代謝調節型グルタミン酸受容体−５の調節物質としてのビピリジルアミド
本発明は、式（Ｉ）のアミドなどの新規アミドを対象とする。
この新規アミドは、統合失調症、不安、抑うつ、双極性障害、パニックなどの精神障害及び気分障害を含めて、ただしこれらだけに限定されないｍＧｌｕＲ５が関与する疾患及び症状の治療又は予防において、並びにとう痛、パーキンソン病、認知障害、てんかん、交代勤務睡眠障害、時差ボケなどの概日リズム及び睡眠障害、薬物嗜癖、薬物乱用、薬物離脱、肥満及び他の疾患の治療において有用であるｍＧｌｕＲ５調節物質である。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物も対象とする。本発明は、さらに、これらの新規アミド及び／又はこれらの化合物を含む組成物の有効量を投与することによってこれらの障害及び症状を治療する方法も提供する。
この新規アミドは、統合失調症、不安、抑うつ、双極性障害、パニックなどの精神障害及び気分障害を含めて、ただしこれらだけに限定されないｍＧｌｕＲ５が関与する疾患及び症状の治療又は予防において、並びにとう痛、パーキンソン病、認知障害、てんかん、交代勤務睡眠障害、時差ボケなどの概日リズム及び睡眠障害、薬物嗜癖、薬物乱用、薬物離脱、肥満及び他の疾患の治療において有用であるｍＧｌｕＲ５調節物質である。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物も対象とする。本発明は、さらに、これらの新規アミド及び／又はこれらの化合物を含む組成物の有効量を投与することによってこれらの障害及び症状を治療する方法も提供する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
哺乳動物の神経系における主要な興奮性神経伝達物質はグルタミン酸分子である。グルタミン酸分子はニューロンに結合し、それによって細胞表面受容体を活性化させる。かかる表面受容体は、イオンチャネル型又は代謝調節型グルタミン酸受容体として特徴づけられる。代謝調節型グルタミン酸受容体（「ｍＧｌｕＲ」）は、グルタミン酸に結合すると細胞内二次メッセンジャーシステムを活性化するＧタンパク質共役受容体である。ｍＧｌｕＲの活性化はさまざまな細胞応答をもたらす。特に、ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５はホスホリパーゼＣを活性化し、続いて細胞内カルシウムを動員する。
【０００２】
代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の調節は、神経系に影響を及ぼす疾患の治療に有用である（例えば、Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ Ｓｐｏｏｒｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．， ２２：３３１−３３７（２００１）及びその中で引用されている参考文献を参照されたい。）。例えば、最近の証拠によれば、侵害受容プロセスにおいてｍＧｌｕＲ５が関与することが示されており、ｍＧｌｕＲ５選択的化合物を用いたｍＧｌｕＲ５の調節は、急性、持続性及び慢性とう痛［Ｋ Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ４０：１−９（２００１）；Ｆ． Ｂｏｒｄｉ， Ａ． Ｕｇｏｌｉｎｉ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ８７１：２２３−２３３（２００１）］、炎症性とう痛［Ｋ Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ４０：１０−１９（２００１）；Ｂｈａｖｅ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ４：４１７−４２３（２００１）］及び神経因性とう痛［Ｄｏｇｒｕｌ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔ． ２９２：１１５−１１８（２０００）］を含めてさまざまなとう痛状態の治療に有用であることが示されている。
【０００３】
さらに別の証拠も、精神障害及び神経障害の治療にｍＧｌｕＲ５調節物質を使用することを支持している。例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（「ＭＰＥＰ」）などのｍＧｌｕＲ５選択的化合物は、不安及び抑うつを含めた気分障害の動物モデルにおいて有効である［Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ Ｓｐｏｏｒｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ２９５：１２６７−１２７５（２０００）；Ｅ． Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａ ｅｔ ａｌ， Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １３２：１４２３−１４３０（２００１）；Ａ． Ｋｌｏｄｚｙｎｓｋａ ｅｔ ａｌ， Ｐｏｌ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １３２：１４２３−１４３０（２００１）］。ヒトから得られた遺伝子発現データによれば、ｍＧｌｕＲ５の調節は、統合失調症の治療に有用である場合がある［Ｔ． Ｏｈｎｕｍａ ｅｔ ａｌ， Ｍｏｌ． Ｂｒａｉｎ． Ｒｅｓ．， ５６：２０７−２１７（１９９８）；同上、Ｍｏｌ． Ｂｒａｉｎ． Ｒｅｓ．， ８５：２４−３１（２０００）］。さまざまな研究によって、パーキンソン病などの運動障害の治療におけるｍＧｌｕＲ５に対する役割及びｍＧｌｕＲ５調節性化合物の潜在的有用性も示された［Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ Ｓｐｏｏｒｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏｐ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４０６：４０３−４１０（２０００）；Ｈ． Ａｗａｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０：７８７１−７８７９（２０００）；Ｋ． Ｏｓｓａｗａ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４１：４１３−４２０（２００１）］。他の研究は、認知障害［Ｇ． Ｒｉｅｄｅｌ ｅｔ ａｌ， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３９：１９４３−１９５１（２０００）］、てんかん［Ａ． Ｃｈａｐｍａｎ ｅｔ ａｌ， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３９：１５６７−１５７４（２０００）］及び神経保護［Ｖ． Ｂｒｕｎｏ ｅｔ ａｌ， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３９：２２２３−２２３０（２０００）］の治療におけるｍＧｌｕＲ５調節に対する役割を支持している。ｍＧｌｕＲ５ノックアウトマウス及びＭＰＥＰを用いた研究は、これらの受容体の調節が薬物嗜癖、薬物乱用及び薬物離脱の治療に有用である得ることも示唆している［Ｃ． Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ４：８７３−８７４（２００１）］。
【０００４】
国際公開第０１／１２６２７号及び同第９９／２６９２７号は、複素多環化合物及び代謝調節型グルタミン酸受容体拮抗物質としてのその使用を記載している。
【０００５】
米国特許第３，６４７，８０９号はピリジル−１，２，４−オキサジアゾール誘導体を記載している。米国特許第４，０２２，９０１号は３−ピリジル−５−イソチオシアノフェニルオキサジアゾールを記載している。国際公開第９８／１７６５２号はオキサジアゾールを記載しており、国際公開第９７／０３９６７号はさまざまな置換芳香族化合物を記載しており、ＪＰ１３２３３７６７Ａ及び国際公開第９４／２２８４６号はさまざまな複素環式化合物を記載している。
【０００６】
環状構造を含む化合物は、さまざまな研究者によって、多様な療法及び実用品（ｕｔｉｌｉｔｉｅｓ）に有効であると記述されている。例えば、国際公開第９８／２５８８３号はカルパイン阻害剤としてケトベンズアミドを記載しており、ＥＰ８１１６１０及び米国特許第５，６７９，７１２号、同第５，６９３，６７２号及び同第５，７４７，５４１号は置換ベンゾイルグアニジンナトリウムチャネル遮断薬を記載しており、米国特許第５，７３６，２９７号は感光性組成物として有用である環構造を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、副作用を最小限に抑えつつｍＧｌｕＲ５を治療によって阻害する新規化合物及び組成物が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は式（Ｉ）のアミドなどの新規アミドを対象とする。
【０００９】
【化４】
【００１０】
これは、統合失調症、不安、抑うつ、双極性障害、パニックなどの精神障害及び気分障害を含めて、ただしこれらだけに限定されないｍＧｌｕＲ５が関与する疾患及び症状の治療又は予防において、並びにとう痛、パーキンソン病、認知障害、てんかん、交代勤務睡眠障害、時差ボケなどの概日リズム及び睡眠障害、薬物嗜癖、薬物乱用、薬物離脱、肥満及び他の疾患の治療において有用であるｍＧｌｕＲ５調節物質である。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物も対象とする。本発明は、さらに、これらの新規アミド及び／又はこれらの化合物を含む組成物の有効量を投与することによってこれらの障害及び症状を治療する方法も提供する。
【００１１】
一実施形態においては本発明は式Ｉの新規化合物又は薬剤として許容されるその塩を提供する。
【００１２】
【化５】
【００１３】
式中、
Ｘは−Ｎ−又は−Ｃ−であり、
Ｙは−Ｎ−、−Ｃ−又はＣ−ハロゲンである。
【００１４】
Ｒ１は、
１） 水素、
２） Ｃ１−１０アルキル、
３） Ｃ２−１０アルケニル、
４） Ｃ２−１０アルキニル
５） Ｃ３−１０シクロアルキル、
６） ヘテロシクリル、
７） アリール、
８） ヘテロアリール、
９） −ＮＲｄＲｅ、
１０） −ＣＯ２Ｒｄ、
１１） −ＯＲｄ、
１２）−ＣＮ、及び
１３） ハロゲン
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒａから選択される１、２、３又は４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ２は、
１） 水素、
２） Ｃ１−１０アルキル、
３） Ｃ２−１０アルケニル、
４） Ｃ２−１０アルキニル
５） Ｃ３−１０シクロアルキル、
６） ヘテロシクリル、
７） アリール、
８） −ＣＮ、
９） ハロゲン、
１０） −ＯＲｄ、及び
１１） ヘテロアリール
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２、３、４又は５個の５置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ３は、
１） アリール、
２） −ＮＲｄＲｅ、
３） ハロゲン、
４） Ｃ１−１０アルキル、
５） −ＯＲｄ、
６） 水素、及び
７） −ＳＲｄ
から選択され、
ここで、アルキルは、Ｒａから選択される１、２、３、４又は５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、Ｒ２とＲ３はそれらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含む４、５、６又は７員の飽和又は不飽和環を形成することができ、
Ｒ４は、
１） アリール、
２） ヘテロアリール、
３） −ＮＲｄＲｅ、
４） ハロゲン、
５） −ＯＲｄ、
６） 水素、及び
７） ＳＲｄ
から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒａは、
１） 水素、
２） −ＯＲｄ、
３） −ＮＯ２、
４） ハロゲン、
５） −Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
６） −ＳＲｄ、
７） −Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、
８） −ＮＲｄＲｅ、
９） −Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
１０） −ＣＯ２Ｒｄ、
１１） −ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、
１２） −ＣＮ、
１３） −ＳｉＲｃＲｄＲｅ、
１４） −Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
１５） −ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、
１６） −ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
１７） −ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
１８） −ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
１９） −ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、
２０） ＣＦ３、及び
２１） −ＯＣＦ３
から選択され、
Ｒｂは、
１） Ｒａ、
２） Ｃ１−１０アルキル、
３） Ｃ２−１０アルケニル、
４） Ｃ２−１０アルキニル、
５） Ｃ３−１０シクロアルキル、
６） ヘテロシクリル、
７） アリール、及び
８） ヘテロアリール
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒｃから独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒｃは、
１） ハロゲン、
２） アミノ、
３） カルボキシ、
４） シアノ、
５） Ｃ１−４アルキル、
６） Ｃ１−４アルコキシ、
７） アリール、
８） アリールＣ１−４アルキル、
９） ヘテロアリール、
１０） ヒドロキシ、
１１） ＣＦ３、及び
１２） アリールオキシ
から選択され、
Ｒｄ及びＲｅは、Ｒａ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル及びＣｙから独立に選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びＣｙは、Ｒｃから独立に選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
又はＲｄとＲｅは、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される０、１若しくは２個のヘテロ原子を含む４、５、６若しくは７員の飽和若しくは不飽和環を形成し、
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、
ｍは１又は２である。
【００１５】
Ｒ１が、
１） 水素、
２） Ｃ１−６アルキル、
３） Ｃ２−６アルケニル、
４） Ｃ２−６アルキルイル、
５） Ｃ３−６シクロアルキル、
６） ヘテロシクリル、
７） アリール、
８） ヘテロアリール、
９） −ＮＲｄＲｅ、
１０） −ＯＲｄ、
１１） −ＣＯ２Ｒｄ、
１０） −ＣＮ、
１２） ハロゲン
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキルイル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒａから選択される１から４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ２が、
１） 水素、
２） Ｃ１−６アルキル、
３） Ｃ２−６アルケニル、
４） Ｃ３−６シクロアルキル、
５） アリール、
６） ヘテロアリール、
７） −ＣＮ、
８） −ＯＲｄ、及び
９） ハロゲン
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ３が、
１） 水素、
２） Ｃ１−６アルキル、
３） アリール、
４） −ＮＲｄＲｅ、
５） −ＯＲｄ、
６） −ＳＲｄ、
７） ハロゲン
から選択され、
ここで、アルキルは、Ｒａから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ２とＲ３は結合して、Ｒ２とＲ３が結合している原子と一緒にシクロヘキシル又はフェニル環を形成することができ、
Ｒ４が、
１） 水素、
２） アリール、
３） ヘテロアリール、
４） −ＮＨＲｄ、
５） −ＯＲｄ、
６） −ＳＲｄ、
７） ハロゲン
から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒａが、
１） 水素、
２） −ＯＲｄ、
３） ハロゲン、
４） −ＮＲｄＲｅ、
５） −ＣＮ、
６） ＣＯ２Ｒｄ、
７） ＣＦ３
から選択され、
Ｒｂが、
１） Ｒａ、
２） Ｃ１−３アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、Ｒｃから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒｃが、
１） 水素、
２） カルボキシ
３） Ｃ１−３アルキル
から選択され、
Ｒｄ及びＲｅが、Ｒａ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールから独立に選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールは、Ｒｃから独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
又はＲｄとＲｅが、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される０、１若しくは２個のヘテロ原子を含む４、５、６若しくは７員の飽和若しくは不飽和環を形成する、
化合物の属は、この実施形態の範囲内である。
【００１６】
Ｒａが、
１） 水素、
２） −ＣＮ、
３） ハロゲン
から選択され、
Ｒｂが、Ｒａから選択される、
化合物の亜属は、この属の範囲内である。
【００１７】
Ｒ１が、
１） 水素、
２） メチル、エチル
３） −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、
４） ピリジニル、
５） −ＣＮ、
６） イミダゾリル、
７） クロロ、ブロモ、
８） −ＣＨ＝ＣＨ、及び
９） ヒドロキシル
から選択され、
ここで、アルキル及びヘテロシクリルは、Ｒａから選択される１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、ヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、
化合物のクラスはこの亜属の範囲内である。
【００１８】
Ｒ２が、
１） 水素、
２） ハロ、−ＣＨ３及びシアノから選択される置換基で場合によっては一又は二置換されていてもよいフェニル、
３） ＣＨ３、エチル、ブチル、
４） ブロモ、クロロ、
５） −ＣＮ、
６） −ＯＣＨ３、
７） ピリジニル、チエニル、及び
８） −ＣＦ３
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、
化合物の別のクラスはこの亜属の範囲内である。
【００１９】
Ｒ３が、
１） 水素、
２） −Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、
３） ＣＨ３、
４） ピペリジニル、
５） −Ｓ−ＣＨ３、
６） −ＮＣＨ２ＣＨ３、
７） −ＯＣＨ３、
８） −Ｎ−ＣＨ２−フラニル、
９） −Ｎ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
１０） ＣＦ３、
１１） フェニル、
１２） クロロ、及び
１３） −ＮＨ２
から選択され、
ここで、アルキルは、Ｒａから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、
化合物の別のクラスはこの亜属の範囲内である。
【００２０】
Ｒ２とＲ３が、それらが結合している原子と一緒に、シクロヘキシル及びフェニルから選択される環を形成する、
化合物の別のクラスはこの亜属の範囲内である。
【００２１】
Ｒ４が、
１） 水素、
２） −ＮＨ２、
３） ヒドロキシル、
４） −Ｎ−ピリジル、
５） −Ｓ−ＣＨ３、
６） −Ｎ（ＣＨ３）２、
７） −Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ２
から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、
化合物の別のクラスはこの亜属の範囲内である。
【００２２】
式（Ｉａ）の化合物の別のクラスはこの亜属の範囲内である。
【００２３】
【化６】
【００２４】
式中、
Ｒ１は、
１） 水素、
２） メチル、エチル
３） −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、
４） ピリジニル、
５） −ＣＮ、
６） イミダゾリル、
７） クロロ、ブロモ、
８） −ＣＨ≡ＣＨ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、
９） −ＣＨ≡ＣＨ、及び
１０） ヒドロキシル
から選択され、
Ｒ２は、
１）水素、
２） ハロ、−ＣＨ３及びシアノから選択される置換基で場合によっては一又は二置換されていてもよいフェニル、
３） ＣＨ３、エチル、ブチル、
４） ブロモ、クロロ、
５） −ＣＮ、
６） −ＯＣＨ３、
７） ピリジニル、チエニル、及び
８） −ＣＦ３
から選択され、
Ｒ３は、
１） 水素、
２） −Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、
３） ＣＨ３、
４） ピペリジニル、
５） −Ｓ−ＣＨ３、
６） −ＮＣＨ２ＣＨ３、
７） −ＯＣＨ３、
８） −Ｎ−ＣＨ２−フラニル、
９） −Ｎ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
１０） ＣＦ３、
１１） フェニル、
１２） クロロ、及び
１３） −ＮＨ２
から選択され、
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している原子と一緒に、シクロヘキシル及びフェニルから選択される環を形成し、
Ｒ４は、
１） 水素、
２） −ＮＨ２、
３） ヒドロキシル、
４） −Ｎ−ピリジル、
５） −Ｓ−ＣＨ３、
６） −Ｎ（ＣＨ３）２、
７） −Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ２
から選択される。
【００２５】
Ｒ３が水素又はメチルである、
化合物のサブクラスは、このクラスの範囲内である。
【００２６】
Ｒ４がヒドロキシル、−ＮＨ２又は−ＮＨ−アリールである、
化合物のサブクラスは、このクラスの範囲内である。
【００２７】
Ｒ２がハロ又はメチルである、
化合物のサブクラスは、このクラスの範囲内である。
【００２８】
Ｒ１が水素又はメチルである、
化合物のサブクラスは、このクラスの範囲内である。
【００２９】
Ｒ１が水素又はメチルであり、
Ｒ２がハロ又はメチルであり、
Ｒ３が水素又はメチルであり、
Ｒ４がヒドロキシル、−ＮＨ２又は−ＮＨ−アリールである、
化合物のサブクラスは、このクラスの範囲内である。
【００３０】
本発明の実例は以下の化合物である。
【００３１】
３−アミノ−５，６−ジフェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−５−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
６−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−５−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド、
６−クロロ−３−（メチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
６−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−フェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−５−（メチルチオ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
６−ブロモ−３−（メチルチオ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド、
６−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド、
６−フェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド、
６−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−ピリジン−２−イル−６−（２−チエニル）ピリジン−２−カルボキサミド、
６−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−ピリジン−２−イルキノリン−２−カルボキサミド、
６−ブロモ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、
６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、
６−メトキシ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−５−ピペリジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
メチル６−｛［（３−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキシラート、
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（２−シアノフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−シアノ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−フェニルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−２，４’−ビピリジン−６−イル−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
６−クロロ−５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−５−クロロ−６−フェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イルキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−５−（エチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−エチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
６−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−ブチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−５，６−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−ピリジン−２−イルキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−５，６−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド、
６−クロロ−Ｎ−｛６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−エチニルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（６−エチニルピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（６−エチルピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
６−メチル−Ｎ−（６−フェニルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−２，３’−ビピリジン−６−イル−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−シアノ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、
アリル（６−メチル−２−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−３−イル）カルバメート、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、
４，６−ジクロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、及び
６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド。
【００３２】
本明細書では「アルキル」及び、例えば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルなどの接頭語「アルク（ａｌｋ）」を含む他の用語は、線状でも分枝状でもそれらの組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどである。「アルケニル」、「アルキニル」及び他の同様の用語は、少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を含む炭素鎖を含む。
【００３３】
「Ｃ０−１０アルキル」という用語は、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１又は０個の炭素原子を含むアルキルを含む。炭素原子を持たないアルキル、すなわちＣ０は、アルキルが末端基であるときには水素原子置換基であり、アルキルが架橋基であるときには直接の結合である。
【００３４】
「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環、二環及び三環飽和炭素環並びに縮合環構造を含む。かかる縮合環構造は、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環構造を形成するベンゼン環などの部分又は完全不飽和である１個の環を含むことができる。シクロアルキルは、スピロ縮合環構造のような縮合環構造を含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナファレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈａｌｅｎｅ）などが挙げられる。同様に、「シクロアルケニル」は、ヘテロ原子を含まず少なくとも１個の非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含む炭素環を意味し、単環、二環及び三環部分飽和炭素環並びにベンゾ縮合シクロアルケンを含む。シクロアルケニルの例としては、シクロヘキセニル、インデニルなどが挙げられる。シクロアリル（ｃｙｃｌｏａｌｙｌ）とシクロアルケニルは総称して「シクリル」として知られる。
【００３５】
「アリール」という用語は、単環又は縮合多環である、芳香族置換基を意味する。複数の環で形成されるときには、構成する環の少なくとも１個は芳香族である。考えられるアリール置換基としては、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
【００３６】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、特に示さない限り、短いＣ１−２アルキル長でオキシ連結原子（ｏｘｙ ｃｏｎｎｅｃｔｉｎｇ ａｔｏｍ）に連結されたシクロアルキル基を含む。
【００３７】
「ヘテロ」という用語は、特に示さない限り、１個以上のＯ、Ｓ又はＮ原子を含む。例えば、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、１個以上のＯ、Ｓ又はＮ原子をかかる原子の混合物を含めて環中に含む環構造を含む。ヘテロ原子は環炭素原子と置き換わる。したがって、例えば、ヘテロシクロＣ５アルキルは、４個から０個の炭素原子を含む５員環である。
【００３８】
ヘテロアリールの例としては、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン及びチオモルホリニルが挙げられる。
【００３９】
同様に、「ヘテロＣ０−４アルキル」という用語は、３、２、１又は０個の炭素原子を含むヘテロアルキルを意味する。しかし、少なくとも１個のヘテロ原子が存在しなければならない。したがって、例として、炭素原子を含まないが１個のＮ原子を含むヘテロＣ０−４アルキルは、架橋基の場合は−ＮＨ−であり末端基の場合は−ＮＨ２である。類似の架橋基又は末端基は、Ｏ又はＳヘテロ原子でも明白である。
【００４０】
「アミン」という用語は、特に示さない限り、Ｃ０−６アルキルで置換された第一級、第二級及び第三級アミンを含む。
【００４１】
「カルボニル」という用語は、特に示さない限り、カルボニルが末端であるときにはＣ１−６アルキル置換基を含む。
【００４２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００４３】
「場合によっては置換されていてもよい」という用語は、置換と非置換の両方を含むものとする。したがって、例えば、場合によっては置換されていてもよいアリールは、ペンタフルオロフェニル環又はフェニル環を表すことができる。また、例えばアルキルアリールなどの場合によっては置換されていてもよい複数の部分は、アリール基とアリール基が場合によっては置換されていてもよいことを意味するものとする。複数の部分の１個のみが場合によっては置換されていてもよい場合には、「アルキルアリール、該アリールはハロゲン又はヒドロキシルで場合によっては置換されていてもよい。」など具体的に列挙される。
【００４４】
本明細書に記載された化合物は１個以上の二重結合を含み、したがってシス／トランス異性体並びに他の立体配置異性体が生じ得る。本発明は、かかる可能な全異性体及びかかる異性体の混合物を含む。
【００４５】
本明細書に記載された化合物は１個以上の不斉中心を含むことができ、したがってジアステレオマー及び光学異性体が生じ得る。本発明は、かかる可能な全ジアステレオマー並びにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分離鏡像異性体、可能な全幾何異性体及び薬剤として許容されるそれらの塩を含む。上記式Ｉは、特定の位置における明確な立体化学なしに示されている。本発明は式Ｉの全立体異性体及び薬剤として許容されるそれらの塩を含む。また、立体異性体の混合物及び単離された特定の立体異性体も含まれる。かかる化合物を調製するために使用される合成手順の過程で、又は当業者に公知のラセミ化又はエピマー化手順を用いる際に、かかる手順の生成物は立体異性体の混合物とすることができる。
【００４６】
これらのジアステレオマー又はそれらのクロマトグラフィー分離物は、当分野で知られているように、本明細書に開示される方法を適切に改変することによって個別に合成することができる。それらの絶対立体配置は、絶対配置が知られている不斉中心を含む試薬を必要に応じて用いて誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。
【００４７】
所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶、クロマトグラフィーなどの標準方法によって個々のジアステレオマーに分離するなど、当分野で周知の方法によって実施することができる。カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成であることが多い。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加した鏡像異性残基を切断することによって純粋な鏡像異性体に転化することができる。これらの化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用したクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。これらの方法は当分野で周知である。
【００４８】
或いは、化合物の任意の鏡像異性体は、立体配置が既知である光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いて、当分野で周知の方法による立体選択的合成によって得ることができる。
【００４９】
「薬剤として許容される」という句は、本明細書では、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利点／リスク比でヒト及び動物の組織と接触して使用するのに、健全な医学的判断の範囲内で適切である化合物、材料、組成物及び／又は剤形を意味するものとする。
【００５０】
