ベンズアミド誘導体
【課題】バソプレッシン拮抗作用などを有する新規なベンズアミド誘導体を提供する。
【解決手段】一般式（Ｉ）によって表される新規ベンズアミド誘導体。
式中、Ｒ１は低級アルコキシなどで置換されていてもよいアリ−ルなどであり、Ｒ２は低級アルキルなどであり、Ｒ３は水素などであり、ＡはＮＨなどであり、Ｅは−Ｃ（＝Ｏ）−などであり、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−またはＳであり、Ｙは縮合複素環基などである。
【解決手段】一般式（Ｉ）によって表される新規ベンズアミド誘導体。
式中、Ｒ１は低級アルコキシなどで置換されていてもよいアリ−ルなどであり、Ｒ２は低級アルキルなどであり、Ｒ３は水素などであり、ＡはＮＨなどであり、Ｅは−Ｃ（＝Ｏ）−などであり、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−またはＳであり、Ｙは縮合複素環基などである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１．式
〔式中、
Ｒ１はアリ−ル、シクロ低級アルキルまたは複素環基であり、その各々は、ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；保護されたアミノ；アミノ；アシル；置換アシル；アシル低級アルキルスルフィニル；アシル低級アルキルスルホニル；アシルオキシ；低級アルキルアミノ低級アルキルカルバモイルオキシ；アリ−ル；シアノ；複素環基；アシル、置換アシル、アリ−ルもしくはアシル置換アリ−ルで置換されていてもよい低級アルケニル；アミノ、アシルアミノもしくは置換アシルアミノで置換されていてもよい低級アルキニル；ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アシル低級アルカノイルオキシ、アシル、置換アシル、アシル低級アルコキシイミノ、アリ−ルもしくはアシル置換アリ−ルで置換されていてもよい低級アルキル；アシルもしくは置換アシルで置換されていてもよい低級アルキルチオ；アリ−ル、置換アリ−ル、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、保護されたアミノ、複素環基、アシル置換ピリジル、置換アシル置換ピリジル、ハロゲン、アシル低級アルキルアミノ、Ｎ−保護されたアシル低級アルキルアミノ、Ｎ−アシル低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、低級アルキルヒドラジノカルボニルアミノ、ヒドロキシイミノ、アシル低級アルコキシイミノ、置換アシル低級アルコキシイミノ、アシル低級アルコキシ、グアニジノもしくはＮ−保護されたグアニジノで置換されていてもよいアルコキシ；およびアシルもしくは置換アシルで置換されていてもよい低級アルケニルオキシからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素；ヒドロキシ、アリ−ルもしくはアシルで置換されていてもよい低級アルキル；またはシクロ低級アルキルであり；
Ｒ３は水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アシルオキシ；置換アシルオキシ；ヒドロキシもしくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル；アリ−ル、アミノ、保護されたアミノ、アシル、ヒドロキシ、シアノもしくは低級アルキルチオで置換されていてもよい低級アルコキシ；ニトロ；アミノ；アシル；置換アシル；またはシクロ低級アルキルオキシであり；
Ａは単結合、ＯまたはＮＨであり；
Ｅは低級アルキレン、低級アルケニレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または式
−Ｇ−Ｊ−
（ここに、Ｇは低級アルキレンまたは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ＪはＯまたは−Ｎ（Ｒ４）−（ここに、Ｒ４は水素またはＮ−保護基である）である）の基であり；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−またはＳであり；
Ｙはアリ−ルであって、アシル、保護されたアミノ低級アルカノイル、保護されたアミノおよびニトロ、アミノおよびニトロもしくはジアミノで置換されていてもよく；もしくは
縮合複素環基であって、ハロゲン、アシル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、グアニジノ、メルカプト、アシルアミノ、アミノ、複素環基、シアノアミノ、アミノ低級アルキル低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ、置換複素環基、低級アルキルヒドラジノ、アリ−ルオキシ、低級アルキルチオ、アリ−ル、保護されたアミノ、Ｎ−保護された低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ、Ｎ−保護されたアミノ低級アルキル（Ｎ’−低級アルキル）アミノ、アミノ低級アルキル（Ｎ−低級アルキル）アミノ、低級アルキルアミノ低級アルキル（Ｎ−低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ低級アルキルアミノならびにアリ−ル、アル低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシイミノ、メルカプト、低級アルキルアミノ、アシルオキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシアリ−ル、保護されたアミノ、アミノ、複素環基もしくは置換複素環基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよい；
ただし、Ｙが低級アルキルもしくはアシルで置換されていてもよいフェニルであるときには、Ａは単結合であり、Ｅは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（ここに、Ｒ４は上に定義した通りである）である〕
の化合物ならびにその医薬として許容される塩。
【請求項２】
２．Ｒ１がアリ−ル、シクロ低級アルキルまたは複素環基であり、その各々は、ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；アミノ；アシル；置換アシル；アシル低級アルキルスルフィニル；アシル低級アルキルスルホニル；アシルオキシ；低級アルキルアミノ低級アルキルカルバモイルオキシ；アリ−ル；シアノ；複素環基；アシル、置換アシル、アリ−ルもしくはアシル置換アリ−ルで置換されていてもよい低級アルケニル；アミノ、アシルアミノもしくは置換アシルアミノで置換されていてもよい低級アルキニル；ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アシル低級アルカノイルオキシ、アシル、置換アシル、アシル低級アルコキシイミノ、アリ−ルもしくはアシル置換アリ−ルで置換されていてもよい低級アルキル；アシルもしくは置換アシルで置換されていてもよい低級アルキルチオ；アリ−ル、置換アリ−ル、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、保護されたアミノ、複素環基、アシル置換ピリジル、置換アシル置換ピリジル、ハロゲン、アシル低級アルキルアミノ、Ｎ−保護されたアシル低級アルキルアミノ、Ｎ−アシル低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、低級アルキルヒドラジノカルボニルアミノ、ヒドロキシイミノ、アシル低級アルコキシイミノ、置換アシル低級アルコキシイミノ、アシル低級アルコキシ、グアニジノもしくはＮ−保護されたダアニジノで置換されていてもよいアルコキシ；およびアシルもしくは置換アシルで置換されていてもよい低級アルケニルオキシからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が水素；ヒドロキシ、アリ−ルもしくはアシルで置換されていてもよい低級アルキル；またはシクロ低級アルキルであり；
Ｒ３が水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アシルオキシ；置換アシルオキシ；ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル；アリ−ル、アミノ、保護されたアミノ、アシル、ヒドロキシ、シアノもしくは低級アルキルチオで置換されていてもよい低級アルコキシ；ニトロ；アミノ；アシル；置換アシル；またはシクロ低級アルキルオキシであり；
