非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
式Iのインドール化合物は、HIV逆転写酵素阻害剤であり、式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は本明細書に定義されるとおりである。
式(I)の化合物、および医薬的に許容されるこれらの塩は、HIV逆転写酵素の阻害、HIVによる感染の予防および治療、ならびにAIDSの予防、発症の遅延、および治療に有用である。これらの化合物および塩は、場合により他の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質、またはワクチンと組み合わせて、医薬組成物の成分として用いることができる。
式(I)の化合物、および医薬的に許容されるこれらの塩は、HIV逆転写酵素の阻害、HIVによる感染の予防および治療、ならびにAIDSの予防、発症の遅延、および治療に有用である。これらの化合物および塩は、場合により他の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質、またはワクチンと組み合わせて、医薬組成物の成分として用いることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ある種のインドール、および医薬的に許容されるこれらの塩、ならびにHIV逆転写酵素の阻害、HIV感染およびHIV複製の予防および治療、ならびにAIDSの予防、発症の遅延、および治療のためのこれらの使用を対象とする。
【背景技術】
【0002】
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)と称されるレトロウイルス、特にHIV1型(HIV−1)および2型(HIV−2)ウイルスとして知られる株は、後天性免疫不全症候群(AIDS)として知られる免疫抑制疾患と病因学的に関連付けられている。HIV血清抗体陽性である個体は、初期には無症候性であるが、一般にAIDS関連症候群(ARC)を発現し、その後AIDSに至る。罹患した個体は重度の免疫抑制を示し、このため消耗性であり、最終的には致命的となる日和見感染に対して極めて感受性が高くなる。宿主細胞によるHIVの複製には、ウイルスゲノムの宿主細胞DNAへの組み込みが必要とされる。HIVはレトロウイルスであるため、HIV複製サイクルには、逆転写酵素(RT)として知られる酵素を介するウイルスRNAゲノムのDNAへの転写が必要とされる。
【0003】
逆転写酵素は、既知の3つの酵素機能を有する。この酵素は、RNA依存性DNAポリメラーゼ、リボヌクレアーゼ、およびDNA依存性DNAポリメラーゼとして作用する。RNA依存性DNAポリメラーゼとしての役割において、RTはウイルスRNAの1本鎖DNAのコピーを転写する。リボヌクレアーゼとして、RTは元のウイルスRNAを破壊し、元のRNAから作製されたばかりのDNAを遊離する。さらにDNA依存性DNAポリメラーゼとして、RTは第1のDNA鎖をテンプレートとして用い、第2の相補DNA鎖を作製する。これらの2つの鎖は2本鎖DNAを形成し、これはインテグラーゼ酵素によって宿主細胞ゲノムに組み込まれる。
【0004】
HIV逆転写酵素の酵素機能を阻害する化合物が、感染細胞においてHIV複製を阻害することが知られている。これらの化合物は、ヒトのHIV感染の予防または治療に有用である。HIV感染およびAIDSの治療における使用が認められている化合物には、RT阻害剤3’−アジド−3’−デオキシチミジン(AZT)、2’,3’−ジデオキシイノシン(ddI)、2’,3’−ジデオキシチジン(ddC)、d4T、3TC、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、およびアバカビルがある。
【0005】
前述のそれぞれの薬剤はHIV感染およびAIDSの治療に有効であるが、さらなるRT阻害剤を含むさらなるHIV抗ウイルス薬の開発が依然として求められている。特に問題となるのは既知の阻害剤に耐性を示すHIV突然変異株の発生である。AIDSの治療にRT阻害剤を使用することによって、しばしばこれらの阻害剤に対して感受性の低いウイルスが生じる。この耐性は一般にpol遺伝子の逆転写酵素セグメントに起こる突然変異によるものである。HIV感染を予防するために抗ウイルス化合物を継続して使用することにより、必然的に新しいHIV耐性株が出現することになる。したがって、HIV突然変異株に有効である新しいRT阻害剤が特に求められている。
【0006】
以下の参考文献が背景技術の対象となる。
【0007】
WO94/19321およびEP530907はそれぞれ、HIV感染の予防または治療、およびAIDSの治療に有用なHIV逆転写酵素阻害剤として、ある種のインドール化合物を開示している。
【0008】
GB2,282,808は、HIV逆転写酵素およびこの耐性種の阻害剤として、ある種の3−置換複素環インドールを開示している。
【0009】
WO02/083216A1およびWO2004/014364A1はそれぞれ、HIVを治療するためのある種の置換フェニルインドールを開示している。
【0010】
WO2004/014300およびWO2004/014851はそれぞれ、チロシンキナーゼ阻害剤としてある種のインドール化合物を開示しており、これらの化合物は、インドール環の2位にある種のアシル基、および3位にある種のスルホニル基を有する。
【0011】
Williamsら、J.Med.Chem.1993、vol.36、1291から1294頁は、HIV−1逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤として、5−クロロ−3−(フェニルスルホニル)インドール−2−カルボキサミドを開示している。
【0012】
Youngら、Bioorg.&Med.Chem.Letters、1995、vol.5、491から496頁は、HIV−1逆転写酵素の阻害剤として、ある種の2−複素環インドール−3−スルホンを開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0013】
本発明は、インドール化合物、ならびにHIV逆転写酵素の阻害、HIVによる感染の予防、HIVによる感染の治療、ならびにAIDSおよび/またはARCの予防、治療、および発症の遅延におけるこれらの使用を対象とする。より詳細には、本発明は、HIV逆転写酵素を阻害する、HIV感染を治療もしくは予防する、またはAIDSを治療、予防、もしくはこの発症を遅延するための方法であって、これを必要としている対象に、有効量の式Iの化合物、または医薬的に許容されるこれらの塩を投与することを含み、
【0014】
【化4】
式中、
R1は、
(1)ハロゲン、
(2)CN、
(3)NO2、
(4)C(O)RA、
(5)C(O)ORA、
(6)C(O)N(RA)RB、
(7)SRA、
(8)S(O)RA、
(9)S(O)2RA、
(10)S(O)2N(RA)RB、
(11)N(RA)RB、
(12)N(RA)S(O)2RB、
(13)N(RA)C(O)RB、
(14)N(RA)C(O)ORB、
(15)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(16)OC(O)N(RA)RB、
(17)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(18)C1−6アルキル、
(19)C1−6ハロアルキル、
(20)C2−6アルケニル、
(21)C2−6アルキニル、
(22)OH、
(23)O−C1−6アルキル、
(24)O−C1−6ハロアルキル、
(25)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(26)CycA、
(27)AryA、
(28)HetA、
(29)HetR、
(30)CycA、AryA、HetA、もしくはHetRで置換されたC1−6アルキル、
(31)J−CycA、
(32)J−AryA、
(33)J−HetA、または
(34)J−HetRであり、
Jは、O、S、S(O)、S(O)2、O−C1−6アルキレン、S−C1−6アルキレン、S(O)−C1−6アルキレン、S(O)2−C1−6アルキレン、N(RA)、N(RA)−C1−6アルキレン、C(O)、C(O)−C1−6アルキレン−O、C(O)N(RA)、C(O)N(RA)−C1−6アルキレン、C(O)N(RA)−C1−6アルキレン−C(O)O、またはC(O)N(RA)S(O)2であり、
R2は、
(1)H、
(2)C1−6アルキル、
(3)OH、O−C1−6アルキル、もしくはO−C1−6ハロアルキルが、分子の残部に直接結合しているC1−6アルキルの炭素に結合していない、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(4)O−C1−6アルキル、
(5)CycB、
(6)AryB、
(7)HetB、
(8)HetS、または
(9)CycB、AryB、HetB、もしくはHetSで置換されたC1−6アルキルであり、
R3は、
(1)C1−6アルキル、
(2)OH、O−C1−6アルキル、もしくはO−C1−6ハロアルキルが、分子の残部に直接結合しているC1−6アルキルの炭素に結合していない、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(3)CycB、
(4)AryB、
(5)HetB、
(6)HetS、または
(7)CycB、AryB、HetB、もしくはHetSで置換されたC1−6アルキルであるか、または
R2およびR3は、これらが結合しているN原子と共に4から7員飽和またはモノ不飽和複素環、または6から10員飽和またはモノ不飽和、架橋または縮合二環式複素環を形成し、複素環または二環式複素環は、R2およびR3に結合している窒素に加えて、N、O、およびSから選択され、SはS(O)またはS(O)2に場合により酸化されているヘテロ原子を場合により含有し、複素環または二環式複素環は、合わせて1から4個の置換基で場合により置換されており、
(i)0から4個の置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、C1−6アルキル、OH、オキソ、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6ハロアルキル、C(O)RA、C(O)ORA、S(O)2RA、C1−6アルキレン−CN、C1−6アルキレン−OH、またはC1−6アルキレン−O−C1−6アルキルであり、
(ii)0から1個の置換基は、CycB、AryB、HetB、またはCycB、AryB、もしくはHetBで置換されたC1−6アルキルであり、
R4は、
(1)C(O)OH、
(2)C(O)ORU、
(3)C(O)NH2、または
(4)C(O)NRVRWであり、
R5は、Hであるか、または独立してR1と同じ定義を有し、
RUは、
(1)C1−6アルキル、または
(2)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキルであり、
RVは、HまたはC1−6アルキルであり、
RWは、
(1)H、
(2)C1−6アルキル、
(3)OH、O−C1−6アルキル、もしくはO−C1−6ハロアルキルが、分子の残部に直接結合しているC1−6アルキルの炭素に結合していない、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(4)CycC、
(5)AryC、
(6)HetC、
(7)HetT、または
(8)CycC、AryC、HetC、もしくはHetTで置換されたC1−6アルキルであり、
CycAは、合わせて1から6個の置換基で場合により置換されているC3−8シクロアルキルであり、
(i)0から6個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)ハロゲン、
(2)CN、
(3)C1−6アルキル、
(4)OH、
(5)O−C1−6アルキル、または
(6)C1−6ハロアルキルであり、
(ii)0から2個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−6アルキルであり、
AryAは、合わせて1から6個の置換基で場合により置換されているアリールであり、
(i)0から6個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)C1−6アルキル、
(2)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(3)O−C1−6アルキル、
(4)C1−6ハロアルキル、
(5)O−C1−6ハロアルキル、
(6)OH、
(7)ハロゲン、
(8)CN、
(9)NO2、
(10)N(RA)RB、
(11)C(O)N(RA)RB、
(12)C(O)RA、
(13)C(O)−C1−6ハロアルキル、
(14)C(O)ORA、
(15)OC(O)N(RA)RB、
(16)SRA、
(17)S(O)RA、
(18)S(O)2RA、
(19)S(O)2N(RA)RB、
(20)N(RA)S(O)2RB、
(21)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(22)N(RA)C(O)RB、
(23)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(24)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB、または
(25)N(RA)CO2RBであり、および
(ii)0から2個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−6アルキルであり、
HetAは、合わせて1から6個の置換基で場合により置換されているヘテロアリールであり、
(i)0から6個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)C1−6アルキル、
(2)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(3)O−C1−6アルキル、
(4)C1−6ハロアルキル、
(5)O−C1−6ハロアルキル、
(6)OH、
(7)オキソ、
(8)ハロゲン、
(9)CN、
(10)NO2、
(11)N(RA)RB、
(12)C(O)N(RA)RB、
(13)C(O)RA、
(14)C(O)−C1−6ハロアルキル、
(15)C(O)ORA、
(16)OC(O)N(RA)RB、
(17)SRA、
(18)S(O)RA、
(19)S(O)2RA、
(20)S(O)2N(RA)RB、
(21)N(RA)S(O)2RB、
(22)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(23)N(RA)C(O)RB、
(24)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(25)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB、または
(26)N(RA)CO2RBであり、および
(ii)0から2個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−6アルキルであり、
CycBはそれぞれ独立して、CycAと同じ定義を有し、
AryBはそれぞれ独立して、AryAと同じ定義を有し、
HetBはそれぞれ独立して、HetAと同じ定義を有し、
CycCは独立して、CycAと同じ定義を有し、
AryCは独立して、AryAと同じ定義を有し、
HetCは独立して、HetAと同じ定義を有し、
CycDはそれぞれ独立して、1から4個の置換基で場合により置換されているC3−8シクロアルキルであり、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、C1−6アルキル、OH、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルキレン−CN、C1−6アルキレン−OH、またはC1−6アルキレン−O−C1−6アルキルであり、
AryDはそれぞれ独立して、フェニルまたはナフチルであり、フェニルまたはナフチルは、1から5個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、C(O)ORA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、S(O)2N(RA)C(O)RB、C1−6アルキレン−CN、C1−6アルキレン−NO2、C1−6アルキレン−OH、C1−6アルキレン−O−C1−6アルキル、C1−6アルキレン−O−C1−6ハロアルキル、C1−6アルキレン−N(RA)RB、C1−6アルキレン−C(O)N(RA)RB、C1−6アルキレン−C(O)RA、C1−6アルキレン−C(O)ORA、C1−6アルキレン−SRA、C1−6アルキレン−S(O)RA、C1−6アルキレン−S(O)2RA、C1−6アルキレン−S(O)2N(RA)RB、またはC1−6アルキレン−S(O)2N(RA)C(O)RBであり、
HetDはそれぞれ独立して、N、O、およびSから独立して選択され、Nはそれぞれ場合により酸化物の形態である1から4個のヘテロ原子を含有する5または6員芳香族複素環であり、芳香族複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、C(O)ORA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、S(O)2N(RA)C(O)RB、C1−6アルキレン−CN、C1−6アルキレン−NO2、C1−6アルキレン−OH、C1−6アルキレン−O−C1−6アルキル、C1−6アルキレン−O−C1−6ハロアルキル、C1−6アルキレン−N(RA)RB、C1−6アルキレン−C(O)N(RA)RB、C1−6アルキレン−C(O)RA、C1−6アルキレン−C(O)ORA、C1−6アルキレン−SRA、C1−6アルキレン−S(O)RA、C1−6アルキレン−S(O)2RA、C1−6アルキレン−S(O)2N(RA)RB、またはC1−6アルキレン−S(O)2N(RA)C(O)RBであり、
HetRは、少なくとも1個の炭素原子、ならびにN、O、およびSから独立して選択され、SはそれぞれS(O)またはS(O)2に場合により酸化されている1から4個のヘテロ原子を含有する4から7員飽和またはモノ不飽和複素環であり、飽和またはモノ不飽和複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、C1−6アルキル、OH、オキソ、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C(O)RA、C(O)ORA、S(O)2RA、C1−6アルキレン−CN、C1−6アルキレン−OH、またはC1−6アルキレン−O−C1−6アルキルであり、
HetSはそれぞれ独立して、HetRと同じ定義を有し、
HetTは独立して、HetRと同じ定義を有し、
アリールはそれぞれ独立して、(i)フェニル、(ii)少なくとも1個の環が芳香族である9または10員二環式縮合炭素環系、または(iii)少なくとも1個の環が芳香族である11から14員三環式縮合炭素環系であり、
ヘテロアリールはそれぞれ独立して、(i)N、O、およびSから独立して選択され、Nはそれぞれ場合により酸化物の形態である1から4個のヘテロ原子を含有する5または6員芳香族複素環、または(ii)N、O、およびSから独立して選択される1から4個のヘテロ原子を含有し、環の一方または両方が1個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも1個の環が芳香族であり、Nがそれぞれ場合により酸化物の形態であり、芳香族ではない環のSがそれぞれ場合によりS(O)またはS(O)2である9または10員二環式縮合環系であり、
RAはそれぞれ独立して、HまたはC1−6アルキルであり、
RBはそれぞれ独立して、HまたはC1−6アルキルである方法を含む。
【0015】
本発明の実施形態、態様、および特徴は、以下の説明、実施例、および添付の請求の範囲にさらに説明されるか、またはこれらから明らかとなる。
【0016】
(発明の詳細)
式Iの化合物、および医薬的に許容されるこれらの塩は、HIV逆転写酵素阻害剤である。これらの化合物は、インビトロおよびインビボにおいて、HIV逆転写酵素の阻害およびHIV複製の阻害に有用である。より詳細には、式Iの化合物は、HIV−1逆転写酵素のポリメラーゼ機能を阻害する。下記の実施例70に記載したアッセイでの式Iの代表的な化合物による試験に基づいて、式Iの化合物はHIV−1逆転写酵素のRNA依存性DNAポリメラーゼ活性を阻害することがわかる。これらの化合物はさらに、薬剤耐性型のHIV(たとえば、逆転写酵素がリシン103→アスパラギン(K103N)および/またはチロシン181→システイン(Y181C)に突然変異を有するHIVの突然変異株)に対して活性を示すことができ、したがって現在認可されている抗ウイルス療法に対して低い交差耐性を示すことができる。
【0017】
したがって、本発明の第1の実施形態は、上で初めに記載したとおりの方法であり(すなわち「課題を解決するための手段(Summary of the Invention)」に定義されたとおり)、阻害されるHIV逆転写酵素は、野生型逆転写酵素の突然変異型であり、治療または予防されるHIV感染、および治療、予防、または遅延されるAIDSは、HIV逆転写酵素の突然変異型を含むHIVの突然変異株によるものである。この実施形態の一態様において、HIVの突然変異株の逆転写酵素は、K103NおよびY181C突然変異のいずれかまたは両方を有する。
【0018】
本発明の第2の実施形態は、上で初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、すべての可変記号は初めに定義されたとおりであり(すなわち「課題を解決するための手段(Summary of the Invention)」に定義されたとおり)、ただしR5がHであるとき、R1は、
(1)C(O)RA、
(2)C(O)ORA、
(3)C(O)N(RA)RB、
(4)SRA、
(5)S(O)RA、
(6)S(O)2RA、
(7)S(O)2N(RA)RB、
(8)N(C1−6アルキル)S(O)2RB、
(9)N(C1−6アルキル)C(O)RB、
(10)N(RA)C(O)ORB、
(11)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(12)OC(O)N(RA)RB、
(13)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(14)C1−6アルキル、
(15)C1−6ハロアルキル、
(16)C2−6アルケニル、
(17)C2−6アルキニル、
(18)OH、
(19)O−C1−6アルキル、
(20)O−C1−6ハロアルキル、
(21)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(22)CycA、
(23)AryA、
(24)HetA、
(25)HetR、
(26)CycB、AryB、HetB、もしくはHetRで置換されたC1−6アルキル、
(27)J−CycA、
(28)J−AryA、
(29)J−HetA、または
(30)J−HetRである。
【0019】
本発明の第3の実施形態は、上で初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、すべての可変記号は初めに定義されたとおりであり、ただしR5がHであるとき、R1は、
(1)C(O)RA、
(2)C(O)ORA、
(3)C(O)N(RA)RB、
(4)SRA、
(5)S(O)RA、
(6)S(O)2RA、
(7)S(O)2N(RA)RB、
(8)N(RA)C(O)ORB、
(9)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(10)OC(O)N(RA)RB、
(11)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(12)C1−6アルキル、
(13)C1−6ハロアルキル、
(14)C2−6アルケニル、
(15)C2−6アルキニル、
(16)OH、
(17)O−C1−6アルキル、
(18)O−C1−6ハロアルキル、
(19)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(20)CycA、
(21)AryA、
(22)HetA、
(23)HetR、
(24)CycB、AryB、HetB、もしくはHetRで置換されたC1−6アルキル、
(25)J−CycA、
(26)J−AryA、
(27)J−HetA、または
(28)J−HetRである。
【0020】
本発明の第4の実施形態は、上で初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、R1は、
(1)F、Cl、もしくはBr、
(2)CN、
(3)NO2、
(4)C(O)−C1−4アルキル、
(5)C(O)O−C1−4アルキル、
(6)C(O)N(RA)RB、
(7)S−C1−4アルキル、
(8)S(O)−C1−4アルキル、
(9)S(O)2−C1−4アルキル、
(10)S(O)2N(RA)RB、
(11)N(RA)RB、
(12)N(H)S(O)2−C1−4アルキル、
(13)N(H)C(O)−C1−4アルキル、
(14)N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、
(15)N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、
(16)N(H)C(O)O−C1−4アルキル、
(17)N(C1−4アルキル)C(O)O−C1−4アルキル、
(18)N(H)S(O)2N(RA)RB、
(19)N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、
(20)OC(O)N(RA)RB、
(21)N(H)C(O)N(RA)RB、
(22)N(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RB、
(23)C1−4アルキル、
(24)C1−4フルオロアルキル、
(25)C2−4アルケニル、
(26)C2−4アルキニル、
(27)OH、
(28)O−C1−4アルキル、
(29)O−C1−4フルオロアルキル、