「薬剤として許容される塩」という用語は、薬剤として許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性であるときには、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含めて薬剤として許容される無毒の塩基から好都合には調製することができる。かかる無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二及び第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二及び第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。本発明のある実施形態においては、前記塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬剤として許容される無毒の有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン並びに環式アミン及び天然置換アミン、合成置換アミンなどの置換アミンの塩などが挙げられる。塩をそれから形成することができる、他の薬剤として許容される無毒の有機塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのイオン交換樹脂が挙げられる。
【００５１】
本発明の化合物が塩基であるときには、その対応する塩は、無機酸及び有機酸を含めて薬剤として許容される無毒の酸から好都合には調製することができる。かかる酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。一部の実施形態においては、対応する塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００５２】
本発明の薬剤組成物は、活性成分として式Ｉの化合物（又は薬剤として許容されるその塩）と薬剤として許容される担体とを含み、他の治療成分又はアジュバントを場合によっては含んでいてもよい。かかる追加の治療成分としては、例えば、ｉ）オピエート作用物質又は拮抗物質、ｉｉ）カルシウムチャネル拮抗物質、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作用物質又は拮抗物質 ｉｖ）ナトリウムチャネル拮抗物質、ｖ）ＮＭＤＡ受容体作用物質又は拮抗物質、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１拮抗物質、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節物質、ｘ）ドーパミン作用物質又は拮抗物質、ｘｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘｉｉ）三環系抗うつ薬、ｘｉｖ）ノルエピネフリン調節物質、ｘｖ）Ｌ−ドーパ、ｘｖｉ）ブスピロン、ｘｖｉｉ）リチウム、ｘｖｉｉｉ）バルプロエート、ｉｘｘ）ニューロンチン（ガバペンチン）、ｘｘ）オランザピン、ｘｘｉ）ニコチンを含めたニコチン作用物質又は拮抗物質、ｘｘｉｉ）ムスカリン性作用物質又は拮抗物質、ｘｘｉｉｉ）メサドン、左旋性アルファアセチルメタドール、ブプレノルフィン、ナルトレキソンなどのヘロイン代替薬物並びにｘｘｉｖ）ジスルフィラム及びアカンプロセートが挙げられる。本組成物は、経口、直腸、局所及び（皮下、筋肉内及び静脈内を含めた）非経口投与に適切な組成物を含むが、任意の所与の症例において最も適切な経路は、個々の宿主並びに活性成分が投与される症状の性質及び重症度に応じて決まる。薬剤組成物は、好都合には単位剤形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【００５３】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬物が有用になり得る疾患又は症状を治療し、予防し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減するのに、１種類以上の他の薬物と併用することができる。これらの薬物の併用は、各薬物単体よりも安全であり、又は有効である。かかる他の薬物は、そのために一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、かかる他の薬物と式Ｉの化合物とを含む単位剤形の薬剤組成物を使用することができる。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物と１種類以上の他の薬物とを異なる重複スケジュールで投与する療法も含むことができる。また、１種類以上の他の活性成分と併用するときには、本発明の化合物と他の活性成分とを各々を単体で使用するときよりも少ない用量で使用することができると考えられる。したがって、本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を含む薬剤組成物を含む。
【００５４】
上記組合せは、本発明の化合物と、１種類の他の活性化合物との組合せだけでなく、２種類以上の他の活性化合物との組合せも含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は症状の予防、治療、管理、寛解又はリスク軽減に使用される他の薬物と併用することができる。かかる他の薬物は、本発明の化合物と同時に又は連続して、そのために一般に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてかかる他の薬物を含む薬剤組成物を使用することができる。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分も含む薬剤組成物を含む。
【００５５】
式Ｉの化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤又は懸濁液剤は、局所用途に使用することができる。洗口剤及び含そう剤は、本発明では局所用途の範囲内に含まれる。
【００５６】
すべての方法は、１種類以上の副成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、これらの薬剤組成物は、液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と活性成分を均一かつ十分に会合させ、次いで、必要に応じて、その生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。薬剤組成物においては、活性化合物は、疾患プロセス又は症状に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００５７】
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性若しくは油性懸濁液剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は薬剤組成物製造分野で公知の任意の方法によって調製することができ、かかる組成物は、薬剤的に優れた口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらす公知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同４，１６６，４５２号及び同４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。経口錠剤は、溶融の速い錠剤又はウェーハ、溶解の迅速な錠剤、溶解の速いフィルムなどの即時放出用に処方することもできる。
【００５８】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の香味剤及びスクロース、サッカリンなどの１種類以上の甘味剤を含むこともできる。
【００５９】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び香味剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００６０】
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上述のものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤が存在してもよい。
【００６１】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと一緒に処方することができる。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤、香味剤及び着色剤を含むこともできる。
【００６２】
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、従来、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【００６３】
約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日、或いは約０．５ｍｇから約７ｇ／患者／日の投与量レベルが、例えば、統合失調症、不安、抑うつ、パニック、双極性障害、概日性障害（ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）などの精神障害及び気分障害の治療に有用であり、ｍＧｌｕＲ５阻害に応答するとう痛の治療に有用である。例えば、統合失調症、不安、抑うつ及びパニックは、本化合物約０．０１ｍｇから７５ｍｇ／キログラム体重／日、或いは約０．５ｍｇから約３．５ｇ／患者／日の投与によって有効に治療することができる。とう痛は、本化合物約０．０１ｍｇから１２５ｍｇ／キログラム体重／日、或いは約０．５ｍｇから約５．５ｇ／患者／日の投与によって有効に治療することができる。また、本発明のｍＧｌｕＲ５阻害化合物は、上記症状を予防するために予防的に有効な投与量レベルで投与することができると理解される。
【００６４】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わることがあり、使用される具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組合せ、特定の症状の重篤度並びに治療を受ける患者を含めてさまざまな要因に応じて決まることを理解されたい。
【００６５】
単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療を受ける患者及び特定の投与方法に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした製剤は、全組成物の約５から約９５パーセントとすることができる適切で好都合な量の担体材料と配合された約０．５ｍｇから約５ｇの活性薬剤を好都合には含むことができる。単位剤形は、活性成分を一般に約１ｍｇから約１０００ｍｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇ含む。
【００６６】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベルは、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出速度、薬物組合せ、治療を受ける特定の疾患の重篤度含めてさまざまな要因に応じて決まることを理解されたい。
【００６７】
実際には、本発明の式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩は、従来の薬剤配合技術によって均質混合物中の活性成分として薬剤担体と混合することができる。担体は、投与、例えば、経口又は（静脈内を含めた）非経口投与に望ましい剤形に応じた多種多様な形をとることができる。したがって、本発明の薬剤組成物は、活性成分の所定量を各々が含むカプセル剤、カシェ剤、錠剤などの経口投与に適切な分離単位として提供することができる。また、本組成物は、散剤、顆粒剤、溶液剤、水性液体中の懸濁液剤、非水系液剤、水中油型乳剤又は油中水型液体乳剤として提供することができる。上記一般的剤形に加えて、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩は、制御放出手段及び／又は送達装置によって投与することもできる。本組成物は、調剤方法のいずれかによって調製することができる。一般に、かかる方法は、活性成分を１種類以上の必要な成分を構成する担体と会合させる段階を含む。一般に、本組成物は、活性成分を液体担体又は微粉固体担体又はその両方と均一に十分混合することによって調製される。次いで、その生成物を所望の形（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）に都合よく成形することができる。
【００６８】
したがって、本発明の薬剤組成物は、薬剤として許容される担体と式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩とを含むことができる。式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩は、１種類以上の他の治療上有効な化合物と組み合わせて薬剤組成物中に含めることもできる。
【００６９】
使用される薬剤担体は、例えば、固体、液体又は気体とすることができる。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油及び水である。気体担体の例としては二酸化炭素及び窒素が挙げられる。
【００７０】
経口剤形用組成物を調製する際には、任意の好都合な薬剤媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などを使用して懸濁液剤、エリキシル剤、溶液剤などの経口液体製剤を形成することができる。また、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用して、散剤、カプセル剤、錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。錠剤及びカプセル剤は、投与が容易なので典型的な経口投与単位であり、そのため固体薬剤担体が使用される。錠剤は、標準の水系又は非水系技術によって場合によっては被覆されていてもよい。
【００７１】
本発明の組成物を含む錠剤は、１種類以上の副成分又はアジュバントと場合によっては一緒に、圧縮又はモールディングによって調製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と場合によっては混合されていてもよい、散剤、顆粒剤などの易流動性の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。モールディングされた錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械でモールディングすることによって製造することができる。各錠剤は活性成分約０．１ｍｇから約５００ｍｇを含有することができ、各カシェ剤又はカプセル剤は活性成分約０．１ｍｇから約５００ｍｇを含有することができる。したがって、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤は、好都合には、活性成分０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇを含み、１又は２個の錠剤、カシェ剤又はカプセル剤が毎日１回、２回又は３回服用される。
【００７２】
非経口投与に適切な本発明の薬剤組成物は、活性化合物の水溶液又は水懸濁液として調製することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤を含むことができる。分散剤は、グリセリン中で、液状ポリエチレングリコール中で、オイル中のそれらの混合物中で調製することもできる。また、防腐剤は、微生物の有害な増殖を防止するために含めることができる。
【００７３】
注射用に適切な本発明の薬剤組成物としては、無菌水溶液又は分散液が挙げられる。また、本組成物は、かかる無菌注射用溶液又は分散液を即座に調製するための無菌散剤の形とすることができる。すべての場合において、最終注射用剤形は無菌でなければならず、注射を容易にするために効果的に流動性でなければならない。本薬剤組成物は、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、したがって、細菌、真菌などの微生物の汚染作用に対して保護され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール及び液状ポリエチレングリコール）、植物油及びこれらの適切な混合物を含む溶媒又は分散媒とすることができる。
【００７４】
本発明の薬剤組成物は、例えば、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散布粉剤など局所用に適切な剤形とすることができる。また、本組成物は、経皮装置に使用するのに適切な剤形とすることができる。これらの製剤は、本発明の式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩を利用して、従来の加工方法によって調製することができる。例として、クリーム剤又は軟膏剤は、親水性材料と水を本化合物の約５重量％から約１０重量％と一緒に混合して、所望の粘ちゅう性を有するクリーム剤又は軟膏剤を製造することによって調製される。
【００７５】
本発明の薬剤組成物は、担体が固体である直腸投与に適切な形とすることができる。混合物は、単位用量坐剤を形成することができる。適切な担体としては、カカオ脂、当分野で通常使用される他の材料などが挙げられる。坐剤は、本組成物を軟化又は溶融担体とまず混合し、続いて型の中で冷却及び成形することによって好都合には形成することができる。
【００７６】
上記薬剤は、上述の担体成分に加えて、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、（抗酸化剤を含めた）防腐剤などの１種類以上の追加の担体成分を適宜含むことができる。また、製剤を対象レシピエントの血液と等張性にするために他のアジュバントを含むことができる。式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む組成物は、粉体又は濃縮液体の形で調製することもできる。
【００７７】
本発明の化合物及び薬剤組成物は、ｍＧｌｕＲ５阻害剤として生物活性を示すことが見出された。したがって、本発明の別の側面は、哺乳動物において、本発明の化合物の有効量を投与することによる、例えば、統合失調症、（パニック、広場恐怖又は他の具体的恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、摂食障害、物質誘発性不安障害、非特異的不安障害を含めた）不安、抑うつ、双極性障害、認知症、精神病、概日リズム及び睡眠障害、（急性とう痛、持続性とう痛、慢性とう痛、炎症性とう痛又は神経因性とう痛を含めた）とう痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、てんかん、肥満、薬物嗜癖、薬物乱用及び（タバコ離脱を含めた）薬物離脱−ｍＧｌｕＲ５を阻害することによって改善するのに適した疾患−の治療である。「哺乳動物」という用語は、ヒト及び例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシなどの他の動物を含む。したがって、ヒト以外の哺乳動物の治療は、ヒトの苦痛である上記例と臨床的に関連する苦痛の治療であると理解される。
【００７８】
また、上述したように、本発明の化合物は、他の治療化合物と併用することができる。特に、本発明のｍＧｌｕＲ５阻害化合物の組合せは、有利には、ｉ）オピエート作用物質又は拮抗物質、ｉｉ）カルシウムチャネル拮抗物質、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作用物質又は拮抗物質 ｉｖ）ナトリウムチャネル拮抗物質、ｖ）ＮＭＤＡ受容体作用物質又は拮抗物質、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１拮抗物質、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節物質、ｘ）ドーパミン作用物質又は拮抗物質、ｘｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘｉｉ）三環系抗うつ薬、ｘｉｉｉ）ノルエピネフリン調節物質、ｘｉｖ）Ｌドーパ、ｘｖ）ブスピロン、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロエート、ｘｖｉｉｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）、ｘｉｘ）オランザピン、ｘｘ）ニコチンを含めたニコチン作用物質又は拮抗物質、ｘｘｉ）ムスカリン性作用物質又は拮抗物質、ｘｘｉｉ）メサドン、左旋性アルファアセチルメタドール、ブプレノルフィン、ナルトレキソンなどのヘロイン代替薬物並びにｘｘｉｉｉ）ジスルフィラム及びアカンプロセートと組み合わせて使用することができる。
【００７９】
本発明の化合物と他の活性成分との重量比は変動し得るものであり、各成分の有効量に応じて決まる。一般には、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせるときには、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般には約１０００：１から約１：１０００であり、又は約２００：１から約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の組合せは一般に上記範囲内にあるが、各場合において各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００８０】
かかる組合せにおいては、本発明の化合物と他の活性薬剤は別々に又は一緒に投与することができる。また、１つの要素は、他の薬剤の投与前、投与と同時又は投与後に、同じ投与経路によってでも異なる投与経路によってでも投与することができる。
【００８１】
本化合物は、かかる拮抗作用を必要とする哺乳動物などの患者において本化合物の有効量を投与することを含む、ｍＧｌｕＲ５を調節する方法に有用である。本発明は、ｍＧｌｕＲ５調節物質として本明細書に開示される化合物の使用を対象とする。霊長類、特にヒトに加えて、さまざまな他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。
【００８２】
本発明の別の実施態様は、ｍＧｌｕＲ５の調節物質である化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者においてｍＧｌｕＲ５が関与する疾患又は障害を治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法を対象とする。
【００８３】
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬剤担体又は希釈剤とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてｍＧｌｕＲ５受容体活性を調節する医薬品を製造する方法も対象とする。
【００８４】
「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的若しくは医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。本明細書では「治療」という用語は、特にかかる疾患又は障害に罹り易い患者における上記症状の治療と予防又は予防治療の両方を指す。
【００８５】
本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。薬剤組成物に関係するかかる用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分とを含む生成物並びに任意の２種類以上の成分の組合せ、複合若しくは集合から、又は１種類以上の成分の解離から、又は１種類以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的若しくは間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物と薬剤として許容される担体とを混合することによって調製される任意の組成物を包含する。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００８６】
化合物の「投与」及び又は化合物を「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを投与することを意味すると理解すべきである。
【００８７】
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５調節物質として作用し得ることから、ヒト及び動物、特にヒトにおいてｍＧｌｕＲ５が関与する障害に対する有用な薬剤である。
【００８８】
本化合物は、さらに、他の薬剤と組み合わせて、上記疾患、障害及び症状を予防し、治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法において有用である。
【００８９】
（生物活性を実証するアッセイ）
本発明の化合物は、マウス線維芽細胞Ｌｔｋ−細胞（ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８−２０細胞系）において安定に発現されるｈｍＧｌｕＲ５ａ受容体に対して試験され、活性は、蛍光性Ｃａ＋＋感受性色素ｆｕｒａ−２を用いて測定される［Ｃａ＋＋］ｉの変化によって検出された。ＩｎｓＰアッセイは、ｈｍＧｌｕＲ５ａを安定に発現するマウス線維芽細胞Ｌｔｋ−細胞（ＬＭ５ａ細胞系）において実施された。国際公開第０１１６１２１号に記載されたアッセイを使用することができる。
カルシウム流入アッセイ
化合物の活性は、ヒト胚性腎臓ＨＥＫ２９３細胞（ｈｍ５ａと命名されたｈｍＧｌｕＲ５ａ細胞系）において安定に発現されるｈｍＧｌｕＲ５ａ受容体に対して検討された。一般にＤａｇｇｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：８７１−８８６（１９９５）を参照されたい。受容体活性は、蛍光性カルシウム感受性色素ｆｕｒａ−２を用いて測定される細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の変化によって検出された。ｈｍ５ａ細胞を９６ウェルプレート上に蒔き、３μＭ ｆｕｒａ−２を１時間供給した。取り込まれない色素は細胞から洗浄された。細胞板は、完全自動化プレートハンドリング・液体送達システムに組み込まれた９６チャネル蛍光光度計（ＳＩＢＩＡ−ＳＡＩＣ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）に移された。細胞は、光学フィルタと組み合わせられたキセノン源を用いて３５０及び３８５ｎｍで励起された。放射光は、ダイクロイックミラー及び５１０ｎｍ干渉フィルタを通して試料から収集され、冷却ＣＣＤカメラ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に誘導された。イメージペアはおよそ１秒ごとに記録され、比率イメージ（ｒａｔｉｏ ｉｍａｇｅ）はバックグラウンドを差し引いた後に得られた。２０秒間の基底読取り後、グルタミン酸（１０μＭ）のＥＣ８０濃度をウェルに添加し、応答をさらに６０秒間評価した。スクリーニング化合物の存在下でグルタミン酸によって惹起される［Ｃａ’］ｉの増加をグルタミン酸単独（正の対照）の応答と比較した。
ホスファチジルイノシトール加水分解（ＰＩ）アッセイ
イノシトールリン酸アッセイは、Ｂｅｒｒｉｄｇｅ等［Ｂｅｒｒｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． ２０６：５８７−５９５０（１９８２）及びＮａｋａｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６７：２４３７−２４４２（１９９２）］に記載のアッセイをわずかに改変して実施された。ｈｍＧｌｕＲ５（ｈｍＧｌｕＲ５／Ｌ３８−２０細胞）を発現するマウス線維芽細胞Ｌｔｋ細胞は、２４ウェルプレートに密度８×１０５細胞／ウェルで蒔かれた。［３Ｈ］−イノシトール（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＰＴ６−２７１；Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ， Ｉｌｌ．；比活性＝１７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）１μＣｉを各ウェルに添加し、３７℃で１６時間インキュベートした。細胞を２回洗浄し、標準Ｈｅｐｅｓ緩衝食塩水緩衝剤（ＨＢＳ；１２５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、０．６２ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、６ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）０．５ｍＬ中で４５分間インキュベートした。１０ｍＭ ＬｉＣｌを含むＨＢＳで細胞を洗浄し、緩衝剤４００μＬを各ウェルに添加した。細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。試験のために、（ＨＢＳ／ＬｉＣｌ（１００ｍＭ）中で調製された）本発明の実施に使用された１０×化合物５０μＬを添加し、１０分間インキュベートした。細胞は、１００μＭグルタミン酸を添加することによって活性化された。プレートは３７℃で１時間放置された。インキュベーションは、氷冷メタノール１ｍＬを各ウェルに添加することによって停止された。イノシトールリン酸（ＩＰ）を単離するために、細胞をウェルからこすり取り、番号の付いたガラス試験管に入れた。クロロホルム１ｍＬを各試験管に添加し、試験管を混合し、遠心分離によって各相を分離した。ＩＰは、Ｄｏｗｅｘ陰イオン交換カラム（ＡＧ １−Ｘ８ １００−２００メッシュ ギ酸塩型）で分離された。上の水層（７５０μＬ）をＤｏｗｅｘカラムに添加し、カラムを蒸留水３ｍＬで溶出させた。溶離剤を廃棄し、カラムを６０ｍＭギ酸アンモニウム／５ｍＭホウ砂１０ｍＬで洗浄した。６０ｍＭギ酸アンモニウム／５ｍＭホウ砂１０ｍＬも廃液として廃棄された。最後に、カラムを８００ｍＭギ酸アンモニウム／０．１Ｍギ酸４ｍＬで溶出させ、試料をシンチレーションバイアルに収集した。シンチラントを各バイアルに添加し、バイアルを振とうし、２時間後にシンチレーションカウンターでカウントした。ある例示的化合物で処理された細胞におけるホスファチジルイノシトール加水分解を、化合物の非存在下で作用物質のみで処理された細胞におけるホスファチジルイノシトール加水分解と比較した。
【００９０】
一般に、本願の化合物は、カルシウム流入アッセイにおける１０μＭ未満のＩＣ５０値又はＰＩアッセイにおける濃度１００μＭでの阻害によって示されるｍＧｌｕＲ５抑制活性を有する。本化合物は、カルシウム流入アッセイにおける１μＭ未満のＩＣ５０値及びＰＩアッセイにおける１０μＭ未満のＩＣ５０値を有するべきである。或いは、本化合物は、カルシウム流入アッセイにおける５００ｎＭ未満のＩＣ５０値及びＰＩアッセイにおける１μＭ未満のＩＣ５０値を有するべきである。
【００９１】
実施例１から６８に記載された化合物は、カルシウム流入アッセイの１０μＭ以下又はＰＩアッセイの１００μＭ以下における阻害によって示されるｍＧｌｕＲ５抑制活性を有する。本化合物の多くは、カルシウム流入アッセイの１０μＭ以下又はＰＩアッセイの１００μＭ以下において阻害を示す。例えば、実施例２９、３８及び５８のＩＣ５０は、それぞれ０．５μＭ、１．３μＭ及び３μＭである。
【００９２】
以下の実施例は、本発明のある実施形態を説明するものであって、本発明を限定するものではない。
【００９３】
特に断らない限り、実験手順は以下の条件下で実施された。すべての操作は室温又は周囲温度、すなわち、１８から２５℃の温度で実施された。溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧（６００から４０００パスカル：４．５から３０ｍｍＨｇ）下、最高６０℃の浴温度で実施された。反応経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡された。反応時間は単なる説明のためのものである。全最終生成物の構造及び純度は、以下の技術、すなわち、ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光測定法又はＨＰＬＣ分析の少なくとも１つによって確認された。収率は単なる説明のためのものである。ＮＭＲデータは、主要な特徴的プロトンのデルタ（δ）値の形式であり、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とした百万分率（ｐｐｍ）で示され、示された溶媒を用いて５００ＭＨｚで測定される。信号形状に使用される従来の略語は、ｓ．が一重線、ｄ．が二重線、ｔ．が三重線、ｍ．が多重線、ｂｒ．がブロードなどである。化学記号はそれらの通常の意味を有し、以下の略語、すなわち、ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）が使用される。
【００９４】
（合成方法）
本発明の化合物を以下の方法に従って調製することができる。置換基は、定義されている場合又は当業者にとって明白な場合を除いて式（Ｉ）におけるのと同じである。
【００９５】
以下で説明されるスキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは上で定義されたとおりである。他の変数は、それらが使用される状況により当業者によって理解されるものである。
スキーム１
【００９６】
【化７】
【００９７】
したがって、スキーム１において、適切に置換されたアミノ−ピリジンを、（ＤＣＣ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ＨＡＴＵ、ＰｙＯＡＰなど）一般的ペプチドカップリング試薬の存在下で適切に官能化されたカルボン酸（Ｃｒａｇｏｅ Ｅ．Ｊ．， Ｂｉｃｋｉｎｇ Ｊ．Ｂ．， １９６８、メルクの米国特許第３，３６１，７４８号）とカップリングさせることができる（カップリング試薬を使用するペプチド形成に関する総説は、Ｋｌａｕｓｎｅｒ Ｙ．Ｓ．， Ｂｏｄａｎｓｋｙ Ｍ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９７２， ４５３−４６３を参照。）。一般に、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕなど）も存在する。この反応は、適切な溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＣＨ３ＣＮ、ジオキサン、トルエン、ベンゼンなど）中で実施される。この反応は、不活性雰囲気（Ｎ２又はアルゴン）下室温で実施されるが、２０から１００℃の温度で実施することもできる。次いで、反応混合物は、適切な温度で約２時間から４８時間維持されるが、通常は１２時間で十分である。この反応から得られた生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準技術を用いて単離し、精製することができる。
スキーム２
【００９８】
【化８】
【００９９】
本発明の別の実施形態は、Ｚがハロゲン原子（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であるスキーム２で説明される。次いで、このアミド生成物は、金属触媒クロスカップリング条件下でＲ２基とカップリングさせることができる。ここで、Ｍは、金属触媒クロスカップリング反応を起こすことができるＢ（ＯＲ）２、ＬｉＲ、ＲＭｇＨａｌ、ＳｎＲ３、ＲＺｎＨａｌ、ＳｉＲ３、ＮａＲなどの金属種又はメタロイド種である。カップリングは、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ、ＣｕＩなど均一触媒によって促進することができる。一般に、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕなど）も存在する。この反応は、適切な溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＣＨ３ＣＮ、ジオキサン、トルエン、ベンゼンなど）中で実施される。また、ＢＩＮＡＰ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノビフェニル、ジ−シクロヘキシルホスフィノビフェニル、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ＸＡＮＴＰＨＯＳ、トリフェニルアルシン、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン、１，１０−フェナントロリンなどのリガンドを添加することができる。ＣｓＦなどの他のプロモータを使用することもできる。この反応混合物は、室温で維持され、又は３０℃から１５０℃に加熱される。次いで、反応混合物は、適切な温度で約４時間から４８時間維持されるが、通常は約１８時間で十分である（Ｐｄの実施例については、Ｍｉｙａｕｒａ Ｎ．， Ｓｕｚｕｋｉ Ａ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９５， ９５， ２４５７−２４８３を参照されたい。Ｃｕの実施例については、Ｋｌａｓｐａｒ Ａ．， Ａｎｔｉｌｌａ Ｊ．， Ｈｕａｎｇ Ｘ．， Ｂｕｃｈｗａｌｄ Ｓ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００１， １２３， ７７２３−７７２９を参照されたい。）。或いは、反応は、密封管中でマイクロ波照射下で実施することができる。これらの反応は、通常１１０℃から１８０℃で５分間から２時間実施されるが、一般に２０分で十分である。この反応から得られた生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準技術を用いて単離し、精製することができる。