Ａは単結合、ＯまたはＮＨであり；
Ｅは低級アルキレン、低級アルケニレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または式
−Ｇ−Ｊ−
（ここに、Ｇは低級アルキレンまたは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ＪはＯまたは−Ｎ（Ｒ４）−（ここに、Ｒ４は水素またはＮ−保護基である）である）の基であり；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−またはＳであり；
Ｙは、保護されたアミノおよびニトロ、アミノおよびニトロもしくはジアミノで置換されたアリ−ルであるか；もしくは縮合複素環であって、ハロゲン、アシル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ダアニジノ、メルカプト、アシルアミノ、アミノならびに低級アルキルアミノ、アシルオキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシアリ−ル、保護されたアミノ、アミノもしくは複素環基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよい請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】
３．Ｒ１が、アシルもしくはアシルアミノで置換された低級アルキルで置換されていてもよいアリ−ルであり、
Ｒ２が低級アルキルであり、
Ｒ３が水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
Ａが単結合またはＮＨであり、
Ｅが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｙが、低級アルキルアミノ、アシルオキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシアリ−ル、保護されたアミノ、アミノもしくは複素環基で置換されていてもよい低級アルキルで置換されている縮合複素環基である請求の範囲第２項記載の化合物。
【請求項４】
４．Ｒ１が、各々にＮ−低級アルキルピペラジニルカルボニル置換低級アルコキシで置換されているフェニルまたはトリルであり、
Ｒ３が低級アルコキシであり、
Ａが単結合であり、
Ｅが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｙが、アミノ、ヒドロキシもしくはＮ−低級アルキルピペラジニルで置換されていてもよい低級アルキルで置換されているベンゾイミダゾ−ルである請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項５】
５．Ｒ５が、各々にＮ−低級アルキルピペラジニルカルボニル置換低級アルコキシで置換されているフェニルまたはトリルであり、
Ｒ３が低級アルコキシであり、
ＡがＮＨであり、
Ｅが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｙが、アミノ、ヒドロキシもしくはＮ−低級アルキルピペラジニルで置換されていてもよい低級アルキルで置換されているベンゾイミダゾ−ルである請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項６】
６．式
〔式中、
Ｒ１はアリ−ル、シクロ低級アルキルまたは複素環基であり、その各々は、ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；保護されたアミノ；アミノ；アシル；置換アシル；アシル低級アルキルスルフィニル；アシル低級アルキルスルホニル；アシルオキシ；低級アルキルアミノ低級アルキルカルバモイルオキシ；アリ−ル；シアノ；複素環基；アシル、置換アシル、アリ−ルもしくはアシル置換アリ−ルで置換されていてもよい低級アルケニル；アミノ、アシルアミノもしくは置換アシルアミノで置換されていてもよい低級アルキニル；ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アシル低級アルカノイルオキシ、アシル、置換アシル、アシル低級アルコキシイミノ、アリ−ルもしくはアシル置換アリ−ルで置換されていてもよい低級アルキル；アシルもしくは置換アシルで置換されていてもよい低級アルキルチオ；アリ−ル、置換アリ−ル、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、保護されたアミノ、複素環基、アシル置換ピリジル、置換アシル置換ピリジル、ハロゲン、アシル低級アルキルアミノ、Ｎ−保護されたアシル低級アルキルアミノ、Ｎ−アシル低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、低級アルキルヒドラジノカルボニルアミノ、ヒドロキシイミノ、アシル低級アルコキシイミノ、置換アシル低級アルコキシイミノ、アシル低級アルコキシ、グアニジノもしくはＮ−保護されたグアニジノで置換されていてもよいアルコキシ；およびアシルもしくは置換アシルで置換されていてもよい低級アルケニルオキシからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素；ヒドロキシ、アリ−ルもしくはアシルで置換されていてもよい低級アルキル；またはシクロ低級アルキルであり；
Ｒ３は水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アシルオキシ；置換アシルオキシ；ヒドロキシもしくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル；アリ−ル、アミノ、保護されたアミノ、アシル、ヒドロキシ、シアノもしくは低級アルキルチオで置換されていてもよい低級アルコキシ；ニトロ；アミノ；アシル；置換アシル；またはシクロ低級アルキルオキシであり；
Ａは単結合、ＯまたはＮＨであり；
Ｅは低級アルキレン、低級アルケニレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または式
−Ｇ−Ｊ−
（ここに、Ｇは低級アルキレンまたは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ＪはＯまたは−Ｎ（Ｒ４）−（ここに、Ｒ４は水素またはＮ−保護基である）である）の基であり；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−またはＳであり；
Ｙはアリ−ルであって、アシル、保護されたアミノ低級アルカノイル、保護されたアミノおよびニトロ、アミノおよびニトロもしくはジアミノで置換されていてもよく；もしくは
縮合複素環基であって、ハロゲン、アシル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、グアニジノ、メルカプト、アシルアミノ、アミノ、複素環基、シアノアミノ、アミノ低級アルキル低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ、置換複素環基、低級アルキルヒドラジノ、アリ−ルオキシ、低級アルキルチオ、アリ−ル、保護されたアミノ、Ｎ−保護された低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ、Ｎ−保護されたアミノ低級アルキル（Ｎ’−低級アルキル）アミノ、アミノ低級アルキル（Ｎ−低級アルキル）アミノ、低級アルキルアミノ低級アルキル（Ｎ−低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ低級アルキルアミノならびにアリ−ル、アル低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシイミノ、メルカプト、低級アルキルアミノ、アシルオキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシアリ−ル、保護されたアミノ、アミノ、複素環基もしくは置換複素環基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよい；
ただし、Ｙが低級アルキルもしくはアシルで置換されていてもよいフェニルであるときには、Ａは単結合であり、Ｅは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（ここに、Ｒ４は上に定義した通りである）である〕
の化合物またはその医薬として許容される塩の製造法であって、