(30)OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)CO2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2N(RA)RB、N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(H)C(O)N(RA)RB、もしくはN(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−4アルキル、
(31)CycA、
(32)AryA、
(33)HetA、
(34)HetR、または
(35)CycA、AryA、HetA、もしくはHetRで置換されたC1−4アルキルであり、
R5は、Hであるか、または独立してR1と同じ定義を有し、
他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりである。
【0021】
本発明の第5の実施形態は、上で初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、R2は、
(1)C1−4アルキル、
(2)OH、O−C1−4アルキル、もしくはO−C1−4ハロアルキルが、分子の残部に直接結合しているC1−4アルキルの炭素に結合していない、OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)CO2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2N(RA)RB、N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(H)C(O)N(RA)RB、もしくはN(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−4アルキル、
(3)O−C1−4アルキル、
(4)CycB、
(5)AryB、
(6)HetB、
(7)HetS、または
(8)CycB、AryB、HetB、もしくはHetSで置換されたC1−4アルキルであり、
R3は、HまたはC1−4アルキルであるか、または
R2およびR3は、これらが結合しているN原子と共に4から7員飽和またはモノ不飽和複素環、または6から10員飽和またはモノ不飽和、架橋または縮合二環式複素環を形成し、複素環または二環式複素環は、R2およびR3に結合している窒素に加えて、N、O、およびSから選択され、SはS(O)またはS(O)2に場合により酸化されているヘテロ原子を場合により含有し、複素環または二環式複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、C1−4アルキル、OH、オキソ、O−C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、O−C1−4フルオロアルキル、C(O)−C1−4アルキル、C(O)O−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、C1−4アルキレン−CN、C1−4アルキレン−OH、またはC1−4アルキレン−O−C1−4アルキルであり、および
他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりである。
【0022】
本発明の第6の実施形態は、上で初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、R4は、(1)C(O)O−C1−4アルキル、(2)C(O)NH2、または(3)C(O)NRVRWであり、RVは、HまたはC1−4アルキルであり、RWは、
(1)C1−4アルキル、
(2)OHもしくはO−C1−4アルキルが、分子の残部に直接結合しているC1−4アルキルの炭素に結合していない、OH、O−C1−4アルキル、CN、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、もしくはN(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、
(3)CycC、
(4)AryC、
(5)HetC、
(6)HetT、または
(7)CycC、AryC、HetC、もしくはHetTで置換されたC1−4アルキルであり、および
他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりである。
【0023】
本発明の第7の実施形態は、上で初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、
CycAは、合わせて1から4個の置換基で場合により置換されているC3−6シクロアルキルであり、
(i)0から4個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)Cl、Br、もしくはF、
(2)CN、
(3)C1−4アルキル、
(4)OH、
(5)O−C1−4アルキル、または
(6)C1−4フルオロアルキルであり、および
(ii)0から1個の置換基は、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−4アルキルであり、
AryAは、フェニルまたはナフチルであり、フェニルまたはナフチルは、合わせて1から5個の置換基で場合により置換されており、
(i)0から5個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)C1−4アルキル、
(2)OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)CO2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2N(RA)RB、N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(H)C(O)N(RA)RB、もしくはN(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−4アルキル、
(3)O−C1−4アルキル、
(4)C1−4フルオロアルキル、
(5)O−C1−4フルオロアルキル、
(6)OH、
(7)Cl、Br、もしくはF、
(8)CN、
(9)NO2、
(10)N(RA)RB、
(11)C(O)N(RA)RB、
(12)C(O)−C1−4アルキル、
(13)C(O)−C1−4フルオロアルキル、
(14)C(O)O−C1−4アルキル、
(15)OC(O)N(RA)RB、
(16)S−C1−4アルキル、
(17)S(O)−C1−4アルキル、
(18)S(O)2−C1−4アルキル、
(19)S(O)2N(RA)RB、
(20)N(H)S(O)2−C1−4アルキル、
(21)N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、
(22)N(H)C(O)−C1−4アルキル、
(23)N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、
(24)N(H)CO2−C1−4アルキル、または
(25)N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキルであり、および
(ii)0から1個の置換基は、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−4アルキルであり、
HetAは、(i)N、O、およびSから独立して選択され、Nはそれぞれ場合により酸化物の形態である1から4個のヘテロ原子を含有する5または6員芳香族複素環、または(ii)0から4個のN原子、0から2個のO原子、および0から2個のS原子から独立して選択される、合わせて1から4個のヘテロ原子を含有し、環の一方または両方が1個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも1個の環が芳香族であり、Nがそれぞれ場合により酸化物の形態であり、芳香族ではない環のSがそれぞれ場合によりS(O)またはS(O)2である9または10員二環式縮合環系であり、芳香族複素環または二環式縮合環系は、合わせて1から4個の置換基で場合により置換されており、
(i)0から4個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)C1−4アルキル、
(2)OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)CO2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2N(RA)RB、N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(H)C(O)N(RA)RB、もしくはN(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−4アルキル、
(3)O−C1−4アルキル、
(4)C1−4フルオロアルキル、
(5)O−C1−4フルオロアルキル、
(6)OH、
(7)オキソ、
(8)Cl、Br、もしくはF、
(9)CN、
(10)NO2、
(11)N(RA)RB、
(12)C(O)N(RA)RB、
(13)C(O)−C1−4アルキル、
(14)C(O)−C1−4フルオロアルキル、
(15)C(O)O−C1−4アルキル、
(16)OC(O)N(RA)RB、
(17)S−C1−4アルキル、
(18)S(O)−C1−4アルキル、
(19)S(O)2−C1−4アルキル、
(20)S(O)2N(RA)RB、
(21)N(H)S(O)2−C1−4アルキル、
(22)N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、
(23)N(H)C(O)−C1−4アルキル、
(24)N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、
(25)N(H)CO2−C1−4アルキル、または
(26)N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキルであり、および
(ii)0から1個の置換基は、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−4アルキルであり、
CycBは独立して、CycAと同じ定義を有し、
AryBは独立して、AryAと同じ定義を有し、
HetBは独立して、HetAと同じ定義を有し、
CycCは独立して、CycAと同じ定義を有し、
AryCは独立して、AryAと同じ定義を有し、
HetCは独立して、HetAと同じ定義を有し、
CycDはそれぞれ独立して、1から4個の置換基で場合により置換されているC3−6シクロアルキルであり、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、C1−4アルキル、OH、O−C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C1−4アルキレン−OH、またはC1−4アルキレン−O−C1−4アルキルであり、
AryDはそれぞれ独立して、フェニルであり、フェニルは、1から5個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、C(O)O−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、S(O)2N(RA)C(O)−C1−4アルキル、C1−4アルキレン−OH、C1−4アルキレン−O−C1−4アルキル、C1−4アルキレン−N(RA)RB、C1−4アルキレン−C(O)N(RA)RB、またはC1−4アルキレン−S(O)2N(RA)RBであり、
HetDはそれぞれ独立して、N、O、およびSから独立して選択され、Nはそれぞれ場合により酸化物の形態である1から4個のヘテロ原子を含有する5または6員芳香族複素環であり、芳香族複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OH、O−C1−4アルキル、またはO−C1−4フルオロアルキルであり、
HetRはそれぞれ独立して、少なくとも1個の炭素原子、ならびにN、O、およびSから独立して選択され、SはそれぞれS(O)またはS(O)2に場合により酸化されている1から4個のヘテロ原子を含有する4から7員飽和またはモノ不飽和複素環であり、飽和またはモノ不飽和複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、C1−4アルキル、オキソ、O−C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C(O)−C1−4アルキル、C(O)O−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、またはC1−4アルキレン−O−C1−4アルキルであり、
HetSは独立して、HetRと同じ定義を有し、
HetTは独立して、HetRと同じ定義を有し、および
他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または第2、第3、第4、第5、もしくは第6の実施形態に定義されたとおりである。第7の実施形態の一態様において、HetAは、(i)0から4個のN、0から1個のO、および0から1個のSから独立して選択され、Nはそれぞれ場合により酸化物の形態である、合わせて1から4個のヘテロ原子を含有する5または6員芳香族複素環、または(ii)1から4個のN原子、0から1個のO原子、および0から1個のS原子から独立して選択される、合わせて1から4個のヘテロ原子を含有し、環の一方または両方が1個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも1個の環が芳香族であり、Nがそれぞれ場合により酸化物の形態であり、芳香族ではない環のSがそれぞれ場合によりS(O)またはS(O)2である9または10員二環式縮合環系であり、芳香族複素環または二環式縮合環系は、第7の実施形態においてHetAに関して初めに記載したとおりである、合わせて1から4個の置換基で場合により置換されており、HetBは独立して、HetAと同じ定義を有し、HetCは独立して、HetAと同じ定義を有し、HetDはそれぞれ独立して、0から4個のN原子、0から1個のO原子、および0から1個のS原子から独立して選択され、Nはそれぞれ場合により酸化物の形態である、合わせて1から4個のヘテロ原子を含有する5または6員芳香族複素環であり、芳香族複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OH、O−C1−4アルキル、またはO−C1−4フルオロアルキルである。
【0024】
本発明の第8の実施形態は、上で初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、RAはそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり、RBはそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または第2、第3、第4、第5、第6、もしくは第7の実施形態に定義されたとおりである。この実施形態の一態様において、RAはそれぞれ独立して、HまたはC1−3アルキルであり、RBはそれぞれ独立して、HまたはC1−3アルキルである。他の態様において、RAはそれぞれ独立して、HまたはCH3であり、RBはそれぞれ独立して、HまたはCH3である。
【0025】
本発明の第9の実施形態は、上で初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、R1およびR5は、第4の実施形態に定義されたとおりであり、R2およびR3は、第5の実施形態に定義されたとおりであり、R4、RV、およびRWは、第6の実施形態に定義されたとおりであり、CycA、CycB、CycC、CycD、AryA、AryB、AryC、AryD、HetA、HetB、HetC、HetD、HetR、HetS、およびHetTは、第7の実施形態に定義されたとおりであり、RAおよびRBは、第8の実施形態に定義されたとおりである。
【0026】
本発明の第10の実施形態は、第9の実施形態に記載したとおりの方法であり、ただしR5がHであるとき、R1は、
(1)C(O)−C1−4アルキル、
(2)C(O)O−C1−4アルキル、
(3)C(O)N(RA)RB、
(4)S−C1−4アルキル、
(5)S(O)−C1−4アルキル、
(6)S(O)2−C1−4アルキル、
(7)S(O)2N(RA)RB、
(8)N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、
(9)N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、
(10)N(H)C(O)O−C1−4アルキル、
(11)N(C1−4アルキル)C(O)O−C1−4アルキル、
(12)N(H)S(O)2N(RA)RB、
(13)N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、
(14)OC(O)N(RA)RB、
(15)N(H)C(O)N(RA)RB、
(16)N(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RB、
(17)C1−4アルキル、
(18)C1−4フルオロアルキル、
(19)C2−4アルケニル、
(20)C2−4アルキニル、
(21)OH、
(22)O−C1−4アルキル、
(23)O−C1−4フルオロアルキル、
(24)OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)CO2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2N(RA)RB、N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(H)C(O)N(RA)RB、もしくはN(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−4アルキル、
(25)CycA、
(26)AryA、
(27)HetA、
(28)HetR、または
(29)CycA、AryA、HetA、もしくはHetRで置換されたC1−4アルキルである。
【0027】
本発明の第11の実施形態は、第9の実施形態に記載したとおりの方法であり、ただしR5がHであるとき、R1は、(1)C(O)−C1−4アルキル、(2)C(O)O−C1−4アルキル、(3)C(O)N(RA)RB、(4)S−C1−4アルキル、(5)S(O)−C1−4アルキル、(6)S(O)2−C1−4アルキル、(7)S(O)2N(RA)RB、(8)N(H)C(O)O−C1−4アルキル、(9)N(C1−4アルキル)C(O)O−C1−4アルキル、(10)N(H)S(O)2N(RA)RB、(11)N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、(12)OC(O)N(RA)RB、(13)N(H)C(O)N(RA)RB、(14)N(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RB、(15)C1−4アルキル、(16)C1−4フルオロアルキル、(17)C2−4アルケニル、(18)C2−4アルキニル、(19)OH、(20)O−C1−4アルキル、(21)O−C1−4フルオロアルキル、(22)OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)CO2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2N(RA)RB、N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(H)C(O)N(RA)RB、もしくはN(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−4アルキル、(23)CycA、(24)AryA、(25)HetA、(26)HetR、または(27)CycA、AryA、HetA、もしくはHetRで置換されたC1−4アルキルである。
【0028】
本発明の第12の実施形態は、初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、
R1は、
(1)Cl、
(2)Br、
(3)CN、
(4)C(O)CH3、
(5)C(O)OCH3、
(6)C(O)NH2、
(9)S(O)2CH3、
(10)S(O)2NH2、
(11)NH2、
(12)N(H)S(O)2CH3、
(13)N(H)C(O)CH3、
(14)N(CH3)S(O)2CH3、
(15)N(CH3)C(O)CH3、
(16)N(H)C(O)OCH3、
(17)N(CH3)C(O)OCH3、
(18)N(H)S(O)2NH2、
(19)N(CH3)S(O)2NH2、
(20)CH3、
(21)CF3、
(22)CH=CH2、
(23)OCH3、
(24)OCF3、
(25)CycA、
(26)AryA、
(27)HetA、
(28)(CH2)1−3−CycA、
(29)(CH2)1−3−AryA、または
(30)(CH2)1−3−HetAであり、
R2は、
(1)C1−3アルキル、
(2)(CH2)2−3OH、
(3)(CH2)2−3OCH3、
(4)(CH2)2−3OCF3、
(5)CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、CO2CH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NH2、S(O)2NH(CH3)、S(O)2N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、もしくはN(CH3)C(O)CH3で置換されたC1−3アルキル、
(6)O−C1−3アルキル、
(7)C3−6シクロアルキル、
(8)HetS、または
(9)(CH2)1−3−HetSであり、
R3は、HまたはCH3であるか、または
R2およびR3は、これらが結合しているN原子と共に以下からなる群から選択される飽和またはモノ不飽和複素環を形成し、
【0029】
【化5】
式中、星印は複素環が分子の残部に結合している位置を示し、飽和またはモノ不飽和複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、CH3、オキソ、SO2CH3、OCH3、CF3、またはCH2OCH3であり、
R4は、
(1)C(O)OC1−3アルキル、
(2)C(O)NH2、または
(3)C(O)NRVRWであり、
RVは、HまたはCH3であり、
RWは、
(1)C1−3アルキル、
(2)(CH2)2−3OH、
(3)(CH2)2−3OCH3、
(3)(CH2)2−3OCF3、
(4)CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、CO2CH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NH2、S(O)2NH(CH3)、S(O)2N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、もしくはN(CH3)C(O)CH3で置換されたC1−3アルキル、
(5)CycC、
(6)AryC、
(7)HetC、
(8)HetT、または
(9)(CH2)1−3−CycC、(CH2)1−3−AryC、(CH2)1−3−HetC、もしくは(CH2)1−3−HetTであり、
R5は、Hであり、
CycAは、C3−6シクロアルキルであり、
AryAは、1から3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CH3、OCH3、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、OH、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH(CH3)、またはC(O)N(CH3)2であり、
HetAは、ピロリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、およびピリミジニルからなる群から選択される5または6員芳香族複素環であり、芳香族複素環は、合わせて1から3個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CH3、またはOCH3であり、
CycCは独立して、CycAと同じ定義を有し、
AryCは独立して、AryAと同じ定義を有し、
HetCは、(i)ピロリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、およびピリミジニルからなる群から選択される5または6員芳香族複素環、または(ii)2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシニル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ベンゾオキサジニル、シンノリニル、および4H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニルからなる群から選択される二環式縮合環系であり、芳香族複素環または二環式縮合環系は、合わせて1から3個の置換基で場合により置換されており、0から3個の置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CH3、またはOCH3であり、0から1個の置換基はフェニルであり、
HetSは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択される飽和複素環であり、飽和複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CH3、オキソ、OCH3、CF3、SO2CH3、またはCH2OCH3であり、および
HetTは独立して、HetSと同じ定義を有する。
【0030】
本発明の第13の実施形態は、R2およびR3が、これらが結合しているN原子と共に以下からなる群から選択される複素環を形成し、
【0031】
【化6】
式中、星印は複素環が分子の残部に結合している位置を示し、複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、CH3、オキソ、C(O)CH3、CO2CH3、SO2CH3、OCH3、CF3、またはCH2OCH3であることを除いて、第12の実施形態と同じである。
【0032】
本発明の第14の実施形態は、初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、