スキーム３
【０１００】
【化９】
【０１０１】
本発明の別の実施形態は、Ｚがハロゲン原子（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であるスキーム３で説明される。次いで、このアミド生成物は、金属触媒クロスカップリング条件下でＲ１基とカップリングさせることができる。ここで、Ｍは、金属触媒クロスカップリング反応を起こすことができるＢ（ＯＲ）２、ＬｉＲ、ＲＭｇＨａｌ、ＳｎＲ３、ＲＺｎＨａｌ、ＳｉＲ３、ＮａＲなどの金属種又はメタロイド種である。カップリングは、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ、ＣｕＩなどの均一触媒によって促進することができる。一般に、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕなど）も存在する。この反応は、適切な溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＣＮ、ジオキサン、トルエン、ベンゼンなど）中で実施される。また、ＢＩＮＡＰ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノビフェニル、ジ−シクロヘキシルホスフィノビフェニル、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ＸＡＮＴＰＨＯＳ、トリフェニルアルシンなど、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン、１，１０−フェナントロリンなどのリガンドを添加することができる。ＣｓＦなどの他のプロモータを使用することもできる。この反応混合物は、室温で維持され、又は３０℃から１５０℃に加熱される。次いで、反応混合物は、適切な温度で約４時間から４８時間維持されるが、通常は約１８時間で十分である（Ｐｄの実施例については、Ｍｉｙａｕｒａ Ｎ．， Ｓｕｚｕｋｉ Ａ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９５， ９５， ２４５７−２４８３を参照されたい。Ｃｕの実施例については、Ｋｌａｓｐａｒ Ａ．， Ａｎｔｉｌｌａ Ｊ．， Ｈｕａｎｇ Ｘ．， Ｂｕｃｈｗａｌｄ Ｓ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００１， １２３， ７７２３−７７２９を参照されたい。）。或いは、反応は、密封管中でマイクロ波照射下で実施することができる。これらの反応は、通常１１０℃から１８０℃で５分間から２時間実施されるが、一般に２０分で十分である。この反応から得られた生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準技術を用いて単離し、精製することができる。
スキーム４
【０１０２】
【化１０】
【０１０３】
本発明の別の実施形態は、Ｚがハロゲン原子（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であるスキーム４で説明される。このアミド生成物は、金属触媒クロスカップリング条件下でＲ４基とカップリングさせることができる。カップリングは、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ、ＣｕＩなどの均一触媒によって促進することができる。一般に、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕなど）も存在する。この反応は、適切な溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＣＨ３ＣＮ、ジオキサン、トルエン、ベンゼンなど）中で実施される。また、ＢＩＮＡＰ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノビフェニル、ジ−シクロヘキシルホスフィノビフェニル、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ＸＡＮＴＰＨＯＳ、トリフェニルアルシン、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン、１，１０−フェナントロリンなどのリガンドを添加することができる。ＣｓＦなどの他のプロモータを使用することもできる。この反応混合物は、室温で維持され、又は３０℃から１５０℃に加熱される。次いで、反応混合物は、適切な温度で約４時間から４８時間維持されるが、通常は約１８時間で十分である（例としては、Ｙａｎｇ Ｂ．Ｈ．， Ｂｕｃｈｗａｌｄ Ｓ．Ｌ． Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９９９， ５７６， １２５−１４６を参照されたい。）。或いは、反応は、密封管中でマイクロ波照射下で実施することができる。これらの反応は、通常１１０℃から１８０℃で５分間から２時間実施されるが、一般に２０分で十分である。この反応から得られた生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準技術を用いて単離し、精製することができる。
【０１０４】
本発明は、実施例及び本明細書に開示された化合物を使用することによって例証される。本発明内の具体的化合物としては、以下の実施例で開示される化合物、薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーからなる群から選択される化合物などが挙げられる。
【実施例１】
【０１０５】
３−アミノ−５，６−ジフェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１０６】
【化１１】
【０１０７】
一般手順Ａ：酸から出発するアミド形成
ピリジン−２−アミン（４８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５，６−ジフェニルピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ］（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びエチル（ジイソプロピル）アミン（０．１８ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を室温で２４時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨの混合物を反応混合物に添加して、不溶性物質を溶解させた。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物で溶出させて精製して、黄色固体の所望の化合物１０７ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｔ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，６Ｈ）、７．０８（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３６８（Ｍ＋＋１）。
【実施例２】
【０１０８】
３−アミノ−６−クロロ−５−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１０９】
【化１２】
【０１１０】
３−アミノ−６−クロロ−５−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン、３−アミノ−６−クロロ−５−［（２−フリルメチル）アミノ］ピラジン−２−カルボン酸及びピリジン−２−アミンを出発物質として使用し、一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．７３（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、１．６２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３４５（Ｍ＋＋１）。
【実施例３】
【０１１１】
６−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−５−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１１２】
【化１３】
【０１１３】
６−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−５−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び６−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−５−［（２−フリルメチル）アミノ］ピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用し、一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．７５（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．６９（１，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３７３（Ｍ＋＋１）。
【実施例４】
【０１１４】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
【０１１５】
【化１４】
【０１１６】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミドは、アニリン及び３−アミノ−６−クロロピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）、１．７１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４９（Ｍ＋＋１）。
【実施例５】
【０１１７】
６−クロロ−３−（メチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１１８】
【化１５】
【０１１９】
一般手順Ｂ：エステルから出発するアミド形成
ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で溶解され冷却されたメチル６−クロロ−３−（メチルアミノ）ピラジン−２−カルボキシラート（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に添加し、生成した混合物を２時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを６に調節した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。各有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発乾固して、黄色固体の６−クロロ−３−（メチルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸を得た。
【０１２０】
６−クロロ−３−（メチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び６−クロロ−３−（メチルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．０６（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２６４（Ｍ＋＋１）。
【実施例６】
【０１２１】
６−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１２２】
【化１６】
【０１２３】
６−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び６−メチルピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２１５（Ｍ＋＋１）。
【実施例７】
【０１２４】
３−アミノ−６−フェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１２５】
【化１７】
【０１２６】
３−アミノ−６−フェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及びメチル３−アミノ−６−フェニルピラジン−２−カルボキシラートを出発物質として使用して一般手順Ｂに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）、１．６２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９２（Ｍ＋＋１）。
【実施例８】
【０１２７】
３−アミノ−６−クロロ−５−（メチルチオ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１２８】
【化１８】
【０１２９】
３−アミノ−６−クロロ−５−（メチルチオ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及びメチル３−アミノ−６−クロロ−５−（メチルチオ）ピラジン−２−カルボキシラートを出発物質として使用して一般手順Ｂに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９６（Ｍ＋＋１）。
【実施例９】
【０１３０】
６−ブロモ−３−（メチルチオ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１３１】
【化１９】
【０１３２】
６−ブロモ−３−（メチルチオ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及びメチル６−ブロモ−３−（メチルチオ）ピラジン−２−カルボキシラートを出発物質として使用して一般手順Ｂに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２５（Ｍ＋）。
【実施例１０】
【０１３３】
６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド
【０１３４】
【化２０】
【０１３５】
６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び６−ブロモピリジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７８（Ｍ＋）。
【実施例１１】
【０１３６】
６−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド
【０１３７】
【化２１】
【０１３８】
６−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び６−メチルピリジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２１４（Ｍ＋＋１）。
【実施例１２】
【０１３９】
６−フェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド
【０１４０】
【化２２】
【０１４１】
一般手順Ｃ：マイクロ波を使用した鈴木カップリング
６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）（６．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）溶液をマイクロ波中で１６０℃で１０分間撹拌した。生成した黒色混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ／塩水混合物に注いだ。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で溶出させて精製して、６−フェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド３８ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７６（Ｍ＋＋１）。
【実施例１３】
【０１４２】
６−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド
【０１４３】
【化２３】
【０１４４】
６−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミドは、６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド及び（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸を出発物質として使用して一般手順Ｃに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３４４（Ｍ＋＋１）。
【実施例１４】
【０１４５】
Ｎ−ピリジン−２−イル−６−（２−チエニル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０１４６】
【化２４】
【０１４７】
Ｎ−ピリジン−２−イル−６−（２−チエニル）ピリジン−２−カルボキサミドは、６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド及び２−チエニルボロン酸を出発物質として使用して一般手順Ｃに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｔ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２８２（Ｍ＋＋１）。
【実施例１５】
【０１４８】
６−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド
【０１４９】
【化２５】
【０１５０】
６−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミドは、６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド及び（２，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸を出発物質として使用して一般手順Ｃに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３３６（Ｍ＋＋１）。
【実施例１６】
【０１５１】
Ｎ−ピリジン−２−イルキノリン−２−カルボキサミド
【０１５２】
【化２６】
【０１５３】
Ｎ−ピリジン−２−イルキノリン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及びキノリン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２５０（Ｍ＋＋１）。
【実施例１７】
【０１５４】
６−ブロモ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０１５５】
【化２７】
【０１５６】
６−ブロモ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、６−メチルピリジン−２−アミン及び６−ブロモピリジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９２（Ｍ＋）。
【実施例１８】
【０１５７】
６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０１５８】
【化２８】
【０１５９】
６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、６−メチルピリジン−２−アミン及び６−メチルピリジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２２８（Ｍ＋＋１）。
【実施例１９】
【０１６０】
６−メトキシ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド
【０１６１】
【化２９】
【０１６２】
６−メトキシ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及びメチル６−メトキシピリジン−２−カルボキシラートを出発物質として使用して一般手順Ｂに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２３０（Ｍ＋＋１）。
【実施例２０】
【０１６３】
３−アミノ−６−クロロ−５−ピペリジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１６４】
【化３０】
【０１６５】
３−アミノ−６−クロロ−５−ピペリジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及びメチル３−アミノ−６−クロロ−５−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキシラートを出発物質として使用して一般手順Ｂに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３３３（Ｍ＋＋１）。
【実施例２１】
【０１６６】
メチル６−｛［（３−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキシラート
【０１６７】
【化３１】
【０１６８】
メチル−６−｛［（３−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキシラートは、メチル６−アミノピリジン−２−カルボキシラート及び３−アミノ−６−クロロピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３０７（Ｍ＋）。
【実施例２２】
【０１６９】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０１７０】
【化３２】
【０１７１】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドは、３−メチルピリジン−２―アミン及び３−アミノ−６−クロロピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．７３（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２６４（Ｍ＋＋１）。
【実施例２３】
【０１７２】
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１７３】
【化３３】
【０１７４】
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９３．９（Ｍ＋）。
【実施例２４】
【０１７５】
３−アミノ−６−（２−シアノフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１７６】
【化３４】
【０１７７】
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ブロモ（２−シアノフェニル）亜鉛（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をマイクロ波中で１６０℃で２５分間加熱した。生成した黒色混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ／塩水混合物に注いだ。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で溶出させて精製して、黄色固体の３−アミノ−６−（２−シアノフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド９ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．８６−７．６９（ｍ，４Ｈ）、７．５１（ｔ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，１Ｈ）、１．６１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３１７（Ｍ＋＋１）。
【実施例２５】
【０１７８】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１７９】
【化３５】
【０１８０】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミドは、３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド及び３−（ジエチルボリル）ピリジンを出発物質として使用して一般手順Ｃに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９３（Ｍ＋＋１）。
【実施例２６】
【０１８１】
３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０１８２】
【化３６】
【０１８３】
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドは、６−メチルピリジン−２−アミン及びメチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシラートを出発物質として使用して一般手順Ｂに従って合成された。
【０１８４】
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２０８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液をマイクロ波中で１４０℃で５分間加熱した。生成した混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ／塩水混合物に注いだ。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で溶出させて精製して、３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド９ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．８７（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２６０（Ｍ＋＋１）。
【実施例２７】
【０１８５】
６−シアノ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド
【０１８６】
【化３７】
【０１８７】
一般手順Ｄ：パラジウム触媒シアン化
６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（２７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液をマイクロ波中で１８０℃で１０分間加熱した。生成した混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ／塩水混合物に注いだ。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で溶出させて精製して、６−シアノ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド２３ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｔ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２２５（Ｍ＋＋１）。
【実施例２８】
【０１８８】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−フェニルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０１８９】
【化３８】
【０１９０】
３−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−クロロピラジン−２−カルボキサミドは、６−ブロモピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−クロロピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。
【０１９１】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−フェニルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドは、３−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド及びフェニルボロン酸を出発物質として使用して一般手順Ｃに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、７．５５−７．４２（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２６（Ｍ＋＋１）。
【実施例２９】
【０１９２】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０１９３】
【化３９】
【０１９４】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドは、３−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド（実施例２７参照）を出発物質として使用して一般手順Ｄに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｔ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７５（Ｍ＋＋１）。
【実施例３０】
【０１９５】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド
【０１９６】
【化４０】
【０１９７】
３−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド（実施例２７参照）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液をマイクロ波中で１８０℃で１０分間加熱した。生成した混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ／塩水混合物に注いだ。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で溶出させて精製して、３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド１７ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｔ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３１６（Ｍ＋＋１）。
【実施例３１】
【０１９８】
３−アミノ−Ｎ−２，４’−ビピリジン−６−イル−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド
【０１９９】
【化４１】
【０２００】
３−アミノ−Ｎ−２，４’−ビピリジン−６−イル−６−クロロピラジン−２−カルボキサミドは、３−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド（実施例２７参照）及びピリジン−４−イルボロン酸を出発物質として使用して一般手順Ｃに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｔ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２７（Ｍ＋＋１）。
【実施例３２】
【０２０１】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２０２】
【化４２】
【０２０３】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ４−ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ８．２５−８．４（ｍ，２Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２１６（Ｍ＋＋１）。
【実施例３３】
【０２０４】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２０５】
【化４３】
【０２０６】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−クロロピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２５０（Ｍ＋＋１）。
【実施例３４】
【０２０７】
３−アミノ−６−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２０８】
【化４４】
【０２０９】
３−アミノ−６−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−クロロ−５−メトキシピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．９（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｔ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７９（Ｍ＋＋１）。
【実施例３５】
【０２１０】
６−クロロ−５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２１１】
【化４５】
【０２１２】
６−クロロ−５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び６−クロロ−５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．８（ｓ，１Ｈ）、８．９（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４５（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｔ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７５．９（Ｍ＋）。
【実施例３６】
【０２１３】
３−アミノ−６−クロロ−５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２１４】
【化４６】
【０２１５】
３−アミノ−６−クロロ−５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−クロロ−５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．７（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、４．２−４．４（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｄ，６Ｈ）。
【実施例３７】
【０２１６】
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２１７】
【化４７】
【０２１８】
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−メチルピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３８】
【０２１９】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０２２０】
【化４８】
【０２２１】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−５−トリフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．３（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２８４．０（Ｍ＋１）。
【実施例３９】
【０２２２】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０２２３】
【化４９】
【０２２４】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−トリフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３０６．０（Ｍ＋２３）。
【実施例４０】
【０２２５】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−カルボキサミド
【０２２６】
【化５０】
【０２２７】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、２．７−２．８（ｍ，４Ｈ）、１．９−２．０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７０．０（Ｍ＋１）。
【実施例４１】
【０２２８】
３−アミノ−５−クロロ−６−フェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２２９】
【化５１】
【０２３０】
３−アミノ−５−クロロ−６−フェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−５−クロロ−６−フェニルピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２６．０（Ｍ＋１）。