１）式
の化合物またはその塩を式
ＨＯ−Ｅａ−Ｙ （ＩＩＩ）
の化合物またはそのカルボキシ基またはスルホ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは各々上に定義した通りであり、Ｅａは−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−である〕か、または、
２）式
の化合物またはその塩を、塩基の存在下に、式
Ｒ５−Ｚ１ （ＩＶ）
の化合物と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
Ｙａはインドリルであり、
Ｒ５は低級アルキルであり、
Ｚ１は酸残基であり、
ＹｂはＮ−低級アルキルインド−ルである〕か、または、
３）式
の化合物またはその塩を還元に付して、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
Ｙｃはアミノおよびニトロで置換されたフェニルであり、
Ｙｄはジアミノで置換されたフェニルである〕か、または、
４）式
の化合物またはその塩をハロゲン化アロイル、シアノ低級アルキルカルボン酸、メルカプト低級アルキルカルボン酸、低級アルキルラクトン、１，１−ジハロ−１，１−ジフェノキシメタン、Ｎ−スルファモイルカルボンイミド酸ジフェニル、Ｎ−シアノカルボンイミド酸ジフェニル、ジシアンジアミド、１，１’−チオカルボニルイミダゾ−ル、臭化シアン、低級アルコキシカルボニルイソチオシアナ−ト、オルト蟻酸トリ低級アルキル、オルト炭酸テトラ低級アルキル、低級アルキルカルボン酸、ハロ低級アルキルカルボン酸、保護されたアミノ低級アルキルカルボニルハロゲン化物または複素環低級アルキルカルボニルハロゲン化物と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹｄは各々上に定義した通りであり、
Ｙｅは、２位においてアリ−ル、フェノキシ、スルファモイルアミノ、シアノアミノ、グアニジノ、メルカプト、アミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルコキシもしくはシアノ、メルカプト、ヒドロキシ、ハロゲン、保護されたアミノもしくは複素環基で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよいベンゾイミダゾリルである〕か、または、
５）式
の化合物またはその塩をグリオキサ−ルおよび亜硫酸水素ナトリウムと、または亜硝酸ナトリウムと、反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹｄは各々上に定義した通りであり、
Ｙｆはキノキサリニルまたはベンゾトリアゾリルである〕か、または、
６）式
の化合物またはその塩をアシル化剤と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹａは各々上に定義した通りであり、
ＹｇはＮ−アシルインドリルである〕か、または、
７）式
の化合物またはその塩をＮ−置換基脱離反応に付して、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
Ｙｈは（Ｎ−アシル）アシルインドリニル、Ｎ−アシルインドリニル、（Ｎ−アシル）ヒドロキシ低級アルキルインドリニル、低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ（Ｎ−アシル）インドリニル、（Ｎ−低級アルコキシアリ−ルメチル）アシルベンゾイミダゾリル、（Ｎ−低級アルコキシカルボニル）フタルイミド低級アルキルインドリル、Ｎ−保護された低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ（Ｎ−アシル）ベンゾイミダゾリル、（Ｎ−アシル）ベンゾイミダゾリル、（Ｎ−アシル）低級アルキルベンゾイミダゾリル、Ｎ−保護されたアミノ低級アルキル（Ｎ−低級アルキル）アミノ（Ｎ−アシル）ベンゾイミダゾリル、Ｎ−アシルインドリル、（Ｎ−アシルオキシメチル）インドリル、（Ｎ−アシル）アシルインドリル、（Ｎ−アリ−ルメチル）低級アルコキシ低級アルキルベンゾイミダゾリルまたは（Ｎ−低級アルコキシアリ−ルメチル）アシルベンゾイミダゾリルであり、
Ｙｉはアシルインドリニル、インドリニル、ヒドロキシ低級アルキルインドリニル、低級アルキルアミノ低級アルキルアミノインドリニル、アシルベンゾイミダゾリル、フタルイミド低級アルキルインドリル、アミノ低級アルキルインドリル、低級アルキルアミノ低級アルキルアミノベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、低級アルキルベンゾイミダゾリル、アミノ低級アルキル（Ｎ−低級アルキル）アミノベンゾイミダゾリル、インドリル、アシルインドリル、低級アルコキシ低級アルキルベンゾイミダゾリルまたはアシルベンゾイミダゾリルである〕か、または、
８）式
の化合物またはその塩をＮ−保護基脱離反応に付して、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
Ｙｊは、保護されたアミノおよびニトロで置換されたアリ−ルであるか、または、保護されたアミノもしくは保護されたアミノで置換された低級アルキルにより置換されている縮合複素環基であり、
Ｙｋは、アミノおよびニトロで置換されているアリ−ルであるか、または、アミノもしくはアミノ置換低級アルキルにより置換されている縮合複素環基である〕か、または、
９）式
の化合物またはその塩を脱エステル反応に付して、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
されたカルボキシで置換された縮合複素環基であり、
Ｙｍは、カルボキシで置換されたアリ−ル、またはカルボキシで置換された縮合複素環基である〕か、または、
１０）式
の化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩をアミンまたはその塩と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹｍは各々上に定義した通りであり、
Ｙｎは、各々に置換または無置換Ｎ−含有複素環カルボニル、カルバモイル、複素環カルバモイルもしくは置換または無置換低級アルキルカルバモイルで置換されたアル−ルもしくは縮合複素環基である〕か、または、
１１）式
の化合物またはその塩をメチル基またはヒドロキシ保護基の脱離反応に付して、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
Ｙｏは、各々にメトキシまたは保護されたヒドロキシ置換低級アルキルで置換された縮合（Ｎ−アシル）Ｎ−含有複素環基もしくは縮合複素環基であり、
Ｙｐは、各々にヒドロキシもしくはヒドロキシ置換低級アルキルで置換された縮合（Ｎ−アシル）Ｎ−含有複素環基もしくは縮合複素環基である〕か、または、
１２）式
の化合物またはその塩をアシル化剤と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
Ｙｑは、アミノもしくはアミノ低級アルキルで置換された縮合複素環基であり、
Ｙｒは、アシルアミノもしくはアシルアミノ低級アルキルで置換された縮合複素環基である〕か、または、
１３）式
の化合物またはその塩をハロゲン化Ｎ−低級アルキルメチレンアンモニウムと反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹａは各々上に定義した通りであり、
Ｙｓは、低級アルキルアミノで置換されたメチルで置換されたインドリルである〕か、または、
１４）式
の化合物またはその塩を酸化反応に付して、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
Ｙｔは、ヒドロキシ置換低級アルキルで置換された縮合複素環基であり、
Ｙｕは、ホルミル置換低級アルキルで置換された縮合複素環基である〕か、または、
１５）式
の化合物またはその塩を脱エステル反応に付して、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ａは、エステル化されたカルボキシもしくはエステル化されたカルボキシ置換低級アルコキシで置換されたアリ−ルであり、
Ｒ１ｂは、カルボキシもしくはカルボキシ置換低級アルコキシで置換されたアリ−ルであり、
Ｒ２ａは低級アルキルであり、
Ｒ３ａは水素または低級アルコキシであり、
Ｙｖは、低級アルキルもしくは保護されたアミノ低級アルキルで置換されていてもよいベンゾイミダゾリルである〕か、または、
１６）式