R1は、ClまたはBrであり、
R2は、
(1)C1−3アルキル、
(2)(CH2)2−3OH、
(3)(CH2)2−3OCH3、
(4)(CH2)1−2NH2、(CH2)1−2C(O)NH2、もしくは(CH2)1−2S(O)2NH2、
(5)OCH3、
(6)C3−6シクロアルキル、または
(7)CH2−HetSであり、
R3は、HまたはCH3であるか、または
R2およびR3は、これらが結合しているN原子と共に以下からなる群から選択される飽和またはモノ不飽和複素環を形成し、
【0033】
【化7】
飽和またはモノ不飽和複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、CH3、オキソ、OCH3、CF3、またはCH2OCH3であり、
R4は、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)NH2、C(O)N(H)CH2CH2OH、C(O)N(H)CH2CH2OCH3、C(O)N(H)(CH2)1−3−AryC、C(O)N(H)(CH2)1−3−HetC、またはC(O)N(H)(CH2)1−3−HetTであり、
HetSは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択される飽和複素環であり、飽和複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CH3、オキソ、OCH3、CF3、SO2CH3、またはCH2OCH3であり、
HetTは独立して、HetSと同じ定義を有する。
【0034】
本発明の第14の実施形態は、初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、対象に投与される式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩は、下記の実施例1から68に記載する化合物からなる群から選択される。
【0035】
本発明の第15の実施形態は、初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、対象に投与される式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩は、下記の実施例1、および13から68に記載する化合物からなる群から選択される。
【0036】
「課題を解決するための手段(Summary of the Invention)」で初めに記載されたとおりであるか、または上述の実施形態、もしくはこれらの態様のいずれかに記載されたとおりである本発明の方法において、式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩は、それ自体を投与することができ、または医薬的に許容される担体を含む医薬組成物の活性成分として投与することができる。
【0037】
本発明のさらに他の実施形態には以下のものが含まれる。
(a)HIV逆転写酵素を阻害する、HIV感染を治療もしくは予防する、またはAIDSを治療、予防、もしくはこの発症を遅延する方法であって、これを必要としている対象に、HIV抗ウイルス剤、免疫調節剤、および抗感染剤からなる群から選択される他の抗HIV剤と組み合わせて、式Iの化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することを含み、式Iの化合物および抗HIV剤がそれぞれ、HIV逆転写酵素の阻害、HIVによる感染の治療もしくは予防、またはAIDSの治療、予防、もしくは発症の遅延に対してこの組み合わせが有効となる量で用いられる方法。
(b)他の抗HIV剤が、HIVプロテアーゼ阻害剤、式Iの化合物以外のHIV逆転写酵素阻害剤、およびHIVインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される、(a)の方法。
(c)HIV逆転写酵素を阻害する、HIV感染を治療もしくは予防する、またはAIDSを治療、予防、もしくはこの発症を遅延する方法であって、これを必要としている対象に、有効量の式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
(d)HIV逆転写酵素を阻害する、HIV感染を治療もしくは予防する、またはAIDSを治療、予防、もしくはこの発症を遅延する方法であって、これを必要としている対象に、(i)式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物、ならびに(ii)HIV抗ウイルス剤、免疫調節剤、および抗感染剤からなる群から選択される他の抗HIV剤の組み合わせを投与することを含み、式Iの化合物および他の抗HIV剤がそれぞれ、HIV逆転写酵素の阻害、HIVによる感染の治療もしくは予防、またはAIDSの治療、予防、もしくは発症の遅延に対してこの組み合わせが有効となる量で用いられる方法。
【0038】
本発明のさらなる実施形態は、上の実施形態(a)から(d)に記載した方法を含み、ここで用いられる式Iの化合物は、上述の本発明による方法の実施形態(またはこれらの態様)の1つに上で定義された化合物である。
【0039】
活性化合物の組み合わせ(たとえば、式Iの化合物および他のHIV抗ウイルス剤)を含む本発明の方法において、活性化合物は個別にまたは共に投与することができ、個別に投与されるとき、活性化合物は同時にまたは異なる時間に(たとえば、交互に)投与できることが理解される。活性化合物が共に投与されるとき(それ自体として、またはより典型的には医薬組成物として)、これらは単一組成物の一部(たとえば、場合により1種以上の賦形剤を含む化合物の混合物)であることができ、または共にもしくは個別に包装することのできる個別の組成物(たとえば、それぞれ活性化合物の1種、および場合により1種以上の賦形剤を含有するカプセル化組成物)であることもできる。
【0040】
本発明はさらに、(a)HIV逆転写酵素の阻害、(b)HIVによる感染の治療もしくは予防、または(c)AIDSの治療、予防、もしくは発症の遅延において、(i)これらに使用するため、(ii)これらの薬剤として使用するため、または(iii)これらの薬剤の調製に使用するための式Iの化合物を含む。これらの使用において、本発明の化合物は、HIV抗ウイルス剤、抗感染剤、および免疫調節剤から選択される1種以上の他の抗HIV剤と組み合わせて場合により用いることができる。
【0041】
本発明のさらなる実施形態は、上述の段落に記載した使用を含み、ここで用いられる式Iの化合物は、上述の本発明による方法の実施形態(またはこれらの態様)の1つで定義された化合物である。これらのすべての実施形態において、化合物は医薬的に許容される塩の形態で場合により用いることができ、化合物はそれ自体として、または医薬的に許容される担体を含む医薬組成物の活性成分として用いることができる。
【0042】
本発明のさらなる実施形態は、初めに記載したそれぞれの方法および使用、ならびに上述の実施形態(またはこれらの態様)に記載したそれぞれの方法および使用を含み、ここで用いられる式Iの化合物または医薬的に許容されるこの塩は、実質的に純粋である。本明細書では、「実質的に純粋」とは化合物またはこの塩が少なくとも約90重量%(たとえば、約95重量%から100重量%)、好ましくは少なくとも約95重量%(たとえば、約98重量%から100重量%)、より好ましくは少なくとも約99重量%、もっとも好ましくは100重量%の量で(たとえば、化学反応または代謝過程で単離される生成物として)存在することを意味する。化合物および塩の純度は、標準的な分析方法を用いて求めることができる。純度100%の化合物または塩は、1種以上の標準的な分析方法によって求められる検出可能な不純物を含まない化合物と説明することもできる。1つ以上の不斉中心を有し、立体異性体の混合物として生じ得る本発明の化合物に関して、実質的に純粋な化合物は、実質的に純粋な立体異性体の混合物であるか、または実質的に純粋な個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーであることができる。式Iの化合物またはこの塩、および医薬的に許容される担体、および場合により1種以上の賦形剤を含む医薬組成物に関して、「実質的に純粋」という用語は、化合物Iまたはこの塩自体に関するものであり、すなわち組成物における活性成分の純度である。
【0043】
本発明はさらに、下記の実施例1、および13から68に記載する化合物からなる群から選択される化合物、または医薬的に許容されるこの塩を含む。本発明の一実施形態は、下記の実施例1、および13から68に記載する化合物からなる群から選択される化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、化合物は実質的に純粋である。
【0044】
本明細書では、「アルキル」という用語は、指定の範囲でいくつかの炭素原子を有する、任意の直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。したがって、たとえば「C1−6アルキル」(またはC1−C6アルキル))は、任意のヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体、ならびにn−、イソ−、s−、およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチル、およびメチルを指す。他の例として、「C1−4アルキル」は、n−、イソ−、s−、およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチル、およびメチルを指す。
【0045】
「アルキレン」という用語は、指定の範囲でいくつかの炭素原子を有する、任意の二価の直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素基(または「アルカンジイル」)を指す。したがって、たとえば「−C1−6アルキレン−」は、任意のC1からC6直鎖または分枝鎖アルキレンを指す。本発明に関して特に対象となるアルキレンのクラスは−(CH2)1−6−であり、特に対象となるサブクラスには、−(CH2)1−4−、−(CH2)1−3−、−(CH2)1−2−、および−CH2−が含まれる。対象となる他のサブクラスは、−CH2−、−CH(CH3)−、および−C(CH3)2−からなる群から選択されるアルキレンである。
【0046】
「シクロアルキル」という用語は、指定の範囲でいくつかの炭素原子を有する、任意のアルカンの環式環を指す。したがって、たとえば「C3−8シクロアルキル」(または「C3−C8シクロアルキル」)は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを指す。
【0047】
「ハロゲン」(または「ハロ」)という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素(またはフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードと称される)を指す。
【0048】
「ハロアルキル」という用語は、1個以上の水素原子がハロゲン(すなわち、F、Cl、Br、および/またはI)で置換されている、上に定義されたアルキル基を指す。したがって、たとえば「C1−6ハロアルキル」(または「C1−C6ハロアルキル」)は、1個以上のハロゲン置換基を有する、上に定義されたC1からC6直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。「フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されることを除いて類似の意味を有する。適切なフルオロアルキルには、一連の(CH2)0−4CF3(すなわち、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−n−プロピルなど)が含まれる。特に対象となるフルオロアルキルはCF3である。
【0049】
官能基の定義に見られる「C(O)」という用語(たとえば「C(O)RA」)はカルボニルを指す。官能基の定義に見られる「S(O)2」または「SO2」という用語はスルホニルを指し、「S(O)」という用語はスルフィニルを指し、「C(O)O」および「CO2」という用語は共にカルボキシルを指す。
【0050】
R1からR5の定義において任意の基に示される最左の原子または可変記号は、インドール環に結合しているか、またはもっとも近い原子または可変記号である。したがって、たとえばR1がJ−AryAであり、JがC(O)N(RA)であり、R4がC(O)NRVRWであり、R5がHであり、R2がO−C1−6アルキルであり、R3がC1−6アルキルである本発明の化合物は、下記のとおりである。
【0051】
【化8】
【0052】
結合の末端の
【0053】
【化9】
の記号はそれぞれ、官能基または他の化学部分が、これが一部となっている分子の残部に結合する位置を示している。
【0054】
特定の状況において反対のことが明確に指示されていないかぎり、本明細書に定義されている種々の任意の炭素環および複素環ならびに環系は、安定な化合物が生じるならば、任意の環原子(すなわち、任意の炭素原子または任意のヘテロ原子)で化合物の残部に結合していることができる。適切なアリールには、フェニル、9および10員二環式縮合炭素環系、および11から14員三環式縮合炭素環系が含まれ、ここで縮合炭素環系において、少なくとも1個の環は芳香族である。適切なアリールには、たとえば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル(テトラリニル)、インデニル、アントラセニル、およびフルオレニルが含まれる。適切なヘテロアリールには、5および6員芳香族複素環、ならびに少なくとも1つの環が芳香族である9および10員二環式縮合環系が含まれ、芳香族複素環または二環式縮合環系は、N、O、およびSから独立して選択され、Nはそれぞれ場合により酸化物の形態であり、芳香族でない環のSはそれぞれ場合によりS(O)またはS(O)2である1から4個のヘテロ原子を含有する。適切な5および6員芳香族複素環には、たとえば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが含まれる。適切な二環式縮合複素環系には、たとえば、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル(たとえば、ベンゾ−1,3−ジオキソリル:
【0055】
【化10】
)、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、4H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル(すなわち、
【0056】
【化11】
)、および2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシニル(すなわち、
【0057】
【化12】
)が含まれる。適切な飽和およびモノ不飽和複素環には、少なくとも1個の炭素原子、ならびにN、O、およびSから独立して選択され、Sはそれぞれ場合によりS(O)またはS(O)2に酸化されている1から4個のヘテロ原子を含有する4から7員飽和またはモノ不飽和複素環が含まれる。適切な4から7員飽和複素環には、たとえば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、およびジオキサニルが含まれる。適切なモノ不飽和複素環には、単結合が二重結合に置き換えられている(たとえば、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合に置き換えられている)、前文に挙げた飽和複素環に対応する環が含まれる。適切な飽和およびモノ不飽和二環式複素環には、N、O、およびSから独立して選択され、Sはそれぞれ場合によりS(O)またはS(O)2に酸化されている1から4個のヘテロ原子を含有する、6から10員飽和およびモノ不飽和、架橋または縮合二環式複素環が含まれる。適切な飽和二環式複素環には、他の場所に開示された環(たとえば、本発明の第12の実施形態におけるR2+R3の定義を参照)が含まれ、適切なモノ不飽和二環式複素環には、単結合が二重結合に置き換えられている、他の場所に開示された飽和二環式複素環に対応する環が含まれる。本発明での使用に適している特定の環および環系は、この段落に挙げたものに限定されないことが理解される。この段落に挙げた環および環系は代表的なものにすぎない。
【0058】
反対のことが明確に指示されていないかぎり、本明細書で言及されるすべての範囲は包括的なものである。たとえば、「1から4個のヘテロ原子」を含有すると記載されている複素環は、この環が1、2、3、または4個のヘテロ原子を含有できることを意味している。さらに本明細書で言及されるいずれの範囲も、この範囲内のすべての部分的範囲をこの範囲内に包含するものであることが理解される。したがって、たとえば、「1から4個のヘテロ原子」を含有すると記載されている複素環は、この態様として、2から4個のヘテロ原子、3または4個のヘテロ原子、1から3個のヘテロ原子、2または3個のヘテロ原子、1または2個のヘテロ原子、1個のヘテロ原子、2個のヘテロ原子、3個のヘテロ原子、および4個のヘテロ原子を含有する複素環を包含することが意図される。他の例として、「1から5個の置換基」で場合により置換されていると記載されているアリールまたはヘテロアリールは、この態様として、1から4個の置換基、1から3個の置換基、1から2個の置換基、2から5個の置換基、2から4個の置換基、2から3個の置換基、3から5個の置換基、3から4個の置換基、4から5個の置換基、1個の置換基、2個の置換基、3個の置換基、4個の置換基、および5個の置換基で場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールを包含することが意図される。
【0059】
任意の可変記号(たとえば、RA、RB、AryD、またはHetD)が任意の構成要素、または式I、または本発明に用いられる化合物を描写および説明する他の任意の式に複数回出現するとき、それぞれの出現時の定義は、他のすべての出現時の定義とは独立している。さらに、置換基および/または可変記号の組み合わせは、このような組み合わせによって安定な化合物が生じる場合にかぎり許容される。
【0060】
「置換」という用語(たとえば「1から5個の置換基で場合により置換されている……」など)には、このような単一および複数の置換(同じ場所での複数の置換を含む)が化学的に許容される範囲内での、指定された置換基による一置換および多置換が含まれる。反対のことが明確に指示されていないかぎり、指定の置換基による置換は、このような環置換が化学的に許容され、安定な化合物を生じるならば、環(たとえば、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール)の任意の原子において許容される。環置換基は、分子の残部に結合している環原子に結合させることができる。
【0061】
置換基および置換基パターンの選択の結果として、本発明のある種の化合物はケト−エノール互変異性を示し得る。これらの化合物の互変異性型はすべて、個々の型であっても混合物であっても、本発明の範囲内である。たとえば、ヒドロキシ(−OH)置換基が芳香族複素環において許容され、ケト−エノール互変異性が可能である場合、ここでヒドロキシピリジニル置換基に関して例示するとおり、この置換基は全体または部分的にケト型で実際に存在する可能性のあることが理解される。
【0062】
【化13】
芳香族複素環の炭素原子上にヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物は、ヒドロキシのみが存在する化合物、互変異型のケト型のみ(すなわち、オキソ置換基)が存在する化合物、およびケト型およびエノール型の両方が存在する化合物を含むと理解される。
【0063】
「安定な」化合物とは、調製および単離が可能であり、本明細書に記載の目的(たとえば、対象への治療的または予防的投与)で化合物を使用できる充分な期間、この構造および特性が変わらないか、本質的に変わらないままであることのできる化合物である。
【0064】
置換基および置換基パターンの選択の結果として、本発明に用いられるある種の化合物は不斉中心を有する可能性があり、立体異性体の混合物として、または個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして生じ得る。これらの化合物の異性体はすべて、個々の型であっても混合物であっても、本発明の範囲内である。
【0065】
本発明には、HIV逆転写酵素(この野生型および/または突然変異株)の阻害、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染の予防または治療、およびAIDSなどの結果的に生じる病的状態の予防、治療、または発症の遅延における、(i)式Iに包含される化合物の使用が含まれる。AIDSの予防、AIDSの治療、AIDSの発症の遅延、またはHIVによる感染の治療もしくは予防は、これらに限定されるものではないが、広範なHIV感染状態、すなわち症候性および無症候性のAIDS、ARC(AIDS関連症候群)、および実際または潜在的なHIVへの暴露の治療を含むものとして定義される。たとえば、本発明は、輸血、体液交換、咬傷、針刺し事故、または手術中の患者血液への暴露などによる、過去の疑わしいHIV暴露の後、HIVによる感染を治療するために用いることができる。他の例として、本発明は、有効量の式Iの化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することによって、HIVに感染している妊娠女性から胎児へのHIVの伝播、または子供に授乳している(すなわち、母乳を与えている)HIV感染女性から子供へのHIVの伝播を防ぐために用いることもできる。
【0066】
本化合物は医薬的に許容される塩の形態で投与することができる。「医薬的に許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を保有し、生物学的または他の点で望ましくないものではない(たとえば、この受容者にとって有毒ではなく、他の点でも有害ではない)塩を指す。適切な塩には、たとえば本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、または安息香酸などの医薬的に許容される酸の溶液と混合することによって形成することのできる酸付加塩が含まれる。本発明に用いられるある種の化合物は酸性部分(たとえば、−COOHまたはフェノール基)を有し、この場合、医薬的に許容される適切な塩は、アルカリ金属塩(たとえば、ナトリウムまたはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(たとえば、カルシウムまたはマグネシウム塩)、および第四級アンモニウム塩などの適切な有機配位子と共に形成される塩を含むことができる。さらに、酸(−COOH)またはアルコール基が存在する場合、医薬的に許容されるエステルを用いて、化合物の溶解性または加水分解特性を変えることができる。
【0067】
式Iの化合物に関して、「投与」という用語およびこの変形語(たとえば、化合物を「投与する」)は、治療または予防を必要としている個体に、化合物または化合物のプロドラッグを与えることを意味する。化合物またはこのプロドラッグが1種以上の他の活性薬剤(たとえば、HIV感染またはAIDSの治療または予防に有用な抗ウイルス剤)と組み合わせて提供される場合、「投与」およびこの変形語はそれぞれ、本化合物またはプロドラッグと他の薬剤を同時にまたは異なる時間に提供することを含むものと理解される。ある組み合わせの薬剤が同時に投与されるとき、これらの薬剤は単一の組成物として共に投与することができ、または個別に投与することもできる。
【0068】
本明細書では、「組成物」という用語は、指定の成分を含む製品、ならびに指定の成分を合わせることによって直接または間接的に得られる任意の製品を包含することが意図される。
【0069】
「医薬的に許容される」とは、医薬組成物の成分が互いに適合性でなければならず、この受容者に有害であってはならないことを意味する。
【0070】
本明細書では、「対象」という用語は、治療、観察、または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを指す。
【0071】
本明細書では、「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床家が求めている、組織、系、動物、またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を誘出する活性化合物または医薬剤の量を意味する。一実施形態において、有効量は、治療される疾患または状態の症状を緩和するための「治療上有効量」である。他の実施形態において、有効量は、予防される疾患または状態の症状を予防するための「予防上有効量」である。本明細書では、この用語はさらに、HIV逆転写酵素(この野生型および/または突然変異株)を阻害し、これによって求められる応答を誘出するのに充分な活性化合物の量(すなわち、「阻害有効量」)も包含する。活性化合物(すなわち、活性成分)が塩として投与される場合、活性成分の量に関する言及は、化合物の遊離形態(すなわち、非塩形態)に関するものである。
【0072】
本発明の方法(すなわち、HIV逆転写酵素の阻害、HIV感染の治療もしくは予防、またはAIDSの治療、予防、もしくは発症の遅延)において、場合により塩の形態である式Iの化合物は、活性薬剤とこの薬剤の作用部位とを接触させる任意の手段によって投与することができる。これらの化合物は、個々の治療薬として、または治療薬の組み合わせとして、医薬品と併せて用いるために利用可能な通常の任意の手段によって投与することができる。これらの化合物は、単独で投与することができるが、典型的には選択される投与経路および標準的な医薬上の慣例に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。たとえば、本発明に用いられる化合物は、有効量の本化合物と医薬的に許容される通常の非毒性の担体、補助剤、およびビヒクルを含有する単位用量の医薬組成物の形態で、経口、非経口(皮下注射、静脈内、筋内、胸骨内注射または注入法を含む)、吸入噴霧により、または直腸に投与することができる。経口投与に適した液体調剤(たとえば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤など)は、当分野で知られている技法に従って調製することができ、水、グリコール、油、アルコールなど通常の任意の媒質を用いることができる。経口投与に適した固体調剤(たとえば、粉剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤)は、当分野で知られている技法に従って調製することができ、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。非経口組成物は、当分野で知られている技法に従って調製することができ、典型的には、担体として滅菌水を用い、場合により溶解補助剤などの他の成分を用いる。注射液は、当分野で知られている方法に従って調製することができ、担体は、生理食塩溶液、グルコース溶液、または生理食塩水とグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明に使用する医薬組成物の調製に用いるのに適した方法、およびこの組成物に用いるのに適した成分に関するさらなる説明は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、A.R.Gennaro編、Mack Publishing Co.,1990に記載されている。
