新規CC−1065類似体およびその複合体
本発明は、DNAアルキル化剤CC−1065の新規類似体とその複合体に関する。さらに本発明は上記試剤と複合体の調製のための中間体に関する。当該複合体は複合体により制御される活性化段階後および/または速度と期間におけるその(多重)ペイロードを放出するように設計されて、1種以上の上記DNAアルキル化剤を選択的に送達するおよび/または制御可能に放出する。試剤、複合体および中間体を望ましくない(細胞)増殖により特徴付けられる疾患を治療するのに用いることができる。例として、本発明の試剤および複合体を腫瘍の治療に用いることができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)若しくは(II)の化合物:
【化1】
またはその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物
(ここで
DBはDNA結合部分であり、以下からなる群から選択される
【化2】
R1は脱離基であり;
R2,R2',R3,R3',R4,R4',R12およびR19は独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Ra,SRa,S(O)Ra,S(O)2Ra,S(O)ORa,S(O)2ORa,OS(O)Ra,OS(O)2Ra,OS(O)ORa,OS(O)2ORa,ORa,NHRa,N(Ra)Rb,+N(Ra)(Rb)Rc,P(O)(ORa)(ORb),OP(O)(ORa)(ORb),SiRaRbRc,C(O)Ra,C(O)ORa,C(O)N(Ra)Rb,OC(O)Ra,OC(O)ORa,OC(O)N(Ra)Rb,N(Ra)C(O)Rb,N(Ra)C(O)ORbおよびN(Ra)C(O)N(Rb)Rcから選択され、
(Ra,Rb,およびRcは独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルまたはC1-3へテロアルキルから選択される)
またはR3+R3'および/若しくはR4+R4'は独立して=O,=S,=NOR18,=C(R18)R18'および=NR18から選択され(R18およびR18'は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、R2,R2',R3,R3',R4,R4'およびR12のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X2はO、C(R14)(R14')およびNR14'から選択される(R14およびR14'はR7の定義と同じ意味を有し独立して選択される、またはR14'およびR7'は、R7'およびR14'を有すると指定される原子間の二重結合の結果存在しない);
R5,R5',R6,R6',R7,およびR7'は独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Re,SRe,S(O)Re,S(O)2Re,S(O)ORe,S(O)2ORe,OS(O)Re,OS(O)2Re,OS(O)ORe,OS(O)2ORe,ORe,NHRe,N(Re)Rf,+N(Re)(Rf)Rg,P(O)(ORe)(ORf),OP(O)(ORe)(ORf),SiReRfRg,C(O)Re,C(O)ORe,C(O)N(Re)Rf,OC(O)Re,OC(O)ORe,OC(O)N(Re)Rf,N(Re)C(O)Rf,N(Re)C(O)ORf,N(Re)C(O)N(Rf)Rgおよび水溶性基から選択され、
(Re、RfおよびRgは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15ヘテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され(eeは1から1000までで選択され、X13はO,S,およびNRf1から選択される)(Rf1およびRe1は独立してHおよびC1-3アルキルから選択される)、Re,Rfおよび/またはRgにおける任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、Re,RfおよびRgのうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR5+R5'および/若しくはR6+R6'および/若しくはR7+R7'は、独立して=O,=S,=NORe3,=C(Re3)Re4および=NRe3から選択されるか(Re3およびRe4は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、またはR5'+R6'および/若しくはR6'+R7'および/若しくはR7'+R14'は、R5'およびR6',および/若しくはR6'およびR7',および/若しくはR7'およびR14'をそれぞれ有すると指定された原子間の二重結合の結果存在せず、R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,およびR14'のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X1はO,S,およびNR13から選択され(R13はHおよび任意に置換されたC1-8アルキルまたはC1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X3はO,S,C(R15)R15',−C(R15)(R15')−C(R15'')(R15''')−,−N(R15)−N(R15')−,−C(R15)(R15')−N(R15'')−,−N(R15'')−C(R15)(R15')−,−C(R15)(R15')−O−,−O−C(R15)(R15')−,−C(R15)(R15')−S−,−S−C(R15)(R15')−,−C(R15)=C(R15')−,=C(R15)−C(R15')=,−N=C(R15')−,=N−C(R15')=,−C(R15)=N−,=C(R15)−N=,−N=N−,=N−N=,CR15,NおよびNR15から選択されるか、またはDB1およびDB2において-X3-は-X3aおよびX3b-を示し(X3aはX34に結合し、二重結合がX34とX4との間に存在し、X3bはX11に結合する)(X3aは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-8アルキルまたはC1-8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X4はO,S,C(R16)R16',NR16,NおよびCR16から選択され;
X5はO,S,C(R17)R17',NOR17およびNR17から選択され(R17およびR17'は独立してHおよび任意に置換されたC1-8アルキルまたはC1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X6はCR11,CR11(R11'),N,NR11,OおよびSから選択され;
X7はCR8,CR8(R8'),N,NR8,OおよびSから選択され;
X8はCR9,CR9(R9'),N,NR9,OおよびSから選択され;
X9はCR10,CR10(R10'),N,NR10,OおよびSから選択され;
X10はCR20,CR20(R20'),N,NR20,OおよびSから選択され;
X11はC,CR21およびNから選択される、またはX11-X3bはCR21,CR21(R21'),N,NR21,OおよびSから選択され;
X12はC,CR22およびNから選択され;
X6*,X7*,X8*,X9*,X10*およびX11*はそれぞれX6,X7,X8,X9,X10およびX11の定義と同じ意味を有し、独立して選択され;
X34はC,CR23およびNから選択され;
DB6およびDB7においてX11*の環B原子は環Aの環原子に、DB6およびDB7において環Aと環Bとが単結合により直接結合するように結合し;
【化3】
は、示す結合が単結合または非集積の、任意に非局在化した二重結合でありうることを意味し;
R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23はそれぞれ独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Rh,SRh,S(O)Rh,S(O)2Rh,S(O)ORh,S(O)2ORh,OS(O)Rh,OS(O)2Rh,OS(O)ORh,OS(O)2ORh,ORh,NHRh,N(Rh)Ri,+N(Rh)(Ri)Rj,P(O)(ORh)(ORi),OP(O)(ORh)(ORi),SiRhRiRj,C(O)Rh,C(O)ORh,C(O)N(Rh)Ri,OC(O)Rh,OC(O)ORh,OC(O)N(Rh)Ri,N(Rh)C(O)Ri,N(Rh)C(O)ORi,N(Rh)C(O)N(Ri)Rj,および水溶性基から選択される、
(Rh,RiおよびRjは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15へテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され、Rh,Riおよび/またはRjにおける任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、Rh,RiおよびRjのうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR8+R8'および/若しくはR9+R9’および/若しくはR10+R10'および/若しくはR11+R11'および/若しくはR15+R15'および/若しくはR15''+R15'''および/若しくはR16+R16'および/若しくはR20+R20'および/若しくはR21+R21'は独立して=O,=S,=NORh1,=C(Rh1)Rh2および=NRh1から選択され(Rh1およびRh2は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
R8bおよびR9bは独立して選択され、R8と同じ意味を有する、ただしこれらはあらゆる他の置換基と結合してはならない;
R4およびR4'の1つ並びにR16およびR16'の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
R2,R2',R3およびR3'の1つ並びにR5およびR5'の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;並びに
aおよびbは独立して0および1から選択され;
DB部分はDA1、DA2、DA1’またはDA2’部分を含まず;
DB1における環Bはヘテロ環であり;
DB1におけるX3が-X3aおよびX3b-を表しかつ環Bが芳香族であるときは、上記環B上の2つの隣接する置換基は結合して、上記環Bに縮合する任意に置換された炭素環またはヘテロ環を形成し;
DB2におけるX3が-X3aおよびX3b-を表しかつBが芳香族であるときは、上記環B上の2つの隣接する置換基は結合して、上記環Bに縮合する任意に置換されたヘテロ環、上記環Bに縮合する任意に置換された非芳香族炭素環、または置換された芳香族炭素環(上記環Bに縮合し、かつ結合している少なくとも1つの置換基はヒドロキシ基,第1級アミノ基若しくは第2級アミノ基を含み、上記第1級若しくは第2級アミンは芳香環系における環原子でもアミドの一部でもない)を形成し;
DB2における環Aが6員環芳香環であるときは、環B上の置換基は結合せずに環Bに縮合する環を形成せず;
DB8における環A上の2つの隣接する置換基は結合して上記環Aに縮合する任意に置換された炭素環またはヘテロ環を形成して二環式部分を形成し、これにはさらなる環は結合せず;および
DB9における環Aと上記環Aに縮合するあらゆる環は少なくとも2つの環ヘテロ原子を有する)。
【請求項2】
DBがDB1である請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
DBが
【化4】
である請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
DBがDB2である請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
DBが
【化5】
(ここで、R8a、R9a、R10aおよびR11aはそれぞれ、請求項1におけるR8、R9、R10およびR11の定義と同じ意味を有し、独立して選択される)