の化合物またはその塩を、アリ−ルもしくは置換アリ−ルで置換されたメチルの脱離反応に付して、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ｃは置換または無置換アリ−ルで置換されたメトキシで置換されているアリ−ルであり、
Ｒ１ｄヒドロキシで置換されたアリ−ルである〕か、または、
１７）式
の化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩をアミンまたはその塩と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹｖは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ｅは、Ｎ−保護されたピペラジニルカルボニル、オキソピペリジニルカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルキルアミノカルバモイルもしくは低級アルキルアミノ低級アルキル（Ｎ−低級アルキル）カルバモイルで置換されたアリ−ルであるかまたはＮ−保護されたピペラジニルカルボニル、オキソピペリジニルカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルキルアミノカルバモイルもしくは低級アルキルアミノ低級アルキル（Ｎ−低級アルキル）カルバモイルで置換された低級アルコキシで置換されたアリ−ルである〕か、または、
１８）式
の化合物またはその塩を還元剤と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹｖは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ ｆはオキソピペリジニルカルボニル置換低級アルコキシで置換されたアリ−ルであり、
Ｒ１ｇはヒドロキシピペリジニルカルボニル置換低級アルコキシで置換されたアリ−ルである〕か、または、
１９）式
の化合物またはその塩をアシル化剤と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ｈはアシルオキシ置換アリ−ルである〕か、または、
２０）式
の化合物またはその塩を式
Ｚ２−Ｒ６ （Ｖ）
の化合物と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ｉは保護されたアミノ置換低級アルコキシで置換されたアリ−ルであり、
Ｒ６は保護されたアミノで置換された低級アルキルであり、
Ｚ２は酸残基である〕か、または、
２１）式
の化合物またはその塩をＮ−保護基脱離反応に付して、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１ｉ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ｊはアミノ置換低級アルコキシで置換されたアリ−ルである〕か、または、
２２）式
の化合物またはその塩をアシル化剤と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１ｊＲ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ｋはアシルアミノで置換されたアリ−ルである〕か、または、
２３）式
の化合物またはその塩を、還元剤の存在下に、低級アルカナ−ルと反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１ｊ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹは各々上に定義した通りであり、
２４）式
の化合物またはその塩を還元に付して、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ｍはニトロ置換アリ−ルであり、
Ｒ１ｎはアミノ置換アリ−ルである〕か、または、
２５）式
の化合物またはその塩をアジド化合物と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹｖは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ｂａはカルボキシ置換アリ−ルである〕か、または、
２６）式
の化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩を還元剤と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹｖは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ｂｂはカルボキシ置換低級アルコキシで置換されたアリ−ルであり、
Ｒ１ｏはヒドロキシメチル置換低級アルコキシで置換されたアリ−ルである〕か、または、
２７）式
の化合物またはその塩をアシル化剤と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹｖは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ｐはヒドロキシ置換低級アルコキシで置換されたアリ−ルであり、
Ｒ１ｑはアシルオキシ置換低級アルコキシで置換されたアリ−ルである〕か、または、
２８）式
の化合物またはその塩をフタルイミドアルカリ金属塩と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１ｑ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹｖは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ｒはフタルイミド置換低級アルコキシで置換されたアリ−ルである〕か、または、
２９）式
の化合物またはその塩をアミンと反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
Ｙｗはハロゲンで置換されたベンゾイミダゾリルであり、
Ｙｘは、Ｎ−低級アルキルピペリジル、モルホリノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノピペリジノ、ジ低級アルキルヒドラジノ、アミノ低級アルキル（Ｎ−低級アルキル）アミノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキルアミノで置換されているベンゾイミダゾリルである〕か、または、
３０）式
の化合物またはその塩をＮ−保護基脱離反応に付して、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
ＹｙはＮ−保護されたピペリジルで置換されたベンゾイミダゾリルであり、
Ｙｚはピペリジルで置換されたベンゾイミダゾリルである〕か、または、
３１）式
の化合物またはその塩をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
Ｙ１は、各々にホルミルもしくはシアノ低級アルキルで置換されたベンゾイミダゾリルもしくはインドリルであり、
Ｙ２は、各々にヒドロキシイミノメチルもしくはアミノ（ヒドロキシイミノ）低級アルキルで置換されたベンゾイミダゾリルもしくはインドリルである〕か、または、
３２）式
の化合物またはそのカルボキシ基における反応誘導体もしくはそれらの塩を式
Ｈ２Ｎ−Ｙ （ＶＩＩ）
またはその塩と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは各々上に定義した通りである〕ことを特徴とする前記製造法。
【請求項７】
７．請求の範囲第１項記載の化合物を活性成分とし、これを、製薬上許容される実質的に無毒性の担体または賦形剤とともに含有する医薬組成物。
【請求項８】
８．医薬として使用するための請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項９】
９．請求の範囲第１項記載の化合物の有効量をヒトまたは動物に投与することを特徴とする高血圧、心不全、腎不全、浮腫、腹水、バソプレッシン異常分泌症候群、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環器障害、脳血管疾患、メニエ−ル症候群または乗物酔いの治療および／または予防方法。
【請求項１０】
１０．ヒトまたは動物における高血圧、心不全、腎不全、浮腫、腹水、バソプレッシン異常分泌症候群、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環器障害、脳血管疾患、メニエ−ル症候群または乗物酔いの治療および／または予防用の薬剤の製造のための請求の範囲第１項記載の化合物の使用。
