胃腸疾患を治療するためのニューロキニン受容体アンタゴニストとしての新規なアゼチジン誘導体
本発明は、式Ｉの新規なアゼチジン誘導体、該化合物を含む医薬組成物、及び胃腸障害の治療におけるニューロキニン（ＮＫ）受容体アンタゴニストとしての該化合物の使用に関する。本発明は、更に、式Ｉの化合物の製造方法及びそれらの製造において使用される新規な中間体に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの新規な化合物、該化合物を含有する医薬組成物、及び治療における該化合物の使用に関する。本発明は、更に、式Ｉの化合物の製造方法及びそれらの新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロキニンはタキキニンとしても知られ、末梢及び中枢神経系に認められるある部類のペプチド性神経伝達物質を含む。３種の主要なタキキニンは、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。３種の主要なタキキニンに対して少なくとも３つの受容体タイプが知られている。アゴニストのＳＰ、ＮＫＡ及びＮＫＢを好む相対的な選択性に基づいて、それらの受容体は、それぞれニューロキニン１（ＮＫ１）受容体、ニューロキニン２（ＮＫ２）受容体及びニューロキニン３（ＮＫ３）受容体に分類される。
【０００３】
例えば、呼吸器疾患、心臓血管障害、神経疾患、疼痛性障害、腫瘍学的障害、炎症性障害及び／又は胃腸障害の治療のための、経口的に活性を有するＮＫ受容体アンタゴニストに対する要求がある。その様な療法の治療指数を高めるために、毒性がないか又は毒性を極くわずかしか有せず、そして上述のＮＫ受容体に選択的であるような化合物を得ることが望ましい。更にまた、上述の薬剤は好ましい薬物動態及び代謝特性を有し、結果的に改善された治療プロファイル及びより低い肝臓酵素阻害性のような安全性プロファイルを与えることが必要であると考えられる。
【０００４】
1つの薬剤の血漿濃度が別の薬物の併用投与によって変わると、毒性などの重篤な問題が起こることは良く知られている。薬物・薬物相互作用と名づけられたこの現象は、もしも肝臓酵素阻害性を有する他の物質の併用投与によって、１つの薬物の代謝に変化が生ずれば起こり得る。ＣＹＰ（チトクロームＰ４５０）３Ａ４は、酸化した薬物の大部分がこの酵素によって生体内変換されているので、ヒト肝臓における最も重要な酵素である。従って、有意な度合のこのような肝臓酵素阻害性を有する薬物療法の採用は望ましくない。当分野で知られる多くのＮＫ受容体アンタゴニストが、ＣＹＰ３Ａ４酵素をある程度のレベルに阻害すること、従ってもしもそれらの化合物が高用量で治療に使われる場合起り得る危険性が存在することが見出されている。従って、改善された薬物動態特性を持つ新規なＮＫ受容体アンタゴニストに対する要求がある。本発明は、ＣＹＰ３Ａ４阻害アッセイで比較的高いＩＣ50値が得られる、低レベルのＣＹＰ３Ａ４酵素阻害性しか有しない化合物を提供する。上記のＣＹＰ３Ａ４阻害を測定する方法は、Bapiro et al; Drug Metab. Dispos. 29, 30-35 (2001)に記載されている。
【０００５】
ある種の化合物が、心電図（ＥＣＧ）上でＱＴ間隔延長として観察される、ヒトの心再分極への望ましくない影響を引き起こすことは良く知られている。極端な場合、この薬物誘導のＱＴ間隔延長は、トルサード・ド・ポワント（Torsades de Pointes）（TdP; Vandenberg et al. hERG K+ channels: friend and foe. Trends Pharmacol Sci 2001; 22: 240-246）と呼ばれる一種の心不整脈へと誘導し、最終的には心室細動そして突然死に至らしめる可能性がある。この症候群における主要な事象は、これらの化合物による、遅延整流カリウム電流（ＩＫｒ）の速い成分の阻害である。上記化合物は、この電流を運ぶチャンネル・タンパクの開口部を形成するアルファ・サブユニットに結合する。開口部を形成するアルファ・サブユニットは、ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）によってコード化されている。ＩＫｒは心筋活動電位の再分極化に重要な役割を演じているため、その阻害は再分極を遅延させ、そしてこれがＱＴ間隔の延長として現れる。ＱＴ間隔の延長それ自体は安全性の懸念事項ではないが、心臓血管性副作用の危険性を抱えており、ほんの少数の人々においては、それがＴｄＰの、そして心室細動への変性の原因となることがある。
【０００６】
本発明の化合物は、ｈＥＲＧでコード化されたカリウム・チャンネルに対する活性が特に低い。これに関連して、インビトロでのｈＥＲＧに対する低活性は、生体内における低活性を示唆する。
【０００７】
薬物の有効性を高めるために、薬物に優れた代謝安定性を持たせることも望ましい。ヒトミクロソーム代謝に対するインビトロでの安定性は、生体内における代謝に対する安定性を示唆する。
【０００８】
欧州特許出願公開第０６２５５０９号、同第０６３０８８７号、国際公開第９５／０５３７７号、同第９５／１２５７７号、同第９５／１５９６１号、同第９６／２４５８２号、同第００／０２８５９号、同第００／２０００３号、同第００／２０３８９号、同第００／２５７６６号、同第００／３４２４３号、同第０２／５１８９７号及び同第０３／０３７８８９号は、タキキニン・アンタゴニストであるピペリジニルブチルアミド誘導体を記載している。
【０００９】
“4-Amino-2-(aryl)-butylbenzamides and Their Conformationally Constrained Analogues. Potent Antagonists of the Human Neurokinin-2 (NK2) Receptor”,Roderick MacKenzie,A., et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13, 2211-2215）には、機能的ＮＫ2受容体アンタゴニスト特性を有することが認められた化合物、Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−モルホリン−４−イルアゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドが記載されている。
【００１０】
国際公開第９６／０５１９３号、同第９７／２７１８５号及び欧州特許出願公開第０９６２４５７号には、タキキニン・アンタゴニスト活性を有するアゼチジニルアルキルラクタム誘導体が記載されている。
【００１１】
欧州特許出願公開第０７９０２４８号には、タキキニン・アンタゴニストであるといわれるアゼチジニルアルキルアザピペリドン及びアゼチジニルアルキルオキサピペリドンが記載されている。
【００１２】
国際公開第９９／０１４５１号及び同第９７／２５３２２号には、タキキニン・アンタゴニストとして特許請求されたアゼチジニルアルキルピペリジン誘導体が記載されている。
【００１３】
欧州特許出願公開第０７９１５９２号には、タキキニン・アンタゴニスト特性を有するアゼチジニルアルキルグルタルイミドが記載されている。
【００１４】
国際公開第２００４／１１０３４４Ａ２号は、ＮＫ１、２デュアルアンタゴニスト及びその使用が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、治療に有用な新規なニューロキニン・アンタゴニストを提供することである。更なる目的は、改善された薬物動態特性及び代謝特性を有し、そしてｈＥＲＧチャンネルとの相互作用が制限された新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、ここで、アルキル基の１つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；
Ｈｅｔは、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、１，４−ジアゼパン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンから選択され；これらは、場合によりＣ1−Ｃ4アルキルで置換され、ここで、アルキル基の１つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；但し、Ｈｅｔは、その窒素原子の１つでアゼチジン環に結合し；
又は、Ｈｅｔは、
【化２】
［式中
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、又はＮＲ６であり；
Ｒ３は、（ＣＨ2）mＮＲ４Ｒ５であり、又はＸがＮＲ６である場合、Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ2−Ｃ4ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、アルキル基又はヒドロキシアルキル基の１つ若しくはそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；
又は、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、４〜８個の原子を有するアザシクロアルカンを形成してもよく；それは、場合により１つ若しくはそれ以上のフッ素原子で置換され；
ｍは、０、１、２、３又は４であり、但し、ｍが０の場合、ＸはＣＨ2であり、Ｒ３は、環の３位、４位に結合し；
Ｒ６は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4ヒドロキシアルキル、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルであり、ここで、アルキル基又はヒドロキシアルキル基の１つ若しくはそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよい］
であり、そして
Ａｒは、
【化３】
［式中、
Ｒ７は、ＣＮ又はＦである］から選択される〕
の化合物、並びに薬学的及び薬理学的に許容されるそれらの塩、及び式Ｉの化合物のエナンチオマー及びそれらの塩である。
【００１７】
本発明は、上記で定義された式Ｉの化合物、並びにそれらの塩に関する。医薬組成物において使用される塩は、薬学的に許容される塩であるが、しかし、他の塩も式Ｉの化合物の製造において有用である。
【００１８】
本発明の化合物は、様々な無機及び有機酸と塩を形成することができ、そして、その様な塩もまた、本発明の範囲内である。その様な酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸、グリコール酸、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペルオキソ硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、及びウンデカン酸塩が挙げられる。
【００１９】
薬学的に許容される塩は、従来の方法により対応する酸から製造することができる。薬学的に許容されない塩は、中間体として有用な場合があり、そしてその様な塩は本発明の別の側面である。
【００２０】
酸付加塩は、また、高分子スルホン酸塩の様な高分子塩の形態であってもよい。
【００２１】
塩は、遊離塩基の形態の生成物を、１若しくはそれ以上の当量の適切な酸と、塩があまり溶解しない溶媒若しくは媒体中で、若しくは減圧下で若しくは凍結乾燥により除去される水の様な溶媒中で反応させることによるか、又は現在の塩のアニオンを別のアニオンに好適なイオン交換樹脂上で交換することによる、などの従来の手段により形成することができる。
【００２２】
式Ｉの化合物は、１つ又はそれ以上のキラル中心を有し、そして本発明は、全ての光学異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーを包含すると理解すべきである。式Ｉの化合物は、単一の立体異性体、換言すれば、単一のエナンチオマー（Ｒ−エナンチオマー又はＳ−エナンチオマー）及び／又はジアステレオマーの形態であり得る。式Ｉの化合物は、また、ラセミ混合物、即ち等モルのエナンチオマーの混合物の形態であり得る。
【００２３】
本発明は、また、ありとあらゆる互変異性体の形態の、式Ｉの化合物に関すると理解すべきである。
【００２４】
上記化合物は、配座異性体の混合物として存在することが可能である。本発明の化合物は、個々の配座異性体及びそれらの混合物の両者を含む。
【００２５】
特に指示の無い限り、用語「アルキル」は、直鎖状及び分枝鎖状のＣ1-4アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、又はｔ−ブチルを含む。アルキル基の１つ又はそれ以上の水素原子は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルにおける様に、フッ素原子で置換されてもよい。
【００２６】
本明細書で使用されるように、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキルは、１〜４個の炭素原子及びヒドロキシル基を含むヒドロキシアルキル基である。ヒドロキシアルキル基の１つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよい。
【００２７】
医薬製剤
本発明の１つの側面によれば、式Ｉの化合物を、単一のエナンチオマー、ラセミ体又はそれらの混合物として、遊離の塩基又は薬学的に許容されるその塩として含み、呼吸器疾患、心臓血管障害、神経疾患、疼痛性障害、腫瘍学的障害、炎症性障害及び／又は胃腸障害の予防及び／又は治療のために使用される医薬製剤が提供される。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、例えば、経口、局所、非経口、口腔内、鼻腔内、膣内又は直腸投与、又は吸入若しくは吹入による投与などによって、治療することが望まれる疾患 状態に対して標準的な様式で投与することができる。これらの目的のために、本発明の化合物は、当技術分野で公知の手法によって、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、水性又は油性液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、鼻スプレー剤、坐剤、吸入のための微粉化した散剤（finely divided powders）又はエアゾール剤又はネブライザー剤（nebulizers）、及び非経口（静脈内、筋肉内又は注入を含む）的な使用のための無菌の水性又は油性の液剤又は懸濁剤又は無菌の乳剤などの形態に製剤化することができる。
【００２９】
また、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加え、本明細書で言及される１つ若しくはそれ以上の疾患状態を治療するのに価値がある、１種若しくはそれ以上の薬理作用のある物質を含んでも良く、又はそれと併用（同時に若しくは逐次的に）投与して（co-administered）もよい。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、通常は、例えば、０.０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは０.１〜５ｍｇ／ｋｇ体重）の日用量が受け入れられるようにヒトに投与される。この日用量は、必要に応じて分割した投与量で与えても良く、受け入れる化合物の正確な量及び投与経路は、治療を受ける患者の体重、年齢及び性別、並びに当技術分野で公知の原則に従って治療される特定の疾病状態に依存する。
【００３１】
一般的に、単位投与形態には、約１ｍｇ〜５００ｍｇの本発明の化合物が含まれる。例えば、経口投与のための錠剤又はカプセルは、最大２５０ｍｇまで（そして典型的には５〜１００ｍｇ）の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩をちょうどよい具合に含むことができる。別の例において、吸入による投与のためには、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、日用量が５〜１００ｍｇの範囲で、日用量の単回投与又は２〜４回の分割投与で投与してもよい。更なる例において、静脈内又は筋肉内の注射又は注入による投与のためには、最大１０質量％（典型的には５質量％）の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、無菌の溶液又は懸濁液が使われる。
【００３２】
医学的及び薬学的使用
本発明は、ＮＫ受容体で作用するタキキニンの拮抗作用が有益な疾患状態を治療又は予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量を対象者に投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、ＮＫ受容体で作用するタキキニンの拮抗作用が有益な疾患状態に使用される薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、呼吸器疾患、心臓血管障害、神経疾患、疼痛性障害、腫瘍学的障害、炎症性障害及び／又は胃腸障害の予防及び／又は治療に使用するための薬剤の製造に使うことができる。
その様な障害の例には、喘息、アレルギー性鼻炎、肺疾患、咳、風邪、炎症、慢性閉塞性肺疾患、気道反応性、蕁麻疹、高血圧、関節リウマチ、浮腫、血管形成、疼痛、偏頭痛、緊張性頭痛、精神病、うつ病、不安、アルツハイマー病、統合失調症、ハンチントン病、膀胱運動過剰、尿失禁、摂食障害、躁うつ病、物質依存、運動障害、認識力傷害、肥満、ストレス障害、排尿障害、躁病、軽躁及び攻撃性、双極性障害、癌、癌腫、線維筋痛、非心臓性胸痛、胃腸運動過剰、胃喘息、クローン病、胃内容排出障害、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、嘔吐、胃ぜんそく、胃運動性障害、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）又は機能性消化不良がある。
【００３４】
薬効薬理
ＦＬＩＰＲ及びバインディングアッセイに使用する細胞のトランスフェクション及び培養
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）Ｋ１細胞（ＡＴＣＣより入手）を、ヒトＮＫ2受容体（hNK2R cDNA in pRc／CMV, Invitrogen）又はヒトＮＫ3受容体（hNK3R in pcDNA 3.1／Hygro (＋)／IRES／CD8, Invitrogen vector modified at AstraZeneca EST-Bio UK, Alderley Park）で安定的にトランスフェクトした。細胞を陽イオン性脂質試薬LIPOFECTAMINETM(Invitrogen)でトランスフェクトし、選択は、ｈＮＫ2Ｒトランスフェクト細胞については１ｍｇ／ｍＬのジェネティシン（Ｇ４１８、Invitrogen）で、ｈＮＫ3Ｒトランスフェクト細胞については５００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン（Invitrogen）で行った。単一細胞クローンを、蛍光活性化細胞選別装置（ＦＡＣＳ）を使って集め、ＦＬＩＰＲアッセイ（下記を参照）で機能性を試験し、培養で増やして将来の使用のために凍結保存した。ヒトＮＫ1受容体で安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞は、AstraZeneca R&D, Wilmington USAが起源である。ヒトＮＫ1受容体ｃＤＮＡ（肺組織由来のＲＮＡ−ＰＣＲから得た）は、ｐＲｃＣＭＶ（Invitrogen）にサブクローニングした。トランスフェクションはリン酸カルシウム法で行い、選択は１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８で行った。
【００３５】
ｈＮＫ1Ｒ、ｈＮＫ2Ｒ及びｈＮＫ3Ｒで安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞は、加湿インキュベータ内で、５％ＣＯ2存在下、GlutamaxI、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ＰＥＳＴ）を含み、ｈＮＫ1Ｒ及びｈＮＫ2Ｒ発現細胞のためには２００μｇ／ｍＬのジェネティシンを追加、そしてｈＮＫ3Ｒ発現細胞のためには５００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンを追加したNut Mix F12 (HAM)培地中で培養した。細胞はＴ１７５フラスコ内で生育させ、７０〜８０％のコンフルエントに達したときルーチンに継代し、最大２０〜２５回まで継代培養した。
【００３６】
ヒトＮＫ1／ＮＫ2／ＮＫ3受容体活性化に対する、選択した試験化合物の阻害活性の評価（ＦＬＩＰＲアッセイ）
ＮＫ1／ＮＫ2／ＮＫ3受容体活性化は、ＮＫ1／ＮＫ2／ＮＫ3受容体が介在した細胞内Ｃａ2+増加として測定され、これを阻害する本発明化合物の活性は、以下の手順で評価した：
ヒトＮＫ1、ＮＫ2又はＮＫ3受容体で安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を、黒色壁面／透明底の９６ウェルプレート（Coster 3904）にウェル当たり３.５×１０4細胞をプレーティングし、通常の増殖培地中で、３７℃のＣＯ2インキュベータ内でおおよそ２４時間生育させた。
ＦＬＩＰＲアッセイの前に、各９６ウェルプレートの細胞を、GlutamaxI、ＨＥＰＥＳ（２２ｍＭ）、プロベネシド(Probenicid)(Sigma P-8761)(２.５ｍＭ）及びプルロニック(Pluronic) F127 (Sigma P-2443)（０.０４％）を含む、Nut Mix F12 (HAM)から成るローディング培地中の４μＭのＣａ2+感受性色素Fluo-3 (TEFLABS 0116)と共に、３７℃のＣＯ2インキュベータ内で、暗所に１時間保持して、ローディングした。次いで、細胞を、アッセイバッファー（ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、Probenicid（２.５ｍＭ）及びＢＳＡ（０.１％）を含むハンクス液）でマルチチャンネル・ピペットを用いて３回洗浄し、最後の洗浄の終わりにアッセイバッファーを１５０μＬ残した。試験化合物のアッセイバッファーによる連続希釈液（最終ＤＭＳＯ濃度を１％未満に保持）は、ＦＬＩＰＲ（Fluorometric Imaging Plate Reader）で各試験ウェルに自動的にピペット分注し、蛍光強度（励起波長：４８８ｎｍ；放射波長：５３０ｎｍ）は、２分間のプレインキュベーションの間、ＦＬＩＰＲのＣＣＤカメラで記録した。５０μＬのサブスタンスＰ（ＮＫ1特異的）、ＮＫＡ（ＮＫ2特異的）、又はＰｒｏ−７−ＮＫＢ（ＮＫ3特異的）アゴニスト溶液（最終濃度はおおよそのＥＣ60濃度に相当）を既に２００μＬのアッセイバッファー（試験化合物又は媒体を含む）の入った各ウェルにＦＬＩＰＲで加え、蛍光を更に２分間連続的に測定した。反応はアゴニスト添加後のピーク相対蛍光（peak relation fluorescence）として測定し、各化合物のＩＣ50は１０点の濃度反応曲線から算出した。次にＩＣ50を以下の式によってｐＫB値に変換した：
〔数１〕
ＫB＝ＩＣ50／１＋(アッセイに使用したアゴニストのＥＣ60濃度／ＥＣ50アゴニスト)
ｐＫB＝−ｌｏｇＫB
【００３７】
ヒトＮＫ1／ＮＫ2／ＮＫ3受容体に対する化合物の解離定数（Ｋｉ）の測定（結合アッセイ）
膜は、ヒトＮＫ1、ＮＫ2又はＮＫ3受容体で安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞から以下の方法に従って調製した。
細胞をAccutase（R）溶液を用いて分離し、遠心分離によって５％ＦＢＳを含むＰＢＳ中に回収し、ＰＢＳ内で２回洗浄し、そしてＴｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ）、ＫＣｌ（３００ｍＭ）、ＥＤＴＡ−Ｎ2（１０ｍＭ）、ｐＨ７.４（４℃）に１×１０8細胞／ｍＬの濃度で再懸濁した。細胞懸濁液を、Ultra Turrax 30sを用い１２,０００ｒｐｍでホモジナイズした。ホモジネートは３８,０００×ｇ（４℃）で遠心分離し、ペレットをＴｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ）、ｐＨ７.４に再懸濁した。ホモジナイゼーションをもう１度くり返し、ホモジネートを氷上で４５分間インキュベートした。ホモジネートを再び上記のように遠心分離し、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ）、ｐＨ７.４に再懸濁した。この遠心分離工程を全部で３回くり返した。最後の遠心分離工程の後、ペレットをＴｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ）に懸濁し、Dual Potterで１０ストローク分ホモジナイズして均質な溶液にし、アリコートをタンパク質測定用に除いた。膜を等分し、使用まで−８０℃で凍結した。
【００３８】
放射性リガンド結合アッセイは、室温で、９６ウェルのミクロタイタープレート（No-binding Surface Plates, Corning 3600）内で、最終アッセイ液量２００μＬ／ウェルのインキュベーション・バッファー（ＢＳＡ（０.１％）、バシトラシン（４０ｍｇ／Ｌ）、コンプリートＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤（Roche）（２０錠／Ｌ）及びＭｎＣｌ2（３ｍＭ）を含むＴｒｉｓバッファー（５０ｍＭ、ｐＨ７.４、室温））中で行った。競合結合曲線は、試験化合物の量を増加させながら添加して作成した。試験化合物はＤＭＳＯで溶解し、そして連続的に希釈し、アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度は１.５％であった。非特異的結合を測定するために、非標識のDZ 6021（５０μＬ）（非選択的ＮＫアンタゴニスト、最終濃度１０μＭ）を添加した。全結合を測定するためには、インキュベーション・バッファー中のＤＭＳＯ（最終濃度１.５％）５０μＬを用いた。ｈＮＫ1ｒについての結合実験には［3Ｈ−Ｓａｒ、Ｍｅｔ（Ｏ2）−サブスタンスＰ］（最終濃度４ｎＭ）を用いた。ｈＮＫ2ｒについては［3Ｈ−ＳＲ４８９６８］（最終濃度３ｎＭ）を、そしてｈＮＫ3ｒについての結合実験には［3Ｈ−ＳＲ１４２８０１］（最終濃度３ｎＭ）を用いた。放射性リガンド（５０μＬ）、ＤＭＳＯで希釈した試験化合物（３μＬ）及びインキュベーション・バッファー（４７μＬ）を細胞膜（５〜１０μｇ）の入ったインキュベーション・バッファー（１００μＬ）と混合し、ミクロプレート振とう器上、３０分間室温でインキュベートした。
【００３９】
次いで、膜を、予めＢＳＡ（０.１％）及びポリエチレンイミン（Sigma P-3143）（０.３％）に浸漬したFiltermat B（Wallac）上に、Micro 96 Harvester（Skatron Instruments, Norway）を用いて急速濾過して集めた。フィルターは、氷冷した洗浄バッファー（ＭｎＣｌ2（３ｍＭ）を含むＴｒｉｓバッファー（５０ｍＭ、ｐＨ７.４、４℃））を使ってハーベスタで洗浄し、５０℃で３０〜６０分間乾燥した。MeltilexシンチレーターシートをMicrosealer（Wallac、Finland）を用いてフィルター上で溶融し、フィルターを(-Liquid Scintillation Counter（1450 Microbeta, Wallac, Finland）でカウントした。
【００４０】
非標識リガンドのＫｉ値は、Cheng-Prusoff方程式（Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108, 1973）：
〔数２〕
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋（Ｌ／Ｋｄ））
ここで、Ｌは使用した放射性リガンドの濃度、及びＫｄは飽和結合によって測定した受容体に対する放射性リガンドの親和性である；
を使って計算した。
データはExcel Fitを用いて４変数方程式にフィットさせた。
【００４１】
結果
概して、試験した本発明の化合物は、ＮＫ1受容体におけるｐＫBが７〜９の範囲内で、統計的に有意な拮抗作用を示した。ＮＫ2受容体についてのｐＫBの範囲は７〜９であった。概して、ＮＫ3受容体における拮抗作用は、ｐＫBが６〜９であった。
概して、試験した本発明の化合物は、統計的に有意な低レベルのＣＹＰ３Ａ４阻害しか示さなかった。Bapiroら; Drug Metab. Dispos. 29, 30-35 (2001)に従って試験したＩＤ50値は、一般に２μＭよりも大きかった。
【００４２】
ｈＥＲＧに対する活性
ｈＥＲＧでコード化されたカリウム・チャンネルに対する式Ｉに従う化合物の活性は、Kiss L, et al. Assay Drug Dev Technol. 1 (2003), 127-35:“High throughput ion-channel pharmacology: planar-array-based voltage clamp”に従って測定することができる。
概して、試験した本発明の化合物は、統計的に有意な低レベルのｈＥＲＧ活性しか示さなかった。上記のようにして試験したＩＣ50値は、一般に１０μＭよりも大きかった。
【００４３】
代謝安定性
式Ｉの化合物の代謝安定性は、下記のようにして測定することができる：
生体内変化の速度は、代謝産物の形成又は親化合物の消失速度の何れかで測定することができる。実験計画は、低濃度の基質（通常は１.０μＭ）と肝臓ミクロソーム（通常は０.５ｍｇ／ｍＬ）とのインキュベーション及びさまざまな時点（通常は０、５、１０、１５、２０、３０、４０分）におけるアリコートの採取を包含する。試験化合物は、通常ＤＭＳＯに溶解する。インキュベーション混合物中のＤＭＳＯ濃度は、通常０.１％又はそれ以下であり、その理由は、それ以上の量の溶媒は幾つかのＣＹＰ４５０の活性を激減させるためである。インキュベーションは、３７℃、ｐＨ７.４のリン酸カリウム・バッファー（１００ｍＭ）中で行う。反応を停止するためには、アセトニトリル又はメタノールを使用する。
【００４４】
生物学的評価
スナネズミのフットタップ(Foot Tap)（ＮＫ１特異的試験モデル）
雄性スナネズミ（６０〜８０ｇ）は、Charles River（ドイツ）から購入する。到着時に一群１０匹で収容し、温度及び湿度コントロールされた保持室で食餌及び水は自由にして飼育する。動物は、実験の前に飼育条件に順応させるため、少なくとも７日間飼育する。各動物は１度だけ使用し、実験の後、心臓穿刺又はペントバルビタールナトリウムの致死的過剰投与で直ちに安楽死させる。
【００４５】
スナネズミはイソフルランで麻酔する。可能性のあるＣＮＳ透過性ＮＫ１受容体アンタゴニストは、腹腔内、静脈内又は皮下に投与する。化合物は、アゴニストで刺激する前のさまざまな時点（一般に３０〜１２０分）で投与する。
【００４６】
スナネズミをイソフルランで軽く麻酔し、ブレグマ（前頂）上の皮膚に小さな切れ込みを作る。選択的ＮＫ１受容体アゴニストであるＡＳＭＳＰ（１０ｐｍｏｌ、５μＬ）を、４ｍｍ長の針の付いたHumilton注射器を用いて脳室内に投与する。傷はクランプして閉じ、動物は小さなプラスチックのケージに入れ、放置して覚醒させる。水を満たした１本のプラスチックのチューブ上にケージを置き、圧力変換機を介してコンピュータと接続する。後脚のフットタップ（foot tap）回数を記録する。
【００４７】
糞石生産（fecal pellet output）（ＮＫ２特異的試験モデル）
式Ｉの化合物のインビボ効果（ＮＫ２）は、例えば、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2001), pp. 559-564に記載されているように、スナネズミを使い、ＮＫ２受容体アゴニスト誘発の糞石生産を測定することによって測定することができる。
【００４８】
結腸直腸膨張モデル
スナネズミの結腸直腸膨張（ＣＲＤ）は、以前のラット及びマウスで記載された方法に少し変更を加えて行う（Tammpere A, Brusberg M, Axenborg J, Hirsch I, Larsson H, Lindstrom E. Evaluation of pseudo-affective responses to noxious colorectal distension in rats by manometric recordings. Pain 2005; 116: 220-226; Arvidsson S, Larsson M, Larsson H, Lindstroem E, Martinez V. Assessment of visceral pain-related pseudo-affective responses to colorectal distension in mice by intracolonic manometric recordings. J Pain 2006; 7: 108-118）。概略的には、スナネズミを、拘束ストレスによる動きアーチファクトを少なくするために、実験する前に１日に３０〜６０分間、連続して３日間、ボールマンケージ（Bollmann cages）に慣れさせる。軽くイソフルラン麻酔（Forene（R）, Abbott Scandinavia AB, Solna, Sweden）している間、接続カテーテルの付いた２ｃｍのポリエチレン製バルーン（自家製）を遠位結腸に、バルーン基部から肛門までの２ｃｍに挿入する。カテーテルはテープで尻尾に固定する。バルーンは、圧力変換器（P-602, CFM-k33, 100 mmHg, Bronkhorst HI-TEC, Veenendal, The Netherland）に連結される。スナネズミは、実験開始の少なくとも１５分前に、ボールマンケージ（Ballmann cages）内で鎮静から回復させる。
【００４９】
空気膨張の管理及びバルーン圧力調節には、特製の圧調節器（AstraZeneca, Moelndal,
Sweden）を使用する。圧調節器の制御及びデータ収集には、標準的なコンピュータ上で作動する特製のコンピュータ・ソフトウェア（PharmLab on-line 4.0）を使用する。使用する膨張パラダイムは、５分間隔で３０秒のパルス幅を１２回繰り返す、８０ｍｍＨｇでの位相膨張から成る。化合物又はそれらそれぞれの媒体は、ＣＲＤパラダイムの前に腹腔内（i.p.）注射で投与する。各スナネズミには、媒体と化合物の両者を、実験の間隔を少なくとも２日間取った異なる時期に投与する。従って、それぞれのスナネズミは、自身が媒体コントロールとしての役目を果たす。
【００５０】
アナログ入力チャンネルを個別の抽出速度でサンプリングし、そのシグナルについてデジタルフィルタリングを行う。バルーン圧力シグナルは、５０サンプル／秒でサンプリングする。収縮で誘導される圧力変化を、圧調節器によって発生する遅い圧力変化から分離するために、１Ｈｚの高域フィルターを使用する。圧力発生器と圧力変換器の間の気流の抵抗は、動物の腹部収縮によって誘導される圧力変化を更に増強する。高域フィルターを通したバルーン圧力シグナルの強さを定量化するために、特製のコンピュータ・ソフトウェア（PharmLab off-line 4.0）を使用する。高域フィルターを通したバルーン圧力シグナルの平均整流値（ＡＲＶ）は、パルス前３０秒（即ち、ベースライン反応）及びパルスしている時間について計算する。高域フィルターを通したバルーン圧力シグナルの強度を計算するに当たっては、各パルスの最初と最後の１秒間は、それらが膨張と収縮の間に圧調節器によって生じる、動物起源ではないアーチファクトシグナルを反映するため、排除する。
【００５１】
製造方法
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの塩を製造する方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）：
【化４】
の化合物を、式（ＩＶ）：
【化５】
（式中、Ｒ１〜Ｒ２、Ｈｅｔ及びＡｒは、前記で定義した通りである）
の化合物と反応させ、その条件は、式（ＩＩＩ）の化合物の還元的アルキル化により、式（ＩＩＩ）の化合物のアゼチジン基の窒素原子と式（ＩＶ）の化合物のアルデヒド基の炭素原子の間で、Ｎ−Ｃ結合を形成する様な条件であり；又は
