
【化４９】
生成物３２（３．８４ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム・一水和物（１．１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を室温で２４時間、水（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で攪拌した。固体を濾過した後、５５℃の浴温で減圧を用いて溶媒を除去した。粗製の３３（３．８０ｇ）を直接使用した。
【０１６５】
段階４：実施例５の段階２および３において説明した手順を用いて、化合物３３を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４８１。
【０１６６】
（実施例１９）
【０１６７】
【化５０】
化合物３４（１０ｇ、３７．５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（７．４８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）で処理した。減圧を用いて溶媒を除去した後、得られた塩を無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％のものを４．０ｇ）を添加し、その混合物を室温で２０時間、水素化した。さらなる触媒（２．２ｇ）を添加し、その混合物をさらに６時間、水素化させた。その後、セライトのパッドにより触媒を除去し、無水ＥｔＯＨで洗浄した。減圧を用いて溶媒を除去することにより、１３．３４ｇの、３５のｐＴＳＡ塩を得た。
【０１６８】
段階２：実施例１の段階３および４において説明した手順を用いて、化合物３５を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）３７９。
【０１６９】
（実施例２０）
【０１７０】
【化５１】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解したｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）に化合物３６（１．９１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。４時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その混合物を室温で１９時間攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液と一緒に振盪させ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によってその生成物を精製して、１．１６ｇの３７を生じさせた。
【０１７１】
段階２：実施例１の段階２〜４において説明した手順を用いて、化合物３７を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４２８。
【０１７２】
（実施例２１）
【０１７３】
【化５２】
化合物３８は、実施例２０において説明したとおりに調製した。化合物３９の調製は、米国特許第６，７２０，３２８号に記載されている。３８および３９からの表題化合物の調製は、実施例１、段階３および４において説明した通りに行った。ＭＳ：（Ｍ＋１）４２８。
【０１７４】
（実施例２２）
【０１７５】
【化５３】
化合物４０は、実施例２０において化合物３７について説明した通りに調製した。
【０１７６】
４０の４１への転化は、当該技術分野において公知の手順を用いて２−ピコリン酸クロリドおよびＤＩＰＥＡで行った。
【０１７７】
段階２：実施例１の段階２〜４の手順を用いて、化合物４１を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）５３１。
【０１７８】
（実施例２３および２３Ａ）
【０１７９】
【化５４】
化合物４２は、化合物３７を調製するために説明した手順を用い、続いて、実施例１における３の４への転化において説明したようなＢＯＣ脱保護を行い、続いて、Ｎ−ＢＯＣ−α−フルオロイソニペコチン酸とのＥＤＣ媒介カップリングを行い、続いて、ＢＯＣ脱保護を用いて調製した。
【０１８０】
化合物４２（０．４１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびピリダジン−４−カルボアルデヒド（０．２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）（米国特許第６，７２０，３２８号に記載されている通りに調製したもの）を、活性化モレキュラーシーブ（５．０ｇ）を含有する乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中、室温で攪拌した。４時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その混合物を２０時間攪拌した。３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、その混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と一緒に攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その反応混合物を、溶離剤として先ず１００％ＣＨ２Ｃｌ２、次に２．５％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２、そして５％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって部分的に精製した。その混合物の成分を、５％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２を移動相として使用するシリカゲルでの分取ＴＬＣによって分離した。これにより、０．１７ｇの実施例２３および０．０５４ｇの実施例２３Ａを得た。２３：ＭＳ：（Ｍ＋１）４３０；２３Ａ：ＭＳ：（Ｍ＋１）５２２。
【０１８１】
（実施例２４）
【０１８２】
【化５５】
ＮａＨ（６０％油分散物）（０．８４ｇ、２１ｍｍｏｌ）をヘキサン（２×）で洗浄し、その後、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）を上にのせた。１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジンを一度に添加し、５分間攪拌し、その後、４３（４．８ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間攪拌した後、水（５．０ｍＬ）を慎重に添加することにより反応をクエンチした。その透明な溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを移動相として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４．７９ｇ（７３％）の４４を無色の油状物として得た。
【０１８３】
段階２：実施例１の段階２〜４で説明した手順を用いて、化合物４４を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４４５。
【０１８４】
（実施例２５）
【０１８５】
【化５６】
化合物４５（３．５６ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（４．５２ｇ、３２．７３ｍｍｏｌ）を室温で、乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）においてＣＨ３Ｉ（０．８８ｍＬ、１４．１８ｍｍｏｌ）で処理した。４日後、水（５０ｍＬ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。５％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離剤として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２．２ｇの生成物４６を得た。
【０１８６】
段階２：実施例１の段階２〜４で説明した手順を用いて、化合物４６を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４４４。
【０１８７】
（実施例２６）
【０１８８】
【化５７】
１％ＡｃＯＨを含有するＤＣＥ中の４７（１ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）（実施例１において化合物４の合成について説明したとおりの手順を用い、続いて、実施例２３において化合物４２の合成の際に用いたものに類似した手順を用いて調製したもの）のストック溶液を９６ウェルのディープウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートに添加した。その後、ＤＣＥ（０．１１７ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）中の個々のアルデヒド（Ｑ＝Ｈ）およびケトン（Ｑ＝Ｒ’）の各々の１Ｍストック溶液をそれらのウェルに添加し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム（１８ｍｇ、０．０８４６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液を添加した。その後、そのマイクロタイタープレートを密封し、２５℃で２０時間振盪した。その溶液をポリプロピレンフリットに通して、ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（約１００ｍｇ）を含有する第二のマイクロタイタープレートへと濾過した。上面のプレートをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）で洗浄した後、そのプレートを取り外し、底面のマイクロタイタープレートを密封し、２５℃で２時間振盪した。それらの溶液をポリプロピレンフリットに通して濾過し、その樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄し、その後、ＭｅＯＨ（３×）で洗浄して、未反応の試薬を除去した。そのプレートを１０分間、放置した後、底面のマイクロタイタープレートを密封し、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（２Ｎ、１ｍＬ）を各ウェルに添加し、そのマイクロタイタープレートを密封して、２５℃で１時間、振盪した。その後、それらの溶液をポリプロピレンフリットに通して９６ウェル回収プレートへと濾過した。その後、上面のプレートのウェルをＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で洗浄し、そのプレートを取り外した。その後、回収プレート内の得られた溶液をバイアルに移し、ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮装置によって真空下で溶媒を除去した。得られたサンプルをＬＣＭＳによって評価し、そのサンプルは、純度７０％〜９０％であった。収率：６０％〜８０％。その後、化合物４２の実施例２３への転化に用いたのと同じ手順を用いて、必要に応じて、個々の化合物をより大きな規模で再合成した。
【０１８９】
【化５８】
【０１９０】
【化５９】
【０１９１】
【化６０】
（実施例２７）
【０１９２】
【化６１】
２，２−ジメチルシクロペンタノン（０．１０ｇ、２．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２中の４７の０．０２Ｍ溶液に添加した。チタンテトライソプロポキシド（０．１５ｍＬ、１．２当量）を添加し、得られた混合物を室温で２．５時間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１８ｇ、２．０当量）を添加し、１５時間、攪拌を継続した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空下で溶媒をエバポレートし、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中０．４Ｎ ＮＨ３ ９５：５）によって精製して、表題化合物（０．０１６ｇ、９％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：（Ｍ＋１）４３９。
【０１９３】
（実施例２８）
【０１９４】
【化６２】
実施例２８Ａは、実施例２３の手順を用い、続いて、ＢＯＣ−脱保護を用いて、４７から調製した。ＭＳ：（Ｍ＋１）４２６。
【０１９５】
段階２：実施例２８Ａ（０．１０７ｇ）の溶液、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２ｍＬ）とギ酸（１ｍＬ）の混合物を１６時間、還流させながら加熱し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させた。真空下で溶媒をエバポレートし、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中の０．４Ｎ ＮＨ３ ３：１）によって精製して、実施例２８（０．０５２ｇ、４７％）を無色の結晶として得た。ＭＳ：（Ｍ＋１）４４０。
【０１９６】
（実施例２９）
【０１９７】
【化６３】
室温で、２−（４−ホルミル−３−メトキシ）フェノキシエチルポリスチレン樹脂 ４８（２．８ｇ、２．１８４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１５０ｍＬ）に、４−クロロベンジルアミン（４３．６８ｍｍｏｌ、２０当量）を添加し、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．２５ｇ、２０当量）を添加した。そのフラスコに蓋をし、室温で３日間にわたって振盪した。ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３の添加により、反応をクエンチした。その後、その樹脂をＭｅＯＨ（３×）、ＴＨＦ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄し、その後、真空下で乾燥させて、４９を得た。
【０１９８】
【化６４】
０℃で４９（７０ｍｇ、０．０５４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（６ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、３０当量）に、トリホスゲン（５７ｍｇ、４当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を滴下した。その後、その溶液に蓋をし、室温で６．５時間にわたって振盪させた。その後、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄し、真空下で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のこの樹脂に、ピリジン（０．０２２ｍＬ、５当量）を添加し、その後、４−アミノ−１−トリチル−ピペリジン（９３．５ｍｇ、５当量）を添加した。その懸濁液を密封し、６０℃で１２時間にわたって加熱した。その後、樹脂をＭｅＯＨ（３×）、ＴＨＦ、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空下で乾燥させた。その後、その樹脂を、２０％トリエチルシランを含有するＣＨ２Ｃｌ２中の０．１Ｎ ＴＦＡで複数回（８〜１０回）、各々５〜１０分間処理した。その後、その樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄し、真空下で乾燥させて、樹脂５０を得た。
【０１９９】
【化６５】
５０（７０ｍｇ、０．０５４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液およびＤＩＥＡ（０．１９ｍＬ、２０当量）を、ＦＭＯＣ−イソニペコチン酸（２当量）の酸塩化物のＣＨ２Ｃｌ２溶液で処理した。その懸濁液を室温で２０時間、振盪し、その後、樹脂をＭｅＯＨ（３×）で洗浄し、次にＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空下で乾燥させた。その後、その樹脂をＤＭＦ中の２０％ピペリジンで３回（各々２０分間）、処理し、その後、ＤＭＦ、ＴＨＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し（３×）、その後、真空下で乾燥させて、５１を得た。
【０２００】
【化６６】
室温で５１（７０ｍｇ、０．０５４６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（５ｍＬ）に、ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（０．１１ｍＬ、２０当量）を添加し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７０ｍｇ、１０当量）を添加した。そのフラスコに蓋をし、室温で２日間、振盪した。その後、樹脂をＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し（各３×）、その後、真空下で乾燥させて、５２を得た。
【０２０１】
段階５：ＣＨ２Ｃｌ２中の４０％ ＴＦＡで５２を２回（各々２０分間）、処理することにより、その生成物を樹脂から切断し、その溶液をバイアルに移し、ＳｐｅｅｄＶａｃによって真空下で溶媒を除去して、表題化合物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋１）４７０。
【０２０２】
類似の固体支持合成手順を用いて、以下の化合物を調製した。
【０２０３】
【化６７】
（実施例３０）
【０２０４】
【化６８】
実施例１の段階３に類似した手順を用いて、化合物５３を化合物５４に転化させた。
【０２０５】
段階２：実施例１における段階２から４に類似した手順を用いて、化合物５４を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４４０。
【０２０６】
（実施例３１）
【０２０７】
【化６９】
ＮａＨ（４８０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の６０％分散液をＮ２下、室温で、ＤＭＦ中の６０（１．７６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。周囲温度で３０分間攪拌した後、実施例１６における化合物２３について説明したとおりに調製した化合物６１（２．９３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その樹脂をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ８：１）によって精製して、６２を黄色の固体として得た（１．７２ｇ、５０％）。
【０２０８】
段階２：実施例１における段階２から４に類似した手順を用いて、化合物６２を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４６２。
【０２０９】
（実施例３２）
【０２１０】
【化７０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の、米国特許第６，７２０，３２８号に記載されているとおりに調製した化合物６６（３．６８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の攪拌氷冷溶液に、約１分の時間をかけて注射器により氷冷ＴＦＡ（６．０７ｍＬ、９．３８ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明な黄色の溶液を０℃で１０分間攪拌し、その後、室温で２５時間攪拌した。減圧下で揮発成分を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、７Ｎ アンモニア・メタノール溶液（５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し（発熱性）、それによってその溶液は、ｐＨ紙に対して塩基性となり、沈殿が形成された。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で研和した。その混合物を濾過し、減圧下で濾液から溶媒をストリップし、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ３（９０：９：０．２５）によって溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物６７をくすんだ白色の粉末として得た（１．４３ｇ、７０％）。
【０２１１】
【化７１】
ＥｔＯＨ（４６．５ｍＬ）−水（６．５ｍＬ）中の６７（１．３９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．８８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、クロロアセトアルデヒドの５０％（ｗ／ｗ）水溶液（２．８４ｍＬ、１．７５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を攪拌し、２時間還流させた。その暗い琥珀色の反応混合物を、減圧下でその元の体積の約半分まで慎重に濃縮し（起泡）、その後、濾過した。回収した固体をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で濃縮し、暗色の油性二相混合物を得た。ＥｔＯＨでの処理は、固体沈殿物と均質な液相との混合物を生じさせ、その混合物を濾過した。濾液を減圧下で暗色の油状物へと濃縮し、それを、ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９１．５：８．５：０．２５）によって溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物６８を薄黄色の固体として得た（１．３４ｇ、８０％）。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６８（１．２０ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）の溶液にアセトン（４８ｍＬ）を添加した。少量の暗色沈殿物が形成し、それを濾過によって除去した（０．４５μＭ、シリンジフィルター）。その透明な黄色の濾液に、１ＭのＨＣｌエーテル溶液（８．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を注射器により添加した。得られた混合物を短時間攪拌し、その後、濾過した。このようにして単離した吸湿性固体をアセトンで迅速に洗浄し、真空下で５０℃にて乾燥させて、６８の塩酸塩を黄褐色の粉末として得た（１．３４ｇ、８９％）。
【０２１２】
【化７２】
ＣＨＣｌ３（１３ｍＬ）中の６８の塩酸塩（１．３２ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＳＯＣｌ２（７８５マイクロリットル、１．２８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を注射器により、連続して素早く３回添加した。得られた濁った褐色の液相混合物を２時間、室温で攪拌した。減圧下で揮発成分を除去し、固体残留物をアセトンで２回（１×１３ｍＬ、１×１０ｍＬ）研和した。濾過とアセトンおよびジイソプロピルエーテルでの洗浄により、６９の塩酸塩を褐色の粉末として得た（１．２７ｇ、８７％）。
【０２１３】
【化７３】
実施例１からの段階１および２のものに類似した手順を用いて化合物４７ｂを調製し、実施例２９６の段階５に類似した手順を用い、その後、実施例１３の段階３に類似した手順を用いることにより４７ａに転化させた。
【０２１４】
【化７４】
ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中のアミン４７ａ（２２０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２９７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（未計量の触媒量）そして塩化物６９（１５０ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた黄色の混合物を、予熱した油浴内に配置し、１２時間、５０℃で攪拌した。その反応混合物を放置して室温に冷却し、その後、焼結ガラス漏斗上のセライトのパッドに通して濾過した。そのパッドをＣＨ２Ｃｌ２で徹底して洗浄し、減圧下で濾液および洗液から溶媒をストリップした。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ３（９７：３；０．２５）によって溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をくすんだ白色の粉末（２０３ｍｇ、６６％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）４７３。
【０２１５】
（実施例３３）
【０２１６】
【化７５】
化合物６９ａは、実施例１５における化合物２４の２５への転化について説明した手順を用い、その後、実施例１の段階４において説明した条件下でのＢＯＣ−脱保護を用いて調製した。
【０２１７】
実施例２９８の段階２から４に類似した手順を用い、続いて段階４に類似した手順を用いて、化合物６９ａを表題化合物に転化させた。ＭＳ（Ｍ＋１）４３２。
【０２１８】
（実施例３４）
【０２１９】
【化７６】
１５０ ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の７０（５．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド（９．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で６時間攪拌した。その反応混合物を水およびＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ｐＨを７に調整した。その後、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、５．５６ｇの７１を帯黄色の固体として生じさせた。
【０２２０】
【化７７】
化合物７２は、実施例１の段階３および４に類似した手順を用いて化合物６９ａから２段階で調製した。７２の７３への転化は、実施例１の段階３の手順を用いて遂行した。
【０２２１】
段階３：実施例１の段階４に類似した手順を用いて、化合物７３を表題化合物に転化させた。ＭＳ（Ｍ＋１）４５８。
【０２２２】
（実施例３５）
【０２２３】
【化７８】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のオレフィン７３（０．２８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を充填し、その混合物をＨ２バルーン（１気圧）下で一晩攪拌した。触媒を濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して、０．２６ｇの７４を透明な油状物として得た。
【０２２４】
段階２：実施例１の段階４に類似した手順を用いて、化合物７４を表題化合物に転化させた。ＭＳ（Ｍ＋１）４６０。
【０２２５】
（実施例３６）
【０２２６】
【化７９】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の７０（４．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、臭化アリルマグネシウムの１Ｍ エーテル溶液（４５ｍＬ）をゆっくりと添加した。その反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、その後、放置して室温に温めた。その反応混合物を水でクエンチし、ＡｃＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜０．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、３．８３ｇのアルコール７５を帯黄色のフォームとして生じさせた。
【０２２７】
【化８０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のアルコール７５（１．０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（０．７ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１時間、−７８℃で攪拌し、室温に温め、水およびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、０．６１４ｇの７６を透明な油状物として生じさせた。
【０２２８】
【化８１】
ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合物（２０ｍＬ）中の７６（１．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、その溶液が青色に変わるまで、オゾンを通した。その溶液を５分間、酸素でパージし、その後、ＮａＢＨ４（０．７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を放置して室温に温めた。その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１．０ｇの粗アルコール７７を生じさせ、それを精製せずに使用した。
【０２２９】
【化８２】
ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＣＮの１：１混合物（５ｍＬ）中の粗アルコール７７（１．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジブロモトリフェニルホスホラン（２．３４ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜０．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、０．７９ｇの臭化物７８を透明な油状物として生じさせた。
【０２３０】
【化８３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７２（０．０３８ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、７８（０．０３ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２日間攪拌した。真空下でＤＭＦを除去し、その混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２との間に分配した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２％ （ＭｅＯＨ中２．３ＭのＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、０．０４２ｇの７９を透明な油状物として生じさせた。
【０２３１】
段階６：実施例１の段階４に類似した手順を用いて、化合物７９を表題化合物に転化させた。ＭＳ（Ｍ＋１）４７８。
【０２３２】
上で説明した手順を用いて、以下の化合物を調製した：
【０２３３】
【化８４】
【０２３４】
【化８５】
【０２３５】
【化８６】
【０２３６】
【化８７】
【０２３７】
【化８８】
【０２３８】
【化８９】
【０２３９】
【化９０】
【０２４０】
【化９１】
【０２４１】
【化９２】
【０２４２】
【化９３】
【０２４３】
【化９４】
【０２４４】
【化９５】
【０２４５】
【化９６】
【０２４６】
【化９７】
【０２４７】
【化９８】
【０２４８】
【化９９】
【０２４９】
【化１００】
【０２５０】
【化１０１】
【０２５１】
【化１０２】
【０２５２】
【化１０３】
【０２５３】
【化１０４】
【０２５４】
【化１０５】
【０２５５】
【化１０６】
【０２５６】
【化１０７】
【０２５７】
【化１０８】
【０２５８】
【化１０９】
【０２５９】
【化１１０】
【０２６０】
【化１１１】
【０２６１】
【化１１２】
【０２６２】
【化１１３】
【０２６３】
【化１１４】
【０２６４】
【化１１５】
【０２６５】
【化１１６】
【０２６６】
【化１１７】
【０２６７】
【化１１８】
【０２６８】
【化１１９】
（実施例２９６）
【０２６９】
【化１２０】
化合物８１は、実施例１３の段階２における化合物１８の調製のための手順を用いて調製した。
【０２７０】
【化１２１】
−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中のエーテル８１（１．５６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の水素化ジイソブチルアルミニウム（１１．５ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を滴下した。反応を一晩継続させ、温度を室温に上昇させた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加した。その混合物を３０分間攪拌し、１インチのセライトパッドに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。濾液の二層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、１．６５ｇのアルコール８２を無色の油状物として得た。
