胃腸通過及び胃内容排出に作用する方法、並びにこれに有用な化合物
胃腸運動及び胃内容排出に作用する方法及び化合物を開示する。この方法は、それを必要とする患者においてトリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）を阻害することを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において胃腸運動を遅らせる薬物の調製における、式Ｉ：
【化１】
（式中、Ａは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、
Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）＝、＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−ＯＮＣ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）ＮＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｓ（Ｏ２）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、
Ｄは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
Ｒ３は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
Ｒ４は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
各Ｒ５は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
ｎは０〜３である）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項２】
前記化合物が、式Ｉ（Ａ）：
【化２】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記化合物が、式ＩＩ：
【化３】
（式中、Ａは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、
Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）＝、＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−ＯＮＣ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）ＮＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｓ（Ｏ２）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、
Ｄは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
Ｅは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
Ｒ３は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
Ｒ４は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
Ｒ５は、水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
ｎは０〜３である）
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記化合物が、式ＩＩ（Ａ）：
【化４】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記化合物が、式：
【化５】
（式中、Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立して、必要に応じて置換された単環式のシクロアルキル、アリール又は複素環である）
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記化合物が、式：
【化６】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記化合物が、式：
【化７】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記化合物が、
【化８】
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のそれぞれは独立して、Ｎ又はＣＲ６であり、
各Ｒ６は独立して、水素、シアノ、ハロゲン、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、アミノ、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ７は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ８は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ９は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ｍは１〜４である）
である、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記化合物が、式：
【化９】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
前記化合物が、式：
【化１０】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
前記化合物が、式：
【化１１】
（式中、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のそれぞれは独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ又はＣＲ６であり、
各Ｒ６は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ７は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ８は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ９は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ｐは１〜３である）
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
前記化合物が、式：
【化１２】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
前記化合物が、式：
【化１３】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
前記化合物が、式：
【化１４】
（式中、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３、及びＺ’’４のそれぞれは独立して、Ｎ又はＣＲ１０であり、
各Ｒ１０は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ１１は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ１２は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ１３は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環である）
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
前記化合物が、式：
【化１５】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１６】
前記化合物が、式：
【化１６】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１７】
前記化合物が、式：
【化１７】
（式中、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３、及びＺ’’４のそれぞれは独立して、Ｎ又はＣＲ１０であり、
各Ｒ１０は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ１１は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ１２は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ１３は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環である）
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１８】
前記化合物が、式：
【化１８】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１９】
前記化合物が、式：
【化１９】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項２０】
患者において胃腸運動を遅らせる薬物の製造における、式：
【化２０】
（式中、Ａ２は必要に応じて置換された単環式のシクロアルキル、アリール又は複素環であり、
Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
各Ｒ１０は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ１４は独立して、アミノ、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各ＲＡは独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、若しくはアルキル−複素環であり、各ＲＢは独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、若しくはアルキル−複素環であり、
各ＲＣは独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、若しくはアルキル−複素環であり、
ｍは１〜４である）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項１】
患者において胃腸運動を遅らせる薬物の調製における、式Ｉ：
【化１】
（式中、Ａは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、
Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）＝、＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−ＯＮＣ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）ＮＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｓ（Ｏ２）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、
Ｄは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
Ｒ３は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
Ｒ４は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
各Ｒ５は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
ｎは０〜３である）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項２】
前記化合物が、式Ｉ（Ａ）：
【化２】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記化合物が、式ＩＩ：
【化３】
（式中、Ａは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、
Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）＝、＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−ＯＮＣ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）ＮＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｓ（Ｏ２）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、
Ｄは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
Ｅは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
Ｒ３は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
Ｒ４は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
Ｒ５は、水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
ｎは０〜３である）
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記化合物が、式ＩＩ（Ａ）：
【化４】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記化合物が、式：
【化５】
（式中、Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立して、必要に応じて置換された単環式のシクロアルキル、アリール又は複素環である）
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記化合物が、式：
【化６】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記化合物が、式：
【化７】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記化合物が、
【化８】
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のそれぞれは独立して、Ｎ又はＣＲ６であり、
各Ｒ６は独立して、水素、シアノ、ハロゲン、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、アミノ、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ７は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ８は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ９は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ｍは１〜４である）
である、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記化合物が、式：
【化９】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
前記化合物が、式：
【化１０】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
前記化合物が、式：
【化１１】
（式中、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のそれぞれは独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ又はＣＲ６であり、
各Ｒ６は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ８Ｒ９、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ７は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ８は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ９は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ｐは１〜３である）
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
前記化合物が、式：
【化１２】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
前記化合物が、式：
【化１３】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
前記化合物が、式：
【化１４】
（式中、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３、及びＺ’’４のそれぞれは独立して、Ｎ又はＣＲ１０であり、
各Ｒ１０は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ１１は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ１２は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ１３は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環である）
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
前記化合物が、式：
【化１５】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１６】
前記化合物が、式：
【化１６】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１７】
前記化合物が、式：
【化１７】
（式中、Ｚ’’１、Ｚ’’２、Ｚ’’３、及びＺ’’４のそれぞれは独立して、Ｎ又はＣＲ１０であり、
各Ｒ１０は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ１１は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ１２は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ１３は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環である）
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１８】
前記化合物が、式：
【化１８】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１９】
前記化合物が、式：
【化１９】
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項２０】
患者において胃腸運動を遅らせる薬物の製造における、式：
【化２０】
（式中、Ａ２は必要に応じて置換された単環式のシクロアルキル、アリール又は複素環であり、
Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、
各Ｒ１０は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ１４は独立して、アミノ、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各ＲＡは独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、若しくはアルキル−複素環であり、各ＲＢは独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、若しくはアルキル−複素環であり、
各ＲＣは独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、若しくはアルキル−複素環であり、
ｍは１〜４である）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１０−５３４６６２（Ｐ２０１０−５３４６６２Ａ）
【公表日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１８２９７（Ｐ２０１０−５１８２９７）
【出願日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７０２５４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１４９７２
【国際公開日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【出願人】（５０８１９２５６６）レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (38)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７０２５４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１４９７２
【国際公開日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【出願人】（５０８１９２５６６）レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (38)
【Ｆターム（参考）】
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