【００５２】
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）：
【化６】
［式中、Ｒ１〜Ｒ２、Ｈｅｔ及びＡｒは、前記で定義した通りであり；そして、Ｌは、式（ＩＩＩ）の化合物のアルキル化により、式（ＩＩＩ）の化合物のアゼチジン基の窒素原子と、式（Ｖ）の化合物のＬ基に隣接した炭素原子の間でＮ−Ｃ結合を形成するような基である］
の化合物と反応させ；又は
【００５３】
ｃ）式（ＶＩ）：
【化７】
の化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化８】
（式中、Ｒ１〜Ｒ２、Ｈｅｔ及びＡｒは、前記で定義した通りであり；そしてＬ’は脱離基であり；ここで、他の如何なる官能基も、必要に応じて保護される）
の化合物と反応させ；そして
ｉ）如何なる保護基も脱離し；
ｉｉ）場合により、如何なる酸化可能な原子も酸化し；
ｉｉｉ）場合により、薬学的に許容される塩を形成する；
ことを含む方法を提供する。
【００５４】
保護基は、一般には、当該基を保護するために、文献に記載された、又は当業者に公知の基のいずれかから必要に応じて選択することができ、そして、従来の方法により導入し及び脱離させることができる；例えば、Protecting Groups in Organic Chemistry; Theodora W. Greeneを参照されたい。脱離の方法は、保護基を脱離する際、分子内の他の基に対して、障害を最小にする様に選択される。
【００５５】
また、式（Ｉ）の化合物の様々な任意の置換基が、標準的な芳香族置換反応により導入でき、又は上に記載した方法に先立って若しくはその直後に行われる従来法の官能基修飾により生成させ得ることは、よく分かるであろう。その様な手順についての試薬及び反応条件は、化学技術分野ではよく知られている。
【００５６】
式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は、還元的アルキル化条件下で反応する。反応は、典型的には、穏やかな温度で、例えば、０〜４０℃の温度で、実質的に不活性な溶媒中で、例えば、ジクロロメタン中で行われる。代表的な還元剤としては、ナトリウムシアノボロヒドリドの様なボロヒドリドが挙げられる。
【００５７】
式（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の化合物は、アルキル化条件下で反応する。典型的には、式（Ｖ）の化合物において、Ｌは、ハロゲン又はアルキルスルホニルオキシなどの脱離基である。反応は、典型的には昇温下で、例えば、３０〜１３０℃で、実質的に不活性な溶媒中で、例えば、ＤＭＦ中で行われる。
【００５８】
式（ＩＩＩ）の化合物は公知であり、又は従来の方法で製造することができる。式（ＩＶ）の化合物は、例えば、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
（式中、Ｒ１〜Ｒ２は前記で定義した通りである）
の化合物と、従来のアシル化の条件下で反応させることにより製造することができる。
【００５９】
式（Ｖ）の化合物は、例えば、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）：
【化１０】
（式中、Ｒ１〜Ｒ２及びＬは、前記で定義した通りである）
の化合物を、従来のアシル化の条件下で反応させることにより製造することができる。
【００６０】
式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、従来のアシル化の条件下で反応させることができ、ここで
【化１１】
の化合物は、酸又は活性化された酸誘導体である。その様な活性化された酸誘導体は、文献でよく知られている。それらは、酸からその場生成され、又はそれらは製造され、単離され、続いて反応させることができる。典型的には、Ｌ’はクロロであり、それにより酸クロリドを形成する。典型的には、アシル化反応は、非求核性の塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、ジクロロメタンの様な実質的に不活性な溶媒中、穏やかな温度で行われる。
【００６１】
式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物は、従来の方法で製造することができる。
【実施例】
【００６２】
本発明の化合物が、殆どの場合、配座異性体の存在によって高度に複雑なＮＭＲスペクトルを示すことは、強調されるべきである。これは、アミド及び／又はアリール結合を中心にしてゆっくり回転することによる結果であると考えられる。以下の略号が、化合物のＮＭＲデータの提示において用いられる：ｓ−一重線；ｄ−二重線；ｔ−三重線；ｑｔ−四重線；ｑｎ−五重線；ｍ−多重線；ｂ−広幅；ｃｍ−広幅ピークを含む複雑な多重線。
【００６３】
以下の実施例は本発明を説明するが、しかし、それらに限定されない。
以下の略号が、実験の部で用いられる：Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、 ＴＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・テトラフルオロボラート）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、及びＲＴ（室温）。
【００６４】
〔実施例１〕
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド
【化１２】
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法１を参照；６３ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を、メチレンクロリド（２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ／ジオキサン、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で撹拌し、数分以内に沈殿物が生成した。メタノール（１ｍＬ）を加え、そして、撹拌を室温で４時間継続した。溶媒を蒸発して除去し、粗製物質（７０ｍｇ）を得、次いで、それをメタノール／メチレンクロリド＝１／９（１ｍＬ）に溶解した。生成物を、カチオン交換カラム（Isolute SCX-2、２ｇ）（アンモニア飽和のメタノール／メチレンクロリド＝１００／０〜５０／５０％）上でのクロマトグラフィーで精製した。標題の化合物（５７ｍｇ：１００％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４−２.４（ｃｍ，８Ｈ），２.５−２.９（ｃｍ，１０Ｈ），３.０−４.０（ｃｍ，１５Ｈ），５.４−６.４（ｂ，１Ｈ），６.７−７.１（ｃｍ，３Ｈ），７.２−７.４（ｃｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋１）+。
【００６５】
〔実施例２〕
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ピペラジン−１−イルアゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド
【化１３】
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法３を参照；３２０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１０ｍＬ）に溶解し、そして得られた溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ／ジオキサン、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５時間撹拌し、溶媒を蒸発で除去した。残留物をメチレンクロリドに溶解し、溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で、次いで水で洗浄した。有機相を、相分離カラムを用いて分離し、溶媒を蒸発で除去した。標題の化合物（２４０ｍｇ、９０％）を得た。
［α］D20＝−１５.３°（ｃ：０.４ｇ／ｍｌ：メタノール）；1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.２−２.０（ｃｍ，６Ｈ），２.１−４.２（ｃｍ，２５Ｈ），６.６−７.１（ｃｍ，３Ｈ），７.２−７.３（ｂ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋１）+。
【００６６】
〔実施例３〕
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（４−アミノピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３，５−ジブロモ−Ｎ−メチルベンズアミド三塩酸塩
【化１４】
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イ
ル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法４を参照；５７３ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ）を
、ＨＣｌのメタノール溶液（１.２５Ｍ、５０ｍＬ、６２.５ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液を室温で５時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発で除去し、トルエンで共蒸発させた（co-evaporated）。標題の化合物（６１０ｍｇ、１００％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.８−２.２（ｃｍ，５Ｈ），２.５−４.８（ｃｍ，２４Ｈ），６.８−８.０（ｃｍ，６Ｈ），８.４（ｂ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋１）+。
【００６７】
〔実施例４〜１６〕
以下に列挙する下記の化合物は、適切なＢｏｃ保護アミン中間体（以下を参照）を用いて、実施例１、実施例２、及び実施例３と類似の方法で合成した：
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛３−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３，５−ジブロモ−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例４）；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛３−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−シアノ−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド （実施例５）；
３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例６）；
３，５−ジブロモ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例７）；
３−シアノ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド三塩酸塩（実施例８）；
３−シアノ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［４−（メチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（実施例９）；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（４−アミノピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−シアノ−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド三塩酸塩（実施例１０）；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（４−アミノピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−シアノ−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（実施例１１）；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛３−［（３Ｒ）−３−（２−アミノエチル）モルホリン−４−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−シアノ−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（実施例１２）；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛３−［（３Ｒ）−３−（２−アミノエチル）モルホリン−４−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３，５−ジブロモ−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例１３）；
３−シアノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（実施例１４）；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（実施例１５）；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−｛２−［２−（メチルアミノ）エチル］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（実施例１６）。
【００６８】
実施例４〜１６の合成において、重要な中間体として用いられるＢｏｃ保護アミノ中間体の製造は、以下に参考方法（方法：）に記載されている：実施例４（方法５を参照）、実施例５（方法６を参照）、実施例６（方法２を参照）、実施例７（方法７を参照）、実施例８（方法８を参照）、実施例９（方法９を参照）、実施例１０（方法１０を参照）、実施例１１（方法１１を参照）、実施例１２ （方法１２を参照）、実施例１３（方法１３を参照）、実施例１４（方法１４を参照）、実施例１５（方法１５を参照）、実施例１６（方法１６を参照）。
【００６９】
【表１】
【００７０】
【表２】
【００７１】
【表３】
【００７２】
〔実施例１７〕
３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛３−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１５】
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（４−アミノピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３，５−ジブロモ−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例３を参照；５２ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５ｍＬ）及びホルムアルデヒド（３６％／水、０.２０ｍＬ、２.６ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで１時間還流した。溶媒を蒸発で除去した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより、アセトニトリル及び０.１Ｍの酢酸アンモニウム水の混合物を用いて精製した。標題の化合物（２１ｍｇ、３７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４−１.６（ｃｍ，３Ｈ），１.７−１.９（ｃｍ，６Ｈ），２.２−３.８（ｃｍ，２１Ｈ），６.９−７.２（ｃｍ，５Ｈ），７.３（ｔ，１Ｈ），７.８（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６２５（Ｍ＋１） +。
【００７３】
〔実施例１８〕
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−（３−｛（３Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］モルホリン−４−イル｝アゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド
【化１６】
｛２−［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］エチル｝ジメチルアミン（方法１７を参照；３８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照；５０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４０ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。ナトリウムシアノボロヒドリド（５８ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（５４ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）及びメタノール（２ｍＬ）の混合物を加え、そして反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発で除去し、残留物をメチレンクロリドに溶解した。有機溶液を、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で３回洗浄した。有機相を、相分離カラムを用いて分離し、溶媒を蒸発で除去した。生成物をシリカゲル（アンモニアを飽和したメタノール／メチレンクロリド＝１／６）上でのクロマトグラフィーで精製した。標題の化合物（２１ｍｇ、２８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：０.８−４.２（ｃｍ，４０Ｈ），６.１−７.４（ｃｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋１） +。
【００７４】
〔実施例１９〕
３−シアノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド
【化１７】
メタノール（５ｍＬ）中、２−アゼチジン−３−イルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（方法１８を参照；３７ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）及び３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照；７８ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムシアノボロヒドリド（１１０ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（１１５ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発で除去した。残留物をＮａＨＣＯ3水及び酢酸エチル間で分配した。有機相を分離し、そして、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機溶液を蒸発して濃縮し、生成物を逆相クロマトグラフィーで、アセトニトリル及び０.１Ｍの酢酸アンモニウム水の混合物を用いて精製した。集めた画分をロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで酢酸エチルで抽出した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発で除去した。標題の化合物（２７ｍｇ、２３％）を、油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：０.８−４.５（ｃｍ，２８Ｈ），６.２−７.８（ｃｍ，８Ｈ），８.０−８.１（ｍ，１Ｈ），８.４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋１） +。
【００７５】
〔実施例２０〕
３，５−ジブロモ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１８】
メタノール（５ｍＬ）中、２−アゼチジン−３−イルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（方法１８を参照；３７ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）及び３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照；９２ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムシアノボロヒドリド（１２２ｍｇ、１.９４ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（１１５ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発で除去した。残留物をＮａＨＣＯ3水及び酢酸エチル間で分配した。有機相を分離し、そして、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機溶液を蒸発して除去し、生成物を逆相クロマトグラフィーで、アセトニトリル及び酢酸アンモニウム水（０.１Ｍ）の混合物を用いて精製した。集めた画分をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして酢酸エチル抽出した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発で除去した。標題の化合物（１２ｍｇ、９％）を、油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：０.９−３.８（ｃｍ，２８Ｈ），６.９−７.２（ｍ，５Ｈ），７.３（ｔ，１Ｈ），７.８（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６２３（Ｍ＋１） +。
【００７６】
〔実施例２１〕
３，５−ジブロモ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド酢酸塩
【化１９】
２−アゼチジン−３−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（方法１９を参照；１５０ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照；２００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）、数滴の酢酸及びメチレンクロリド（５ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０.２３ｍＬ、１.３１ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２４ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物を、ＮａＨＣＯ3水及び酢酸エチルの間で分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ3水 酢酸エチルで洗浄した。溶液を乾燥し、溶媒を蒸発で除去した。生成物を、アセトニトリル及び酢酸アンモニウム水（０.１Ｍ）の混合物を用いた逆相クロマトグラフィーで精製した。クロマトグラフィーによる精製の間の技術的失敗のため、物質を損失した。しかし、幾つかの画分をレスキューし、凍結乾燥した。標題の化合物（５ｍｇ、１.５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.２−３.８（ｃｍ，３３Ｈ），６.９−７.４（ｍ，６Ｈ），７.８（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６３７（Ｍ＋１） +。
【００７７】
〔実施例２２〕
３−ブロモ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド二酢酸塩
【化２０】
２−アゼチジン−３−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（方法１９を参照；１３４ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（方法２０を参照；２１５ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）、数滴の酢酸及びメチレンクロリド（５ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０.２４ｍＬ、１.３５ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２８ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物を、ＮａＨＣＯ3水及び酢酸エチルの間で分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ3水 酢酸エチルで洗浄した。溶液を乾燥し、溶媒を蒸発で除去した。生成物を、アセトニトリル及び酢酸アンモニウム水（０.１Ｍ）の混合物を用いた逆相クロマトグラフィーで精製した。集めた画分を凍結乾燥し、標題の化合物（１１０ｍｇ、３０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.３−４.０（ｃｍ，３６Ｈ），６.９−７.６（ｍ，６Ｈ），７.９（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６２６（Ｍ＋１）+。
【００７８】
〔実施例２３〕
３−シアノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド二酢酸塩
【化２１】
アルデヒド出発物質として、３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を用いた以外は、実施例２２に記載の還元的アミノ化の手順によって、標題の化合物を製造した（収率：１５％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.４−４.３（ｃｍ，４４Ｈ），５.８−７.５（ｃｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋１）+。
【００７９】
出発物質の製造
上記実施例の出発物質は、市販されているか、又は公知の物質から標準的方法により容易に製造できる。例えば、以下の反応は、幾つかの出発物質の例示ではあるが、これらには限定されない。
【００８０】
方法１
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２】
【００８１】
（ａ）４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタンスルホン酸１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル（J. Org. Chem.; 56; 1991; 6729を参照；１.０ｇ、３.１５ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−１，４−ジアゼパン（０.７６ｇ、３.７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０.４９ｇ、３.７８ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２５ｍＬ）の溶液を、７０℃で終夜加熱し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液をＮａＨＣＯ3水で、次いでブラインで洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして、溶媒を蒸発で除去した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝９０／１０〜３０／７０％）で精製した。４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.９８ｇ、７３％）を固体として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.７−１.８（ｍ，２Ｈ），２.３−２.４（ｍ，４Ｈ），２.８（ｄｄ，２Ｈ），３.１−３.２（ｔ，１Ｈ），３.２−３.３（ｍ，６Ｈ），４.４（ｓ，１Ｈ），７.２（ｍ，２Ｈ），７.３（ｍ，４Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋１）+。
【００８２】
（ｂ）４−アゼチジン−３−イル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・塩酸塩
４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.０ｇ、３.１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）及び酢酸（５ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム／炭素（０.３２ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（５ｂａｒ）、室温で終夜撹拌し、次いで触媒を、Celite（R）を通して濾過した。溶媒を蒸発で除去し、残留物を、トルエン及び希塩酸水の間で分配した。２相を分離し、水溶液を終夜凍結乾燥した。４−アゼチジン−３−イル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・塩酸塩（７００ｍｇ、１００％）を固体として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.５（ｓ，９Ｈ），２.０（ｂ，２Ｈ），２.７−３.０（ｂ，４Ｈ），３.５（ｄ，２Ｈ），３.６（ｂ，２Ｈ），３.９−４.１（ｂ，１Ｈ），４.１−４.４ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋１）+。
【００８３】
（ｃ）４−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−アゼチジン−３−イル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、そして３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照；１００ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を、メチレンクロリド（１ｍＬ）及び酢酸（０.２ｍＬ）に溶解した。次いで、２つの溶液を合わせて、事前にメチレンクロリドで洗浄した、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム・シアノボロヒドリド（７５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶液を固体の支持体から分離した。混合物をメチレンクロリド（２ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3水（２Ｍ、２ｍＬ）で洗浄した。有機相を、相分離カラムを用いて分離し、次いで溶媒を蒸発で除去した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（メタノール／メチレンクロリド＝９８／２〜９０／１０％）で精製した。標題の化合物（６３ｍｇ、３９％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.５−４.１（ｃｍ，３３Ｈ），６.０−７.３（ｃｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋１）+。
【００８４】
方法２
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３】
アルデヒド出発物質として、３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を用いた以外は、方法１ｃに記載の還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：３３％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.５−３.８（ｃｍ，２５Ｈ），６.８−７.３（ｃｍ，６Ｈ），７.６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６９７（Ｍ＋１）+。
【００８５】
方法３
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４】
４−アゼチジン−３−イルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（国際公開第９６／０５１９３号を参照；４１０ｍｇ、１.７０ｍｍｏｌ）、及び３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照；５００ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４７０ｍｇ、４.６２ｍｍｏｌ）を加え、次いでナトリウムシアノボロヒドリド（５８０ｍｇ、９.２４ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（６３０ｍｇ、４.６２ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液をＮａＨＣＯ3水で、次いでブラインで洗浄した。有機相を相分離カラムを用いて分離し、次いで溶媒を蒸発で除去した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（メタノール／メチレンクロリド＝９８／２〜８０／２０％）で精製した。標題の化合物（５９０ｍｇ、７３％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.５−４.１（ｃｍ，３１Ｈ），６.０−７.４（ｃｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋１）+。
【００８６】
方法４
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）−ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５】
アルデヒド出発物質として、３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を、アゼチジン出発物質として、（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（国際公開第９６／０５１９３号を参照）を用いた以外は、方法３に記載の還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：４７％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.３−３.５（ｃｍ，３１Ｈ），３.６−３.８（ｍ，１Ｈ），４.４（ｂ，１Ｈ），６.８−７.３（ｃｍ，６Ｈ），７.６（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６９７（Ｍ＋１）+。