【０２７１】
【化１２２】
粗製の８２（１．６５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）および４−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（１．１２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）に溶解し、その後、触媒量のテトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ）を添加した。室温で一晩、反応を継続させた。その混合物を１インチのシリカゲルパッドに通して濾過して、ＥｔＯＡｃでリンスした。濾液を真空下で濃縮して、１．０７ｇの８３（２段階で７４％）を淡黄色の固体として得た。
【０２７２】
【化１２３】
８３（１．０７ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に溶解した。ヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸（０．９５ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を加熱して還流させ、４日間、加熱し続けた。室温に冷却した後、その混合物を１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ×２）およびＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、０．９５ｇの８４を鮮黄色の固体として得た。
【０２７３】
【化１２４】
化合物８４ａは、実施例１３の段階３に類似した手順を用いて８４から調製した。
【０２７４】
化合物８５の調製は、以前にＷＯ ２００２０３２８９３に記載されている。
【０２７５】
化合物８６は、実施例１３の段階１における化合物１７の調製のための手順に従って、８４ａから調製した。
【０２７６】
【化１２５】
−２０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の８７（５．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中のホウ素−ＴＨＦ複合体の１．０Ｍ溶液（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、冷却浴を取り外した。反応を一晩継続させた。その混合物を氷冷ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４００ｍＬ）に慎重に注いだ。その水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空下で濃縮して、４．８７ｇのＮ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチル−１−アゼチジンを得た。
【０２７７】
そのＮ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチル−１−アゼチジンをＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（１４．２ｇ、３３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１日攪拌した。エーテル（３００ｍＬ）を添加し、その混合物を１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ×３）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。水性洗液を合わせ、エーテル（１００ｍＬ×２）で再抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、３．５１ｇ（２段階で７６％）の８８を淡黄色の油状物として得た。
【０２７８】
【化１２６】
８８（３．５１ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスホラニリデンアルデヒド（１１．５１ｇ、３７．８２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２日間攪拌し、セライトパッドに通して濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。濾液を真空下で暗黄色の油状物へと濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（４００：１、２００：１、１３５：１、ｖ／ｖ）によって溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を除去することにより、１．８６ｇ（４７％）の８９を黄色の油状物として得た。
【０２７９】
【化１２７】
化合物８６ａは、実施例１３の段階３において化合物１８から１９への転化について説明した手順を用いて、８６から調製した。実施例１３の段階４において化合物１９の２０への転化について説明した手順を用いて、化合物８６ａを９０に転化させた。
【０２８０】
段階９：９０（５８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、−２０℃浴で冷却した。ヨードトリメチルシラン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を４時間継続させ、温度を０℃に上昇させた。１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を添加した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空下で濃縮して、５７ｍｇの粗脱保護中間体を淡黄色の固体として得た。この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ホルマリン（０．１ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。２滴のＡｃＯＨを添加した。反応を一晩継続させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。その水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で黄色の油へと濃縮し、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−（ＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３）＝２０：１、ｖ／ｖ）によって精製して、１３ｍｇ（２６．５％）の表題化合物をほぼ無色の固体として得た（ＭＨ＋＝５１５．３）。
【０２８１】
（実施例２９７）
【０２８２】
【化１２８】
実施例２０の段階１において化合物３７について説明した手順に従って、化合物９２を調製した。
【０２８３】
実施例２３について説明したとおりに化合物９２を表題化合物に転化させたが、Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノピリジン−４−カルボアルデヒドをピリダジン−４−カルボアルデヒドの代わりに使用した。
【０２８４】
（実施例２９８）
【０２８５】
【化１２９】
２０ｍＬのＴＨＦ中の２−シアノ−３，５−ジフルオロピリジン ９３（１．７５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、２０．６ｍＬの２０重量％トルエンＤＩＢＡＬ溶液（２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間、−７８℃で攪拌し、その後、一晩、室温で攪拌した。その混合物を、ＥｔＯＡｃ、続いてＮＨ４Ｃｌ、続いて酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチした。その混合物を２時間、室温で攪拌し、水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、３４０ｍｇのアルデヒド９４を白色の固体として生じさせた。
【０２８６】
【化１３０】
アルデヒド９４（３４０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）と４−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（４００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を水性ＮａＨＣＯ３処理−ＣＨ２Ｃｌ２抽出に供した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮して、６２０ｍｇのアミン９５を生じさせた。
【０２８７】
【化１３１】
２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のアミン９５（６２０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（０．５４ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、水で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。フラッシュクロマトグラフィーにより、６００ｍｇの９６を透明な油状物として生じさせた。
【０２８８】
【化１３２】
Ｂｏｃ−保護アミン９６を、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２中で一晩、室温にて攪拌した。真空下でＴＦＡを除去し、残留物を水性ＮａＨＣＯ３処理−ＣＨ２Ｃｌ２抽出に供して、４２６ｍｇのアミン９７を白色の固体として生じさせた。
【０２８９】
【化１３３】
化合物９８は、ＷＯ ２００２０３２８９３、実施例３の段階１〜４に記載されているとおりに調製した。
【０２９０】
６ｍＬのＤＭＦ中の、アミン９７（２２７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と酸リチウム塩９８（３０３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（２０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（１４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）との混合物を、６５℃で一晩攪拌した。真空下でＤＭＦを除去し、残留物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間に分配した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１〜２％ （ＭｅＯＨ中２．３ＭのＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、２１０ｍｇの９９を透明な油状物として生じさせた。
【０２９１】
【化１３４】
Ｂｏｃ−保護アミン９９を２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２中で一晩、室温で攪拌した。真空下でＴＦＡを除去し、残留物を水性ＮａＨＣＯ３処理−ＣＨ２Ｃｌ２抽出に供した。有機相を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ中の７Ｍ ＮＨ３で９０℃にて一晩処理した。フラッシュクロマトグラフィー（１〜２％ （ＭｅＯＨ中２．３ＭのＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、１１０ｍｇの表題化合物 実施例２９８を生じさせた。ＭＨ＋＝４６３。
【０２９２】
（実施例２９９）
【０２９３】
【化１３５】
５ｍＬのＴＨＦ中のアミン９９（１８６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０．０２５ｍＬ（０．３１ｍｍｏｌ）のヨウ化エチルおよび１７ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のＮａＨを添加した。ガスの発生が観察された。反応混合物を７０℃で一晩攪拌し、水で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して、１８０ｍｇの１００を透明な油状物として生じさせた。
【０２９４】
実施例２９８の段階６の場合と同じ手順を用いて、化合物１００を表題化合物 実施例２９９に転化させた。ＭＨ＋＝４９１。
【０２９５】
（実施例３００）
【０２９６】
【化１３６】
３０ｍＬのトルエン中のブロモピリジン１０１（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．９４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＰＢｕｔ３（０．３３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、その後、４−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（３．１０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間、室温で攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水性処理−ＣＨ２Ｃｌ２抽出に供した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜０．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、２．２１ｇの１０２を黄色の固体として生じさせた。
【０２９７】
実施例２９８における段階４〜６について説明したのと同じ手順を用いて、化合物１０２を表題化合物 実施例３００に転化させた。ＭＨ＋＝４４９。
【０２９８】
（実施例３０１）
【０２９９】
【化１３７】
４ｍＬのＤＭＦ中のアミン１０２（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（４５μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。真空下でＤＭＦを除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間に分配した。有機相を、分離し、乾燥させ、濃縮して、１６０ｍｇの粗１０３を褐色の油状物として生じさせ、それを直接使用した。
【０３００】
実施例２９８における段階４〜６について説明したのと同じ手順を用いて、化合物１０３を表題化合物 実施例３０１に転化させた。ＭＨ＋＝４６３。
【０３０１】
上で説明した種々の手順を用いて、以下の化合物を調製した：
【０３０２】
【化１３８】
【０３０３】
【化１３９】
（Ｈ３レセプター結合アッセイについての一般手順）
この実施例におけるＨ３レセプターの供給源は、モルモットの脳であった。あるいは、Ｈ３レセプターの供給源は、ＨＥＫ−２９３（ヒト胎児腎）細胞において発現された組換えヒトレセプターであった。
【０３０４】
動物の体重は、４００〜６００ｇであった。脳組織を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５の溶液でホモジネートした。ホモジネート緩衝液中の組織の最終濃度は、１０％（ｗ／ｖ）であった。それらのホモジネートを１，０００×ｇで１０分間、遠心分離して、組織および破壊片の集塊を除去した。得られた上清を５０，０００×ｇで２０分間、遠心分離して、膜を沈降させ、次に、それらをホモジネート緩衝液中で３回洗浄した（各々２０分間、５０，０００×ｇ）。それらの膜を冷凍し、必要となるまで−７０℃で保管した。
【０３０５】
試験すべきすべての化合物をＤＭＳＯに溶解し、その後、最終濃度が、０．１％ ＤＭＳＯを伴う２μｇ／ｍＬになるように、結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５）で希釈した。その後、膜（４００μｇ、組換えヒトレセプターの場合には５μｇ）を反応チューブに添加した。３ｎＭ ［３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）または３ｎＭ ［３Ｈ］Ｎα−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の添加により反応を開始させ、３０℃で３０分間、インキュベートしながら反応を継続させた。結合したリガンドを濾過によって未結合のリガンドと分離し、膜に結合した放射性リガンドの量を、液体シンチレーション分光測定によって定量した。すべてのインキュベーションは、二連で行い、標準誤差は、常に１０％未満であった。放射性リガンドのレセプターへの特異的結合の７０％より多くを阻害した化合物を系列希釈して、Ｋｉ（ｎＭ）を決定した。
【０３０６】
式Ｉの化合物は、約１ｎＭから約１００００ｎＭの範囲内のＫｉを有する。式Ｉの好ましい化合物は、約０．２ｎＭから約１００ｎＭの範囲内のＫｉを有する。式Ｉのさらに好ましい化合物は、約０．２ｎＭから約２０ｎＭの範囲内のＫｉを有する。実施例１１の化合物は、モルモットレセプターアッセイにおいて０．２ｎＭのＫｉを有し、一方、実施例２５６の化合物は、組換えヒトレセプターアッセイにおいて０．７ｎＭのＫｉを有する。
【０３０７】
本明細書において、用語「式Ｉの少なくとも１つの化合物」は、式Ｉの１つから３つの異なる化合物を医薬組成物または処置方法において使用することができることを意味する。好ましくは、式Ｉの１つの化合物が使用される。同様に、「少なくとも１つのＨ１レセプターアンタゴニスト」または「肥満、メタボリックシンドロームもしくは認知欠陥障害を処置するための少なくとも１つの他の化合物（もしくは薬剤）」は、１つから３つの異なるＨ１アンタゴニストまたは他の化合物を医薬組成物または処置方法において使用することができることを意味する。好ましくは、１つのＨ１アンタゴニストまたは肥満、メタボリックシンドロームもしくは認知欠陥障害を処置するための１つの他の化合物は、併用される。
【０３０８】
本発明によって説明される化合物から医薬組成物を調製するための、不活性で医薬的に許容されるキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５パーセントから約９５パーセントが活性成分から構成され得る。適する固体キャリアは、当該技術分野では公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適する固体投薬形態として使用することができる。医薬的に許容されるキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤにおいて見出すことができる。
【０３０９】
液体形調製物としては、溶液、懸濁液および乳液が挙げられる。一例として、注射剤のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液および乳液のための甘味料および乳白剤の添加を挙げることができる。液体形調製物としては、鼻腔内投与用の溶液も挙げることができる。
【０３１０】
吸入に適するエーロゾル調製物としては、不活性圧縮ガス（例えば窒素）などの医薬的に許容されるキャリアとの組み合わせにあり得る、溶液および粉末形態の固体を挙げることができる。
【０３１１】
使用直前に経口投与用または非経口投与用の液体形調製物へと変換されることが意図される固体形調製物も、包含される。こうした液体形態としては、溶液、懸濁液および乳液が挙げられる。
【０３１２】
本発明の化合物は、経皮送達可能な場合もある。経皮組成物は、クリーム、ローション、エーロゾルおよび／または乳液の形態をとることができ、ならびにこの用途の技術分野では慣用的であるようなマトリックスまたはレザバータイプの経皮パッチの中に含めることができる。
【０３１３】
好ましくは、本化合物は、経口投与される。
【０３１４】
好ましくは、本医薬調製物は、単位投薬形態にある。こうした形態において、調製物は、活性成分の適切な量（例えば所望の目的を達成するために有効な量）を含有する、適切なサイズの単位用量に小分けされる。
【０３１５】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、その特定の用途に従って、約１ｍｇから約１５０ｍｇまで、好ましくは約１ｍｇから約７５ｍｇまで、さらに好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇまで、変えるかまたは調整することができる。
【０３１６】
用いられる実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重症度に依存して変えることができる。特定の状況のための適切な投薬レジメンの決定は、当業者の範囲内である。便宜上、必要に応じて１日の全投薬量を分割し、その日のうちに少しずつ投与することもできる。
【０３１７】
本発明の化合物および／またはそれらの医薬的に許容される塩の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズならびに処置される症状の重症度などの因子を考慮して担当臨床医の判断に従って調節されるであろう。経口投与のための１日当たりの代表的な推奨される投薬レジメンは、２分割用量から４分割用量で、約１ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から７５ｍｇ／日の範囲内であり得る。
【０３１８】
本発明が、Ｈ３アンタゴニスト化合物とＨ１アンタゴニスト化合物との組み合わせを含むとき、これら２つの活性成分は、同時かもしくは逐次的に共同投与することができるか、または医薬的に許容されるキャリア中のＨ３アンタゴニストおよびＨ１アンタゴニストを含む単一の医薬組成物を投与することできる。この組み合わせの成分は、カプセル、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻スプレーなどの任意の従来の投薬形態で、個別かまたは一緒に投与することができる。Ｈ１アンタゴニストの投薬量は、出版物から決定することができ、１用量当たり１ｍｇから１０００ｍｇの範囲内であり得る。組み合わせて使用される場合、個々の成分の投薬レベルは、組み合わせの有利な効果のため、好ましくは、推奨されている個々の投薬量より少ない。
【０３１９】
別個のＨ３アンタゴニスト医薬組成物およびＨ１アンタゴニスト医薬組成物を投与する場合、それらは、医薬的に許容されるキャリア中のＨ３アンタゴニストを備える１つの容器と医薬的に許容されるキャリア中のＨ１アンタゴニストを備える別の容器とを単一パッケージ内に含み、その組み合わせが治療的に有効であるような量でＨ３アンタゴニストおよびＨ１アンタゴニストが存在するキットで提供することができる。例えば、それらの成分を異なる時間間隔で投与しなければならないとき、または異なる投薬形態で投与しなければならないとき、組み合わせの投与には、キットが有利である。
【０３２０】
同様に、本発明が、Ｈ３アンタゴニストと、肥満、メタボリックシンドローム、認知欠陥障害、ＮＡＦＬＤ、肝臓脂肪症、ＮＡＳＨ、硬変または肝細胞癌を処置するための少なくとも１つの他の化合物との組み合わせを含むとき、それら２つの活性成分は、同時かもしくは逐次的に共同投与することができ、または医薬的に許容されるキャリア中にＨ３アンタゴニストと別の化合物とを含む単一の医薬組成物を投与することができる。この組み合わせの成分は、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻スプレーなどの任意の従来の投薬形態で、個々かまたは一緒に投与することができる。肥満、メタボリックシンドロームまたは認知欠陥障害を処置するための他の化合物の投薬量は、出版物から決定することができ、１用量当たり１ｍｇから１０００ｍｇの範囲内であり得る。
【０３２１】
Ｈ３アンタゴニストを含む別個の医薬組成物および肥満、メタボリックシンドロームまたは認知欠陥障害を治療するための少なくとも１つの他の化合物を含む別個の医薬組成物を投与しなければならない場合、それらは、医薬的に許容されるキャリア中のＨ３アンタゴニストを備える１つの容器と、医薬的に許容されるキャリア中の、肥満、メタボリックシンドローム、認知欠陥障害、ＮＡＦＬＤ、肝臓脂肪症、ＮＡＳＨ、硬変または肝細胞癌を処置するための少なくとも１つの他の化合物を備える別の容器とを単一パッケージ内に含み、その組み合わせが治療的に有効であるような量でＨ３アンタゴニストおよび他の化合物が存在するキットで提供することができる。例えば、それらの成分を異なる時間間隔で投与しなければならないとき、または異なる投薬形態で投与しなければならないとき、組み合わせの投与にはキットが有利である。
【０３２２】
上に示した特定の実施形態に関連して本発明を説明したが、本発明の多くの変更および改変は、通常の当業者には明らかであろう。すべてのそうした代替、変更および改変は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈する。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ヒスタミンＨ３アンタゴニストとして有用なヘテロ原子連結置換ピペリジンおよびそれらの誘導体に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、ならびに炎症性疾患、アレルギー状態、肥満、メタボリックシンドローム、認知欠陥障害、心血管疾患および中枢神経系障害を処置する際のそれらの使用にも関する。本発明は、本発明のヒスタミンＨ３アンタゴニストと炎症性疾患およびアレルギー状態の処置のためのヒスタミンＨ１化合物との組み合わせ、ならびに本発明のヒスタミンＨ３アンタゴニストと、肥満、メタボリックシンドロームまたは認知欠陥障害を処置するのに有用な他の活性物質との組み合わせの使用にも関する。本発明の１つ以上の新規ヒスタミンＨ３アンタゴニスト化合物と、１つ以上のヒスタミンＨ１化合物または肥満、メタボリックシンドロームもしくは認知欠陥障害を処置するのに有用な１つ以上の化合物との組み合わせを含む医薬組成物も、考慮される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ヒスタミンレセプター、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４は、それらの薬理学的挙動によって特性付けされている。Ｈ１レセプターは、従来の抗ヒスタミン剤により拮抗される応答を媒介するものである。Ｈ１レセプターは、例えば、ヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚および気管支平滑筋に存在する。最も顕著なＨ２レセプター媒介応答は、哺乳動物における胃酸の分泌、および摘出哺乳動物心房における変時作用である。Ｈ４レセプターは、好酸球および肥満細胞上で主として発現され、両方の細胞タイプの走化性に関与することが証明されている。
【０００３】
末梢では、Ｈ３レセプター部位が交感神経上に見出され、そこで、それらは、交感神経伝達を修飾し、交感神経系の制御下にある種々の終末器官応答を減弱させる。具体的には、ヒスタミンによるＨ３レセプター活性化が抵抗血管および容量血管へのノルエピネフリン流出を弱め、それによって血管拡張を生じさせる。加えて、齧歯動物では、末梢Ｈ３レセプターが褐色脂肪組織内で発現され、これは、それらが産熱調節に関与し得ることを示唆している。
【０００４】
Ｈ３レセプターは、ＣＮＳ内にも存在する。Ｈ３レセプター発現は、ヒトおよび動物の脳の大脳皮質、海馬構成体、視床下部および他の部分において観察される。Ｈ３レセプターは、ヒスタミン作動性ニューロン上で発現され、そしてヘテロレセプターとして、他の神経伝達システムに関与するニューロン上で発現され、この場合、Ｈ３レセプター活性化は、結果として、神経伝達物質放出のシナプス前抑制を生じさせる。ヒスタミン作動性ニューロンの特定のケースでは、Ｈ３レセプターは、ヒスタミン視床下部緊張の調節に関係しており、そしてまたそれがヒトの脳における睡眠、摂食および認知プロセスの修飾と関連していた（例えば、非特許文献１参照）。
【０００５】
ヒスタミンが、ヒトの脳における認知および記憶プロセスの調節に関与することも公知であり、文献に記載されている（例えば、非特許文献２参照）。それ故、中枢Ｈ３レセプターによるヒスタミン作動性脳機能の間接修飾は、これらのプロセスを修飾する手段となり得る。Ｈ３レセプターリガンドの種々のクラスが、記載されており、神経疾患および精神病のためのそれらの使用が提案されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３参照）。Ｈ３レセプターアンタゴニストは、認知欠陥がその疾病の不可欠要素である種々の神経精神状態、特に、ＡＤＨＤ、統合失調症およびアルツハイマー病を処置する際に有用であり得る（例えば、非特許文献３参照）。
【０００６】
イミダゾールＨ３レセプターアンタゴニストは、当該技術分野では周知である。つい最近、非イミダゾールＨ３レセプターアンタゴニストが、米国特許第６，７２０，３２８号および同第６，８４９，６２１号ならびに２００４／００１９０９９に開示された。ＷＯ ２００３／１０３６６９およびＷＯ ２００３／０８８９６７（米国公開出願第２００４／００９７４８３号および同第２００４／００４８８４３号）には、１−（４−ピペリジニル）−ベンズイミダゾロンおよび１−（４−ピペリジニル）ベンズイミダゾール誘導体が開示されている。これらすべての特許または公報は、参考として援用される。
【０００７】
特許文献４には、少なくとも１つのヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニストと少なくとも１つのヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストとの組み合わせを用いる、アレルギー性鼻炎の症状を処置するための組成物が開示されている。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０２２４９５３号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／０８９３７３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／１０１５４６号パンフレット
【特許文献４】米国特許第５，８６９，４７９号明細書
【非特許文献１】Ｌｅｕｒｓら，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００５年，第４巻，ｐ．１０７
【非特許文献２】Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００２年，第７２巻，ｐ．４０９−４１４
【非特許文献３】Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．；Ｆｏｘ，Ｇ．，Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，Ｊ．Ｊ．編，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ，Ｂａｓｅｌ，２００３年）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化４】
［式中、
ａは、０、１または２であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｎは、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｍ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｍ２は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ｍ３は、ＣＨまたはＮであるが、但し、
Ｍ２およびＭ３が、各々Ｎであるとき、ｐは、２または３であることを条件とし；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−または−ＳＯ１〜２−であり；
ｑは、１、２、３、４または５であるが、但し、Ｍ１およびＭ２が、両方ともＮであるとき、ｑは、２、３、４または５であることを条件とし；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ１９）−、−ＣＨ（Ｒ１９）−Ｎ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ（Ｒ１９）ＣＨ（Ｒ１９）Ｎ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＯＣＨ（Ｒ１９）−、−ＣＨ（Ｒ１９）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
ｒは、０、１、２または３であり；
ｔは、０または１であり；
Ｚは、結合、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）］ｎ’−、−ＣＨ（Ｒ２０）−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ２０）−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｎ−、−ＣＨ（Ｒ２０）−［Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３’）］１〜５、−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２０）−［Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３’）］１〜３または−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）］ｎ’−であり、少なくとも１つのＣ（Ｒ８）（Ｒ８’）にシクロアルキレンもしくはヘテロシクロアルキレン基が割り込んでいるが、但し、Ｍ３が、Ｎであり、Ｚが、環窒素によって結合されたヘテロシクロアルキレン基が割り込んでいる−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）］ｎ’−であるとき、Ｚ基のアルキレン部分は、Ｍ３と前記窒素との間に２個から４個の炭素原子を有することを条件とし；