【請求項１】
１．式
〔式中、
Ｒ１はアリ−ル、シクロ低級アルキルまたは複素環基であり、その各々は、ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；保護されたアミノ；アミノ；アシル；置換アシル；アシル低級アルキルスルフィニル；アシル低級アルキルスルホニル；アシルオキシ；低級アルキルアミノ低級アルキルカルバモイルオキシ；アリ−ル；シアノ；複素環基；アシル、置換アシル、アリ−ルもしくはアシル置換アリ−ルで置換されていてもよい低級アルケニル；アミノ、アシルアミノもしくは置換アシルアミノで置換されていてもよい低級アルキニル；ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アシル低級アルカノイルオキシ、アシル、置換アシル、アシル低級アルコキシイミノ、アリ−ルもしくはアシル置換アリ−ルで置換されていてもよい低級アルキル；アシルもしくは置換アシルで置換されていてもよい低級アルキルチオ；アリ−ル、置換アリ−ル、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、保護されたアミノ、複素環基、アシル置換ピリジル、置換アシル置換ピリジル、ハロゲン、アシル低級アルキルアミノ、Ｎ−保護されたアシル低級アルキルアミノ、Ｎ−アシル低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、低級アルキルヒドラジノカルボニルアミノ、ヒドロキシイミノ、アシル低級アルコキシイミノ、置換アシル低級アルコキシイミノ、アシル低級アルコキシ、グアニジノもしくはＮ−保護されたグアニジノで置換されていてもよいアルコキシ；およびアシルもしくは置換アシルで置換されていてもよい低級アルケニルオキシからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素；ヒドロキシ、アリ−ルもしくはアシルで置換されていてもよい低級アルキル；またはシクロ低級アルキルであり；
Ｒ３は水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アシルオキシ；置換アシルオキシ；ヒドロキシもしくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル；アリ−ル、アミノ、保護されたアミノ、アシル、ヒドロキシ、シアノもしくは低級アルキルチオで置換されていてもよい低級アルコキシ；ニトロ；アミノ；アシル；置換アシル；またはシクロ低級アルキルオキシであり；
Ａは単結合、ＯまたはＮＨであり；
Ｅは低級アルキレン、低級アルケニレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または式
−Ｇ−Ｊ−
（ここに、Ｇは低級アルキレンまたは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ＪはＯまたは−Ｎ（Ｒ４）−（ここに、Ｒ４は水素またはＮ−保護基である）である）の基であり；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−またはＳであり；
Ｙはアリ−ルであって、アシル、保護されたアミノ低級アルカノイル、保護されたアミノおよびニトロ、アミノおよびニトロもしくはジアミノで置換されていてもよく；もしくは
縮合複素環基であって、ハロゲン、アシル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、グアニジノ、メルカプト、アシルアミノ、アミノ、複素環基、シアノアミノ、アミノ低級アルキル低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ、置換複素環基、低級アルキルヒドラジノ、アリ−ルオキシ、低級アルキルチオ、アリ−ル、保護されたアミノ、Ｎ−保護された低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ、Ｎ−保護されたアミノ低級アルキル（Ｎ’−低級アルキル）アミノ、アミノ低級アルキル（Ｎ−低級アルキル）アミノ、低級アルキルアミノ低級アルキル（Ｎ−低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ低級アルキルアミノならびにアリ−ル、アル低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシイミノ、メルカプト、低級アルキルアミノ、アシルオキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシアリ−ル、保護されたアミノ、アミノ、複素環基もしくは置換複素環基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよい；
ただし、Ｙが低級アルキルもしくはアシルで置換されていてもよいフェニルであるときには、Ａは単結合であり、Ｅは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（ここに、Ｒ４は上に定義した通りである）である〕
の化合物ならびにその医薬として許容される塩。
【請求項２】
２．Ｒ１がアリ−ル、シクロ低級アルキルまたは複素環基であり、その各々は、ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；アミノ；アシル；置換アシル；アシル低級アルキルスルフィニル；アシル低級アルキルスルホニル；アシルオキシ；低級アルキルアミノ低級アルキルカルバモイルオキシ；アリ−ル；シアノ；複素環基；アシル、置換アシル、アリ−ルもしくはアシル置換アリ−ルで置換されていてもよい低級アルケニル；アミノ、アシルアミノもしくは置換アシルアミノで置換されていてもよい低級アルキニル；ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アシル低級アルカノイルオキシ、アシル、置換アシル、アシル低級アルコキシイミノ、アリ−ルもしくはアシル置換アリ−ルで置換されていてもよい低級アルキル；アシルもしくは置換アシルで置換されていてもよい低級アルキルチオ；アリ−ル、置換アリ−ル、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、保護されたアミノ、複素環基、アシル置換ピリジル、置換アシル置換ピリジル、ハロゲン、アシル低級アルキルアミノ、Ｎ−保護されたアシル低級アルキルアミノ、Ｎ−アシル低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、低級アルキルヒドラジノカルボニルアミノ、ヒドロキシイミノ、アシル低級アルコキシイミノ、置換アシル低級アルコキシイミノ、アシル低級アルコキシ、グアニジノもしくはＮ−保護されたダアニジノで置換されていてもよいアルコキシ；およびアシルもしくは置換アシルで置換されていてもよい低級アルケニルオキシからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が水素；ヒドロキシ、アリ−ルもしくはアシルで置換されていてもよい低級アルキル；またはシクロ低級アルキルであり；
Ｒ３が水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アシルオキシ；置換アシルオキシ；ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル；アリ−ル、アミノ、保護されたアミノ、アシル、ヒドロキシ、シアノもしくは低級アルキルチオで置換されていてもよい低級アルコキシ；ニトロ；アミノ；アシル；置換アシル；またはシクロ低級アルキルオキシであり；
Ａは単結合、ＯまたはＮＨであり；
Ｅは低級アルキレン、低級アルケニレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または式
−Ｇ−Ｊ−
（ここに、Ｇは低級アルキレンまたは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ＪはＯまたは−Ｎ（Ｒ４）−（ここに、Ｒ４は水素またはＮ−保護基である）である）の基であり；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−またはＳであり；