【0073】
式Iの化合物は、単回投与または分割投与で、1日当たり、0.001から1000mg/哺乳動物(たとえば、ヒト)の体重kgの用量範囲で経口的に投与することができる。1つの好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で、経口的に1日当たり0.01から500mg/体重kgである。他の好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で、経口的に1日当たり0.1から100mg/体重kgである。経口投与の場合、組成物は、活性成分1.0から500ミリグラム、特に治療される患者の症状に合わせて用量を調節するために、活性成分1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、および500ミリグラムを含有する錠剤またはカプセル剤の形態で提供することができる。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投与頻度は多様であってよく、用いられる特定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、薬剤組み合わせ、特定の状態の重症度、ならびに治療を受ける宿主を含む様々な要因によって決まる。
【0074】
上述のように、本発明はさらに、HIV感染またはAIDSの治療に有用な1種以上の薬剤と組み合わせて式Iの化合物を使用することも対象とする。たとえば、式Iの化合物は、暴露前および/または暴露後のいずれの段階であっても、WO01/38332の表1またはWO02/30930の表に開示されているものなど、有効量の1種以上のHIV感染もしくはAIDSの治療に有用なHIV抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、またはワクチンと組み合わせて、有効に投与することができる。式Iの化合物と組み合わせて用いるのに適したHIV抗ウイルス剤には、たとえば、HIVプロテアーゼ阻害剤(たとえば、インジナビル、アタザナビル、場合によりリトナビルと共に用いられるロピナビル、サキナビル、またはネルフィナビル)、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤(たとえば、アバカビル、ラミブジン(3TC)、ジドブジン(AZT)、またはテノフォビル)、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤(たとえば、エファビレンツ、またはネビラピン)、およびWO02/30930、WO03/35076、およびWO03/35077に記載されているものなどのHIVインテグラーゼ阻害剤が含まれる。式Iの化合物とHIV抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、またはワクチンとの組み合わせの範囲は、上述の物質または前述のWO01/38332およびWO02/30930の表のリストに限定されず、原則的にHIV感染またはAIDSの治療に有用な任意の医薬組成物との任意の組み合わせを含むことが理解される。HIV抗ウイルス剤および他の薬剤は典型的に、たとえば、Physicians’Desk Reference、第58版、Thomson PDR、2004に記載の用量を含む、当分野で報告されている通常の用量範囲および投与計画においてこれらの組み合わせで用いられる。これらの組み合わせで用いられる式Iの化合物の用量範囲は、上に記載したものと同じである。本発明に用いられる化合物の医薬的に許容される塩および/または他の薬剤(たとえば、硫酸インジナビル)も同様に用いられることが理解される。
【0075】
本明細書で用いられる略語には以下のものが含まれる。
Ac=アセチル
CHAPS=3[(3−コールアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−プロパンスルホン酸
dGTP=デオキシグアノシン三リン酸
DCM=ジクロロメタン
DIEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
dNTP=デオキシヌクレオシド三リン酸
dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDTA=エチレンジアミン四酢酸
EGTA=エチレングリコールビス(2−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−四酢酸
ES MS=エレクトロスプレー質量分析
Et=エチル
HOBTまたはHOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
Me=メチル
MeOH=メタノール
5−Naph=ナフタ−5−イル
NMR=核磁気共鳴
Ph=フェニル
PS−DIEA=ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン
PS−DMAP=ポリスチレン4−N,N−ジメチルアミノピリジン
PS−DCC=ポリスチレンジシクロヘキシルカルボジイミド
Ph=フェニル
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
本発明に用いられる化合物は、容易に入手可能な出発原料、試薬、および通常の合成手順を用いて、下記の反応スキームおよび実施例、またはこれらの変法に従って容易に調製することができる。これらの反応において、当業者にこれら自体は知られているが、詳細には言及されていない変法を用いることも可能である。さらに、本発明に用いられる化合物を調製するための他の方法は、下記の反応スキームおよび実施例に照らして、当業者には容易に明らかとなる。他に指示のないかぎり、すべての可変記号は上に定義されたとおりである。
【0076】
スキーム1は、本発明に用いられるインドール−2−カルボキサミド化合物を調製するための一般的な方法を図示するものであり、ここでは適切な有機溶媒中、第三級アミン塩基(たとえば、DIEA)の存在下、カルボン酸エステル1を適切な第一級または第二級アミンで処理する。この処理でスルホンアミドが生じ、同時に起こるインドール1−フェニルスルホニル保護基の開裂によって2を得る。高温で2をアンモニアで直接処理して第一級アミド3を得るか、別法として、2の加水分解によってカルボン酸4を得て、これをアミンとカップリングして(たとえば、PS−DCC、HOBt、およびDIEAを用いて)、アミド5を得ることができる。化合物3は、標準的なSuzuki条件下、パラジウム触媒を用いて(たとえば、Cl2Pd(dppf)2、CsCO3、THF/H2O)6に変換することができ、改変したシアン化条件を用いて(6の場合、Pd(OAc)2、PS−PPh3、Zn(CN)2)7に変換することができる。
【0077】
【化14】
【0078】
式1のインドール−カルボキシラートは、WO2004/014851に記載の手順を用いて調製できる。スキーム1で用いるのに適したアミンは、商業的供給元から得ることができ、またはRichard Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers Inc、1989、385から438頁に記載されている方法など、当分野で知られている方法を用いて調製することができる。
【0079】
上述のスキームに記載した化合物を調製する工程において、様々な部分および置換基の官能基は、用いられる反応条件下および/または用いられる試薬の存在下で、感受性または反応性である可能性がある。このような感受性/反応性は、所望の反応の進行を妨げ、所望の生成物の収率を低下させるか、場合によってはこの形成を妨げ得る。したがって、任意の当該分子において感受性または反応性基を保護することが必要であるか、または望ましい可能性がある。保護は、Protective Groups in Organic Chemistry、J.F.W.McOmie編、Plenum Press、1973、ならびにT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley&Sons、第3版、1999および第2版、1991に記載されているような、通常の保護基によって達成することができる。これらの保護基は、当分野で知られている方法を用いて、その後の好都合な段階で除去することができる。別法として、当該反応ステップの後に、干渉基を分子に導入することができる。
【0080】
以下の実施例は、本発明およびこの実施を例示するものにすぎない。これらの実施例は、本発明の範囲または精神を制限するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【0081】
(実施例1)
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
【0082】
【化15】
【0083】
DCM(2ml)中、エチル5−ブロモ−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート(Dinsmore,C.J.ら、PCT国際出願(2004)WO2004014300)(51mg、0.1mmol)、ピロリジン(13μl、0.15mmol)、およびDIEA(49μl、0.3mmol)の混合物を室温で1時間振とうした。その後、溶液を窒素流下で濃縮し、残留物を2M NH3−MeOHに再び溶解した。得られた混合物を100℃で一晩加熱し、その後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。濃縮した残留物をLCMSで精製し、わずかに黄色の固体として、所望の生成物を得た。分析LCMS:単一ピーク(214nm)、3.012分、ES MS(M+1)=372;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ12.59(br,1H)、8.38(s,1H)、8.22(s,1H)、8.12(d,J=1.9Hz,1H)、7.51(d,J=8.7Hz,1H)、7.47(dd,J=8.7、1.9Hz,1H)、3.21−3.11(m,4H)、1.71−1.61(m,4H);HRMS、C13H14BrN3O3S(M+1)の計算値、372.0012;実測値372.0015。
【0084】
(実施例2から46)
下記の表の化合物を、実施例1に記載の手順に従って、またはこの慣例的な変法に従って、ピロリジンの代わりに適切なアミン、さらに必要であればアンモニアの代わりに適切なアミンを用いて調製した。
【0085】
【化16】
【0086】
【表1】
【0087】
(実施例47)
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
【0088】
【化17】
【0089】
ステップ1:エチル5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート
DCM(50ml)中、エチル5−ブロモ−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート(3.57g、7.0mmol)とピリジン(1400μl、14mmol)の溶液に、0℃で攪拌しながら、ピロリジン(1820μl、21.0mmol)を添加した。得られた混合物溶液を0℃から室温で16時間攪拌した。その後、溶液をDCM(50ml)で希釈し、1N HCl(3×50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮した。濃縮した残留物をLCMSで精製し、わずかに黄色の固体として、表題生成物を得た。分析LCMS:単一ピーク(214nm)、3.273分、ES MS(M+1)=401。
【0090】
ステップ2:5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(I−3)
THF/MeOH/H2O(2:2:1、50ml)中、エチル5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート(1.61g、4.0mmol)とLiOH(500mg)の混合物を70℃で4時間加熱した。その後、溶液を少量に濃縮し、その後、1N HClで処理して、溶液のpHを約2に調整した。わずかに黄色の沈殿物を濾過により回収し、水(3×10ml)で洗浄した。乾燥後、分析LCMSによって、この黄色固体が表題生成物であることを確認した。分析LCMS:単一ピーク(214nm)、2.937分、ES MS(M+1)=373。
【0091】
ステップ3:5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
THF/DCM(1:1、2ml)中、5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(37mg、0.1mmol)、PS−DCC(170mg、0.20mmol)、およびHOBt(14mg、0.1mmol)、(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミン(二塩酸塩、39mg、0.2mmol)、およびDIEA(100μl)の混合物を室温で16時間振とうした。その後、この樹脂を濾過し、DCM/MeOH(1:1、4×1.5ml)で洗浄した。合わせた有機溶液を濃縮し、残留物をLCMSで精製し、わずかに黄色の固体として、表題生成物(TFA塩)を得た。分析LCMS:単一ピーク(214nm)、3.254分、ES MS(M+1)=469;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ13.02(br,1H)、9.61(t,J=6.1Hz,1H)、8.12(d,J=1.8Hz,1H)、7.77(d,J=3.2Hz,1H)、7.70(d,J=3.2Hz,1H)、7.53(d,J=8.7Hz,1H)、7.48(dd,J=8.7、1.8Hz,1H)、4.88(d,J=6.1Hz,1H)、3.16−3.12(m,4H)、1.67−1.63(m,4H);HRMS、C17H18BrN4O3S2(M+H)の計算値、468.9998;実測値469.0015。
【0092】
(実施例48から65)
下記の表の化合物を、実施例47に記載の手順に従って、またはこの慣例的な変法に従って、(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミンの代わりに適切なアミンを用いて調製した。化合物を塩として調製した場合、塩の識別は遊離塩基の化合物名に続く括弧内に記載する。
【0093】
【化18】
【0094】
【表2】
【0095】
(実施例66)
3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−5−ビニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
【0096】
【化19】
【0097】
ステップ1:エチル5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート。
【0098】
DCM(200ml)中、エチル5−ブロモ−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート(5.06g、10.0mmol)の溶液に、0℃で攪拌しながら、ピロリジンとDIEA混合物のDCM(50ml)溶液をゆっくりと添加した。添加後、得られた混合物を0℃で1時間攪拌し、その後、DCMで500mlに希釈し、水とブラインで洗浄した。DCM溶液を濃縮し、残留物を2M NH3−MeOHに再び溶解し、40℃で4時間加熱した。その後、溶液を濃縮し、残留物をLCMSで精製して、わずかに黄色の固体として表題生成物を得た。分析LCMS:単一ピーク(214nm)、3.273分、ES MS(M+1)=401。
【0099】
ステップ2:5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
10mlのマイクロ波管にエチル5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート200mgおよび2M NH3−MeOH(5ml)を充填した。管を100℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、生成物が溶液から析出し、これを濾過によって回収した。回収したMeOH母溶液を濃縮し、残留物をLCMSで精製した。分析LCMS:単一ピーク(214nm)、3.012分、ES MS(M+1)=372。
【0100】
ステップ3:3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−5−ビニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド(22mg、0.06mmol)、ビニルボロン酸(0.08mmol)、ならびにTHF(1.5ml)およびCs2CO3水溶液(1M、1ml)中Pd(dppf)Cl2(4.3mg、0.006mmol)溶液の混合物を160℃で10分間マイクロ波にかけた。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAc(3×4ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。濃縮した残留物をLCMSで精製し、白色固体として表題生成物を得た。分析LCMS:単一ピーク(214nm)、2.876分、ES MS(M+1)=320.1;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ12.74(br,1H)、8.42(s,1H)、8.16(s,1H)、7.98(d,J=1.6Hz,1H)、7.56(dd,J=8.7、1.6Hz,1H)、7.51(d,J=8.7Hz,1H)、6.86(dd,J=17.7、10.5Hz,1H)、5.77(d,J=17.7Hz,1H)、5.22(d,J=10.5Hz,1H)、3.20−3.15(m,4H)、1.67−1.63(m,4H);HRMS、C15H18N3O3S(M+H)の計算値、320.01069;実測値320.1071。
【0101】
(実施例67)
3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−5−キノリン−5−イル−1H−インドール−2−カルボキサミド
【0102】
【化20】
【0103】
実施例66に記載した手順に従って表題化合物を調製し、ビニルボロン酸の代わりに5−キノリン−5−イルボロン酸を用いた。表題化合物はTFA塩として単離した。ES MS(M+1)=421.5。
【0104】
(実施例68)
5−シアノ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
【0105】
【化21】
【0106】
ステップ1:エチル5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート
DCM(200ml)中、エチル5−ブロモ−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート(5.06g、10.0mmol)の溶液に、0℃で攪拌しながら、ピロリジンとDIEA混合物のDCM(50ml)溶液をゆっくりと添加した。添加後、得られた混合物を0℃で1時間攪拌し、その後、DCMで500mlに希釈し、水とブラインで洗浄した。DCM溶液を濃縮し、残留物を2M NH3−MeOHに再び溶解し、40℃で4時間加熱した。その後、溶液を濃縮し、残留物をLCMSで精製して、わずかに黄色の固体として表題生成物を得た。分析LCMS:単一ピーク(214nm)、3.273分、ES MS(M+1)=401。
【0107】
ステップ2:5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
10mlのマイクロ波管にエチル5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート200mgおよび2M NH3−MeOH(5ml)を充填した。管を100℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、生成物が溶液から析出した。生成物を濾過によって回収した。回収したMeOH母溶液を濃縮し、残留物をLCMSで精製した。分析LCMS:単一ピーク(214nm)、3.012分、ES MS(M+1)=372。
【0108】
ステップ3:5−シアノ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
マイクロ波管において、PS−PPh3(35mg、0.073mmol)、Pd(OAc)2(7.5mg、0.035mmol)、および脱気DMF(3ml)の混合物をN2下、室温で2時間攪拌した。その後、管の蓋を取り除き、5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド(150mg、0.4mmol)およびZn(CN)2(71mg、0.4mmol)を管に加えた。管を再び密閉し、3回脱気し、この都度N2を再充填した。反応混合物を140℃で1時間マイクロ波にかけた。室温に冷却した後、樹脂を濾過し、THF(3×3ml)で洗浄した。合わせた溶液を濃縮し、固体残留物をLCMSで2回精製し、純粋な表題生成物を得た。分析LCMS:単一ピーク(214nm)、2.506分、ES MS(M+1)=319.1;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ13.20(br,1H)、8.38(s,1H)、8.37(s,1H)、8.27(s,1H)、7.70(s,2H)、3.24−3.16(m,4H)、1.70−1.63(m,4H);HRMS、C14H15N4O3S(M+H)の計算値、319.0859;実測値319.0771。
【0109】
(実施例69)
カプセル化経口組成物
本発明で用いるのに適したカプセル製剤は、標準的な2片ゼラチンカプセルにそれぞれ実施例1の化合物100mg、ラクトース150mg、セルロース50mg、およびステアリン酸3mgを充填することによって調製できる。実施例2から68の化合物のいずれか1種を含有するカプセル化経口組成物も同様に調製することができる。
【0110】
(実施例70)
HIV逆転写酵素阻害アッセイ
本発明の化合物によるHIV逆転写酵素のインビトロでの阻害を判定するためのアッセイを以下のとおり行った。HIV−1RT酵素(1nM)をアッセイバッファ(50mM Tris−HCl、pH7.8、1mM ジチオスレイトール、6mM MgCl2、80mM KCl、0.025% CHAPS、0.1mM EGTA)中、阻害剤またはDMSO(10%)と合わせ、この混合物を室温で30分間、マイクロタイターOptiplate(Packard)でプレインキュベートした。反応混合物100μlを、プライマー−テンプレート基質(最終濃度10nM)とdNTP(0.6μM dNTP、0.75μM [3H]−dGTP)の組み合わせでイニシエートした。DNAプライマーpD500(Shaw−Reidら、J.Biol.Chem.、278:2777から2780に記載、Integrated DNA Technologiesから入手)をt500(インビトロでの転写により作製された500ヌクレオチドRNAテンプレート、Shaw−Reidら、J.Biol.Chem.、278:2777から2780参照)にアニーリングすることによって、ヘテロダイマー核酸基質を生成した。37℃で1時間インキュベートした後、0.5M EDTA、pH8中、ストレプトアビジンシンチレーションプロキシミティアッセイビーズ10μl(10mg/ml、Amersham Biosciences)で反応をクエンチした。マイクロタイタープレートを37℃でさらに10分間インキュベートし、その後、Topcount(Packard)で定量した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいて逆転写酵素の阻害を示す。たとえば、実施例1から68に記載の化合物をこのアッセイで試験したが、すべての化合物が1マイクロモル未満のIC50値を有することがわかった。
【0111】
突然変異HIV逆転写酵素に対する本発明による化合物のインビボでの阻害を判定するために、突然変異HIV株を代わりに用いて類似のアッセイを行った。1種の株は、逆転写酵素がY181C突然変異を有し、もう1種の株は、逆転写酵素がK103N突然変異を有する。これらの突然変異はQUIKCHANGE部位特異的突然変異導入キット(Stratagene)を用いて生じさせた。本発明のある種の化合物は、これらのアッセイで逆転写酵素の阻害を示す。たとえば、Y181C突然変異アッセイにおいて、実施例1、2、4から6、10、13から18、21、31、32、37から39、47、48、51、53、59、64、および65に記載した化合物は、1マイクロモル未満のIC50値を有することがわかり、実施例8、9、11、および19の化合物は、1マイクロモル超、20マイクロモル未満のIC50値を有することがわかった。実施例12および68の化合物は、20マイクロモルまでY181Cのアッセイで試験したが、特定のIC50値は得られず、すなわちIC50値は20マイクロモルを超える値であった。他の実施例に記載の化合物は、Y181Cのアッセイで試験を行わなかった。K103N突然変異アッセイでは、実施例10、47、48、51、53、59、64、および65の化合物は、1マイクロモル未満のIC50値を有することがわかり、実施例1、6、9、13から15、32、37、38、および68は、1マイクロモル超、20マイクロモル未満のIC50値を有することがわかった。実施例2、4、5、8、11、12、16から19、21、および31の化合物は、20マイクロモルまでK103Nのアッセイで試験したが、特定のIC50値は得られず、すなわちIC50値は20マイクロモルを超える値であった。他の実施例に記載の化合物は、K103Nのアッセイで試験を行わなかった。