【００８７】
方法５
［（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６】
【００８８】
（ａ）（｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ピペリジン−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.８１ｇ、３.８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸１−（ジフェニルメチル）−アゼチジン−３−イル（J. Org. Chem.; 56; 1991; 6729を参照；１.０ｇ、３.２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２５ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０.５０ｇ、３.８ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜還流下で加熱し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を１ＭのＮａＨＣＯ3水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで溶媒を蒸発で除去した。（｛１−［１−（ジフェニルメチル）−アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.１８ｇ、１３％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.２−１.４（ｍ，３Ｈ），１.５（ｓ，９Ｈ），１.６−１.７（ｄ，２Ｈ），１.７−１.８（ｔ，２Ｈ），２.７（ｄ，２Ｈ），２.９−３.０（ｍ，３Ｈ），３.０（ｔ，２Ｈ），３.４（ｔ，２Ｈ），４.４（ｓ，１Ｈ），４.７（ｂ，１Ｈ），７.２（ｍ，２Ｈ），７.３（ｍ，４Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋１）+。
【００８９】
（ｂ）［（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・塩酸塩
（｛１−［１−（ジフェニルメチル）−アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.１８ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム／炭素（０.０６ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（５ｂａｒ）、室温で終夜撹拌し、次いで触媒をCelite（R）を通して濾別した。溶媒を蒸発で除去し、残留物をトルエン及び希塩酸水間で分配した。２つの相を分離し、水溶液を凍結乾燥した。［（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・塩酸塩（０.１３ｇ、９８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.２−４.８（ｃｍ，１６Ｈ）； ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋１） +。
【００９０】
（ｃ）［（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルデヒド出発物質として、３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）、及びアゼチジン出発物質として、［（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた以外は、方法１ｃに記載の還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：２８％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.２（ｍ，２Ｈ），１.４（ｓ，９Ｈ），１.４−３.８（ｃｍ，２４Ｈ），４.６（ｂ，１Ｈ），６.８−７.３（ｍ，６Ｈ），７.８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７１１（Ｍ＋１）+。
【００９１】
方法６
［（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７】
アゼチジン出発物質として、［（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法５ｃを参照）を用いた以外は、方法１ｃに記載の還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：４１％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.２（ｑ，２Ｈ），１.４（ｓ，９Ｈ），１.５−４.２（ｃｍ，３２Ｈ），４.７（ｂ，１Ｈ），６.０−７.４（ｃｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋１）+。
【００９２】
方法７
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８】
【００９３】
（ａ）｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メチル（ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.７１ｇ、３.３ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸１−（ジフェニルメチル）−アゼチジン−３−イル（J. Org. Chem.; 56; 1991; 6729を参照；０.９２ｇ、２.９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（０.３６ｇ、３.６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で終夜加熱し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機溶液を分離し、溶媒を蒸発で除去した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.７９ｇ、６３％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.５−１.９（ｍ，７Ｈ），２.７（ｓ，３Ｈ），２.８（ｄ，２Ｈ），２.９（ｔ，２Ｈ），３.０（ｍ，１Ｈ），３.４（ｔ，２Ｈ），４.４（ｓ，１Ｈ），７.２（ｍ，２Ｈ），７.３（ｍ，４Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋１）+。
【００９４】
（ｂ）（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.７９ｇ、１.８ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に、水酸化パラジム／炭素（０.３５ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（５ｂａｒ）、室温で終夜撹拌し、次いで触媒をCelite（R）を通して濾別した。溶媒を蒸発で除去し、残留物をエタノールに溶解した。溶液をカチオン交換カラム（Isolute SCX-2、１０ｇ）を通して濾過した。カラムをエタノールで洗浄し、次いで生成物をアンモニアを飽和させたメタノールで溶出した。（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.３９ｇ、８０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.６−２.０（ｍ，７Ｈ），２.７（ｓ，３Ｈ），２.８（ｄ，２Ｈ），３.２（ｑｎ，１Ｈ），３.５−３.７（ｍ，４Ｈ），４.０（ｂ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋１）+。
【００９５】
（ｃ）（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロジフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルデヒド出発物質として、３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を、及びアゼチジン出発物質として、（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた以外は、方法３に記載の
還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：５７％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.５−４.１（ｃｍ，２７Ｈ），６.８−７.２（ｃｍ，６Ｈ），７.７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７１１（Ｍ＋１）+。
【００９６】
方法８
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３−シアノ−１−ナフトイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９】
アルデヒド出発物質として、３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を、そしてアゼチジン出発物質として、（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法７ｃを参照）を用いた以外は、方法３に記載の還元アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：７８％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.６−４.１（ｃｍ，２６Ｈ），４.４（ｂ，１Ｈ），６.４−７.９（ｃｍ，９Ｈ），８.２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６２８（Ｍ＋１）+。
【００９７】
方法９
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０】
アルデヒド出発物質として、３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を、そしてアゼチジン出発物質として、（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法７ｃを参照）を用いた以外は、方法３に記載の還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：２５％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.５−４.２（ｃｍ，３５Ｈ），５.８−８.４（ｃｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋１） +。
【００９８】
方法１０
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３−シアノ−１−ナフトイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１】
アルデヒド出発物質として、３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を、そしてアゼチジン出発物質として、（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（国際公開第９６／０５１９３号を参照）を用いた以外は、方法３に記載の還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：６０％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.０−４.０（ｃｍ，３２Ｈ），４.４（ｂ，１Ｈ），６.４−８.０（ｃｍ，９Ｈ），８.２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１４（Ｍ＋１）+。
【００９９】
方法１１
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２】
アルデヒド出発物質として、３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を、そしてアゼチジン出発物質として、（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（国際公開第９６／０５１９３号を参照）を用いた以外は、方法３に記載の還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：６５％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.５−４.２（ｃｍ，３２Ｈ），５.８−７.５（ｃｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋１）+。
【０１００】
方法１２
［２−（（３Ｒ）−４−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝モルホリン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３】
【０１０１】
（ａ）（３Ｓ）−４−ベンジル−３−（クロロメチル）モルホリン
［（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−イル］メタノール（J. Med. Chem.; 29; 1986; 1288-1290を参照；１.８３ｇ、８.８ｍｍｏｌ）の無水メチレンクロリド（１５ｍＬ）溶液に、チオニルクロリド（３.１５ｇ、２６.５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）を加えた。混合物を還流下で２時間３０分加熱し、次いで、溶媒を蒸発で除去した。残留物をＮａＨＣＯ3水で処理し、そして溶液を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を分離し、溶媒を蒸発で除去した。（３Ｓ）−４−ベンジル−３−（クロロメチル）モルホリン（１.８８ｇ、９４％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２.３−２.４（ｍ，１Ｈ），２.７（ｍ，１Ｈ），２.８（ｍ，１Ｈ），３.５（ｄ，１Ｈ），３.６−３.９（ｍ，５Ｈ），４.０（ｄ，１Ｈ），７.３（ｍ，１Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋１）+。
【０１０２】
（ｂ）（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−カルボニトリル
（３Ｓ）−４−ベンジル−３−（クロロメチル）モルホリン（１.８３ｇ、８.１ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（６ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウム・硫酸水素塩（０.１４ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０.０３３ｇ、０.８３ｍｍｏｌ）、及び水（６ｍＬ）の混合物を加え、次いでＫＣＮ（０.５４ｇ、８.３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０時間還流し、次いでメチレンクロリドで稀釈した。有機相を２回水で洗浄し、次いで相分離カラムを用いて分離した。溶媒を蒸発で除去し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（メタノール／メチレンクロリド＝１００／０〜９５／５％）で精製した。（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−カルボニトリル（１.６６ｇ、９５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２.４（ｍ，１Ｈ），２.６（ｄｄ，１Ｈ），２.６−２.７（ｍ，１Ｈ），２.８（ｄｄ，１Ｈ），２.９（ｍ，１Ｈ），３.４（ｄ，１Ｈ），３.７−３.９（ｍ，５Ｈ），７.３（ｍ，１Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋１）+。
【０１０３】
（ｃ）｛２−［（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−イル］エチル｝アミン
（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−カルボニトリル（０.６４ｇ、２.９ｍｍｏｌ）を、ＫＯＨ（０.０８ｇ、１.４ｍｍｏｌ）並びに事前に水及び２−プロパノールで洗浄したRaneyニッケル（０.５８ｇ、湿潤）を含む２−プロパノール（４ｍＬ）に溶解した。混合物を還流下で加熱し、その間６時間撹拌した。室温に冷却した後、触媒をCelite（R）を通して濾別し、フィルターケーキを２−プロパノールで洗浄した。溶媒を蒸発で除去し、残留物を、ＨＣｌ水（２Ｍ、６ｍＬ）中で１５分間撹拌した。混合物にＮａＯＨ（２Ｍ）を加えてアルカリ性にし、次いでメチレンクロリドで抽出した。有機相を、相分離カラムを用いて分離した。溶媒を蒸発で除去し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（メチレンクロリド／メタノール＝１３／１）で精製した。｛２−［（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−イル］エチル｝アミン（０.３６ｇ、６０％）を、油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.６−１.８（ｍ，２Ｈ），２.２（ｍ，１Ｈ），２.５（ｍ，１Ｈ），２.６−２.７（ｍ，１Ｈ），２.７−２.８（ｍ，１Ｈ），２.８−２.９（ｍ，１Ｈ），３.２（ｄ，１Ｈ），３.５（ｄｄ，１Ｈ），３.６（ｍ，１Ｈ），３.７（ｍ，１Ｈ），３.８（ｄｄ，１Ｈ），４.１（ｄ，１Ｈ），７.３（ｍ，１Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋１）+。
【０１０４】
（ｄ）｛２−［（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
｛２−［（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.３６ｇ、１.６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、無水のＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、生成した溶液に、トリエチルアミン（０.３４ｇ、３.３ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０.３６ｇ、１.７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでメチレンクロリドで稀釈した。溶液を２回、ＮａＨＣＯ3水及びブラインで洗浄した。有機相を相分離カラムを用いて分離した。溶媒を蒸発で除去し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（メチレンクロリド／アンモニア飽和のメタノール＝１３／１）で精製した。｛２−［（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５３ｇ、９９％）を油状物質として得た。
ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋１） +。
【０１０５】
（ｅ）｛２−［（３Ｒ）−モルホリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
｛２−［（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５１ｇ、１.６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（炭素上２０％、０.２２ｇ）及び触媒量の酢酸を加えた。混合物を水素雰囲気下（５ｂａｒ）、室温で終夜撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発で除去した。残留物をエタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に再溶解した。溶液をカチオン交換カラム（Isolute SCX-2、１０ｇ）を通して濾過した。カラムをＴＨＦで洗浄し、生成物をアンモニアを飽和させたメタノールで溶離した。溶媒を蒸発で除去し、｛２−［（３Ｒ）−モルホリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.３２ｇ、８６％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.４−１.６（ｍ，１１Ｈ），２.８−３.０（ｍ，３Ｈ），３.１−３.３（ｍ，３Ｈ），３.５−３.６（ｍ，１Ｈ），３.８（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋１）+。
【０１０６】
（ｆ）（２−｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
｛２−［（３Ｒ）−モルホリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.３２ｇ、１.４ｍｍｏｌ）及び１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（Bioorg. Med. Chem. Lett.; 13; 2003; 2191-2194を参照、０.３１ｇ、１.３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、酢酸（０.５ｍＬ）を加えた。溶液に、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４.２ｍｍｏｌ／ｇ、０.３４ｇ、１.８ｍｍｏｌ）を混合した。混合物を、マイクロウエーブのシングルノード加熱方式を用いて、１２０℃で８分間加熱した。溶液を濾過し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物をメチレンクロリドに溶解し、溶液をＮａＨＣＯ3水溶液で２回洗浄した。有機溶液を相分離カラムを用いて分離した。溶媒を蒸発で除去し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（メチレンクロリド／メタノール＝１１／１）で精製した。（２−｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.４９ｇ、７９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋１） +。
【０１０７】
（ｇ）｛２−［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２−｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.４９ｇ、１.１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（炭素上２０％、０.１５ｇ）及び触
媒量の酢酸を加えた。混合物を水素雰囲気下（５ｂａｒ）、室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発で除去した。残留物をエタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に再溶解した。溶液を強いカチオン交換カラム（Isolute SCX-2、１０ｇ）を通して濾過した。カラムをＴＨＦで洗浄し、生成物をアンモニアを飽和させたメタノールで溶離した。溶媒を蒸発で除去し、そして｛２−［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.２７ｇ、８６％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.６（ｍ，２Ｈ），２.２（ｍ，１Ｈ），２.４（ｍ，１Ｈ），２.６（ｍ，１Ｈ），３.０−３.２（ｍ，２Ｈ），３.５−３.８（ｍ，８Ｈ），４.６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋１）+。
【０１０８】
（ｈ）［２−（（３Ｒ）−４−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロジフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝モルホリン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アゼチジン出発物質として、｛２−［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた以外は、方法１ｃに記載の還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：３５％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.５−４.２（ｃｍ，３１Ｈ），４.６（ｂ，１Ｈ），６.１−７.４（ｃｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６４８（Ｍ＋１）+。
【０１０９】
方法１３
［２−（（３Ｒ）−４−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝モルホリン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４】
アルデヒド出発物質として、３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を、アゼチジン出発物質として、｛２−［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法１２ｇを参照）を用いた以外は、方法１ｃに記載の還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：３５％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.５−４.０（ｃｍ，２６Ｈ），４.６（ｂ，１Ｈ），６.８−７.２（ｃｍ，６Ｈ），７.６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７２７（Ｍ＋１）+。
【０１１０】
方法１４
５−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３５】
【０１１１】
（ａ）５−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル（J. Org. Chem.; 56; 1991; 6729を参照；０.３２ｇ、１.０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。２つの溶液を混合し、トリエチルアミン（０.１５ｇ、１.５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を、マイクロウエーブのシングルノード加熱方式を用いて、１６０℃で１０分間加熱した。溶媒を蒸発で除去し、生成物を、アセトニトリル及び０.１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液の混合物を用いた、逆相クロマトグラフィーにより精製した。５−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.２１ｇ、４７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４：（Ｍ＋１） +。
【０１１２】
（ｂ）５−アゼチジン−３−イルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ガラス瓶に、水酸化パラジウム／炭素（１３ｍｇ）、５−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.２１ｇ、０.４７ｍｍｏｌ）、酢酸（０.１ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）の混合物を充填した。混合物を、水素雰囲気下（１.６ｂａｒ）、室温で２１時間撹拌した。触媒をCelite（R）を通して濾別し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物をメタノール（３ｍＬ）で再溶解した。５−アゼチジン−３−イルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を、このアゼチジン中間体を単離せずに、直接次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８：（Ｍ＋１） +。
【０１１３】
（ｃ）５−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−アゼチジン−３−イルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記参照）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照；１４３ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（９３ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０.３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間振盪した。樹脂を濾別し、溶媒を蒸発で除去した。生成物を、アセトニトリル及び０.１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液の混合物を用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１９ｍｇ、８％：２工程）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋１） +。
【０１１４】
方法１５
（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３６】
アミン出発物質として、（１Ｓ，４Ｓ）−２−Ｂｏｃ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを用いた以外は、方法１４に記載の手順を用いて、標題の化合物を製造
した（収率：６％、３工程）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１６（Ｍ＋１） +。
【０１１５】
方法１６
［２−（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−２−イル）エチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３７】
【０１１６】
（ａ）メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−メチル−２−ピリジン−２−イルエタンアミン（０.９８ｇ、７.２ｍｍｏｌ）を、無水のメチレンクロリド（１５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２.０ｇ、９.０ｍｍｏｌ）を、０℃で１０分間かけて加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで室温で１５分間撹拌した。ポリスチレン−トリスアミン（１.０２ｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。樹脂を濾別し、メチレンクロリドで洗浄した。溶媒を蒸発で除去し、メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.７２ｇ、９７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），２.８（ｓ，３Ｈ），３.０（ｂ，２Ｈ），３.６（ｔ，２Ｈ），７.１（ｂ，１Ｈ），７.２（ｂ，１Ｈ），７.６（ｔ，１Ｈ），８.６（ｂ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋１）+。
【０１１７】
（ｂ） メチル（２−ピペリジン−２−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
反応容器に、酸化白金（ＩＶ）（８０％、３３ｍｇ）、メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５１ｇ、２.２ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液、及び酢酸（０.１ｍＬ）を入れた。混合物を水素雰囲気下（１.６ｂａｒ）、室温で５７時間撹拌した。触媒をCelite（R）を通して濾去し、溶媒を蒸発で除去した。メチル（２−ピペリジン−２−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５８ｇ、９４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｍ，１Ｈ），１.５（ｓ，９Ｈ），１.６−２.０（ｍ，７Ｈ），２.６−２.８（ｍ，２Ｈ），２.８（ｓ，３Ｈ），３.１（ｂ，１Ｈ），３.３（ｂ，１Ｈ），３.５（ｍ，１Ｈ），３.８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋１）+。
【０１１８】
（ｃ）（２−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−２−イル｝エチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メチル（２−ピペリジン−２−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５７ｇ、２.０ｍｍｏｌ）、及び１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（Bioorg. Med. Chem. Lett.; 13; 2003; 2191-2194を参照；０.４７ｇ、２.０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、酢酸（０.３ｍＬ）を加えた。溶液を、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４.２ｍｍｏｌ／ｇ、０.４９ｇ、２.６ｍｍｏｌ）と混合し、混合物をマクロウエーブのシングルノード加熱方式を用いて、１４０℃で５分間加熱した。樹脂を濾別し、溶媒を蒸発で除去した。生成物を、アセトニトリル及び０.１Ｍの酢酸アンモニウム水の混合物を用いた逆相クロマトグラフィーで精製した。（２−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−２−イル｝エチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５５ｇ、６０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.３−１.４（ｍ，２Ｈ），１.４（ｓ，９Ｈ），１.５−１.８（ｍ，６Ｈ），２.１（ｍ，１Ｈ），２.３（ｂ，１Ｈ），２.５−２.６（ｍ，１Ｈ），２.８（ｓ，３Ｈ），２.８−２.９（ｍ，２Ｈ），３.０−３.３（ｍ，３Ｈ），３.４（ｍ，１Ｈ），３.５（ｍ，１Ｈ），４.４（ｓ，１Ｈ），７.２（ｍ，２Ｈ），７.３（ｍ，４Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋１）+。