ｎ’は、１から６の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｒ１０−アルキル、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−モノヘテロアリール、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、または式：
【００１０】
【化５】
の基であり、この式中の環Ａは、モノヘテロアリール環であり、前記モノヘテロアリールまたはモノヘテロアリール環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個から４個のヘテロ原子を有する単環式の環であり、前記ヘテロ原子は、１個から６個の炭素原子を有する芳香族炭素環式環構造に割り込んでいるが、但し、モノヘテロアリール環については、隣接する酸素原子および／または硫黄原子が存在しないことを条件とし、例えば、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、ピラン、ピリミジン、ピラジン、フララニル、ピリダジンおよびピリジン（ピリジンＮ−オキシドを含む）が好ましく；
Ｒ２は、Ｒ１６−アルキル、Ｒ１６−アルケニル、Ｒ１６−アリール、Ｒ１６−ヘテロアリール、Ｒ１６−シクロアルキルまたはＲ１６−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２２−シクロアルキル、Ｒ２２−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２または−ＳＯ２Ｒ１３であり；
Ｒ５およびＲ６は、ハロ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、および−ＣＮから成る群より、各々独立して選択されるか、同じ炭素原子上の２個のＲ５置換基または同じ炭素原子上の２個のＲ６置換基が、＝Ｏを形成し；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１０−アリールまたはＲ１０−ヘテロアリールであり；
Ｒ８およびＲ８’は、独立して、Ｈ、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−ヘテロアリールおよびハロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、から成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
各Ｒ９は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、アルキル、Ｒ１０’−シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ１０’−アリール、Ｒ１０’−アリールアルキル、Ｒ１０’−ヘテロアリール、Ｒ１０’−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１０’−アリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−へテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルコキシアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＣＨ（＝ＮＯＲ１９）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＯ２ＣＦ３および−ＣＮから成る群より独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基であり；
各Ｒ１０’は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−へテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルコキシアルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＣＨ（＝ＮＯＲ１９）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＯ２ＣＦ３および−ＣＮから成る群より独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基であり；
各Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルおよびＲ１８−ヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１２は、アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−ヘテロアリールまたはＲ１８−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１３は、アルキル、アリールまたはアルキルスルホニルアルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、アルキル、Ｒ１０−シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−ヘテロアリール、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−アリールオキシ、ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、ハロアルコキシ、好ましくは−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１７）２、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＣＯＮ（Ｒ１７）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＨＳＯ２Ｒ１７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２および−ＣＮから成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
各Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮおよび−アルキレン−Ｎ（Ｒ１７’）２から成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
各Ｒ１７’は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１９は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ２０は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ２１は、Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ３または−ＣＨＦ２、ハロアルコキシ、好ましくは−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２および−Ｎ（Ｒ１９）２から成る群より独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基であり；
Ｒ２２は、ハロ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、−ＮＯ２および−ＣＮから成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；そして
Ｒ２３は、独立して、Ｈ、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは−ＯＣＦ３、−ＮＯ２および−Ｎ（Ｒ９）２から成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
Ｒ２３’は、Ｈ、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは−ＯＣＦ３、−ＮＯ２および−Ｎ（Ｒ９）２から成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基である］
の新規化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
【００１１】
本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量と医薬的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物も提供する。
【００１２】
本発明は、アレルギー、アレルギー誘発性気道（上気道）反応（例えば、痒み、くしゃみ、鼻漏、粘膜炎症；例えば、ＭｃＬｅｏｄ，ＪＰＥＴ，３０５（２００３）１０３７参照）、充血（例えば、鼻充血）、低血圧、心血管疾患、ＧＩ管の疾患、胃腸管の運動および酸分泌の過多および低下、メタボリックシンドローム、肥満、睡眠障害（例えば、睡眠過剰、傾眠およびナルコレプシー）、中枢神経系の機能低下および機能亢進（例えば、興奮およびうつ病）、認知欠陥障害（例えば、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）および統合失調症）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、硬変、肝細胞癌ならびに／または他のＣＮＳ疾患（例えば、偏頭痛）を処置する方法をさらに提供し、この方法は、そうした処置が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを包含する。
【００１３】
「患者」は、哺乳動物、一般にはヒトを意味するが、獣医学的使用も考慮される。
【００１４】
特に、本発明の化合物は、充血、メタボリックシンドローム、肥満および認知欠陥障害を処置するのに有用である。
【００１５】
本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物と少なくとも１つのＨ１レセプターアンタゴニストとの組み合わせの有効量を医薬的に許容されるキャリアと併せて含む医薬組成物をさらに提供する。
【００１６】
本発明は、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応および／または充血を処置する方法をさらに提供し、この方法は、そうした処置が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物と少なくとも１つのＨ１レセプターアンタゴニストとの組み合わせの有効量を投与することを包含する。
【００１７】
本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物と、肥満、メタボリックシンドローム、認知欠陥障害、ＮＡＦＬＤ、肝臓脂肪症、ＮＡＳＨ、硬変または肝細胞癌を処置する際に有用な少なくとも１つの他の化合物との組み合わせの有効量を医薬的に許容されるキャリアと併せて含む医薬組成物をさらに提供する。
【００１８】
本発明は、肥満、メタボリックシンドロームまたは認知欠陥障害を処置する方法をさらに提供し、この方法は、そうした処置が必要な患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物と、肥満、メタボリックシンドローム、認知欠陥障害、ＮＡＦＬＤ、肝臓脂肪症、ＮＡＳＨ、硬変または肝細胞癌を処置する際に有用な少なくとも１つの他の化合物との組み合わせの有効量を投与することを包含する。
【００１９】
医薬組成物での式Ｉの化合物と医薬組成物での別のＨ１レセプターアンタゴニストとを単一パッケージ内に含むキットも企図され、同じく、医薬組成物での式Ｉの化合物と医薬組成物での肥満、メタボリックシンドローム、認知欠陥障害、ＮＡＦＬＤ、肝臓脂肪症、ＮＡＳＨ、硬変または肝細胞癌を処置する際に有用な少なくとも１つの別の化合物とを単一パッケージ内に含むキットも企図される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（発明の詳細な説明）
式Ｉの構造における変数の好ましい定義は、次の通りである：
Ｒ１は、好ましくは、Ｒ１０−アリールまたはＲ１０−ヘテロアリールである。さらに好ましくは、Ｒ１は、Ｒ１０−フェニルまたはＲ１０−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、６員環である）であり、特に、Ｒ１０−ピリジルである。Ｒ１０は、好ましくは、Ｈ、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＮから独立して選択される１個、２個または３個の置換基である。Ｒ１の他の好ましい基としては、
【００２１】
【化６】
は、式Ｉの化合物の残りの部分であり、このアリールまたはヘテロアリール環は、Ｘを介して結合されている。
【００２２】
Ｍ１は、好ましくはＮである。Ｍ２は、好ましくはＣＨまたはＣＦであり、さらに好ましくはＣＦである。Ｍ３は、好ましくはＮである。
【００２３】
変数ｎおよびｐは、好ましくは、各々２である。
【００２４】
変数ａおよびｂは、好ましくは、各々独立して、０または１であり、さらに好ましくは０である。
【００２５】
Ｙは、好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００２６】
Ｚは、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、−ＣＨ（Ｒ２０）−（Ｒ２３−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）−、−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２０）−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、またはシクロアルキレン基が割り込んでいるＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｒ２０は、好ましくはＨであり、Ｒ２３は、ハロである。さらに好ましくは、Ｚは、次のうちの１つである：−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−または
【００２７】
【化７】
Ｒ２は、好ましくは、Ｒ１６−ヘテロアリールまたはＲ１６−ヘテロシクロアルキルであり、さらに好ましくは、５員もしくは６員のＲ１６−ヘテロアリールまたは４員、５員もしくは６員のＲ１６−ヘテロシクロアルキルである。さらに好ましいＲ２基は、Ｒ１６−ピリジル、Ｒ１６−ピリミジル、Ｒ１６−ピラダジニル、Ｒ１６−テトラヒドロピラニル、Ｒ１６−アゼチジニル、Ｒ１６−オキサゾリルおよびＲ１６−チアゾリルである。Ｒ２が、Ｒ１６−ピリジル、Ｒ１６−ピリミジル、Ｒ１６−ピラダジニル、Ｒ１６−オキサゾリルまたはＲ１６−チアゾリルであるとき、Ｒ１６は、好ましくは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＮＨ２および−ＮＨＣＨ３から独立して選択される１個または２個の置換基である。Ｒ２が、Ｒ１６−テトラヒドロピラニルまたはＲ１６−アゼチジニルであるとき、Ｒ１６は、好ましくは、Ｈおよび−ＣＨ３から独立して選択される１個または２個の置換基である。２−アミノピリジル、２−アミノオキサゾリル、２−アミノチアゾリル、１−メチル−アゼチジニルおよびテトラヒドロピラニルは特に好ましく、２−アミノピリジルが最も好ましい。
【００２８】
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、Ｒ２２−アリール（ここでＲ２２は、Ｈである）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、最も好ましくは、Ｈである。
【００２９】
Ｘは、好ましくは、−ＮＲ４−、−ＮＲ４ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｓ−または−ＳＯ２−であり、さらに好ましくは、−Ｏ−、−ＮＲ４−または−Ｓ−である。Ｒ４は、好ましくは、Ｈ、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、さらに好ましくはＨまたはアルキルである。Ｒ１２は、好ましくは、アルキルまたはアリールであり、さらに好ましくは、アルキルまたはフェニルである。
【００３０】
Ｒ５およびＲ６は、好ましくは、Ｈ、アルキル、ＯＨまたはフルオロから独立して選択される。
【００３１】
下で例示するものの中で好ましい化合物は、実施例１１、実施例１５、実施例２４、実施例２６Ｎ、実施例３０、実施例３１、実施例３３、実施例３４、実施例３５、実施例３６、実施例８０、実施例８１、実施例８８、実施例１９５、実施例２０２、実施例２１９、実施例２２０、実施例２２５、実施例２２７、実施例２３０、実施例２３７、実施例２５６、実施例２５７、実施例２５９、実施例２６０、実施例２６５、実施例２７４、実施例２８０、実施例２９０、実施例２９４、実施例２９５、実施例２９８、実施例２９９、実施例３００、実施例３０１、実施例３０８、実施例３０９および実施例３１０である。
【００３２】
本発明のさらに好ましい化合物は、実施例１５、実施例２６Ｎ、実施例３３、実施例３４、実施例３５、実施例３６、実施例８０、実施例８１、実施例２１９、実施例２３７、実施例２５７、実施例２６５、実施例２７４、実施例２９８、実施例２９９、実施例３００および実施例３０１から選択される。
【００３３】
本明細書で用いる場合、以下の用語は、別の指示がない限り、以下の意味を有する：
その変数が、式Ｉ中にある場合に基づき、左側のすべての二価ラジカルは、式Ｉの左の部分に結合されており、右側のすべての二価ラジカルは、その式の右側に結合されている；例えば、Ｘが、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−であるとき、Ｒ１は、この変数の左側、すなわち「−ＣＨ２−Ｏ」側に結合されており、その右側、すなわち「Ｎ（Ｒ４）−」側は、左手の環にＲ３置換基と一緒に結合されている。
【００３４】
アルキル（例えば、アリールアルキルおよびアルコキシのアルキル部分を含む）は、直線状炭素鎖および分枝状炭素鎖を表し、そして１個から６個の炭素原子を含有する；
アルキレンは、二価の直線状アルキル鎖または分枝状アルキル鎖（例えば、エチレン（−ＣＨ２−）またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−））を表す；
ハロアルキルまたはハロアルコキシは、上で定義したとおりのアルキル鎖またはアルコキシ鎖を表し、１個以上の水素原子がハロゲン原子により置換されている（例えば−ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＦ３ＣＦ２−またはＣＦ３Ｏ−）：
アリール（アリールアルキルのアリール部分を含む）は、６個から１５個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの芳香族環を有する単環式炭素環基または多環式炭素環基を表し（例えば、アリールは、フェニルまたはナフチル環である）、この炭素環基のすべての利用可能な可置換炭素原子が可能な結合点と解釈される；
アリールアルキルは、上で定義した通りのアルキル基に結合している、上で定義した通りのアリール基を表し、この場合、そのアルキル基が結合点である；
シクロアルキルは、約３個から約１０個の炭素原子、好ましくは約５個から約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式環系または多環式環系を表す。好ましいシクロアルキル環は、約３個から約７個の環原子を含有する。適する単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適する多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００３５】
ハロゲン（ハロ）は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す；
ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個から４個のヘテロ原子を有する環状の基を表し、前記ヘテロ原子は、炭素環式環構造に割り込んでおり、また芳香族の特徴をもたらす十分な数の非局在化パイ電子を有する。この芳香族複素環基は、好ましくは、２個から１４個の炭素原子を含有する。この環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含有しない。例としては、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラザニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル（フリル）、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル（例えば、２−、３−または４−ピリジル）、ピリジルＮ−オキシド（例えば、２−、３−または４−ピリジルＮ−オキシド）、トリアジニル、プテリジニル、インドリル（ベンゾピロリル）、ピリドピラジニル、イソキノリニル、キノリニル、ナフチリジニルが挙げられるが、これらに限定されず、すべての利用可能な可置換炭素原子および可置換窒素原子は、定義した通りに置換されていることがある。
【００３６】
ヘテロシクロアルキルは、３個から１５個の炭素原子、好ましくは４個から６個の炭素原子を含有する飽和炭素環を表し、この炭素環には、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２または−ＮＲ４０−から選択される１個から３個のヘテロ原子が割り込んでおり、Ｒ４０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２（ここで、各Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、フェニルおよびベンジルから成る群より独立して選択される）を表す。例としては、２−または３−テトラヒドロフラニル、２−または３−テトラヒドロチエニル、２−、３−または４−ピペリジニル、２−または３−ピロリジニル、２−または３−ピペリジニル、２−または４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３，５−トリチアニル、ペンタメチレンスルフィド、ペルヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、トリメチレンオキシド、アゼチジニル、１−アザシクロヘプタニル、１，３−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−チオキサニル、および１，３，５−ヘキサヒドロトリアジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
また、本明細書で用いる場合、「上気道」は、通常、上部呼吸器系−−すなわち、鼻、咽喉および付随構造を意味する。
【００３８】
「有効量」または「治療有効量」は、上述の疾病を抑制し、従って、所望の治療、改善、抑制または予防効果を生じさせる点で有効な本発明の化合物または組成物の量の記述を意味する。
【００３９】
環の中へと引かれた線は、示されている結合が、置換可能な環炭素原子のいずれに結合されていてもよいことを意味する。
【００４０】
用語「置換されている」は、指定原子上の１個以上の水素が、示されている基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、但し、存在する状況下でのその指定原子の正常な原子価を超えないこと、およびその置換が、結果として安定な化合物を生じさせることを条件とする。置換基および／または変数の組み合わせは、そうした組み合わせが結果として安定な化合物を生じさせる場合にのみ、許される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、有用な純度までの反応混合物からの単離および効能のある治療剤への処方を乗り切るのに十分に強い化合物を意味する。
【００４１】
用語「必要に応じて置換されている」は、明記されている基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００４２】
用語「−ＮＲ４−」が出現するとき、それは、Ｒ４置換基が、鎖内の窒素原子に結合されていること、すなわち、
【００４３】
【化８】
を意味する。
【００４４】
請求項１は、当業者に不安定であることが知られている化合物を包含しない。
【００４５】
化合物についての用語「精製された」、「精製形態の」または「単離および精製形態の」は、合成プロセスもしくは天然源またはそれらの組み合わせから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。従って、化合物についての用語「精製された」、「精製形態の」または「単離および精製形態の」は、本明細書に記載するかまたは当業者には周知である精製プロセス（単数または複数）から、本明細書に記載するかまたは当業者には周知である標準的な分析技術によって特性付けられる十分な純度で得られた後の、前記化合物の物理的状態を指す。
【００４６】
本明細書における本文、図式、実施例および表において、原子価が満たされていない炭素およびヘテロ原子はいずれも、それらの原子価を満たすために十分な数の水素原子を有することにも留意したほうがよい。
【００４７】
化合物中の官能基が、「保護されている」と呼ばれているとき、これは、その基が、その化合物が反応に供されるときにその保護される部位で望ましくない副反応が起きないようにするように改変された形であることを意味する。適する保護基は、当業者によって認識され、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書を参照することによって認識される。
【００４８】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成要素または式Ｉの中に１回より多く出現するとき、各出現時のその定義は、その他すべての出現時のその定義とは無関係である。
【００４９】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、明記されている成分を明記されている量で含む製品、ならびに明記されている成分の明記されている量での組み合わせから直接または間接的に得られる任意の製品を包含する。
【００５０】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書中で企図される。プロドラッグの論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供されている。用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生じさせるようにインビボで変換される化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、例えば血液中での加水分解によるなど、種々のメカニズム（例えば、代謝プロセスまたは化学プロセスによって）によって起こり得る。プロドラッグの使用についての論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，第１４巻，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓにより、そしてＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。
【００５１】
例えば、式Ｉの化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、その酸基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイル−オキシメチル、４個から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノールアクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどのような基で置換することによって形成されたエステルを含むことがある。
【００５２】
同様に、式Ｉの化合物が、アルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、そのアルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）−エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去の結果として得られるラジカル）などのような基で置換することによって形成することができる。
【００５３】
式Ｉの化合物にアミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは、そのアミン基中の水素原子を、例えば、Ｒ’’−カルボニル、Ｒ’’Ｏ−カルボニル、ＮＲ’’Ｒ’’’−カルボニル［ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ’’−カルボニルは、天然のα−アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシルである］、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＹ１［ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである］、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３［ここで、Ｙ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである］、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５［ここで、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである］などのような基で置換することによって形成することができる。
【００５４】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めて、種々の程度のイオン結合および共有結合を含む。一定の例において、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子内に組み込まれているとき、単離することができるであろう。「溶媒和物」は、液相溶媒和物と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適する溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである場合の溶媒和物である。
【００５５】
式Ｉの化合物は、塩を形成し得、これも本発明の範囲内である。本明細書における式Ｉの化合物への言及は、別の指示がない限り、その塩への言及も含むと解釈される。本明細書で用いる場合、用語「塩」は、無機酸および／または有機酸とで形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基とで形成される塩基性塩を示す。加えて、式Ｉの化合物が、塩基性部分、例えばピリジンまたはイミダゾール（しかし、これらに限定されない）と酸性部分、例えばカルボン酸（しかし、これに限定されない）の両方を含有するとき、双性イオン（「分子内塩」）が形成されることがあり、これらは、本明細書で用いる場合の用語「塩」に包含される。医薬的に許容される（すなわち、非毒性で生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、その塩が沈殿するものなどの媒質中または水性媒質中で、一定量（例えば当量）の酸または塩基と式Ｉの化合物を反応させ、その後、凍結乾燥させることによって、形成することができる。
【００５６】
例示の酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知である）などが挙げられる。加えて、塩基性医薬的化合物からの医薬的に有用な塩の形成に適すると一般に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにより、そしてＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）において論じられている。これらの開示は、それらへの参考として本明細書中に援用される。
【００５７】
例示の塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアミノ酸（例えばアルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェートおよびジブチルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリルおよびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）ならびにその他などの因子で四級化することができる。
【００５８】
すべてのこうした酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の医薬的に許容される塩であると解釈され、すべての酸性塩および塩基性塩は、本発明のための対応する化合物の遊離形態と等価と見なされる。
【００５９】