Ｙは、保護されたアミノおよびニトロ、アミノおよびニトロもしくはジアミノで置換されたアリ−ルであるか；もしくは縮合複素環であって、ハロゲン、アシル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ダアニジノ、メルカプト、アシルアミノ、アミノならびに低級アルキルアミノ、アシルオキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシアリ−ル、保護されたアミノ、アミノもしくは複素環基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよい請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】
３．Ｒ１が、アシルもしくはアシルアミノで置換された低級アルキルで置換されていてもよいアリ−ルであり、
Ｒ２が低級アルキルであり、
Ｒ３が水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
Ａが単結合またはＮＨであり、
Ｅが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｙが、低級アルキルアミノ、アシルオキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシアリ−ル、保護されたアミノ、アミノもしくは複素環基で置換されていてもよい低級アルキルで置換されている縮合複素環基である請求の範囲第２項記載の化合物。
【請求項４】
４．Ｒ１が、各々にＮ−低級アルキルピペラジニルカルボニル置換低級アルコキシで置換されているフェニルまたはトリルであり、
Ｒ３が低級アルコキシであり、
Ａが単結合であり、
Ｅが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｙが、アミノ、ヒドロキシもしくはＮ−低級アルキルピペラジニルで置換されていてもよい低級アルキルで置換されているベンゾイミダゾ−ルである請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項５】
５．Ｒ５が、各々にＮ−低級アルキルピペラジニルカルボニル置換低級アルコキシで置換されているフェニルまたはトリルであり、
Ｒ３が低級アルコキシであり、
ＡがＮＨであり、
Ｅが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｙが、アミノ、ヒドロキシもしくはＮ−低級アルキルピペラジニルで置換されていてもよい低級アルキルで置換されているベンゾイミダゾ−ルである請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項６】
６．式
〔式中、
Ｒ１はアリ−ル、シクロ低級アルキルまたは複素環基であり、その各々は、ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；保護されたアミノ；アミノ；アシル；置換アシル；アシル低級アルキルスルフィニル；アシル低級アルキルスルホニル；アシルオキシ；低級アルキルアミノ低級アルキルカルバモイルオキシ；アリ−ル；シアノ；複素環基；アシル、置換アシル、アリ−ルもしくはアシル置換アリ−ルで置換されていてもよい低級アルケニル；アミノ、アシルアミノもしくは置換アシルアミノで置換されていてもよい低級アルキニル；ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アシル低級アルカノイルオキシ、アシル、置換アシル、アシル低級アルコキシイミノ、アリ−ルもしくはアシル置換アリ−ルで置換されていてもよい低級アルキル；アシルもしくは置換アシルで置換されていてもよい低級アルキルチオ；アリ−ル、置換アリ−ル、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、保護されたアミノ、複素環基、アシル置換ピリジル、置換アシル置換ピリジル、ハロゲン、アシル低級アルキルアミノ、Ｎ−保護されたアシル低級アルキルアミノ、Ｎ−アシル低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、低級アルキルヒドラジノカルボニルアミノ、ヒドロキシイミノ、アシル低級アルコキシイミノ、置換アシル低級アルコキシイミノ、アシル低級アルコキシ、グアニジノもしくはＮ−保護されたグアニジノで置換されていてもよいアルコキシ；およびアシルもしくは置換アシルで置換されていてもよい低級アルケニルオキシからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素；ヒドロキシ、アリ−ルもしくはアシルで置換されていてもよい低級アルキル；またはシクロ低級アルキルであり；
Ｒ３は水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アシルオキシ；置換アシルオキシ；ヒドロキシもしくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル；アリ−ル、アミノ、保護されたアミノ、アシル、ヒドロキシ、シアノもしくは低級アルキルチオで置換されていてもよい低級アルコキシ；ニトロ；アミノ；アシル；置換アシル；またはシクロ低級アルキルオキシであり；
Ａは単結合、ＯまたはＮＨであり；
Ｅは低級アルキレン、低級アルケニレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または式
−Ｇ−Ｊ−
（ここに、Ｇは低級アルキレンまたは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ＪはＯまたは−Ｎ（Ｒ４）−（ここに、Ｒ４は水素またはＮ−保護基である）である）の基であり；
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−またはＳであり；
Ｙはアリ−ルであって、アシル、保護されたアミノ低級アルカノイル、保護されたアミノおよびニトロ、アミノおよびニトロもしくはジアミノで置換されていてもよく；もしくは
縮合複素環基であって、ハロゲン、アシル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、グアニジノ、メルカプト、アシルアミノ、アミノ、複素環基、シアノアミノ、アミノ低級アルキル低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ、置換複素環基、低級アルキルヒドラジノ、アリ−ルオキシ、低級アルキルチオ、アリ−ル、保護されたアミノ、Ｎ−保護された低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ、Ｎ−保護されたアミノ低級アルキル（Ｎ’−低級アルキル）アミノ、アミノ低級アルキル（Ｎ−低級アルキル）アミノ、低級アルキルアミノ低級アルキル（Ｎ−低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ低級アルキルアミノならびにアリ−ル、アル低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシイミノ、メルカプト、低級アルキルアミノ、アシルオキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシアリ−ル、保護されたアミノ、アミノ、複素環基もしくは置換複素環基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよい；
ただし、Ｙが低級アルキルもしくはアシルで置換されていてもよいフェニルであるときには、Ａは単結合であり、Ｅは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−（ここに、Ｒ４は上に定義した通りである）である〕
の化合物またはその医薬として許容される塩の製造法であって、
１）式
の化合物またはその塩を式
ＨＯ−Ｅａ−Ｙ （ＩＩＩ）
の化合物またはそのカルボキシ基またはスルホ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは各々上に定義した通りであり、Ｅａは−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−である〕か、または、
２）式
の化合物またはその塩を、塩基の存在下に、式
Ｒ５−Ｚ１ （ＩＶ）
の化合物と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
Ｙａはインドリルであり、
Ｒ５は低級アルキルであり、
Ｚ１は酸残基であり、
ＹｂはＮ−低級アルキルインド−ルである〕か、または、
３）式
の化合物またはその塩を還元に付して、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
Ｙｃはアミノおよびニトロで置換されたフェニルであり、