である請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
DBがDB6である請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
DBが
【化6】
である請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
DBがDB7である請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
DBが
【化7】
(ここでR8a、R9a、R10aおよびR11aはそれぞれ請求項1におけるR8、R9、R10およびR11の定義と同じ意味を有し、独立して選択される)
である請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
【化8】
またはその異性体若しくは異性体の混合物である請求項1ないし9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項11】
R5がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ニトロ、CF3、F、Cl、Br、シアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、アミノ(NH2)、メチルアミノ、ホルミル、ヒドロキシメチルおよびジメチルアミノから選択される請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項12】
置換基R1,R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23の少なくとも1つはX14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分を含み(ここでffは1から1000まで選択され、各X14は独立して以下
【化9】
から選択される)、前記置換基の結合部位に直接結合によりまたは当該置換基の一部である部分を介して結合し、ジスルフィド、ヒドラゾン、ヒドラジド、エステル、天然アミノ酸または少なくとも1種の天然アミノ酸を含有するペプチドは含まず、並びにDB1における環Bがすべて炭素の環で、X3がOまたはNR15で、X4がCHで、X34がCであり、前記式(I)または(II)の化合物において1つのX14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分のみが存在しおよび前記部分がR6,R7,R8,R10またはR15の一部であるときは、b=1およびff≧5である)請求項1ないし11のいずれかに記載の化合物。
【請求項13】
置換基R1,R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23の少なくとも1つがトリアゾール部分を含む請求項1ないし12のいずれかに記載の化合物。
【請求項14】
式(I)または(II)
【化10】
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物
(ここで、
DBはDNA結合部分であり、以下からなる群から選択され
【化11】
R1は脱離基であり;
R2,R2',R3,R3',R4,R4',R12およびR19は独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Ra,SRa,S(O)Ra,S(O)2Ra,S(O)ORa,S(O)2ORa,OS(O)Ra,OS(O)2Ra,OS(O)ORa,OS(O)2ORa,ORa,NHRa,N(Ra)Rb,+N(Ra)(Rb)Rc,P(O)(ORa)(ORb),OP(O)(ORa)(ORb),SiRaRbRc,C(O)Ra,C(O)ORa,C(O)N(Ra)Rb,OC(O)Ra,OC(O)ORa,OC(O)N(Ra)Rb,N(Ra)C(O)Rb,N(Ra)C(O)ORbおよびN(Ra)C(O)N(Rb)Rcから選択される、
(Ra,RbおよびRcは独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルまたはC1-3へテロアルキルから選択される)
またはR3+R3'および/若しくはR4+R4'は独立して=O,=S,=NOR18,=C(R18)R18'および=NR18から選択され(R18およびR18'は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、R2,R2',R3,R3',R4,R4'およびR12のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X2はO、C(R14)(R14')およびNR14'から選択され(R14およびR14'はR7の定義と同じ意味を有し独立して選択される、またはR14'およびR7'は、R7'およびR14'を有すると指定される原子間の二重結合の結果存在しない);
R5,R5',R6,R6',R7およびR7'は独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Re,SRe,S(O)Re,S(O)2Re,S(O)ORe,S(O)2ORe,OS(O)Re,OS(O)2Re,OS(O)ORe,OS(O)2ORe,ORe,NHRe,N(Re)Rf,+N(Re)(Rf)Rg,P(O)(ORe)(ORf),OP(O)(ORe)(ORf),SiReRfRg,C(O)Re,C(O)ORe,C(O)N(Re)Rf,OC(O)Re,OC(O)ORe,OC(O)N(Re)Rf,N(Re)C(O)Rf,N(Re)C(O)ORf,N(Re)C(O)N(Rf)Rgおよび水溶性基から選択される、
(Re、RfおよびRgは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15ヘテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され(eeは1から1000まで選択され、X13はO,SおよびNRf1から選択される)(Rf1およびRe1は独立してHおよびC1-3アルキルから選択される)、Re,Rfおよび/またはRgにおける任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、Re,RfおよびRgのうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR5+R5'および/若しくはR6+R6'および/若しくはR7+R7'は独立して、=O,=S,=NORe3,=C(Re3)Re4および=NRe3から選択されるか(Re3およびRe4は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、またはR5'+R6'および/若しくはR6'+R7'および/若しくはR7'+R14'は、R5'およびR6',および/若しくはR6'およびR7',および/若しくはR7'およびR14'をそれぞれ有すると指定された原子間の二重結合の結果存在せず、R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14およびR14'のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X1はO,SおよびNR13から選択され(R13はHおよび任意に置換されたC1-8アルキルまたはC1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X3はO,S,C(R15)R15',−C(R15)(R15')−C(R15'')(R15''')−,−N(R15)−N(R15')−,−C(R15)(R15')−N(R15'')−,−N(R15'')−C(R15)(R15')−,−C(R15)(R15')−O−,−O−C(R15)(R15')−,−C(R15)(R15')−S−,−S−C(R15)(R15')−,−C(R15)=C(R15')−,=C(R15)−C(R15')=,−N=C(R15')−,=N−C(R15')=,−C(R15)=N−,=C(R15)−N=,−N=N−,=N−N=,CR15,NおよびNR15から選択されるか、またはDB1およびDB2において-X3-は-X3aおよびX3b-を示し(X3aはX34に結合し、二重結合がX34とX4との間に存在し、X3bはX11に結合する)(X3aは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-8アルキルまたはC1-8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X4はO,S,C(R16)R16',NR16,NおよびCR16から選択され;
X5はO,S,C(R17)R17',NOR17およびNR17から選択され(R17およびR17'は独立してHおよび任意に置換されたC1-8アルキルまたはC1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X6はCR11,CR11(R11'),N,NR11,OおよびSから選択され;
X7はCR8,CR8(R8'),N,NR8,OおよびSから選択され;
X8はCR9,CR9(R9'),N,NR9,OおよびSから選択され;
X9はCR10,CR10(R10'),N,NR10,OおよびSから選択され;
X10はCR20,CR20(R20'),N,NR20,OおよびSから選択され;
X11はC,CR21およびNから選択される、またはX11-X3bはCR21,CR21(R21'),N,NR21,OおよびSから選択され;
X12はC,CR22およびNから選択され;
X6*,X7*,X8*,X9*,X10*およびX11*はそれぞれX6,X7,X8,X9,X10およびX11の定義と同じ意味を有し、独立して選択され;
X34はC,CR23およびNから選択され;
DB6およびDB7においてX11*の環B原子は環Aの環原子に、DB6およびDB7において環Aと環Bとが単結合により直接結合するように結合し;
【化12】
は、示す結合が単結合または非集積の、任意に非局在化した二重結合でありうることを意味し;
R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23はそれぞれ独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Rh,SRh,S(O)Rh,S(O)2Rh,S(O)ORh,S(O)2ORh,OS(O)Rh,OS(O)2Rh,OS(O)ORh,OS(O)2ORh,ORh,NHRh,N(Rh)Ri,+N(Rh)(Ri)Rj,P(O)(ORh)(ORi),OP(O)(ORh)(ORi),SiRhRiRj,C(O)Rh,C(O)ORh,C(O)N(Rh)Ri,OC(O)Rh,OC(O)ORh,OC(O)N(Rh)Ri,N(Rh)C(O)Ri,N(Rh)C(O)ORi,N(Rh)C(O)N(Ri)Rjおよび水溶性基から選択される、
(Rh,RiおよびRjは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15へテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され、Rh,Riおよび/またはRjにおける任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、Rh,RiおよびRjのうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR8+R8'および/若しくはR9+R9’および/若しくはR10+R10'および/若しくはR11+R11'および/若しくはR15+R15'および/若しくはR15''+R15'''および/若しくはR16+R16'および/若しくはR20+R20'および/若しくはR21+R21'は独立して、=O,=S,=NORh1,=C(Rh1)Rh2および=NRh1から選択され(Rh1およびRh2は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
R8bおよびR9bは独立して選択されてR8と同じ意味を有する、ただしこれらはあらゆる他の置換基と結合してはならない;