【実施例４２】
【０２３１】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イルキノキサリン−２−カルボキサミド
【０２３２】
【化５２】
【０２３３】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イルキノキサリン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノキノキサリン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２６６．０（Ｍ＋１）。
【実施例４３】
【０２３４】
３−アミノ−６−クロロ−５−（エチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２３５】
【化５３】
【０２３６】
３−アミノ−６−クロロ−５−（エチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−クロロ−５−（エチルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．７（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．２（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、５．４（ｓ，１Ｈ）、３．５（ｑ，２Ｈ）、１．３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９３．０（Ｍ＋）。
【実施例４４】
【０２３７】
３−アミノ−６−エチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２３８】
【化５４】
【０２３９】
３−アミノ−６−エチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−エチルピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４４．０（Ｍ＋１）。
【実施例４５】
【０２４０】
６−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２４１】
【化５５】
【０２４２】
６−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び６−クロロピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．０（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｄ，２Ｈ）、７．８（ｔ，２Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２３５．４（Ｍ＋１）。
【実施例４６】
【０２４３】
３−アミノ−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２４４】
【化５６】
【０２４５】
３−アミノ−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ９．８（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｔ，１Ｈ）、７．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、４．０−４．２（ｍ，１Ｈ）、１．１（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７３．５（Ｍ＋）。
【実施例４７】
【０２４６】
３−アミノ−６−ブチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２４７】
【化５７】
【０２４８】
３−アミノ−６−ブチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−ｎ−ブチルピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７２．６（Ｍ＋１）。
【実施例４８】
【０２４９】
３−アミノ−５，６−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２５０】
【化５８】
【０２５１】
３−アミノ−５，６−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−５，６−ジメチルピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．３（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、２．４（ｓ，６Ｈ）。
【実施例４９】
【０２５２】
Ｎ−ピリジン−２−イルキノキサリン−２−カルボキサミド
【０２５３】
【化５９】
【０２５４】
Ｎ−ピリジン−２−イルキノキサリン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及びキノキサリン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２５１．６（Ｍ＋１）。
【実施例５０】
【０２５５】
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０２５６】
【化６０】
【０２５７】
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２―アミン及び３−アミノ−６−メチルピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４４．１（Ｍ＋１）。
【実施例５１】
【０２５８】
３−アミノ−５，６−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０２５９】
【化６１】
【０２６０】
３−アミノ−５，６−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−５，６−ジメチルピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２５８．２（Ｍ＋１）。
【実施例５２】
【０２６１】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド
【０２６２】
【化６２】
【０２６３】
６−ブロモピリジン−２−アミン（４ｇ、２３ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（４．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＥｔ２ＮＨ（７５ｍＬ）溶液にＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（６５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して６−［（トリメチルシリル）−エチニル］ピリジン−２−アミンを油として得た。３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミドは、６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−クロロピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．１（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、０．３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３４６．１（Ｍ＋）。
【実施例５３】
【０２６４】
６−クロロ−Ｎ−｛６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド
【０２６５】
【化６３】
【０２６６】
６−クロロ−Ｎ−｛６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−カルボキサミドは、６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−２−アミン及び６−クロロピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．７（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｔ，１Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、０．４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３１０．３（Ｍ＋１）。
【実施例５４】
【０２６７】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−エチニルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０２６８】
【化６４】
【０２６９】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド（０．５７ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の０℃ ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣによって判断して出発物質が消費されたら、反応物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、淡黄色固体の３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−エチニルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７３．９（Ｍ＋）。
【実施例５５】
【０２７０】
Ｎ−（６−エチニルピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【０２７１】
【化６４】
【０２７２】
Ｎ−（６−エチニルピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミドは、実施例５４に記載のものと同じ一般手順に従って調製された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．６（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．７５−７．９（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、３．２（ｓ，１Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２３８．１（Ｍ＋）。
【実施例５６】
【０２７３】
Ｎ−（６−エチルピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【０２７４】
【化６４】
【０２７５】
Ｎ−（６−エチニルピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ及びＥｔＯＡｃの混合物をＨ２風船下で１６時間撹拌した。触媒は、シリカゲルを通したろ過によって除去され、濃縮されて、無色固体のＮ−（６−エチルピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミドが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４２．２（Ｍ＋１）。
【実施例５７】
【０２７６】
Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【０２７７】
【化６５】
Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミドは、６−ブロモピリジン−２−アミン及び６−メチルピリジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．６（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９２．２（Ｍ＋）。
【実施例５８】
【０２７８】
６−メチル−Ｎ−（６−フェニルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０２７９】
【化６６】
【０２８０】
６−メチル−Ｎ−（６−フェニルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド及びフェニルボロン酸を出発物質として使用して一般手順Ｃに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９０．５（Ｍ＋１）。
【実施例５９】
【０２８１】
Ｎ−２，３’−ビピリジン−６−イル−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【０２８２】
【化６７】
【０２８３】
Ｎ−２，３’−ビピリジン−６−イル−６−メチルピリジン−２−カルボキサミドは、Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド及び３−ピリジルボロン酸を出発物質として使用して一般手順Ｃに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９１．５（Ｍ＋１）。
【実施例６０】
【０２８４】
Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【０２８５】
【化６８】
【０２８６】
Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミドは、Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド及びＮａＣＮを出発物質として使用して一般手順Ｄに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２３９．３（Ｍ＋１）。
【実施例６１】
【０２８７】
Ｎ−［６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【０２８８】
【化６９】
【０２８９】
Ｎ−［６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］−６−メチルピリジン−２−カルボキサミドは、Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド及びイミダゾールを出発物質として使用して実施例３０に記載のとおり合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．５（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｄ，２Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２８０．５（Ｍ＋１）。
【実施例６２】
【０２９０】
３−アミノ−６−シアノ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２９１】
【化７０】
【０２９２】
３−アミノ−６−シアノ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−シアノピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．１（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、５．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４１．２（Ｍ＋１）。
【実施例６３】
【０２９３】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０２９４】
【化７１】
【０２９５】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドは、６−メチルピリジン−２―アミン及び３−アミノ−６−クロロピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２６４．４（Ｍ＋）。
【実施例６４】
【０２９６】
３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０２９７】
【化７２】
【０２９８】
３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、６−メチルピリジン−２−アミン及び３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４４．３（Ｍ＋１）。
【実施例６５】
【０２９９】
アリル（６−メチル−２−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−３−イル）カルバメート
【０３００】
【化７３】
【０３０１】
アリル（６−メチル−２−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−３−イル）カルバメートは、６−メチルピリジン−２−アミン及び３−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−メチルピリジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１１．３（ｓ，１Ｈ）、１０．７（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、５．９−６．０（ｍ，１Ｈ）、５．４（ｄ，１Ｈ）、５．３（ｄ，１Ｈ）、４．７（ｄ，２Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２７．６（Ｍ＋１）。
【実施例６６】
【０３０２】
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０３０３】
【化７４】
【０３０４】
アリル（６−メチル−２−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−３−イル）カルバメート（３７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＰｈＳｉＨ３（２４５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣによって判断して出発物質が消費されたら、反応物をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）でクエンチし、減圧濃縮して、オフホワイト固体の３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４３．５（Ｍ＋１）。
【実施例６７】
【０３０５】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０３０６】
【化７５】
【０３０７】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、６−メチルピリジン−２−アミン及び４，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２８３．２（Ｍ＋１）。
【実施例６８】
【０３０８】
６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド
【０３０９】
【化７６】
【０３１０】
３−ブロモピリジン（１１２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（１１５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（９１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（３ｍＬ）溶液を密封管に入れ、マイクロ波（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍｏｄｅｌ：Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒ）中で１４０℃で１５分間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、淡黄色固体の６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．８（ｓ，１Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２０．２（Ｍ＋１）。
【０３１１】
他の変更形態又は改変形態は、当業者に明白であり、本発明の範囲及び教示内にある。本発明は、以下の特許請求の範囲に規定されるものを除き、限定されるものではない。
【背景技術】
【０００１】
哺乳動物の神経系における主要な興奮性神経伝達物質はグルタミン酸分子である。グルタミン酸分子はニューロンに結合し、それによって細胞表面受容体を活性化させる。かかる表面受容体は、イオンチャネル型又は代謝調節型グルタミン酸受容体として特徴づけられる。代謝調節型グルタミン酸受容体（「ｍＧｌｕＲ」）は、グルタミン酸に結合すると細胞内二次メッセンジャーシステムを活性化するＧタンパク質共役受容体である。ｍＧｌｕＲの活性化はさまざまな細胞応答をもたらす。特に、ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５はホスホリパーゼＣを活性化し、続いて細胞内カルシウムを動員する。
【０００２】
代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の調節は、神経系に影響を及ぼす疾患の治療に有用である（例えば、Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ Ｓｐｏｏｒｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．， ２２：３３１−３３７（２００１）及びその中で引用されている参考文献を参照されたい。）。例えば、最近の証拠によれば、侵害受容プロセスにおいてｍＧｌｕＲ５が関与することが示されており、ｍＧｌｕＲ５選択的化合物を用いたｍＧｌｕＲ５の調節は、急性、持続性及び慢性とう痛［Ｋ Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ４０：１−９（２００１）；Ｆ． Ｂｏｒｄｉ， Ａ． Ｕｇｏｌｉｎｉ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ８７１：２２３−２３３（２００１）］、炎症性とう痛［Ｋ Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ４０：１０−１９（２００１）；Ｂｈａｖｅ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ４：４１７−４２３（２００１）］及び神経因性とう痛［Ｄｏｇｒｕｌ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔ． ２９２：１１５−１１８（２０００）］を含めてさまざまなとう痛状態の治療に有用であることが示されている。
【０００３】
さらに別の証拠も、精神障害及び神経障害の治療にｍＧｌｕＲ５調節物質を使用することを支持している。例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（「ＭＰＥＰ」）などのｍＧｌｕＲ５選択的化合物は、不安及び抑うつを含めた気分障害の動物モデルにおいて有効である［Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ Ｓｐｏｏｒｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ２９５：１２６７−１２７５（２０００）；Ｅ． Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａ ｅｔ ａｌ， Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １３２：１４２３−１４３０（２００１）；Ａ． Ｋｌｏｄｚｙｎｓｋａ ｅｔ ａｌ， Ｐｏｌ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １３２：１４２３−１４３０（２００１）］。ヒトから得られた遺伝子発現データによれば、ｍＧｌｕＲ５の調節は、統合失調症の治療に有用である場合がある［Ｔ． Ｏｈｎｕｍａ ｅｔ ａｌ， Ｍｏｌ． Ｂｒａｉｎ． Ｒｅｓ．， ５６：２０７−２１７（１９９８）；同上、Ｍｏｌ． Ｂｒａｉｎ． Ｒｅｓ．， ８５：２４−３１（２０００）］。さまざまな研究によって、パーキンソン病などの運動障害の治療におけるｍＧｌｕＲ５に対する役割及びｍＧｌｕＲ５調節性化合物の潜在的有用性も示された［Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ Ｓｐｏｏｒｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏｐ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４０６：４０３−４１０（２０００）；Ｈ． Ａｗａｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０：７８７１−７８７９（２０００）；Ｋ． Ｏｓｓａｗａ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４１：４１３−４２０（２００１）］。他の研究は、認知障害［Ｇ． Ｒｉｅｄｅｌ ｅｔ ａｌ， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３９：１９４３−１９５１（２０００）］、てんかん［Ａ． Ｃｈａｐｍａｎ ｅｔ ａｌ， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３９：１５６７−１５７４（２０００）］及び神経保護［Ｖ． Ｂｒｕｎｏ ｅｔ ａｌ， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３９：２２２３−２２３０（２０００）］の治療におけるｍＧｌｕＲ５調節に対する役割を支持している。ｍＧｌｕＲ５ノックアウトマウス及びＭＰＥＰを用いた研究は、これらの受容体の調節が薬物嗜癖、薬物乱用及び薬物離脱の治療に有用である得ることも示唆している［Ｃ． Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ４：８７３−８７４（２００１）］。
【０００４】
国際公開第０１／１２６２７号及び同第９９／２６９２７号は、複素多環化合物及び代謝調節型グルタミン酸受容体拮抗物質としてのその使用を記載している。
【０００５】
米国特許第３，６４７，８０９号はピリジル−１，２，４−オキサジアゾール誘導体を記載している。米国特許第４，０２２，９０１号は３−ピリジル−５−イソチオシアノフェニルオキサジアゾールを記載している。国際公開第９８／１７６５２号はオキサジアゾールを記載しており、国際公開第９７／０３９６７号はさまざまな置換芳香族化合物を記載しており、ＪＰ１３２３３７６７Ａ及び国際公開第９４／２２８４６号はさまざまな複素環式化合物を記載している。
【０００６】
環状構造を含む化合物は、さまざまな研究者によって、多様な療法及び実用品（ｕｔｉｌｉｔｉｅｓ）に有効であると記述されている。例えば、国際公開第９８／２５８８３号はカルパイン阻害剤としてケトベンズアミドを記載しており、ＥＰ８１１６１０及び米国特許第５，６７９，７１２号、同第５，６９３，６７２号及び同第５，７４７，５４１号は置換ベンゾイルグアニジンナトリウムチャネル遮断薬を記載しており、米国特許第５，７３６，２９７号は感光性組成物として有用である環構造を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、副作用を最小限に抑えつつｍＧｌｕＲ５を治療によって阻害する新規化合物及び組成物が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は式（Ｉ）のアミドなどの新規アミドを対象とする。
【０００９】
【化４】
【００１０】
これは、統合失調症、不安、抑うつ、双極性障害、パニックなどの精神障害及び気分障害を含めて、ただしこれらだけに限定されないｍＧｌｕＲ５が関与する疾患及び症状の治療又は予防において、並びにとう痛、パーキンソン病、認知障害、てんかん、交代勤務睡眠障害、時差ボケなどの概日リズム及び睡眠障害、薬物嗜癖、薬物乱用、薬物離脱、肥満及び他の疾患の治療において有用であるｍＧｌｕＲ５調節物質である。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物も対象とする。本発明は、さらに、これらの新規アミド及び／又はこれらの化合物を含む組成物の有効量を投与することによってこれらの障害及び症状を治療する方法も提供する。
【００１１】
一実施形態においては本発明は式Ｉの新規化合物又は薬剤として許容されるその塩を提供する。
【００１２】
【化５】
【００１３】
式中、
Ｘは−Ｎ−又は−Ｃ−であり、
Ｙは−Ｎ−、−Ｃ−又はＣ−ハロゲンである。
【００１４】
Ｒ１は、
１） 水素、
２） Ｃ１−１０アルキル、
３） Ｃ２−１０アルケニル、
４） Ｃ２−１０アルキニル
５） Ｃ３−１０シクロアルキル、
６） ヘテロシクリル、
７） アリール、
８） ヘテロアリール、
９） −ＮＲｄＲｅ、
１０） −ＣＯ２Ｒｄ、
１１） −ＯＲｄ、
１２）−ＣＮ、及び
１３） ハロゲン
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒａから選択される１、２、３又は４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ２は、
１） 水素、
２） Ｃ１−１０アルキル、
３） Ｃ２−１０アルケニル、
４） Ｃ２−１０アルキニル
５） Ｃ３−１０シクロアルキル、
６） ヘテロシクリル、
７） アリール、
８） −ＣＮ、
９） ハロゲン、
１０） −ＯＲｄ、及び
１１） ヘテロアリール
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２、３、４又は５個の５置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ３は、
１） アリール、
２） −ＮＲｄＲｅ、
３） ハロゲン、
４） Ｃ１−１０アルキル、
５） −ＯＲｄ、
６） 水素、及び
７） −ＳＲｄ
から選択され、
ここで、アルキルは、Ｒａから選択される１、２、３、４又は５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、Ｒ２とＲ３はそれらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含む４、５、６又は７員の飽和又は不飽和環を形成することができ、
Ｒ４は、
１） アリール、
２） ヘテロアリール、
３） −ＮＲｄＲｅ、
４） ハロゲン、
５） −ＯＲｄ、
６） 水素、及び
７） ＳＲｄ
から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒａは、
１） 水素、
２） −ＯＲｄ、
３） −ＮＯ２、
４） ハロゲン、
５） −Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
６） −ＳＲｄ、
７） −Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、
８） −ＮＲｄＲｅ、
９） −Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
１０） −ＣＯ２Ｒｄ、
１１） −ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、
１２） −ＣＮ、
１３） −ＳｉＲｃＲｄＲｅ、
１４） −Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
１５） −ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、
１６） −ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
１７） −ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
１８） −ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
１９） −ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、
２０） ＣＦ３、及び
２１） −ＯＣＦ３
から選択され、
Ｒｂは、
１） Ｒａ、
２） Ｃ１−１０アルキル、
３） Ｃ２−１０アルケニル、
４） Ｃ２−１０アルキニル、
５） Ｃ３−１０シクロアルキル、
６） ヘテロシクリル、
７） アリール、及び
８） ヘテロアリール
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒｃから独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒｃは、
１） ハロゲン、
２） アミノ、
３） カルボキシ、
４） シアノ、
５） Ｃ１−４アルキル、
６） Ｃ１−４アルコキシ、
７） アリール、
８） アリールＣ１−４アルキル、
９） ヘテロアリール、
１０） ヒドロキシ、
１１） ＣＦ３、及び
１２） アリールオキシ
から選択され、
Ｒｄ及びＲｅは、Ｒａ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル及びＣｙから独立に選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びＣｙは、Ｒｃから独立に選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
又はＲｄとＲｅは、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される０、１若しくは２個のヘテロ原子を含む４、５、６若しくは７員の飽和若しくは不飽和環を形成し、
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、
ｍは１又は２である。
【００１５】
Ｒ１が、
１） 水素、
２） Ｃ１−６アルキル、
３） Ｃ２−６アルケニル、
４） Ｃ２−６アルキルイル、
５） Ｃ３−６シクロアルキル、
６） ヘテロシクリル、
７） アリール、
８） ヘテロアリール、
９） −ＮＲｄＲｅ、
１０） −ＯＲｄ、
１１） −ＣＯ２Ｒｄ、
１０） −ＣＮ、
１２） ハロゲン
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキルイル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒａから選択される１から４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ２が、
１） 水素、
２） Ｃ１−６アルキル、
３） Ｃ２−６アルケニル、
４） Ｃ３−６シクロアルキル、
５） アリール、
６） ヘテロアリール、
７） −ＣＮ、
８） −ＯＲｄ、及び
９） ハロゲン
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ３が、
１） 水素、
２） Ｃ１−６アルキル、
３） アリール、
４） −ＮＲｄＲｅ、
５） −ＯＲｄ、
６） −ＳＲｄ、
７） ハロゲン
から選択され、
ここで、アルキルは、Ｒａから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ２とＲ３は結合して、Ｒ２とＲ３が結合している原子と一緒にシクロヘキシル又はフェニル環を形成することができ、
Ｒ４が、
１） 水素、
２） アリール、
３） ヘテロアリール、
４） −ＮＨＲｄ、
５） −ＯＲｄ、
６） −ＳＲｄ、
７） ハロゲン
から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒａが、
１） 水素、
２） −ＯＲｄ、
３） ハロゲン、
４） −ＮＲｄＲｅ、
５） −ＣＮ、
６） ＣＯ２Ｒｄ、
７） ＣＦ３
から選択され、
Ｒｂが、
１） Ｒａ、
２） Ｃ１−３アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、Ｒｃから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒｃが、
１） 水素、
２） カルボキシ
３） Ｃ１−３アルキル
から選択され、
Ｒｄ及びＲｅが、Ｒａ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールから独立に選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールは、Ｒｃから独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
又はＲｄとＲｅが、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される０、１若しくは２個のヘテロ原子を含む４、５、６若しくは７員の飽和若しくは不飽和環を形成する、
化合物の属は、この実施形態の範囲内である。
【００１６】
Ｒａが、
１） 水素、
２） −ＣＮ、
３） ハロゲン
から選択され、
Ｒｂが、Ｒａから選択される、
化合物の亜属は、この属の範囲内である。
【００１７】
Ｒ１が、
１） 水素、