【０１１９】
（ｄ）［２−（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−２−イル）エチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
反応容器に、水酸化パラジウム（炭素上２０％、１６５ｍｇ）、（２−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−２−イル｝エチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５５ｇ、１.２ｍｍｏｌ）、酢酸（０.３ｍＬ）、及びメタノール（４ｍＬ）の混合物を充填した。混合物を水素雰囲気下（１.６ｂａｒ）、室温で２０時間撹拌した。触媒をCelite（R）を通して濾別し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発で除去し、残留物をＨＣｌ（２Ｍ）に溶解した。混合物をトルエンで洗浄し、水溶液のｐＨを、ＮａＯＨ（５Ｍ）水を加えて、ｐＨ１１に調整した。混合物をメチレンクロリドを用いて２回抽出し、そして集めた有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発で除去し、残留物をメチレンクロリドに再溶解した。混合物をカチオン交換カラム（Isolute SCX-2、２ｇ）を通して濾過した。カラムを、先ずＴＨＦで洗浄し、次いでメチレンクロリドで洗浄した。生成物をアンモニアを飽和させたメタノール／メチレンクロリド＝１／９の混合物で溶離した。溶媒を蒸発で除去し、［２−（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−２−イル）エチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍｇ、９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.３−１.７（ｍ，１７Ｈ），２.１（ｍ，１Ｈ），２.３−２.６（ｍ，４Ｈ），２.８（ｓ，３Ｈ），３.０−３.３（ｍ，２Ｈ），３.４−３.７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋１）+。
【０１２０】
（ｅ）［２−（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−２−イル）エチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［２−（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−２−イル）エチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を、３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照；４１ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）と一緒に、メチレンクロリド（５ｍＬ）に溶解した。溶液に、酢酸（０.１ｍＬ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７３ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3水で洗浄した。水溶液を２回メチレンクロリドで抽出し、集めた有機溶液を相分離カラムを用いて分離した。溶媒を蒸発で除去し、標題の化合物（８２ｍｇ、６９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６６０（Ｍ＋１） +。
【０１２１】
方法１７
｛２−［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］エチル｝ジメチルアミン
【化３８】
【０１２２】
（ａ）（２−｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エチル）アミン
（２−｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法１２ｆを参照；１９０ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌを飽和させた酢酸エチルの溶液（２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、酢酸エチルで稀釈し、次いで溶液をＮａＨＣＯ3水で洗浄した。有機相を相分離カラムを用いて分離し、次いで溶媒を蒸発で除去した。（２−｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エチル）アミン（７８ｍｇ、５３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.５−１.６（ｍ，２Ｈ），２.２（ｍ，１Ｈ），２.４（ｍ，１Ｈ），２.５（ｍ，１Ｈ），２.６（ｍ，２Ｈ），２.９−３.０（ｍ，２Ｈ），３.３−３.５（ｍ，４Ｈ），３.６−３.７（ｍ，３Ｈ），４.４（ｓ，１Ｈ），７.２（ｍ，２Ｈ），７.３（ｍ，４Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋１）+。
【０１２３】
（ｂ）（２−｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エチル）ジメチルアミン
（２−｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エチル）アミン（７８ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３６％、０.１４ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、溶液にナトリウムシアノボロヒドリド（２８ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで２ＭのＨＣｌ水で稀釈した。溶液をメチレンクロリドで洗浄し、次いで２ＭのＮａＯＨ水溶液を添加してアルカリ性にした。混合物をメチレンクロリドで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発で除去し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（メチレンクロリド／アンモニアで処理したメタノール＝９／１）で精製した。（２−｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エチル）ジメチルアミン（８０ｍｇ、９５％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.５−１.６（ｍ，２Ｈ），２.１−２.３（ｍ，９Ｈ），２.４（ｍ，１Ｈ），２.６（ｍ，１Ｈ），２.８−３.０（ｍ，２Ｈ），３.３（ｍ，１Ｈ），３.４（ｍ，１Ｈ），３.４−３.５（ｍ，２Ｈ），３.６−３.８（ｍ，３Ｈ），４.４（ｓ，１Ｈ），７.２（ｍ，２Ｈ），７.３（ｍ，４Ｈ），７.４（ｍ，４）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋１）+。
【０１２４】
（ｃ）｛２−［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］エチル｝ジメチルアミン
（２−｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エチル）ジメチルアミン（８０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を、触媒量の酢酸と一緒にエタノール（３ｍＬ）に溶解し、その溶液に水酸化パラジウム／炭素（３０ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（５ｂａｒ）、室温で終夜撹拌し、次いで触媒を濾去した。溶媒を蒸発で除去し、残留物をエタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物をカチオン交換カラム（Isolute SCX-2、１０ｇ）を通して
濾過した。カラムを先ずＴＨＦで洗浄し、次いで生成物をアンモニアを飽和させたメタノールで溶離した。溶媒を蒸発で除去し、標題の化合物（３８ｍｇ、８４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.４−４.０（ｃｍ，２２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋１） +。
【０１２５】
方法１８
２−アゼチジン−３−イルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
【化３９】
【０１２６】
（ａ）２−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン
ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（国際公開第０３／０６６６３５号を参照；１.７ｇ、１２.１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル（J. Org. Chem.; 56; 1991; 6729を参照；３.０ｇ、９.４ｍｍｏｌ）を一緒にアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１６時間還流下で加熱し、次いで溶媒を蒸発除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液をＮａＨＣＯ3水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで溶媒を蒸発で除去した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（メタノール／メチレンクロリド＝５／９５）で精製した。２−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（２.１ｇ、６１％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.５−１.６（ｑｎ，２Ｈ），１.７（ｂ，１Ｈ），１.８（ｍ，１Ｈ），２.１−２.２（ｍ，１Ｈ），２.３−２.４（ｍ，２Ｈ），２.６（ｄ，１Ｈ），２.８−２.９（ｍ，３Ｈ），３.０（ｍ，１Ｈ），３.４（ｔ，２Ｈ），３.６（ｍ，１Ｈ），４.０（ｄ，１Ｈ），４.４（ｓ，１Ｈ），７.２（ｍ，２Ｈ），７.３（ｍ，４Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋１）+。
【０１２７】
（ｂ）２−アゼチジン−３−イルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン
２−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（２.１ｇ、５.７ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、水酸化パラジウム／炭素（１ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（５ｂａｒ）、室温で終夜撹拌し、そして触媒をCelite（R）を通して濾去した。溶媒を蒸発で除去し、残留物をメチレンクロリド及び希塩酸水間で分配した。２相を分離し、次いで水溶液を２回メチレンクロリドで抽出した。水溶液のｐＨをＫ2ＣＯ3を加えてアルカリ性にした。メチレンクロリドにより、生成物を有機溶液に抽出する努力は成功しなかった。水溶液にＨＣｌを加えて酸性にし、次いで混合物をカチオン交換カラム（Isolute SCX-2、１０ｇ）を通して濾過した。カラムを水及びエタノールで洗浄し、次いで生成物をアンモニアを飽和させたメタノールで溶離した。溶媒を蒸発で除去し、２−アゼチジン−３−イルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（０.１５ｇ、１３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.６（ｔ，２Ｈ），１.８（ｍ，１Ｈ），２.２（ｍ，１Ｈ），２.４（ｍ，２Ｈ），２.５（ｂ，２Ｈ），２.７（ｄ，１Ｈ），２.８−２.９（ｍ，２Ｈ），３.２（ｑｎ，１Ｈ），３.５−３.７（ｍ，４Ｈ），４.０（ｄｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９６（Ｍ＋１）+。
【０１２８】
（ｃ）２−アゼチジン−３−イルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
２−アゼチジン−３−イルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、無水のＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液にボラン−ＴＨＦ錯体（５１６ｍｇ、６.０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでエタノール（５ｍＬ）を液滴で加えた。溶媒を蒸発で除去し、残留物を水に溶解した。溶液をカチオン交換カラム（Isolute SCX-2、１０ｇ）を通して濾過した。カラムを水で、次いでエタノールで洗浄した。生成物をアンモニアを飽和させたメタノールで溶離した。溶媒を蒸発で除去し、標題の化合物（７４ｍｇ、８０％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.４（ｍ，１Ｈ），１.６−２.０（ｍ，４Ｈ），２.０−２.５（ｍ，４Ｈ），２.５−３.２（ｍ，４Ｈ），３.２−３.４（ｍ，２Ｈ），３.６−４.０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８２（Ｍ＋１）+。
【０１２９】
方法１９
２−アゼチジン−３−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン 二塩酸塩
【化４０】
【０１３０】
（ａ）２−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（１.００ｇ、７.１ｍｍｏｌ）、１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（Bioorg. Med. Chem. Lett.; 13; 2003; 2191-2194を参照；１.５ｇ、６.５ｍｍｏｌ）、メタノール（１３.５ｍＬ）、及び酢酸（１.５ｍＬ）の混合物を、５本の試験管（５ｍＬ）に分けた。それぞれの試験管に、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４.２ｍｍｏｌ／ｇ、０.３ｇ、１.６ｍｍｏｌ）を加え、そしてそれぞれの混合物を、マイクロウエーブのシングルノード加熱方式を用いて、１２０℃で５分間加熱した。樹脂を濾別し、次いで溶液を集めた。溶媒を蒸発で除去した。生成物を、メタノール及びメチレンクロリド（２〜４％）の混合物を用いた、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。２−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（１.２ｇ、５１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.２−１.３（ｍ，２Ｈ），１.４−１.５（ｄ，１Ｈ），１.６−１.８（ｍ，４Ｈ），２.０−２.２（ｍ，３Ｈ），２.３（ｔ，１Ｈ），２.５（ｄ，１Ｈ），２.６−３.０（ｍ，６Ｈ），３.４（ｔ，２Ｈ），４.４（ｓ，１Ｈ），７.２（ｔ，２Ｈ），７.３（ｍ，４Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋１）+。
【０１３１】
（ｂ）２−アゼチジン−３−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
２−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（１.２ｇ、３.３ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解し、その溶液に水酸化パラジウム／炭素（１ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（５ｂａｒ）、室温で終夜撹拌し、次いで触媒をCelite（R）を通して濾別した。フィルターケーキを数回エタノールで洗浄した。溶媒を蒸発で除去し、残留物をトルエン及び希ＨＣｌ水間で分配した。２相を分離し、水溶液をトルエンで抽出した。溶媒を凍結乾燥で除去し、標題の化合物（０.８０ｇ、９０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.４−２.２（ｃｍ，６Ｈ），３.１−３.５（ｃｍ，２Ｈ），３.５−４.０（ｃｍ，７Ｈ），４.４−４.９（ｃｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９６（Ｍ＋１）+。
【０１３２】
方法２０
３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化４１】
【０１３３】
（ａ）３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ペンタ−４−エン−１−イル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ペンタ−４−エン−１−イル］メチルアミン（Bioorg. Med. Chem. Lett; 2001; 265-270を参照；０.５４ｇ、２.８ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−５−トリフルオロメチル安息香酸（０.８１ｇ、３.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、ＴＢＴＵ（０.９６ｇ、３.０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１.４１ｇ、１０.９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌し、そして酢酸エチル及びＮａＨＣＯ3水溶液間で分配した。水相を酢酸エチルで３回（trice）抽出した。合せた有機溶液を水で３回（trice）洗浄し、次いで相分離カラムで乾燥した。溶媒を蒸発で除去し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝９０／１０〜８３／１７％）で精製した。３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ペンタ−４−エン−１−イル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０.８６ｇ、６８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２.１−３.８（ｃｍ，８Ｈ），４.９−５.１（ｍ，２Ｈ），５.５−５.８（ｍ，１Ｈ），６.８−７.４（ｃｍ，６Ｈ），７.８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋１）+。
【０１３４】
（ｂ）３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ペンタ−４−エン−１−イル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０.８６ｇ、１.９ｍｍｏｌ）のアセトン（４５ｍＬ）溶液に、ＯｓＯ4（ｔ−ブチルアルコール中２.５％、０.４９ｍＬ、０.０３９ｍｍｏｌ）、及び４−メチルモルホリン−４−オキシド（０.４１ｇ、３.５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌し、次いでＮａＨＳＯ3（３９％、４５ｍＬ）水溶液を加えた。混合物を２時間撹拌し、水で稀釈し、次いでメチレンクロリドで２回抽出した。合せた有機溶液を相分離カラムで分離し、溶媒を蒸発で除去した。残留物（１.０８ｇ）を、ＴＨＦ（１８ｍＬ）及び水（４.５ｍＬ）に溶解し、溶液に、ＮａＩＯ4（０.７３ｇ、３.４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物をメチレンクロリド及び水の間で分配した。水相をメチレンクロリドで抽出し、次いで合せた有機溶液をブラインで洗浄し、相分離カラムで分離した。溶媒を蒸発で除去した。標題の化合物（０.７８ｇ、９０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２.４−４.４（ｃｍ，８Ｈ），６.２−８.２（ｃｍ，７Ｈ），９.８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋１）+。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの新規な化合物、該化合物を含有する医薬組成物、及び治療における該化合物の使用に関する。本発明は、更に、式Ｉの化合物の製造方法及びそれらの新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロキニンはタキキニンとしても知られ、末梢及び中枢神経系に認められるある部類のペプチド性神経伝達物質を含む。３種の主要なタキキニンは、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。３種の主要なタキキニンに対して少なくとも３つの受容体タイプが知られている。アゴニストのＳＰ、ＮＫＡ及びＮＫＢを好む相対的な選択性に基づいて、それらの受容体は、それぞれニューロキニン１（ＮＫ１）受容体、ニューロキニン２（ＮＫ２）受容体及びニューロキニン３（ＮＫ３）受容体に分類される。
【０００３】
例えば、呼吸器疾患、心臓血管障害、神経疾患、疼痛性障害、腫瘍学的障害、炎症性障害及び／又は胃腸障害の治療のための、経口的に活性を有するＮＫ受容体アンタゴニストに対する要求がある。その様な療法の治療指数を高めるために、毒性がないか又は毒性を極くわずかしか有せず、そして上述のＮＫ受容体に選択的であるような化合物を得ることが望ましい。更にまた、上述の薬剤は好ましい薬物動態及び代謝特性を有し、結果的に改善された治療プロファイル及びより低い肝臓酵素阻害性のような安全性プロファイルを与えることが必要であると考えられる。
【０００４】
1つの薬剤の血漿濃度が別の薬物の併用投与によって変わると、毒性などの重篤な問題が起こることは良く知られている。薬物・薬物相互作用と名づけられたこの現象は、もしも肝臓酵素阻害性を有する他の物質の併用投与によって、１つの薬物の代謝に変化が生ずれば起こり得る。ＣＹＰ（チトクロームＰ４５０）３Ａ４は、酸化した薬物の大部分がこの酵素によって生体内変換されているので、ヒト肝臓における最も重要な酵素である。従って、有意な度合のこのような肝臓酵素阻害性を有する薬物療法の採用は望ましくない。当分野で知られる多くのＮＫ受容体アンタゴニストが、ＣＹＰ３Ａ４酵素をある程度のレベルに阻害すること、従ってもしもそれらの化合物が高用量で治療に使われる場合起り得る危険性が存在することが見出されている。従って、改善された薬物動態特性を持つ新規なＮＫ受容体アンタゴニストに対する要求がある。本発明は、ＣＹＰ３Ａ４阻害アッセイで比較的高いＩＣ50値が得られる、低レベルのＣＹＰ３Ａ４酵素阻害性しか有しない化合物を提供する。上記のＣＹＰ３Ａ４阻害を測定する方法は、Bapiro et al; Drug Metab. Dispos. 29, 30-35 (2001)に記載されている。
【０００５】
ある種の化合物が、心電図（ＥＣＧ）上でＱＴ間隔延長として観察される、ヒトの心再分極への望ましくない影響を引き起こすことは良く知られている。極端な場合、この薬物誘導のＱＴ間隔延長は、トルサード・ド・ポワント（Torsades de Pointes）（TdP; Vandenberg et al. hERG K+ channels: friend and foe. Trends Pharmacol Sci 2001; 22: 240-246）と呼ばれる一種の心不整脈へと誘導し、最終的には心室細動そして突然死に至らしめる可能性がある。この症候群における主要な事象は、これらの化合物による、遅延整流カリウム電流（ＩＫｒ）の速い成分の阻害である。上記化合物は、この電流を運ぶチャンネル・タンパクの開口部を形成するアルファ・サブユニットに結合する。開口部を形成するアルファ・サブユニットは、ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）によってコード化されている。ＩＫｒは心筋活動電位の再分極化に重要な役割を演じているため、その阻害は再分極を遅延させ、そしてこれがＱＴ間隔の延長として現れる。ＱＴ間隔の延長それ自体は安全性の懸念事項ではないが、心臓血管性副作用の危険性を抱えており、ほんの少数の人々においては、それがＴｄＰの、そして心室細動への変性の原因となることがある。
【０００６】
本発明の化合物は、ｈＥＲＧでコード化されたカリウム・チャンネルに対する活性が特に低い。これに関連して、インビトロでのｈＥＲＧに対する低活性は、生体内における低活性を示唆する。
【０００７】
薬物の有効性を高めるために、薬物に優れた代謝安定性を持たせることも望ましい。ヒトミクロソーム代謝に対するインビトロでの安定性は、生体内における代謝に対する安定性を示唆する。
【０００８】
欧州特許出願公開第０６２５５０９号、同第０６３０８８７号、国際公開第９５／０５３７７号、同第９５／１２５７７号、同第９５／１５９６１号、同第９６／２４５８２号、同第００／０２８５９号、同第００／２０００３号、同第００／２０３８９号、同第００／２５７６６号、同第００／３４２４３号、同第０２／５１８９７号及び同第０３／０３７８８９号は、タキキニン・アンタゴニストであるピペリジニルブチルアミド誘導体を記載している。
【０００９】
“4-Amino-2-(aryl)-butylbenzamides and Their Conformationally Constrained Analogues. Potent Antagonists of the Human Neurokinin-2 (NK2) Receptor”,Roderick MacKenzie,A., et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13, 2211-2215）には、機能的ＮＫ2受容体アンタゴニスト特性を有することが認められた化合物、Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−モルホリン−４−イルアゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドが記載されている。
【００１０】
国際公開第９６／０５１９３号、同第９７／２７１８５号及び欧州特許出願公開第０９６２４５７号には、タキキニン・アンタゴニスト活性を有するアゼチジニルアルキルラクタム誘導体が記載されている。
【００１１】
欧州特許出願公開第０７９０２４８号には、タキキニン・アンタゴニストであるといわれるアゼチジニルアルキルアザピペリドン及びアゼチジニルアルキルオキサピペリドンが記載されている。
【００１２】
国際公開第９９／０１４５１号及び同第９７／２５３２２号には、タキキニン・アンタゴニストとして特許請求されたアゼチジニルアルキルピペリジン誘導体が記載されている。
【００１３】
欧州特許出願公開第０７９１５９２号には、タキキニン・アンタゴニスト特性を有するアゼチジニルアルキルグルタルイミドが記載されている。
【００１４】
国際公開第２００４／１１０３４４Ａ２号は、ＮＫ１、２デュアルアンタゴニスト及びその使用が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、治療に有用な新規なニューロキニン・アンタゴニストを提供することである。更なる目的は、改善された薬物動態特性及び代謝特性を有し、そしてｈＥＲＧチャンネルとの相互作用が制限された新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、ここで、アルキル基の１つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；
Ｈｅｔは、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、１，４−ジアゼパン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンから選択され；これらは、場合によりＣ1−Ｃ4アルキルで置換され、ここで、アルキル基の１つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；但し、Ｈｅｔは、その窒素原子の１つでアゼチジン環に結合し；
又は、Ｈｅｔは、
【化２】
［式中
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、又はＮＲ６であり；
Ｒ３は、（ＣＨ2）mＮＲ４Ｒ５であり、又はＸがＮＲ６である場合、Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ2−Ｃ4ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、アルキル基又はヒドロキシアルキル基の１つ若しくはそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；
又は、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、４〜８個の原子を有するアザシクロアルカンを形成してもよく；それは、場合により１つ若しくはそれ以上のフッ素原子で置換され；
ｍは、０、１、２、３又は４であり、但し、ｍが０の場合、ＸはＣＨ2であり、Ｒ３は、環の３位、４位に結合し；
Ｒ６は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4ヒドロキシアルキル、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルであり、ここで、アルキル基又はヒドロキシアルキル基の１つ若しくはそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよい］
であり、そして
Ａｒは、
【化３】
［式中、
Ｒ７は、ＣＮ又はＦである］から選択される〕
の化合物、並びに薬学的及び薬理学的に許容されるそれらの塩、及び式Ｉの化合物のエナンチオマー及びそれらの塩である。
【００１７】
本発明は、上記で定義された式Ｉの化合物、並びにそれらの塩に関する。医薬組成物において使用される塩は、薬学的に許容される塩であるが、しかし、他の塩も式Ｉの化合物の製造において有用である。
【００１８】
本発明の化合物は、様々な無機及び有機酸と塩を形成することができ、そして、その様な塩もまた、本発明の範囲内である。その様な酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸、グリコール酸、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペルオキソ硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、及びウンデカン酸塩が挙げられる。
【００１９】
薬学的に許容される塩は、従来の方法により対応する酸から製造することができる。薬学的に許容されない塩は、中間体として有用な場合があり、そしてその様な塩は本発明の別の側面である。
【００２０】
酸付加塩は、また、高分子スルホン酸塩の様な高分子塩の形態であってもよい。
【００２１】
塩は、遊離塩基の形態の生成物を、１若しくはそれ以上の当量の適切な酸と、塩があまり溶解しない溶媒若しくは媒体中で、若しくは減圧下で若しくは凍結乾燥により除去される水の様な溶媒中で反応させることによるか、又は現在の塩のアニオンを別のアニオンに好適なイオン交換樹脂上で交換することによる、などの従来の手段により形成することができる。
【００２２】
式Ｉの化合物は、１つ又はそれ以上のキラル中心を有し、そして本発明は、全ての光学異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーを包含すると理解すべきである。式Ｉの化合物は、単一の立体異性体、換言すれば、単一のエナンチオマー（Ｒ−エナンチオマー又はＳ−エナンチオマー）及び／又はジアステレオマーの形態であり得る。式Ｉの化合物は、また、ラセミ混合物、即ち等モルのエナンチオマーの混合物の形態であり得る。
【００２３】
本発明は、また、ありとあらゆる互変異性体の形態の、式Ｉの化合物に関すると理解すべきである。
【００２４】
上記化合物は、配座異性体の混合物として存在することが可能である。本発明の化合物は、個々の配座異性体及びそれらの混合物の両者を含む。
【００２５】
特に指示の無い限り、用語「アルキル」は、直鎖状及び分枝鎖状のＣ1-4アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、又はｔ−ブチルを含む。アルキル基の１つ又はそれ以上の水素原子は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルにおける様に、フッ素原子で置換されてもよい。
【００２６】
本明細書で使用されるように、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキルは、１〜４個の炭素原子及びヒドロキシル基を含むヒドロキシアルキル基である。ヒドロキシアルキル基の１つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよい。
【００２７】
医薬製剤
本発明の１つの側面によれば、式Ｉの化合物を、単一のエナンチオマー、ラセミ体又はそれらの混合物として、遊離の塩基又は薬学的に許容されるその塩として含み、呼吸器疾患、心臓血管障害、神経疾患、疼痛性障害、腫瘍学的障害、炎症性障害及び／又は胃腸障害の予防及び／又は治療のために使用される医薬製剤が提供される。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、例えば、経口、局所、非経口、口腔内、鼻腔内、膣内又は直腸投与、又は吸入若しくは吹入による投与などによって、治療することが望まれる疾患 状態に対して標準的な様式で投与することができる。これらの目的のために、本発明の化合物は、当技術分野で公知の手法によって、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、水性又は油性液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、鼻スプレー剤、坐剤、吸入のための微粉化した散剤（finely divided powders）又はエアゾール剤又はネブライザー剤（nebulizers）、及び非経口（静脈内、筋肉内又は注入を含む）的な使用のための無菌の水性又は油性の液剤又は懸濁剤又は無菌の乳剤などの形態に製剤化することができる。
【００２９】
また、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加え、本明細書で言及される１つ若しくはそれ以上の疾患状態を治療するのに価値がある、１種若しくはそれ以上の薬理作用のある物質を含んでも良く、又はそれと併用（同時に若しくは逐次的に）投与して（co-administered）もよい。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、通常は、例えば、０.０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは０.１〜５ｍｇ／ｋｇ体重）の日用量が受け入れられるようにヒトに投与される。この日用量は、必要に応じて分割した投与量で与えても良く、受け入れる化合物の正確な量及び投与経路は、治療を受ける患者の体重、年齢及び性別、並びに当技術分野で公知の原則に従って治療される特定の疾病状態に依存する。