【0112】
(実施例71)
HIV複製阻害アッセイ
Tリンパ球細胞の急性HIV感染の阻害に関するアッセイ(または、本明細書で「拡散アッセイ」と称する)を、Vacca,J.P.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、1994、91:4096に従って行った。本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいてHIV複製の阻害を示す。たとえば、実施例1から25、28、31、32、37から46、48から60、および63から68に記載の化合物は、1マイクロモル未満のIC95値を有することがわかり、実施例27および36の化合物は、1マイクロモル超、10マイクロモル未満のIC95値を有することがわかった。実施例26、29、30、33から35、および62の化合物は、10マイクロモルまで拡散アッセイで試験したが、特定のIC95値は得られず、すなわちIC95値は10マイクロモルを超える値であった。実施例47および61の化合物は、試験を行わなかった。
【0113】
(実施例72)
細胞毒性
拡散アッセイの各ウェルの細胞を顕微鏡検査することによって細胞毒性を判定したが、この検査では訓練された分析者がコントロール培養物と比較して、次のいずれかの形態学的な変化に関してそれぞれの培養物を観察した。pH不均衡、細胞異常、細胞増殖抑制、細胞変性、または結晶化(すなわち、化合物がウェルにおいて溶解性でないか、または結晶を形成する)。所与の化合物に与えられる毒性値は、上記の変化の1つが観察される化合物の最低濃度である。拡散アッセイ(実施例71参照)で試験を行った本発明の代表的な化合物を細胞毒性に関して検査した。拡散アッセイでIC95値を求めた化合物では、このIC95濃度で細胞毒性は示されなかった。すなわち、これらの毒性値はこれらのIC95値より高い。特に、実施例1から25、27、28、31、32、36から46、48から60、および63から68に記載した化合物は、これらのIC95濃度で細胞毒性を示さなかった。
【0114】
上述の明細書は、例示の目的で提供される実施例と併せて、本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、添付の請求の範囲に含まれる通常の変更、適応、および/または修正がすべて包含される。
【技術分野】
【0001】
本発明は、ある種のインドール、および医薬的に許容されるこれらの塩、ならびにHIV逆転写酵素の阻害、HIV感染およびHIV複製の予防および治療、ならびにAIDSの予防、発症の遅延、および治療のためのこれらの使用を対象とする。
【背景技術】
【0002】
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)と称されるレトロウイルス、特にHIV1型(HIV−1)および2型(HIV−2)ウイルスとして知られる株は、後天性免疫不全症候群(AIDS)として知られる免疫抑制疾患と病因学的に関連付けられている。HIV血清抗体陽性である個体は、初期には無症候性であるが、一般にAIDS関連症候群(ARC)を発現し、その後AIDSに至る。罹患した個体は重度の免疫抑制を示し、このため消耗性であり、最終的には致命的となる日和見感染に対して極めて感受性が高くなる。宿主細胞によるHIVの複製には、ウイルスゲノムの宿主細胞DNAへの組み込みが必要とされる。HIVはレトロウイルスであるため、HIV複製サイクルには、逆転写酵素(RT)として知られる酵素を介するウイルスRNAゲノムのDNAへの転写が必要とされる。
【0003】
逆転写酵素は、既知の3つの酵素機能を有する。この酵素は、RNA依存性DNAポリメラーゼ、リボヌクレアーゼ、およびDNA依存性DNAポリメラーゼとして作用する。RNA依存性DNAポリメラーゼとしての役割において、RTはウイルスRNAの1本鎖DNAのコピーを転写する。リボヌクレアーゼとして、RTは元のウイルスRNAを破壊し、元のRNAから作製されたばかりのDNAを遊離する。さらにDNA依存性DNAポリメラーゼとして、RTは第1のDNA鎖をテンプレートとして用い、第2の相補DNA鎖を作製する。これらの2つの鎖は2本鎖DNAを形成し、これはインテグラーゼ酵素によって宿主細胞ゲノムに組み込まれる。
【0004】
HIV逆転写酵素の酵素機能を阻害する化合物が、感染細胞においてHIV複製を阻害することが知られている。これらの化合物は、ヒトのHIV感染の予防または治療に有用である。HIV感染およびAIDSの治療における使用が認められている化合物には、RT阻害剤3’−アジド−3’−デオキシチミジン(AZT)、2’,3’−ジデオキシイノシン(ddI)、2’,3’−ジデオキシチジン(ddC)、d4T、3TC、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、およびアバカビルがある。
【0005】
前述のそれぞれの薬剤はHIV感染およびAIDSの治療に有効であるが、さらなるRT阻害剤を含むさらなるHIV抗ウイルス薬の開発が依然として求められている。特に問題となるのは既知の阻害剤に耐性を示すHIV突然変異株の発生である。AIDSの治療にRT阻害剤を使用することによって、しばしばこれらの阻害剤に対して感受性の低いウイルスが生じる。この耐性は一般にpol遺伝子の逆転写酵素セグメントに起こる突然変異によるものである。HIV感染を予防するために抗ウイルス化合物を継続して使用することにより、必然的に新しいHIV耐性株が出現することになる。したがって、HIV突然変異株に有効である新しいRT阻害剤が特に求められている。
【0006】
以下の参考文献が背景技術の対象となる。
【0007】
WO94/19321およびEP530907はそれぞれ、HIV感染の予防または治療、およびAIDSの治療に有用なHIV逆転写酵素阻害剤として、ある種のインドール化合物を開示している。
【0008】
GB2,282,808は、HIV逆転写酵素およびこの耐性種の阻害剤として、ある種の3−置換複素環インドールを開示している。
【0009】
WO02/083216A1およびWO2004/014364A1はそれぞれ、HIVを治療するためのある種の置換フェニルインドールを開示している。
【0010】
WO2004/014300およびWO2004/014851はそれぞれ、チロシンキナーゼ阻害剤としてある種のインドール化合物を開示しており、これらの化合物は、インドール環の2位にある種のアシル基、および3位にある種のスルホニル基を有する。
【0011】
Williamsら、J.Med.Chem.1993、vol.36、1291から1294頁は、HIV−1逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤として、5−クロロ−3−(フェニルスルホニル)インドール−2−カルボキサミドを開示している。
【0012】
Youngら、Bioorg.&Med.Chem.Letters、1995、vol.5、491から496頁は、HIV−1逆転写酵素の阻害剤として、ある種の2−複素環インドール−3−スルホンを開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0013】
本発明は、インドール化合物、ならびにHIV逆転写酵素の阻害、HIVによる感染の予防、HIVによる感染の治療、ならびにAIDSおよび/またはARCの予防、治療、および発症の遅延におけるこれらの使用を対象とする。より詳細には、本発明は、HIV逆転写酵素を阻害する、HIV感染を治療もしくは予防する、またはAIDSを治療、予防、もしくはこの発症を遅延するための方法であって、これを必要としている対象に、有効量の式Iの化合物、または医薬的に許容されるこれらの塩を投与することを含み、
【0014】
【化4】
式中、
R1は、
(1)ハロゲン、
(2)CN、
(3)NO2、
(4)C(O)RA、
(5)C(O)ORA、
(6)C(O)N(RA)RB、
(7)SRA、
(8)S(O)RA、
(9)S(O)2RA、
(10)S(O)2N(RA)RB、
(11)N(RA)RB、
(12)N(RA)S(O)2RB、
(13)N(RA)C(O)RB、
(14)N(RA)C(O)ORB、
(15)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(16)OC(O)N(RA)RB、
(17)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(18)C1−6アルキル、
(19)C1−6ハロアルキル、
(20)C2−6アルケニル、
(21)C2−6アルキニル、
(22)OH、
(23)O−C1−6アルキル、
(24)O−C1−6ハロアルキル、
(25)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(26)CycA、
(27)AryA、
(28)HetA、
(29)HetR、
(30)CycA、AryA、HetA、もしくはHetRで置換されたC1−6アルキル、
(31)J−CycA、
(32)J−AryA、
(33)J−HetA、または
(34)J−HetRであり、
Jは、O、S、S(O)、S(O)2、O−C1−6アルキレン、S−C1−6アルキレン、S(O)−C1−6アルキレン、S(O)2−C1−6アルキレン、N(RA)、N(RA)−C1−6アルキレン、C(O)、C(O)−C1−6アルキレン−O、C(O)N(RA)、C(O)N(RA)−C1−6アルキレン、C(O)N(RA)−C1−6アルキレン−C(O)O、またはC(O)N(RA)S(O)2であり、
R2は、
(1)H、
(2)C1−6アルキル、
(3)OH、O−C1−6アルキル、もしくはO−C1−6ハロアルキルが、分子の残部に直接結合しているC1−6アルキルの炭素に結合していない、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(4)O−C1−6アルキル、
(5)CycB、
(6)AryB、
(7)HetB、
(8)HetS、または
(9)CycB、AryB、HetB、もしくはHetSで置換されたC1−6アルキルであり、
R3は、
(1)C1−6アルキル、
(2)OH、O−C1−6アルキル、もしくはO−C1−6ハロアルキルが、分子の残部に直接結合しているC1−6アルキルの炭素に結合していない、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(3)CycB、
(4)AryB、
(5)HetB、
(6)HetS、または
(7)CycB、AryB、HetB、もしくはHetSで置換されたC1−6アルキルであるか、または
R2およびR3は、これらが結合しているN原子と共に4から7員飽和またはモノ不飽和複素環、または6から10員飽和またはモノ不飽和、架橋または縮合二環式複素環を形成し、複素環または二環式複素環は、R2およびR3に結合している窒素に加えて、N、O、およびSから選択され、SはS(O)またはS(O)2に場合により酸化されているヘテロ原子を場合により含有し、複素環または二環式複素環は、合わせて1から4個の置換基で場合により置換されており、
(i)0から4個の置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、C1−6アルキル、OH、オキソ、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6ハロアルキル、C(O)RA、C(O)ORA、S(O)2RA、C1−6アルキレン−CN、C1−6アルキレン−OH、またはC1−6アルキレン−O−C1−6アルキルであり、
(ii)0から1個の置換基は、CycB、AryB、HetB、またはCycB、AryB、もしくはHetBで置換されたC1−6アルキルであり、
R4は、
(1)C(O)OH、
(2)C(O)ORU、
(3)C(O)NH2、または
(4)C(O)NRVRWであり、
R5は、Hであるか、または独立してR1と同じ定義を有し、
RUは、
(1)C1−6アルキル、または
(2)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキルであり、
RVは、HまたはC1−6アルキルであり、
RWは、
(1)H、
(2)C1−6アルキル、
(3)OH、O−C1−6アルキル、もしくはO−C1−6ハロアルキルが、分子の残部に直接結合しているC1−6アルキルの炭素に結合していない、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(4)CycC、
(5)AryC、
(6)HetC、
(7)HetT、または
(8)CycC、AryC、HetC、もしくはHetTで置換されたC1−6アルキルであり、
CycAは、合わせて1から6個の置換基で場合により置換されているC3−8シクロアルキルであり、
(i)0から6個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)ハロゲン、
(2)CN、
(3)C1−6アルキル、
(4)OH、
(5)O−C1−6アルキル、または
(6)C1−6ハロアルキルであり、
(ii)0から2個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−6アルキルであり、
AryAは、合わせて1から6個の置換基で場合により置換されているアリールであり、
(i)0から6個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)C1−6アルキル、
(2)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(3)O−C1−6アルキル、
(4)C1−6ハロアルキル、
(5)O−C1−6ハロアルキル、
(6)OH、
(7)ハロゲン、
(8)CN、
(9)NO2、
(10)N(RA)RB、
(11)C(O)N(RA)RB、
(12)C(O)RA、
(13)C(O)−C1−6ハロアルキル、
(14)C(O)ORA、
(15)OC(O)N(RA)RB、
(16)SRA、
(17)S(O)RA、
(18)S(O)2RA、
(19)S(O)2N(RA)RB、
(20)N(RA)S(O)2RB、
(21)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(22)N(RA)C(O)RB、
(23)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(24)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB、または
(25)N(RA)CO2RBであり、および
(ii)0から2個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−6アルキルであり、
HetAは、合わせて1から6個の置換基で場合により置換されているヘテロアリールであり、
(i)0から6個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)C1−6アルキル、
(2)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(3)O−C1−6アルキル、
(4)C1−6ハロアルキル、
(5)O−C1−6ハロアルキル、
(6)OH、
(7)オキソ、
(8)ハロゲン、
(9)CN、
(10)NO2、
(11)N(RA)RB、
(12)C(O)N(RA)RB、
(13)C(O)RA、
(14)C(O)−C1−6ハロアルキル、
(15)C(O)ORA、
(16)OC(O)N(RA)RB、
(17)SRA、
(18)S(O)RA、
(19)S(O)2RA、
(20)S(O)2N(RA)RB、
(21)N(RA)S(O)2RB、
(22)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(23)N(RA)C(O)RB、
(24)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(25)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB、または
(26)N(RA)CO2RBであり、および
(ii)0から2個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−6アルキルであり、
CycBはそれぞれ独立して、CycAと同じ定義を有し、
AryBはそれぞれ独立して、AryAと同じ定義を有し、
HetBはそれぞれ独立して、HetAと同じ定義を有し、
CycCは独立して、CycAと同じ定義を有し、
AryCは独立して、AryAと同じ定義を有し、
HetCは独立して、HetAと同じ定義を有し、
CycDはそれぞれ独立して、1から4個の置換基で場合により置換されているC3−8シクロアルキルであり、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、C1−6アルキル、OH、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルキレン−CN、C1−6アルキレン−OH、またはC1−6アルキレン−O−C1−6アルキルであり、
AryDはそれぞれ独立して、フェニルまたはナフチルであり、フェニルまたはナフチルは、1から5個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、C(O)ORA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、S(O)2N(RA)C(O)RB、C1−6アルキレン−CN、C1−6アルキレン−NO2、C1−6アルキレン−OH、C1−6アルキレン−O−C1−6アルキル、C1−6アルキレン−O−C1−6ハロアルキル、C1−6アルキレン−N(RA)RB、C1−6アルキレン−C(O)N(RA)RB、C1−6アルキレン−C(O)RA、C1−6アルキレン−C(O)ORA、C1−6アルキレン−SRA、C1−6アルキレン−S(O)RA、C1−6アルキレン−S(O)2RA、C1−6アルキレン−S(O)2N(RA)RB、またはC1−6アルキレン−S(O)2N(RA)C(O)RBであり、
HetDはそれぞれ独立して、N、O、およびSから独立して選択され、Nはそれぞれ場合により酸化物の形態である1から4個のヘテロ原子を含有する5または6員芳香族複素環であり、芳香族複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、C(O)ORA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、S(O)2N(RA)C(O)RB、C1−6アルキレン−CN、C1−6アルキレン−NO2、C1−6アルキレン−OH、C1−6アルキレン−O−C1−6アルキル、C1−6アルキレン−O−C1−6ハロアルキル、C1−6アルキレン−N(RA)RB、C1−6アルキレン−C(O)N(RA)RB、C1−6アルキレン−C(O)RA、C1−6アルキレン−C(O)ORA、C1−6アルキレン−SRA、C1−6アルキレン−S(O)RA、C1−6アルキレン−S(O)2RA、C1−6アルキレン−S(O)2N(RA)RB、またはC1−6アルキレン−S(O)2N(RA)C(O)RBであり、
HetRは、少なくとも1個の炭素原子、ならびにN、O、およびSから独立して選択され、SはそれぞれS(O)またはS(O)2に場合により酸化されている1から4個のヘテロ原子を含有する4から7員飽和またはモノ不飽和複素環であり、飽和またはモノ不飽和複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、C1−6アルキル、OH、オキソ、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C(O)RA、C(O)ORA、S(O)2RA、C1−6アルキレン−CN、C1−6アルキレン−OH、またはC1−6アルキレン−O−C1−6アルキルであり、
HetSはそれぞれ独立して、HetRと同じ定義を有し、
HetTは独立して、HetRと同じ定義を有し、
アリールはそれぞれ独立して、(i)フェニル、(ii)少なくとも1個の環が芳香族である9または10員二環式縮合炭素環系、または(iii)少なくとも1個の環が芳香族である11から14員三環式縮合炭素環系であり、
ヘテロアリールはそれぞれ独立して、(i)N、O、およびSから独立して選択され、Nはそれぞれ場合により酸化物の形態である1から4個のヘテロ原子を含有する5または6員芳香族複素環、または(ii)N、O、およびSから独立して選択される1から4個のヘテロ原子を含有し、環の一方または両方が1個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも1個の環が芳香族であり、Nがそれぞれ場合により酸化物の形態であり、芳香族ではない環のSがそれぞれ場合によりS(O)またはS(O)2である9または10員二環式縮合環系であり、
RAはそれぞれ独立して、HまたはC1−6アルキルであり、
RBはそれぞれ独立して、HまたはC1−6アルキルである方法を含む。
【0015】
本発明の実施形態、態様、および特徴は、以下の説明、実施例、および添付の請求の範囲にさらに説明されるか、またはこれらから明らかとなる。
【0016】
(発明の詳細)
式Iの化合物、および医薬的に許容されるこれらの塩は、HIV逆転写酵素阻害剤である。これらの化合物は、インビトロおよびインビボにおいて、HIV逆転写酵素の阻害およびHIV複製の阻害に有用である。より詳細には、式Iの化合物は、HIV−1逆転写酵素のポリメラーゼ機能を阻害する。下記の実施例70に記載したアッセイでの式Iの代表的な化合物による試験に基づいて、式Iの化合物はHIV−1逆転写酵素のRNA依存性DNAポリメラーゼ活性を阻害することがわかる。これらの化合物はさらに、薬剤耐性型のHIV(たとえば、逆転写酵素がリシン103→アスパラギン(K103N)および/またはチロシン181→システイン(Y181C)に突然変異を有するHIVの突然変異株)に対して活性を示すことができ、したがって現在認可されている抗ウイルス療法に対して低い交差耐性を示すことができる。
【0017】
したがって、本発明の第1の実施形態は、上で初めに記載したとおりの方法であり(すなわち「課題を解決するための手段(Summary of the Invention)」に定義されたとおり)、阻害されるHIV逆転写酵素は、野生型逆転写酵素の突然変異型であり、治療または予防されるHIV感染、および治療、予防、または遅延されるAIDSは、HIV逆転写酵素の突然変異型を含むHIVの突然変異株によるものである。この実施形態の一態様において、HIVの突然変異株の逆転写酵素は、K103NおよびY181C突然変異のいずれかまたは両方を有する。
【0018】
本発明の第2の実施形態は、上で初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、すべての可変記号は初めに定義されたとおりであり(すなわち「課題を解決するための手段(Summary of the Invention)」に定義されたとおり)、ただしR5がHであるとき、R1は、
(1)C(O)RA、
(2)C(O)ORA、
(3)C(O)N(RA)RB、
(4)SRA、
(5)S(O)RA、
(6)S(O)2RA、
(7)S(O)2N(RA)RB、
(8)N(C1−6アルキル)S(O)2RB、
(9)N(C1−6アルキル)C(O)RB、
(10)N(RA)C(O)ORB、
(11)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(12)OC(O)N(RA)RB、
(13)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(14)C1−6アルキル、
(15)C1−6ハロアルキル、
(16)C2−6アルケニル、
(17)C2−6アルキニル、
(18)OH、
(19)O−C1−6アルキル、
(20)O−C1−6ハロアルキル、
(21)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(22)CycA、
(23)AryA、
(24)HetA、
(25)HetR、
(26)CycB、AryB、HetB、もしくはHetRで置換されたC1−6アルキル、
(27)J−CycA、
(28)J−AryA、
(29)J−HetA、または
(30)J−HetRである。
【0019】
本発明の第3の実施形態は、上で初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、すべての可変記号は初めに定義されたとおりであり、ただしR5がHであるとき、R1は、
(1)C(O)RA、
(2)C(O)ORA、
(3)C(O)N(RA)RB、
(4)SRA、
(5)S(O)RA、
(6)S(O)2RA、
(7)S(O)2N(RA)RB、
(8)N(RA)C(O)ORB、
(9)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(10)OC(O)N(RA)RB、
(11)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(12)C1−6アルキル、
(13)C1−6ハロアルキル、
(14)C2−6アルケニル、
(15)C2−6アルキニル、
(16)OH、
(17)O−C1−6アルキル、
(18)O−C1−6ハロアルキル、
(19)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(20)CycA、
(21)AryA、
(22)HetA、
(23)HetR、
(24)CycB、AryB、HetB、もしくはHetRで置換されたC1−6アルキル、
(25)J−CycA、
(26)J−AryA、
(27)J−HetA、または
(28)J−HetRである。
【0020】
本発明の第4の実施形態は、上で初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、R1は、
(1)F、Cl、もしくはBr、
(2)CN、
(3)NO2、
(4)C(O)−C1−4アルキル、
(5)C(O)O−C1−4アルキル、
(6)C(O)N(RA)RB、
(7)S−C1−4アルキル、
(8)S(O)−C1−4アルキル、
(9)S(O)2−C1−4アルキル、