R4およびR4'の1つ並びにR16およびR16'の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
R2,R2',R3およびR3'の1つ並びにR5およびR5'の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
aおよびbは独立して0および1から選択され;並びに
置換基R1,R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23の少なくとも1つはX14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分を含み(ここでffは1から1000まで選択され、各X14は独立して以下
【化13】
から選択される)、前記置換基の結合部位に直接結合によりまたは当該置換基の一部である部分を介して結合し、ジスルフィド、ヒドラゾン、ヒドラジド、エステル、天然アミノ酸または少なくとも1種の天然アミノ酸を含有するペプチドは含まず、並びにDB1における環Bがすべて炭素の環で、X3がOまたはNR15で、X4がCHで、X34がCであり、前記式(I)または(II)の化合物において1つのX14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分のみが存在しおよび前記部分がR6,R7,R8,R10またはR15の一部であるときは、b=1およびff≧5である)。
【請求項15】
式(I)または(II)
【化14】
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物
(ここで、
DBはDNA結合部分であり、以下からなる群から選択され
【化15】
R1は脱離基であり;
R2,R2',R3,R3',R4,R4',R12およびR19は独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Ra,SRa,S(O)Ra,S(O)2Ra,S(O)ORa,S(O)2ORa,OS(O)Ra,OS(O)2Ra,OS(O)ORa,OS(O)2ORa,ORa,NHRa,N(Ra)Rb,+N(Ra)(Rb)Rc,P(O)(ORa)(ORb),OP(O)(ORa)(ORb),SiRaRbRc,C(O)Ra,C(O)ORa,C(O)N(Ra)Rb,OC(O)Ra,OC(O)ORa,OC(O)N(Ra)Rb,N(Ra)C(O)Rb,N(Ra)C(O)ORbおよびN(Ra)C(O)N(Rb)Rcから選択される、
(Ra,RbおよびRcは独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルまたはC1-3へテロアルキルから選択される)
またはR3+R3'および/若しくはR4+R4'は独立して、=O,=S,=NOR18,=C(R18)R18'および=NR18から選択され(R18およびR18'は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、R2,R2',R3,R3',R4,R4'およびR12のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X2はO、C(R14)(R14')およびNR14'から選択され(R14およびR14'はR7の定義と同じ意味を有し独立して選択される、またはR14'およびR7'は、R7'およびR14'を有すると指定される原子間の二重結合の結果存在しない);
R5,R5',R6,R6',R7およびR7'は独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Re,SRe,S(O)Re,S(O)2Re,S(O)ORe,S(O)2ORe,OS(O)Re,OS(O)2Re,OS(O)ORe,OS(O)2ORe,ORe,NHRe,N(Re)Rf,+N(Re)(Rf)Rg,P(O)(ORe)(ORf),OP(O)(ORe)(ORf),SiReRfRg,C(O)Re,C(O)ORe,C(O)N(Re)Rf,OC(O)Re,OC(O)ORe,OC(O)N(Re)Rf,N(Re)C(O)Rf,N(Re)C(O)ORf,N(Re)C(O)N(Rf)Rgおよび水溶性基から選択される、
(Re、RfおよびRgは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15ヘテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され(eeは1から1000まで選択され、X13はO,SおよびNRf1から選択される)(Rf1およびRe1は独立してHおよびC1-3アルキルから選択される)、Re,Rfおよび/またはRgにおける任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、Re,RfおよびRgのうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR5+R5'および/若しくはR6+R6'および/若しくはR7+R7'は独立して、=O,=S,=NORe3,=C(Re3)Re4および=NRe3から選択されるか(Re3およびRe4は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、またはR5'+R6'および/若しくはR6'+R7'および/若しくはR7'+R14'は、R5'およびR6',および/若しくはR6'およびR7',および/若しくはR7'およびR14'をそれぞれ有すると指定された原子間の二重結合の結果存在せず、R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14およびR14'のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X1はO,SおよびNR13から選択され(R13はHおよび任意に置換されたC1-8アルキルまたはC1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X3はO,S,C(R15)R15',−C(R15)(R15')−C(R15'')(R15''')−,−N(R15)−N(R15')−,−C(R15)(R15')−N(R15'')−,−N(R15'')−C(R15)(R15')−,−C(R15)(R15')−O−,−O−C(R15)(R15')−,−C(R15)(R15')−S−,−S−C(R15)(R15')−,−C(R15)=C(R15')−,=C(R15)−C(R15')=,−N=C(R15')−,=N−C(R15')=,−C(R15)=N−,=C(R15)−N=,−N=N−,=N−N=,CR15,NおよびNR15から選択されるか、またはDB1およびDB2において-X3-は-X3aおよびX3b-を示し(X3aはX34に結合し、二重結合がX34とX4との間に存在し、X3bはX11に結合する)(X3aは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-8アルキルまたはC1-8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X4はO,S,C(R16)R16',NR16,NおよびCR16から選択され;
X5はO,S,C(R17)R17',NOR17およびNR17から選択され(R17およびR17'は独立してHおよび任意に置換されたC1-8アルキルまたはC1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X6はCR11,CR11(R11'),N,NR11,OおよびSから選択され;
X7はCR8,CR8(R8'),N,NR8,OおよびSから選択され;
X8はCR9,CR9(R9'),N,NR9,OおよびSから選択され;
X9はCR10,CR10(R10'),N,NR10,OおよびSから選択され;
X10はCR20,CR20(R20'),N,NR20,OおよびSから選択され;
X11はC,CR21およびNから選択される、またはX11-X3bはCR21,CR21(R21'),N,NR21,OおよびSから選択され;
X12はC,CR22およびNから選択され;
X6*,X7*,X8*,X9*,X10*およびX11*はそれぞれX6,X7,X8,X9,X10およびX11の定義と同じ意味を有し、独立して選択され;
X34はC,CR23およびNから選択され;
DB6およびDB7においてX11*の環B原子は環Aの環原子に、DB6およびDB7において環Aと環Bとが単結合により直接結合するように結合し;
【化16】
は、示す結合が単結合または非集積の、任意に非局在化した二重結合でありうることを意味し;
R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23はそれぞれ独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Rh,SRh,S(O)Rh,S(O)2Rh,S(O)ORh,S(O)2ORh,OS(O)Rh,OS(O)2Rh,OS(O)ORh,OS(O)2ORh,ORh,NHRh,N(Rh)Ri,+N(Rh)(Ri)Rj,P(O)(ORh)(ORi),OP(O)(ORh)(ORi),SiRhRiRj,C(O)Rh,C(O)ORh,C(O)N(Rh)Ri,OC(O)Rh,OC(O)ORh,OC(O)N(Rh)Ri,N(Rh)C(O)Ri,N(Rh)C(O)ORi,N(Rh)C(O)N(Ri)Rjおよび水溶性基から選択される、
(Rh,RiおよびRjは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15へテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され、Rh,Riおよび/またはRjにおける任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、Rh,RiおよびRjのうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR8+R8'および/若しくはR9+R9’および/若しくはR10+R10'および/若しくはR11+R11'および/若しくはR15+R15'および/若しくはR15''+R15'''および/若しくはR16+R16'および/若しくはR20+R20'および/若しくはR21+R21'は独立して、=O,=S,=NORh1,=C(Rh1)Rh2および=NRh1から選択され(Rh1およびRh2は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
R8bおよびR9bは独立して選択されてR8と同じ意味を有する、ただしこれらはあらゆる他の置換基と結合してはならない;
R4およびR4'の1つ並びにR16およびR16'の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
R2,R2',R3およびR3'の1つ並びにR5およびR5'の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
aおよびbは独立して0および1から選択され;並びに
置換基R1,R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22,およびR23の少なくとも1つはトリアゾール部分を有する)。
【請求項16】
前記化合物が、式(I)および(II)の化合物から転位と付随するH-R1の脱離により生じうるシクロプロピル基を含有する請求項1ないし15のいずれかに記載の化合物。
【請求項17】
式(III)の化合物:
【化17】
またはその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物
(ここで
V2は存在しないかまたは官能基部分であり;
各L2は独立して、存在しないかまたはV2をLに連結する連結基であり;
各Lは独立して、存在しないかまたはL2を1つ以上のV1および/若しくはYに連結する連結基であり;
各V1は独立して、存在しない、または条件的に切断可能な若しくは条件的に変換可能な部分であって化学的、光化学的、物理的、生物学的若しくは酵素的方法で切断若しくは変換されてよく;