本化合物の医薬的に許容されるエステルとしては、次の基が挙げられる：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（ここで、そのエステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルもしくはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、例えばハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで必要に応じて置換されているフェニル）から選択される；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステル。前記リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体によってか、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化されていることがある。
【００６０】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和物として存在することもあるか、または必要に応じて、溶媒和物に転化させることもできる。溶媒和物の調製は、一般に公知である。それ故、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中での抗真菌性フルコナゾールならびに水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら， Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）により記載されている。代表的であり非限定的なプロセスは、周囲温度より高い温度で望ましい溶媒（有機溶媒もしくは水またはそれらの混合物）の望ましい量に本発明の化合物を溶解し、そしてその溶液を結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いで標準的な方法によってその結晶を単離することを包含する。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法などの分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【００６１】
式Ｉの化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在することがある。すべてのそうした互変異性形態は、本明細書では本発明の一部と考えられる。
【００６２】
本化合物（本化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素の非存在下でも存在することがある）、回転異性形、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの）は、本発明の範囲内と考えられ、同様に、位置異性体（例えば、４−ピリジルと３−ピリジルなど）も本発明の範囲内と考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないことがあるか、あるいは例えば、ラセミ体としてか、またはすべての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていることがある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎによって定義されているようなＳ立体配置またはＲ立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用することが意図される。
【００６３】
式Ｉ化合物の多形、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形は、本発明に包含されると解釈される。
【００６４】
本発明の化合物は、Ｈ１レセプターアンタゴニストと組み合わせられ得る（すなわち、本発明の化合物は、医薬組成物においてＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせられ得るか、または本発明の化合物は、Ｈ１レセプターアンタゴニストと一緒に投与され得る）。
【００６５】
非常に多数の化学物質は、ヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニスト活性を有することが公知であり、そして本発明の方法において使用することができる。代表的なＨ１レセプターアンタゴニストとしては、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスタチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカルバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジンが挙げられるが、これらに限定されない。他の化合物は、Ｈ１レセプターにおける活性を公知の方法（摘出されたモルモット回腸のヒスタミンへの収縮反応の特異的遮断を含む）により、容易に評価して判定することができる。例えば、１９９８年２月１９日発行のＷＯ９８／０６３９４参照。
【００６６】
当業者は、Ｈ１レセプターアンタゴニストがその公知の治療有効量で使用されるかまたはＨ１レセプターアンタゴニストがその標準的に処方された投薬量で使用されることを認識する。
【００６７】
好ましくは、前記Ｈ１レセプターアンタゴニストは、アゼタジン、ブロモフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジンまたはノルアステミゾールから選択される。さらに好ましくは、前記Ｈ１アンタゴニストは、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジンまたはセチリジンから選択される。
【００６８】
好ましくは、Ｈ３アンタゴニストとＨ１アンタゴニストとの上記組み合わせで、鼻充血が処置される。
【００６９】
用語「メタボリックシンドローム」は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ’ｓ Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ ｒｅｐｏｒｔにおいて特定されている心血管疾患（ＣＶＤ）のリスク因子の組み合わせを指す。例えば、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９（２００４），４３３−４３８におけるＧｒｕｎｄｙらによる論考参照。メタボリックシンドロームの構成要素は、１）腹部肥満；２）アテローム形成性脂質代謝異常；３）血圧上昇；４）インスリン抵抗性；５）前炎症状態；および６）前血栓状態である。
【００７０】
体重減少薬としては、食欲抑制剤、代謝率向上剤および栄養吸収インヒビターが挙げられる。肥満またはメタボリックシンドロームを処置するのに有用な食欲抑制剤としては、カンナビノイドレセプター１（ＣＢ１）アンタゴニストまたはカンナビノイドレセプター１インバースアゴニスト（例えば、リモナバント）；ニューロペプチドＹ（Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ）（ＮＰＹ１、ＮＰＹ２、ＮＰＹ４およびＮＰＹ５）アンタゴニスト；メタボトロピックグルタメートサブタイプ５レセプター（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジンおよび３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）；メラニン凝集ホルモンレセプター（ＭＣＨ１ＲおよびＭＣＨ２Ｒ）アンタゴニスト；メラノコルチンレセプターアゴニスト（例えば、メラノタン（Ｍｅｌａｎｏｔａｎ）−ＩＩ）およびＭｃ４ｒアゴニスト）；セロトニン取り込みインヒビター（例えば、デクスフェンフルラミンおよびフルオキセチン）；セロトニン（５ＨＴ）輸送インヒビター（例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリンおよびイミプラミン）；ノルエピネフリン（ＮＥ）トランスポーターインヒビター（例えば、デシプラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン）；グレリンアンタゴニスト；レプチンまたはその誘導体；オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルテルキソン（ｎａｌｔｅｒｘｏｎｅ））；オレキシンアンタゴニスト；ボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ３）アゴニスト；コレシストキニン−Ａ（Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ−Ａ）（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）またはその誘導体（例えば、ブタビンダイド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）およびアキソキン）；モノアミン取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト；トピラメートおよびＰｈｙｔｏｐｈａｒｍコンパウンド５７が挙げられる。代謝率向上剤としては、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ２）インヒビター；ベータアドレナリン作動性レセプター３（β３）アゴニスト；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼインヒビター（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）；脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）インヒビター（例えば、レルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ））；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト）；甲状腺ホルモンβアゴニスト；脱共役タンパク質活性化因子（ＵＣＰ−１、２または３）（例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸およびレチノイン酸）；アシル−エストロゲン（例えば、オレオイル−エストロン）；糖質コルチコイドアンタゴニスト；１１−ベータヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１（１１β ＨＳＤ−１）インヒビター；メラノコルチン−３レセプター（Ｍｃ３ｒ）アゴニスト；およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）化合物が挙げられる。栄養吸収インヒビターとしては、リパーゼインヒビター（例えば、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、茶サポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェート）；脂肪酸トランスポーターインヒビター；ジカルボキシレートトランスポーターインヒビター；グルコーストランスポーターインヒビター；およびホスフェートトランスポーターインヒビターが挙げられる。
【００７１】
肥満およびメタボリックシンドロームを処置するための組み合わせにおいて使用するための特定の化合物としては、リモナバント、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチン、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルテルキソン、ブタビンダイド、アキソキン、シブトラミン、トピラメート、Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍコンパウンド５７、セルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、茶サポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートが挙げられる。
【００７２】
肥満およびメタボリックシンドロームを処置するための組み合わせにおいて使用するための好ましい化合物としては、リモナバント、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、レプチン、ナルメフェン、アキソキン、シブトラミン、トピラメート、Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍコンパウンド５７、オレオイル−エストロンおよびオルリスタットが挙げられる。
【００７３】
式Ｉの１つ以上の化合物と、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、硬変、肝細胞癌または肥満を処置するための１つ以上のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび／または１つ以上のコレステロール吸収インヒビター（例えば、１つ以上の置換アゼチジノンもしくは置換β−ラクタムステロール吸収インヒビター、および／またはＬＤＬを減少させ、ＨＤＬを増加させる他のコレステロール関連薬物）との組み合わせも好ましい。
【００７４】
代表的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターとしては、スタチン（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、レスバスタチン、セリバスタチン、リバスタチンおよびピタバスタチン）が挙げられる。
【００７５】
本明細書で用いる場合、「ステロール吸収インヒビター」は、治療的に有効な（ステロールおよび／または５α−スタノール吸収を阻害する）量で哺乳動物またはヒトに投与されたとき、コレステロール、フィトステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール）、５α−スタノール（例えば、コレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）および／またはそれらの混合物を含む（しかし、それらに限定されない）１つ以上のステロールの吸収を阻害することができる化合物を意味する。
【００７６】
適する置換アゼチジノンおよびそれらの製造方法についての非限定的な例としては、米国再発行特許第３７，７２１号、米国特許第５，３０６，８１７号、同第５，５６１，２２７号、同第５，６１８，７０７号、同第５，６２４，９２０号、同第５，６３１，３６５号、同第５，６５６，６２４号、同第５，６２７，１７６号、同第５，６３３，２４６号、同第５，６６１，１４５号、同第５，６８８，７８５号、同第５，６８８，７８７号、同第５，６８８，９９０号、同第５，６９８，５４８号、同第５，７２８，８２７号、同第５，７３９，３２１号、同第５，７４４，４６７号、同第５，７５６，４７０号、同第５，７６７，１１５号、同第５，８４６，９６６号、同第５，８５６，４７３号、同第５，８８６，１７１号、同第５，９１９，６７２号、同第６，０９３，８１２号、同第６，０９６，８８３号、同第６，１３３，００１号、同第６，２０７，８２２号、同第６，６２７，７５７号、同第６，６３２，９３３号、米国特許公開第２００３／０１０５０２８号、同第２００４／０１８０８６０号、同第２００４／０１８０８６１号および同第２００４／０１９８７００号に開示されているもの；Ｎ−スルホニル−２−アゼチジノン（例えば、米国特許第４，９８３，５９７号に開示されているもの）；エチル４−（２−オキソアゼチジン−４−イル）フェノキシ−アルカノエート（例えば、Ｒａｍら，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ．２９Ｂ，１２（１９９０），ｐ．１１３４−７に開示されているもの）：ならびに米国特許公開第２００２／００３９７７４号、同第２００２／０１２８２５２号、同第２００２／０１２８２５３号および同第２００２／０１３７６８９号ならびにＰＣＴ公開出願番号ＷＯ ２００２／０６６４６４、ＷＯ ０４／０００８０５、ＷＯ ０４／００５２４７、ＷＯ ０４／０００８０４、ＷＯ ０４／０００８０３、ＷＯ ０４／０１４９４７、ＷＯ ０４／０８７６５５、ＷＯ ０５／００９９５５、ＷＯ ０５／０２３３０５、ＷＯ ０５／０２１４９５、ＷＯ ０５／０２１４９７、ＷＯ ０５／０４４２５６、ＷＯ ０５／０４２６９２、ＷＯ ０５／０３３１００、ＷＯ ０５／０３０２２５、ＷＯ ０５／０４７２４８、ＷＯ ０５／０４６６６２、ＷＯ ０５／０６１４５１、ＷＯ ０５／０６１４５２、ＷＯ ０５／０６２８２４、ＷＯ ０５／０２８９７、ＷＯ ０５／０００３５３に開示されているジフェニルアゼチジノンおよび誘導体が挙げられる。前記参照文献の各々は、参考として本明細書中に援用される。
【００７７】
適する置換アゼチジノン化合物の例は、下の式（Ａ）（エゼチミブ）：
【００７８】
【化９】
またはその式（Ａ）の化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物によって表される。この式（Ａ）の化合物は、無水形態である場合もあり、または水和形態であり得る。エゼチミブ化合物を含有する製品は、ＭＳＰ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＺＥＴＩＡ（登録商標）エゼチミブ処方物として市販されている。
【００７９】
認知欠陥障害の処置のために本発明のＨ３アンタゴニストと組み合わせて使用するための代表的な化合物は、ＡＤＨＤの処置についてはアトモキセチンおよびデクスメチルフェニデート、統合失調症の処置についてはオランザピン、リスペリドンまたはアリピプラゾール、ならびにアルツハイマー病の処置についてはドネペジル、ヘプチルフィゾスチグミン、タクリン、リバスチグミンまたはガランタミンである。
【００８０】
本発明のＨ３アンタゴニストの組み合わせがＨ１アンタゴニストまたは肥満、メタボリックシンドロームもしくは認知欠陥障害を処置するのに有用な別の化合物と一緒に投与される本発明の方法において、前記Ｈ３アンタゴニストおよび他の化合物は、同時に（同じときに、単一の剤形もしくは個別の剤形で）または逐次的に（先ず一方を、その後、一定の時間にわたって他方を）投与することができる。
【００８１】
式Ｉの化合物の調製は、当業者には公知の多数の方法で実現することができる。以下は、種々の化合物を調製するための代表的手順であり、他の手順も適用可能であり得、それらの手順を改変して、式Ｉの範囲内の他の化合物を調製することができる。１つの経路が、付属置換基の選択に依存して最適になることは、当業者には理解されるであろう。加えて、いくつかの場合において官能基の不適合性を回避するために段階の順序を制御しなければならないことは、当業者には理解されるであろう。
【００８２】
本発明の化合物は、図式１から４に概要を示す４つの一般アプローチのうちの１つによって調製することができる。図式１は、分子のＡＢ部分とＣＤ部分が一緒に連結される集合的合成：ＡＢ＋ＣＤ＝ＡＢＣＤを示す。
【００８３】
【化１０】
あるいは、図式２は、ＡＢ部とＣ部とのカップリングによってＡＢＣ部分を組み立て、その後、Ｄフラグメントに付加することによる、線形合成を示す。
【００８４】
【化１１】
特に、Ｍ１−Ｙがアミドフラグメントを構成するこれらのアプローチの具体例としては、それぞれ、ＡＢフラグメントを代表する第二アミンとＣＤまたはＣフラグメントを代表するカルボン酸リチウム塩との間のアミドカップリングが挙げられる。あるいは、カルボン酸リチウム塩を対応する酸塩化物に転化させ、その後、アミンとカップリングさせる。この図式において、ＰＧは、保護基である。ＡＢＣ中間体の式Ｉの化合物への転化は、例えば、Ｍ３がＮを表す特定のケースでは、第二アミンを脱保護し、その後、それを求電子性Ｄフラグメントと反応させることによって達成され、前記求電子性Ｄフラグメントは、最も一般的には、アルデヒド（還元的アミノ化）またはハライド（アルキル化）（図式２）であるが、エポキシドまたは他の求電子体によって表される場合もある。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３中の基の性質に依存して、いずれの合成順序においても、最終段階は、最終化合物を生じさせるために分子中に存在する保護基の切断を含む。
【００８５】
Ｍ１−Ｙ−Ｍ２がケトンを構成する（すなわち、Ｍ１が、ＣＨであり、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｍ２が、ＣＨである）ケースでは、ＢフラグメントとＣフラグメントとの間の連結は、対応するＢ環シクロアルキルハライドから誘導されるＢ環ベースの適切な炭素求核試薬（例えば、グリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬または遷移金属系試薬（Ｚｎ、Ｐｄ、Ｓｎ））と、酸から生じたＣ環にベースのワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドもしくはアルデヒド、または例えばビニルハライドなどの任意の他の適する求電子試薬との反応により、確立することができる。このアプローチには、その後、ケトン官能基の精密な作製（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）を完了するために周知の合成手順（例えばアルコールの酸化またはアルケンのオゾン分解）が必要であることを、当業者は認識する。
【００８６】
ＣフラグメントおよびＤフラグメントの種々の例、ならびにＣＤ部分を合成する際、別々にＣ部とＤ部を合成する際、および最初のＡＢフラグメントにＣフラグメントを、そしてその後、Ｄフラグメントを付加させる際に利用される方法は、以前に詳細に記載されている（例えば、米国特許第６，７２０，３７８号およびＵＳ ２００４／００９７４８３）。最も単純なケースでは、Ｄ−求電子試薬は、Ｒ２基に結合された１炭素のアルデヒドまたはアルキルハライドである（Ｚ’は、結合である）。より長い鎖のＤ−求電子試薬は、当業者にとって公知である種々の方法による１炭素の出発Ｄ−アルデヒド（以前に記載されているか、または市販されている）の鎖の延長によって合成される。その方法としては、Ｚ’が適切に置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルケニル基である化合物を得るための、出発アルデヒドとアルキル金属試薬、炭素−リン試薬との反応（ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応およびホーナー・エモンズ（ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応として公知である）、および他の炭素求核試薬との反応（その後に適切な官能基の精密な作製が行われる）が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、Ｒ２がアリールまたはヘテロアリールである特定のケースでは、アリールハライドと適切なアルキルまたはアルケニル金属（例えば、ＬｉまたはＭｇＨａｌ）試薬とを、必要に応じて適切な遷移金属触媒（例えば、Ｃｕ、Ｎｉ）の存在下で、カップリングさせることにより、延長されたＺ’を有する対応するＤフラグメントを調製する。これらの調製の一部の具体例を、下に挙げる。
【００８７】
上記分子のＡＢ部分の組立ては、２つの主要なアプローチのうちの１つより達成される。第一のアプローチでは、Ａフラグメントは求核性官能基を含有し、それを、Ｂフラグメントの部分である求電子性官能基と反応させる。このアプローチの例としては、図式３に図示されているものが挙げられるが、これに限定されず、特に、反応は、アルデヒドもしくはケトンの還元的アミノ化、求核脂肪族置換またはアミドカップリングまたはエステル化を含む。
【００８８】
【化１２】
【００８９】
【化１３】
補完的なアプローチでは、フラグメントＡは求電子性官能価を含有し、それをフラグメントＢ上の求核性官能基と反応させる。このアプローチの例としては、図式４に図示されているもの（特に、求核芳香族置換、または窒素求核試薬もしくは酸素求核試薬との遷移金属媒介（例えば、Ｐｄ）カップリング（Ｒ１がヘテロアリールである特定のケース）、Ｎ＝Ｃ結合（例えば、イソシアネート）への求核付加、ハロゲン化スルホニルとの反応、アミドカップリングまたはエステル化）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
【化１４】
代替的なアプローチでは、先ず、分子のＢＣＤ部を組立て、その後、Ａフラグメントに付加することにより、化合物を合成する。ＡとＢＣＤとの間の連結は、ＡＢ部分の組立てについて上で説明した方法を用いて確立することができる。さらに別のアプローチでは、先ず、分子のＢＣ部分を調製し、次に、ＡまたはＤフラグメントに付加し、その後、上で説明したアプローチに従うことにより、化合物を合成する。大部分のフラグメントが、１つより多くの官能基を含有するであろうこと、および選択的保護−脱保護が、上述の変換の不可欠要素であり得ることを、当業者は認識する。対応する化合物の合成の際に用いられる実際の手順の例を下で説明する。
【００９１】
記載の化合物を調製する際に使用する出発物質および試薬は、市場の供給業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（米国、ウィスコンシン州）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．（米国、ニュージャージー州）から入手することができるか、または当業者に公知である文献の方法によって調製された。
【００９２】
式Ｉの化合物は、上で概説した一般法により調製することができる。具体的に例示する化合物は、当該技術分野において公知であるかまたは下に記載する通りに調製した出発物質から、下の説明に記載する通りに調製した。これらの実施例は、本発明をさらに例証するために提供するものである。例証だけを目的とするものである。本発明の範囲は、いかなる点においても、それらによる制限を受けないと考えなければならない。
【００９３】
別の指定がない限り、実施例において、以下の略語は、下の指定の意味を有する：
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｂｕ＝ブチル；Ｐｒ＝プロピル；Ｐｈ＝フェニル；ｔ−ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；Ａｃ＝アセチル；ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＥ＝ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒの（Ｈｕｎｉｇ’ｓ）塩基）；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド；ＦＭＯＣ＝Ｎ−（９−フルオレニルメトキシ−カルボニル）；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム；ＲＴ＝室温；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳＩ＝１−（トリメチルシリル）イミダゾール；ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析；ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析；ｎＭ＝ナノモル濃度；Ｋｉ＝基質／レセプター複合体の解離定数；ｐＡ２＝−ｌｏｇＥＣ５０、Ｊ．Ｈｅｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９５），第２９４巻，３２９−３３５により定義されている通り；Ｃｉ／ｍｍｏｌ＝キューリー／ｍｍｏｌ（比放射能の測度）。
【実施例】
【００９４】
（実施例１）
【００９５】
【化１５】
無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の３，５−ジクロロフェノール １（１，５４ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン ２（２．００ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．３０ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＥＡＤ（１．９６ｍＬ、１２．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、その反応混合物を室温に温め、３６時間攪拌した。減圧により溶媒を除去した。得られた残留物にＥｔ２Ｏを添加した。そのエーテル溶液から白色の固体が出現した。その混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中１２．５％ＥｔＯＡｃによる溶離）によって精製して、２．１０ｇ（６４％）の所望の生成物３を白色の固体として得た。
【００９６】
【化１６】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の３（２．１０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ、１５．０ｍＬ、６０，０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を５０℃で１０分間加熱し、その後、室温で１２時間攪拌した。減圧により溶媒を除去し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２および１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。１．０６ｇの粗残留物４（７１％）を無色の油状物として得、そしてその粗残留物４を、さらに精製せずに次の反応で使用した。
【００９７】
【化１７】
化合物５を、ＷＯ ２００２／０３２８９３（参考として本明細書中に援用される）、実施例１の段階１〜５に記載されている通りに調製した。
【００９８】
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）の溶液中のピペリジン４（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびリチウム塩５（４１６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２０７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で５分間攪拌し、その後、ＥＤＣＩ（２９２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、その反応混合物を８０℃で９時間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２および１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨによる溶離）によって精製して、３８５ｍｇ（５８％）の所望の生成物６を白色の固体として得た。
【００９９】
段階４：
ＣＨ２Ｃｌ２中の６（３７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１２時間攪拌した。その反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、その後、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層を分離し、真空下で濃縮した。その粗残留物を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、２０５ｍｇ（６０％）の表題化合物を白色の固体として得、それを一塩酸塩に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４６３。
【０１００】
（実施例２）
【０１０１】
【化１８】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２（９００ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＨ（１０８ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を５分間攪拌し、２，６−ジクロロピラジン ７（５５５ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、その反応混合物を室温で１２時間攪拌した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃによって溶離）によって精製して、１．１ｇ（７９％）の所望の生成物８を白色の固体として得た。
【０１０２】
実施例１の段階２〜４におけるものに類似した手順に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ：（Ｍ＋１）４３１。
【０１０３】
（実施例３）
【０１０４】
【化１９】
５℃でＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（２２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）とアミン８ａ（１０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ピバロイル（６．３ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、濾過した。濾液を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１５ｇの所望の生成物８ｂ（１００％）を白色の固体として得た。
【０１０５】