(10)S(O)2N(RA)RB、
(11)N(RA)RB、
(12)N(H)S(O)2−C1−4アルキル、
(13)N(H)C(O)−C1−4アルキル、
(14)N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、
(15)N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、
(16)N(H)C(O)O−C1−4アルキル、
(17)N(C1−4アルキル)C(O)O−C1−4アルキル、
(18)N(H)S(O)2N(RA)RB、
(19)N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、
(20)OC(O)N(RA)RB、
(21)N(H)C(O)N(RA)RB、
(22)N(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RB、
(23)C1−4アルキル、
(24)C1−4フルオロアルキル、
(25)C2−4アルケニル、
(26)C2−4アルキニル、
(27)OH、
(28)O−C1−4アルキル、
(29)O−C1−4フルオロアルキル、
(30)OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)CO2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2N(RA)RB、N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(H)C(O)N(RA)RB、もしくはN(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−4アルキル、
(31)CycA、
(32)AryA、
(33)HetA、
(34)HetR、または
(35)CycA、AryA、HetA、もしくはHetRで置換されたC1−4アルキルであり、
R5は、Hであるか、または独立してR1と同じ定義を有し、
他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりである。
【0021】
本発明の第5の実施形態は、上で初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、R2は、
(1)C1−4アルキル、
(2)OH、O−C1−4アルキル、もしくはO−C1−4ハロアルキルが、分子の残部に直接結合しているC1−4アルキルの炭素に結合していない、OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)CO2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2N(RA)RB、N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(H)C(O)N(RA)RB、もしくはN(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−4アルキル、
(3)O−C1−4アルキル、
(4)CycB、
(5)AryB、
(6)HetB、
(7)HetS、または
(8)CycB、AryB、HetB、もしくはHetSで置換されたC1−4アルキルであり、
R3は、HまたはC1−4アルキルであるか、または
R2およびR3は、これらが結合しているN原子と共に4から7員飽和またはモノ不飽和複素環、または6から10員飽和またはモノ不飽和、架橋または縮合二環式複素環を形成し、複素環または二環式複素環は、R2およびR3に結合している窒素に加えて、N、O、およびSから選択され、SはS(O)またはS(O)2に場合により酸化されているヘテロ原子を場合により含有し、複素環または二環式複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、C1−4アルキル、OH、オキソ、O−C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、O−C1−4フルオロアルキル、C(O)−C1−4アルキル、C(O)O−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、C1−4アルキレン−CN、C1−4アルキレン−OH、またはC1−4アルキレン−O−C1−4アルキルであり、および
他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりである。
【0022】
本発明の第6の実施形態は、上で初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、R4は、(1)C(O)O−C1−4アルキル、(2)C(O)NH2、または(3)C(O)NRVRWであり、RVは、HまたはC1−4アルキルであり、RWは、
(1)C1−4アルキル、
(2)OHもしくはO−C1−4アルキルが、分子の残部に直接結合しているC1−4アルキルの炭素に結合していない、OH、O−C1−4アルキル、CN、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、もしくはN(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、
(3)CycC、
(4)AryC、
(5)HetC、
(6)HetT、または
(7)CycC、AryC、HetC、もしくはHetTで置換されたC1−4アルキルであり、および
他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりである。
【0023】
本発明の第7の実施形態は、上で初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、
CycAは、合わせて1から4個の置換基で場合により置換されているC3−6シクロアルキルであり、
(i)0から4個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)Cl、Br、もしくはF、
(2)CN、
(3)C1−4アルキル、
(4)OH、
(5)O−C1−4アルキル、または
(6)C1−4フルオロアルキルであり、および
(ii)0から1個の置換基は、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−4アルキルであり、
AryAは、フェニルまたはナフチルであり、フェニルまたはナフチルは、合わせて1から5個の置換基で場合により置換されており、
(i)0から5個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)C1−4アルキル、
(2)OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)CO2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2N(RA)RB、N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(H)C(O)N(RA)RB、もしくはN(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−4アルキル、
(3)O−C1−4アルキル、
(4)C1−4フルオロアルキル、
(5)O−C1−4フルオロアルキル、
(6)OH、
(7)Cl、Br、もしくはF、
(8)CN、
(9)NO2、
(10)N(RA)RB、
(11)C(O)N(RA)RB、
(12)C(O)−C1−4アルキル、
(13)C(O)−C1−4フルオロアルキル、
(14)C(O)O−C1−4アルキル、
(15)OC(O)N(RA)RB、
(16)S−C1−4アルキル、
(17)S(O)−C1−4アルキル、
(18)S(O)2−C1−4アルキル、
(19)S(O)2N(RA)RB、
(20)N(H)S(O)2−C1−4アルキル、
(21)N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、
(22)N(H)C(O)−C1−4アルキル、
(23)N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、
(24)N(H)CO2−C1−4アルキル、または
(25)N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキルであり、および
(ii)0から1個の置換基は、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−4アルキルであり、
HetAは、(i)N、O、およびSから独立して選択され、Nはそれぞれ場合により酸化物の形態である1から4個のヘテロ原子を含有する5または6員芳香族複素環、または(ii)0から4個のN原子、0から2個のO原子、および0から2個のS原子から独立して選択される、合わせて1から4個のヘテロ原子を含有し、環の一方または両方が1個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも1個の環が芳香族であり、Nがそれぞれ場合により酸化物の形態であり、芳香族ではない環のSがそれぞれ場合によりS(O)またはS(O)2である9または10員二環式縮合環系であり、芳香族複素環または二環式縮合環系は、合わせて1から4個の置換基で場合により置換されており、
(i)0から4個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)C1−4アルキル、
(2)OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)CO2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2N(RA)RB、N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(H)C(O)N(RA)RB、もしくはN(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−4アルキル、
(3)O−C1−4アルキル、
(4)C1−4フルオロアルキル、
(5)O−C1−4フルオロアルキル、
(6)OH、
(7)オキソ、
(8)Cl、Br、もしくはF、
(9)CN、
(10)NO2、
(11)N(RA)RB、
(12)C(O)N(RA)RB、
(13)C(O)−C1−4アルキル、
(14)C(O)−C1−4フルオロアルキル、
(15)C(O)O−C1−4アルキル、
(16)OC(O)N(RA)RB、
(17)S−C1−4アルキル、
(18)S(O)−C1−4アルキル、
(19)S(O)2−C1−4アルキル、
(20)S(O)2N(RA)RB、
(21)N(H)S(O)2−C1−4アルキル、
(22)N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、
(23)N(H)C(O)−C1−4アルキル、
(24)N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、
(25)N(H)CO2−C1−4アルキル、または
(26)N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキルであり、および
(ii)0から1個の置換基は、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−4アルキルであり、
CycBは独立して、CycAと同じ定義を有し、
AryBは独立して、AryAと同じ定義を有し、
HetBは独立して、HetAと同じ定義を有し、
CycCは独立して、CycAと同じ定義を有し、
AryCは独立して、AryAと同じ定義を有し、
HetCは独立して、HetAと同じ定義を有し、
CycDはそれぞれ独立して、1から4個の置換基で場合により置換されているC3−6シクロアルキルであり、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、C1−4アルキル、OH、O−C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C1−4アルキレン−OH、またはC1−4アルキレン−O−C1−4アルキルであり、
AryDはそれぞれ独立して、フェニルであり、フェニルは、1から5個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、C(O)O−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、S(O)2N(RA)C(O)−C1−4アルキル、C1−4アルキレン−OH、C1−4アルキレン−O−C1−4アルキル、C1−4アルキレン−N(RA)RB、C1−4アルキレン−C(O)N(RA)RB、またはC1−4アルキレン−S(O)2N(RA)RBであり、
HetDはそれぞれ独立して、N、O、およびSから独立して選択され、Nはそれぞれ場合により酸化物の形態である1から4個のヘテロ原子を含有する5または6員芳香族複素環であり、芳香族複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OH、O−C1−4アルキル、またはO−C1−4フルオロアルキルであり、
HetRはそれぞれ独立して、少なくとも1個の炭素原子、ならびにN、O、およびSから独立して選択され、SはそれぞれS(O)またはS(O)2に場合により酸化されている1から4個のヘテロ原子を含有する4から7員飽和またはモノ不飽和複素環であり、飽和またはモノ不飽和複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、C1−4アルキル、オキソ、O−C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C(O)−C1−4アルキル、C(O)O−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、またはC1−4アルキレン−O−C1−4アルキルであり、
HetSは独立して、HetRと同じ定義を有し、
HetTは独立して、HetRと同じ定義を有し、および
他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または第2、第3、第4、第5、もしくは第6の実施形態に定義されたとおりである。第7の実施形態の一態様において、HetAは、(i)0から4個のN、0から1個のO、および0から1個のSから独立して選択され、Nはそれぞれ場合により酸化物の形態である、合わせて1から4個のヘテロ原子を含有する5または6員芳香族複素環、または(ii)1から4個のN原子、0から1個のO原子、および0から1個のS原子から独立して選択される、合わせて1から4個のヘテロ原子を含有し、環の一方または両方が1個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも1個の環が芳香族であり、Nがそれぞれ場合により酸化物の形態であり、芳香族ではない環のSがそれぞれ場合によりS(O)またはS(O)2である9または10員二環式縮合環系であり、芳香族複素環または二環式縮合環系は、第7の実施形態においてHetAに関して初めに記載したとおりである、合わせて1から4個の置換基で場合により置換されており、HetBは独立して、HetAと同じ定義を有し、HetCは独立して、HetAと同じ定義を有し、HetDはそれぞれ独立して、0から4個のN原子、0から1個のO原子、および0から1個のS原子から独立して選択され、Nはそれぞれ場合により酸化物の形態である、合わせて1から4個のヘテロ原子を含有する5または6員芳香族複素環であり、芳香族複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OH、O−C1−4アルキル、またはO−C1−4フルオロアルキルである。
【0024】
本発明の第8の実施形態は、上で初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、RAはそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり、RBはそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または第2、第3、第4、第5、第6、もしくは第7の実施形態に定義されたとおりである。この実施形態の一態様において、RAはそれぞれ独立して、HまたはC1−3アルキルであり、RBはそれぞれ独立して、HまたはC1−3アルキルである。他の態様において、RAはそれぞれ独立して、HまたはCH3であり、RBはそれぞれ独立して、HまたはCH3である。
【0025】
本発明の第9の実施形態は、上で初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、R1およびR5は、第4の実施形態に定義されたとおりであり、R2およびR3は、第5の実施形態に定義されたとおりであり、R4、RV、およびRWは、第6の実施形態に定義されたとおりであり、CycA、CycB、CycC、CycD、AryA、AryB、AryC、AryD、HetA、HetB、HetC、HetD、HetR、HetS、およびHetTは、第7の実施形態に定義されたとおりであり、RAおよびRBは、第8の実施形態に定義されたとおりである。
【0026】
本発明の第10の実施形態は、第9の実施形態に記載したとおりの方法であり、ただしR5がHであるとき、R1は、
(1)C(O)−C1−4アルキル、
(2)C(O)O−C1−4アルキル、
(3)C(O)N(RA)RB、
(4)S−C1−4アルキル、
(5)S(O)−C1−4アルキル、
(6)S(O)2−C1−4アルキル、
(7)S(O)2N(RA)RB、
(8)N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、
(9)N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、
(10)N(H)C(O)O−C1−4アルキル、
(11)N(C1−4アルキル)C(O)O−C1−4アルキル、
(12)N(H)S(O)2N(RA)RB、
(13)N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、
(14)OC(O)N(RA)RB、
(15)N(H)C(O)N(RA)RB、
(16)N(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RB、
(17)C1−4アルキル、
(18)C1−4フルオロアルキル、
(19)C2−4アルケニル、
(20)C2−4アルキニル、
(21)OH、
(22)O−C1−4アルキル、
(23)O−C1−4フルオロアルキル、
(24)OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)CO2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2N(RA)RB、N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(H)C(O)N(RA)RB、もしくはN(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−4アルキル、
(25)CycA、
(26)AryA、
(27)HetA、
(28)HetR、または
(29)CycA、AryA、HetA、もしくはHetRで置換されたC1−4アルキルである。
【0027】
本発明の第11の実施形態は、第9の実施形態に記載したとおりの方法であり、ただしR5がHであるとき、R1は、(1)C(O)−C1−4アルキル、(2)C(O)O−C1−4アルキル、(3)C(O)N(RA)RB、(4)S−C1−4アルキル、(5)S(O)−C1−4アルキル、(6)S(O)2−C1−4アルキル、(7)S(O)2N(RA)RB、(8)N(H)C(O)O−C1−4アルキル、(9)N(C1−4アルキル)C(O)O−C1−4アルキル、(10)N(H)S(O)2N(RA)RB、(11)N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、(12)OC(O)N(RA)RB、(13)N(H)C(O)N(RA)RB、(14)N(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RB、(15)C1−4アルキル、(16)C1−4フルオロアルキル、(17)C2−4アルケニル、(18)C2−4アルキニル、(19)OH、(20)O−C1−4アルキル、(21)O−C1−4フルオロアルキル、(22)OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)CO2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2N(RA)RB、N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(H)C(O)N(RA)RB、もしくはN(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−4アルキル、(23)CycA、(24)AryA、(25)HetA、(26)HetR、または(27)CycA、AryA、HetA、もしくはHetRで置換されたC1−4アルキルである。
【0028】
本発明の第12の実施形態は、初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、
R1は、
(1)Cl、
(2)Br、
(3)CN、
(4)C(O)CH3、
(5)C(O)OCH3、
(6)C(O)NH2、
(9)S(O)2CH3、
(10)S(O)2NH2、
(11)NH2、
(12)N(H)S(O)2CH3、
(13)N(H)C(O)CH3、
(14)N(CH3)S(O)2CH3、
(15)N(CH3)C(O)CH3、
(16)N(H)C(O)OCH3、
(17)N(CH3)C(O)OCH3、
(18)N(H)S(O)2NH2、
(19)N(CH3)S(O)2NH2、
(20)CH3、
(21)CF3、
(22)CH=CH2、
(23)OCH3、
(24)OCF3、
(25)CycA、
(26)AryA、
(27)HetA、
(28)(CH2)1−3−CycA、
(29)(CH2)1−3−AryA、または
(30)(CH2)1−3−HetAであり、
R2は、
(1)C1−3アルキル、
(2)(CH2)2−3OH、
(3)(CH2)2−3OCH3、
(4)(CH2)2−3OCF3、
(5)CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、CO2CH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NH2、S(O)2NH(CH3)、S(O)2N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、もしくはN(CH3)C(O)CH3で置換されたC1−3アルキル、
(6)O−C1−3アルキル、
(7)C3−6シクロアルキル、
(8)HetS、または
(9)(CH2)1−3−HetSであり、
R3は、HまたはCH3であるか、または
R2およびR3は、これらが結合しているN原子と共に以下からなる群から選択される飽和またはモノ不飽和複素環を形成し、
【0029】
【化5】
式中、星印は複素環が分子の残部に結合している位置を示し、飽和またはモノ不飽和複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、CH3、オキソ、SO2CH3、OCH3、CF3、またはCH2OCH3であり、
R4は、
(1)C(O)OC1−3アルキル、
(2)C(O)NH2、または
(3)C(O)NRVRWであり、
RVは、HまたはCH3であり、
RWは、
(1)C1−3アルキル、
(2)(CH2)2−3OH、
(3)(CH2)2−3OCH3、
(3)(CH2)2−3OCF3、
(4)CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、CO2CH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NH2、S(O)2NH(CH3)、S(O)2N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、もしくはN(CH3)C(O)CH3で置換されたC1−3アルキル、
(5)CycC、
(6)AryC、
(7)HetC、
(8)HetT、または
(9)(CH2)1−3−CycC、(CH2)1−3−AryC、(CH2)1−3−HetC、もしくは(CH2)1−3−HetTであり、
R5は、Hであり、
CycAは、C3−6シクロアルキルであり、
AryAは、1から3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CH3、OCH3、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、OH、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH(CH3)、またはC(O)N(CH3)2であり、
HetAは、ピロリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、およびピリミジニルからなる群から選択される5または6員芳香族複素環であり、芳香族複素環は、合わせて1から3個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CH3、またはOCH3であり、
CycCは独立して、CycAと同じ定義を有し、
AryCは独立して、AryAと同じ定義を有し、
HetCは、(i)ピロリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、およびピリミジニルからなる群から選択される5または6員芳香族複素環、または(ii)2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシニル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ベンゾオキサジニル、シンノリニル、および4H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニルからなる群から選択される二環式縮合環系であり、芳香族複素環または二環式縮合環系は、合わせて1から3個の置換基で場合により置換されており、0から3個の置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CH3、またはOCH3であり、0から1個の置換基はフェニルであり、