各Yは独立して、存在しない、または自己脱離スペーサー系であって1つ以上の自己脱離スペーサーを含み、かつV1、任意にL、および1つ以上のZと連結し;
各pおよびqは分岐度を示す数で、それぞれ独立して正の整数であり;
zはZについての結合部位の合計数以下である正の整数であり;
各Zは独立して請求項1ないし17のいずれかの化合物であり、ここでX1,R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23の1つ以上は任意にさらに式(V)により置換されてもよく、または式(V)の置換基であってよく:
【化18】
(ここで、各V2',L2',L',V1',Y',Z',p',q'およびz'はそれぞれ、V2,L2,L,V1,Y,Z,p,qおよびzの定義と同じ意味を有しかつ独立して選択され、式(V)の1つ以上の置換基は独立してY'によりX1,R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22,R23の1つ以上におよび/またはこれらR置換基を有している1つ以上の原子に結合する)
各Zは独立して、X1、またはR5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22,R23における原子、またはこれらR置換基のいずれかを有している原子を通じてYに結合し;並びに
少なくともV2かV1は存在する)。
【請求項18】
V2は存在しかつ標的化部分であるように選択され、および少なくとも1つの式(V)の基(V1'部分を有し、かつ1つのX14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14部分(ggは3から1000まで選択され、各X14は独立して以下
【化19】
から選択される)を有するV2',L2'またはL'部分のいずれかを含む)が存在し、または当該式(V)の基は少なくとも2つのX14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14部分(ここで各X14は独立して選択される)を有する請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
X1がOであり、YがYの一部であるω−アミノアミノカルボニル環化スペーサーを介してX1に結合している請求項17ないし18のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項20】
V1がタンパク質分解酵素、カテプシン、カテプシンB、β−グルクロニダーゼ、ガラクトシダーゼ、前立腺特異抗原(PSA)、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化酵素(u−PA)、マトリックスメタロプロテアーゼのファミリーのメンバー、または指向性酵素プロドラッグ療法(たとえばADEPT、VDEPT、MDEPT、GDEPTまたはPDEPT)を用いて局在化させた酵素により切断されうる基質を含むか、またはV1が、低酸素条件下での還元により、ニトロ還元酵素による還元により若しくは酸化により切断または変換されうる部分を含む請求項17ないし19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項21】
Lが以下から選択される請求項17ないし20のいずれか1項に記載の化合物
【化20】
(ここで、rr、rr'およびrr''はそれぞれ独立して0から8までにわたり、各X40およびX41は独立してO、SおよびNR135から選択され(R135はHおよびC1-3アルキルから選択される)、各uu、uu'およびuu''は独立して0および1から選択される)。
【請求項22】
L2が
【化21】
である請求項17ないし21のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項23】
前記部分V2が標的化部分であり、タンパク質若しくはタンパク質断片、抗体若しくは抗体断片、受容体結合部分若しくはペプチドベクター部分、およびポリマー部分若しくは樹枝状部分、並びにその任意の組合せまたはその誘導体からなる群から選択される請求項17ないし22のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項24】
V2部分が抗体若しくは抗体断片またはその誘導体である請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
【化22】
または異性体若しくは異性体の混合物である請求項17に記載の化合物
(ここで、R5,R6,R7,R14およびDBは請求項1に定義した通りであり、V1はバリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジンおよびD−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、fは1または2であり、Lは以下から選択され
【化23】
qは1から20にわたり、rr,rr'およびrr''はそれぞれ独立して0から8にわたり、各X40およびX41は独立してO,SおよびNR135から選択され(R135はHおよびC1-3アルキルから選択される)、各uu、uu'およびuu''は独立して0および1から選択され、Abは抗体またはその断片若しくは誘導体である)。
【請求項26】
【化24】
またはその異性体若しくは異性体の混合物である請求項17に記載の化合物
(ここで、R5,R6,R7,R14およびDBは請求項1に定義した通りであり、f'は0、1または2であり、g'は0または1であり、V1'はバリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジンおよびD−アラニルフェニルアラニルリジンから選択されるか存在せず、ジメチルアミノエチレン基、g'が0の場合はp−アミノベンジルオキシカルボニル基、f'も0の場合はV1'基、またはV1'基も存在しない場合にはL'基がDBにおける原子に結合し、L'は以下から選択され
【化25】
q'は1から20にわたり、rr,rr'およびrr''はそれぞれ独立して0から8にわたり、各X40およびX41は独立してO,SおよびNR135から選択され(R135はHおよびC1-3アルキルから選択される)、各uu、uu'およびuu''は独立して0および1から選択され、Abは抗体またはその断片若しくは誘導体であり、V1は単糖、二糖若しくはオリゴ糖またはその誘導体、および
【化26】
(ここでR141、R142およびR143は独立してHおよび任意に置換されたC1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8ヘテロシクロアルキル、C5-8アリールまたはC1-8ヘテロアリールから選択される)から選択される)。
【請求項27】
【化27】
または異性体若しくは異性体の混合物である請求項17に記載の化合物
(ここで、R5,R6,R7,R14およびDBは請求項1に定義した通りであり、f'は1または2であり、V1'はバリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジンおよびD−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、L'は以下から選択され
【化28】
q'は1から20までにわたり、rr,rr'およびrr''はそれぞれ独立して0から8にわたり、各X40およびX41は独立してO,SおよびNR135から選択され(R135はHおよびC1-3アルキルから選択される)、各uu、uu'およびuu''は独立して0および1から選択され、Abは抗体またはその断片若しくは誘導体であり、V1はDBの原子に結合しおよび単糖、二糖若しくはオリゴ糖またはその誘導体、および
【化29】
(ここでR141、R142およびR143は独立してHおよび任意に置換されたC1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8ヘテロシクロアルキル、C5-8アリールまたはC1-8ヘテロアリールから選択される)から選択される)。
【請求項28】
式(IV)の化合物
【化30】
またはその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物
(ここで、
L,V1,Y,Z,pおよびzは請求項17で定義した通りであるが、ただしLはここではRMを1つ以上のV1および/またはYに連結しており、V1,YおよびZは保護基を有してよく、上で定義した通りZにおいて任意に存在する1つ以上のV2'-L2'部分は任意に独立して活性部分であるRM'であってもよく、また(IV)に1を超える活性部分がある場合には、いくつかのまたはすべての反応部分は同一であるか異なる)。
【請求項29】
RMはハロゲン化カルバモイル、ハロゲン化アシル、活性エステル、無水物、α−ハロアセチル、α−ハロアセトアミド、マレイミド、イソシアナート、イソチオシアナート、ジスルフィド、チオール、ヒドラジン、ヒドラジド、スルホニルクロリド、アルデヒド、メチルケトン、ビニルスルホン、ハロメチルおよびメチルスルホナートから選択される活性部分であり、Zの一部である式(V)の少なくとも1つの基はV1'部分を有し、およびX14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14部分(ggは3から1000まで選択され、各X14は独立して以下
【化31】
から選択される)を有するV2',L2'またはL'のいずれかを含み、または当該式(V)の基は少なくとも2つのX14CH2CH2OCH2CH2X14部分(各X14は独立して選択される)を含む請求項28に記載の化合物。
【請求項30】
前記活性部分RMが以下
【化32】
(ここで、
X35はハライド、ヒドロキシ、OC(O)RddおよびOC(O)ORddから選択されるかまたはC(O)-X35は活性エステルであり、X36はハライド、メシルオキシ、トリフリルオキシおよびトシルオキシから選択され、Rddは任意に置換されたC1-10アルキル、C1-10ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C1-10ヘテロシクロアルキル、C5-10アリールおよびC1-10ヘテロアリールから選択される)
である請求項28ないし29のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項31】
プロ部分に結合した請求項1ないし16の化合物を含む複合体。
【請求項32】
請求項17の化合物の調製のための請求項28ないし30のいずれか1項の化合物の使用。
【請求項33】
哺乳動物の腫瘍の治療または予防のための薬剤組成物の製造のための請求項1ないし31のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項34】
請求項1ないし31のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項35】
請求項1ないし31のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される担体と混合する段階を含む薬剤組成物の調製方法。
【請求項36】
請求項33ないし34に記載の薬剤組成物または請求項35の方法により得られる薬剤組成物を治療的に有効な量で哺乳動物に投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物を治療する方法。
【請求項37】
請求項33ないし34に記載の薬剤組成物または請求項35の方法により得られる薬剤組成物を治療的に有効な量で哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の腫瘍を治療または防止する方法。
【請求項1】
式(I)若しくは(II)の化合物:
【化1】
またはその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物
(ここで
DBはDNA結合部分であり、以下からなる群から選択される
【化2】
R1は脱離基であり;