【化２０】
５００ｍＬ Ｐａｒｒフラスコ内のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の８ｂ（１４ｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム（２０重量％の炭素担持Ｐｄ、湿潤）を添加した。その反応混合物を室温で４日間、水素化した（５０ｐｓｉ）。その混合物を濾過し、濾液を濃縮して、９．２ｇ（９８％）の所望の生成物８ｃをくすんだ白色の固体として得た。
【０１０６】
段階３〜４：実施例１の段階３および４において説明した手順を用いて、化合物８ｃを表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４０２。
【０１０７】
（実施例４）
【０１０８】
【化２１】
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のＢｏｃ−（４−アミノ）−ピペリジン ８ｄ（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）および酸８ｅ（５．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）（米国特許第６，７２０，３２８号に記載されている調製）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０．４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．６７ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２４時間攪拌した。その後、水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨによって溶離）によって精製して、２．６ｇ（収率３１％）の所望の生成物８ｆを白色の固体として得た。
【０１０９】
【化２２】
ＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）中の８ｆ（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．９ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、その後、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層を分離し、真空下で濃縮した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；２％ＮＨ４ＯＨを伴うＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、０．８ｇ（収率７３％）の所望の生成物８ｇを白色の固体として得た。
【０１１０】
段階３：
ＴＨＦ中のアミン ８ｇ（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸４−クロロベンゼンスルホニル（０．１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。数滴のＭｅＯＨを添加して反応をクエンチし、減圧下で溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；２％ＮＨ４ＯＨを伴うＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、０．０８５ｇ（収率５０％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋１）５２０。
【０１１１】
（実施例５）
【０１１２】
【化２３】
ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中の９（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロニトロベンゼン（１３ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．７ｇ、７０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で４０時間加熱した。その混合物を三分の一の体積に濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。再結晶（ＥｔＯＨ）により、１０を鮮黄色の固体として得た（１３．８ｇ、７８％）。
【０１１３】
【化２４】
ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の１０（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（４Ｍ／ジオキサン、７０ｍＬ）で処理した。２０℃で５時間攪拌した後、真空下で溶媒をエバポレートした。得られた黄色の残留物をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中でスラリーにし、５（１１．８ｇ、３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３．５ｇ、７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）で処理した。２０℃で２日間攪拌した後、反応物を二分の一の体積に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液そしてブラインで順次洗浄し、濃縮した。再結晶（ＥｔＯＨ）によって、１１を鮮黄色の固体として得た（１０．８ｇ、６７％）。
【０１１４】
段階３：
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１１（５３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、２０℃で２時間攪拌し、濃縮した。クロマトグラフィー（２〜８％ ７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、表題化合物を鮮黄色の固体として得た（３７ｍｇ、８４％）。ＭＳ：（Ｍ＋１）４７３。
【０１１５】
（実施例６）
【０１１６】
【化２５】
ＥｔＯＨ（２２ｍＬ）およびＴＨＦ（４４ｍＬ）中の１１（５．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液をラネーニッケル（約２ｇ）で処理し、３５ｐｓｉ Ｈ２で一晩、水素化した。その混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（３〜５％ ７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、１２を桃色の固体として得た（４．５ｇ、９５％）。
【０１１７】
段階２：実施例５の段階３におけるものに類似した手順を用いて、化合物１２を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４４３。
【０１１８】
（実施例７および７Ａ）
【０１１９】
【化２６】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の１２（０．４０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を１，３，５−塩化トリフルオロベンゾイル（０．１７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮した。クロマトグラフィー（３％ ７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、１３（０．２７ｇ、５１％）を桃色のフォームとして、そして１３ａ（０．１０ｇ、１６％）を黄褐色薄膜として得た。
【０１２０】
段階２：実施例５の段階３におけるものに類似した手順を用いて、化合物１３を実施例７におよび化合物１３ａを実施例７Ａに転化させた。実施例７：ＭＳ：（Ｍ＋１）６０１；実施例７Ａ：ＭＳ：（Ｍ＋１）７５９。
【０１２１】
（実施例８）
【０１２２】
【化２７】
【０１２３】
【化２８】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１２（０．４０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−アセチルグリシン（０．１３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で２日間攪拌した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液そしてブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１４（０．４５ｇ、９７％）を得た。
【０１２４】
段階２：実施例５の段階３におけるものに類似した手順を用いて、化合物１４を実施例９に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）５４２。
【０１２５】
（実施例９）
【０１２６】
【化２９】
化合物１５を、実施例５の段階１〜２の手順を用いて調製したが、段階１において２，５−ジクロロニトロベンゼンの代わりに５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼンを使用した。
【０１２７】
段階３：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１５（６．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液をＳｎＣｌ２（９．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して３時間還流させ、その後、一晩、２０℃で攪拌した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（５％ １Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物（５．２ｇ、５２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋１）４８７。
【０１２８】
（実施例１０）
【０１２９】
【化３０】
実施例８、段階１において説明したとおりに、実施例９を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）５９４。
【０１３０】
（実施例１１）
【０１３１】
【化３１】
無水エーテル（６００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３．８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、化合物５５（１０ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を、２４時間、穏やかに還流させた。室温に冷却した後、その攪拌反応混合物を、水（４ｍＬ）、２０％ ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）、その後、水（４ｍＬ）を滴下することによって連続して処理した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、その後、濾過した。フィルターケークを沸騰ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で徹底して洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。固体残留物を木炭で処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−７Ｎ アンモニア・メタノール溶液；９５：５）によって精製した。所望の画分をイソプロピルエーテルで研和し、濾過して、化合物５６を固体として得た（４．０７ｇ、４６％）。
【０１３２】
【化３２】
実施例７において化合物１２の１３への転化について説明したとおりに、化合物５６を５７に転化させた。
【０１３３】
【化３３】
氷−水浴中、０℃で維持した乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の化合物５７（８００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（６００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残留粘稠油をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、１時間、還流させ、その後、真空下で濃縮した。残留固体をエーテルで研和し、濾過することにより、化合物５８の二塩酸塩形態を固体として得た（８５０ｍｇ）。この物質は、次の段階で使用するために十分な純度であった。
【０１３４】
段階４：実施例１の段階３および４におけるものに類似した手順を用いて、化合物５８を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）５３３。
【０１３５】
（実施例１２）
【０１３６】
【化３４】
化合物５５（５．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）と無水酢酸（８０ｍＬ）の混合物を１８時間還流させた。その反応混合物を放置して冷却し、その後、氷水で処理し、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性にした。ゴム状沈殿物を含有するその得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ；９７：３）によって精製して、化合物５９をシロップとして得た（４．５ｇ、６７％）。
【０１３７】
段階２〜３：実施例１１の段階３および４において説明したものに類似した手順を用いて、化合物５９を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４６２。
【０１３８】
（実施例１３）
【０１３９】
【化３５】
塩化オキサリル（１．９ｍＬ、２１．７８ｍｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸 １６（４．５ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、滴下した。触媒量のＤＭＦ（４０μＬ）を添加した。得られた混合物を１時間１５分にわたって攪拌した。Ｅｔ３Ｎ（６．８ｍＬ、４８．７９ｍｍｏｌ）をその混合物にゆっくりと添加し、その後、４−ヒドロキシピペリジン（２．６８ｇ、２６．５０ｍｍｏｌ）を添加した。２．５日間にわたって反応を継続させた。その混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）そしてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４．６２ｇ（７５％）のアミド１７をほぼ無色の固体として得た。
【０１４０】
【化３６】
１７（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（０．９９６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（０．７５ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を加熱して還流させ、それを一晩継続させた。溶媒を真空下でエバポレートし、その暗褐色を帯びた油性残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、１インチのショートシリカゲルパッドに通して濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。濾液を廃棄し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１００：１、５０：１、ｖ／ｖ）でさらにリンスし、濾液を真空下で濃縮して、１．５６ｇの粗エーテル結合生成物１８を淡黄色の油性固体として得た。
【０１４１】
【化３７】
１８（１．５６ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。その混合物を一晩攪拌し、真空下で油性残留物へと濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で油状物へと濃縮した。この粗生成物の混合物を１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液を使用して、約１２のｐＨまで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒をエバポレートすることにより、０．５３ｇ（２段階で４１％）の遊離ピペリジン生成物１９を無色の油状物として得た。
【０１４２】
【化３８】
１９（０．５２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した。ＷＯ２００２０３２８９３に記載されているとおりに調製したＮ−Ｂｏｃ−２−アミノピリジン−４−カルボアルデヒド（０．４３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３８５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）と２滴のＡｃＯＨとをその混合物に添加した。反応を一晩継続させ、その後、Ｈ２Ｏの添加によってクエンチした。その水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で淡黄色の固体へと濃縮し、それを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝２５：１、ｖ／ｖ）によって精製して、０．６１ｇ（７１％）の所望の生成物２０を無色の固体として得た。
【０１４３】
段階５：２０（６２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）と共に一晩攪拌した。真空下で溶媒をエバポレートし、油性残留物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒をエバポレートすることにより、油性物質を得、それを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝２５：１、ｖ／ｖ）によって精製して、３５ｍｇ（６７％）の表題化合物をほぼ無色の固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋１）５３７。
【０１４４】
（実施例１４）
【０１４５】
【化３９】
チオフェンエステル２０（３０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、エーテル中のＬｉＡＬＨ４の１．０Ｍ溶液（０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を１．５時間、０℃で攪拌し、そして１０分間、室温で攪拌した。少量のＨ２Ｏおよび１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液をその混合物に交互に添加した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、さらに１時間攪拌し、１インチのシリカゲルパッドに通して濾過して、ＥｔＯＡｃでリンスした。濾液を真空下で油状物へと濃縮した（２００ｍｇ）。
【０１４６】
上記からの油状物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリノオキシド（ＮＭＯ）（９６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、触媒量のテトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ）（１２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、その混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、１インチのセライトパッドに通して濾過した。濾液を真空下で褐色の油状物へと濃縮し、それを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝３０：１、ｖ／ｖ）によって精製して、７０ｍｇの所望のアルデヒド２１を無色の固体として得た。
【０１４７】
【化４０】
アルデヒド２１（７０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。ＮａＩ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシアミン（１１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を加熱して還流させ、それを一晩継続させた。水および１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加し、その水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製の２２（無色の油状物）（６６ｍｇ）を得た。
【０１４８】
段階３：実施例１３、段階５において説明したとおりに化合物２２を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）５２２。
【０１４９】
（実施例１５）
【０１５０】
【化４１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のアルコール２（１．０５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（５４２μＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を放置して室温に温め、２４時間攪拌した。その混合物を水性処理−ＣＨ２Ｃｌ２抽出に供した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２〜５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１．４５ｇの２３を白色の固体として生じさせた。
【０１５１】
【化４２】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のヒドロキシピリジン２４（０．２９ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、メシレート２３（０．９２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７５℃で一晩攪拌し、その時点でさらなるメシレート２３（０．１８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃での攪拌をさらに８時間継続させた。真空下でＤＭＦを除去し、残留物を水性処理−ＣＨ２Ｃｌ２抽出に供した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１〜２％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、０．２６ｇの２５を白色の固体として生じさせた。
【０１５２】
【化４３】
ピリジン（１０ｍＬ）中のアルデヒド２５（０．２６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（０．２１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６０℃で一晩攪拌した。その時点で、無水酢酸（５６６μＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を８０℃で２０時間攪拌した。その後、真空下でピリジンを除去し、残留物を水性処理−ＣＨ２Ｃｌ２抽出に供した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、０．２６ｇの粗製の２６を黄色の固体として生じさせた。
【０１５３】
段階４：実施例２９８の段階４および５と同じ手順を用い、続いて段階４の場合と同じ手順を用いて、化合物２６を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４３９。
【０１５４】
（実施例１６）
【０１５５】
【化４４】
実施例１５の段階１において説明した手順を用いて、化合物１７を２７に転化させた。
【０１５６】
【化４５】
乾燥ＭｅＣＮ中のメシレート２７（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ）およびＰｈＳＨ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を加熱して１７時間還流させた。その混合物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１：１）によってチオエーテル２８（６０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。
【０１５７】
段階３：実施例１３の段階３から５において説明した手順を用いて、化合物２８を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４１１。
【０１５８】
（実施例１７）
【０１５９】
【化４６】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のチオエーテル２８（６０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１２７ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１５分間攪拌し、ＤＣＭで希釈した。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、スルホン２９（４０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。
【０１６０】
段階２：実施例１３の段階３から５において説明した手順を用いて、化合物２９を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４４３。
【０１６１】
（実施例１８）
【０１６２】
【化４７】
上にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）がある水（２０ｍＬ）に化合物３０（５．４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を溶解した。０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ）を少しずつ添加して、その混合物を塩基性にした。固体ＮａＣｌ（１０ｇ）を添加し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（６×５０ｍＬ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、合わせた抽出物から溶媒を除去することにより、４．５５グラムの無色透明の油状物を得た。この油状物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、それを室温でＭｎＯ２（１０ｇ）と一緒に２日間、攪拌した。その反応混合物を確認した後、別の５ｇ、３ｇおよび５ｇの試薬を２４時間間隔で添加した。その後、その混合物をセライトのパッドに通して濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄した。減圧を用いて溶媒を除去することにより、生成物３１（２．８１ｇ）を帯黄色の油状物として得た（６５％）。
【０１６３】
【化４８】
イソニペコチン酸エチル（３．６２ｇ、２３ｍｍｏｌ）および３１（１．７３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中で９０分間、室温で攪拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＮ２下で２０時間攪拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧を用いて溶媒を除去した後、その反応混合物を、固相としてシリカゲル、溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ（ＮＨ３）（６０：３５：５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：４．５３ｇ（６７％）の生成物３２。
【０１６４】
【化４９】
生成物３２（３．８４ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム・一水和物（１．１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を室温で２４時間、水（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で攪拌した。固体を濾過した後、５５℃の浴温で減圧を用いて溶媒を除去した。粗製の３３（３．８０ｇ）を直接使用した。
【０１６５】
段階４：実施例５の段階２および３において説明した手順を用いて、化合物３３を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４８１。
【０１６６】
（実施例１９）
【０１６７】
【化５０】
化合物３４（１０ｇ、３７．５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（７．４８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）で処理した。減圧を用いて溶媒を除去した後、得られた塩を無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％のものを４．０ｇ）を添加し、その混合物を室温で２０時間、水素化した。さらなる触媒（２．２ｇ）を添加し、その混合物をさらに６時間、水素化させた。その後、セライトのパッドにより触媒を除去し、無水ＥｔＯＨで洗浄した。減圧を用いて溶媒を除去することにより、１３．３４ｇの、３５のｐＴＳＡ塩を得た。
【０１６８】
段階２：実施例１の段階３および４において説明した手順を用いて、化合物３５を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）３７９。
【０１６９】
（実施例２０）
【０１７０】
【化５１】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解したｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）に化合物３６（１．９１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。４時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その混合物を室温で１９時間攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液と一緒に振盪させ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によってその生成物を精製して、１．１６ｇの３７を生じさせた。
【０１７１】
段階２：実施例１の段階２〜４において説明した手順を用いて、化合物３７を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４２８。
【０１７２】
（実施例２１）
【０１７３】
【化５２】
化合物３８は、実施例２０において説明したとおりに調製した。化合物３９の調製は、米国特許第６，７２０，３２８号に記載されている。３８および３９からの表題化合物の調製は、実施例１、段階３および４において説明した通りに行った。ＭＳ：（Ｍ＋１）４２８。
【０１７４】
（実施例２２）
【０１７５】
【化５３】
化合物４０は、実施例２０において化合物３７について説明した通りに調製した。
【０１７６】
４０の４１への転化は、当該技術分野において公知の手順を用いて２−ピコリン酸クロリドおよびＤＩＰＥＡで行った。
【０１７７】
段階２：実施例１の段階２〜４の手順を用いて、化合物４１を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）５３１。
【０１７８】
（実施例２３および２３Ａ）
【０１７９】
【化５４】
化合物４２は、化合物３７を調製するために説明した手順を用い、続いて、実施例１における３の４への転化において説明したようなＢＯＣ脱保護を行い、続いて、Ｎ−ＢＯＣ−α−フルオロイソニペコチン酸とのＥＤＣ媒介カップリングを行い、続いて、ＢＯＣ脱保護を用いて調製した。
【０１８０】