２） メチル、エチル
３） −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、
４） ピリジニル、
５） −ＣＮ、
６） イミダゾリル、
７） クロロ、ブロモ、
８） −ＣＨ＝ＣＨ、及び
９） ヒドロキシル
から選択され、
ここで、アルキル及びヘテロシクリルは、Ｒａから選択される１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、ヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、
化合物のクラスはこの亜属の範囲内である。
【００１８】
Ｒ２が、
１） 水素、
２） ハロ、−ＣＨ３及びシアノから選択される置換基で場合によっては一又は二置換されていてもよいフェニル、
３） ＣＨ３、エチル、ブチル、
４） ブロモ、クロロ、
５） −ＣＮ、
６） −ＯＣＨ３、
７） ピリジニル、チエニル、及び
８） −ＣＦ３
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、
化合物の別のクラスはこの亜属の範囲内である。
【００１９】
Ｒ３が、
１） 水素、
２） −Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、
３） ＣＨ３、
４） ピペリジニル、
５） −Ｓ−ＣＨ３、
６） −ＮＣＨ２ＣＨ３、
７） −ＯＣＨ３、
８） −Ｎ−ＣＨ２−フラニル、
９） −Ｎ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
１０） ＣＦ３、
１１） フェニル、
１２） クロロ、及び
１３） −ＮＨ２
から選択され、
ここで、アルキルは、Ｒａから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、
化合物の別のクラスはこの亜属の範囲内である。
【００２０】
Ｒ２とＲ３が、それらが結合している原子と一緒に、シクロヘキシル及びフェニルから選択される環を形成する、
化合物の別のクラスはこの亜属の範囲内である。
【００２１】
Ｒ４が、
１） 水素、
２） −ＮＨ２、
３） ヒドロキシル、
４） −Ｎ−ピリジル、
５） −Ｓ−ＣＨ３、
６） −Ｎ（ＣＨ３）２、
７） −Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ２
から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、
化合物の別のクラスはこの亜属の範囲内である。
【００２２】
式（Ｉａ）の化合物の別のクラスはこの亜属の範囲内である。
【００２３】
【化６】
【００２４】
式中、
Ｒ１は、
１） 水素、
２） メチル、エチル
３） −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、
４） ピリジニル、
５） −ＣＮ、
６） イミダゾリル、
７） クロロ、ブロモ、
８） −ＣＨ≡ＣＨ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、
９） −ＣＨ≡ＣＨ、及び
１０） ヒドロキシル
から選択され、
Ｒ２は、
１）水素、
２） ハロ、−ＣＨ３及びシアノから選択される置換基で場合によっては一又は二置換されていてもよいフェニル、
３） ＣＨ３、エチル、ブチル、
４） ブロモ、クロロ、
５） −ＣＮ、
６） −ＯＣＨ３、
７） ピリジニル、チエニル、及び
８） −ＣＦ３
から選択され、
Ｒ３は、
１） 水素、
２） −Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、
３） ＣＨ３、
４） ピペリジニル、
５） −Ｓ−ＣＨ３、
６） −ＮＣＨ２ＣＨ３、
７） −ＯＣＨ３、
８） −Ｎ−ＣＨ２−フラニル、
９） −Ｎ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
１０） ＣＦ３、
１１） フェニル、
１２） クロロ、及び
１３） −ＮＨ２
から選択され、
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している原子と一緒に、シクロヘキシル及びフェニルから選択される環を形成し、
Ｒ４は、
１） 水素、
２） −ＮＨ２、
３） ヒドロキシル、
４） −Ｎ−ピリジル、
５） −Ｓ−ＣＨ３、
６） −Ｎ（ＣＨ３）２、
７） −Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ２
から選択される。
【００２５】
Ｒ３が水素又はメチルである、
化合物のサブクラスは、このクラスの範囲内である。
【００２６】
Ｒ４がヒドロキシル、−ＮＨ２又は−ＮＨ−アリールである、
化合物のサブクラスは、このクラスの範囲内である。
【００２７】
Ｒ２がハロ又はメチルである、
化合物のサブクラスは、このクラスの範囲内である。
【００２８】
Ｒ１が水素又はメチルである、
化合物のサブクラスは、このクラスの範囲内である。
【００２９】
Ｒ１が水素又はメチルであり、
Ｒ２がハロ又はメチルであり、
Ｒ３が水素又はメチルであり、
Ｒ４がヒドロキシル、−ＮＨ２又は−ＮＨ−アリールである、
化合物のサブクラスは、このクラスの範囲内である。
【００３０】
本発明の実例は以下の化合物である。
【００３１】
３−アミノ−５，６−ジフェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−５−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
６−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−５−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド、
６−クロロ−３−（メチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
６−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−フェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−５−（メチルチオ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
６−ブロモ−３−（メチルチオ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド、
６−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド、
６−フェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド、
６−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−ピリジン−２−イル−６−（２−チエニル）ピリジン−２−カルボキサミド、
６−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−ピリジン−２−イルキノリン−２−カルボキサミド、
６−ブロモ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、
６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、
６−メトキシ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−５−ピペリジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
メチル６−｛［（３−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキシラート、
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−（２−シアノフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−シアノ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−フェニルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−２，４’−ビピリジン−６−イル−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
６−クロロ−５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−５−クロロ−６−フェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イルキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−５−（エチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−エチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
６−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−ブチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−５，６−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−ピリジン−２−イルキノキサリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−５，６−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド、
６−クロロ−Ｎ−｛６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−エチニルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（６−エチニルピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（６−エチルピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
６−メチル−Ｎ−（６−フェニルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−２，３’−ビピリジン−６−イル−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−シアノ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、
アリル（６−メチル−２−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−３−イル）カルバメート、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、
４，６−ジクロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド、及び
６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド。
【００３２】
本明細書では「アルキル」及び、例えば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルなどの接頭語「アルク（ａｌｋ）」を含む他の用語は、線状でも分枝状でもそれらの組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどである。「アルケニル」、「アルキニル」及び他の同様の用語は、少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を含む炭素鎖を含む。
【００３３】
「Ｃ０−１０アルキル」という用語は、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１又は０個の炭素原子を含むアルキルを含む。炭素原子を持たないアルキル、すなわちＣ０は、アルキルが末端基であるときには水素原子置換基であり、アルキルが架橋基であるときには直接の結合である。
【００３４】
「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環、二環及び三環飽和炭素環並びに縮合環構造を含む。かかる縮合環構造は、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環構造を形成するベンゼン環などの部分又は完全不飽和である１個の環を含むことができる。シクロアルキルは、スピロ縮合環構造のような縮合環構造を含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナファレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈａｌｅｎｅ）などが挙げられる。同様に、「シクロアルケニル」は、ヘテロ原子を含まず少なくとも１個の非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含む炭素環を意味し、単環、二環及び三環部分飽和炭素環並びにベンゾ縮合シクロアルケンを含む。シクロアルケニルの例としては、シクロヘキセニル、インデニルなどが挙げられる。シクロアリル（ｃｙｃｌｏａｌｙｌ）とシクロアルケニルは総称して「シクリル」として知られる。
【００３５】
「アリール」という用語は、単環又は縮合多環である、芳香族置換基を意味する。複数の環で形成されるときには、構成する環の少なくとも１個は芳香族である。考えられるアリール置換基としては、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
【００３６】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、特に示さない限り、短いＣ１−２アルキル長でオキシ連結原子（ｏｘｙ ｃｏｎｎｅｃｔｉｎｇ ａｔｏｍ）に連結されたシクロアルキル基を含む。
【００３７】
「ヘテロ」という用語は、特に示さない限り、１個以上のＯ、Ｓ又はＮ原子を含む。例えば、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、１個以上のＯ、Ｓ又はＮ原子をかかる原子の混合物を含めて環中に含む環構造を含む。ヘテロ原子は環炭素原子と置き換わる。したがって、例えば、ヘテロシクロＣ５アルキルは、４個から０個の炭素原子を含む５員環である。
【００３８】
ヘテロアリールの例としては、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン及びチオモルホリニルが挙げられる。
【００３９】
同様に、「ヘテロＣ０−４アルキル」という用語は、３、２、１又は０個の炭素原子を含むヘテロアルキルを意味する。しかし、少なくとも１個のヘテロ原子が存在しなければならない。したがって、例として、炭素原子を含まないが１個のＮ原子を含むヘテロＣ０−４アルキルは、架橋基の場合は−ＮＨ−であり末端基の場合は−ＮＨ２である。類似の架橋基又は末端基は、Ｏ又はＳヘテロ原子でも明白である。
【００４０】
「アミン」という用語は、特に示さない限り、Ｃ０−６アルキルで置換された第一級、第二級及び第三級アミンを含む。
【００４１】
「カルボニル」という用語は、特に示さない限り、カルボニルが末端であるときにはＣ１−６アルキル置換基を含む。
【００４２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００４３】
「場合によっては置換されていてもよい」という用語は、置換と非置換の両方を含むものとする。したがって、例えば、場合によっては置換されていてもよいアリールは、ペンタフルオロフェニル環又はフェニル環を表すことができる。また、例えばアルキルアリールなどの場合によっては置換されていてもよい複数の部分は、アリール基とアリール基が場合によっては置換されていてもよいことを意味するものとする。複数の部分の１個のみが場合によっては置換されていてもよい場合には、「アルキルアリール、該アリールはハロゲン又はヒドロキシルで場合によっては置換されていてもよい。」など具体的に列挙される。
【００４４】
本明細書に記載された化合物は１個以上の二重結合を含み、したがってシス／トランス異性体並びに他の立体配置異性体が生じ得る。本発明は、かかる可能な全異性体及びかかる異性体の混合物を含む。
【００４５】
本明細書に記載された化合物は１個以上の不斉中心を含むことができ、したがってジアステレオマー及び光学異性体が生じ得る。本発明は、かかる可能な全ジアステレオマー並びにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分離鏡像異性体、可能な全幾何異性体及び薬剤として許容されるそれらの塩を含む。上記式Ｉは、特定の位置における明確な立体化学なしに示されている。本発明は式Ｉの全立体異性体及び薬剤として許容されるそれらの塩を含む。また、立体異性体の混合物及び単離された特定の立体異性体も含まれる。かかる化合物を調製するために使用される合成手順の過程で、又は当業者に公知のラセミ化又はエピマー化手順を用いる際に、かかる手順の生成物は立体異性体の混合物とすることができる。
【００４６】
これらのジアステレオマー又はそれらのクロマトグラフィー分離物は、当分野で知られているように、本明細書に開示される方法を適切に改変することによって個別に合成することができる。それらの絶対立体配置は、絶対配置が知られている不斉中心を含む試薬を必要に応じて用いて誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。
【００４７】
所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶、クロマトグラフィーなどの標準方法によって個々のジアステレオマーに分離するなど、当分野で周知の方法によって実施することができる。カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成であることが多い。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加した鏡像異性残基を切断することによって純粋な鏡像異性体に転化することができる。これらの化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用したクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。これらの方法は当分野で周知である。
【００４８】
或いは、化合物の任意の鏡像異性体は、立体配置が既知である光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いて、当分野で周知の方法による立体選択的合成によって得ることができる。
【００４９】
「薬剤として許容される」という句は、本明細書では、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利点／リスク比でヒト及び動物の組織と接触して使用するのに、健全な医学的判断の範囲内で適切である化合物、材料、組成物及び／又は剤形を意味するものとする。
【００５０】
「薬剤として許容される塩」という用語は、薬剤として許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性であるときには、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含めて薬剤として許容される無毒の塩基から好都合には調製することができる。かかる無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二及び第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二及び第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。本発明のある実施形態においては、前記塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬剤として許容される無毒の有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン並びに環式アミン及び天然置換アミン、合成置換アミンなどの置換アミンの塩などが挙げられる。塩をそれから形成することができる、他の薬剤として許容される無毒の有機塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのイオン交換樹脂が挙げられる。
【００５１】
本発明の化合物が塩基であるときには、その対応する塩は、無機酸及び有機酸を含めて薬剤として許容される無毒の酸から好都合には調製することができる。かかる酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。一部の実施形態においては、対応する塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００５２】
本発明の薬剤組成物は、活性成分として式Ｉの化合物（又は薬剤として許容されるその塩）と薬剤として許容される担体とを含み、他の治療成分又はアジュバントを場合によっては含んでいてもよい。かかる追加の治療成分としては、例えば、ｉ）オピエート作用物質又は拮抗物質、ｉｉ）カルシウムチャネル拮抗物質、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作用物質又は拮抗物質 ｉｖ）ナトリウムチャネル拮抗物質、ｖ）ＮＭＤＡ受容体作用物質又は拮抗物質、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１拮抗物質、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節物質、ｘ）ドーパミン作用物質又は拮抗物質、ｘｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘｉｉ）三環系抗うつ薬、ｘｉｖ）ノルエピネフリン調節物質、ｘｖ）Ｌ−ドーパ、ｘｖｉ）ブスピロン、ｘｖｉｉ）リチウム、ｘｖｉｉｉ）バルプロエート、ｉｘｘ）ニューロンチン（ガバペンチン）、ｘｘ）オランザピン、ｘｘｉ）ニコチンを含めたニコチン作用物質又は拮抗物質、ｘｘｉｉ）ムスカリン性作用物質又は拮抗物質、ｘｘｉｉｉ）メサドン、左旋性アルファアセチルメタドール、ブプレノルフィン、ナルトレキソンなどのヘロイン代替薬物並びにｘｘｉｖ）ジスルフィラム及びアカンプロセートが挙げられる。本組成物は、経口、直腸、局所及び（皮下、筋肉内及び静脈内を含めた）非経口投与に適切な組成物を含むが、任意の所与の症例において最も適切な経路は、個々の宿主並びに活性成分が投与される症状の性質及び重症度に応じて決まる。薬剤組成物は、好都合には単位剤形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【００５３】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬物が有用になり得る疾患又は症状を治療し、予防し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減するのに、１種類以上の他の薬物と併用することができる。これらの薬物の併用は、各薬物単体よりも安全であり、又は有効である。かかる他の薬物は、そのために一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、かかる他の薬物と式Ｉの化合物とを含む単位剤形の薬剤組成物を使用することができる。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物と１種類以上の他の薬物とを異なる重複スケジュールで投与する療法も含むことができる。また、１種類以上の他の活性成分と併用するときには、本発明の化合物と他の活性成分とを各々を単体で使用するときよりも少ない用量で使用することができると考えられる。したがって、本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を含む薬剤組成物を含む。
【００５４】
上記組合せは、本発明の化合物と、１種類の他の活性化合物との組合せだけでなく、２種類以上の他の活性化合物との組合せも含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は症状の予防、治療、管理、寛解又はリスク軽減に使用される他の薬物と併用することができる。かかる他の薬物は、本発明の化合物と同時に又は連続して、そのために一般に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてかかる他の薬物を含む薬剤組成物を使用することができる。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分も含む薬剤組成物を含む。
【００５５】
式Ｉの化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤又は懸濁液剤は、局所用途に使用することができる。洗口剤及び含そう剤は、本発明では局所用途の範囲内に含まれる。
【００５６】
すべての方法は、１種類以上の副成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、これらの薬剤組成物は、液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と活性成分を均一かつ十分に会合させ、次いで、必要に応じて、その生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。薬剤組成物においては、活性化合物は、疾患プロセス又は症状に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００５７】
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性若しくは油性懸濁液剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は薬剤組成物製造分野で公知の任意の方法によって調製することができ、かかる組成物は、薬剤的に優れた口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらす公知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同４，１６６，４５２号及び同４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。経口錠剤は、溶融の速い錠剤又はウェーハ、溶解の迅速な錠剤、溶解の速いフィルムなどの即時放出用に処方することもできる。
【００５８】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の香味剤及びスクロース、サッカリンなどの１種類以上の甘味剤を含むこともできる。
【００５９】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び香味剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００６０】
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上述のものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤が存在してもよい。
【００６１】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと一緒に処方することができる。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤、香味剤及び着色剤を含むこともできる。
【００６２】
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、従来、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【００６３】
約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日、或いは約０．５ｍｇから約７ｇ／患者／日の投与量レベルが、例えば、統合失調症、不安、抑うつ、パニック、双極性障害、概日性障害（ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）などの精神障害及び気分障害の治療に有用であり、ｍＧｌｕＲ５阻害に応答するとう痛の治療に有用である。例えば、統合失調症、不安、抑うつ及びパニックは、本化合物約０．０１ｍｇから７５ｍｇ／キログラム体重／日、或いは約０．５ｍｇから約３．５ｇ／患者／日の投与によって有効に治療することができる。とう痛は、本化合物約０．０１ｍｇから１２５ｍｇ／キログラム体重／日、或いは約０．５ｍｇから約５．５ｇ／患者／日の投与によって有効に治療することができる。また、本発明のｍＧｌｕＲ５阻害化合物は、上記症状を予防するために予防的に有効な投与量レベルで投与することができると理解される。
【００６４】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わることがあり、使用される具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組合せ、特定の症状の重篤度並びに治療を受ける患者を含めてさまざまな要因に応じて決まることを理解されたい。
【００６５】
単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療を受ける患者及び特定の投与方法に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした製剤は、全組成物の約５から約９５パーセントとすることができる適切で好都合な量の担体材料と配合された約０．５ｍｇから約５ｇの活性薬剤を好都合には含むことができる。単位剤形は、活性成分を一般に約１ｍｇから約１０００ｍｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇ含む。
【００６６】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベルは、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出速度、薬物組合せ、治療を受ける特定の疾患の重篤度含めてさまざまな要因に応じて決まることを理解されたい。
【００６７】
実際には、本発明の式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩は、従来の薬剤配合技術によって均質混合物中の活性成分として薬剤担体と混合することができる。担体は、投与、例えば、経口又は（静脈内を含めた）非経口投与に望ましい剤形に応じた多種多様な形をとることができる。したがって、本発明の薬剤組成物は、活性成分の所定量を各々が含むカプセル剤、カシェ剤、錠剤などの経口投与に適切な分離単位として提供することができる。また、本組成物は、散剤、顆粒剤、溶液剤、水性液体中の懸濁液剤、非水系液剤、水中油型乳剤又は油中水型液体乳剤として提供することができる。上記一般的剤形に加えて、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩は、制御放出手段及び／又は送達装置によって投与することもできる。本組成物は、調剤方法のいずれかによって調製することができる。一般に、かかる方法は、活性成分を１種類以上の必要な成分を構成する担体と会合させる段階を含む。一般に、本組成物は、活性成分を液体担体又は微粉固体担体又はその両方と均一に十分混合することによって調製される。次いで、その生成物を所望の形（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）に都合よく成形することができる。
【００６８】
したがって、本発明の薬剤組成物は、薬剤として許容される担体と式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩とを含むことができる。式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩は、１種類以上の他の治療上有効な化合物と組み合わせて薬剤組成物中に含めることもできる。
【００６９】
使用される薬剤担体は、例えば、固体、液体又は気体とすることができる。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油及び水である。気体担体の例としては二酸化炭素及び窒素が挙げられる。
【００７０】
経口剤形用組成物を調製する際には、任意の好都合な薬剤媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などを使用して懸濁液剤、エリキシル剤、溶液剤などの経口液体製剤を形成することができる。また、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用して、散剤、カプセル剤、錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。錠剤及びカプセル剤は、投与が容易なので典型的な経口投与単位であり、そのため固体薬剤担体が使用される。錠剤は、標準の水系又は非水系技術によって場合によっては被覆されていてもよい。
【００７１】
本発明の組成物を含む錠剤は、１種類以上の副成分又はアジュバントと場合によっては一緒に、圧縮又はモールディングによって調製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と場合によっては混合されていてもよい、散剤、顆粒剤などの易流動性の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。モールディングされた錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械でモールディングすることによって製造することができる。各錠剤は活性成分約０．１ｍｇから約５００ｍｇを含有することができ、各カシェ剤又はカプセル剤は活性成分約０．１ｍｇから約５００ｍｇを含有することができる。したがって、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤は、好都合には、活性成分０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇを含み、１又は２個の錠剤、カシェ剤又はカプセル剤が毎日１回、２回又は３回服用される。
【００７２】
非経口投与に適切な本発明の薬剤組成物は、活性化合物の水溶液又は水懸濁液として調製することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤を含むことができる。分散剤は、グリセリン中で、液状ポリエチレングリコール中で、オイル中のそれらの混合物中で調製することもできる。また、防腐剤は、微生物の有害な増殖を防止するために含めることができる。
【００７３】
注射用に適切な本発明の薬剤組成物としては、無菌水溶液又は分散液が挙げられる。また、本組成物は、かかる無菌注射用溶液又は分散液を即座に調製するための無菌散剤の形とすることができる。すべての場合において、最終注射用剤形は無菌でなければならず、注射を容易にするために効果的に流動性でなければならない。本薬剤組成物は、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、したがって、細菌、真菌などの微生物の汚染作用に対して保護され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール及び液状ポリエチレングリコール）、植物油及びこれらの適切な混合物を含む溶媒又は分散媒とすることができる。
【００７４】
本発明の薬剤組成物は、例えば、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散布粉剤など局所用に適切な剤形とすることができる。また、本組成物は、経皮装置に使用するのに適切な剤形とすることができる。これらの製剤は、本発明の式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩を利用して、従来の加工方法によって調製することができる。例として、クリーム剤又は軟膏剤は、親水性材料と水を本化合物の約５重量％から約１０重量％と一緒に混合して、所望の粘ちゅう性を有するクリーム剤又は軟膏剤を製造することによって調製される。
【００７５】
本発明の薬剤組成物は、担体が固体である直腸投与に適切な形とすることができる。混合物は、単位用量坐剤を形成することができる。適切な担体としては、カカオ脂、当分野で通常使用される他の材料などが挙げられる。坐剤は、本組成物を軟化又は溶融担体とまず混合し、続いて型の中で冷却及び成形することによって好都合には形成することができる。
【００７６】
上記薬剤は、上述の担体成分に加えて、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、（抗酸化剤を含めた）防腐剤などの１種類以上の追加の担体成分を適宜含むことができる。また、製剤を対象レシピエントの血液と等張性にするために他のアジュバントを含むことができる。式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む組成物は、粉体又は濃縮液体の形で調製することもできる。
【００７７】