R2,R2',R3,R3',R4,R4',R12およびR19は独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Ra,SRa,S(O)Ra,S(O)2Ra,S(O)ORa,S(O)2ORa,OS(O)Ra,OS(O)2Ra,OS(O)ORa,OS(O)2ORa,ORa,NHRa,N(Ra)Rb,+N(Ra)(Rb)Rc,P(O)(ORa)(ORb),OP(O)(ORa)(ORb),SiRaRbRc,C(O)Ra,C(O)ORa,C(O)N(Ra)Rb,OC(O)Ra,OC(O)ORa,OC(O)N(Ra)Rb,N(Ra)C(O)Rb,N(Ra)C(O)ORbおよびN(Ra)C(O)N(Rb)Rcから選択され、
(Ra,Rb,およびRcは独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルまたはC1-3へテロアルキルから選択される)
またはR3+R3'および/若しくはR4+R4'は独立して=O,=S,=NOR18,=C(R18)R18'および=NR18から選択され(R18およびR18'は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、R2,R2',R3,R3',R4,R4'およびR12のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X2はO、C(R14)(R14')およびNR14'から選択される(R14およびR14'はR7の定義と同じ意味を有し独立して選択される、またはR14'およびR7'は、R7'およびR14'を有すると指定される原子間の二重結合の結果存在しない);
R5,R5',R6,R6',R7,およびR7'は独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Re,SRe,S(O)Re,S(O)2Re,S(O)ORe,S(O)2ORe,OS(O)Re,OS(O)2Re,OS(O)ORe,OS(O)2ORe,ORe,NHRe,N(Re)Rf,+N(Re)(Rf)Rg,P(O)(ORe)(ORf),OP(O)(ORe)(ORf),SiReRfRg,C(O)Re,C(O)ORe,C(O)N(Re)Rf,OC(O)Re,OC(O)ORe,OC(O)N(Re)Rf,N(Re)C(O)Rf,N(Re)C(O)ORf,N(Re)C(O)N(Rf)Rgおよび水溶性基から選択され、
(Re、RfおよびRgは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15ヘテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され(eeは1から1000までで選択され、X13はO,S,およびNRf1から選択される)(Rf1およびRe1は独立してHおよびC1-3アルキルから選択される)、Re,Rfおよび/またはRgにおける任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、Re,RfおよびRgのうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR5+R5'および/若しくはR6+R6'および/若しくはR7+R7'は、独立して=O,=S,=NORe3,=C(Re3)Re4および=NRe3から選択されるか(Re3およびRe4は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、またはR5'+R6'および/若しくはR6'+R7'および/若しくはR7'+R14'は、R5'およびR6',および/若しくはR6'およびR7',および/若しくはR7'およびR14'をそれぞれ有すると指定された原子間の二重結合の結果存在せず、R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,およびR14'のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X1はO,S,およびNR13から選択され(R13はHおよび任意に置換されたC1-8アルキルまたはC1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X3はO,S,C(R15)R15',−C(R15)(R15')−C(R15'')(R15''')−,−N(R15)−N(R15')−,−C(R15)(R15')−N(R15'')−,−N(R15'')−C(R15)(R15')−,−C(R15)(R15')−O−,−O−C(R15)(R15')−,−C(R15)(R15')−S−,−S−C(R15)(R15')−,−C(R15)=C(R15')−,=C(R15)−C(R15')=,−N=C(R15')−,=N−C(R15')=,−C(R15)=N−,=C(R15)−N=,−N=N−,=N−N=,CR15,NおよびNR15から選択されるか、またはDB1およびDB2において-X3-は-X3aおよびX3b-を示し(X3aはX34に結合し、二重結合がX34とX4との間に存在し、X3bはX11に結合する)(X3aは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-8アルキルまたはC1-8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X4はO,S,C(R16)R16',NR16,NおよびCR16から選択され;
X5はO,S,C(R17)R17',NOR17およびNR17から選択され(R17およびR17'は独立してHおよび任意に置換されたC1-8アルキルまたはC1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X6はCR11,CR11(R11'),N,NR11,OおよびSから選択され;
X7はCR8,CR8(R8'),N,NR8,OおよびSから選択され;
X8はCR9,CR9(R9'),N,NR9,OおよびSから選択され;
X9はCR10,CR10(R10'),N,NR10,OおよびSから選択され;
X10はCR20,CR20(R20'),N,NR20,OおよびSから選択され;
X11はC,CR21およびNから選択される、またはX11-X3bはCR21,CR21(R21'),N,NR21,OおよびSから選択され;
X12はC,CR22およびNから選択され;
X6*,X7*,X8*,X9*,X10*およびX11*はそれぞれX6,X7,X8,X9,X10およびX11の定義と同じ意味を有し、独立して選択され;
X34はC,CR23およびNから選択され;
DB6およびDB7においてX11*の環B原子は環Aの環原子に、DB6およびDB7において環Aと環Bとが単結合により直接結合するように結合し;
【化3】
は、示す結合が単結合または非集積の、任意に非局在化した二重結合でありうることを意味し;
R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23はそれぞれ独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Rh,SRh,S(O)Rh,S(O)2Rh,S(O)ORh,S(O)2ORh,OS(O)Rh,OS(O)2Rh,OS(O)ORh,OS(O)2ORh,ORh,NHRh,N(Rh)Ri,+N(Rh)(Ri)Rj,P(O)(ORh)(ORi),OP(O)(ORh)(ORi),SiRhRiRj,C(O)Rh,C(O)ORh,C(O)N(Rh)Ri,OC(O)Rh,OC(O)ORh,OC(O)N(Rh)Ri,N(Rh)C(O)Ri,N(Rh)C(O)ORi,N(Rh)C(O)N(Ri)Rj,および水溶性基から選択される、
(Rh,RiおよびRjは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15へテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され、Rh,Riおよび/またはRjにおける任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、Rh,RiおよびRjのうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR8+R8'および/若しくはR9+R9’および/若しくはR10+R10'および/若しくはR11+R11'および/若しくはR15+R15'および/若しくはR15''+R15'''および/若しくはR16+R16'および/若しくはR20+R20'および/若しくはR21+R21'は独立して=O,=S,=NORh1,=C(Rh1)Rh2および=NRh1から選択され(Rh1およびRh2は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
R8bおよびR9bは独立して選択され、R8と同じ意味を有する、ただしこれらはあらゆる他の置換基と結合してはならない;
R4およびR4'の1つ並びにR16およびR16'の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
R2,R2',R3およびR3'の1つ並びにR5およびR5'の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;並びに
aおよびbは独立して0および1から選択され;
DB部分はDA1、DA2、DA1’またはDA2’部分を含まず;
DB1における環Bはヘテロ環であり;
DB1におけるX3が-X3aおよびX3b-を表しかつ環Bが芳香族であるときは、上記環B上の2つの隣接する置換基は結合して、上記環Bに縮合する任意に置換された炭素環またはヘテロ環を形成し;
DB2におけるX3が-X3aおよびX3b-を表しかつBが芳香族であるときは、上記環B上の2つの隣接する置換基は結合して、上記環Bに縮合する任意に置換されたヘテロ環、上記環Bに縮合する任意に置換された非芳香族炭素環、または置換された芳香族炭素環(上記環Bに縮合し、かつ結合している少なくとも1つの置換基はヒドロキシ基,第1級アミノ基若しくは第2級アミノ基を含み、上記第1級若しくは第2級アミンは芳香環系における環原子でもアミドの一部でもない)を形成し;
DB2における環Aが6員環芳香環であるときは、環B上の置換基は結合せずに環Bに縮合する環を形成せず;
DB8における環A上の2つの隣接する置換基は結合して上記環Aに縮合する任意に置換された炭素環またはヘテロ環を形成して二環式部分を形成し、これにはさらなる環は結合せず;および
DB9における環Aと上記環Aに縮合するあらゆる環は少なくとも2つの環ヘテロ原子を有する)。
【請求項2】
DBがDB1である請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
DBが
【化4】
である請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
DBがDB2である請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
DBが
【化5】
(ここで、R8a、R9a、R10aおよびR11aはそれぞれ、請求項1におけるR8、R9、R10およびR11の定義と同じ意味を有し、独立して選択される)
である請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
DBがDB6である請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
DBが
【化6】
である請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
DBがDB7である請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
DBが
【化7】
(ここでR8a、R9a、R10aおよびR11aはそれぞれ請求項1におけるR8、R9、R10およびR11の定義と同じ意味を有し、独立して選択される)
である請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
【化8】
またはその異性体若しくは異性体の混合物である請求項1ないし9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項11】