【００３１】
一般的に、単位投与形態には、約１ｍｇ〜５００ｍｇの本発明の化合物が含まれる。例えば、経口投与のための錠剤又はカプセルは、最大２５０ｍｇまで（そして典型的には５〜１００ｍｇ）の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩をちょうどよい具合に含むことができる。別の例において、吸入による投与のためには、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、日用量が５〜１００ｍｇの範囲で、日用量の単回投与又は２〜４回の分割投与で投与してもよい。更なる例において、静脈内又は筋肉内の注射又は注入による投与のためには、最大１０質量％（典型的には５質量％）の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、無菌の溶液又は懸濁液が使われる。
【００３２】
医学的及び薬学的使用
本発明は、ＮＫ受容体で作用するタキキニンの拮抗作用が有益な疾患状態を治療又は予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量を対象者に投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、ＮＫ受容体で作用するタキキニンの拮抗作用が有益な疾患状態に使用される薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、呼吸器疾患、心臓血管障害、神経疾患、疼痛性障害、腫瘍学的障害、炎症性障害及び／又は胃腸障害の予防及び／又は治療に使用するための薬剤の製造に使うことができる。
その様な障害の例には、喘息、アレルギー性鼻炎、肺疾患、咳、風邪、炎症、慢性閉塞性肺疾患、気道反応性、蕁麻疹、高血圧、関節リウマチ、浮腫、血管形成、疼痛、偏頭痛、緊張性頭痛、精神病、うつ病、不安、アルツハイマー病、統合失調症、ハンチントン病、膀胱運動過剰、尿失禁、摂食障害、躁うつ病、物質依存、運動障害、認識力傷害、肥満、ストレス障害、排尿障害、躁病、軽躁及び攻撃性、双極性障害、癌、癌腫、線維筋痛、非心臓性胸痛、胃腸運動過剰、胃喘息、クローン病、胃内容排出障害、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、嘔吐、胃ぜんそく、胃運動性障害、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）又は機能性消化不良がある。
【００３４】
薬効薬理
ＦＬＩＰＲ及びバインディングアッセイに使用する細胞のトランスフェクション及び培養
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）Ｋ１細胞（ＡＴＣＣより入手）を、ヒトＮＫ2受容体（hNK2R cDNA in pRc／CMV, Invitrogen）又はヒトＮＫ3受容体（hNK3R in pcDNA 3.1／Hygro (＋)／IRES／CD8, Invitrogen vector modified at AstraZeneca EST-Bio UK, Alderley Park）で安定的にトランスフェクトした。細胞を陽イオン性脂質試薬LIPOFECTAMINETM(Invitrogen)でトランスフェクトし、選択は、ｈＮＫ2Ｒトランスフェクト細胞については１ｍｇ／ｍＬのジェネティシン（Ｇ４１８、Invitrogen）で、ｈＮＫ3Ｒトランスフェクト細胞については５００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン（Invitrogen）で行った。単一細胞クローンを、蛍光活性化細胞選別装置（ＦＡＣＳ）を使って集め、ＦＬＩＰＲアッセイ（下記を参照）で機能性を試験し、培養で増やして将来の使用のために凍結保存した。ヒトＮＫ1受容体で安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞は、AstraZeneca R&D, Wilmington USAが起源である。ヒトＮＫ1受容体ｃＤＮＡ（肺組織由来のＲＮＡ−ＰＣＲから得た）は、ｐＲｃＣＭＶ（Invitrogen）にサブクローニングした。トランスフェクションはリン酸カルシウム法で行い、選択は１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８で行った。
【００３５】
ｈＮＫ1Ｒ、ｈＮＫ2Ｒ及びｈＮＫ3Ｒで安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞は、加湿インキュベータ内で、５％ＣＯ2存在下、GlutamaxI、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ＰＥＳＴ）を含み、ｈＮＫ1Ｒ及びｈＮＫ2Ｒ発現細胞のためには２００μｇ／ｍＬのジェネティシンを追加、そしてｈＮＫ3Ｒ発現細胞のためには５００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンを追加したNut Mix F12 (HAM)培地中で培養した。細胞はＴ１７５フラスコ内で生育させ、７０〜８０％のコンフルエントに達したときルーチンに継代し、最大２０〜２５回まで継代培養した。
【００３６】
ヒトＮＫ1／ＮＫ2／ＮＫ3受容体活性化に対する、選択した試験化合物の阻害活性の評価（ＦＬＩＰＲアッセイ）
ＮＫ1／ＮＫ2／ＮＫ3受容体活性化は、ＮＫ1／ＮＫ2／ＮＫ3受容体が介在した細胞内Ｃａ2+増加として測定され、これを阻害する本発明化合物の活性は、以下の手順で評価した：
ヒトＮＫ1、ＮＫ2又はＮＫ3受容体で安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を、黒色壁面／透明底の９６ウェルプレート（Coster 3904）にウェル当たり３.５×１０4細胞をプレーティングし、通常の増殖培地中で、３７℃のＣＯ2インキュベータ内でおおよそ２４時間生育させた。
ＦＬＩＰＲアッセイの前に、各９６ウェルプレートの細胞を、GlutamaxI、ＨＥＰＥＳ（２２ｍＭ）、プロベネシド(Probenicid)(Sigma P-8761)(２.５ｍＭ）及びプルロニック(Pluronic) F127 (Sigma P-2443)（０.０４％）を含む、Nut Mix F12 (HAM)から成るローディング培地中の４μＭのＣａ2+感受性色素Fluo-3 (TEFLABS 0116)と共に、３７℃のＣＯ2インキュベータ内で、暗所に１時間保持して、ローディングした。次いで、細胞を、アッセイバッファー（ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、Probenicid（２.５ｍＭ）及びＢＳＡ（０.１％）を含むハンクス液）でマルチチャンネル・ピペットを用いて３回洗浄し、最後の洗浄の終わりにアッセイバッファーを１５０μＬ残した。試験化合物のアッセイバッファーによる連続希釈液（最終ＤＭＳＯ濃度を１％未満に保持）は、ＦＬＩＰＲ（Fluorometric Imaging Plate Reader）で各試験ウェルに自動的にピペット分注し、蛍光強度（励起波長：４８８ｎｍ；放射波長：５３０ｎｍ）は、２分間のプレインキュベーションの間、ＦＬＩＰＲのＣＣＤカメラで記録した。５０μＬのサブスタンスＰ（ＮＫ1特異的）、ＮＫＡ（ＮＫ2特異的）、又はＰｒｏ−７−ＮＫＢ（ＮＫ3特異的）アゴニスト溶液（最終濃度はおおよそのＥＣ60濃度に相当）を既に２００μＬのアッセイバッファー（試験化合物又は媒体を含む）の入った各ウェルにＦＬＩＰＲで加え、蛍光を更に２分間連続的に測定した。反応はアゴニスト添加後のピーク相対蛍光（peak relation fluorescence）として測定し、各化合物のＩＣ50は１０点の濃度反応曲線から算出した。次にＩＣ50を以下の式によってｐＫB値に変換した：
〔数１〕
ＫB＝ＩＣ50／１＋(アッセイに使用したアゴニストのＥＣ60濃度／ＥＣ50アゴニスト)
ｐＫB＝−ｌｏｇＫB
【００３７】
ヒトＮＫ1／ＮＫ2／ＮＫ3受容体に対する化合物の解離定数（Ｋｉ）の測定（結合アッセイ）
膜は、ヒトＮＫ1、ＮＫ2又はＮＫ3受容体で安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞から以下の方法に従って調製した。
細胞をAccutase（R）溶液を用いて分離し、遠心分離によって５％ＦＢＳを含むＰＢＳ中に回収し、ＰＢＳ内で２回洗浄し、そしてＴｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ）、ＫＣｌ（３００ｍＭ）、ＥＤＴＡ−Ｎ2（１０ｍＭ）、ｐＨ７.４（４℃）に１×１０8細胞／ｍＬの濃度で再懸濁した。細胞懸濁液を、Ultra Turrax 30sを用い１２,０００ｒｐｍでホモジナイズした。ホモジネートは３８,０００×ｇ（４℃）で遠心分離し、ペレットをＴｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ）、ｐＨ７.４に再懸濁した。ホモジナイゼーションをもう１度くり返し、ホモジネートを氷上で４５分間インキュベートした。ホモジネートを再び上記のように遠心分離し、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ）、ｐＨ７.４に再懸濁した。この遠心分離工程を全部で３回くり返した。最後の遠心分離工程の後、ペレットをＴｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ）に懸濁し、Dual Potterで１０ストローク分ホモジナイズして均質な溶液にし、アリコートをタンパク質測定用に除いた。膜を等分し、使用まで−８０℃で凍結した。
【００３８】
放射性リガンド結合アッセイは、室温で、９６ウェルのミクロタイタープレート（No-binding Surface Plates, Corning 3600）内で、最終アッセイ液量２００μＬ／ウェルのインキュベーション・バッファー（ＢＳＡ（０.１％）、バシトラシン（４０ｍｇ／Ｌ）、コンプリートＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤（Roche）（２０錠／Ｌ）及びＭｎＣｌ2（３ｍＭ）を含むＴｒｉｓバッファー（５０ｍＭ、ｐＨ７.４、室温））中で行った。競合結合曲線は、試験化合物の量を増加させながら添加して作成した。試験化合物はＤＭＳＯで溶解し、そして連続的に希釈し、アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度は１.５％であった。非特異的結合を測定するために、非標識のDZ 6021（５０μＬ）（非選択的ＮＫアンタゴニスト、最終濃度１０μＭ）を添加した。全結合を測定するためには、インキュベーション・バッファー中のＤＭＳＯ（最終濃度１.５％）５０μＬを用いた。ｈＮＫ1ｒについての結合実験には［3Ｈ−Ｓａｒ、Ｍｅｔ（Ｏ2）−サブスタンスＰ］（最終濃度４ｎＭ）を用いた。ｈＮＫ2ｒについては［3Ｈ−ＳＲ４８９６８］（最終濃度３ｎＭ）を、そしてｈＮＫ3ｒについての結合実験には［3Ｈ−ＳＲ１４２８０１］（最終濃度３ｎＭ）を用いた。放射性リガンド（５０μＬ）、ＤＭＳＯで希釈した試験化合物（３μＬ）及びインキュベーション・バッファー（４７μＬ）を細胞膜（５〜１０μｇ）の入ったインキュベーション・バッファー（１００μＬ）と混合し、ミクロプレート振とう器上、３０分間室温でインキュベートした。
【００３９】
次いで、膜を、予めＢＳＡ（０.１％）及びポリエチレンイミン（Sigma P-3143）（０.３％）に浸漬したFiltermat B（Wallac）上に、Micro 96 Harvester（Skatron Instruments, Norway）を用いて急速濾過して集めた。フィルターは、氷冷した洗浄バッファー（ＭｎＣｌ2（３ｍＭ）を含むＴｒｉｓバッファー（５０ｍＭ、ｐＨ７.４、４℃））を使ってハーベスタで洗浄し、５０℃で３０〜６０分間乾燥した。MeltilexシンチレーターシートをMicrosealer（Wallac、Finland）を用いてフィルター上で溶融し、フィルターを(-Liquid Scintillation Counter（1450 Microbeta, Wallac, Finland）でカウントした。
【００４０】
非標識リガンドのＫｉ値は、Cheng-Prusoff方程式（Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108, 1973）：
〔数２〕
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋（Ｌ／Ｋｄ））
ここで、Ｌは使用した放射性リガンドの濃度、及びＫｄは飽和結合によって測定した受容体に対する放射性リガンドの親和性である；
を使って計算した。
データはExcel Fitを用いて４変数方程式にフィットさせた。
【００４１】
結果
概して、試験した本発明の化合物は、ＮＫ1受容体におけるｐＫBが７〜９の範囲内で、統計的に有意な拮抗作用を示した。ＮＫ2受容体についてのｐＫBの範囲は７〜９であった。概して、ＮＫ3受容体における拮抗作用は、ｐＫBが６〜９であった。
概して、試験した本発明の化合物は、統計的に有意な低レベルのＣＹＰ３Ａ４阻害しか示さなかった。Bapiroら; Drug Metab. Dispos. 29, 30-35 (2001)に従って試験したＩＤ50値は、一般に２μＭよりも大きかった。
【００４２】
ｈＥＲＧに対する活性
ｈＥＲＧでコード化されたカリウム・チャンネルに対する式Ｉに従う化合物の活性は、Kiss L, et al. Assay Drug Dev Technol. 1 (2003), 127-35:“High throughput ion-channel pharmacology: planar-array-based voltage clamp”に従って測定することができる。
概して、試験した本発明の化合物は、統計的に有意な低レベルのｈＥＲＧ活性しか示さなかった。上記のようにして試験したＩＣ50値は、一般に１０μＭよりも大きかった。
【００４３】
代謝安定性
式Ｉの化合物の代謝安定性は、下記のようにして測定することができる：
生体内変化の速度は、代謝産物の形成又は親化合物の消失速度の何れかで測定することができる。実験計画は、低濃度の基質（通常は１.０μＭ）と肝臓ミクロソーム（通常は０.５ｍｇ／ｍＬ）とのインキュベーション及びさまざまな時点（通常は０、５、１０、１５、２０、３０、４０分）におけるアリコートの採取を包含する。試験化合物は、通常ＤＭＳＯに溶解する。インキュベーション混合物中のＤＭＳＯ濃度は、通常０.１％又はそれ以下であり、その理由は、それ以上の量の溶媒は幾つかのＣＹＰ４５０の活性を激減させるためである。インキュベーションは、３７℃、ｐＨ７.４のリン酸カリウム・バッファー（１００ｍＭ）中で行う。反応を停止するためには、アセトニトリル又はメタノールを使用する。
【００４４】
生物学的評価
スナネズミのフットタップ(Foot Tap)（ＮＫ１特異的試験モデル）
雄性スナネズミ（６０〜８０ｇ）は、Charles River（ドイツ）から購入する。到着時に一群１０匹で収容し、温度及び湿度コントロールされた保持室で食餌及び水は自由にして飼育する。動物は、実験の前に飼育条件に順応させるため、少なくとも７日間飼育する。各動物は１度だけ使用し、実験の後、心臓穿刺又はペントバルビタールナトリウムの致死的過剰投与で直ちに安楽死させる。
【００４５】
スナネズミはイソフルランで麻酔する。可能性のあるＣＮＳ透過性ＮＫ１受容体アンタゴニストは、腹腔内、静脈内又は皮下に投与する。化合物は、アゴニストで刺激する前のさまざまな時点（一般に３０〜１２０分）で投与する。
【００４６】
スナネズミをイソフルランで軽く麻酔し、ブレグマ（前頂）上の皮膚に小さな切れ込みを作る。選択的ＮＫ１受容体アゴニストであるＡＳＭＳＰ（１０ｐｍｏｌ、５μＬ）を、４ｍｍ長の針の付いたHumilton注射器を用いて脳室内に投与する。傷はクランプして閉じ、動物は小さなプラスチックのケージに入れ、放置して覚醒させる。水を満たした１本のプラスチックのチューブ上にケージを置き、圧力変換機を介してコンピュータと接続する。後脚のフットタップ（foot tap）回数を記録する。
【００４７】
糞石生産（fecal pellet output）（ＮＫ２特異的試験モデル）
式Ｉの化合物のインビボ効果（ＮＫ２）は、例えば、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2001), pp. 559-564に記載されているように、スナネズミを使い、ＮＫ２受容体アゴニスト誘発の糞石生産を測定することによって測定することができる。
【００４８】
結腸直腸膨張モデル
スナネズミの結腸直腸膨張（ＣＲＤ）は、以前のラット及びマウスで記載された方法に少し変更を加えて行う（Tammpere A, Brusberg M, Axenborg J, Hirsch I, Larsson H, Lindstrom E. Evaluation of pseudo-affective responses to noxious colorectal distension in rats by manometric recordings. Pain 2005; 116: 220-226; Arvidsson S, Larsson M, Larsson H, Lindstroem E, Martinez V. Assessment of visceral pain-related pseudo-affective responses to colorectal distension in mice by intracolonic manometric recordings. J Pain 2006; 7: 108-118）。概略的には、スナネズミを、拘束ストレスによる動きアーチファクトを少なくするために、実験する前に１日に３０〜６０分間、連続して３日間、ボールマンケージ（Bollmann cages）に慣れさせる。軽くイソフルラン麻酔（Forene（R）, Abbott Scandinavia AB, Solna, Sweden）している間、接続カテーテルの付いた２ｃｍのポリエチレン製バルーン（自家製）を遠位結腸に、バルーン基部から肛門までの２ｃｍに挿入する。カテーテルはテープで尻尾に固定する。バルーンは、圧力変換器（P-602, CFM-k33, 100 mmHg, Bronkhorst HI-TEC, Veenendal, The Netherland）に連結される。スナネズミは、実験開始の少なくとも１５分前に、ボールマンケージ（Ballmann cages）内で鎮静から回復させる。
【００４９】
空気膨張の管理及びバルーン圧力調節には、特製の圧調節器（AstraZeneca, Moelndal,
Sweden）を使用する。圧調節器の制御及びデータ収集には、標準的なコンピュータ上で作動する特製のコンピュータ・ソフトウェア（PharmLab on-line 4.0）を使用する。使用する膨張パラダイムは、５分間隔で３０秒のパルス幅を１２回繰り返す、８０ｍｍＨｇでの位相膨張から成る。化合物又はそれらそれぞれの媒体は、ＣＲＤパラダイムの前に腹腔内（i.p.）注射で投与する。各スナネズミには、媒体と化合物の両者を、実験の間隔を少なくとも２日間取った異なる時期に投与する。従って、それぞれのスナネズミは、自身が媒体コントロールとしての役目を果たす。
【００５０】
アナログ入力チャンネルを個別の抽出速度でサンプリングし、そのシグナルについてデジタルフィルタリングを行う。バルーン圧力シグナルは、５０サンプル／秒でサンプリングする。収縮で誘導される圧力変化を、圧調節器によって発生する遅い圧力変化から分離するために、１Ｈｚの高域フィルターを使用する。圧力発生器と圧力変換器の間の気流の抵抗は、動物の腹部収縮によって誘導される圧力変化を更に増強する。高域フィルターを通したバルーン圧力シグナルの強さを定量化するために、特製のコンピュータ・ソフトウェア（PharmLab off-line 4.0）を使用する。高域フィルターを通したバルーン圧力シグナルの平均整流値（ＡＲＶ）は、パルス前３０秒（即ち、ベースライン反応）及びパルスしている時間について計算する。高域フィルターを通したバルーン圧力シグナルの強度を計算するに当たっては、各パルスの最初と最後の１秒間は、それらが膨張と収縮の間に圧調節器によって生じる、動物起源ではないアーチファクトシグナルを反映するため、排除する。
【００５１】
製造方法
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの塩を製造する方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）：
【化４】
の化合物を、式（ＩＶ）：
【化５】
（式中、Ｒ１〜Ｒ２、Ｈｅｔ及びＡｒは、前記で定義した通りである）
の化合物と反応させ、その条件は、式（ＩＩＩ）の化合物の還元的アルキル化により、式（ＩＩＩ）の化合物のアゼチジン基の窒素原子と式（ＩＶ）の化合物のアルデヒド基の炭素原子の間で、Ｎ−Ｃ結合を形成する様な条件であり；又は
【００５２】
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）：
【化６】
［式中、Ｒ１〜Ｒ２、Ｈｅｔ及びＡｒは、前記で定義した通りであり；そして、Ｌは、式（ＩＩＩ）の化合物のアルキル化により、式（ＩＩＩ）の化合物のアゼチジン基の窒素原子と、式（Ｖ）の化合物のＬ基に隣接した炭素原子の間でＮ−Ｃ結合を形成するような基である］
の化合物と反応させ；又は
【００５３】
ｃ）式（ＶＩ）：
【化７】
の化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化８】
（式中、Ｒ１〜Ｒ２、Ｈｅｔ及びＡｒは、前記で定義した通りであり；そしてＬ’は脱離基であり；ここで、他の如何なる官能基も、必要に応じて保護される）
の化合物と反応させ；そして
ｉ）如何なる保護基も脱離し；
ｉｉ）場合により、如何なる酸化可能な原子も酸化し；
ｉｉｉ）場合により、薬学的に許容される塩を形成する；
ことを含む方法を提供する。
【００５４】
保護基は、一般には、当該基を保護するために、文献に記載された、又は当業者に公知の基のいずれかから必要に応じて選択することができ、そして、従来の方法により導入し及び脱離させることができる；例えば、Protecting Groups in Organic Chemistry; Theodora W. Greeneを参照されたい。脱離の方法は、保護基を脱離する際、分子内の他の基に対して、障害を最小にする様に選択される。
【００５５】
また、式（Ｉ）の化合物の様々な任意の置換基が、標準的な芳香族置換反応により導入でき、又は上に記載した方法に先立って若しくはその直後に行われる従来法の官能基修飾により生成させ得ることは、よく分かるであろう。その様な手順についての試薬及び反応条件は、化学技術分野ではよく知られている。
【００５６】
式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は、還元的アルキル化条件下で反応する。反応は、典型的には、穏やかな温度で、例えば、０〜４０℃の温度で、実質的に不活性な溶媒中で、例えば、ジクロロメタン中で行われる。代表的な還元剤としては、ナトリウムシアノボロヒドリドの様なボロヒドリドが挙げられる。
【００５７】
式（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の化合物は、アルキル化条件下で反応する。典型的には、式（Ｖ）の化合物において、Ｌは、ハロゲン又はアルキルスルホニルオキシなどの脱離基である。反応は、典型的には昇温下で、例えば、３０〜１３０℃で、実質的に不活性な溶媒中で、例えば、ＤＭＦ中で行われる。
【００５８】
式（ＩＩＩ）の化合物は公知であり、又は従来の方法で製造することができる。式（ＩＶ）の化合物は、例えば、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
（式中、Ｒ１〜Ｒ２は前記で定義した通りである）
の化合物と、従来のアシル化の条件下で反応させることにより製造することができる。
【００５９】
式（Ｖ）の化合物は、例えば、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）：
【化１０】
（式中、Ｒ１〜Ｒ２及びＬは、前記で定義した通りである）
の化合物を、従来のアシル化の条件下で反応させることにより製造することができる。
【００６０】
式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、従来のアシル化の条件下で反応させることができ、ここで
【化１１】
の化合物は、酸又は活性化された酸誘導体である。その様な活性化された酸誘導体は、文献でよく知られている。それらは、酸からその場生成され、又はそれらは製造され、単離され、続いて反応させることができる。典型的には、Ｌ’はクロロであり、それにより酸クロリドを形成する。典型的には、アシル化反応は、非求核性の塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、ジクロロメタンの様な実質的に不活性な溶媒中、穏やかな温度で行われる。
【００６１】
式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物は、従来の方法で製造することができる。
【実施例】
【００６２】
本発明の化合物が、殆どの場合、配座異性体の存在によって高度に複雑なＮＭＲスペクトルを示すことは、強調されるべきである。これは、アミド及び／又はアリール結合を中心にしてゆっくり回転することによる結果であると考えられる。以下の略号が、化合物のＮＭＲデータの提示において用いられる：ｓ−一重線；ｄ−二重線；ｔ−三重線；ｑｔ−四重線；ｑｎ−五重線；ｍ−多重線；ｂ−広幅；ｃｍ−広幅ピークを含む複雑な多重線。
【００６３】
以下の実施例は本発明を説明するが、しかし、それらに限定されない。
以下の略号が、実験の部で用いられる：Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、 ＴＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・テトラフルオロボラート）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、及びＲＴ（室温）。
【００６４】
〔実施例１〕
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド
【化１２】
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法１を参照；６３ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を、メチレンクロリド（２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ／ジオキサン、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で撹拌し、数分以内に沈殿物が生成した。メタノール（１ｍＬ）を加え、そして、撹拌を室温で４時間継続した。溶媒を蒸発して除去し、粗製物質（７０ｍｇ）を得、次いで、それをメタノール／メチレンクロリド＝１／９（１ｍＬ）に溶解した。生成物を、カチオン交換カラム（Isolute SCX-2、２ｇ）（アンモニア飽和のメタノール／メチレンクロリド＝１００／０〜５０／５０％）上でのクロマトグラフィーで精製した。標題の化合物（５７ｍｇ：１００％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４−２.４（ｃｍ，８Ｈ），２.５−２.９（ｃｍ，１０Ｈ），３.０−４.０（ｃｍ，１５Ｈ），５.４−６.４（ｂ，１Ｈ），６.７−７.１（ｃｍ，３Ｈ），７.２−７.４（ｃｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋１）+。
【００６５】
〔実施例２〕
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ピペラジン−１−イルアゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド
【化１３】
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法３を参照；３２０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１０ｍＬ）に溶解し、そして得られた溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ／ジオキサン、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５時間撹拌し、溶媒を蒸発で除去した。残留物をメチレンクロリドに溶解し、溶液を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で、次いで水で洗浄した。有機相を、相分離カラムを用いて分離し、溶媒を蒸発で除去した。標題の化合物（２４０ｍｇ、９０％）を得た。
［α］D20＝−１５.３°（ｃ：０.４ｇ／ｍｌ：メタノール）；1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.２−２.０（ｃｍ，６Ｈ），２.１−４.２（ｃｍ，２５Ｈ），６.６−７.１（ｃｍ，３Ｈ），７.２−７.３（ｂ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋１）+。
【００６６】
〔実施例３〕
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（４−アミノピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３，５−ジブロモ−Ｎ−メチルベンズアミド三塩酸塩
【化１４】
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イ
ル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法４を参照；５７３ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ）を
、ＨＣｌのメタノール溶液（１.２５Ｍ、５０ｍＬ、６２.５ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液を室温で５時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発で除去し、トルエンで共蒸発させた（co-evaporated）。標題の化合物（６１０ｍｇ、１００％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.８−２.２（ｃｍ，５Ｈ），２.５−４.８（ｃｍ，２４Ｈ），６.８−８.０（ｃｍ，６Ｈ），８.４（ｂ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋１）+。
【００６７】
〔実施例４〜１６〕
以下に列挙する下記の化合物は、適切なＢｏｃ保護アミン中間体（以下を参照）を用いて、実施例１、実施例２、及び実施例３と類似の方法で合成した：
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛３−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３，５−ジブロモ−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例４）；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛３−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−シアノ−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド （実施例５）；
３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例６）；
３，５−ジブロモ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例７）；
３−シアノ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド三塩酸塩（実施例８）；
３−シアノ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［４−（メチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（実施例９）；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（４−アミノピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−シアノ−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド三塩酸塩（実施例１０）；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（４−アミノピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−シアノ−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（実施例１１）；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛３−［（３Ｒ）−３−（２−アミノエチル）モルホリン−４−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−シアノ−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（実施例１２）；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛３−［（３Ｒ）−３−（２−アミノエチル）モルホリン−４−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３，５−ジブロモ−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例１３）；
３−シアノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（実施例１４）；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（実施例１５）；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−｛２−［２−（メチルアミノ）エチル］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（実施例１６）。
【００６８】
実施例４〜１６の合成において、重要な中間体として用いられるＢｏｃ保護アミノ中間体の製造は、以下に参考方法（方法：）に記載されている：実施例４（方法５を参照）、実施例５（方法６を参照）、実施例６（方法２を参照）、実施例７（方法７を参照）、実施例８（方法８を参照）、実施例９（方法９を参照）、実施例１０（方法１０を参照）、実施例１１（方法１１を参照）、実施例１２ （方法１２を参照）、実施例１３（方法１３を参照）、実施例１４（方法１４を参照）、実施例１５（方法１５を参照）、実施例１６（方法１６を参照）。
【００６９】
【表１】
【００７０】
【表２】
【００７１】
【表３】
【００７２】
〔実施例１７〕
３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛３−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１５】