HetSは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択される飽和複素環であり、飽和複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CH3、オキソ、OCH3、CF3、SO2CH3、またはCH2OCH3であり、および
HetTは独立して、HetSと同じ定義を有する。
【0030】
本発明の第13の実施形態は、R2およびR3が、これらが結合しているN原子と共に以下からなる群から選択される複素環を形成し、
【0031】
【化6】
式中、星印は複素環が分子の残部に結合している位置を示し、複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、CH3、オキソ、C(O)CH3、CO2CH3、SO2CH3、OCH3、CF3、またはCH2OCH3であることを除いて、第12の実施形態と同じである。
【0032】
本発明の第14の実施形態は、初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、
R1は、ClまたはBrであり、
R2は、
(1)C1−3アルキル、
(2)(CH2)2−3OH、
(3)(CH2)2−3OCH3、
(4)(CH2)1−2NH2、(CH2)1−2C(O)NH2、もしくは(CH2)1−2S(O)2NH2、
(5)OCH3、
(6)C3−6シクロアルキル、または
(7)CH2−HetSであり、
R3は、HまたはCH3であるか、または
R2およびR3は、これらが結合しているN原子と共に以下からなる群から選択される飽和またはモノ不飽和複素環を形成し、
【0033】
【化7】
飽和またはモノ不飽和複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、CH3、オキソ、OCH3、CF3、またはCH2OCH3であり、
R4は、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)NH2、C(O)N(H)CH2CH2OH、C(O)N(H)CH2CH2OCH3、C(O)N(H)(CH2)1−3−AryC、C(O)N(H)(CH2)1−3−HetC、またはC(O)N(H)(CH2)1−3−HetTであり、
HetSは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択される飽和複素環であり、飽和複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CH3、オキソ、OCH3、CF3、SO2CH3、またはCH2OCH3であり、
HetTは独立して、HetSと同じ定義を有する。
【0034】
本発明の第14の実施形態は、初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、対象に投与される式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩は、下記の実施例1から68に記載する化合物からなる群から選択される。
【0035】
本発明の第15の実施形態は、初めに記載したとおりであるか、または第1の実施形態に記載したとおりの方法であり、対象に投与される式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩は、下記の実施例1、および13から68に記載する化合物からなる群から選択される。
【0036】
「課題を解決するための手段(Summary of the Invention)」で初めに記載されたとおりであるか、または上述の実施形態、もしくはこれらの態様のいずれかに記載されたとおりである本発明の方法において、式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩は、それ自体を投与することができ、または医薬的に許容される担体を含む医薬組成物の活性成分として投与することができる。
【0037】
本発明のさらに他の実施形態には以下のものが含まれる。
(a)HIV逆転写酵素を阻害する、HIV感染を治療もしくは予防する、またはAIDSを治療、予防、もしくはこの発症を遅延する方法であって、これを必要としている対象に、HIV抗ウイルス剤、免疫調節剤、および抗感染剤からなる群から選択される他の抗HIV剤と組み合わせて、式Iの化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することを含み、式Iの化合物および抗HIV剤がそれぞれ、HIV逆転写酵素の阻害、HIVによる感染の治療もしくは予防、またはAIDSの治療、予防、もしくは発症の遅延に対してこの組み合わせが有効となる量で用いられる方法。
(b)他の抗HIV剤が、HIVプロテアーゼ阻害剤、式Iの化合物以外のHIV逆転写酵素阻害剤、およびHIVインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される、(a)の方法。
(c)HIV逆転写酵素を阻害する、HIV感染を治療もしくは予防する、またはAIDSを治療、予防、もしくはこの発症を遅延する方法であって、これを必要としている対象に、有効量の式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
(d)HIV逆転写酵素を阻害する、HIV感染を治療もしくは予防する、またはAIDSを治療、予防、もしくはこの発症を遅延する方法であって、これを必要としている対象に、(i)式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物、ならびに(ii)HIV抗ウイルス剤、免疫調節剤、および抗感染剤からなる群から選択される他の抗HIV剤の組み合わせを投与することを含み、式Iの化合物および他の抗HIV剤がそれぞれ、HIV逆転写酵素の阻害、HIVによる感染の治療もしくは予防、またはAIDSの治療、予防、もしくは発症の遅延に対してこの組み合わせが有効となる量で用いられる方法。
【0038】
本発明のさらなる実施形態は、上の実施形態(a)から(d)に記載した方法を含み、ここで用いられる式Iの化合物は、上述の本発明による方法の実施形態(またはこれらの態様)の1つに上で定義された化合物である。
【0039】
活性化合物の組み合わせ(たとえば、式Iの化合物および他のHIV抗ウイルス剤)を含む本発明の方法において、活性化合物は個別にまたは共に投与することができ、個別に投与されるとき、活性化合物は同時にまたは異なる時間に(たとえば、交互に)投与できることが理解される。活性化合物が共に投与されるとき(それ自体として、またはより典型的には医薬組成物として)、これらは単一組成物の一部(たとえば、場合により1種以上の賦形剤を含む化合物の混合物)であることができ、または共にもしくは個別に包装することのできる個別の組成物(たとえば、それぞれ活性化合物の1種、および場合により1種以上の賦形剤を含有するカプセル化組成物)であることもできる。
【0040】
本発明はさらに、(a)HIV逆転写酵素の阻害、(b)HIVによる感染の治療もしくは予防、または(c)AIDSの治療、予防、もしくは発症の遅延において、(i)これらに使用するため、(ii)これらの薬剤として使用するため、または(iii)これらの薬剤の調製に使用するための式Iの化合物を含む。これらの使用において、本発明の化合物は、HIV抗ウイルス剤、抗感染剤、および免疫調節剤から選択される1種以上の他の抗HIV剤と組み合わせて場合により用いることができる。
【0041】
本発明のさらなる実施形態は、上述の段落に記載した使用を含み、ここで用いられる式Iの化合物は、上述の本発明による方法の実施形態(またはこれらの態様)の1つで定義された化合物である。これらのすべての実施形態において、化合物は医薬的に許容される塩の形態で場合により用いることができ、化合物はそれ自体として、または医薬的に許容される担体を含む医薬組成物の活性成分として用いることができる。
【0042】
本発明のさらなる実施形態は、初めに記載したそれぞれの方法および使用、ならびに上述の実施形態(またはこれらの態様)に記載したそれぞれの方法および使用を含み、ここで用いられる式Iの化合物または医薬的に許容されるこの塩は、実質的に純粋である。本明細書では、「実質的に純粋」とは化合物またはこの塩が少なくとも約90重量%(たとえば、約95重量%から100重量%)、好ましくは少なくとも約95重量%(たとえば、約98重量%から100重量%)、より好ましくは少なくとも約99重量%、もっとも好ましくは100重量%の量で(たとえば、化学反応または代謝過程で単離される生成物として)存在することを意味する。化合物および塩の純度は、標準的な分析方法を用いて求めることができる。純度100%の化合物または塩は、1種以上の標準的な分析方法によって求められる検出可能な不純物を含まない化合物と説明することもできる。1つ以上の不斉中心を有し、立体異性体の混合物として生じ得る本発明の化合物に関して、実質的に純粋な化合物は、実質的に純粋な立体異性体の混合物であるか、または実質的に純粋な個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーであることができる。式Iの化合物またはこの塩、および医薬的に許容される担体、および場合により1種以上の賦形剤を含む医薬組成物に関して、「実質的に純粋」という用語は、化合物Iまたはこの塩自体に関するものであり、すなわち組成物における活性成分の純度である。
【0043】
本発明はさらに、下記の実施例1、および13から68に記載する化合物からなる群から選択される化合物、または医薬的に許容されるこの塩を含む。本発明の一実施形態は、下記の実施例1、および13から68に記載する化合物からなる群から選択される化合物、または医薬的に許容されるこの塩であり、化合物は実質的に純粋である。
【0044】
本明細書では、「アルキル」という用語は、指定の範囲でいくつかの炭素原子を有する、任意の直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。したがって、たとえば「C1−6アルキル」(またはC1−C6アルキル))は、任意のヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体、ならびにn−、イソ−、s−、およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチル、およびメチルを指す。他の例として、「C1−4アルキル」は、n−、イソ−、s−、およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチル、およびメチルを指す。
【0045】
「アルキレン」という用語は、指定の範囲でいくつかの炭素原子を有する、任意の二価の直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素基(または「アルカンジイル」)を指す。したがって、たとえば「−C1−6アルキレン−」は、任意のC1からC6直鎖または分枝鎖アルキレンを指す。本発明に関して特に対象となるアルキレンのクラスは−(CH2)1−6−であり、特に対象となるサブクラスには、−(CH2)1−4−、−(CH2)1−3−、−(CH2)1−2−、および−CH2−が含まれる。対象となる他のサブクラスは、−CH2−、−CH(CH3)−、および−C(CH3)2−からなる群から選択されるアルキレンである。
【0046】
「シクロアルキル」という用語は、指定の範囲でいくつかの炭素原子を有する、任意のアルカンの環式環を指す。したがって、たとえば「C3−8シクロアルキル」(または「C3−C8シクロアルキル」)は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを指す。
【0047】
「ハロゲン」(または「ハロ」)という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素(またはフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードと称される)を指す。
【0048】
「ハロアルキル」という用語は、1個以上の水素原子がハロゲン(すなわち、F、Cl、Br、および/またはI)で置換されている、上に定義されたアルキル基を指す。したがって、たとえば「C1−6ハロアルキル」(または「C1−C6ハロアルキル」)は、1個以上のハロゲン置換基を有する、上に定義されたC1からC6直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。「フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されることを除いて類似の意味を有する。適切なフルオロアルキルには、一連の(CH2)0−4CF3(すなわち、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−n−プロピルなど)が含まれる。特に対象となるフルオロアルキルはCF3である。
【0049】
官能基の定義に見られる「C(O)」という用語(たとえば「C(O)RA」)はカルボニルを指す。官能基の定義に見られる「S(O)2」または「SO2」という用語はスルホニルを指し、「S(O)」という用語はスルフィニルを指し、「C(O)O」および「CO2」という用語は共にカルボキシルを指す。
【0050】
R1からR5の定義において任意の基に示される最左の原子または可変記号は、インドール環に結合しているか、またはもっとも近い原子または可変記号である。したがって、たとえばR1がJ−AryAであり、JがC(O)N(RA)であり、R4がC(O)NRVRWであり、R5がHであり、R2がO−C1−6アルキルであり、R3がC1−6アルキルである本発明の化合物は、下記のとおりである。
【0051】
【化8】
【0052】
結合の末端の
【0053】
【化9】
の記号はそれぞれ、官能基または他の化学部分が、これが一部となっている分子の残部に結合する位置を示している。
【0054】
特定の状況において反対のことが明確に指示されていないかぎり、本明細書に定義されている種々の任意の炭素環および複素環ならびに環系は、安定な化合物が生じるならば、任意の環原子(すなわち、任意の炭素原子または任意のヘテロ原子)で化合物の残部に結合していることができる。適切なアリールには、フェニル、9および10員二環式縮合炭素環系、および11から14員三環式縮合炭素環系が含まれ、ここで縮合炭素環系において、少なくとも1個の環は芳香族である。適切なアリールには、たとえば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル(テトラリニル)、インデニル、アントラセニル、およびフルオレニルが含まれる。適切なヘテロアリールには、5および6員芳香族複素環、ならびに少なくとも1つの環が芳香族である9および10員二環式縮合環系が含まれ、芳香族複素環または二環式縮合環系は、N、O、およびSから独立して選択され、Nはそれぞれ場合により酸化物の形態であり、芳香族でない環のSはそれぞれ場合によりS(O)またはS(O)2である1から4個のヘテロ原子を含有する。適切な5および6員芳香族複素環には、たとえば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが含まれる。適切な二環式縮合複素環系には、たとえば、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル(たとえば、ベンゾ−1,3−ジオキソリル:
【0055】
【化10】
)、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、4H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル(すなわち、
【0056】
【化11】
)、および2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシニル(すなわち、
【0057】
【化12】
)が含まれる。適切な飽和およびモノ不飽和複素環には、少なくとも1個の炭素原子、ならびにN、O、およびSから独立して選択され、Sはそれぞれ場合によりS(O)またはS(O)2に酸化されている1から4個のヘテロ原子を含有する4から7員飽和またはモノ不飽和複素環が含まれる。適切な4から7員飽和複素環には、たとえば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、およびジオキサニルが含まれる。適切なモノ不飽和複素環には、単結合が二重結合に置き換えられている(たとえば、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合に置き換えられている)、前文に挙げた飽和複素環に対応する環が含まれる。適切な飽和およびモノ不飽和二環式複素環には、N、O、およびSから独立して選択され、Sはそれぞれ場合によりS(O)またはS(O)2に酸化されている1から4個のヘテロ原子を含有する、6から10員飽和およびモノ不飽和、架橋または縮合二環式複素環が含まれる。適切な飽和二環式複素環には、他の場所に開示された環(たとえば、本発明の第12の実施形態におけるR2+R3の定義を参照)が含まれ、適切なモノ不飽和二環式複素環には、単結合が二重結合に置き換えられている、他の場所に開示された飽和二環式複素環に対応する環が含まれる。本発明での使用に適している特定の環および環系は、この段落に挙げたものに限定されないことが理解される。この段落に挙げた環および環系は代表的なものにすぎない。
【0058】
反対のことが明確に指示されていないかぎり、本明細書で言及されるすべての範囲は包括的なものである。たとえば、「1から4個のヘテロ原子」を含有すると記載されている複素環は、この環が1、2、3、または4個のヘテロ原子を含有できることを意味している。さらに本明細書で言及されるいずれの範囲も、この範囲内のすべての部分的範囲をこの範囲内に包含するものであることが理解される。したがって、たとえば、「1から4個のヘテロ原子」を含有すると記載されている複素環は、この態様として、2から4個のヘテロ原子、3または4個のヘテロ原子、1から3個のヘテロ原子、2または3個のヘテロ原子、1または2個のヘテロ原子、1個のヘテロ原子、2個のヘテロ原子、3個のヘテロ原子、および4個のヘテロ原子を含有する複素環を包含することが意図される。他の例として、「1から5個の置換基」で場合により置換されていると記載されているアリールまたはヘテロアリールは、この態様として、1から4個の置換基、1から3個の置換基、1から2個の置換基、2から5個の置換基、2から4個の置換基、2から3個の置換基、3から5個の置換基、3から4個の置換基、4から5個の置換基、1個の置換基、2個の置換基、3個の置換基、4個の置換基、および5個の置換基で場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールを包含することが意図される。
【0059】
任意の可変記号(たとえば、RA、RB、AryD、またはHetD)が任意の構成要素、または式I、または本発明に用いられる化合物を描写および説明する他の任意の式に複数回出現するとき、それぞれの出現時の定義は、他のすべての出現時の定義とは独立している。さらに、置換基および/または可変記号の組み合わせは、このような組み合わせによって安定な化合物が生じる場合にかぎり許容される。
【0060】
「置換」という用語(たとえば「1から5個の置換基で場合により置換されている……」など)には、このような単一および複数の置換(同じ場所での複数の置換を含む)が化学的に許容される範囲内での、指定された置換基による一置換および多置換が含まれる。反対のことが明確に指示されていないかぎり、指定の置換基による置換は、このような環置換が化学的に許容され、安定な化合物を生じるならば、環(たとえば、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール)の任意の原子において許容される。環置換基は、分子の残部に結合している環原子に結合させることができる。
【0061】
置換基および置換基パターンの選択の結果として、本発明のある種の化合物はケト−エノール互変異性を示し得る。これらの化合物の互変異性型はすべて、個々の型であっても混合物であっても、本発明の範囲内である。たとえば、ヒドロキシ(−OH)置換基が芳香族複素環において許容され、ケト−エノール互変異性が可能である場合、ここでヒドロキシピリジニル置換基に関して例示するとおり、この置換基は全体または部分的にケト型で実際に存在する可能性のあることが理解される。
【0062】
【化13】
芳香族複素環の炭素原子上にヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物は、ヒドロキシのみが存在する化合物、互変異型のケト型のみ(すなわち、オキソ置換基)が存在する化合物、およびケト型およびエノール型の両方が存在する化合物を含むと理解される。
【0063】
「安定な」化合物とは、調製および単離が可能であり、本明細書に記載の目的(たとえば、対象への治療的または予防的投与)で化合物を使用できる充分な期間、この構造および特性が変わらないか、本質的に変わらないままであることのできる化合物である。
【0064】
置換基および置換基パターンの選択の結果として、本発明に用いられるある種の化合物は不斉中心を有する可能性があり、立体異性体の混合物として、または個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして生じ得る。これらの化合物の異性体はすべて、個々の型であっても混合物であっても、本発明の範囲内である。
【0065】
本発明には、HIV逆転写酵素(この野生型および/または突然変異株)の阻害、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染の予防または治療、およびAIDSなどの結果的に生じる病的状態の予防、治療、または発症の遅延における、(i)式Iに包含される化合物の使用が含まれる。AIDSの予防、AIDSの治療、AIDSの発症の遅延、またはHIVによる感染の治療もしくは予防は、これらに限定されるものではないが、広範なHIV感染状態、すなわち症候性および無症候性のAIDS、ARC(AIDS関連症候群)、および実際または潜在的なHIVへの暴露の治療を含むものとして定義される。たとえば、本発明は、輸血、体液交換、咬傷、針刺し事故、または手術中の患者血液への暴露などによる、過去の疑わしいHIV暴露の後、HIVによる感染を治療するために用いることができる。他の例として、本発明は、有効量の式Iの化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することによって、HIVに感染している妊娠女性から胎児へのHIVの伝播、または子供に授乳している(すなわち、母乳を与えている)HIV感染女性から子供へのHIVの伝播を防ぐために用いることもできる。
【0066】
本化合物は医薬的に許容される塩の形態で投与することができる。「医薬的に許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を保有し、生物学的または他の点で望ましくないものではない(たとえば、この受容者にとって有毒ではなく、他の点でも有害ではない)塩を指す。適切な塩には、たとえば本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、または安息香酸などの医薬的に許容される酸の溶液と混合することによって形成することのできる酸付加塩が含まれる。本発明に用いられるある種の化合物は酸性部分(たとえば、−COOHまたはフェノール基)を有し、この場合、医薬的に許容される適切な塩は、アルカリ金属塩(たとえば、ナトリウムまたはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(たとえば、カルシウムまたはマグネシウム塩)、および第四級アンモニウム塩などの適切な有機配位子と共に形成される塩を含むことができる。さらに、酸(−COOH)またはアルコール基が存在する場合、医薬的に許容されるエステルを用いて、化合物の溶解性または加水分解特性を変えることができる。
【0067】
式Iの化合物に関して、「投与」という用語およびこの変形語(たとえば、化合物を「投与する」)は、治療または予防を必要としている個体に、化合物または化合物のプロドラッグを与えることを意味する。化合物またはこのプロドラッグが1種以上の他の活性薬剤(たとえば、HIV感染またはAIDSの治療または予防に有用な抗ウイルス剤)と組み合わせて提供される場合、「投与」およびこの変形語はそれぞれ、本化合物またはプロドラッグと他の薬剤を同時にまたは異なる時間に提供することを含むものと理解される。ある組み合わせの薬剤が同時に投与されるとき、これらの薬剤は単一の組成物として共に投与することができ、または個別に投与することもできる。
【0068】
本明細書では、「組成物」という用語は、指定の成分を含む製品、ならびに指定の成分を合わせることによって直接または間接的に得られる任意の製品を包含することが意図される。
【0069】
「医薬的に許容される」とは、医薬組成物の成分が互いに適合性でなければならず、この受容者に有害であってはならないことを意味する。
【0070】
本明細書では、「対象」という用語は、治療、観察、または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを指す。
【0071】
本明細書では、「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床家が求めている、組織、系、動物、またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を誘出する活性化合物または医薬剤の量を意味する。一実施形態において、有効量は、治療される疾患または状態の症状を緩和するための「治療上有効量」である。他の実施形態において、有効量は、予防される疾患または状態の症状を予防するための「予防上有効量」である。本明細書では、この用語はさらに、HIV逆転写酵素(この野生型および/または突然変異株)を阻害し、これによって求められる応答を誘出するのに充分な活性化合物の量(すなわち、「阻害有効量」)も包含する。活性化合物(すなわち、活性成分)が塩として投与される場合、活性成分の量に関する言及は、化合物の遊離形態(すなわち、非塩形態)に関するものである。
【0072】