R5がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ニトロ、CF3、F、Cl、Br、シアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、アミノ(NH2)、メチルアミノ、ホルミル、ヒドロキシメチルおよびジメチルアミノから選択される請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項12】
置換基R1,R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23の少なくとも1つはX14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分を含み(ここでffは1から1000まで選択され、各X14は独立して以下
【化9】
から選択される)、前記置換基の結合部位に直接結合によりまたは当該置換基の一部である部分を介して結合し、ジスルフィド、ヒドラゾン、ヒドラジド、エステル、天然アミノ酸または少なくとも1種の天然アミノ酸を含有するペプチドは含まず、並びにDB1における環Bがすべて炭素の環で、X3がOまたはNR15で、X4がCHで、X34がCであり、前記式(I)または(II)の化合物において1つのX14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分のみが存在しおよび前記部分がR6,R7,R8,R10またはR15の一部であるときは、b=1およびff≧5である)請求項1ないし11のいずれかに記載の化合物。
【請求項13】
置換基R1,R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23の少なくとも1つがトリアゾール部分を含む請求項1ないし12のいずれかに記載の化合物。
【請求項14】
式(I)または(II)
【化10】
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物
(ここで、
DBはDNA結合部分であり、以下からなる群から選択され
【化11】
R1は脱離基であり;
R2,R2',R3,R3',R4,R4',R12およびR19は独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Ra,SRa,S(O)Ra,S(O)2Ra,S(O)ORa,S(O)2ORa,OS(O)Ra,OS(O)2Ra,OS(O)ORa,OS(O)2ORa,ORa,NHRa,N(Ra)Rb,+N(Ra)(Rb)Rc,P(O)(ORa)(ORb),OP(O)(ORa)(ORb),SiRaRbRc,C(O)Ra,C(O)ORa,C(O)N(Ra)Rb,OC(O)Ra,OC(O)ORa,OC(O)N(Ra)Rb,N(Ra)C(O)Rb,N(Ra)C(O)ORbおよびN(Ra)C(O)N(Rb)Rcから選択される、
(Ra,RbおよびRcは独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルまたはC1-3へテロアルキルから選択される)
またはR3+R3'および/若しくはR4+R4'は独立して=O,=S,=NOR18,=C(R18)R18'および=NR18から選択され(R18およびR18'は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、R2,R2',R3,R3',R4,R4'およびR12のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X2はO、C(R14)(R14')およびNR14'から選択され(R14およびR14'はR7の定義と同じ意味を有し独立して選択される、またはR14'およびR7'は、R7'およびR14'を有すると指定される原子間の二重結合の結果存在しない);
R5,R5',R6,R6',R7およびR7'は独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Re,SRe,S(O)Re,S(O)2Re,S(O)ORe,S(O)2ORe,OS(O)Re,OS(O)2Re,OS(O)ORe,OS(O)2ORe,ORe,NHRe,N(Re)Rf,+N(Re)(Rf)Rg,P(O)(ORe)(ORf),OP(O)(ORe)(ORf),SiReRfRg,C(O)Re,C(O)ORe,C(O)N(Re)Rf,OC(O)Re,OC(O)ORe,OC(O)N(Re)Rf,N(Re)C(O)Rf,N(Re)C(O)ORf,N(Re)C(O)N(Rf)Rgおよび水溶性基から選択される、
(Re、RfおよびRgは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15ヘテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され(eeは1から1000まで選択され、X13はO,SおよびNRf1から選択される)(Rf1およびRe1は独立してHおよびC1-3アルキルから選択される)、Re,Rfおよび/またはRgにおける任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、Re,RfおよびRgのうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR5+R5'および/若しくはR6+R6'および/若しくはR7+R7'は独立して、=O,=S,=NORe3,=C(Re3)Re4および=NRe3から選択されるか(Re3およびRe4は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、またはR5'+R6'および/若しくはR6'+R7'および/若しくはR7'+R14'は、R5'およびR6',および/若しくはR6'およびR7',および/若しくはR7'およびR14'をそれぞれ有すると指定された原子間の二重結合の結果存在せず、R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14およびR14'のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X1はO,SおよびNR13から選択され(R13はHおよび任意に置換されたC1-8アルキルまたはC1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X3はO,S,C(R15)R15',−C(R15)(R15')−C(R15'')(R15''')−,−N(R15)−N(R15')−,−C(R15)(R15')−N(R15'')−,−N(R15'')−C(R15)(R15')−,−C(R15)(R15')−O−,−O−C(R15)(R15')−,−C(R15)(R15')−S−,−S−C(R15)(R15')−,−C(R15)=C(R15')−,=C(R15)−C(R15')=,−N=C(R15')−,=N−C(R15')=,−C(R15)=N−,=C(R15)−N=,−N=N−,=N−N=,CR15,NおよびNR15から選択されるか、またはDB1およびDB2において-X3-は-X3aおよびX3b-を示し(X3aはX34に結合し、二重結合がX34とX4との間に存在し、X3bはX11に結合する)(X3aは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-8アルキルまたはC1-8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X4はO,S,C(R16)R16',NR16,NおよびCR16から選択され;
X5はO,S,C(R17)R17',NOR17およびNR17から選択され(R17およびR17'は独立してHおよび任意に置換されたC1-8アルキルまたはC1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X6はCR11,CR11(R11'),N,NR11,OおよびSから選択され;
X7はCR8,CR8(R8'),N,NR8,OおよびSから選択され;
X8はCR9,CR9(R9'),N,NR9,OおよびSから選択され;
X9はCR10,CR10(R10'),N,NR10,OおよびSから選択され;
X10はCR20,CR20(R20'),N,NR20,OおよびSから選択され;
X11はC,CR21およびNから選択される、またはX11-X3bはCR21,CR21(R21'),N,NR21,OおよびSから選択され;
X12はC,CR22およびNから選択され;
X6*,X7*,X8*,X9*,X10*およびX11*はそれぞれX6,X7,X8,X9,X10およびX11の定義と同じ意味を有し、独立して選択され;
X34はC,CR23およびNから選択され;
DB6およびDB7においてX11*の環B原子は環Aの環原子に、DB6およびDB7において環Aと環Bとが単結合により直接結合するように結合し;
【化12】
は、示す結合が単結合または非集積の、任意に非局在化した二重結合でありうることを意味し;
R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23はそれぞれ独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Rh,SRh,S(O)Rh,S(O)2Rh,S(O)ORh,S(O)2ORh,OS(O)Rh,OS(O)2Rh,OS(O)ORh,OS(O)2ORh,ORh,NHRh,N(Rh)Ri,+N(Rh)(Ri)Rj,P(O)(ORh)(ORi),OP(O)(ORh)(ORi),SiRhRiRj,C(O)Rh,C(O)ORh,C(O)N(Rh)Ri,OC(O)Rh,OC(O)ORh,OC(O)N(Rh)Ri,N(Rh)C(O)Ri,N(Rh)C(O)ORi,N(Rh)C(O)N(Ri)Rjおよび水溶性基から選択される、
(Rh,RiおよびRjは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15へテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され、Rh,Riおよび/またはRjにおける任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、Rh,RiおよびRjのうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR8+R8'および/若しくはR9+R9’および/若しくはR10+R10'および/若しくはR11+R11'および/若しくはR15+R15'および/若しくはR15''+R15'''および/若しくはR16+R16'および/若しくはR20+R20'および/若しくはR21+R21'は独立して、=O,=S,=NORh1,=C(Rh1)Rh2および=NRh1から選択され(Rh1およびRh2は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
R8bおよびR9bは独立して選択されてR8と同じ意味を有する、ただしこれらはあらゆる他の置換基と結合してはならない;
R4およびR4'の1つ並びにR16およびR16'の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
R2,R2',R3およびR3'の1つ並びにR5およびR5'の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
aおよびbは独立して0および1から選択され;並びに
置換基R1,R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23の少なくとも1つはX14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分を含み(ここでffは1から1000まで選択され、各X14は独立して以下
【化13】
から選択される)、前記置換基の結合部位に直接結合によりまたは当該置換基の一部である部分を介して結合し、ジスルフィド、ヒドラゾン、ヒドラジド、エステル、天然アミノ酸または少なくとも1種の天然アミノ酸を含有するペプチドは含まず、並びにDB1における環Bがすべて炭素の環で、X3がOまたはNR15で、X4がCHで、X34がCであり、前記式(I)または(II)の化合物において1つのX14(CH2CH2O)ffCH2CH2X14部分のみが存在しおよび前記部分がR6,R7,R8,R10またはR15の一部であるときは、b=1およびff≧5である)。