本発明の化合物及び薬剤組成物は、ｍＧｌｕＲ５阻害剤として生物活性を示すことが見出された。したがって、本発明の別の側面は、哺乳動物において、本発明の化合物の有効量を投与することによる、例えば、統合失調症、（パニック、広場恐怖又は他の具体的恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、摂食障害、物質誘発性不安障害、非特異的不安障害を含めた）不安、抑うつ、双極性障害、認知症、精神病、概日リズム及び睡眠障害、（急性とう痛、持続性とう痛、慢性とう痛、炎症性とう痛又は神経因性とう痛を含めた）とう痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、てんかん、肥満、薬物嗜癖、薬物乱用及び（タバコ離脱を含めた）薬物離脱−ｍＧｌｕＲ５を阻害することによって改善するのに適した疾患−の治療である。「哺乳動物」という用語は、ヒト及び例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシなどの他の動物を含む。したがって、ヒト以外の哺乳動物の治療は、ヒトの苦痛である上記例と臨床的に関連する苦痛の治療であると理解される。
【００７８】
また、上述したように、本発明の化合物は、他の治療化合物と併用することができる。特に、本発明のｍＧｌｕＲ５阻害化合物の組合せは、有利には、ｉ）オピエート作用物質又は拮抗物質、ｉｉ）カルシウムチャネル拮抗物質、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作用物質又は拮抗物質 ｉｖ）ナトリウムチャネル拮抗物質、ｖ）ＮＭＤＡ受容体作用物質又は拮抗物質、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１拮抗物質、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節物質、ｘ）ドーパミン作用物質又は拮抗物質、ｘｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘｉｉ）三環系抗うつ薬、ｘｉｉｉ）ノルエピネフリン調節物質、ｘｉｖ）Ｌドーパ、ｘｖ）ブスピロン、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロエート、ｘｖｉｉｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）、ｘｉｘ）オランザピン、ｘｘ）ニコチンを含めたニコチン作用物質又は拮抗物質、ｘｘｉ）ムスカリン性作用物質又は拮抗物質、ｘｘｉｉ）メサドン、左旋性アルファアセチルメタドール、ブプレノルフィン、ナルトレキソンなどのヘロイン代替薬物並びにｘｘｉｉｉ）ジスルフィラム及びアカンプロセートと組み合わせて使用することができる。
【００７９】
本発明の化合物と他の活性成分との重量比は変動し得るものであり、各成分の有効量に応じて決まる。一般には、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせるときには、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般には約１０００：１から約１：１０００であり、又は約２００：１から約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の組合せは一般に上記範囲内にあるが、各場合において各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００８０】
かかる組合せにおいては、本発明の化合物と他の活性薬剤は別々に又は一緒に投与することができる。また、１つの要素は、他の薬剤の投与前、投与と同時又は投与後に、同じ投与経路によってでも異なる投与経路によってでも投与することができる。
【００８１】
本化合物は、かかる拮抗作用を必要とする哺乳動物などの患者において本化合物の有効量を投与することを含む、ｍＧｌｕＲ５を調節する方法に有用である。本発明は、ｍＧｌｕＲ５調節物質として本明細書に開示される化合物の使用を対象とする。霊長類、特にヒトに加えて、さまざまな他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。
【００８２】
本発明の別の実施態様は、ｍＧｌｕＲ５の調節物質である化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者においてｍＧｌｕＲ５が関与する疾患又は障害を治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法を対象とする。
【００８３】
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬剤担体又は希釈剤とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてｍＧｌｕＲ５受容体活性を調節する医薬品を製造する方法も対象とする。
【００８４】
「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的若しくは医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。本明細書では「治療」という用語は、特にかかる疾患又は障害に罹り易い患者における上記症状の治療と予防又は予防治療の両方を指す。
【００８５】
本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。薬剤組成物に関係するかかる用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分とを含む生成物並びに任意の２種類以上の成分の組合せ、複合若しくは集合から、又は１種類以上の成分の解離から、又は１種類以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的若しくは間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物と薬剤として許容される担体とを混合することによって調製される任意の組成物を包含する。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００８６】
化合物の「投与」及び又は化合物を「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを投与することを意味すると理解すべきである。
【００８７】
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５調節物質として作用し得ることから、ヒト及び動物、特にヒトにおいてｍＧｌｕＲ５が関与する障害に対する有用な薬剤である。
【００８８】
本化合物は、さらに、他の薬剤と組み合わせて、上記疾患、障害及び症状を予防し、治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法において有用である。
【００８９】
（生物活性を実証するアッセイ）
本発明の化合物は、マウス線維芽細胞Ｌｔｋ−細胞（ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８−２０細胞系）において安定に発現されるｈｍＧｌｕＲ５ａ受容体に対して試験され、活性は、蛍光性Ｃａ＋＋感受性色素ｆｕｒａ−２を用いて測定される［Ｃａ＋＋］ｉの変化によって検出された。ＩｎｓＰアッセイは、ｈｍＧｌｕＲ５ａを安定に発現するマウス線維芽細胞Ｌｔｋ−細胞（ＬＭ５ａ細胞系）において実施された。国際公開第０１１６１２１号に記載されたアッセイを使用することができる。
カルシウム流入アッセイ
化合物の活性は、ヒト胚性腎臓ＨＥＫ２９３細胞（ｈｍ５ａと命名されたｈｍＧｌｕＲ５ａ細胞系）において安定に発現されるｈｍＧｌｕＲ５ａ受容体に対して検討された。一般にＤａｇｇｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：８７１−８８６（１９９５）を参照されたい。受容体活性は、蛍光性カルシウム感受性色素ｆｕｒａ−２を用いて測定される細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の変化によって検出された。ｈｍ５ａ細胞を９６ウェルプレート上に蒔き、３μＭ ｆｕｒａ−２を１時間供給した。取り込まれない色素は細胞から洗浄された。細胞板は、完全自動化プレートハンドリング・液体送達システムに組み込まれた９６チャネル蛍光光度計（ＳＩＢＩＡ−ＳＡＩＣ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）に移された。細胞は、光学フィルタと組み合わせられたキセノン源を用いて３５０及び３８５ｎｍで励起された。放射光は、ダイクロイックミラー及び５１０ｎｍ干渉フィルタを通して試料から収集され、冷却ＣＣＤカメラ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に誘導された。イメージペアはおよそ１秒ごとに記録され、比率イメージ（ｒａｔｉｏ ｉｍａｇｅ）はバックグラウンドを差し引いた後に得られた。２０秒間の基底読取り後、グルタミン酸（１０μＭ）のＥＣ８０濃度をウェルに添加し、応答をさらに６０秒間評価した。スクリーニング化合物の存在下でグルタミン酸によって惹起される［Ｃａ’］ｉの増加をグルタミン酸単独（正の対照）の応答と比較した。
ホスファチジルイノシトール加水分解（ＰＩ）アッセイ
イノシトールリン酸アッセイは、Ｂｅｒｒｉｄｇｅ等［Ｂｅｒｒｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． ２０６：５８７−５９５０（１９８２）及びＮａｋａｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６７：２４３７−２４４２（１９９２）］に記載のアッセイをわずかに改変して実施された。ｈｍＧｌｕＲ５（ｈｍＧｌｕＲ５／Ｌ３８−２０細胞）を発現するマウス線維芽細胞Ｌｔｋ細胞は、２４ウェルプレートに密度８×１０５細胞／ウェルで蒔かれた。［３Ｈ］−イノシトール（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＰＴ６−２７１；Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ， Ｉｌｌ．；比活性＝１７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）１μＣｉを各ウェルに添加し、３７℃で１６時間インキュベートした。細胞を２回洗浄し、標準Ｈｅｐｅｓ緩衝食塩水緩衝剤（ＨＢＳ；１２５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、０．６２ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、６ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）０．５ｍＬ中で４５分間インキュベートした。１０ｍＭ ＬｉＣｌを含むＨＢＳで細胞を洗浄し、緩衝剤４００μＬを各ウェルに添加した。細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。試験のために、（ＨＢＳ／ＬｉＣｌ（１００ｍＭ）中で調製された）本発明の実施に使用された１０×化合物５０μＬを添加し、１０分間インキュベートした。細胞は、１００μＭグルタミン酸を添加することによって活性化された。プレートは３７℃で１時間放置された。インキュベーションは、氷冷メタノール１ｍＬを各ウェルに添加することによって停止された。イノシトールリン酸（ＩＰ）を単離するために、細胞をウェルからこすり取り、番号の付いたガラス試験管に入れた。クロロホルム１ｍＬを各試験管に添加し、試験管を混合し、遠心分離によって各相を分離した。ＩＰは、Ｄｏｗｅｘ陰イオン交換カラム（ＡＧ １−Ｘ８ １００−２００メッシュ ギ酸塩型）で分離された。上の水層（７５０μＬ）をＤｏｗｅｘカラムに添加し、カラムを蒸留水３ｍＬで溶出させた。溶離剤を廃棄し、カラムを６０ｍＭギ酸アンモニウム／５ｍＭホウ砂１０ｍＬで洗浄した。６０ｍＭギ酸アンモニウム／５ｍＭホウ砂１０ｍＬも廃液として廃棄された。最後に、カラムを８００ｍＭギ酸アンモニウム／０．１Ｍギ酸４ｍＬで溶出させ、試料をシンチレーションバイアルに収集した。シンチラントを各バイアルに添加し、バイアルを振とうし、２時間後にシンチレーションカウンターでカウントした。ある例示的化合物で処理された細胞におけるホスファチジルイノシトール加水分解を、化合物の非存在下で作用物質のみで処理された細胞におけるホスファチジルイノシトール加水分解と比較した。
【００９０】
一般に、本願の化合物は、カルシウム流入アッセイにおける１０μＭ未満のＩＣ５０値又はＰＩアッセイにおける濃度１００μＭでの阻害によって示されるｍＧｌｕＲ５抑制活性を有する。本化合物は、カルシウム流入アッセイにおける１μＭ未満のＩＣ５０値及びＰＩアッセイにおける１０μＭ未満のＩＣ５０値を有するべきである。或いは、本化合物は、カルシウム流入アッセイにおける５００ｎＭ未満のＩＣ５０値及びＰＩアッセイにおける１μＭ未満のＩＣ５０値を有するべきである。
【００９１】
実施例１から６８に記載された化合物は、カルシウム流入アッセイの１０μＭ以下又はＰＩアッセイの１００μＭ以下における阻害によって示されるｍＧｌｕＲ５抑制活性を有する。本化合物の多くは、カルシウム流入アッセイの１０μＭ以下又はＰＩアッセイの１００μＭ以下において阻害を示す。例えば、実施例２９、３８及び５８のＩＣ５０は、それぞれ０．５μＭ、１．３μＭ及び３μＭである。
【００９２】
以下の実施例は、本発明のある実施形態を説明するものであって、本発明を限定するものではない。
【００９３】
特に断らない限り、実験手順は以下の条件下で実施された。すべての操作は室温又は周囲温度、すなわち、１８から２５℃の温度で実施された。溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧（６００から４０００パスカル：４．５から３０ｍｍＨｇ）下、最高６０℃の浴温度で実施された。反応経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡された。反応時間は単なる説明のためのものである。全最終生成物の構造及び純度は、以下の技術、すなわち、ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光測定法又はＨＰＬＣ分析の少なくとも１つによって確認された。収率は単なる説明のためのものである。ＮＭＲデータは、主要な特徴的プロトンのデルタ（δ）値の形式であり、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とした百万分率（ｐｐｍ）で示され、示された溶媒を用いて５００ＭＨｚで測定される。信号形状に使用される従来の略語は、ｓ．が一重線、ｄ．が二重線、ｔ．が三重線、ｍ．が多重線、ｂｒ．がブロードなどである。化学記号はそれらの通常の意味を有し、以下の略語、すなわち、ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）が使用される。
【００９４】
（合成方法）
本発明の化合物を以下の方法に従って調製することができる。置換基は、定義されている場合又は当業者にとって明白な場合を除いて式（Ｉ）におけるのと同じである。
【００９５】
以下で説明されるスキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは上で定義されたとおりである。他の変数は、それらが使用される状況により当業者によって理解されるものである。
スキーム１
【００９６】
【化７】
【００９７】
したがって、スキーム１において、適切に置換されたアミノ−ピリジンを、（ＤＣＣ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ＨＡＴＵ、ＰｙＯＡＰなど）一般的ペプチドカップリング試薬の存在下で適切に官能化されたカルボン酸（Ｃｒａｇｏｅ Ｅ．Ｊ．， Ｂｉｃｋｉｎｇ Ｊ．Ｂ．， １９６８、メルクの米国特許第３，３６１，７４８号）とカップリングさせることができる（カップリング試薬を使用するペプチド形成に関する総説は、Ｋｌａｕｓｎｅｒ Ｙ．Ｓ．， Ｂｏｄａｎｓｋｙ Ｍ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９７２， ４５３−４６３を参照。）。一般に、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕなど）も存在する。この反応は、適切な溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＣＨ３ＣＮ、ジオキサン、トルエン、ベンゼンなど）中で実施される。この反応は、不活性雰囲気（Ｎ２又はアルゴン）下室温で実施されるが、２０から１００℃の温度で実施することもできる。次いで、反応混合物は、適切な温度で約２時間から４８時間維持されるが、通常は１２時間で十分である。この反応から得られた生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準技術を用いて単離し、精製することができる。
スキーム２
【００９８】
【化８】
【００９９】
本発明の別の実施形態は、Ｚがハロゲン原子（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であるスキーム２で説明される。次いで、このアミド生成物は、金属触媒クロスカップリング条件下でＲ２基とカップリングさせることができる。ここで、Ｍは、金属触媒クロスカップリング反応を起こすことができるＢ（ＯＲ）２、ＬｉＲ、ＲＭｇＨａｌ、ＳｎＲ３、ＲＺｎＨａｌ、ＳｉＲ３、ＮａＲなどの金属種又はメタロイド種である。カップリングは、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ、ＣｕＩなど均一触媒によって促進することができる。一般に、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕなど）も存在する。この反応は、適切な溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＣＨ３ＣＮ、ジオキサン、トルエン、ベンゼンなど）中で実施される。また、ＢＩＮＡＰ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノビフェニル、ジ−シクロヘキシルホスフィノビフェニル、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ＸＡＮＴＰＨＯＳ、トリフェニルアルシン、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン、１，１０−フェナントロリンなどのリガンドを添加することができる。ＣｓＦなどの他のプロモータを使用することもできる。この反応混合物は、室温で維持され、又は３０℃から１５０℃に加熱される。次いで、反応混合物は、適切な温度で約４時間から４８時間維持されるが、通常は約１８時間で十分である（Ｐｄの実施例については、Ｍｉｙａｕｒａ Ｎ．， Ｓｕｚｕｋｉ Ａ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９５， ９５， ２４５７−２４８３を参照されたい。Ｃｕの実施例については、Ｋｌａｓｐａｒ Ａ．， Ａｎｔｉｌｌａ Ｊ．， Ｈｕａｎｇ Ｘ．， Ｂｕｃｈｗａｌｄ Ｓ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００１， １２３， ７７２３−７７２９を参照されたい。）。或いは、反応は、密封管中でマイクロ波照射下で実施することができる。これらの反応は、通常１１０℃から１８０℃で５分間から２時間実施されるが、一般に２０分で十分である。この反応から得られた生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準技術を用いて単離し、精製することができる。
スキーム３
【０１００】
【化９】
【０１０１】
本発明の別の実施形態は、Ｚがハロゲン原子（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であるスキーム３で説明される。次いで、このアミド生成物は、金属触媒クロスカップリング条件下でＲ１基とカップリングさせることができる。ここで、Ｍは、金属触媒クロスカップリング反応を起こすことができるＢ（ＯＲ）２、ＬｉＲ、ＲＭｇＨａｌ、ＳｎＲ３、ＲＺｎＨａｌ、ＳｉＲ３、ＮａＲなどの金属種又はメタロイド種である。カップリングは、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ、ＣｕＩなどの均一触媒によって促進することができる。一般に、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕなど）も存在する。この反応は、適切な溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＣＮ、ジオキサン、トルエン、ベンゼンなど）中で実施される。また、ＢＩＮＡＰ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノビフェニル、ジ−シクロヘキシルホスフィノビフェニル、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ＸＡＮＴＰＨＯＳ、トリフェニルアルシンなど、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン、１，１０−フェナントロリンなどのリガンドを添加することができる。ＣｓＦなどの他のプロモータを使用することもできる。この反応混合物は、室温で維持され、又は３０℃から１５０℃に加熱される。次いで、反応混合物は、適切な温度で約４時間から４８時間維持されるが、通常は約１８時間で十分である（Ｐｄの実施例については、Ｍｉｙａｕｒａ Ｎ．， Ｓｕｚｕｋｉ Ａ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９５， ９５， ２４５７−２４８３を参照されたい。Ｃｕの実施例については、Ｋｌａｓｐａｒ Ａ．， Ａｎｔｉｌｌａ Ｊ．， Ｈｕａｎｇ Ｘ．， Ｂｕｃｈｗａｌｄ Ｓ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００１， １２３， ７７２３−７７２９を参照されたい。）。或いは、反応は、密封管中でマイクロ波照射下で実施することができる。これらの反応は、通常１１０℃から１８０℃で５分間から２時間実施されるが、一般に２０分で十分である。この反応から得られた生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準技術を用いて単離し、精製することができる。
スキーム４
【０１０２】
【化１０】
【０１０３】
本発明の別の実施形態は、Ｚがハロゲン原子（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であるスキーム４で説明される。このアミド生成物は、金属触媒クロスカップリング条件下でＲ４基とカップリングさせることができる。カップリングは、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ、ＣｕＩなどの均一触媒によって促進することができる。一般に、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕなど）も存在する。この反応は、適切な溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＣＨ３ＣＮ、ジオキサン、トルエン、ベンゼンなど）中で実施される。また、ＢＩＮＡＰ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノビフェニル、ジ−シクロヘキシルホスフィノビフェニル、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ＸＡＮＴＰＨＯＳ、トリフェニルアルシン、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン、１，１０−フェナントロリンなどのリガンドを添加することができる。ＣｓＦなどの他のプロモータを使用することもできる。この反応混合物は、室温で維持され、又は３０℃から１５０℃に加熱される。次いで、反応混合物は、適切な温度で約４時間から４８時間維持されるが、通常は約１８時間で十分である（例としては、Ｙａｎｇ Ｂ．Ｈ．， Ｂｕｃｈｗａｌｄ Ｓ．Ｌ． Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９９９， ５７６， １２５−１４６を参照されたい。）。或いは、反応は、密封管中でマイクロ波照射下で実施することができる。これらの反応は、通常１１０℃から１８０℃で５分間から２時間実施されるが、一般に２０分で十分である。この反応から得られた生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準技術を用いて単離し、精製することができる。
【０１０４】
本発明は、実施例及び本明細書に開示された化合物を使用することによって例証される。本発明内の具体的化合物としては、以下の実施例で開示される化合物、薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーからなる群から選択される化合物などが挙げられる。
【実施例１】
【０１０５】
３−アミノ−５，６−ジフェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１０６】
【化１１】
【０１０７】
一般手順Ａ：酸から出発するアミド形成
ピリジン−２−アミン（４８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５，６−ジフェニルピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ］（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びエチル（ジイソプロピル）アミン（０．１８ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を室温で２４時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨの混合物を反応混合物に添加して、不溶性物質を溶解させた。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物で溶出させて精製して、黄色固体の所望の化合物１０７ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｔ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，６Ｈ）、７．０８（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３６８（Ｍ＋＋１）。
【実施例２】
【０１０８】
３−アミノ−６−クロロ−５−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１０９】
【化１２】
【０１１０】
３−アミノ−６−クロロ−５−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン、３−アミノ−６−クロロ−５−［（２−フリルメチル）アミノ］ピラジン−２−カルボン酸及びピリジン−２−アミンを出発物質として使用し、一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．７３（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、１．６２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３４５（Ｍ＋＋１）。
【実施例３】
【０１１１】
６−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−５−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１１２】
【化１３】
【０１１３】
６−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−５−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び６−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−５−［（２−フリルメチル）アミノ］ピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用し、一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．７５（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．６９（１，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３７３（Ｍ＋＋１）。
【実施例４】
【０１１４】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
【０１１５】
【化１４】
【０１１６】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミドは、アニリン及び３−アミノ−６−クロロピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）、１．７１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４９（Ｍ＋＋１）。
【実施例５】
【０１１７】
６−クロロ−３−（メチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１１８】
【化１５】
【０１１９】
一般手順Ｂ：エステルから出発するアミド形成
ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で溶解され冷却されたメチル６−クロロ−３−（メチルアミノ）ピラジン−２−カルボキシラート（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に添加し、生成した混合物を２時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを６に調節した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。各有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発乾固して、黄色固体の６−クロロ−３−（メチルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸を得た。
【０１２０】
６−クロロ−３−（メチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び６−クロロ−３−（メチルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．０６（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２６４（Ｍ＋＋１）。
【実施例６】
【０１２１】
６−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１２２】
【化１６】
【０１２３】
６−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び６−メチルピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２１５（Ｍ＋＋１）。
【実施例７】
【０１２４】
３−アミノ−６−フェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１２５】
【化１７】
【０１２６】
３−アミノ−６−フェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及びメチル３−アミノ−６−フェニルピラジン−２−カルボキシラートを出発物質として使用して一般手順Ｂに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）、１．６２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９２（Ｍ＋＋１）。
【実施例８】
【０１２７】
３−アミノ−６−クロロ−５−（メチルチオ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１２８】
【化１８】
【０１２９】
３−アミノ−６−クロロ−５−（メチルチオ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及びメチル３−アミノ−６−クロロ−５−（メチルチオ）ピラジン−２−カルボキシラートを出発物質として使用して一般手順Ｂに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９６（Ｍ＋＋１）。
【実施例９】
【０１３０】
６−ブロモ−３−（メチルチオ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１３１】
【化１９】
【０１３２】
６−ブロモ−３−（メチルチオ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及びメチル６−ブロモ−３−（メチルチオ）ピラジン−２−カルボキシラートを出発物質として使用して一般手順Ｂに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２５（Ｍ＋）。
【実施例１０】
【０１３３】
６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド
【０１３４】
【化２０】
【０１３５】
６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び６−ブロモピリジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７８（Ｍ＋）。
【実施例１１】
【０１３６】
６−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド
【０１３７】
【化２１】
【０１３８】
６−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び６−メチルピリジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２１４（Ｍ＋＋１）。
【実施例１２】
【０１３９】
６−フェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド
【０１４０】
【化２２】
【０１４１】
一般手順Ｃ：マイクロ波を使用した鈴木カップリング
６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）（６．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）溶液をマイクロ波中で１６０℃で１０分間撹拌した。生成した黒色混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ／塩水混合物に注いだ。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で溶出させて精製して、６−フェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド３８ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７６（Ｍ＋＋１）。
【実施例１３】
【０１４２】
６−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド
【０１４３】
【化２３】
【０１４４】
６−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミドは、６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド及び（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸を出発物質として使用して一般手順Ｃに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３４４（Ｍ＋＋１）。
【実施例１４】
【０１４５】
Ｎ−ピリジン−２−イル−６−（２−チエニル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０１４６】
【化２４】
【０１４７】
Ｎ−ピリジン−２−イル−６−（２−チエニル）ピリジン−２−カルボキサミドは、６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド及び２−チエニルボロン酸を出発物質として使用して一般手順Ｃに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｔ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２８２（Ｍ＋＋１）。
【実施例１５】
【０１４８】
６−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド
【０１４９】
【化２５】
【０１５０】
６−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミドは、６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド及び（２，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸を出発物質として使用して一般手順Ｃに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３３６（Ｍ＋＋１）。
【実施例１６】