Ｙｄはジアミノで置換されたフェニルである〕か、または、
４）式
の化合物またはその塩をハロゲン化アロイル、シアノ低級アルキルカルボン酸、メルカプト低級アルキルカルボン酸、低級アルキルラクトン、１，１−ジハロ−１，１−ジフェノキシメタン、Ｎ−スルファモイルカルボンイミド酸ジフェニル、Ｎ−シアノカルボンイミド酸ジフェニル、ジシアンジアミド、１，１’−チオカルボニルイミダゾ−ル、臭化シアン、低級アルコキシカルボニルイソチオシアナ−ト、オルト蟻酸トリ低級アルキル、オルト炭酸テトラ低級アルキル、低級アルキルカルボン酸、ハロ低級アルキルカルボン酸、保護されたアミノ低級アルキルカルボニルハロゲン化物または複素環低級アルキルカルボニルハロゲン化物と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹｄは各々上に定義した通りであり、
Ｙｅは、２位においてアリ−ル、フェノキシ、スルファモイルアミノ、シアノアミノ、グアニジノ、メルカプト、アミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルコキシもしくはシアノ、メルカプト、ヒドロキシ、ハロゲン、保護されたアミノもしくは複素環基で置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよいベンゾイミダゾリルである〕か、または、
５）式
の化合物またはその塩をグリオキサ−ルおよび亜硫酸水素ナトリウムと、または亜硝酸ナトリウムと、反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹｄは各々上に定義した通りであり、
Ｙｆはキノキサリニルまたはベンゾトリアゾリルである〕か、または、
６）式
の化合物またはその塩をアシル化剤と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹａは各々上に定義した通りであり、
ＹｇはＮ−アシルインドリルである〕か、または、
７）式
の化合物またはその塩をＮ−置換基脱離反応に付して、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
Ｙｈは（Ｎ−アシル）アシルインドリニル、Ｎ−アシルインドリニル、（Ｎ−アシル）ヒドロキシ低級アルキルインドリニル、低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ（Ｎ−アシル）インドリニル、（Ｎ−低級アルコキシアリ−ルメチル）アシルベンゾイミダゾリル、（Ｎ−低級アルコキシカルボニル）フタルイミド低級アルキルインドリル、Ｎ−保護された低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ（Ｎ−アシル）ベンゾイミダゾリル、（Ｎ−アシル）ベンゾイミダゾリル、（Ｎ−アシル）低級アルキルベンゾイミダゾリル、Ｎ−保護されたアミノ低級アルキル（Ｎ−低級アルキル）アミノ（Ｎ−アシル）ベンゾイミダゾリル、Ｎ−アシルインドリル、（Ｎ−アシルオキシメチル）インドリル、（Ｎ−アシル）アシルインドリル、（Ｎ−アリ−ルメチル）低級アルコキシ低級アルキルベンゾイミダゾリルまたは（Ｎ−低級アルコキシアリ−ルメチル）アシルベンゾイミダゾリルであり、
Ｙｉはアシルインドリニル、インドリニル、ヒドロキシ低級アルキルインドリニル、低級アルキルアミノ低級アルキルアミノインドリニル、アシルベンゾイミダゾリル、フタルイミド低級アルキルインドリル、アミノ低級アルキルインドリル、低級アルキルアミノ低級アルキルアミノベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、低級アルキルベンゾイミダゾリル、アミノ低級アルキル（Ｎ−低級アルキル）アミノベンゾイミダゾリル、インドリル、アシルインドリル、低級アルコキシ低級アルキルベンゾイミダゾリルまたはアシルベンゾイミダゾリルである〕か、または、
８）式
の化合物またはその塩をＮ−保護基脱離反応に付して、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
Ｙｊは、保護されたアミノおよびニトロで置換されたアリ−ルであるか、または、保護されたアミノもしくは保護されたアミノで置換された低級アルキルにより置換されている縮合複素環基であり、
Ｙｋは、アミノおよびニトロで置換されているアリ−ルであるか、または、アミノもしくはアミノ置換低級アルキルにより置換されている縮合複素環基である〕か、または、
９）式
の化合物またはその塩を脱エステル反応に付して、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
されたカルボキシで置換された縮合複素環基であり、
Ｙｍは、カルボキシで置換されたアリ−ル、またはカルボキシで置換された縮合複素環基である〕か、または、
１０）式
の化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩をアミンまたはその塩と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹｍは各々上に定義した通りであり、
Ｙｎは、各々に置換または無置換Ｎ−含有複素環カルボニル、カルバモイル、複素環カルバモイルもしくは置換または無置換低級アルキルカルバモイルで置換されたアル−ルもしくは縮合複素環基である〕か、または、
１１）式
の化合物またはその塩をメチル基またはヒドロキシ保護基の脱離反応に付して、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
Ｙｏは、各々にメトキシまたは保護されたヒドロキシ置換低級アルキルで置換された縮合（Ｎ−アシル）Ｎ−含有複素環基もしくは縮合複素環基であり、
Ｙｐは、各々にヒドロキシもしくはヒドロキシ置換低級アルキルで置換された縮合（Ｎ−アシル）Ｎ−含有複素環基もしくは縮合複素環基である〕か、または、
１２）式
の化合物またはその塩をアシル化剤と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
Ｙｑは、アミノもしくはアミノ低級アルキルで置換された縮合複素環基であり、
Ｙｒは、アシルアミノもしくはアシルアミノ低級アルキルで置換された縮合複素環基である〕か、または、
１３）式
の化合物またはその塩をハロゲン化Ｎ−低級アルキルメチレンアンモニウムと反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹａは各々上に定義した通りであり、
Ｙｓは、低級アルキルアミノで置換されたメチルで置換されたインドリルである〕か、または、
１４）式
の化合物またはその塩を酸化反応に付して、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
Ｙｔは、ヒドロキシ置換低級アルキルで置換された縮合複素環基であり、
Ｙｕは、ホルミル置換低級アルキルで置換された縮合複素環基である〕か、または、
１５）式
の化合物またはその塩を脱エステル反応に付して、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ａは、エステル化されたカルボキシもしくはエステル化されたカルボキシ置換低級アルコキシで置換されたアリ−ルであり、
Ｒ１ｂは、カルボキシもしくはカルボキシ置換低級アルコキシで置換されたアリ−ルであり、
Ｒ２ａは低級アルキルであり、
Ｒ３ａは水素または低級アルコキシであり、
Ｙｖは、低級アルキルもしくは保護されたアミノ低級アルキルで置換されていてもよいベンゾイミダゾリルである〕か、または、
１６）式
の化合物またはその塩を、アリ−ルもしくは置換アリ−ルで置換されたメチルの脱離反応に付して、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ｃは置換または無置換アリ−ルで置換されたメトキシで置換されているアリ−ルであり、
Ｒ１ｄヒドロキシで置換されたアリ−ルである〕か、または、
１７）式
の化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩をアミンまたはその塩と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹｖは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ｅは、Ｎ−保護されたピペラジニルカルボニル、オキソピペリジニルカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルキルアミノカルバモイルもしくは低級アルキルアミノ低級アルキル（Ｎ−低級アルキル）カルバモイルで置換されたアリ−ルであるかまたはＮ−保護されたピペラジニルカルボニル、オキソピペリジニルカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルキルアミノカルバモイルもしくは低級アルキルアミノ低級アルキル（Ｎ−低級アルキル）カルバモイルで置換された低級アルコキシで置換されたアリ−ルである〕か、または、