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（４−アミノピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３，５−ジブロモ−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例３を参照；５２ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５ｍＬ）及びホルムアルデヒド（３６％／水、０.２０ｍＬ、２.６ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで１時間還流した。溶媒を蒸発で除去した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより、アセトニトリル及び０.１Ｍの酢酸アンモニウム水の混合物を用いて精製した。標題の化合物（２１ｍｇ、３７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４−１.６（ｃｍ，３Ｈ），１.７−１.９（ｃｍ，６Ｈ），２.２−３.８（ｃｍ，２１Ｈ），６.９−７.２（ｃｍ，５Ｈ），７.３（ｔ，１Ｈ），７.８（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６２５（Ｍ＋１） +。
【００７３】
〔実施例１８〕
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−（３−｛（３Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］モルホリン−４−イル｝アゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド
【化１６】
｛２−［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］エチル｝ジメチルアミン（方法１７を参照；３８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照；５０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４０ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。ナトリウムシアノボロヒドリド（５８ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（５４ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）及びメタノール（２ｍＬ）の混合物を加え、そして反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発で除去し、残留物をメチレンクロリドに溶解した。有機溶液を、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で３回洗浄した。有機相を、相分離カラムを用いて分離し、溶媒を蒸発で除去した。生成物をシリカゲル（アンモニアを飽和したメタノール／メチレンクロリド＝１／６）上でのクロマトグラフィーで精製した。標題の化合物（２１ｍｇ、２８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：０.８−４.２（ｃｍ，４０Ｈ），６.１−７.４（ｃｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋１） +。
【００７４】
〔実施例１９〕
３−シアノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド
【化１７】
メタノール（５ｍＬ）中、２−アゼチジン−３−イルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（方法１８を参照；３７ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）及び３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照；７８ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムシアノボロヒドリド（１１０ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（１１５ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発で除去した。残留物をＮａＨＣＯ3水及び酢酸エチル間で分配した。有機相を分離し、そして、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機溶液を蒸発して濃縮し、生成物を逆相クロマトグラフィーで、アセトニトリル及び０.１Ｍの酢酸アンモニウム水の混合物を用いて精製した。集めた画分をロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで酢酸エチルで抽出した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発で除去した。標題の化合物（２７ｍｇ、２３％）を、油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：０.８−４.５（ｃｍ，２８Ｈ），６.２−７.８（ｃｍ，８Ｈ），８.０−８.１（ｍ，１Ｈ），８.４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋１） +。
【００７５】
〔実施例２０〕
３，５−ジブロモ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１８】
メタノール（５ｍＬ）中、２−アゼチジン−３−イルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（方法１８を参照；３７ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）及び３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照；９２ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムシアノボロヒドリド（１２２ｍｇ、１.９４ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（１１５ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発で除去した。残留物をＮａＨＣＯ3水及び酢酸エチル間で分配した。有機相を分離し、そして、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機溶液を蒸発して除去し、生成物を逆相クロマトグラフィーで、アセトニトリル及び酢酸アンモニウム水（０.１Ｍ）の混合物を用いて精製した。集めた画分をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして酢酸エチル抽出した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発で除去した。標題の化合物（１２ｍｇ、９％）を、油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：０.９−３.８（ｃｍ，２８Ｈ），６.９−７.２（ｍ，５Ｈ），７.３（ｔ，１Ｈ），７.８（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６２３（Ｍ＋１） +。
【００７６】
〔実施例２１〕
３，５−ジブロモ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド酢酸塩
【化１９】
２−アゼチジン−３−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（方法１９を参照；１５０ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照；２００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）、数滴の酢酸及びメチレンクロリド（５ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０.２３ｍＬ、１.３１ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２４ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物を、ＮａＨＣＯ3水及び酢酸エチルの間で分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ3水 酢酸エチルで洗浄した。溶液を乾燥し、溶媒を蒸発で除去した。生成物を、アセトニトリル及び酢酸アンモニウム水（０.１Ｍ）の混合物を用いた逆相クロマトグラフィーで精製した。クロマトグラフィーによる精製の間の技術的失敗のため、物質を損失した。しかし、幾つかの画分をレスキューし、凍結乾燥した。標題の化合物（５ｍｇ、１.５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.２−３.８（ｃｍ，３３Ｈ），６.９−７.４（ｍ，６Ｈ），７.８（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６３７（Ｍ＋１） +。
【００７７】
〔実施例２２〕
３−ブロモ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド二酢酸塩
【化２０】
２−アゼチジン−３−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（方法１９を参照；１３４ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（方法２０を参照；２１５ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）、数滴の酢酸及びメチレンクロリド（５ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０.２４ｍＬ、１.３５ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２８ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物を、ＮａＨＣＯ3水及び酢酸エチルの間で分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ3水 酢酸エチルで洗浄した。溶液を乾燥し、溶媒を蒸発で除去した。生成物を、アセトニトリル及び酢酸アンモニウム水（０.１Ｍ）の混合物を用いた逆相クロマトグラフィーで精製した。集めた画分を凍結乾燥し、標題の化合物（１１０ｍｇ、３０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.３−４.０（ｃｍ，３６Ｈ），６.９−７.６（ｍ，６Ｈ），７.９（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６２６（Ｍ＋１）+。
【００７８】
〔実施例２３〕
３−シアノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド二酢酸塩
【化２１】
アルデヒド出発物質として、３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を用いた以外は、実施例２２に記載の還元的アミノ化の手順によって、標題の化合物を製造した（収率：１５％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.４−４.３（ｃｍ，４４Ｈ），５.８−７.５（ｃｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋１）+。
【００７９】
出発物質の製造
上記実施例の出発物質は、市販されているか、又は公知の物質から標準的方法により容易に製造できる。例えば、以下の反応は、幾つかの出発物質の例示ではあるが、これらには限定されない。
【００８０】
方法１
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２】
【００８１】
（ａ）４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタンスルホン酸１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル（J. Org. Chem.; 56; 1991; 6729を参照；１.０ｇ、３.１５ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−１，４−ジアゼパン（０.７６ｇ、３.７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０.４９ｇ、３.７８ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２５ｍＬ）の溶液を、７０℃で終夜加熱し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液をＮａＨＣＯ3水で、次いでブラインで洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして、溶媒を蒸発で除去した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝９０／１０〜３０／７０％）で精製した。４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.９８ｇ、７３％）を固体として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.７−１.８（ｍ，２Ｈ），２.３−２.４（ｍ，４Ｈ），２.８（ｄｄ，２Ｈ），３.１−３.２（ｔ，１Ｈ），３.２−３.３（ｍ，６Ｈ），４.４（ｓ，１Ｈ），７.２（ｍ，２Ｈ），７.３（ｍ，４Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋１）+。
【００８２】
（ｂ）４−アゼチジン−３−イル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・塩酸塩
４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.０ｇ、３.１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）及び酢酸（５ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム／炭素（０.３２ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（５ｂａｒ）、室温で終夜撹拌し、次いで触媒を、Celite（R）を通して濾過した。溶媒を蒸発で除去し、残留物を、トルエン及び希塩酸水の間で分配した。２相を分離し、水溶液を終夜凍結乾燥した。４−アゼチジン−３−イル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・塩酸塩（７００ｍｇ、１００％）を固体として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.５（ｓ，９Ｈ），２.０（ｂ，２Ｈ），２.７−３.０（ｂ，４Ｈ），３.５（ｄ，２Ｈ），３.６（ｂ，２Ｈ），３.９−４.１（ｂ，１Ｈ），４.１−４.４ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋１）+。
【００８３】
（ｃ）４−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−アゼチジン−３−イル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、そして３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照；１００ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を、メチレンクロリド（１ｍＬ）及び酢酸（０.２ｍＬ）に溶解した。次いで、２つの溶液を合わせて、事前にメチレンクロリドで洗浄した、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム・シアノボロヒドリド（７５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶液を固体の支持体から分離した。混合物をメチレンクロリド（２ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3水（２Ｍ、２ｍＬ）で洗浄した。有機相を、相分離カラムを用いて分離し、次いで溶媒を蒸発で除去した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（メタノール／メチレンクロリド＝９８／２〜９０／１０％）で精製した。標題の化合物（６３ｍｇ、３９％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.５−４.１（ｃｍ，３３Ｈ），６.０−７.３（ｃｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋１）+。
【００８４】
方法２
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３】
アルデヒド出発物質として、３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を用いた以外は、方法１ｃに記載の還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：３３％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.５−３.８（ｃｍ，２５Ｈ），６.８−７.３（ｃｍ，６Ｈ），７.６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６９７（Ｍ＋１）+。
【００８５】
方法３
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４】
４−アゼチジン−３−イルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（国際公開第９６／０５１９３号を参照；４１０ｍｇ、１.７０ｍｍｏｌ）、及び３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照；５００ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４７０ｍｇ、４.６２ｍｍｏｌ）を加え、次いでナトリウムシアノボロヒドリド（５８０ｍｇ、９.２４ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（６３０ｍｇ、４.６２ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液をＮａＨＣＯ3水で、次いでブラインで洗浄した。有機相を相分離カラムを用いて分離し、次いで溶媒を蒸発で除去した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（メタノール／メチレンクロリド＝９８／２〜８０／２０％）で精製した。標題の化合物（５９０ｍｇ、７３％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.５−４.１（ｃｍ，３１Ｈ），６.０−７.４（ｃｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋１）+。
【００８６】
方法４
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）−ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５】
アルデヒド出発物質として、３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を、アゼチジン出発物質として、（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（国際公開第９６／０５１９３号を参照）を用いた以外は、方法３に記載の還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：４７％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.３−３.５（ｃｍ，３１Ｈ），３.６−３.８（ｍ，１Ｈ），４.４（ｂ，１Ｈ），６.８−７.３（ｃｍ，６Ｈ），７.６（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６９７（Ｍ＋１）+。
【００８７】
方法５
［（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６】
【００８８】
（ａ）（｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ピペリジン−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.８１ｇ、３.８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸１−（ジフェニルメチル）−アゼチジン−３−イル（J. Org. Chem.; 56; 1991; 6729を参照；１.０ｇ、３.２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２５ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０.５０ｇ、３.８ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜還流下で加熱し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を１ＭのＮａＨＣＯ3水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで溶媒を蒸発で除去した。（｛１−［１−（ジフェニルメチル）−アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.１８ｇ、１３％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.２−１.４（ｍ，３Ｈ），１.５（ｓ，９Ｈ），１.６−１.７（ｄ，２Ｈ），１.７−１.８（ｔ，２Ｈ），２.７（ｄ，２Ｈ），２.９−３.０（ｍ，３Ｈ），３.０（ｔ，２Ｈ），３.４（ｔ，２Ｈ），４.４（ｓ，１Ｈ），４.７（ｂ，１Ｈ），７.２（ｍ，２Ｈ），７.３（ｍ，４Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋１）+。
【００８９】
（ｂ）［（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・塩酸塩
（｛１−［１−（ジフェニルメチル）−アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.１８ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム／炭素（０.０６ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（５ｂａｒ）、室温で終夜撹拌し、次いで触媒をCelite（R）を通して濾別した。溶媒を蒸発で除去し、残留物をトルエン及び希塩酸水間で分配した。２つの相を分離し、水溶液を凍結乾燥した。［（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・塩酸塩（０.１３ｇ、９８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.２−４.８（ｃｍ，１６Ｈ）； ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋１） +。
【００９０】
（ｃ）［（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルデヒド出発物質として、３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）、及びアゼチジン出発物質として、［（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた以外は、方法１ｃに記載の還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：２８％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.２（ｍ，２Ｈ），１.４（ｓ，９Ｈ），１.４−３.８（ｃｍ，２４Ｈ），４.６（ｂ，１Ｈ），６.８−７.３（ｍ，６Ｈ），７.８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７１１（Ｍ＋１）+。
【００９１】
方法６
［（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７】
アゼチジン出発物質として、［（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法５ｃを参照）を用いた以外は、方法１ｃに記載の還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：４１％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.２（ｑ，２Ｈ），１.４（ｓ，９Ｈ），１.５−４.２（ｃｍ，３２Ｈ），４.７（ｂ，１Ｈ），６.０−７.４（ｃｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋１）+。
【００９２】
方法７
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８】
【００９３】
（ａ）｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メチル（ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.７１ｇ、３.３ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸１−（ジフェニルメチル）−アゼチジン−３−イル（J. Org. Chem.; 56; 1991; 6729を参照；０.９２ｇ、２.９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（０.３６ｇ、３.６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で終夜加熱し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機溶液を分離し、溶媒を蒸発で除去した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.７９ｇ、６３％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.５−１.９（ｍ，７Ｈ），２.７（ｓ，３Ｈ），２.８（ｄ，２Ｈ），２.９（ｔ，２Ｈ），３.０（ｍ，１Ｈ），３.４（ｔ，２Ｈ），４.４（ｓ，１Ｈ），７.２（ｍ，２Ｈ），７.３（ｍ，４Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋１）+。
【００９４】
（ｂ）（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.７９ｇ、１.８ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に、水酸化パラジム／炭素（０.３５ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（５ｂａｒ）、室温で終夜撹拌し、次いで触媒をCelite（R）を通して濾別した。溶媒を蒸発で除去し、残留物をエタノールに溶解した。溶液をカチオン交換カラム（Isolute SCX-2、１０ｇ）を通して濾過した。カラムをエタノールで洗浄し、次いで生成物をアンモニアを飽和させたメタノールで溶出した。（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.３９ｇ、８０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.６−２.０（ｍ，７Ｈ），２.７（ｓ，３Ｈ），２.８（ｄ，２Ｈ），３.２（ｑｎ，１Ｈ），３.５−３.７（ｍ，４Ｈ），４.０（ｂ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋１）+。
【００９５】
（ｃ）（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロジフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルデヒド出発物質として、３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を、及びアゼチジン出発物質として、（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた以外は、方法３に記載の
還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：５７％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.５−４.１（ｃｍ，２７Ｈ），６.８−７.２（ｃｍ，６Ｈ），７.７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７１１（Ｍ＋１）+。
【００９６】
方法８
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３−シアノ−１−ナフトイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９】
アルデヒド出発物質として、３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を、そしてアゼチジン出発物質として、（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法７ｃを参照）を用いた以外は、方法３に記載の還元アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：７８％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.６−４.１（ｃｍ，２６Ｈ），４.４（ｂ，１Ｈ），６.４−７.９（ｃｍ，９Ｈ），８.２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６２８（Ｍ＋１）+。
【００９７】
方法９
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０】
アルデヒド出発物質として、３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を、そしてアゼチジン出発物質として、（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法７ｃを参照）を用いた以外は、方法３に記載の還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：２５％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.５−４.２（ｃｍ，３５Ｈ），５.８−８.４（ｃｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋１） +。
【００９８】
方法１０
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３−シアノ−１−ナフトイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１】
アルデヒド出発物質として、３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を、そしてアゼチジン出発物質として、（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（国際公開第９６／０５１９３号を参照）を用いた以外は、方法３に記載の還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：６０％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.０−４.０（ｃｍ，３２Ｈ），４.４（ｂ，１Ｈ），６.４−８.０（ｃｍ，９Ｈ），８.２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１４（Ｍ＋１）+。
【００９９】
方法１１
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２】
アルデヒド出発物質として、３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を、そしてアゼチジン出発物質として、（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（国際公開第９６／０５１９３号を参照）を用いた以外は、方法３に記載の還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：６５％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.５−４.２（ｃｍ，３２Ｈ），５.８−７.５（ｃｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋１）+。
【０１００】
方法１２
［２−（（３Ｒ）−４−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝モルホリン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３】
【０１０１】
（ａ）（３Ｓ）−４−ベンジル−３−（クロロメチル）モルホリン
［（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−イル］メタノール（J. Med. Chem.; 29; 1986; 1288-1290を参照；１.８３ｇ、８.８ｍｍｏｌ）の無水メチレンクロリド（１５ｍＬ）溶液に、チオニルクロリド（３.１５ｇ、２６.５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）を加えた。混合物を還流下で２時間３０分加熱し、次いで、溶媒を蒸発で除去した。残留物をＮａＨＣＯ3水で処理し、そして溶液を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を分離し、溶媒を蒸発で除去した。（３Ｓ）−４−ベンジル−３−（クロロメチル）モルホリン（１.８８ｇ、９４％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２.３−２.４（ｍ，１Ｈ），２.７（ｍ，１Ｈ），２.８（ｍ，１Ｈ），３.５（ｄ，１Ｈ），３.６−３.９（ｍ，５Ｈ），４.０（ｄ，１Ｈ），７.３（ｍ，１Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋１）+。
【０１０２】
（ｂ）（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−カルボニトリル