【０１５１】
Ｎ−ピリジン−２−イルキノリン−２−カルボキサミド
【０１５２】
【化２６】
【０１５３】
Ｎ−ピリジン−２−イルキノリン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及びキノリン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２５０（Ｍ＋＋１）。
【実施例１７】
【０１５４】
６−ブロモ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０１５５】
【化２７】
【０１５６】
６−ブロモ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、６−メチルピリジン−２−アミン及び６−ブロモピリジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９２（Ｍ＋）。
【実施例１８】
【０１５７】
６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０１５８】
【化２８】
【０１５９】
６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、６−メチルピリジン−２−アミン及び６−メチルピリジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２２８（Ｍ＋＋１）。
【実施例１９】
【０１６０】
６−メトキシ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド
【０１６１】
【化２９】
【０１６２】
６−メトキシ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及びメチル６−メトキシピリジン−２−カルボキシラートを出発物質として使用して一般手順Ｂに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２３０（Ｍ＋＋１）。
【実施例２０】
【０１６３】
３−アミノ−６−クロロ−５−ピペリジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１６４】
【化３０】
【０１６５】
３−アミノ−６−クロロ−５−ピペリジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及びメチル３−アミノ−６−クロロ−５−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキシラートを出発物質として使用して一般手順Ｂに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３３３（Ｍ＋＋１）。
【実施例２１】
【０１６６】
メチル６−｛［（３−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキシラート
【０１６７】
【化３１】
【０１６８】
メチル−６−｛［（３−アミノ−６−クロロピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキシラートは、メチル６−アミノピリジン−２−カルボキシラート及び３−アミノ−６−クロロピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３０７（Ｍ＋）。
【実施例２２】
【０１６９】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０１７０】
【化３２】
【０１７１】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドは、３−メチルピリジン−２―アミン及び３−アミノ−６−クロロピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．７３（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２６４（Ｍ＋＋１）。
【実施例２３】
【０１７２】
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１７３】
【化３３】
【０１７４】
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９３．９（Ｍ＋）。
【実施例２４】
【０１７５】
３−アミノ−６−（２−シアノフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１７６】
【化３４】
【０１７７】
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ブロモ（２−シアノフェニル）亜鉛（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をマイクロ波中で１６０℃で２５分間加熱した。生成した黒色混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ／塩水混合物に注いだ。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で溶出させて精製して、黄色固体の３−アミノ−６−（２−シアノフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド９ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．８６−７．６９（ｍ，４Ｈ）、７．５１（ｔ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，１Ｈ）、１．６１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３１７（Ｍ＋＋１）。
【実施例２５】
【０１７８】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０１７９】
【化３５】
【０１８０】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミドは、３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド及び３−（ジエチルボリル）ピリジンを出発物質として使用して一般手順Ｃに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９３（Ｍ＋＋１）。
【実施例２６】
【０１８１】
３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０１８２】
【化３６】
【０１８３】
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドは、６−メチルピリジン−２−アミン及びメチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシラートを出発物質として使用して一般手順Ｂに従って合成された。
【０１８４】
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２０８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液をマイクロ波中で１４０℃で５分間加熱した。生成した混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ／塩水混合物に注いだ。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で溶出させて精製して、３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド９ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．８７（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２６０（Ｍ＋＋１）。
【実施例２７】
【０１８５】
６−シアノ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド
【０１８６】
【化３７】
【０１８７】
一般手順Ｄ：パラジウム触媒シアン化
６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（２７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液をマイクロ波中で１８０℃で１０分間加熱した。生成した混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ／塩水混合物に注いだ。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で溶出させて精製して、６−シアノ−Ｎ−ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキサミド２３ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｔ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２２５（Ｍ＋＋１）。
【実施例２８】
【０１８８】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−フェニルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０１８９】
【化３８】
【０１９０】
３−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−クロロピラジン−２−カルボキサミドは、６−ブロモピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−クロロピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。
【０１９１】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−フェニルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドは、３−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド及びフェニルボロン酸を出発物質として使用して一般手順Ｃに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、７．５５−７．４２（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２６（Ｍ＋＋１）。
【実施例２９】
【０１９２】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０１９３】
【化３９】
【０１９４】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドは、３−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド（実施例２７参照）を出発物質として使用して一般手順Ｄに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｔ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７５（Ｍ＋＋１）。
【実施例３０】
【０１９５】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド
【０１９６】
【化４０】
【０１９７】
３−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド（実施例２７参照）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液をマイクロ波中で１８０℃で１０分間加熱した。生成した混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ／塩水混合物に注いだ。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で溶出させて精製して、３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］ピラジン−２−カルボキサミド１７ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｔ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３１６（Ｍ＋＋１）。
【実施例３１】
【０１９８】
３−アミノ−Ｎ−２，４’−ビピリジン−６−イル−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド
【０１９９】
【化４１】
【０２００】
３−アミノ−Ｎ−２，４’−ビピリジン−６−イル−６−クロロピラジン−２−カルボキサミドは、３−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド（実施例２７参照）及びピリジン−４−イルボロン酸を出発物質として使用して一般手順Ｃに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｔ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２７（Ｍ＋＋１）。
【実施例３２】
【０２０１】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２０２】
【化４２】
【０２０３】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ４−ＭｅＯＨ，５００ＭＨｚ）δ８．２５−８．４（ｍ，２Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２１６（Ｍ＋＋１）。
【実施例３３】
【０２０４】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２０５】
【化４３】
【０２０６】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−クロロピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２５０（Ｍ＋＋１）。
【実施例３４】
【０２０７】
３−アミノ−６−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２０８】
【化４４】
【０２０９】
３−アミノ−６−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−クロロ−５−メトキシピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．９（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｔ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７９（Ｍ＋＋１）。
【実施例３５】
【０２１０】
６−クロロ−５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２１１】
【化４５】
【０２１２】
６−クロロ−５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び６−クロロ−５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．８（ｓ，１Ｈ）、８．９（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４５（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｔ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７５．９（Ｍ＋）。
【実施例３６】
【０２１３】
３−アミノ−６−クロロ−５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２１４】
【化４６】
【０２１５】
３−アミノ−６−クロロ−５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−クロロ−５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．７（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、４．２−４．４（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｄ，６Ｈ）。
【実施例３７】
【０２１６】
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２１７】
【化４７】
【０２１８】
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−メチルピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３８】
【０２１９】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０２２０】
【化４８】
【０２２１】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−５−トリフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．３（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２８４．０（Ｍ＋１）。
【実施例３９】
【０２２２】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０２２３】
【化４９】
【０２２４】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−トリフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３０６．０（Ｍ＋２３）。
【実施例４０】
【０２２５】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−カルボキサミド
【０２２６】
【化５０】
【０２２７】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、２．７−２．８（ｍ，４Ｈ）、１．９−２．０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７０．０（Ｍ＋１）。
【実施例４１】
【０２２８】
３−アミノ−５−クロロ−６−フェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２２９】
【化５１】
【０２３０】
３−アミノ−５−クロロ−６−フェニル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−５−クロロ−６−フェニルピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２６．０（Ｍ＋１）。
【実施例４２】
【０２３１】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イルキノキサリン−２−カルボキサミド
【０２３２】
【化５２】
【０２３３】
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イルキノキサリン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノキノキサリン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２６６．０（Ｍ＋１）。
【実施例４３】
【０２３４】
３−アミノ−６−クロロ−５−（エチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２３５】
【化５３】
【０２３６】
３−アミノ−６−クロロ−５−（エチルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−クロロ−５−（エチルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．７（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．２（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、５．４（ｓ，１Ｈ）、３．５（ｑ，２Ｈ）、１．３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９３．０（Ｍ＋）。
【実施例４４】
【０２３７】
３−アミノ−６−エチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２３８】
【化５４】
【０２３９】
３−アミノ−６−エチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−エチルピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４４．０（Ｍ＋１）。
【実施例４５】
【０２４０】
６−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２４１】
【化５５】
【０２４２】
６−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び６−クロロピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．０（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｄ，２Ｈ）、７．８（ｔ，２Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２３５．４（Ｍ＋１）。
【実施例４６】
【０２４３】
３−アミノ−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２４４】
【化５６】
【０２４５】
３−アミノ−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ９．８（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｔ，１Ｈ）、７．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、４．０−４．２（ｍ，１Ｈ）、１．１（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７３．５（Ｍ＋）。
【実施例４７】
【０２４６】
３−アミノ−６−ブチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２４７】
【化５７】
【０２４８】
３−アミノ−６−ブチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−ｎ−ブチルピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７２．６（Ｍ＋１）。
【実施例４８】
【０２４９】
３−アミノ−５，６−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２５０】
【化５８】
【０２５１】
３−アミノ−５，６−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−５，６−ジメチルピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．３（ｓ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、２．４（ｓ，６Ｈ）。
【実施例４９】
【０２５２】
Ｎ−ピリジン−２−イルキノキサリン−２−カルボキサミド
【０２５３】
【化５９】
【０２５４】
Ｎ−ピリジン−２−イルキノキサリン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及びキノキサリン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２５１．６（Ｍ＋１）。
【実施例５０】
【０２５５】
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０２５６】
【化６０】
【０２５７】
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２―アミン及び３−アミノ−６−メチルピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４４．１（Ｍ＋１）。
【実施例５１】
【０２５８】
３−アミノ−５，６−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０２５９】
【化６１】
【０２６０】
３−アミノ−５，６−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−５，６−ジメチルピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２５８．２（Ｍ＋１）。
【実施例５２】
【０２６１】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド
【０２６２】
【化６２】
【０２６３】
６−ブロモピリジン−２−アミン（４ｇ、２３ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（４．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＥｔ２ＮＨ（７５ｍＬ）溶液にＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（６５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して６−［（トリメチルシリル）−エチニル］ピリジン−２−アミンを油として得た。３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミドは、６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−クロロピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．１（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、０．３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３４６．１（Ｍ＋）。
【実施例５３】
【０２６４】
６−クロロ−Ｎ−｛６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド
【０２６５】
【化６３】
【０２６６】
６−クロロ−Ｎ−｛６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−カルボキサミドは、６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−２−アミン及び６−クロロピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．７（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｔ，１Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、０．４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３１０．３（Ｍ＋１）。
【実施例５４】
【０２６７】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−エチニルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０２６８】
【化６４】
【０２６９】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド（０．５７ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の０℃ ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣによって判断して出発物質が消費されたら、反応物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、淡黄色固体の３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−エチニルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７３．９（Ｍ＋）。
【実施例５５】
【０２７０】
Ｎ−（６−エチニルピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【０２７１】
【化６４】
【０２７２】
Ｎ−（６−エチニルピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミドは、実施例５４に記載のものと同じ一般手順に従って調製された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．６（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．７５−７．９（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、３．２（ｓ，１Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２３８．１（Ｍ＋）。
【実施例５６】
【０２７３】
Ｎ−（６−エチルピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【０２７４】
【化６４】
【０２７５】
Ｎ−（６−エチニルピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ及びＥｔＯＡｃの混合物をＨ２風船下で１６時間撹拌した。触媒は、シリカゲルを通したろ過によって除去され、濃縮されて、無色固体のＮ−（６−エチルピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミドが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４２．２（Ｍ＋１）。
【実施例５７】
【０２７６】
Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【０２７７】
【化６５】
Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミドは、６−ブロモピリジン−２−アミン及び６−メチルピリジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．６（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９２．２（Ｍ＋）。
【実施例５８】
【０２７８】
６−メチル−Ｎ−（６−フェニルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０２７９】
【化６６】
【０２８０】
６−メチル−Ｎ−（６−フェニルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド及びフェニルボロン酸を出発物質として使用して一般手順Ｃに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９０．５（Ｍ＋１）。
【実施例５９】
【０２８１】
Ｎ−２，３’−ビピリジン−６−イル−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【０２８２】
【化６７】
【０２８３】
Ｎ−２，３’−ビピリジン−６−イル−６−メチルピリジン−２−カルボキサミドは、Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド及び３−ピリジルボロン酸を出発物質として使用して一般手順Ｃに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９１．５（Ｍ＋１）。
【実施例６０】
【０２８４】
Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【０２８５】
【化６８】
【０２８６】
Ｎ−（６−シアノピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミドは、Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド及びＮａＣＮを出発物質として使用して一般手順Ｄに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２３９．３（Ｍ＋１）。
【実施例６１】
【０２８７】
Ｎ−［６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【０２８８】
【化６９】
【０２８９】
Ｎ−［６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］−６−メチルピリジン−２−カルボキサミドは、Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド及びイミダゾールを出発物質として使用して実施例３０に記載のとおり合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．５（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｄ，２Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２８０．５（Ｍ＋１）。
【実施例６２】
【０２９０】
３−アミノ−６−シアノ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミド
【０２９１】
【化７０】
【０２９２】
３−アミノ−６−シアノ−Ｎ−ピリジン−２−イルピラジン−２−カルボキサミドは、ピリジン−２−アミン及び３−アミノ−６−シアノピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．１（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、５．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４１．２（Ｍ＋１）。
【実施例６３】
【０２９３】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０２９４】
【化７１】
【０２９５】
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドは、６−メチルピリジン−２―アミン及び３−アミノ−６−クロロピラジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２６４．４（Ｍ＋）。
【実施例６４】
【０２９６】
３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０２９７】
【化７２】
【０２９８】
３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、６−メチルピリジン−２−アミン及び３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４４．３（Ｍ＋１）。
【実施例６５】
【０２９９】
アリル（６−メチル−２−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−３−イル）カルバメート
【０３００】
【化７３】
【０３０１】
アリル（６−メチル−２−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−３−イル）カルバメートは、６−メチルピリジン−２−アミン及び３−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−メチルピリジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１１．３（ｓ，１Ｈ）、１０．７（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、５．９−６．０（ｍ，１Ｈ）、５．４（ｄ，１Ｈ）、５．３（ｄ，１Ｈ）、４．７（ｄ，２Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２７．６（Ｍ＋１）。
【実施例６６】
【０３０２】
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０３０３】
【化７４】
【０３０４】