化合物４２（０．４１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびピリダジン−４−カルボアルデヒド（０．２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）（米国特許第６，７２０，３２８号に記載されている通りに調製したもの）を、活性化モレキュラーシーブ（５．０ｇ）を含有する乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中、室温で攪拌した。４時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その混合物を２０時間攪拌した。３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、その混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と一緒に攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その反応混合物を、溶離剤として先ず１００％ＣＨ２Ｃｌ２、次に２．５％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２、そして５％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって部分的に精製した。その混合物の成分を、５％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２を移動相として使用するシリカゲルでの分取ＴＬＣによって分離した。これにより、０．１７ｇの実施例２３および０．０５４ｇの実施例２３Ａを得た。２３：ＭＳ：（Ｍ＋１）４３０；２３Ａ：ＭＳ：（Ｍ＋１）５２２。
【０１８１】
（実施例２４）
【０１８２】
【化５５】
ＮａＨ（６０％油分散物）（０．８４ｇ、２１ｍｍｏｌ）をヘキサン（２×）で洗浄し、その後、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）を上にのせた。１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジンを一度に添加し、５分間攪拌し、その後、４３（４．８ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間攪拌した後、水（５．０ｍＬ）を慎重に添加することにより反応をクエンチした。その透明な溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを移動相として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４．７９ｇ（７３％）の４４を無色の油状物として得た。
【０１８３】
段階２：実施例１の段階２〜４で説明した手順を用いて、化合物４４を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４４５。
【０１８４】
（実施例２５）
【０１８５】
【化５６】
化合物４５（３．５６ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（４．５２ｇ、３２．７３ｍｍｏｌ）を室温で、乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）においてＣＨ３Ｉ（０．８８ｍＬ、１４．１８ｍｍｏｌ）で処理した。４日後、水（５０ｍＬ）を添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。５％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離剤として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２．２ｇの生成物４６を得た。
【０１８６】
段階２：実施例１の段階２〜４で説明した手順を用いて、化合物４６を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４４４。
【０１８７】
（実施例２６）
【０１８８】
【化５７】
１％ＡｃＯＨを含有するＤＣＥ中の４７（１ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）（実施例１において化合物４の合成について説明したとおりの手順を用い、続いて、実施例２３において化合物４２の合成の際に用いたものに類似した手順を用いて調製したもの）のストック溶液を９６ウェルのディープウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートに添加した。その後、ＤＣＥ（０．１１７ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）中の個々のアルデヒド（Ｑ＝Ｈ）およびケトン（Ｑ＝Ｒ’）の各々の１Ｍストック溶液をそれらのウェルに添加し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム（１８ｍｇ、０．０８４６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液を添加した。その後、そのマイクロタイタープレートを密封し、２５℃で２０時間振盪した。その溶液をポリプロピレンフリットに通して、ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（約１００ｍｇ）を含有する第二のマイクロタイタープレートへと濾過した。上面のプレートをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）で洗浄した後、そのプレートを取り外し、底面のマイクロタイタープレートを密封し、２５℃で２時間振盪した。それらの溶液をポリプロピレンフリットに通して濾過し、その樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄し、その後、ＭｅＯＨ（３×）で洗浄して、未反応の試薬を除去した。そのプレートを１０分間、放置した後、底面のマイクロタイタープレートを密封し、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（２Ｎ、１ｍＬ）を各ウェルに添加し、そのマイクロタイタープレートを密封して、２５℃で１時間、振盪した。その後、それらの溶液をポリプロピレンフリットに通して９６ウェル回収プレートへと濾過した。その後、上面のプレートのウェルをＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で洗浄し、そのプレートを取り外した。その後、回収プレート内の得られた溶液をバイアルに移し、ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮装置によって真空下で溶媒を除去した。得られたサンプルをＬＣＭＳによって評価し、そのサンプルは、純度７０％〜９０％であった。収率：６０％〜８０％。その後、化合物４２の実施例２３への転化に用いたのと同じ手順を用いて、必要に応じて、個々の化合物をより大きな規模で再合成した。
【０１８９】
【化５８】
【０１９０】
【化５９】
【０１９１】
【化６０】
（実施例２７）
【０１９２】
【化６１】
２，２−ジメチルシクロペンタノン（０．１０ｇ、２．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２中の４７の０．０２Ｍ溶液に添加した。チタンテトライソプロポキシド（０．１５ｍＬ、１．２当量）を添加し、得られた混合物を室温で２．５時間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１８ｇ、２．０当量）を添加し、１５時間、攪拌を継続した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空下で溶媒をエバポレートし、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中０．４Ｎ ＮＨ３ ９５：５）によって精製して、表題化合物（０．０１６ｇ、９％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：（Ｍ＋１）４３９。
【０１９３】
（実施例２８）
【０１９４】
【化６２】
実施例２８Ａは、実施例２３の手順を用い、続いて、ＢＯＣ−脱保護を用いて、４７から調製した。ＭＳ：（Ｍ＋１）４２６。
【０１９５】
段階２：実施例２８Ａ（０．１０７ｇ）の溶液、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２ｍＬ）とギ酸（１ｍＬ）の混合物を１６時間、還流させながら加熱し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させた。真空下で溶媒をエバポレートし、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中の０．４Ｎ ＮＨ３ ３：１）によって精製して、実施例２８（０．０５２ｇ、４７％）を無色の結晶として得た。ＭＳ：（Ｍ＋１）４４０。
【０１９６】
（実施例２９）
【０１９７】
【化６３】
室温で、２−（４−ホルミル−３−メトキシ）フェノキシエチルポリスチレン樹脂 ４８（２．８ｇ、２．１８４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１５０ｍＬ）に、４−クロロベンジルアミン（４３．６８ｍｍｏｌ、２０当量）を添加し、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．２５ｇ、２０当量）を添加した。そのフラスコに蓋をし、室温で３日間にわたって振盪した。ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３の添加により、反応をクエンチした。その後、その樹脂をＭｅＯＨ（３×）、ＴＨＦ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄し、その後、真空下で乾燥させて、４９を得た。
【０１９８】
【化６４】
０℃で４９（７０ｍｇ、０．０５４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（６ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、３０当量）に、トリホスゲン（５７ｍｇ、４当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を滴下した。その後、その溶液に蓋をし、室温で６．５時間にわたって振盪させた。その後、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄し、真空下で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のこの樹脂に、ピリジン（０．０２２ｍＬ、５当量）を添加し、その後、４−アミノ−１−トリチル−ピペリジン（９３．５ｍｇ、５当量）を添加した。その懸濁液を密封し、６０℃で１２時間にわたって加熱した。その後、樹脂をＭｅＯＨ（３×）、ＴＨＦ、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空下で乾燥させた。その後、その樹脂を、２０％トリエチルシランを含有するＣＨ２Ｃｌ２中の０．１Ｎ ＴＦＡで複数回（８〜１０回）、各々５〜１０分間処理した。その後、その樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄し、真空下で乾燥させて、樹脂５０を得た。
【０１９９】
【化６５】
５０（７０ｍｇ、０．０５４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液およびＤＩＥＡ（０．１９ｍＬ、２０当量）を、ＦＭＯＣ−イソニペコチン酸（２当量）の酸塩化物のＣＨ２Ｃｌ２溶液で処理した。その懸濁液を室温で２０時間、振盪し、その後、樹脂をＭｅＯＨ（３×）で洗浄し、次にＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空下で乾燥させた。その後、その樹脂をＤＭＦ中の２０％ピペリジンで３回（各々２０分間）、処理し、その後、ＤＭＦ、ＴＨＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し（３×）、その後、真空下で乾燥させて、５１を得た。
【０２００】
【化６６】
室温で５１（７０ｍｇ、０．０５４６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（５ｍＬ）に、ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（０．１１ｍＬ、２０当量）を添加し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７０ｍｇ、１０当量）を添加した。そのフラスコに蓋をし、室温で２日間、振盪した。その後、樹脂をＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し（各３×）、その後、真空下で乾燥させて、５２を得た。
【０２０１】
段階５：ＣＨ２Ｃｌ２中の４０％ ＴＦＡで５２を２回（各々２０分間）、処理することにより、その生成物を樹脂から切断し、その溶液をバイアルに移し、ＳｐｅｅｄＶａｃによって真空下で溶媒を除去して、表題化合物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋１）４７０。
【０２０２】
類似の固体支持合成手順を用いて、以下の化合物を調製した。
【０２０３】
【化６７】
（実施例３０）
【０２０４】
【化６８】
実施例１の段階３に類似した手順を用いて、化合物５３を化合物５４に転化させた。
【０２０５】
段階２：実施例１における段階２から４に類似した手順を用いて、化合物５４を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４４０。
【０２０６】
（実施例３１）
【０２０７】
【化６９】
ＮａＨ（４８０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の６０％分散液をＮ２下、室温で、ＤＭＦ中の６０（１．７６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。周囲温度で３０分間攪拌した後、実施例１６における化合物２３について説明したとおりに調製した化合物６１（２．９３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その樹脂をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ８：１）によって精製して、６２を黄色の固体として得た（１．７２ｇ、５０％）。
【０２０８】
段階２：実施例１における段階２から４に類似した手順を用いて、化合物６２を表題化合物に転化させた。ＭＳ：（Ｍ＋１）４６２。
【０２０９】
（実施例３２）
【０２１０】
【化７０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の、米国特許第６，７２０，３２８号に記載されているとおりに調製した化合物６６（３．６８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の攪拌氷冷溶液に、約１分の時間をかけて注射器により氷冷ＴＦＡ（６．０７ｍＬ、９．３８ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明な黄色の溶液を０℃で１０分間攪拌し、その後、室温で２５時間攪拌した。減圧下で揮発成分を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、７Ｎ アンモニア・メタノール溶液（５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し（発熱性）、それによってその溶液は、ｐＨ紙に対して塩基性となり、沈殿が形成された。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で研和した。その混合物を濾過し、減圧下で濾液から溶媒をストリップし、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ３（９０：９：０．２５）によって溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物６７をくすんだ白色の粉末として得た（１．４３ｇ、７０％）。
【０２１１】
【化７１】
ＥｔＯＨ（４６．５ｍＬ）−水（６．５ｍＬ）中の６７（１．３９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．８８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、クロロアセトアルデヒドの５０％（ｗ／ｗ）水溶液（２．８４ｍＬ、１．７５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を攪拌し、２時間還流させた。その暗い琥珀色の反応混合物を、減圧下でその元の体積の約半分まで慎重に濃縮し（起泡）、その後、濾過した。回収した固体をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で濃縮し、暗色の油性二相混合物を得た。ＥｔＯＨでの処理は、固体沈殿物と均質な液相との混合物を生じさせ、その混合物を濾過した。濾液を減圧下で暗色の油状物へと濃縮し、それを、ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９１．５：８．５：０．２５）によって溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物６８を薄黄色の固体として得た（１．３４ｇ、８０％）。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６８（１．２０ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）の溶液にアセトン（４８ｍＬ）を添加した。少量の暗色沈殿物が形成し、それを濾過によって除去した（０．４５μＭ、シリンジフィルター）。その透明な黄色の濾液に、１ＭのＨＣｌエーテル溶液（８．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を注射器により添加した。得られた混合物を短時間攪拌し、その後、濾過した。このようにして単離した吸湿性固体をアセトンで迅速に洗浄し、真空下で５０℃にて乾燥させて、６８の塩酸塩を黄褐色の粉末として得た（１．３４ｇ、８９％）。
【０２１２】
【化７２】
ＣＨＣｌ３（１３ｍＬ）中の６８の塩酸塩（１．３２ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＳＯＣｌ２（７８５マイクロリットル、１．２８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を注射器により、連続して素早く３回添加した。得られた濁った褐色の液相混合物を２時間、室温で攪拌した。減圧下で揮発成分を除去し、固体残留物をアセトンで２回（１×１３ｍＬ、１×１０ｍＬ）研和した。濾過とアセトンおよびジイソプロピルエーテルでの洗浄により、６９の塩酸塩を褐色の粉末として得た（１．２７ｇ、８７％）。
【０２１３】
【化７３】
実施例１からの段階１および２のものに類似した手順を用いて化合物４７ｂを調製し、実施例２９６の段階５に類似した手順を用い、その後、実施例１３の段階３に類似した手順を用いることにより４７ａに転化させた。
【０２１４】
【化７４】
ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中のアミン４７ａ（２２０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２９７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（未計量の触媒量）そして塩化物６９（１５０ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた黄色の混合物を、予熱した油浴内に配置し、１２時間、５０℃で攪拌した。その反応混合物を放置して室温に冷却し、その後、焼結ガラス漏斗上のセライトのパッドに通して濾過した。そのパッドをＣＨ２Ｃｌ２で徹底して洗浄し、減圧下で濾液および洗液から溶媒をストリップした。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ３（９７：３；０．２５）によって溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をくすんだ白色の粉末（２０３ｍｇ、６６％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）４７３。
【０２１５】
（実施例３３）
【０２１６】
【化７５】
化合物６９ａは、実施例１５における化合物２４の２５への転化について説明した手順を用い、その後、実施例１の段階４において説明した条件下でのＢＯＣ−脱保護を用いて調製した。
【０２１７】
実施例２９８の段階２から４に類似した手順を用い、続いて段階４に類似した手順を用いて、化合物６９ａを表題化合物に転化させた。ＭＳ（Ｍ＋１）４３２。
【０２１８】
（実施例３４）
【０２１９】
【化７６】
１５０ ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の７０（５．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド（９．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で６時間攪拌した。その反応混合物を水およびＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ｐＨを７に調整した。その後、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、５．５６ｇの７１を帯黄色の固体として生じさせた。
【０２２０】
【化７７】
化合物７２は、実施例１の段階３および４に類似した手順を用いて化合物６９ａから２段階で調製した。７２の７３への転化は、実施例１の段階３の手順を用いて遂行した。
【０２２１】
段階３：実施例１の段階４に類似した手順を用いて、化合物７３を表題化合物に転化させた。ＭＳ（Ｍ＋１）４５８。
【０２２２】
（実施例３５）
【０２２３】
【化７８】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のオレフィン７３（０．２８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を充填し、その混合物をＨ２バルーン（１気圧）下で一晩攪拌した。触媒を濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して、０．２６ｇの７４を透明な油状物として得た。
【０２２４】
段階２：実施例１の段階４に類似した手順を用いて、化合物７４を表題化合物に転化させた。ＭＳ（Ｍ＋１）４６０。
【０２２５】
（実施例３６）
【０２２６】
【化７９】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の７０（４．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、臭化アリルマグネシウムの１Ｍ エーテル溶液（４５ｍＬ）をゆっくりと添加した。その反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、その後、放置して室温に温めた。その反応混合物を水でクエンチし、ＡｃＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜０．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、３．８３ｇのアルコール７５を帯黄色のフォームとして生じさせた。
【０２２７】
【化８０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のアルコール７５（１．０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（０．７ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１時間、−７８℃で攪拌し、室温に温め、水およびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、０．６１４ｇの７６を透明な油状物として生じさせた。
【０２２８】
【化８１】
ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合物（２０ｍＬ）中の７６（１．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、その溶液が青色に変わるまで、オゾンを通した。その溶液を５分間、酸素でパージし、その後、ＮａＢＨ４（０．７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を放置して室温に温めた。その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１．０ｇの粗アルコール７７を生じさせ、それを精製せずに使用した。
【０２２９】
【化８２】
ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＣＮの１：１混合物（５ｍＬ）中の粗アルコール７７（１．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジブロモトリフェニルホスホラン（２．３４ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜０．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、０．７９ｇの臭化物７８を透明な油状物として生じさせた。
【０２３０】
【化８３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７２（０．０３８ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、７８（０．０３ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２日間攪拌した。真空下でＤＭＦを除去し、その混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２との間に分配した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２％ （ＭｅＯＨ中２．３ＭのＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、０．０４２ｇの７９を透明な油状物として生じさせた。
【０２３１】
段階６：実施例１の段階４に類似した手順を用いて、化合物７９を表題化合物に転化させた。ＭＳ（Ｍ＋１）４７８。
【０２３２】
上で説明した手順を用いて、以下の化合物を調製した：
【０２３３】
【化８４】
【０２３４】
【化８５】
【０２３５】
【化８６】
【０２３６】
【化８７】
【０２３７】
【化８８】
【０２３８】
【化８９】
【０２３９】
【化９０】
【０２４０】
【化９１】
【０２４１】
【化９２】
【０２４２】
【化９３】
【０２４３】
【化９４】
【０２４４】
【化９５】
【０２４５】
【化９６】
【０２４６】
【化９７】
【０２４７】
【化９８】
【０２４８】
【化９９】
【０２４９】
【化１００】
【０２５０】
【化１０１】
【０２５１】
【化１０２】
【０２５２】
【化１０３】
【０２５３】
【化１０４】
【０２５４】
【化１０５】
【０２５５】
【化１０６】
【０２５６】
【化１０７】
【０２５７】
【化１０８】
【０２５８】
【化１０９】
【０２５９】
【化１１０】
【０２６０】
【化１１１】
【０２６１】
【化１１２】
【０２６２】
【化１１３】
【０２６３】
【化１１４】
【０２６４】
【化１１５】
【０２６５】
【化１１６】
【０２６６】
【化１１７】
【０２６７】
【化１１８】
【０２６８】
【化１１９】
（実施例２９６）
【０２６９】
【化１２０】
化合物８１は、実施例１３の段階２における化合物１８の調製のための手順を用いて調製した。
【０２７０】
【化１２１】
−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中のエーテル８１（１．５６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の水素化ジイソブチルアルミニウム（１１．５ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を滴下した。反応を一晩継続させ、温度を室温に上昇させた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加した。その混合物を３０分間攪拌し、１インチのセライトパッドに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。濾液の二層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、１．６５ｇのアルコール８２を無色の油状物として得た。
【０２７１】
【化１２２】
粗製の８２（１．６５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）および４−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（１．１２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）に溶解し、その後、触媒量のテトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ）を添加した。室温で一晩、反応を継続させた。その混合物を１インチのシリカゲルパッドに通して濾過して、ＥｔＯＡｃでリンスした。濾液を真空下で濃縮して、１．０７ｇの８３（２段階で７４％）を淡黄色の固体として得た。
【０２７２】
【化１２３】
８３（１．０７ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に溶解した。ヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸（０．９５ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を加熱して還流させ、４日間、加熱し続けた。室温に冷却した後、その混合物を１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ×２）およびＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、０．９５ｇの８４を鮮黄色の固体として得た。
【０２７３】
【化１２４】
化合物８４ａは、実施例１３の段階３に類似した手順を用いて８４から調製した。
【０２７４】
化合物８５の調製は、以前にＷＯ ２００２０３２８９３に記載されている。
【０２７５】
化合物８６は、実施例１３の段階１における化合物１７の調製のための手順に従って、８４ａから調製した。
【０２７６】
【化１２５】
−２０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の８７（５．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中のホウ素−ＴＨＦ複合体の１．０Ｍ溶液（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、冷却浴を取り外した。反応を一晩継続させた。その混合物を氷冷ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４００ｍＬ）に慎重に注いだ。その水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空下で濃縮して、４．８７ｇのＮ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチル−１−アゼチジンを得た。
【０２７７】
そのＮ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチル−１−アゼチジンをＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（１４．２ｇ、３３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１日攪拌した。エーテル（３００ｍＬ）を添加し、その混合物を１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ×３）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。水性洗液を合わせ、エーテル（１００ｍＬ×２）で再抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、３．５１ｇ（２段階で７６％）の８８を淡黄色の油状物として得た。
【０２７８】
【化１２６】
８８（３．５１ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスホラニリデンアルデヒド（１１．５１ｇ、３７．８２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２日間攪拌し、セライトパッドに通して濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。濾液を真空下で暗黄色の油状物へと濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（４００：１、２００：１、１３５：１、ｖ／ｖ）によって溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を除去することにより、１．８６ｇ（４７％）の８９を黄色の油状物として得た。
【０２７９】
【化１２７】
化合物８６ａは、実施例１３の段階３において化合物１８から１９への転化について説明した手順を用いて、８６から調製した。実施例１３の段階４において化合物１９の２０への転化について説明した手順を用いて、化合物８６ａを９０に転化させた。