【請求項15】
式(I)または(II)
【化14】
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物
(ここで、
DBはDNA結合部分であり、以下からなる群から選択され
【化15】
R1は脱離基であり;
R2,R2',R3,R3',R4,R4',R12およびR19は独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Ra,SRa,S(O)Ra,S(O)2Ra,S(O)ORa,S(O)2ORa,OS(O)Ra,OS(O)2Ra,OS(O)ORa,OS(O)2ORa,ORa,NHRa,N(Ra)Rb,+N(Ra)(Rb)Rc,P(O)(ORa)(ORb),OP(O)(ORa)(ORb),SiRaRbRc,C(O)Ra,C(O)ORa,C(O)N(Ra)Rb,OC(O)Ra,OC(O)ORa,OC(O)N(Ra)Rb,N(Ra)C(O)Rb,N(Ra)C(O)ORbおよびN(Ra)C(O)N(Rb)Rcから選択される、
(Ra,RbおよびRcは独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルまたはC1-3へテロアルキルから選択される)
またはR3+R3'および/若しくはR4+R4'は独立して、=O,=S,=NOR18,=C(R18)R18'および=NR18から選択され(R18およびR18'は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、R2,R2',R3,R3',R4,R4'およびR12のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X2はO、C(R14)(R14')およびNR14'から選択され(R14およびR14'はR7の定義と同じ意味を有し独立して選択される、またはR14'およびR7'は、R7'およびR14'を有すると指定される原子間の二重結合の結果存在しない);
R5,R5',R6,R6',R7およびR7'は独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Re,SRe,S(O)Re,S(O)2Re,S(O)ORe,S(O)2ORe,OS(O)Re,OS(O)2Re,OS(O)ORe,OS(O)2ORe,ORe,NHRe,N(Re)Rf,+N(Re)(Rf)Rg,P(O)(ORe)(ORf),OP(O)(ORe)(ORf),SiReRfRg,C(O)Re,C(O)ORe,C(O)N(Re)Rf,OC(O)Re,OC(O)ORe,OC(O)N(Re)Rf,N(Re)C(O)Rf,N(Re)C(O)ORf,N(Re)C(O)N(Rf)Rgおよび水溶性基から選択される、
(Re、RfおよびRgは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15ヘテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され(eeは1から1000まで選択され、X13はO,SおよびNRf1から選択される)(Rf1およびRe1は独立してHおよびC1-3アルキルから選択される)、Re,Rfおよび/またはRgにおける任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、Re,RfおよびRgのうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR5+R5'および/若しくはR6+R6'および/若しくはR7+R7'は独立して、=O,=S,=NORe3,=C(Re3)Re4および=NRe3から選択されるか(Re3およびRe4は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、またはR5'+R6'および/若しくはR6'+R7'および/若しくはR7'+R14'は、R5'およびR6',および/若しくはR6'およびR7',および/若しくはR7'およびR14'をそれぞれ有すると指定された原子間の二重結合の結果存在せず、R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14およびR14'のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X1はO,SおよびNR13から選択され(R13はHおよび任意に置換されたC1-8アルキルまたはC1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X3はO,S,C(R15)R15',−C(R15)(R15')−C(R15'')(R15''')−,−N(R15)−N(R15')−,−C(R15)(R15')−N(R15'')−,−N(R15'')−C(R15)(R15')−,−C(R15)(R15')−O−,−O−C(R15)(R15')−,−C(R15)(R15')−S−,−S−C(R15)(R15')−,−C(R15)=C(R15')−,=C(R15)−C(R15')=,−N=C(R15')−,=N−C(R15')=,−C(R15)=N−,=C(R15)−N=,−N=N−,=N−N=,CR15,NおよびNR15から選択されるか、またはDB1およびDB2において-X3-は-X3aおよびX3b-を示し(X3aはX34に結合し、二重結合がX34とX4との間に存在し、X3bはX11に結合する)(X3aは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-8アルキルまたはC1-8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X4はO,S,C(R16)R16',NR16,NおよびCR16から選択され;
X5はO,S,C(R17)R17',NOR17およびNR17から選択され(R17およびR17'は独立してHおよび任意に置換されたC1-8アルキルまたはC1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X6はCR11,CR11(R11'),N,NR11,OおよびSから選択され;
X7はCR8,CR8(R8'),N,NR8,OおよびSから選択され;
X8はCR9,CR9(R9'),N,NR9,OおよびSから選択され;
X9はCR10,CR10(R10'),N,NR10,OおよびSから選択され;
X10はCR20,CR20(R20'),N,NR20,OおよびSから選択され;
X11はC,CR21およびNから選択される、またはX11-X3bはCR21,CR21(R21'),N,NR21,OおよびSから選択され;
X12はC,CR22およびNから選択され;
X6*,X7*,X8*,X9*,X10*およびX11*はそれぞれX6,X7,X8,X9,X10およびX11の定義と同じ意味を有し、独立して選択され;
X34はC,CR23およびNから選択され;
DB6およびDB7においてX11*の環B原子は環Aの環原子に、DB6およびDB7において環Aと環Bとが単結合により直接結合するように結合し;
【化16】
は、示す結合が単結合または非集積の、任意に非局在化した二重結合でありうることを意味し;
R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23はそれぞれ独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Rh,SRh,S(O)Rh,S(O)2Rh,S(O)ORh,S(O)2ORh,OS(O)Rh,OS(O)2Rh,OS(O)ORh,OS(O)2ORh,ORh,NHRh,N(Rh)Ri,+N(Rh)(Ri)Rj,P(O)(ORh)(ORi),OP(O)(ORh)(ORi),SiRhRiRj,C(O)Rh,C(O)ORh,C(O)N(Rh)Ri,OC(O)Rh,OC(O)ORh,OC(O)N(Rh)Ri,N(Rh)C(O)Ri,N(Rh)C(O)ORi,N(Rh)C(O)N(Ri)Rjおよび水溶性基から選択される、
(Rh,RiおよびRjは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15へテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され、Rh,Riおよび/またはRjにおける任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、Rh,RiおよびRjのうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)
またはR8+R8'および/若しくはR9+R9’および/若しくはR10+R10'および/若しくはR11+R11'および/若しくはR15+R15'および/若しくはR15''+R15'''および/若しくはR16+R16'および/若しくはR20+R20'および/若しくはR21+R21'は独立して、=O,=S,=NORh1,=C(Rh1)Rh2および=NRh1から選択され(Rh1およびRh2は独立してHおよび任意に置換されたC1-3アルキルから選択される)、R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
R8bおよびR9bは独立して選択されてR8と同じ意味を有する、ただしこれらはあらゆる他の置換基と結合してはならない;
R4およびR4'の1つ並びにR16およびR16'の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
R2,R2',R3およびR3'の1つ並びにR5およびR5'の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
aおよびbは独立して0および1から選択され;並びに
置換基R1,R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22,およびR23の少なくとも1つはトリアゾール部分を有する)。
【請求項16】
前記化合物が、式(I)および(II)の化合物から転位と付随するH-R1の脱離により生じうるシクロプロピル基を含有する請求項1ないし15のいずれかに記載の化合物。
【請求項17】
式(III)の化合物:
【化17】
またはその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物
(ここで
V2は存在しないかまたは官能基部分であり;
各L2は独立して、存在しないかまたはV2をLに連結する連結基であり;
各Lは独立して、存在しないかまたはL2を1つ以上のV1および/若しくはYに連結する連結基であり;
各V1は独立して、存在しない、または条件的に切断可能な若しくは条件的に変換可能な部分であって化学的、光化学的、物理的、生物学的若しくは酵素的方法で切断若しくは変換されてよく;
各Yは独立して、存在しない、または自己脱離スペーサー系であって1つ以上の自己脱離スペーサーを含み、かつV1、任意にL、および1つ以上のZと連結し;
各pおよびqは分岐度を示す数で、それぞれ独立して正の整数であり;
zはZについての結合部位の合計数以下である正の整数であり;
各Zは独立して請求項1ないし17のいずれかの化合物であり、ここでX1,R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22およびR23の1つ以上は任意にさらに式(V)により置換されてもよく、または式(V)の置換基であってよく:
【化18】
(ここで、各V2',L2',L',V1',Y',Z',p',q'およびz'はそれぞれ、V2,L2,L,V1,Y,Z,p,qおよびzの定義と同じ意味を有しかつ独立して選択され、式(V)の1つ以上の置換基は独立してY'によりX1,R5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22,R23の1つ以上におよび/またはこれらR置換基を有している1つ以上の原子に結合する)
