説明

抗ウイルス化合物

本発明は、抗ウイルス化合物、かかる化合物を含む組成物、およびかかる化合物の投与を含む治療方法、ならびにかかる化合物の調製に有用なプロセスおよび中間体に関する。一つの実施形態において、本発明は、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物を個体に投与する工程を含む、C型肝炎に関連する障害の処置方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、HCVの阻害に有効な量の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグをHCVに関連する容態に罹患した哺乳動物に投与する工程を含む、HCVの阻害方法を提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化286】

(式中、
は、O、S、またはNRであり、
は、O、S、またはNRであり、
Zは、O、S、またはNRであり、
は、以下の構造:
【化287】

から選択され、
各Rは、R、H、トリフルオロメトキシ、NR、C(=O)NR、S(=O)NR、または(C1〜10)アルキルであり、ここで、該(C1〜10)アルキルの1つまたは複数の炭素原子は、O、S、S(=O)、S(=O)、またはNRで任意選択的に置換され、該(C1〜10)アルキルは、1つまたは複数のヒドロキシ、ハロ、シアノ、NR、C(=O)NR、(C1〜10)アルコキシ、カルボキシ、(C1〜10)アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルで任意選択的に置換され、該ヘテロシクリルは、1つまたは複数のAで任意選択的に置換されるか、RおよびRが、それらが結合している原子と一緒になって1つまたは複数のO、S、またはNRを含む5員または6員の複素環を形成し、
各Rは、R、H、F、Cl、Br、I、CF、(C1〜10)アルキル、またはXRであり、
各Rは、R、H、シアノ、F、Cl、Br、I、−C(=O)NR、C(=O)NR、NR、S(=O)NR、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C1〜10)アルコキシ、シクロアルキル、OR、SR、S(O)R、S(O)、アリール、またはヘテロアリールであり、該(C1〜10)アルキル、(C1〜10)アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C1〜10)アルカノイル、(C1〜10)アルコキシ、(C1〜10)アルカノイルオキシ、(C1〜10)アルコキシカルボニル、NR;SR、S(O)R、またはS(O)から独立して選択される1つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
およびRは、それぞれ独立して、Hまたは(C1〜10)アルキルであり、
各Rは、H、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C1〜10)アルカノイル、(C1〜10)アルコキシ、(C1〜10)アルカノイルオキシ、(C1〜10)アルコキシカルボニル、NR、SR、S(O)R、またはS(O)であり、
各Rは、H、NR、C(=O)NR、S(=O)NR、A、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C1〜10)アルカノイル、(C1〜10)アルコキシ、(C1〜10)アルカノイルオキシ、(C1〜10)アルコキシカルボニル、NR、SR、S(O)R、またはS(O)であり、
各Rは、H、A、C(=O)NR、またはS(=O)NRであり、
各Rは、1つまたは複数のF、Cl、Br、I、(C1〜10)アルキル、または(C1〜10)アルコキシで任意選択的に置換されたH、シアノ、F、Cl、Br、I、−C(=O)NR、(C1〜10)アルコキシ、シクロアルキル、またはフェニルであり、
各Lは、独立して、CHまたはNであり、
EまたはDのうちの一方は、O、S、またはNRであり、EまたはDのうちの他方は、CRまたはNであり、
2aは、H、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、ハロアルキル、(C1〜10)アルキル、−S(=O)−(C1〜10)アルキル、またはシクロアルキルであり、Z2aの任意の炭素原子はO、S、またはNRから選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換されていてもよく、任意のシクロアルキルは、1つまたは複数の(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、F、Cl、Br、またはIで任意選択的に置換されるか、Z2aはQと任意選択的に複素環を形成し、
2bは、H、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニルであり、
は、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、または(C2〜10)アルキニルであり、QはRまたはRで任意選択的に置換されるか、QおよびZ2aが、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し、該複素環は、1つまたは複数のオキソ(=O)、R、またはAで任意選択的に置換されていてもよく、
各Xは、独立して、結合、O、S、またはNRであり、
Yは多炭素環または多複素環であり、該多炭素環または多複素環は、1つまたは複数のR、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C1〜10)アルカノイル、(C1〜10)アルコキシ、(C1〜10)アルカノイルオキシ、(C1〜10)アルコキシカルボニル、NR;SR、S(O)R、またはS(O)で任意選択的に置換され、
各Rは、独立して、−P(Y)(OA)(OA)、−P(Y)(OA)(N(A)、−P(Y)(A)(OA)、−P(Y)(A)(N(A)、またはP(Y)(N(A)(N(A)であり、
各Aは、独立して、H、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C1〜10)ハロアルキル、(C3〜10)シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Yは、独立して、O、S、またはNRであり、
各RおよびRは、独立して、H、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C1〜10)アルカノイル、(C1〜10)アルコキシ、(C1〜10)アルカノイルオキシ、または(C1〜10)アルコキシカルボニルであり、該(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C1〜10)アルカノイル、(C1〜10)アルコキシ、(C1〜10)アルカノイルオキシ、または(C1〜10)アルコキシカルボニルは、1つまたは複数のR、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または(C1〜10)アルコキシで任意選択的に置換されるか、RおよびRが、それらが結合している窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、該環は1つまたは複数の(C1〜10)アルキルまたは(C1〜10)アルコキシで任意選択的に置換され、該(C1〜10)アルキルまたは(C1〜10)アルコキシは1つまたは複数のハロで任意選択的に置換され、
各Rは、独立して、H、(C1〜10)アルキル、シクロアルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C1〜10)アルカノイル、アリール、ヘテロアリール、または(C1〜10)アルコキシカルボニルであり、
各RおよびRは、独立して、H、(C1〜10)アルキル、シクロアルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C1〜10)アルカノイル、S(=O)、(C1〜10)アルコキシ、(C1〜10)アルカノイルオキシ、または(C1〜10)アルコキシカルボニルであり、該(C1〜10)アルキル、シクロアルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C1〜10)アルカノイル、(C1〜10)アルコキシ、(C1〜10)アルカノイルオキシ、または(C1〜10)アルコキシカルボニルは、1つまたは複数のR、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または(C1〜10)アルコキシで任意選択的に置換されるか、RおよびRが、それらが結合している窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、該ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環の1つまたは複数の炭素原子は、S(=O)、S(=O)、またはC(=O)で任意選択的に置換され、
各Aは、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C1〜10)アルカノイル、(C1〜10)アルコキシ、(C1〜10)アルカノイルオキシ、(C1〜10)アルコキシカルボニル、NR、SR、S(O)R、またはS(O)から独立して選択され、
はHまたは(C1〜10)アルキルである)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項2】
Xは、O、S、またはNRである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
は、以下の構造:
【化288】