【０２８０】
段階９：９０（５８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、−２０℃浴で冷却した。ヨードトリメチルシラン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を４時間継続させ、温度を０℃に上昇させた。１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を添加した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空下で濃縮して、５７ｍｇの粗脱保護中間体を淡黄色の固体として得た。この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ホルマリン（０．１ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。２滴のＡｃＯＨを添加した。反応を一晩継続させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。その水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で黄色の油へと濃縮し、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−（ＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３）＝２０：１、ｖ／ｖ）によって精製して、１３ｍｇ（２６．５％）の表題化合物をほぼ無色の固体として得た（ＭＨ＋＝５１５．３）。
【０２８１】
（実施例２９７）
【０２８２】
【化１２８】
実施例２０の段階１において化合物３７について説明した手順に従って、化合物９２を調製した。
【０２８３】
実施例２３について説明したとおりに化合物９２を表題化合物に転化させたが、Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノピリジン−４−カルボアルデヒドをピリダジン−４−カルボアルデヒドの代わりに使用した。
【０２８４】
（実施例２９８）
【０２８５】
【化１２９】
２０ｍＬのＴＨＦ中の２−シアノ−３，５−ジフルオロピリジン ９３（１．７５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、２０．６ｍＬの２０重量％トルエンＤＩＢＡＬ溶液（２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間、−７８℃で攪拌し、その後、一晩、室温で攪拌した。その混合物を、ＥｔＯＡｃ、続いてＮＨ４Ｃｌ、続いて酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチした。その混合物を２時間、室温で攪拌し、水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、３４０ｍｇのアルデヒド９４を白色の固体として生じさせた。
【０２８６】
【化１３０】
アルデヒド９４（３４０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）と４−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（４００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を水性ＮａＨＣＯ３処理−ＣＨ２Ｃｌ２抽出に供した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮して、６２０ｍｇのアミン９５を生じさせた。
【０２８７】
【化１３１】
２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のアミン９５（６２０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（０．５４ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、水で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。フラッシュクロマトグラフィーにより、６００ｍｇの９６を透明な油状物として生じさせた。
【０２８８】
【化１３２】
Ｂｏｃ−保護アミン９６を、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２中で一晩、室温にて攪拌した。真空下でＴＦＡを除去し、残留物を水性ＮａＨＣＯ３処理−ＣＨ２Ｃｌ２抽出に供して、４２６ｍｇのアミン９７を白色の固体として生じさせた。
【０２８９】
【化１３３】
化合物９８は、ＷＯ ２００２０３２８９３、実施例３の段階１〜４に記載されているとおりに調製した。
【０２９０】
６ｍＬのＤＭＦ中の、アミン９７（２２７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と酸リチウム塩９８（３０３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（２０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（１４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）との混合物を、６５℃で一晩攪拌した。真空下でＤＭＦを除去し、残留物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間に分配した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１〜２％ （ＭｅＯＨ中２．３ＭのＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、２１０ｍｇの９９を透明な油状物として生じさせた。
【０２９１】
【化１３４】
Ｂｏｃ−保護アミン９９を２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２中で一晩、室温で攪拌した。真空下でＴＦＡを除去し、残留物を水性ＮａＨＣＯ３処理−ＣＨ２Ｃｌ２抽出に供した。有機相を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ中の７Ｍ ＮＨ３で９０℃にて一晩処理した。フラッシュクロマトグラフィー（１〜２％ （ＭｅＯＨ中２．３ＭのＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、１１０ｍｇの表題化合物 実施例２９８を生じさせた。ＭＨ＋＝４６３。
【０２９２】
（実施例２９９）
【０２９３】
【化１３５】
５ｍＬのＴＨＦ中のアミン９９（１８６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０．０２５ｍＬ（０．３１ｍｍｏｌ）のヨウ化エチルおよび１７ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のＮａＨを添加した。ガスの発生が観察された。反応混合物を７０℃で一晩攪拌し、水で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して、１８０ｍｇの１００を透明な油状物として生じさせた。
【０２９４】
実施例２９８の段階６の場合と同じ手順を用いて、化合物１００を表題化合物 実施例２９９に転化させた。ＭＨ＋＝４９１。
【０２９５】
（実施例３００）
【０２９６】
【化１３６】
３０ｍＬのトルエン中のブロモピリジン１０１（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．９４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＰＢｕｔ３（０．３３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、その後、４−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（３．１０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間、室温で攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水性処理−ＣＨ２Ｃｌ２抽出に供した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜０．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、２．２１ｇの１０２を黄色の固体として生じさせた。
【０２９７】
実施例２９８における段階４〜６について説明したのと同じ手順を用いて、化合物１０２を表題化合物 実施例３００に転化させた。ＭＨ＋＝４４９。
【０２９８】
（実施例３０１）
【０２９９】
【化１３７】
４ｍＬのＤＭＦ中のアミン１０２（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（４５μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。真空下でＤＭＦを除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間に分配した。有機相を、分離し、乾燥させ、濃縮して、１６０ｍｇの粗１０３を褐色の油状物として生じさせ、それを直接使用した。
【０３００】
実施例２９８における段階４〜６について説明したのと同じ手順を用いて、化合物１０３を表題化合物 実施例３０１に転化させた。ＭＨ＋＝４６３。
【０３０１】
上で説明した種々の手順を用いて、以下の化合物を調製した：
【０３０２】
【化１３８】
【０３０３】
【化１３９】
（Ｈ３レセプター結合アッセイについての一般手順）
この実施例におけるＨ３レセプターの供給源は、モルモットの脳であった。あるいは、Ｈ３レセプターの供給源は、ＨＥＫ−２９３（ヒト胎児腎）細胞において発現された組換えヒトレセプターであった。
【０３０４】
動物の体重は、４００〜６００ｇであった。脳組織を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５の溶液でホモジネートした。ホモジネート緩衝液中の組織の最終濃度は、１０％（ｗ／ｖ）であった。それらのホモジネートを１，０００×ｇで１０分間、遠心分離して、組織および破壊片の集塊を除去した。得られた上清を５０，０００×ｇで２０分間、遠心分離して、膜を沈降させ、次に、それらをホモジネート緩衝液中で３回洗浄した（各々２０分間、５０，０００×ｇ）。それらの膜を冷凍し、必要となるまで−７０℃で保管した。
【０３０５】
試験すべきすべての化合物をＤＭＳＯに溶解し、その後、最終濃度が、０．１％ ＤＭＳＯを伴う２μｇ／ｍＬになるように、結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５）で希釈した。その後、膜（４００μｇ、組換えヒトレセプターの場合には５μｇ）を反応チューブに添加した。３ｎＭ ［３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）または３ｎＭ ［３Ｈ］Ｎα−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の添加により反応を開始させ、３０℃で３０分間、インキュベートしながら反応を継続させた。結合したリガンドを濾過によって未結合のリガンドと分離し、膜に結合した放射性リガンドの量を、液体シンチレーション分光測定によって定量した。すべてのインキュベーションは、二連で行い、標準誤差は、常に１０％未満であった。放射性リガンドのレセプターへの特異的結合の７０％より多くを阻害した化合物を系列希釈して、Ｋｉ（ｎＭ）を決定した。
【０３０６】
式Ｉの化合物は、約１ｎＭから約１００００ｎＭの範囲内のＫｉを有する。式Ｉの好ましい化合物は、約０．２ｎＭから約１００ｎＭの範囲内のＫｉを有する。式Ｉのさらに好ましい化合物は、約０．２ｎＭから約２０ｎＭの範囲内のＫｉを有する。実施例１１の化合物は、モルモットレセプターアッセイにおいて０．２ｎＭのＫｉを有し、一方、実施例２５６の化合物は、組換えヒトレセプターアッセイにおいて０．７ｎＭのＫｉを有する。
【０３０７】
本明細書において、用語「式Ｉの少なくとも１つの化合物」は、式Ｉの１つから３つの異なる化合物を医薬組成物または処置方法において使用することができることを意味する。好ましくは、式Ｉの１つの化合物が使用される。同様に、「少なくとも１つのＨ１レセプターアンタゴニスト」または「肥満、メタボリックシンドロームもしくは認知欠陥障害を処置するための少なくとも１つの他の化合物（もしくは薬剤）」は、１つから３つの異なるＨ１アンタゴニストまたは他の化合物を医薬組成物または処置方法において使用することができることを意味する。好ましくは、１つのＨ１アンタゴニストまたは肥満、メタボリックシンドロームもしくは認知欠陥障害を処置するための１つの他の化合物は、併用される。
【０３０８】
本発明によって説明される化合物から医薬組成物を調製するための、不活性で医薬的に許容されるキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５パーセントから約９５パーセントが活性成分から構成され得る。適する固体キャリアは、当該技術分野では公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適する固体投薬形態として使用することができる。医薬的に許容されるキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤにおいて見出すことができる。
【０３０９】
液体形調製物としては、溶液、懸濁液および乳液が挙げられる。一例として、注射剤のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液および乳液のための甘味料および乳白剤の添加を挙げることができる。液体形調製物としては、鼻腔内投与用の溶液も挙げることができる。
【０３１０】
吸入に適するエーロゾル調製物としては、不活性圧縮ガス（例えば窒素）などの医薬的に許容されるキャリアとの組み合わせにあり得る、溶液および粉末形態の固体を挙げることができる。
【０３１１】
使用直前に経口投与用または非経口投与用の液体形調製物へと変換されることが意図される固体形調製物も、包含される。こうした液体形態としては、溶液、懸濁液および乳液が挙げられる。
【０３１２】
本発明の化合物は、経皮送達可能な場合もある。経皮組成物は、クリーム、ローション、エーロゾルおよび／または乳液の形態をとることができ、ならびにこの用途の技術分野では慣用的であるようなマトリックスまたはレザバータイプの経皮パッチの中に含めることができる。
【０３１３】
好ましくは、本化合物は、経口投与される。
【０３１４】
好ましくは、本医薬調製物は、単位投薬形態にある。こうした形態において、調製物は、活性成分の適切な量（例えば所望の目的を達成するために有効な量）を含有する、適切なサイズの単位用量に小分けされる。
【０３１５】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、その特定の用途に従って、約１ｍｇから約１５０ｍｇまで、好ましくは約１ｍｇから約７５ｍｇまで、さらに好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇまで、変えるかまたは調整することができる。
【０３１６】
用いられる実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重症度に依存して変えることができる。特定の状況のための適切な投薬レジメンの決定は、当業者の範囲内である。便宜上、必要に応じて１日の全投薬量を分割し、その日のうちに少しずつ投与することもできる。
【０３１７】
本発明の化合物および／またはそれらの医薬的に許容される塩の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズならびに処置される症状の重症度などの因子を考慮して担当臨床医の判断に従って調節されるであろう。経口投与のための１日当たりの代表的な推奨される投薬レジメンは、２分割用量から４分割用量で、約１ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から７５ｍｇ／日の範囲内であり得る。
【０３１８】
本発明が、Ｈ３アンタゴニスト化合物とＨ１アンタゴニスト化合物との組み合わせを含むとき、これら２つの活性成分は、同時かもしくは逐次的に共同投与することができるか、または医薬的に許容されるキャリア中のＨ３アンタゴニストおよびＨ１アンタゴニストを含む単一の医薬組成物を投与することできる。この組み合わせの成分は、カプセル、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻スプレーなどの任意の従来の投薬形態で、個別かまたは一緒に投与することができる。Ｈ１アンタゴニストの投薬量は、出版物から決定することができ、１用量当たり１ｍｇから１０００ｍｇの範囲内であり得る。組み合わせて使用される場合、個々の成分の投薬レベルは、組み合わせの有利な効果のため、好ましくは、推奨されている個々の投薬量より少ない。
【０３１９】
別個のＨ３アンタゴニスト医薬組成物およびＨ１アンタゴニスト医薬組成物を投与する場合、それらは、医薬的に許容されるキャリア中のＨ３アンタゴニストを備える１つの容器と医薬的に許容されるキャリア中のＨ１アンタゴニストを備える別の容器とを単一パッケージ内に含み、その組み合わせが治療的に有効であるような量でＨ３アンタゴニストおよびＨ１アンタゴニストが存在するキットで提供することができる。例えば、それらの成分を異なる時間間隔で投与しなければならないとき、または異なる投薬形態で投与しなければならないとき、組み合わせの投与には、キットが有利である。
【０３２０】
同様に、本発明が、Ｈ３アンタゴニストと、肥満、メタボリックシンドローム、認知欠陥障害、ＮＡＦＬＤ、肝臓脂肪症、ＮＡＳＨ、硬変または肝細胞癌を処置するための少なくとも１つの他の化合物との組み合わせを含むとき、それら２つの活性成分は、同時かもしくは逐次的に共同投与することができ、または医薬的に許容されるキャリア中にＨ３アンタゴニストと別の化合物とを含む単一の医薬組成物を投与することができる。この組み合わせの成分は、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻スプレーなどの任意の従来の投薬形態で、個々かまたは一緒に投与することができる。肥満、メタボリックシンドロームまたは認知欠陥障害を処置するための他の化合物の投薬量は、出版物から決定することができ、１用量当たり１ｍｇから１０００ｍｇの範囲内であり得る。
【０３２１】
Ｈ３アンタゴニストを含む別個の医薬組成物および肥満、メタボリックシンドロームまたは認知欠陥障害を治療するための少なくとも１つの他の化合物を含む別個の医薬組成物を投与しなければならない場合、それらは、医薬的に許容されるキャリア中のＨ３アンタゴニストを備える１つの容器と、医薬的に許容されるキャリア中の、肥満、メタボリックシンドローム、認知欠陥障害、ＮＡＦＬＤ、肝臓脂肪症、ＮＡＳＨ、硬変または肝細胞癌を処置するための少なくとも１つの他の化合物を備える別の容器とを単一パッケージ内に含み、その組み合わせが治療的に有効であるような量でＨ３アンタゴニストおよび他の化合物が存在するキットで提供することができる。例えば、それらの成分を異なる時間間隔で投与しなければならないとき、または異なる投薬形態で投与しなければならないとき、組み合わせの投与にはキットが有利である。
【０３２２】
上に示した特定の実施形態に関連して本発明を説明したが、本発明の多くの変更および改変は、通常の当業者には明らかであろう。すべてのそうした代替、変更および改変は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
［式中、
ａは、０、１または２であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｎは、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｍ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｍ２は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ｍ３は、ＣＨまたはＮであるが、但し、
Ｍ２およびＭ３が、各々Ｎであるとき、ｐは、２または３であることを条件とし；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−または−ＳＯ１〜２−であり；
ｑは、１、２、３、４または５であるが、但し、Ｍ１およびＭ２が、両方ともＮであるとき、ｑは、２、３、４または５であることを条件とし；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ１９）−、−ＣＨ（Ｒ１９）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ（Ｒ１９）ＣＨ（Ｒ１９）Ｎ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｎ−（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＯＣＨ（Ｒ１９）−、−ＣＨ（Ｒ１９）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
ｒは、０、１、２または３であり；
ｔは、０または１であり；
Ｚは、結合、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）］ｎ’−、−ＣＨ（Ｒ２０）−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ２０）−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｎ−、−ＣＨ（Ｒ２０）−［Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３’）］１〜５、−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２０）−［Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３’）］１〜３、またはシクロアルキレンもしくはヘテロシクロアルキレン基が割り込んでいる−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）］ｎ−であるが、但し、Ｍ３が、Ｎであり、Ｚが、環窒素によって結合されたヘテロシクロアルキレン基が割り込んでいる−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）］ｎ’−であるとき、Ｚ基のアルキレン部分は、Ｍ３と該窒素との間に２個から４個の炭素原子を有することを条件とし；
ｎ’は、１から６の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｒ１０−アルキル、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−モノヘテロアリール、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、または式：
【化２】
の基であり、この式中の環Ａは、モノヘテロアリール環であり、該モノヘテロアリールまたはモノヘテロアリール環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個から４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、１個から６個の炭素原子を有する芳香族炭素環式環構造に割り込んでおり；
Ｒ２は、Ｒ１６−アルキル、Ｒ１６−アルケニル、Ｒ１６−アリール、Ｒ１６−ヘテロアリール、Ｒ１６−シクロアルキルまたはＲ１６−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２２−シクロアルキル、Ｒ２２−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２または−ＳＯ２Ｒ１３であり；
Ｒ５およびＲ６は、ハロ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキルおよび−ＣＮから成る群より、各々独立して選択されるか、同じ炭素原子上の２個のＲ５置換基または同じ炭素原子上の２個のＲ６置換基が、＝Ｏを形成し；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１０−アリールまたはＲ１０−ヘテロアリールであり；
Ｒ８およびＲ８’は、各々独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−ヘテロアリールおよびハロアルキルから成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
各Ｒ９は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、アルキル、Ｒ１０’−シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ１０’−アリール、Ｒ１０’−アリールアルキル、Ｒ１０’−ヘテロアリール、Ｒ１０’−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１０’−アリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−へテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルコキシアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＣＨ（＝ＮＯＲ１９）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＯ２ＣＦ３および−ＣＮから成る群より独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基であり；
各Ｒ１０’は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−へテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルコキシアルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＣＨ（＝ＮＯＲ１９）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＯ２ＣＦ３および−ＣＮから成る群より独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基であり；
各Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルおよびＲ１８−ヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１２は、アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−ヘテロアリールまたはＲ１８−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１３は、アルキル、Ｒ１８−アリールまたはアルキルスルホニルアルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、アルキル、Ｒ１０−シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−ヘテロアリール、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−アリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１７）２、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＣＯＮ（Ｒ１７）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＨＳＯ２Ｒ１７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２および−ＣＮから成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
各Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−シクロアルキルおよびＲ１８−ヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮおよび−アルキレン−Ｎ（Ｒ１７’）２から成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
各Ｒ１７’は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１９は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ２０は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ２１は、Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２および−Ｎ（Ｒ１９）２から成る群より独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基であり；
Ｒ２２は、ハロ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＯ２および−ＣＮから成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；そして
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＯ２および−Ｎ（Ｒ９）２から成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
Ｒ２３’は、Ｈ、アルキル、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−ヘテロアリール、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＯ２および−Ｎ（Ｒ９）２から成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基である］
によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｒ１０−アリールまたはＲ１０−ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｒ１０−フェニルまたはＲ１０−ピリジルであり、そしてＲ１０が、Ｈ、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＮから成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｍ２が、ＣＨまたはＣＦであり、Ｍ３が、Ｎであり、ｎおよびｐが、各々、２であり、そしてａおよびｂが、各々独立して０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）］１〜３−、−ＣＨ（Ｒ２０）−［Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３’）］１〜５、−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２０）−、（ＣＨ２）２−Ｏ−、またはシクロアルキレン基が割り込んでいるＣ１〜Ｃ３アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−または
【化３】
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、５員もしくは６員のＲ１６−ヘテロアリールまたは４員、５員もしくは６員のＲ１６−ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｒ１６−ピリジル、Ｒ１６−ピリミジル、Ｒ１６−ピラダジニル、Ｒ１６−オキサゾリルまたはＲ１６−チアゾリルであり、Ｒ１６が、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３およびＣＨ３から独立して選択される１個または２個の置換基であるか、Ｒ２が、Ｒ１６−テトラヒドロピラニルまたはＲ１６−アゼチジニルであり、Ｒ１６が、ＨおよびＣＨ３から独立して選択される１個または２個の置換基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、２−アミノ−ピリジル、２−アミノ−オキサゾリル、２−アミノ−チアゾリル、１−メチル−アゼチジニルまたはテトラヒドロピラニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、−ＮＲ４−、−ＮＲ４ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｓ−または−ＳＯ２−であり、Ｒ４が、Ｈ、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、Ｒ１２は、アルキルまたはアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＲ４−または−Ｓ−であり、Ｒ４が、Ｈまたはアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、Ｈ、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