（３Ｓ）−４−ベンジル−３−（クロロメチル）モルホリン（１.８３ｇ、８.１ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（６ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウム・硫酸水素塩（０.１４ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０.０３３ｇ、０.８３ｍｍｏｌ）、及び水（６ｍＬ）の混合物を加え、次いでＫＣＮ（０.５４ｇ、８.３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０時間還流し、次いでメチレンクロリドで稀釈した。有機相を２回水で洗浄し、次いで相分離カラムを用いて分離した。溶媒を蒸発で除去し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（メタノール／メチレンクロリド＝１００／０〜９５／５％）で精製した。（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−カルボニトリル（１.６６ｇ、９５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２.４（ｍ，１Ｈ），２.６（ｄｄ，１Ｈ），２.６−２.７（ｍ，１Ｈ），２.８（ｄｄ，１Ｈ），２.９（ｍ，１Ｈ），３.４（ｄ，１Ｈ），３.７−３.９（ｍ，５Ｈ），７.３（ｍ，１Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋１）+。
【０１０３】
（ｃ）｛２−［（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−イル］エチル｝アミン
（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−カルボニトリル（０.６４ｇ、２.９ｍｍｏｌ）を、ＫＯＨ（０.０８ｇ、１.４ｍｍｏｌ）並びに事前に水及び２−プロパノールで洗浄したRaneyニッケル（０.５８ｇ、湿潤）を含む２−プロパノール（４ｍＬ）に溶解した。混合物を還流下で加熱し、その間６時間撹拌した。室温に冷却した後、触媒をCelite（R）を通して濾別し、フィルターケーキを２−プロパノールで洗浄した。溶媒を蒸発で除去し、残留物を、ＨＣｌ水（２Ｍ、６ｍＬ）中で１５分間撹拌した。混合物にＮａＯＨ（２Ｍ）を加えてアルカリ性にし、次いでメチレンクロリドで抽出した。有機相を、相分離カラムを用いて分離した。溶媒を蒸発で除去し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（メチレンクロリド／メタノール＝１３／１）で精製した。｛２−［（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−イル］エチル｝アミン（０.３６ｇ、６０％）を、油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.６−１.８（ｍ，２Ｈ），２.２（ｍ，１Ｈ），２.５（ｍ，１Ｈ），２.６−２.７（ｍ，１Ｈ），２.７−２.８（ｍ，１Ｈ），２.８−２.９（ｍ，１Ｈ），３.２（ｄ，１Ｈ），３.５（ｄｄ，１Ｈ），３.６（ｍ，１Ｈ），３.７（ｍ，１Ｈ），３.８（ｄｄ，１Ｈ），４.１（ｄ，１Ｈ），７.３（ｍ，１Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋１）+。
【０１０４】
（ｄ）｛２−［（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
｛２−［（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.３６ｇ、１.６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、無水のＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、生成した溶液に、トリエチルアミン（０.３４ｇ、３.３ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０.３６ｇ、１.７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでメチレンクロリドで稀釈した。溶液を２回、ＮａＨＣＯ3水及びブラインで洗浄した。有機相を相分離カラムを用いて分離した。溶媒を蒸発で除去し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（メチレンクロリド／アンモニア飽和のメタノール＝１３／１）で精製した。｛２−［（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５３ｇ、９９％）を油状物質として得た。
ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋１） +。
【０１０５】
（ｅ）｛２−［（３Ｒ）−モルホリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
｛２−［（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５１ｇ、１.６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（炭素上２０％、０.２２ｇ）及び触媒量の酢酸を加えた。混合物を水素雰囲気下（５ｂａｒ）、室温で終夜撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発で除去した。残留物をエタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に再溶解した。溶液をカチオン交換カラム（Isolute SCX-2、１０ｇ）を通して濾過した。カラムをＴＨＦで洗浄し、生成物をアンモニアを飽和させたメタノールで溶離した。溶媒を蒸発で除去し、｛２−［（３Ｒ）−モルホリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.３２ｇ、８６％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.４−１.６（ｍ，１１Ｈ），２.８−３.０（ｍ，３Ｈ），３.１−３.３（ｍ，３Ｈ），３.５−３.６（ｍ，１Ｈ），３.８（ｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋１）+。
【０１０６】
（ｆ）（２−｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
｛２−［（３Ｒ）−モルホリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.３２ｇ、１.４ｍｍｏｌ）及び１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（Bioorg. Med. Chem. Lett.; 13; 2003; 2191-2194を参照、０.３１ｇ、１.３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、酢酸（０.５ｍＬ）を加えた。溶液に、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４.２ｍｍｏｌ／ｇ、０.３４ｇ、１.８ｍｍｏｌ）を混合した。混合物を、マイクロウエーブのシングルノード加熱方式を用いて、１２０℃で８分間加熱した。溶液を濾過し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物をメチレンクロリドに溶解し、溶液をＮａＨＣＯ3水溶液で２回洗浄した。有機溶液を相分離カラムを用いて分離した。溶媒を蒸発で除去し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（メチレンクロリド／メタノール＝１１／１）で精製した。（２−｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.４９ｇ、７９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋１） +。
【０１０７】
（ｇ）｛２−［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２−｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.４９ｇ、１.１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（炭素上２０％、０.１５ｇ）及び触
媒量の酢酸を加えた。混合物を水素雰囲気下（５ｂａｒ）、室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発で除去した。残留物をエタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に再溶解した。溶液を強いカチオン交換カラム（Isolute SCX-2、１０ｇ）を通して濾過した。カラムをＴＨＦで洗浄し、生成物をアンモニアを飽和させたメタノールで溶離した。溶媒を蒸発で除去し、そして｛２−［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.２７ｇ、８６％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.６（ｍ，２Ｈ），２.２（ｍ，１Ｈ），２.４（ｍ，１Ｈ），２.６（ｍ，１Ｈ），３.０−３.２（ｍ，２Ｈ），３.５−３.８（ｍ，８Ｈ），４.６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋１）+。
【０１０８】
（ｈ）［２−（（３Ｒ）−４−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロジフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝モルホリン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アゼチジン出発物質として、｛２−［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた以外は、方法１ｃに記載の還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：３５％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.５−４.２（ｃｍ，３１Ｈ），４.６（ｂ，１Ｈ），６.１−７.４（ｃｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６４８（Ｍ＋１）+。
【０１０９】
方法１３
［２−（（３Ｒ）−４−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝モルホリン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４】
アルデヒド出発物質として、３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を、アゼチジン出発物質として、｛２−［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法１２ｇを参照）を用いた以外は、方法１ｃに記載の還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：３５％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.５−４.０（ｃｍ，２６Ｈ），４.６（ｂ，１Ｈ），６.８−７.２（ｃｍ，６Ｈ），７.６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７２７（Ｍ＋１）+。
【０１１０】
方法１４
５−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３５】
【０１１１】
（ａ）５−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.２３ｇ、１.１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル（J. Org. Chem.; 56; 1991; 6729を参照；０.３２ｇ、１.０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。２つの溶液を混合し、トリエチルアミン（０.１５ｇ、１.５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を、マイクロウエーブのシングルノード加熱方式を用いて、１６０℃で１０分間加熱した。溶媒を蒸発で除去し、生成物を、アセトニトリル及び０.１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液の混合物を用いた、逆相クロマトグラフィーにより精製した。５−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.２１ｇ、４７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４：（Ｍ＋１） +。
【０１１２】
（ｂ）５−アゼチジン−３−イルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ガラス瓶に、水酸化パラジウム／炭素（１３ｍｇ）、５−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.２１ｇ、０.４７ｍｍｏｌ）、酢酸（０.１ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）の混合物を充填した。混合物を、水素雰囲気下（１.６ｂａｒ）、室温で２１時間撹拌した。触媒をCelite（R）を通して濾別し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物をメタノール（３ｍＬ）で再溶解した。５−アゼチジン−３−イルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を、このアゼチジン中間体を単離せずに、直接次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８：（Ｍ＋１） +。
【０１１３】
（ｃ）５−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−アゼチジン−３−イルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記参照）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照；１４３ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（９３ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０.３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間振盪した。樹脂を濾別し、溶媒を蒸発で除去した。生成物を、アセトニトリル及び０.１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液の混合物を用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１９ｍｇ、８％：２工程）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋１） +。
【０１１４】
方法１５
（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３６】
アミン出発物質として、（１Ｓ，４Ｓ）−２−Ｂｏｃ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを用いた以外は、方法１４に記載の手順を用いて、標題の化合物を製造
した（収率：６％、３工程）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１６（Ｍ＋１） +。
【０１１５】
方法１６
［２−（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−２−イル）エチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３７】
【０１１６】
（ａ）メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−メチル−２−ピリジン−２−イルエタンアミン（０.９８ｇ、７.２ｍｍｏｌ）を、無水のメチレンクロリド（１５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２.０ｇ、９.０ｍｍｏｌ）を、０℃で１０分間かけて加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで室温で１５分間撹拌した。ポリスチレン−トリスアミン（１.０２ｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。樹脂を濾別し、メチレンクロリドで洗浄した。溶媒を蒸発で除去し、メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.７２ｇ、９７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），２.８（ｓ，３Ｈ），３.０（ｂ，２Ｈ），３.６（ｔ，２Ｈ），７.１（ｂ，１Ｈ），７.２（ｂ，１Ｈ），７.６（ｔ，１Ｈ），８.６（ｂ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋１）+。
【０１１７】
（ｂ） メチル（２−ピペリジン−２−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
反応容器に、酸化白金（ＩＶ）（８０％、３３ｍｇ）、メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５１ｇ、２.２ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液、及び酢酸（０.１ｍＬ）を入れた。混合物を水素雰囲気下（１.６ｂａｒ）、室温で５７時間撹拌した。触媒をCelite（R）を通して濾去し、溶媒を蒸発で除去した。メチル（２−ピペリジン−２−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５８ｇ、９４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｍ，１Ｈ），１.５（ｓ，９Ｈ），１.６−２.０（ｍ，７Ｈ），２.６−２.８（ｍ，２Ｈ），２.８（ｓ，３Ｈ），３.１（ｂ，１Ｈ），３.３（ｂ，１Ｈ），３.５（ｍ，１Ｈ），３.８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋１）+。
【０１１８】
（ｃ）（２−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−２−イル｝エチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メチル（２−ピペリジン−２−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５７ｇ、２.０ｍｍｏｌ）、及び１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（Bioorg. Med. Chem. Lett.; 13; 2003; 2191-2194を参照；０.４７ｇ、２.０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、酢酸（０.３ｍＬ）を加えた。溶液を、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４.２ｍｍｏｌ／ｇ、０.４９ｇ、２.６ｍｍｏｌ）と混合し、混合物をマクロウエーブのシングルノード加熱方式を用いて、１４０℃で５分間加熱した。樹脂を濾別し、溶媒を蒸発で除去した。生成物を、アセトニトリル及び０.１Ｍの酢酸アンモニウム水の混合物を用いた逆相クロマトグラフィーで精製した。（２−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−２−イル｝エチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５５ｇ、６０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.３−１.４（ｍ，２Ｈ），１.４（ｓ，９Ｈ），１.５−１.８（ｍ，６Ｈ），２.１（ｍ，１Ｈ），２.３（ｂ，１Ｈ），２.５−２.６（ｍ，１Ｈ），２.８（ｓ，３Ｈ），２.８−２.９（ｍ，２Ｈ），３.０−３.３（ｍ，３Ｈ），３.４（ｍ，１Ｈ），３.５（ｍ，１Ｈ），４.４（ｓ，１Ｈ），７.２（ｍ，２Ｈ），７.３（ｍ，４Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋１）+。
【０１１９】
（ｄ）［２−（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−２−イル）エチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
反応容器に、水酸化パラジウム（炭素上２０％、１６５ｍｇ）、（２−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ピペリジン−２−イル｝エチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５５ｇ、１.２ｍｍｏｌ）、酢酸（０.３ｍＬ）、及びメタノール（４ｍＬ）の混合物を充填した。混合物を水素雰囲気下（１.６ｂａｒ）、室温で２０時間撹拌した。触媒をCelite（R）を通して濾別し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発で除去し、残留物をＨＣｌ（２Ｍ）に溶解した。混合物をトルエンで洗浄し、水溶液のｐＨを、ＮａＯＨ（５Ｍ）水を加えて、ｐＨ１１に調整した。混合物をメチレンクロリドを用いて２回抽出し、そして集めた有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発で除去し、残留物をメチレンクロリドに再溶解した。混合物をカチオン交換カラム（Isolute SCX-2、２ｇ）を通して濾過した。カラムを、先ずＴＨＦで洗浄し、次いでメチレンクロリドで洗浄した。生成物をアンモニアを飽和させたメタノール／メチレンクロリド＝１／９の混合物で溶離した。溶媒を蒸発で除去し、［２−（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−２−イル）エチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍｇ、９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.３−１.７（ｍ，１７Ｈ），２.１（ｍ，１Ｈ），２.３−２.６（ｍ，４Ｈ），２.８（ｓ，３Ｈ），３.０−３.３（ｍ，２Ｈ），３.４−３.７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋１）+。
【０１２０】
（ｅ）［２−（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−２−イル）エチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［２−（１−アゼチジン−３−イルピペリジン−２−イル）エチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を、３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照；４１ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）と一緒に、メチレンクロリド（５ｍＬ）に溶解した。溶液に、酢酸（０.１ｍＬ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７３ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3水で洗浄した。水溶液を２回メチレンクロリドで抽出し、集めた有機溶液を相分離カラムを用いて分離した。溶媒を蒸発で除去し、標題の化合物（８２ｍｇ、６９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６６０（Ｍ＋１） +。
【０１２１】
方法１７
｛２−［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］エチル｝ジメチルアミン
【化３８】
【０１２２】
（ａ）（２−｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エチル）アミン
（２−｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法１２ｆを参照；１９０ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌを飽和させた酢酸エチルの溶液（２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、酢酸エチルで稀釈し、次いで溶液をＮａＨＣＯ3水で洗浄した。有機相を相分離カラムを用いて分離し、次いで溶媒を蒸発で除去した。（２−｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エチル）アミン（７８ｍｇ、５３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.５−１.６（ｍ，２Ｈ），２.２（ｍ，１Ｈ），２.４（ｍ，１Ｈ），２.５（ｍ，１Ｈ），２.６（ｍ，２Ｈ），２.９−３.０（ｍ，２Ｈ），３.３−３.５（ｍ，４Ｈ），３.６−３.７（ｍ，３Ｈ），４.４（ｓ，１Ｈ），７.２（ｍ，２Ｈ），７.３（ｍ，４Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋１）+。
【０１２３】
（ｂ）（２−｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エチル）ジメチルアミン
（２−｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エチル）アミン（７８ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３６％、０.１４ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、溶液にナトリウムシアノボロヒドリド（２８ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで２ＭのＨＣｌ水で稀釈した。溶液をメチレンクロリドで洗浄し、次いで２ＭのＮａＯＨ水溶液を添加してアルカリ性にした。混合物をメチレンクロリドで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発で除去し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（メチレンクロリド／アンモニアで処理したメタノール＝９／１）で精製した。（２−｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エチル）ジメチルアミン（８０ｍｇ、９５％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.５−１.６（ｍ，２Ｈ），２.１−２.３（ｍ，９Ｈ），２.４（ｍ，１Ｈ），２.６（ｍ，１Ｈ），２.８−３.０（ｍ，２Ｈ），３.３（ｍ，１Ｈ），３.４（ｍ，１Ｈ），３.４−３.５（ｍ，２Ｈ），３.６−３.８（ｍ，３Ｈ），４.４（ｓ，１Ｈ），７.２（ｍ，２Ｈ），７.３（ｍ，４Ｈ），７.４（ｍ，４）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋１）+。
【０１２４】
（ｃ）｛２−［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］エチル｝ジメチルアミン
（２−｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エチル）ジメチルアミン（８０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を、触媒量の酢酸と一緒にエタノール（３ｍＬ）に溶解し、その溶液に水酸化パラジウム／炭素（３０ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（５ｂａｒ）、室温で終夜撹拌し、次いで触媒を濾去した。溶媒を蒸発で除去し、残留物をエタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物をカチオン交換カラム（Isolute SCX-2、１０ｇ）を通して
濾過した。カラムを先ずＴＨＦで洗浄し、次いで生成物をアンモニアを飽和させたメタノールで溶離した。溶媒を蒸発で除去し、標題の化合物（３８ｍｇ、８４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.４−４.０（ｃｍ，２２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋１） +。
【０１２５】
方法１８
２−アゼチジン−３−イルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
【化３９】
【０１２６】
（ａ）２−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン
ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（国際公開第０３／０６６６３５号を参照；１.７ｇ、１２.１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル（J. Org. Chem.; 56; 1991; 6729を参照；３.０ｇ、９.４ｍｍｏｌ）を一緒にアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１６時間還流下で加熱し、次いで溶媒を蒸発除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液をＮａＨＣＯ3水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで溶媒を蒸発で除去した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（メタノール／メチレンクロリド＝５／９５）で精製した。２−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（２.１ｇ、６１％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.５−１.６（ｑｎ，２Ｈ），１.７（ｂ，１Ｈ），１.８（ｍ，１Ｈ），２.１−２.２（ｍ，１Ｈ），２.３−２.４（ｍ，２Ｈ），２.６（ｄ，１Ｈ），２.８−２.９（ｍ，３Ｈ），３.０（ｍ，１Ｈ），３.４（ｔ，２Ｈ），３.６（ｍ，１Ｈ），４.０（ｄ，１Ｈ），４.４（ｓ，１Ｈ），７.２（ｍ，２Ｈ），７.３（ｍ，４Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋１）+。
【０１２７】
（ｂ）２−アゼチジン−３−イルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン
２−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（２.１ｇ、５.７ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、水酸化パラジウム／炭素（１ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（５ｂａｒ）、室温で終夜撹拌し、そして触媒をCelite（R）を通して濾去した。溶媒を蒸発で除去し、残留物をメチレンクロリド及び希塩酸水間で分配した。２相を分離し、次いで水溶液を２回メチレンクロリドで抽出した。水溶液のｐＨをＫ2ＣＯ3を加えてアルカリ性にした。メチレンクロリドにより、生成物を有機溶液に抽出する努力は成功しなかった。水溶液にＨＣｌを加えて酸性にし、次いで混合物をカチオン交換カラム（Isolute SCX-2、１０ｇ）を通して濾過した。カラムを水及びエタノールで洗浄し、次いで生成物をアンモニアを飽和させたメタノールで溶離した。溶媒を蒸発で除去し、２−アゼチジン−３−イルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（０.１５ｇ、１３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.６（ｔ，２Ｈ），１.８（ｍ，１Ｈ），２.２（ｍ，１Ｈ），２.４（ｍ，２Ｈ），２.５（ｂ，２Ｈ），２.７（ｄ，１Ｈ），２.８−２.９（ｍ，２Ｈ），３.２（ｑｎ，１Ｈ），３.５−３.７（ｍ，４Ｈ），４.０（ｄｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９６（Ｍ＋１）+。
【０１２８】
（ｃ）２−アゼチジン−３−イルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
２−アゼチジン−３−イルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、無水のＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液にボラン−ＴＨＦ錯体（５１６ｍｇ、６.０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでエタノール（５ｍＬ）を液滴で加えた。溶媒を蒸発で除去し、残留物を水に溶解した。溶液をカチオン交換カラム（Isolute SCX-2、１０ｇ）を通して濾過した。カラムを水で、次いでエタノールで洗浄した。生成物をアンモニアを飽和させたメタノールで溶離した。溶媒を蒸発で除去し、標題の化合物（７４ｍｇ、８０％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.４（ｍ，１Ｈ），１.６−２.０（ｍ，４Ｈ），２.０−２.５（ｍ，４Ｈ），２.５−３.２（ｍ，４Ｈ），３.２−３.４（ｍ，２Ｈ），３.６−４.０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８２（Ｍ＋１）+。
【０１２９】
方法１９
２−アゼチジン−３−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン 二塩酸塩
【化４０】
【０１３０】