各Zは独立して、X1、またはR5,R5',R6,R6',R7,R7',R14,R14',R8,R8',R9,R9',R10,R10',R11,R11',R15,R15',R15'',R15''',R16,R16',R20,R20',R21,R21',R22,R23における原子、またはこれらR置換基のいずれかを有している原子を通じてYに結合し;並びに
少なくともV2かV1は存在する)。
【請求項18】
V2は存在しかつ標的化部分であるように選択され、および少なくとも1つの式(V)の基(V1'部分を有し、かつ1つのX14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14部分(ggは3から1000まで選択され、各X14は独立して以下
【化19】
から選択される)を有するV2',L2'またはL'部分のいずれかを含む)が存在し、または当該式(V)の基は少なくとも2つのX14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14部分(ここで各X14は独立して選択される)を有する請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
X1がOであり、YがYの一部であるω−アミノアミノカルボニル環化スペーサーを介してX1に結合している請求項17ないし18のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項20】
V1がタンパク質分解酵素、カテプシン、カテプシンB、β−グルクロニダーゼ、ガラクトシダーゼ、前立腺特異抗原(PSA)、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化酵素(u−PA)、マトリックスメタロプロテアーゼのファミリーのメンバー、または指向性酵素プロドラッグ療法(たとえばADEPT、VDEPT、MDEPT、GDEPTまたはPDEPT)を用いて局在化させた酵素により切断されうる基質を含むか、またはV1が、低酸素条件下での還元により、ニトロ還元酵素による還元により若しくは酸化により切断または変換されうる部分を含む請求項17ないし19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項21】
Lが以下から選択される請求項17ないし20のいずれか1項に記載の化合物
【化20】
(ここで、rr、rr'およびrr''はそれぞれ独立して0から8までにわたり、各X40およびX41は独立してO、SおよびNR135から選択され(R135はHおよびC1-3アルキルから選択される)、各uu、uu'およびuu''は独立して0および1から選択される)。
【請求項22】
L2が
【化21】
である請求項17ないし21のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項23】
前記部分V2が標的化部分であり、タンパク質若しくはタンパク質断片、抗体若しくは抗体断片、受容体結合部分若しくはペプチドベクター部分、およびポリマー部分若しくは樹枝状部分、並びにその任意の組合せまたはその誘導体からなる群から選択される請求項17ないし22のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項24】
V2部分が抗体若しくは抗体断片またはその誘導体である請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
【化22】
または異性体若しくは異性体の混合物である請求項17に記載の化合物
(ここで、R5,R6,R7,R14およびDBは請求項1に定義した通りであり、V1はバリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジンおよびD−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、fは1または2であり、Lは以下から選択され
【化23】
qは1から20にわたり、rr,rr'およびrr''はそれぞれ独立して0から8にわたり、各X40およびX41は独立してO,SおよびNR135から選択され(R135はHおよびC1-3アルキルから選択される)、各uu、uu'およびuu''は独立して0および1から選択され、Abは抗体またはその断片若しくは誘導体である)。
【請求項26】
【化24】
またはその異性体若しくは異性体の混合物である請求項17に記載の化合物
(ここで、R5,R6,R7,R14およびDBは請求項1に定義した通りであり、f'は0、1または2であり、g'は0または1であり、V1'はバリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジンおよびD−アラニルフェニルアラニルリジンから選択されるか存在せず、ジメチルアミノエチレン基、g'が0の場合はp−アミノベンジルオキシカルボニル基、f'も0の場合はV1'基、またはV1'基も存在しない場合にはL'基がDBにおける原子に結合し、L'は以下から選択され
【化25】
q'は1から20にわたり、rr,rr'およびrr''はそれぞれ独立して0から8にわたり、各X40およびX41は独立してO,SおよびNR135から選択され(R135はHおよびC1-3アルキルから選択される)、各uu、uu'およびuu''は独立して0および1から選択され、Abは抗体またはその断片若しくは誘導体であり、V1は単糖、二糖若しくはオリゴ糖またはその誘導体、および
【化26】
(ここでR141、R142およびR143は独立してHおよび任意に置換されたC1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8ヘテロシクロアルキル、C5-8アリールまたはC1-8ヘテロアリールから選択される)から選択される)。
【請求項27】
【化27】
または異性体若しくは異性体の混合物である請求項17に記載の化合物
(ここで、R5,R6,R7,R14およびDBは請求項1に定義した通りであり、f'は1または2であり、V1'はバリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジンおよびD−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、L'は以下から選択され
【化28】
q'は1から20までにわたり、rr,rr'およびrr''はそれぞれ独立して0から8にわたり、各X40およびX41は独立してO,SおよびNR135から選択され(R135はHおよびC1-3アルキルから選択される)、各uu、uu'およびuu''は独立して0および1から選択され、Abは抗体またはその断片若しくは誘導体であり、V1はDBの原子に結合しおよび単糖、二糖若しくはオリゴ糖またはその誘導体、および
【化29】
(ここでR141、R142およびR143は独立してHおよび任意に置換されたC1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8ヘテロシクロアルキル、C5-8アリールまたはC1-8ヘテロアリールから選択される)から選択される)。
【請求項28】
式(IV)の化合物
【化30】
またはその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物
(ここで、
L,V1,Y,Z,pおよびzは請求項17で定義した通りであるが、ただしLはここではRMを1つ以上のV1および/またはYに連結しており、V1,YおよびZは保護基を有してよく、上で定義した通りZにおいて任意に存在する1つ以上のV2'-L2'部分は任意に独立して活性部分であるRM'であってもよく、また(IV)に1を超える活性部分がある場合には、いくつかのまたはすべての反応部分は同一であるか異なる)。
【請求項29】
RMはハロゲン化カルバモイル、ハロゲン化アシル、活性エステル、無水物、α−ハロアセチル、α−ハロアセトアミド、マレイミド、イソシアナート、イソチオシアナート、ジスルフィド、チオール、ヒドラジン、ヒドラジド、スルホニルクロリド、アルデヒド、メチルケトン、ビニルスルホン、ハロメチルおよびメチルスルホナートから選択される活性部分であり、Zの一部である式(V)の少なくとも1つの基はV1'部分を有し、およびX14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14部分(ggは3から1000まで選択され、各X14は独立して以下
【化31】
から選択される)を有するV2',L2'またはL'のいずれかを含み、または当該式(V)の基は少なくとも2つのX14CH2CH2OCH2CH2X14部分(各X14は独立して選択される)を含む請求項28に記載の化合物。
【請求項30】
前記活性部分RMが以下
【化32】
(ここで、
X35はハライド、ヒドロキシ、OC(O)RddおよびOC(O)ORddから選択されるかまたはC(O)-X35は活性エステルであり、X36はハライド、メシルオキシ、トリフリルオキシおよびトシルオキシから選択され、Rddは任意に置換されたC1-10アルキル、C1-10ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C1-10ヘテロシクロアルキル、C5-10アリールおよびC1-10ヘテロアリールから選択される)
である請求項28ないし29のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項31】
プロ部分に結合した請求項1ないし16の化合物を含む複合体。
【請求項32】
請求項17の化合物の調製のための請求項28ないし30のいずれか1項の化合物の使用。
【請求項33】
哺乳動物の腫瘍の治療または予防のための薬剤組成物の製造のための請求項1ないし31のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項34】
請求項1ないし31のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項35】
請求項1ないし31のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される担体と混合する段階を含む薬剤組成物の調製方法。
【請求項36】
請求項33ないし34に記載の薬剤組成物または請求項35の方法により得られる薬剤組成物を治療的に有効な量で哺乳動物に投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物を治療する方法。
【請求項37】
請求項33ないし34に記載の薬剤組成物または請求項35の方法により得られる薬剤組成物を治療的に有効な量で哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の腫瘍を治療または防止する方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13−1】
【図13−2】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13−1】
【図13−2】
【公表番号】特表2012−513954(P2012−513954A)
【公表日】平成24年6月21日(2012.6.21)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−535528(P2011−535528)
【出願日】平成21年11月3日(2009.11.3)
【国際出願番号】PCT/NL2009/050660
【国際公開番号】WO2010/062171
【国際公開日】平成22年6月3日(2010.6.3)
【出願人】(503347345)シンタルガ・ビーブイ (4)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年6月21日(2012.6.21)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年11月3日(2009.11.3)
【国際出願番号】PCT/NL2009/050660
【国際公開番号】WO2010/062171
【国際公開日】平成22年6月3日(2010.6.3)
【出願人】(503347345)シンタルガ・ビーブイ (4)
【Fターム(参考)】
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