１８）式
の化合物またはその塩を還元剤と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹｖは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ ｆはオキソピペリジニルカルボニル置換低級アルコキシで置換されたアリ−ルであり、
Ｒ１ｇはヒドロキシピペリジニルカルボニル置換低級アルコキシで置換されたアリ−ルである〕か、または、
１９）式
の化合物またはその塩をアシル化剤と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ｈはアシルオキシ置換アリ−ルである〕か、または、
２０）式
の化合物またはその塩を式
Ｚ２−Ｒ６ （Ｖ）
の化合物と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ｉは保護されたアミノ置換低級アルコキシで置換されたアリ−ルであり、
Ｒ６は保護されたアミノで置換された低級アルキルであり、
Ｚ２は酸残基である〕か、または、
２１）式
の化合物またはその塩をＮ−保護基脱離反応に付して、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１ｉ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ｊはアミノ置換低級アルコキシで置換されたアリ−ルである〕か、または、
２２）式
の化合物またはその塩をアシル化剤と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１ｊＲ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ｋはアシルアミノで置換されたアリ−ルである〕か、または、
２３）式
の化合物またはその塩を、還元剤の存在下に、低級アルカナ−ルと反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１ｊ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹは各々上に定義した通りであり、
２４）式
の化合物またはその塩を還元に付して、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ｍはニトロ置換アリ−ルであり、
Ｒ１ｎはアミノ置換アリ−ルである〕か、または、
２５）式
の化合物またはその塩をアジド化合物と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹｖは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ｂａはカルボキシ置換アリ−ルである〕か、または、
２６）式
の化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩を還元剤と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹｖは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ｂｂはカルボキシ置換低級アルコキシで置換されたアリ−ルであり、
Ｒ１ｏはヒドロキシメチル置換低級アルコキシで置換されたアリ−ルである〕か、または、
２７）式
の化合物またはその塩をアシル化剤と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹｖは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ｐはヒドロキシ置換低級アルコキシで置換されたアリ−ルであり、
Ｒ１ｑはアシルオキシ置換低級アルコキシで置換されたアリ−ルである〕か、または、
２８）式
の化合物またはその塩をフタルイミドアルカリ金属塩と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１ｑ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹｖは各々上に定義した通りであり、
Ｒ１ｒはフタルイミド置換低級アルコキシで置換されたアリ−ルである〕か、または、
２９）式
の化合物またはその塩をアミンと反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
Ｙｗはハロゲンで置換されたベンゾイミダゾリルであり、
Ｙｘは、Ｎ−低級アルキルピペリジル、モルホリノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノピペリジノ、ジ低級アルキルヒドラジノ、アミノ低級アルキル（Ｎ−低級アルキル）アミノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキルアミノで置換されているベンゾイミダゾリルである〕か、または、
３０）式
の化合物またはその塩をＮ−保護基脱離反応に付して、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
ＹｙはＮ−保護されたピペリジルで置換されたベンゾイミダゾリルであり、
Ｙｚはピペリジルで置換されたベンゾイミダゾリルである〕か、または、
３１）式
の化合物またはその塩をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＥおよびＸは各々上に定義した通りであり、
Ｙ１は、各々にホルミルもしくはシアノ低級アルキルで置換されたベンゾイミダゾリルもしくはインドリルであり、
Ｙ２は、各々にヒドロキシイミノメチルもしくはアミノ（ヒドロキシイミノ）低級アルキルで置換されたベンゾイミダゾリルもしくはインドリルである〕か、または、
３２）式
の化合物またはそのカルボキシ基における反応誘導体もしくはそれらの塩を式
Ｈ２Ｎ−Ｙ （ＶＩＩ）
またはその塩と反応させて、式
の化合物またはその塩を製出する〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは各々上に定義した通りである〕ことを特徴とする前記製造法。
【請求項７】
７．請求の範囲第１項記載の化合物を活性成分とし、これを、製薬上許容される実質的に無毒性の担体または賦形剤とともに含有する医薬組成物。
【請求項８】
８．医薬として使用するための請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項９】
９．請求の範囲第１項記載の化合物の有効量をヒトまたは動物に投与することを特徴とする高血圧、心不全、腎不全、浮腫、腹水、バソプレッシン異常分泌症候群、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環器障害、脳血管疾患、メニエ−ル症候群または乗物酔いの治療および／または予防方法。
【請求項１０】
１０．ヒトまたは動物における高血圧、心不全、腎不全、浮腫、腹水、バソプレッシン異常分泌症候群、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環器障害、脳血管疾患、メニエ−ル症候群または乗物酔いの治療および／または予防用の薬剤の製造のための請求の範囲第１項記載の化合物の使用。
【公開番号】特開２００９−１４３９０４（Ｐ２００９−１４３９０４Ａ）
【公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−３０５４７４（Ｐ２００８−３０５４７４）
【出願日】平成２０年１０月３１日（２００８．１０．３１）
【分割の表示】特願平１０−５２１２２５の分割
【原出願日】平成９年１１月１８日（１９９７．１１．１８）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月３１日（２００８．１０．３１）
【分割の表示】特願平１０−５２１２２５の分割
【原出願日】平成９年１１月１８日（１９９７．１１．１８）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
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