実施例１１、実施例１５、実施例２４、実施例２６Ｎ、実施例３０、実施例３１、実施例３３、実施例３４、実施例３５、実施例３６、実施例８０、実施例８１、実施例８８、実施例１９５、実施例２０２、実施例２１９、実施例２２０、実施例２２５、実施例２２７、実施例２３０、実施例２３７、実施例２５６、実施例２５７、実施例２５９、実施例２６０、実施例２６５、実施例２７４、実施例２８０、実施例２９０、実施例２９４、実施例２９５、実施例２９８、実施例２９９、実施例３００、実施例３０１、実施例３０８、実施例３０９および実施例３１０の化合物から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物の有効量と医薬的に有効なキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、充血、低血圧、心血管疾患、ＧＩ管の疾患、胃腸管の運動および酸分泌の過多および低下、メタボリックシンドローム、肥満、睡眠障害、中枢神経系の機能低下および機能亢進、認知欠陥障害、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎、硬変、肝細胞癌ならびに偏頭痛を処置する方法であって、そうした処置が必要な患者に請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
アレルギー誘発性気道反応、鼻充血、メタボリックシンドローム、肥満または認知欠陥障害が、処置される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物の有効量とＨ１レセプターアンタゴニストの有効量と医薬的に有効なキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
アレルギー、アレルギー誘発性気道反応および充血を処置する方法であって、そうした処置が必要な患者に、請求項１に記載の化合物の有効量を、Ｈ１レセプターアンタゴニストの有効量と組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の有効量と、肥満、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎、硬変、肝細胞癌または認知欠陥障害を処置するのに有用な少なくとも１つの他の化合物の有効量と、医薬的に有効なキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
肥満またはメタボリックシンドロームを処置するのに有用な前記少なくとも１つの他の化合物が、食欲抑制剤、代謝率向上剤、栄養吸収インヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、置換アゼチジノンおよび置換β−ラクタムステロール吸収インヒビターから成る群より選択され、そして認知欠陥障害を処置するのに有用な前記他の化合物が、アトモキセチン、デクスメチルフェニデート、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ドネペジル、ヘプチルフィゾスチグミン、タクリン、リバスチグミンおよびガランタミンから成る群より選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物に加えて、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび食欲抑制剤を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
肥満、メタボリックシンドロームまたは認知欠陥障害を処置する方法であって、そうした処置が必要な患者に、請求項１に記載の化合物の有効量を、肥満、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎、硬変、肝細胞癌または認知欠陥障害を処置するのに有用な少なくとも１つの他の化合物の有効量と組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
肥満またはメタボリックシンドロームを処置するのに有用な前記化合物が、食欲抑制剤、代謝率向上剤および栄養吸収インヒビターから成る群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記食欲抑制剤が、カンナビノイドレセプター１アンタゴニストまたはカンナビノイドレセプター１インバースアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、メタボトロピックグルタメートサブタイプ５レセプターアンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンレセプターアンタゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、セロトニン取り込みインヒビター、セロトニン輸送インヒビター、ノルエピネフリントランスポーターインヒビター、グレリンアンタゴニスト、レプチンまたはその誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト、コレシストキニン−Ａアゴニスト、毛様体神経栄養因子またはその誘導体、モノアミン取り込みインヒビター、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、トピラメートおよびＰｈｙｔｏｐｈａｒｍコンパウンド５７から成る群より選択され；前記代謝率向上剤が、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２インヒビター、ベータアドレナリン作動性レセプター３アゴニスト、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、脂肪酸シンターゼインヒビター、ホスホジエステラーゼインヒビター、甲状腺ホルモンβアゴニスト、脱共役タンパク質活性化因子、アシル−エストロゲン、糖質コルチコイドアンタゴニスト、１１−ベータヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１インヒビター、メラノコルチン−３レセプターアゴニストおよびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１化合物から成る群より選択され；そして前記栄養吸収インヒビターが、リパーゼインヒビター、脂肪酸トランスポーターインヒビター、ジカルボキシレートトランスポーターインヒビター、グルコーストランスポーターインヒビターおよびホスフェートトランスポーターインヒビターから成る群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
肥満またはメタボリックシンドロームを処置するのに有用な前記化合物が、リモナバント、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、Ｍｃ４ｒアゴニスト、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチンまたはその誘導体、ナルメフェン、３−メトキシ−ナルトレキソン、ナロキソン、ナルテルキソン、ブタビンダイド、アキソキン、シブトラミン、トピラメート、Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍコンパウンド５７、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、茶サポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートから成る群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
認知欠陥障害を処置するのに有用な前記化合物が、アトモキセチン、デクスメチルフェニデート、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ドネペジル、ヘプチルフィゾスチグミン、タクリン、リバスチグミンおよびガランタミンから成る群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは置換アゼチジノンもしくは置換β−ラクタムステロール吸収インヒビターから成る群より選択されるメタボリックシンドロームまたは肥満を処置するための少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎、硬変、肝細胞癌または肥満を処置するための、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、レスバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチンおよびエゼチミブから成る群より選択される化合物と一緒に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼおよび食欲抑制剤と一緒に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項１】
構造式：
【化１】
［式中、
ａは、０、１または２であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｎは、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｍ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｍ２は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ｍ３は、ＣＨまたはＮであるが、但し、
Ｍ２およびＭ３が、各々Ｎであるとき、ｐは、２または３であることを条件とし；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−または−ＳＯ１〜２−であり；
ｑは、１、２、３、４または５であるが、但し、Ｍ１およびＭ２が、両方ともＮであるとき、ｑは、２、３、４または５であることを条件とし；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ１９）−、−ＣＨ（Ｒ１９）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ（Ｒ１９）ＣＨ（Ｒ１９）Ｎ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｎ−（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＯＣＨ（Ｒ１９）−、−ＣＨ（Ｒ１９）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
ｒは、０、１、２または３であり；
ｔは、０または１であり；
Ｚは、結合、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）］ｎ’−、−ＣＨ（Ｒ２０）−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ２０）−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｎ−、−ＣＨ（Ｒ２０）−［Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３’）］１〜５、−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２０）−、−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２０）−［Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３’）］１〜３、またはシクロアルキレンもしくはヘテロシクロアルキレン基が割り込んでいる−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）］ｎ−であるが、但し、Ｍ３が、Ｎであり、Ｚが、環窒素によって結合されたヘテロシクロアルキレン基が割り込んでいる−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）］ｎ’−であるとき、Ｚ基のアルキレン部分は、Ｍ３と該窒素との間に２個から４個の炭素原子を有することを条件とし；
ｎ’は、１から６の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｒ１０−アルキル、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−モノヘテロアリール、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、または式：
【化２】
の基であり、この式中の環Ａは、モノヘテロアリール環であり、該モノヘテロアリールまたはモノヘテロアリール環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個から４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、１個から６個の炭素原子を有する芳香族炭素環式環構造に割り込んでおり；
Ｒ２は、Ｒ１６−アルキル、Ｒ１６−アルケニル、Ｒ１６−アリール、Ｒ１６−ヘテロアリール、Ｒ１６−シクロアルキルまたはＲ１６−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２２−シクロアルキル、Ｒ２２−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２または−ＳＯ２Ｒ１３であり；
Ｒ５およびＲ６は、ハロ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキルおよび−ＣＮから成る群より、各々独立して選択されるか、同じ炭素原子上の２個のＲ５置換基または同じ炭素原子上の２個のＲ６置換基が、＝Ｏを形成し；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１０−アリールまたはＲ１０−ヘテロアリールであり；
Ｒ８およびＲ８’は、各々独立して、Ｈ、アルキル、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−ヘテロアリールおよびハロアルキルから成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
各Ｒ９は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、アルキル、Ｒ１０’−シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ１０’−アリール、Ｒ１０’−アリールアルキル、Ｒ１０’−ヘテロアリール、Ｒ１０’−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１０’−アリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−へテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルコキシアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＣＨ（＝ＮＯＲ１９）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＯ２ＣＦ３および−ＣＮから成る群より独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基であり；
各Ｒ１０’は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−へテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルコキシアルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＣＨ（＝ＮＯＲ１９）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＳＯ２ＣＦ３および−ＣＮから成る群より独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基であり；
各Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルおよびＲ１８−ヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１２は、アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−ヘテロアリールまたはＲ１８−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１３は、アルキル、Ｒ１８−アリールまたはアルキルスルホニルアルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、アルキル、Ｒ１０−シクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−ヘテロアリール、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−アリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１７）２、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１７）２、−ＣＯＮ（Ｒ１７）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＨＳＯ２Ｒ１７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２および−ＣＮから成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
各Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−シクロアルキルおよびＲ１８−ヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮおよび−アルキレン−Ｎ（Ｒ１７’）２から成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
各Ｒ１７’は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ１９は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ２０は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ２１は、Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２および−Ｎ（Ｒ１９）２から成る群より独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基であり；
Ｒ２２は、ハロ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、−ＮＯ２および−ＣＮから成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；そして
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＯ２および−Ｎ（Ｒ９）２から成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり；
Ｒ２３’は、Ｈ、アルキル、Ｒ１０−シクロアルキル、Ｒ１０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−アリール、Ｒ１０−ヘテロアリール、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＯ２および−Ｎ（Ｒ９）２から成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基である］
によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｒ１０−アリールまたはＲ１０−ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｒ１０−フェニルまたはＲ１０−ピリジルであり、そしてＲ１０が、Ｈ、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＮから成る群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｍ２が、ＣＨまたはＣＦであり、Ｍ３が、Ｎであり、ｎおよびｐが、各々、２であり、そしてａおよびｂが、各々独立して０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ８’）］１〜３−、−ＣＨ（Ｒ２０）−［Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３’）］１〜５、−ＣＨ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２０）−、（ＣＨ２）２−Ｏ−、またはシクロアルキレン基が割り込んでいるＣ１〜Ｃ３アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−または
【化３】
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、５員もしくは６員のＲ１６−ヘテロアリールまたは４員、５員もしくは６員のＲ１６−ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｒ１６−ピリジル、Ｒ１６−ピリミジル、Ｒ１６−ピラダジニル、Ｒ１６−オキサゾリルまたはＲ１６−チアゾリルであり、Ｒ１６が、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３およびＣＨ３から独立して選択される１個または２個の置換基であるか、Ｒ２が、Ｒ１６−テトラヒドロピラニルまたはＲ１６−アゼチジニルであり、Ｒ１６が、ＨおよびＣＨ３から独立して選択される１個または２個の置換基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、２−アミノ−ピリジル、２−アミノ−オキサゾリル、２−アミノ−チアゾリル、１−メチル−アゼチジニルまたはテトラヒドロピラニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、−ＮＲ４−、−ＮＲ４ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｓ−または−ＳＯ２−であり、Ｒ４が、Ｈ、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、Ｒ１２は、アルキルまたはアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＲ４−または−Ｓ−であり、Ｒ４が、Ｈまたはアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、Ｈ、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
実施例１１、実施例１５、実施例２４、実施例２６Ｎ、実施例３０、実施例３１、実施例３３、実施例３４、実施例３５、実施例３６、実施例８０、実施例８１、実施例８８、実施例１９５、実施例２０２、実施例２１９、実施例２２０、実施例２２５、実施例２２７、実施例２３０、実施例２３７、実施例２５６、実施例２５７、実施例２５９、実施例２６０、実施例２６５、実施例２７４、実施例２８０、実施例２９０、実施例２９４、実施例２９５、実施例２９８、実施例２９９、実施例３００、実施例３０１、実施例３０８、実施例３０９および実施例３１０の化合物から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物の有効量と医薬的に有効なキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、充血、低血圧、心血管疾患、ＧＩ管の疾患、胃腸管の運動および酸分泌の過多および低下、メタボリックシンドローム、肥満、睡眠障害、中枢神経系の機能低下および機能亢進、認知欠陥障害、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎、硬変、肝細胞癌ならびに偏頭痛を処置する方法であって、そうした処置が必要な患者に請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
アレルギー誘発性気道反応、鼻充血、メタボリックシンドローム、肥満または認知欠陥障害が、処置される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物の有効量とＨ１レセプターアンタゴニストの有効量と医薬的に有効なキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
アレルギー、アレルギー誘発性気道反応および充血を処置する方法であって、そうした処置が必要な患者に、請求項１に記載の化合物の有効量を、Ｈ１レセプターアンタゴニストの有効量と組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の有効量と、肥満、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎、硬変、肝細胞癌または認知欠陥障害を処置するのに有用な少なくとも１つの他の化合物の有効量と、医薬的に有効なキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
肥満またはメタボリックシンドロームを処置するのに有用な前記少なくとも１つの他の化合物が、食欲抑制剤、代謝率向上剤、栄養吸収インヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、置換アゼチジノンおよび置換β−ラクタムステロール吸収インヒビターから成る群より選択され、そして認知欠陥障害を処置するのに有用な前記他の化合物が、アトモキセチン、デクスメチルフェニデート、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ドネペジル、ヘプチルフィゾスチグミン、タクリン、リバスチグミンおよびガランタミンから成る群より選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物に加えて、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび食欲抑制剤を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
肥満、メタボリックシンドロームまたは認知欠陥障害を処置する方法であって、そうした処置が必要な患者に、請求項１に記載の化合物の有効量を、肥満、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎、硬変、肝細胞癌または認知欠陥障害を処置するのに有用な少なくとも１つの他の化合物の有効量と組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
肥満またはメタボリックシンドロームを処置するのに有用な前記化合物が、食欲抑制剤、代謝率向上剤および栄養吸収インヒビターから成る群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記食欲抑制剤が、カンナビノイドレセプター１アンタゴニストまたはカンナビノイドレセプター１インバースアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、メタボトロピックグルタメートサブタイプ５レセプターアンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンレセプターアンタゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、セロトニン取り込みインヒビター、セロトニン輸送インヒビター、ノルエピネフリントランスポーターインヒビター、グレリンアンタゴニスト、レプチンまたはその誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト、コレシストキニン−Ａアゴニスト、毛様体神経栄養因子またはその誘導体、モノアミン取り込みインヒビター、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、トピラメートおよびＰｈｙｔｏｐｈａｒｍコンパウンド５７から成る群より選択され；前記代謝率向上剤が、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２インヒビター、ベータアドレナリン作動性レセプター３アゴニスト、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、脂肪酸シンターゼインヒビター、ホスホジエステラーゼインヒビター、甲状腺ホルモンβアゴニスト、脱共役タンパク質活性化因子、アシル−エストロゲン、糖質コルチコイドアンタゴニスト、１１−ベータヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１インヒビター、メラノコルチン−３レセプターアゴニストおよびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１化合物から成る群より選択され；そして前記栄養吸収インヒビターが、リパーゼインヒビター、脂肪酸トランスポーターインヒビター、ジカルボキシレートトランスポーターインヒビター、グルコーストランスポーターインヒビターおよびホスフェートトランスポーターインヒビターから成る群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
肥満またはメタボリックシンドロームを処置するのに有用な前記化合物が、リモナバント、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、Ｍｃ４ｒアゴニスト、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチンまたはその誘導体、ナルメフェン、３−メトキシ−ナルトレキソン、ナロキソン、ナルテルキソン、ブタビンダイド、アキソキン、シブトラミン、トピラメート、Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍコンパウンド５７、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、茶サポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートから成る群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
認知欠陥障害を処置するのに有用な前記化合物が、アトモキセチン、デクスメチルフェニデート、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ドネペジル、ヘプチルフィゾスチグミン、タクリン、リバスチグミンおよびガランタミンから成る群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは置換アゼチジノンもしくは置換β−ラクタムステロール吸収インヒビターから成る群より選択されるメタボリックシンドロームまたは肥満を処置するための少なくとも１つの化合物と組み合わせて投与される、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎、硬変、肝細胞癌または肥満を処置するための、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、レスバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチンおよびエゼチミブから成る群より選択される化合物と一緒に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼおよび食欲抑制剤と一緒に投与される、請求項２８に記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５４６７８４（Ｐ２００８−５４６７８４Ａ）
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１８２７６（Ｐ２００８−５１８２７６）
【出願日】平成１８年６月１９日（２００６．６．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２３８００
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００１９７５
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月１９日（２００６．６．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２３８００
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００１９７５
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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