（ａ）２−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（１.００ｇ、７.１ｍｍｏｌ）、１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（Bioorg. Med. Chem. Lett.; 13; 2003; 2191-2194を参照；１.５ｇ、６.５ｍｍｏｌ）、メタノール（１３.５ｍＬ）、及び酢酸（１.５ｍＬ）の混合物を、５本の試験管（５ｍＬ）に分けた。それぞれの試験管に、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４.２ｍｍｏｌ／ｇ、０.３ｇ、１.６ｍｍｏｌ）を加え、そしてそれぞれの混合物を、マイクロウエーブのシングルノード加熱方式を用いて、１２０℃で５分間加熱した。樹脂を濾別し、次いで溶液を集めた。溶媒を蒸発で除去した。生成物を、メタノール及びメチレンクロリド（２〜４％）の混合物を用いた、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。２−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（１.２ｇ、５１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.２−１.３（ｍ，２Ｈ），１.４−１.５（ｄ，１Ｈ），１.６−１.８（ｍ，４Ｈ），２.０−２.２（ｍ，３Ｈ），２.３（ｔ，１Ｈ），２.５（ｄ，１Ｈ），２.６−３.０（ｍ，６Ｈ），３.４（ｔ，２Ｈ），４.４（ｓ，１Ｈ），７.２（ｔ，２Ｈ），７.３（ｍ，４Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋１）+。
【０１３１】
（ｂ）２−アゼチジン−３−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
２−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（１.２ｇ、３.３ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解し、その溶液に水酸化パラジウム／炭素（１ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（５ｂａｒ）、室温で終夜撹拌し、次いで触媒をCelite（R）を通して濾別した。フィルターケーキを数回エタノールで洗浄した。溶媒を蒸発で除去し、残留物をトルエン及び希ＨＣｌ水間で分配した。２相を分離し、水溶液をトルエンで抽出した。溶媒を凍結乾燥で除去し、標題の化合物（０.８０ｇ、９０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.４−２.２（ｃｍ，６Ｈ），３.１−３.５（ｃｍ，２Ｈ），３.５−４.０（ｃｍ，７Ｈ），４.４−４.９（ｃｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９６（Ｍ＋１）+。
【０１３２】
方法２０
３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化４１】
【０１３３】
（ａ）３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ペンタ−４−エン−１−イル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ペンタ−４−エン−１−イル］メチルアミン（Bioorg. Med. Chem. Lett; 2001; 265-270を参照；０.５４ｇ、２.８ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−５−トリフルオロメチル安息香酸（０.８１ｇ、３.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、ＴＢＴＵ（０.９６ｇ、３.０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１.４１ｇ、１０.９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌し、そして酢酸エチル及びＮａＨＣＯ3水溶液間で分配した。水相を酢酸エチルで３回（trice）抽出した。合せた有機溶液を水で３回（trice）洗浄し、次いで相分離カラムで乾燥した。溶媒を蒸発で除去し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝９０／１０〜８３／１７％）で精製した。３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ペンタ−４−エン−１−イル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０.８６ｇ、６８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２.１−３.８（ｃｍ，８Ｈ），４.９−５.１（ｍ，２Ｈ），５.５−５.８（ｍ，１Ｈ），６.８−７.４（ｃｍ，６Ｈ），７.８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋１）+。
【０１３４】
（ｂ）３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ペンタ−４−エン−１−イル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０.８６ｇ、１.９ｍｍｏｌ）のアセトン（４５ｍＬ）溶液に、ＯｓＯ4（ｔ−ブチルアルコール中２.５％、０.４９ｍＬ、０.０３９ｍｍｏｌ）、及び４−メチルモルホリン−４−オキシド（０.４１ｇ、３.５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌し、次いでＮａＨＳＯ3（３９％、４５ｍＬ）水溶液を加えた。混合物を２時間撹拌し、水で稀釈し、次いでメチレンクロリドで２回抽出した。合せた有機溶液を相分離カラムで分離し、溶媒を蒸発で除去した。残留物（１.０８ｇ）を、ＴＨＦ（１８ｍＬ）及び水（４.５ｍＬ）に溶解し、溶液に、ＮａＩＯ4（０.７３ｇ、３.４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物をメチレンクロリド及び水の間で分配した。水相をメチレンクロリドで抽出し、次いで合せた有機溶液をブラインで洗浄し、相分離カラムで分離した。溶媒を蒸発で除去した。標題の化合物（０.７８ｇ、９０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２.４−４.４（ｃｍ，８Ｈ），６.２−８.２（ｃｍ，７Ｈ），９.８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋１）+。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、ここで、アルキル基の１つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；
Ｈｅｔは、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、１，４−ジアゼパン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンから選択され；これらは、場合によりＣ1−Ｃ4アルキルで置換され、ここで、アルキル基の１つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；但し、Ｈｅｔは、その窒素原子の１つでアゼチジン環に結合し；
又は、Ｈｅｔは、
【化２】
［式中、
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、又はＮＲ６であり；
Ｒ３は、（ＣＨ2）mＮＲ４Ｒ５であり、又はＸがＮＲ６である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ2−Ｃ4ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、アルキル基又はヒドロキシアルキル基の１つ若しくはそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；
又は、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、４〜８個の原子を有するアザシクロアルカンを形成してもよく；それは、場合により１つ若しくはそれ以上のフッ素原子で置換され；
ｍは、０、１、２、３又は４であり、但し、ｍが０の場合、ＸはＣＨ2であり、Ｒ３は、環の３位、４位に結合し；
Ｒ６は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4ヒドロキシアルキル、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルであり、ここで、アルキル基又はヒドロキシアルキル基の１つ若しくはそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよい］
であり、そして
Ａｒは、
【化３】
（式中、
Ｒ７は、ＣＮ又はＦである）から選択される〕
の化合物、並びに薬学的及び薬理学的に許容されるそれらの塩、及び式Ｉの化合物のエナンチオマー及びそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ２がメチル基であり、メチル基の１つ又はそれ以上の水素原子がフッ素原子で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｈｅｔがオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン又はオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンから選択され、場合によりＣ1−Ｃ4アルキルで置換され、アルキル基の１つ又はそれ以上の水素原子がフッ素原子で置換されてもよい、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｈｅｔがオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンであり、場合によりＣ1−Ｃ4アルキルで置換され、アルキル基の１つ又はそれ以上の水素原子がフッ素原子で置換されてもよい、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｈｅｔが、以下の基：
【化４】
［式中、
ＸはＣＨ2、Ｏ又はＮＲ６であり；
Ｒ３は（ＣＨ2）mＮＲ４Ｒ５であり、又はＸがＮＲ６である場合、Ｒ３はＨである］
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が水素又はメチルであり、メチル基の１つ又はそれ以上の水素原子がフッ素原子で置換されてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が水素又はメチルであり、メチル基の１つ又はそれ以上の水素原子がフッ素原子で置換されてもよい、請求項５又は６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４及びＲ５が一緒になって４〜８個の原子を有するアザシクロアルカンを形成し、場合により１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４及びＲ５が一緒になって５〜６員のアザシクロアルカンを形成し、場合により１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが０、１又は２である、請求項５〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が水素又は２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルである、請求項５〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが以下の基：
【化５】
から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが以下の基：
【化６】
（式中、Ｒ７はＣＮ又はＦである）から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物であって、化合物が（Ｓ）−エナンチオマーである化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、以下の化合物：
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ピペラジン−１−イルアゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（４−アミノピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３，５−ジブロモ−Ｎ−メチルベンズアミド三塩酸塩；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛３−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３，５−ジブロモ−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛３−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−シアノ−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
３，５−ジブロモ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド三塩酸塩；
３−シアノ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［４−（メチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（４−アミノピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−シアノ−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド三塩酸塩；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（４−アミノピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−シアノ−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛３−［（３Ｒ）−３−（２−アミノエチル）モルホリン−４−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−シアノ−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛３−［（３Ｒ）−３−（２−アミノエチル）モルホリン−４−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３，５−ジブロモ−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−｛２−［２−（メチルアミノ）エチル］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛３−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−（３−｛（３Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］モルホリン−４−イル｝アゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
３−シアノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド；
３，５−ジブロモ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
３，５−ジブロモ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド酢酸塩；
３−ブロモ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド二酢酸塩；及び
３−シアノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド二酢酸塩；
から選択される化合物。
【請求項１６】
治療に使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
機能性胃腸障害を治療する医薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ＩＢＳを治療する医薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
機能性消化不良を治療する医薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
活性成分としての請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬製剤。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）：
【化７】
の化合物を、式（ＩＶ）：
【化８】
（式中、Ｒ１〜Ｒ２、Ｈｅｔ及びＡｒは、請求項１〜１５に定義した通りである）
の化合物と反応させ、その条件は、式（ＩＩＩ）の化合物の還元的アルキル化により、式（ＩＩＩ）の化合物のアゼチジン基の窒素原子と式（ＩＶ）の化合物のアルデヒド基の炭素原子の間でＮ−Ｃ結合を形成することであり；又は
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）：
【化９】
［式中、Ｒ１〜Ｒ２、Ｈｅｔ及びＡｒは、上記に定義した通りであり；そして、Ｌは、式（ＩＩＩ）の化合物のアルキル化により、式（ＩＩＩ）の化合物のアゼチジン基の窒素原子と、式（Ｖ）の化合物のＬ基に隣接した炭素原子の間でＮ−Ｃ結合を形成する基である］
の化合物と反応させ；又は
ｃ）式（ＶＩ）：
【化１０】
の化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化１１】
（式中、Ｒ１〜Ｒ２、Ｈｅｔ及びＡｒは、上記に定義した通りであり；そしてＬ’は脱離基であり；ここで、他の如何なる官能基も、必要に応じて保護される）
の化合物と反応させ；そして
ｉ）如何なる保護基も脱離し；
ｉｉ）場合により、酸化可能な如何なる原子も酸化し；
ｉｉｉ）場合により、薬学的に許容される塩を形成する；
工程を含む上記方法。
【請求項２２】
以下の化合物：
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ
レン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）−ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３−シアノ−１−ナフトイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３−シアノ−１−ナフトイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［２−（（３Ｒ）−４−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝モルホリン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［２−（（３Ｒ）−４−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝モルホリン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［２−（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−２−イル）エチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
｛２−［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］エチル｝ジメチルアミン；
２−アゼチジン−３−イルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
２−アゼチジン−３−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩；及び
３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
から選択される化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、ここで、アルキル基の１つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；
Ｈｅｔは、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、１，４−ジアゼパン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンから選択され；これらは、場合によりＣ1−Ｃ4アルキルで置換され、ここで、アルキル基の１つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；但し、Ｈｅｔは、その窒素原子の１つでアゼチジン環に結合し；
又は、Ｈｅｔは、
【化２】
［式中、
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、又はＮＲ６であり；
Ｒ３は、（ＣＨ2）mＮＲ４Ｒ５であり、又はＸがＮＲ６である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ2−Ｃ4ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、アルキル基又はヒドロキシアルキル基の１つ若しくはそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；
又は、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、４〜８個の原子を有するアザシクロアルカンを形成してもよく；それは、場合により１つ若しくはそれ以上のフッ素原子で置換され；
ｍは、０、１、２、３又は４であり、但し、ｍが０の場合、ＸはＣＨ2であり、Ｒ３は、環の３位、４位に結合し；
Ｒ６は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4ヒドロキシアルキル、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルであり、ここで、アルキル基又はヒドロキシアルキル基の１つ若しくはそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよい］
であり、そして
Ａｒは、
【化３】
（式中、
Ｒ７は、ＣＮ又はＦである）から選択される〕
の化合物、並びに薬学的及び薬理学的に許容されるそれらの塩、及び式Ｉの化合物のエナンチオマー及びそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ２がメチル基であり、メチル基の１つ又はそれ以上の水素原子がフッ素原子で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｈｅｔがオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン又はオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンから選択され、場合によりＣ1−Ｃ4アルキルで置換され、アルキル基の１つ又はそれ以上の水素原子がフッ素原子で置換されてもよい、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｈｅｔがオクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンであり、場合によりＣ1−Ｃ4アルキルで置換され、アルキル基の１つ又はそれ以上の水素原子がフッ素原子で置換されてもよい、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｈｅｔが、以下の基：
【化４】
［式中、
ＸはＣＨ2、Ｏ又はＮＲ６であり；
Ｒ３は（ＣＨ2）mＮＲ４Ｒ５であり、又はＸがＮＲ６である場合、Ｒ３はＨである］
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が水素又はメチルであり、メチル基の１つ又はそれ以上の水素原子がフッ素原子で置換されてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が水素又はメチルであり、メチル基の１つ又はそれ以上の水素原子がフッ素原子で置換されてもよい、請求項５又は６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４及びＲ５が一緒になって４〜８個の原子を有するアザシクロアルカンを形成し、場合により１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４及びＲ５が一緒になって５〜６員のアザシクロアルカンを形成し、場合により１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが０、１又は２である、請求項５〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が水素又は２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルである、請求項５〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが以下の基：
【化５】
から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが以下の基：
【化６】
（式中、Ｒ７はＣＮ又はＦである）から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物であって、化合物が（Ｓ）−エナンチオマーである化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、以下の化合物：
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ピペラジン−１−イルアゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（４−アミノピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３，５−ジブロモ−Ｎ−メチルベンズアミド三塩酸塩；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛３−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３，５−ジブロモ−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛３−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−シアノ−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
３，５−ジブロモ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド三塩酸塩；
３−シアノ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［４−（メチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（４−アミノピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−シアノ−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド三塩酸塩；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（４−アミノピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−シアノ−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛３−［（３Ｒ）−３−（２−アミノエチル）モルホリン−４−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３−シアノ−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛３−［（３Ｒ）−３−（２−アミノエチル）モルホリン−４−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−３，５−ジブロモ−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−［３−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）アゼチジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−｛２−［２−（メチルアミノ）エチル］ピペリジン−１−イル｝アゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛３−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−（３−｛（３Ｒ）−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］モルホリン−４−イル｝アゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
３−シアノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド；
３，５−ジブロモ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
３，５−ジブロモ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド酢酸塩；
３−ブロモ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド二酢酸塩；及び
３−シアノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド二酢酸塩；
から選択される化合物。
【請求項１６】
治療に使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
機能性胃腸障害を治療する医薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ＩＢＳを治療する医薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
機能性消化不良を治療する医薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
活性成分としての請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬製剤。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）：
【化７】
の化合物を、式（ＩＶ）：
【化８】
（式中、Ｒ１〜Ｒ２、Ｈｅｔ及びＡｒは、請求項１〜１５に定義した通りである）
の化合物と反応させ、その条件は、式（ＩＩＩ）の化合物の還元的アルキル化により、式（ＩＩＩ）の化合物のアゼチジン基の窒素原子と式（ＩＶ）の化合物のアルデヒド基の炭素原子の間でＮ−Ｃ結合を形成することであり；又は
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）：
【化９】
［式中、Ｒ１〜Ｒ２、Ｈｅｔ及びＡｒは、上記に定義した通りであり；そして、Ｌは、式（ＩＩＩ）の化合物のアルキル化により、式（ＩＩＩ）の化合物のアゼチジン基の窒素原子と、式（Ｖ）の化合物のＬ基に隣接した炭素原子の間でＮ−Ｃ結合を形成する基である］
の化合物と反応させ；又は
ｃ）式（ＶＩ）：
【化１０】
の化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化１１】
（式中、Ｒ１〜Ｒ２、Ｈｅｔ及びＡｒは、上記に定義した通りであり；そしてＬ’は脱離基であり；ここで、他の如何なる官能基も、必要に応じて保護される）
の化合物と反応させ；そして
ｉ）如何なる保護基も脱離し；
ｉｉ）場合により、酸化可能な如何なる原子も酸化し；
ｉｉｉ）場合により、薬学的に許容される塩を形成する；
工程を含む上記方法。
【請求項２２】
以下の化合物：
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ
レン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）−ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３−シアノ−１−ナフトイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３−シアノ−１−ナフトイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［２−（（３Ｒ）−４−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝モルホリン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［２−（（３Ｒ）−４−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝モルホリン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［２−（１−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝ピペリジン−２−イル）エチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
｛２−［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］エチル｝ジメチルアミン；
２−アゼチジン−３−イルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
２−アゼチジン−３−イルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩；及び
３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
から選択される化合物。
【公表番号】特表２００８−５４６７６８（Ｐ２００８−５４６７６８Ａ）
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１８０８２（Ｐ２００８−５１８０８２）
【出願日】平成１８年６月２１日（２００６．６．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００６／０００７６０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３７７９１
【国際公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月２１日（２００６．６．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００６／０００７６０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３７７９１
【国際公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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