から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
は、
【化289】

から選択されるヘテロアリール環(該ヘテロアリール環は、1つまたは複数の(C1〜10)アルキル、ハロ、またはNRで任意選択的に置換され、各RおよびRは、独立して、Hまたは(C1〜10)アルキルである)である、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
各Rは、
【化290】

【化291】

から選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項6】
はHまたはClである、請求項3に記載の化合物。
【請求項7】
は、H、メトキシ、N−(2−シアノエチル)アミノ、N−(3,3,3−トリフルオロエチル)アミノ、2−メトキシエトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ、2−アミノ−2−メチルプロポキシ、N,N−ジメチルアミノカルボニルメトキシ、モルホリノカルボニルメトキシ、2−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エトキシ、2−モルホリノエトキシ、シアノメトキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、2−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシ、2−(3,3−ジメチルモルホリノ)エトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ、またはカルボキシメトキシである、請求項3に記載の化合物。
【請求項8】
は、H、メトキシ、N−(2−シアノエチル)アミノ、N−(3,3,3−トリフルオロエチル)アミノ、2−メトキシエトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ、2−アミノ−2−メチルプロポキシ、N,N−ジメチルアミノカルボニルメトキシ、モルホリノカルボニルメトキシ、2−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エトキシ、または2−モルホリノエトキシである、請求項3に記載の化合物。
【請求項9】
は、以下の構造:
【化292】

【化293】

【化294】

【化295】

【化296】

【化297】

【化298】

【化299】

から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項10】
は、以下の構造:
【化300】

【化301】

【化302】

【化303】

から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項11】
は、以下の構造:
【化304】

【化305】

【化306】

から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項12】
ZはOであり、YはOであり、Z2aまたはZ2bのうちの1つは水素である、請求項7に記載の化合物。
【請求項13】
はビニルまたはエチルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項14】
およびZ2aが、それらが結合している原子と一緒になって12〜18員の複素環を形成し、該複素環は、1つまたは複数のオキソ(=O)またはAで任意選択的に置換されていてもよい、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項15】
2aはtert−ブチルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項16】
Yは多炭素環である、請求項2に記載の化合物。
【請求項17】
Yは多複素環である、請求項2に記載の化合物。
【請求項18】
Yは縮合炭素環系である、請求項2に記載の化合物。
【請求項19】
Yは縮合複素環系である、請求項2に記載の化合物。
【請求項20】
Yは1つまたは複数の二重結合を含む縮合炭素環系である、請求項2に記載の化合物。
【請求項21】
Yは1つまたは複数の二重結合を含む縮合複素環系である、請求項2に記載の化合物。
【請求項22】
Yは架橋炭素環系である、請求項2に記載の化合物。
【請求項23】
Yは架橋複素環系である、請求項2に記載の化合物。
【請求項24】
Yは1つまたは複数の二重結合を含む架橋炭素環系である、請求項2に記載の化合物。
【請求項25】
Yは1つまたは複数の二重結合を含む架橋複素環系である、請求項2に記載の化合物。
【請求項26】
Yは、
【化307】