アリル（６−メチル−２−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−３−イル）カルバメート（３７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＰｈＳｉＨ３（２４５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣによって判断して出発物質が消費されたら、反応物をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）でクエンチし、減圧濃縮して、オフホワイト固体の３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４３．５（Ｍ＋１）。
【実施例６７】
【０３０５】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０３０６】
【化７５】
【０３０７】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミドは、６−メチルピリジン−２−アミン及び４，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸を出発物質として使用して一般手順Ａに従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２８３．２（Ｍ＋１）。
【実施例６８】
【０３０８】
６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド
【０３０９】
【化７６】
【０３１０】
３−ブロモピリジン（１１２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（１１５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（９１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（３ｍＬ）溶液を密封管に入れ、マイクロ波（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍｏｄｅｌ：Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒ）中で１４０℃で１５分間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、淡黄色固体の６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．８（ｓ，１Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｔ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２０．２（Ｍ＋１）。
【０３１１】
他の変更形態又は改変形態は、当業者に明白であり、本発明の範囲及び教示内にある。本発明は、以下の特許請求の範囲に規定されるものを除き、限定されるものではない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化１】
（式中、
Ｘは−Ｎ−又は−Ｃ−であり、
Ｙは−Ｎ−、−Ｃ−又はＣ−ハロゲンである。
Ｒ１は、
１） 水素、
２） Ｃ１−１０アルキル、
３） Ｃ２−１０アルケニル、
４） Ｃ２−１０アルキニル
５） Ｃ３−１０シクロアルキル、
６） ヘテロシクリル、
７） アリール、
８） ヘテロアリール、
９） −ＮＲｄＲｅ、
１０） −ＣＯ２Ｒｄ、
１１） −ＯＲｄ、
１２）−ＣＮ、及び
１３） ハロゲン
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒａから選択される１、２、３又は４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ２は、
１） 水素、
２） Ｃ１−１０アルキル、
３） Ｃ２−１０アルケニル、
７） Ｃ２−１０アルキニル
８） Ｃ３−１０シクロアルキル、
９） ヘテロシクリル、
７） アリール、
８） −ＣＮ、
９） ハロゲン、
１０） −ＯＲｄ、及び
１１） ヘテロアリール
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２、３、４又は５個の５置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ３は、
１） アリール、
２） −ＮＲｄＲｅ、
３） ハロゲン、
４） Ｃ１−１０アルキル、
５） −ＯＲｄ、
６） 水素、及び
７） −ＳＲｄ
から選択され、
ここで、アルキルは、Ｒａから選択される１、２、３、４又は５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、Ｒ２とＲ３はそれらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含有する４、５、６又は７員の飽和又は不飽和環を形成することができ、
Ｒ４は、
１） アリール、
２） ヘテロアリール
３） −ＮＲｄＲｅ、
４） ハロゲン、
５） −ＯＲｄ、
６） 水素、及び
７） ＳＲｄ
から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒａは、
１） 水素、
２） −ＯＲｄ、
３） −ＮＯ２、
４） ハロゲン、
５） −Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
６） −ＳＲｄ、
７） −Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、
８） −ＮＲｄＲｅ、
９） −Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
１０） −ＣＯ２Ｒｄ、
１１） −ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、
１２） −ＣＮ、
１３） −ＳｉＲｃＲｄＲｅ、
１４） −Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
１５） −ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、
１６） −ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
１７） −ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
１８） −ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
１９） −ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、
２０） ＣＦ３、及び
２１） −ＯＣＦ３
から選択され、
Ｒｂは、
１） Ｒａ、
２） Ｃ１−１０アルキル、
３） Ｃ２−１０アルケニル、
４） Ｃ２−１０アルキニル、
５） Ｃ３−１０シクロアルキル、
６） ヘテロシクリル、
７） アリール、及び
８） ヘテロアリール
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒｃから独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒｃは、
１） ハロゲン、
２） アミノ、
３） カルボキシ、
４） シアノ、
５） Ｃ１−４アルキル、
６） Ｃ１−４アルコキシ、
７） アリール、
８） アリールＣ１−４アルキル、
９） ヘテロアリール、
１０） ヒドロキシ、
１１） ＣＦ３、及び
１２） アリールオキシ
から選択され、
Ｒｄ及びＲｅは、Ｒａ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル及びＣｙから独立に選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びＣｙは、Ｒｃから独立に選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
又はＲｄとＲｅは、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される０、１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４、５、６若しくは７員の飽和若しくは不飽和環を形成し、
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、
ｍは１又は２である。）
【請求項２】
Ｒ１が、
１） 水素、
２） Ｃ１−６アルキル、
３） Ｃ２−６アルケニル、
４） Ｃ２−６アルキルイル、
５） Ｃ３−６シクロアルキル、
６） ヘテロシクリル、
７） アリール、
８） ヘテロアリール、
９） −ＮＲｄＲｅ、
１０） −ＯＲｄ、
１１） −ＣＯ２Ｒｄ、
１０） −ＣＮ、
１２） ハロゲン
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキルイル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒａから選択される１から４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ２が、
１） 水素、
２） Ｃ１−６アルキル、
３） Ｃ２−６アルケニル、
４） Ｃ３−６シクロアルキル、
５） アリール、
６） ヘテロアリール、
７） −ＣＮ、
８） −ＯＲｄ、及び
９） ハロゲン
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ３が、
１） 水素、
２） Ｃ１−６アルキル、
３） アリール、
４） −ＮＲｄＲｅ、
５） −ＯＲｄ、
６） −ＳＲｄ、
７） ハロゲン
から選択され、
ここで、アルキルは、Ｒａから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ２とＲ３は結合して、Ｒ２とＲ３が結合している原子と一緒にシクロヘキシル又はフェニル環を形成することができ、
Ｒ４が、
１） 水素、
２） アリール、
３） ヘテロアリール、
４） −ＮＨＲｄ、
５） −ＯＲｄ、
６） −ＳＲｄ、
７） ハロゲン
から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒａが、
１） 水素、
２） −ＯＲｄ、
３） ハロゲン、
４） −ＮＲｄＲｅ、
５） −ＣＮ、
６） ＣＯ２Ｒｄ、
７） ＣＦ３
から選択され、
Ｒｂが、
１） Ｒａ、
２） Ｃ１−３アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、Ｒｃから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒｃが、
１） 水素、
２） カルボキシ
３） Ｃ１−３アルキル
から選択され、
Ｒｄ及びＲｅが、Ｒａ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールから独立に選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールは、Ｒｃから独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
又はＲｄとＲｅが、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される０、１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４、５、６若しくは７員の飽和若しくは不飽和環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａが、
１） 水素、
２） −ＣＮ、
３） ハロゲン
から選択され、
ＲｂがＲａから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
１０） 水素、
１１） メチル、エチル
１２） −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、
１３） ピリジニル、
１４） −ＣＮ、
１５） イミダゾリル、
１６） クロロ、ブロモ、
１７） −ＣＨ≡ＣＨ、及び
１８） ヒドロキシル
から選択され、
ここで、アルキル及びヘテロシクリルは、Ｒａから選択される１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、ヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、
９） 水素、
１０） ハロ、−ＣＨ３及びシアノから選択される置換基で場合によっては一又は二置換されていてもよいフェニル、
１１） ＣＨ３、エチル、ブチル、
１２） ブロモ、クロロ、
１３） −ＣＮ、
１４） −ＯＣＨ３、
１５） ピリジニル、チエニル、及び
１６） −ＣＦ３
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、
１） 水素、
２） −Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、
３） ＣＨ３、
４） ピペリジニル、
５） −Ｓ−ＣＨ３、
６） −ＮＣＨ２ＣＨ３、
７） −ＯＣＨ３、
８） −Ｎ−ＣＨ２−フラニル、
９） −Ｎ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
１０） ＣＦ３、
１１） フェニル、
１２） クロロ、及び
１３） −ＮＨ２
から選択され、
ここで、アルキルは、Ｒａから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２とＲ３が、それらが結合している原子と一緒に、シクロヘキシル及びフェニルから選択される環を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、
１） 水素、
２） −ＮＨ２、
３） ヒドロキシル、
４） −Ｎ−ピリジル、
５） −Ｓ−ＣＨ３、
６） −Ｎ（ＣＨ３）２、
７） −Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ２
から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉａ）の請求項３に記載の化合物。
【化２】
（式中、
Ｒ１が、
１） 水素、
２） メチル、エチル
３） −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、
４） ピリジニル、
５） −ＣＮ、
６） イミダゾリル、
７） クロロ、ブロモ、
８） −ＣＨ≡ＣＨ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、
９） −ＣＨ≡ＣＨ、及び
１０） ヒドロキシル
から選択され、
Ｒ２が、
１） 水素、
２） ハロ、−ＣＨ３及びシアノから選択される置換基で場合によっては一又は二置換されていてもよいフェニル、
３） ＣＨ３、エチル、ブチル、
４） ブロモ、クロロ、
５） −ＣＮ、
６） −ＯＣＨ３、
７） ピリジニル、チエニル、及び
８） −ＣＦ３
から選択され、
Ｒ３が、
１） 水素、
２） −Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、
３） ＣＨ３、
４） ピペリジニル、
５） −Ｓ−ＣＨ３、
６） −ＮＣＨ２ＣＨ３、
７） −ＯＣＨ３、
８） −Ｎ−ＣＨ２−フラニル、
９） −Ｎ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
１０） ＣＦ３、
１１） フェニル、
１２） クロロ、及び
１３） −ＮＨ２
から選択され、
Ｒ２とＲ３が、それらが結合している原子と一緒に、シクロヘキシル及びフェニルから選択される環を形成し、
Ｒ４が、
１） 水素、
２） −ＮＨ２、
３） ヒドロキシル、
４） −Ｎ−ピリジル、
５） −Ｓ−ＣＨ３、
６） −Ｎ（ＣＨ３）２、
７） −Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ２
から選択される。）
【請求項１０】
Ｒ３が水素又はメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がヒドロキシル、−ＮＨ２又は−ＮＨ−アリールである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がハロ又はメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が水素又はメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が水素又はメチルであり、
Ｒ２がハロ又はメチルであり、
Ｒ３が水素又はメチルであり、及び
Ｒ４がヒドロキシル、−ＮＨ２又は−ＮＨ−アリールである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
【化３】
から選択される化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１６】
請求項１、２、９若しくは１５に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩の治療有効量と薬剤として許容される担体とを含む、薬剤組成物。
【請求項１７】
１） 請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与する段階を含む、とう痛の治療又は予防、
２） 請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与する段階を含む、とう痛障害の治療又は予防であって、前記とう痛障害が、急性とう痛、持続性とう痛、慢性とう痛、炎症性とう痛又は神経因性とう痛である、治療又は予防、
３） 請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与する段階を含む、不安、抑うつ、双極性障害、精神病、薬物離脱、タバコ離脱、記憶喪失、認知障害、認知症、アルツハイマー病、統合失調症又はパニックの治療又は予防、
４） 請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与する段階を含む、パーキンソン病の治療又は予防、
５） 請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与する段階を含む、不安障害の治療又は予防、
６） 請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与する段階を含む、てんかんの治療又は予防、
７） 請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与する段階を含む、認知障害の治療又は予防、
８） 請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与する段階を含む、薬物嗜癖、薬物乱用及び薬物離脱の治療又は予防、
９） 請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与する段階を含む、概日リズム及び睡眠障害の治療又は予防、
１０） 請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与する段階を含む、肥満の治療又は予防
から選択される治療又は予防方法。
【請求項１８】
前記不安障害が、不安発作、広場恐怖又は特定の恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、摂食障害、物質誘発性不安障害又は非特異的不安障害である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
概日リズム及び睡眠障害が交代勤務誘発性睡眠障害又は時差ボケである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化１】
（式中、
Ｘは−Ｎ−又は−Ｃ−であり、
Ｙは−Ｎ−、−Ｃ−又はＣ−ハロゲンである。
Ｒ１は、
１） 水素、
２） Ｃ１−１０アルキル、
３） Ｃ２−１０アルケニル、
４） Ｃ２−１０アルキニル
５） Ｃ３−１０シクロアルキル、
６） ヘテロシクリル、
７） アリール、
８） ヘテロアリール、
９） −ＮＲｄＲｅ、
１０） −ＣＯ２Ｒｄ、
１１） −ＯＲｄ、
１２）−ＣＮ、及び
１３） ハロゲン
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒａから選択される１、２、３又は４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ２は、
１） 水素、
２） Ｃ１−１０アルキル、
３） Ｃ２−１０アルケニル、
７） Ｃ２−１０アルキニル
８） Ｃ３−１０シクロアルキル、
９） ヘテロシクリル、
７） アリール、
８） −ＣＮ、
９） ハロゲン、
１０） −ＯＲｄ、及び
１１） ヘテロアリール
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２、３、４又は５個の５置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ３は、
１） アリール、
２） −ＮＲｄＲｅ、
３） ハロゲン、
４） Ｃ１−１０アルキル、
５） −ＯＲｄ、
６） 水素、及び
７） −ＳＲｄ
から選択され、
ここで、アルキルは、Ｒａから選択される１、２、３、４又は５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、Ｒ２とＲ３はそれらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含有する４、５、６又は７員の飽和又は不飽和環を形成することができ、
Ｒ４は、
１） アリール、
２） ヘテロアリール
３） −ＮＲｄＲｅ、
４） ハロゲン、
５） −ＯＲｄ、
６） 水素、及び
７） ＳＲｄ
から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒａは、
１） 水素、
２） −ＯＲｄ、
３） −ＮＯ２、
４） ハロゲン、
５） −Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
６） −ＳＲｄ、
７） −Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、
８） −ＮＲｄＲｅ、
９） −Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
１０） −ＣＯ２Ｒｄ、
１１） −ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、
１２） −ＣＮ、
１３） −ＳｉＲｃＲｄＲｅ、
１４） −Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
１５） −ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、
１６） −ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
１７） −ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
１８） −ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
１９） −ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、
２０） ＣＦ３、及び
２１） −ＯＣＦ３
から選択され、
Ｒｂは、
１） Ｒａ、
２） Ｃ１−１０アルキル、
３） Ｃ２−１０アルケニル、
４） Ｃ２−１０アルキニル、
５） Ｃ３−１０シクロアルキル、
６） ヘテロシクリル、
７） アリール、及び
８） ヘテロアリール
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒｃから独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒｃは、
１） ハロゲン、
２） アミノ、
３） カルボキシ、
４） シアノ、
５） Ｃ１−４アルキル、
６） Ｃ１−４アルコキシ、
７） アリール、
８） アリールＣ１−４アルキル、
９） ヘテロアリール、
１０） ヒドロキシ、
１１） ＣＦ３、及び
１２） アリールオキシ
から選択され、
Ｒｄ及びＲｅは、Ｒａ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル及びＣｙから独立に選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びＣｙは、Ｒｃから独立に選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
又はＲｄとＲｅは、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される０、１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４、５、６若しくは７員の飽和若しくは不飽和環を形成し、
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、
ｍは１又は２である。）
【請求項２】
Ｒ１が、
１） 水素、
２） Ｃ１−６アルキル、
３） Ｃ２−６アルケニル、
４） Ｃ２−６アルキルイル、
５） Ｃ３−６シクロアルキル、
６） ヘテロシクリル、
７） アリール、
８） ヘテロアリール、
９） −ＮＲｄＲｅ、
１０） −ＯＲｄ、
１１） −ＣＯ２Ｒｄ、
１０） −ＣＮ、
１２） ハロゲン
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキルイル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒａから選択される１から４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ２が、
１） 水素、
２） Ｃ１−６アルキル、
３） Ｃ２−６アルケニル、
４） Ｃ３−６シクロアルキル、
５） アリール、
６） ヘテロアリール、
７） −ＣＮ、
８） −ＯＲｄ、及び
９） ハロゲン
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ３が、
１） 水素、
２） Ｃ１−６アルキル、
３） アリール、
４） −ＮＲｄＲｅ、
５） −ＯＲｄ、
６） −ＳＲｄ、
７） ハロゲン
から選択され、
ここで、アルキルは、Ｒａから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ２とＲ３は結合して、Ｒ２とＲ３が結合している原子と一緒にシクロヘキシル又はフェニル環を形成することができ、
Ｒ４が、
１） 水素、
２） アリール、
３） ヘテロアリール、
４） −ＮＨＲｄ、
５） −ＯＲｄ、
６） −ＳＲｄ、
７） ハロゲン
から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒａが、
１） 水素、
２） −ＯＲｄ、
３） ハロゲン、
４） −ＮＲｄＲｅ、
５） −ＣＮ、
６） ＣＯ２Ｒｄ、
７） ＣＦ３
から選択され、
Ｒｂが、
１） Ｒａ、
２） Ｃ１−３アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、Ｒｃから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒｃが、
１） 水素、
２） カルボキシ
３） Ｃ１−３アルキル
から選択され、
Ｒｄ及びＲｅが、Ｒａ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールから独立に選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールは、Ｒｃから独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
又はＲｄとＲｅが、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される０、１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４、５、６若しくは７員の飽和若しくは不飽和環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａが、
１） 水素、
２） −ＣＮ、
３） ハロゲン
から選択され、
ＲｂがＲａから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
１０） 水素、
１１） メチル、エチル
１２） −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、
１３） ピリジニル、
１４） −ＣＮ、
１５） イミダゾリル、
１６） クロロ、ブロモ、
１７） −ＣＨ≡ＣＨ、及び
１８） ヒドロキシル
から選択され、
ここで、アルキル及びヘテロシクリルは、Ｒａから選択される１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、ヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、
９） 水素、
１０） ハロ、−ＣＨ３及びシアノから選択される置換基で場合によっては一又は二置換されていてもよいフェニル、
１１） ＣＨ３、エチル、ブチル、
１２） ブロモ、クロロ、
１３） −ＣＮ、
１４） −ＯＣＨ３、
１５） ピリジニル、チエニル、及び
１６） −ＣＦ３
から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、
１） 水素、
２） −Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、
３） ＣＨ３、
４） ピペリジニル、
５） −Ｓ−ＣＨ３、
６） −ＮＣＨ２ＣＨ３、
７） −ＯＣＨ３、
８） −Ｎ−ＣＨ２−フラニル、
９） −Ｎ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
１０） ＣＦ３、
１１） フェニル、
１２） クロロ、及び
１３） −ＮＨ２
から選択され、
ここで、アルキルは、Ｒａから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２とＲ３が、それらが結合している原子と一緒に、シクロヘキシル及びフェニルから選択される環を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、
１） 水素、
２） −ＮＨ２、
３） ヒドロキシル、
４） −Ｎ−ピリジル、
５） −Ｓ−ＣＨ３、
６） −Ｎ（ＣＨ３）２、
７） −Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ２
から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉａ）の請求項３に記載の化合物。
【化２】
（式中、
Ｒ１が、
１） 水素、
２） メチル、エチル
３） −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、
４） ピリジニル、
５） −ＣＮ、
６） イミダゾリル、
７） クロロ、ブロモ、
８） −ＣＨ≡ＣＨ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、
９） −ＣＨ≡ＣＨ、及び
１０） ヒドロキシル
から選択され、
Ｒ２が、
１） 水素、
２） ハロ、−ＣＨ３及びシアノから選択される置換基で場合によっては一又は二置換されていてもよいフェニル、
３） ＣＨ３、エチル、ブチル、
４） ブロモ、クロロ、
５） −ＣＮ、
６） −ＯＣＨ３、
７） ピリジニル、チエニル、及び
８） −ＣＦ３
から選択され、
Ｒ３が、
１） 水素、
２） −Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、
３） ＣＨ３、
４） ピペリジニル、
５） −Ｓ−ＣＨ３、
６） −ＮＣＨ２ＣＨ３、
７） −ＯＣＨ３、
８） −Ｎ−ＣＨ２−フラニル、
９） −Ｎ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
１０） ＣＦ３、
１１） フェニル、
１２） クロロ、及び
１３） −ＮＨ２
から選択され、
Ｒ２とＲ３が、それらが結合している原子と一緒に、シクロヘキシル及びフェニルから選択される環を形成し、
Ｒ４が、
１） 水素、
２） −ＮＨ２、
３） ヒドロキシル、
４） −Ｎ−ピリジル、
５） −Ｓ−ＣＨ３、
６） −Ｎ（ＣＨ３）２、
７） −Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ２
から選択される。）
【請求項１０】
Ｒ３が水素又はメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がヒドロキシル、−ＮＨ２又は−ＮＨ−アリールである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がハロ又はメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が水素又はメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が水素又はメチルであり、
Ｒ２がハロ又はメチルであり、
Ｒ３が水素又はメチルであり、及び
Ｒ４がヒドロキシル、−ＮＨ２又は−ＮＨ−アリールである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
【化３】
から選択される化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１６】
請求項１、２、９若しくは１５に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩の治療有効量と薬剤として許容される担体とを含む、薬剤組成物。
【請求項１７】
１） 請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与する段階を含む、とう痛の治療又は予防、
２） 請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与する段階を含む、とう痛障害の治療又は予防であって、前記とう痛障害が、急性とう痛、持続性とう痛、慢性とう痛、炎症性とう痛又は神経因性とう痛である、治療又は予防、
３） 請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与する段階を含む、不安、抑うつ、双極性障害、精神病、薬物離脱、タバコ離脱、記憶喪失、認知障害、認知症、アルツハイマー病、統合失調症又はパニックの治療又は予防、
４） 請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与する段階を含む、パーキンソン病の治療又は予防、
５） 請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与する段階を含む、不安障害の治療又は予防、
６） 請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与する段階を含む、てんかんの治療又は予防、
７） 請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与する段階を含む、認知障害の治療又は予防、
８） 請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与する段階を含む、薬物嗜癖、薬物乱用及び薬物離脱の治療又は予防、
９） 請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与する段階を含む、概日リズム及び睡眠障害の治療又は予防、
１０） 請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量又は予防有効量を投与する段階を含む、肥満の治療又は予防
から選択される治療又は予防方法。
【請求項１８】
前記不安障害が、不安発作、広場恐怖又は特定の恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、摂食障害、物質誘発性不安障害又は非特異的不安障害である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
概日リズム及び睡眠障害が交代勤務誘発性睡眠障害又は時差ボケである、請求項１７に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５２４６８２（Ｐ２００７−５２４６８２Ａ）
【公表日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５３１８９（Ｐ２００６−５５３１８９）
【出願日】平成１７年２月９日（２００５．２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００３９５２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７９８０２
【国際公開日】平成１７年９月１日（２００５．９．１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月９日（２００５．２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００３９５２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７９８０２
【国際公開日】平成１７年９月１日（２００５．９．１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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