から選択される架橋環系を含み、
該架橋環系中の1つまたは複数の炭素原子は、O、S、S(O)、S(O)、N(O)R、またはNRで任意選択的に置換され、各Rは、独立して、H、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C1〜10)アルカノイル、S(O)NR、S(O)、または(C1〜10)アルコキシであり、各(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C1〜10)アルカノイル、および(C1〜10)アルコキシは、1つまたは複数のハロで任意選択的に置換され、該環系は1つまたは複数の二重結合を任意選択的に含む、請求項2に記載の化合物。
【請求項27】
前記架橋環系は1つまたは複数の二重結合を含む、請求項26に記載の化合物。
【請求項28】
前記架橋環系中の1つまたは複数の炭素原子は、O、S、S(O)、S(O)、N(O)R、またはNRで置換され、各Rは、独立して、H、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C1〜10)アルカノイル、S(O)NR、S(O)、または(C1〜10)アルコキシであり、各(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C1〜10)アルカノイル、および(C1〜10)アルコキシは、1つまたは複数のハロで任意選択的に置換される、請求項26に記載の化合物。
【請求項29】
Yは、
【化308】

から選択される縮合環系を含み、
該縮合環系中の1つまたは複数の炭素原子は、O、S、S(O)、S(O)、N(O)R、またはNRで任意選択的に置換され、各Rは、独立して、H、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C1〜10)アルカノイル、S(O)NR、S(O)、または(C1〜10)アルコキシであり、各(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C1〜10)アルカノイル、および(C1〜10)アルコキシは、1つまたは複数のハロで任意選択的に置換され、該環系は1つまたは複数の二重結合を任意選択的に含む、請求項2に記載の化合物。
【請求項30】
前記架橋環系中の1つまたは複数の炭素原子は、O、S、S(O)、S(O)、N(O)R、またはNRで置換され、各Rは、独立して、H、(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C1〜10)アルカノイル、S(O)NR、S(O)、または(C1〜10)アルコキシであり、各(C1〜10)アルキル、(C2〜10)アルケニル、(C2〜10)アルキニル、(C1〜10)アルカノイル、および(C1〜10)アルコキシは、1つまたは複数のハロで任意選択的に置換される、請求項29に記載の化合物。
【請求項31】
Yは、
【化309】

から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項32】
Yは、
【化310】

から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項33】
【化311】

【化312】

【化313】

【化314】

【化315】

から選択される、請求項1に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグ。
【請求項34】
【化316】

【化317】

【化318】

【化319】

【化320】

【化321】

【化322】

【化323】

【化324】

【化325】

【化326】

【化327】

【化328】

【化329】

【化330】

から選択される、請求項1に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグ。
【請求項35】
【化331】

【化332】

【化333】

【化334】

【化335】

から選択される、請求項1に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグ。
【請求項36】
【化336】

【化337】

から選択される、請求項1に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグ。
【請求項37】
【化338】

【化339】

【化340】

から選択される、請求項1に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグ。
【請求項38】
前記化合物のプロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項39】
請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物および少なくとも1つの薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項40】
HCVに関連する障害の処置で用いるための、請求項39に記載の薬学的組成物。
【請求項41】
少なくとも1つのさらなる治療薬をさらに含む、請求項39に記載の薬学的組成物。
【請求項42】
前記さらなる治療薬が、インターフェロン、リバビリンアナログ、NS3プロテアーゼインヒビター、NS5bポリメラーゼインヒビター、α−グルコシダーゼ1インヒビター、肝保護剤、HCVの非ヌクレオシドインヒビター、および他のHCV治療薬からなる群から選択される、請求項41に記載の薬学的組成物。
【請求項43】
ヌクレオシドアナログをさらに含む、請求項39に記載の薬学的組成物。
【請求項44】
インターフェロンまたはペグ化インターフェロンをさらに含む、請求項43に記載の薬学的組成物。
【請求項45】
前記ヌクレオシドアナログは、リバビリン、ビラミジン、レボビリン、L−ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択され、前記インターフェロンは、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである、請求項43に記載の薬学的組成物。
【請求項46】
治療有効量の請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物を含む薬学的組成物を個体に投与する工程を含む、C型肝炎に関連する障害の処置方法。
【請求項47】
本明細書中に記載の化合物または合成方法。
【請求項48】
医学療法で用いる請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項49】
動物におけるC型肝炎またはC型肝炎関連障害の治療薬の調製のための請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項50】
HCV活性に関連する容態の予防上または治療上の処置で用いる請求項1〜37のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。

【公表番号】特表2010−532351(P2010−532351A)
【公表日】平成22年10月7日(2010.10.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−514801(P2010−514801)
【出願日】平成20年6月26日(2008.6.26)
【国際出願番号】PCT/US2008/007927
【国際公開番号】WO2009/005676
【国際公開日】平成21年1月8日(2009.1.8)
【出願人】(500029420)ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド (141)
【Fターム(参考)】