本発明の方法(すなわち、HIV逆転写酵素の阻害、HIV感染の治療もしくは予防、またはAIDSの治療、予防、もしくは発症の遅延)において、場合により塩の形態である式Iの化合物は、活性薬剤とこの薬剤の作用部位とを接触させる任意の手段によって投与することができる。これらの化合物は、個々の治療薬として、または治療薬の組み合わせとして、医薬品と併せて用いるために利用可能な通常の任意の手段によって投与することができる。これらの化合物は、単独で投与することができるが、典型的には選択される投与経路および標準的な医薬上の慣例に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。たとえば、本発明に用いられる化合物は、有効量の本化合物と医薬的に許容される通常の非毒性の担体、補助剤、およびビヒクルを含有する単位用量の医薬組成物の形態で、経口、非経口(皮下注射、静脈内、筋内、胸骨内注射または注入法を含む)、吸入噴霧により、または直腸に投与することができる。経口投与に適した液体調剤(たとえば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤など)は、当分野で知られている技法に従って調製することができ、水、グリコール、油、アルコールなど通常の任意の媒質を用いることができる。経口投与に適した固体調剤(たとえば、粉剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤)は、当分野で知られている技法に従って調製することができ、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。非経口組成物は、当分野で知られている技法に従って調製することができ、典型的には、担体として滅菌水を用い、場合により溶解補助剤などの他の成分を用いる。注射液は、当分野で知られている方法に従って調製することができ、担体は、生理食塩溶液、グルコース溶液、または生理食塩水とグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明に使用する医薬組成物の調製に用いるのに適した方法、およびこの組成物に用いるのに適した成分に関するさらなる説明は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、A.R.Gennaro編、Mack Publishing Co.,1990に記載されている。
【0073】
式Iの化合物は、単回投与または分割投与で、1日当たり、0.001から1000mg/哺乳動物(たとえば、ヒト)の体重kgの用量範囲で経口的に投与することができる。1つの好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で、経口的に1日当たり0.01から500mg/体重kgである。他の好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で、経口的に1日当たり0.1から100mg/体重kgである。経口投与の場合、組成物は、活性成分1.0から500ミリグラム、特に治療される患者の症状に合わせて用量を調節するために、活性成分1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、および500ミリグラムを含有する錠剤またはカプセル剤の形態で提供することができる。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投与頻度は多様であってよく、用いられる特定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、薬剤組み合わせ、特定の状態の重症度、ならびに治療を受ける宿主を含む様々な要因によって決まる。
【0074】
上述のように、本発明はさらに、HIV感染またはAIDSの治療に有用な1種以上の薬剤と組み合わせて式Iの化合物を使用することも対象とする。たとえば、式Iの化合物は、暴露前および/または暴露後のいずれの段階であっても、WO01/38332の表1またはWO02/30930の表に開示されているものなど、有効量の1種以上のHIV感染もしくはAIDSの治療に有用なHIV抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、またはワクチンと組み合わせて、有効に投与することができる。式Iの化合物と組み合わせて用いるのに適したHIV抗ウイルス剤には、たとえば、HIVプロテアーゼ阻害剤(たとえば、インジナビル、アタザナビル、場合によりリトナビルと共に用いられるロピナビル、サキナビル、またはネルフィナビル)、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤(たとえば、アバカビル、ラミブジン(3TC)、ジドブジン(AZT)、またはテノフォビル)、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤(たとえば、エファビレンツ、またはネビラピン)、およびWO02/30930、WO03/35076、およびWO03/35077に記載されているものなどのHIVインテグラーゼ阻害剤が含まれる。式Iの化合物とHIV抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、またはワクチンとの組み合わせの範囲は、上述の物質または前述のWO01/38332およびWO02/30930の表のリストに限定されず、原則的にHIV感染またはAIDSの治療に有用な任意の医薬組成物との任意の組み合わせを含むことが理解される。HIV抗ウイルス剤および他の薬剤は典型的に、たとえば、Physicians’Desk Reference、第58版、Thomson PDR、2004に記載の用量を含む、当分野で報告されている通常の用量範囲および投与計画においてこれらの組み合わせで用いられる。これらの組み合わせで用いられる式Iの化合物の用量範囲は、上に記載したものと同じである。本発明に用いられる化合物の医薬的に許容される塩および/または他の薬剤(たとえば、硫酸インジナビル)も同様に用いられることが理解される。
【0075】
本明細書で用いられる略語には以下のものが含まれる。
Ac=アセチル
CHAPS=3[(3−コールアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−プロパンスルホン酸
dGTP=デオキシグアノシン三リン酸
DCM=ジクロロメタン
DIEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
dNTP=デオキシヌクレオシド三リン酸
dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDTA=エチレンジアミン四酢酸
EGTA=エチレングリコールビス(2−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−四酢酸
ES MS=エレクトロスプレー質量分析
Et=エチル
HOBTまたはHOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
Me=メチル
MeOH=メタノール
5−Naph=ナフタ−5−イル
NMR=核磁気共鳴
Ph=フェニル
PS−DIEA=ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン
PS−DMAP=ポリスチレン4−N,N−ジメチルアミノピリジン
PS−DCC=ポリスチレンジシクロヘキシルカルボジイミド
Ph=フェニル
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
本発明に用いられる化合物は、容易に入手可能な出発原料、試薬、および通常の合成手順を用いて、下記の反応スキームおよび実施例、またはこれらの変法に従って容易に調製することができる。これらの反応において、当業者にこれら自体は知られているが、詳細には言及されていない変法を用いることも可能である。さらに、本発明に用いられる化合物を調製するための他の方法は、下記の反応スキームおよび実施例に照らして、当業者には容易に明らかとなる。他に指示のないかぎり、すべての可変記号は上に定義されたとおりである。
【0076】
スキーム1は、本発明に用いられるインドール−2−カルボキサミド化合物を調製するための一般的な方法を図示するものであり、ここでは適切な有機溶媒中、第三級アミン塩基(たとえば、DIEA)の存在下、カルボン酸エステル1を適切な第一級または第二級アミンで処理する。この処理でスルホンアミドが生じ、同時に起こるインドール1−フェニルスルホニル保護基の開裂によって2を得る。高温で2をアンモニアで直接処理して第一級アミド3を得るか、別法として、2の加水分解によってカルボン酸4を得て、これをアミンとカップリングして(たとえば、PS−DCC、HOBt、およびDIEAを用いて)、アミド5を得ることができる。化合物3は、標準的なSuzuki条件下、パラジウム触媒を用いて(たとえば、Cl2Pd(dppf)2、CsCO3、THF/H2O)6に変換することができ、改変したシアン化条件を用いて(6の場合、Pd(OAc)2、PS−PPh3、Zn(CN)2)7に変換することができる。
【0077】
【化14】
【0078】
式1のインドール−カルボキシラートは、WO2004/014851に記載の手順を用いて調製できる。スキーム1で用いるのに適したアミンは、商業的供給元から得ることができ、またはRichard Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers Inc、1989、385から438頁に記載されている方法など、当分野で知られている方法を用いて調製することができる。
【0079】
上述のスキームに記載した化合物を調製する工程において、様々な部分および置換基の官能基は、用いられる反応条件下および/または用いられる試薬の存在下で、感受性または反応性である可能性がある。このような感受性/反応性は、所望の反応の進行を妨げ、所望の生成物の収率を低下させるか、場合によってはこの形成を妨げ得る。したがって、任意の当該分子において感受性または反応性基を保護することが必要であるか、または望ましい可能性がある。保護は、Protective Groups in Organic Chemistry、J.F.W.McOmie編、Plenum Press、1973、ならびにT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley&Sons、第3版、1999および第2版、1991に記載されているような、通常の保護基によって達成することができる。これらの保護基は、当分野で知られている方法を用いて、その後の好都合な段階で除去することができる。別法として、当該反応ステップの後に、干渉基を分子に導入することができる。
【0080】
以下の実施例は、本発明およびこの実施を例示するものにすぎない。これらの実施例は、本発明の範囲または精神を制限するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【0081】
(実施例1)
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
【0082】
【化15】
【0083】
DCM(2ml)中、エチル5−ブロモ−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート(Dinsmore,C.J.ら、PCT国際出願(2004)WO2004014300)(51mg、0.1mmol)、ピロリジン(13μl、0.15mmol)、およびDIEA(49μl、0.3mmol)の混合物を室温で1時間振とうした。その後、溶液を窒素流下で濃縮し、残留物を2M NH3−MeOHに再び溶解した。得られた混合物を100℃で一晩加熱し、その後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。濃縮した残留物をLCMSで精製し、わずかに黄色の固体として、所望の生成物を得た。分析LCMS:単一ピーク(214nm)、3.012分、ES MS(M+1)=372;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ12.59(br,1H)、8.38(s,1H)、8.22(s,1H)、8.12(d,J=1.9Hz,1H)、7.51(d,J=8.7Hz,1H)、7.47(dd,J=8.7、1.9Hz,1H)、3.21−3.11(m,4H)、1.71−1.61(m,4H);HRMS、C13H14BrN3O3S(M+1)の計算値、372.0012;実測値372.0015。
【0084】
(実施例2から46)
下記の表の化合物を、実施例1に記載の手順に従って、またはこの慣例的な変法に従って、ピロリジンの代わりに適切なアミン、さらに必要であればアンモニアの代わりに適切なアミンを用いて調製した。
【0085】
【化16】
【0086】
【表1】
【0087】
(実施例47)
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
【0088】
【化17】
【0089】
ステップ1:エチル5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート
DCM(50ml)中、エチル5−ブロモ−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート(3.57g、7.0mmol)とピリジン(1400μl、14mmol)の溶液に、0℃で攪拌しながら、ピロリジン(1820μl、21.0mmol)を添加した。得られた混合物溶液を0℃から室温で16時間攪拌した。その後、溶液をDCM(50ml)で希釈し、1N HCl(3×50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮した。濃縮した残留物をLCMSで精製し、わずかに黄色の固体として、表題生成物を得た。分析LCMS:単一ピーク(214nm)、3.273分、ES MS(M+1)=401。
【0090】
ステップ2:5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(I−3)
THF/MeOH/H2O(2:2:1、50ml)中、エチル5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート(1.61g、4.0mmol)とLiOH(500mg)の混合物を70℃で4時間加熱した。その後、溶液を少量に濃縮し、その後、1N HClで処理して、溶液のpHを約2に調整した。わずかに黄色の沈殿物を濾過により回収し、水(3×10ml)で洗浄した。乾燥後、分析LCMSによって、この黄色固体が表題生成物であることを確認した。分析LCMS:単一ピーク(214nm)、2.937分、ES MS(M+1)=373。
【0091】
ステップ3:5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
THF/DCM(1:1、2ml)中、5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(37mg、0.1mmol)、PS−DCC(170mg、0.20mmol)、およびHOBt(14mg、0.1mmol)、(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミン(二塩酸塩、39mg、0.2mmol)、およびDIEA(100μl)の混合物を室温で16時間振とうした。その後、この樹脂を濾過し、DCM/MeOH(1:1、4×1.5ml)で洗浄した。合わせた有機溶液を濃縮し、残留物をLCMSで精製し、わずかに黄色の固体として、表題生成物(TFA塩)を得た。分析LCMS:単一ピーク(214nm)、3.254分、ES MS(M+1)=469;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ13.02(br,1H)、9.61(t,J=6.1Hz,1H)、8.12(d,J=1.8Hz,1H)、7.77(d,J=3.2Hz,1H)、7.70(d,J=3.2Hz,1H)、7.53(d,J=8.7Hz,1H)、7.48(dd,J=8.7、1.8Hz,1H)、4.88(d,J=6.1Hz,1H)、3.16−3.12(m,4H)、1.67−1.63(m,4H);HRMS、C17H18BrN4O3S2(M+H)の計算値、468.9998;実測値469.0015。
【0092】
(実施例48から65)
下記の表の化合物を、実施例47に記載の手順に従って、またはこの慣例的な変法に従って、(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミンの代わりに適切なアミンを用いて調製した。化合物を塩として調製した場合、塩の識別は遊離塩基の化合物名に続く括弧内に記載する。
【0093】
【化18】
【0094】
【表2】
【0095】
(実施例66)
3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−5−ビニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
【0096】
【化19】
【0097】
ステップ1:エチル5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート。
【0098】
DCM(200ml)中、エチル5−ブロモ−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート(5.06g、10.0mmol)の溶液に、0℃で攪拌しながら、ピロリジンとDIEA混合物のDCM(50ml)溶液をゆっくりと添加した。添加後、得られた混合物を0℃で1時間攪拌し、その後、DCMで500mlに希釈し、水とブラインで洗浄した。DCM溶液を濃縮し、残留物を2M NH3−MeOHに再び溶解し、40℃で4時間加熱した。その後、溶液を濃縮し、残留物をLCMSで精製して、わずかに黄色の固体として表題生成物を得た。分析LCMS:単一ピーク(214nm)、3.273分、ES MS(M+1)=401。
【0099】
ステップ2:5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
10mlのマイクロ波管にエチル5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート200mgおよび2M NH3−MeOH(5ml)を充填した。管を100℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、生成物が溶液から析出し、これを濾過によって回収した。回収したMeOH母溶液を濃縮し、残留物をLCMSで精製した。分析LCMS:単一ピーク(214nm)、3.012分、ES MS(M+1)=372。
【0100】
ステップ3:3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−5−ビニル−1H−インドール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド(22mg、0.06mmol)、ビニルボロン酸(0.08mmol)、ならびにTHF(1.5ml)およびCs2CO3水溶液(1M、1ml)中Pd(dppf)Cl2(4.3mg、0.006mmol)溶液の混合物を160℃で10分間マイクロ波にかけた。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAc(3×4ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。濃縮した残留物をLCMSで精製し、白色固体として表題生成物を得た。分析LCMS:単一ピーク(214nm)、2.876分、ES MS(M+1)=320.1;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ12.74(br,1H)、8.42(s,1H)、8.16(s,1H)、7.98(d,J=1.6Hz,1H)、7.56(dd,J=8.7、1.6Hz,1H)、7.51(d,J=8.7Hz,1H)、6.86(dd,J=17.7、10.5Hz,1H)、5.77(d,J=17.7Hz,1H)、5.22(d,J=10.5Hz,1H)、3.20−3.15(m,4H)、1.67−1.63(m,4H);HRMS、C15H18N3O3S(M+H)の計算値、320.01069;実測値320.1071。
【0101】
(実施例67)
3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−5−キノリン−5−イル−1H−インドール−2−カルボキサミド
【0102】
【化20】
【0103】
実施例66に記載した手順に従って表題化合物を調製し、ビニルボロン酸の代わりに5−キノリン−5−イルボロン酸を用いた。表題化合物はTFA塩として単離した。ES MS(M+1)=421.5。
【0104】
(実施例68)
5−シアノ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
【0105】
【化21】
【0106】
ステップ1:エチル5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート
DCM(200ml)中、エチル5−ブロモ−3−(クロロスルホニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート(5.06g、10.0mmol)の溶液に、0℃で攪拌しながら、ピロリジンとDIEA混合物のDCM(50ml)溶液をゆっくりと添加した。添加後、得られた混合物を0℃で1時間攪拌し、その後、DCMで500mlに希釈し、水とブラインで洗浄した。DCM溶液を濃縮し、残留物を2M NH3−MeOHに再び溶解し、40℃で4時間加熱した。その後、溶液を濃縮し、残留物をLCMSで精製して、わずかに黄色の固体として表題生成物を得た。分析LCMS:単一ピーク(214nm)、3.273分、ES MS(M+1)=401。
【0107】
ステップ2:5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
10mlのマイクロ波管にエチル5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート200mgおよび2M NH3−MeOH(5ml)を充填した。管を100℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、生成物が溶液から析出した。生成物を濾過によって回収した。回収したMeOH母溶液を濃縮し、残留物をLCMSで精製した。分析LCMS:単一ピーク(214nm)、3.012分、ES MS(M+1)=372。
【0108】
ステップ3:5−シアノ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
マイクロ波管において、PS−PPh3(35mg、0.073mmol)、Pd(OAc)2(7.5mg、0.035mmol)、および脱気DMF(3ml)の混合物をN2下、室温で2時間攪拌した。その後、管の蓋を取り除き、5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド(150mg、0.4mmol)およびZn(CN)2(71mg、0.4mmol)を管に加えた。管を再び密閉し、3回脱気し、この都度N2を再充填した。反応混合物を140℃で1時間マイクロ波にかけた。室温に冷却した後、樹脂を濾過し、THF(3×3ml)で洗浄した。合わせた溶液を濃縮し、固体残留物をLCMSで2回精製し、純粋な表題生成物を得た。分析LCMS:単一ピーク(214nm)、2.506分、ES MS(M+1)=319.1;1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ13.20(br,1H)、8.38(s,1H)、8.37(s,1H)、8.27(s,1H)、7.70(s,2H)、3.24−3.16(m,4H)、1.70−1.63(m,4H);HRMS、C14H15N4O3S(M+H)の計算値、319.0859;実測値319.0771。
【0109】
(実施例69)
カプセル化経口組成物
本発明で用いるのに適したカプセル製剤は、標準的な2片ゼラチンカプセルにそれぞれ実施例1の化合物100mg、ラクトース150mg、セルロース50mg、およびステアリン酸3mgを充填することによって調製できる。実施例2から68の化合物のいずれか1種を含有するカプセル化経口組成物も同様に調製することができる。
【0110】
(実施例70)
HIV逆転写酵素阻害アッセイ
本発明の化合物によるHIV逆転写酵素のインビトロでの阻害を判定するためのアッセイを以下のとおり行った。HIV−1RT酵素(1nM)をアッセイバッファ(50mM Tris−HCl、pH7.8、1mM ジチオスレイトール、6mM MgCl2、80mM KCl、0.025% CHAPS、0.1mM EGTA)中、阻害剤またはDMSO(10%)と合わせ、この混合物を室温で30分間、マイクロタイターOptiplate(Packard)でプレインキュベートした。反応混合物100μlを、プライマー−テンプレート基質(最終濃度10nM)とdNTP(0.6μM dNTP、0.75μM [3H]−dGTP)の組み合わせでイニシエートした。DNAプライマーpD500(Shaw−Reidら、J.Biol.Chem.、278:2777から2780に記載、Integrated DNA Technologiesから入手)をt500(インビトロでの転写により作製された500ヌクレオチドRNAテンプレート、Shaw−Reidら、J.Biol.Chem.、278:2777から2780参照)にアニーリングすることによって、ヘテロダイマー核酸基質を生成した。37℃で1時間インキュベートした後、0.5M EDTA、pH8中、ストレプトアビジンシンチレーションプロキシミティアッセイビーズ10μl(10mg/ml、Amersham Biosciences)で反応をクエンチした。マイクロタイタープレートを37℃でさらに10分間インキュベートし、その後、Topcount(Packard)で定量した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいて逆転写酵素の阻害を示す。たとえば、実施例1から68に記載の化合物をこのアッセイで試験したが、すべての化合物が1マイクロモル未満のIC50値を有することがわかった。
【0111】
突然変異HIV逆転写酵素に対する本発明による化合物のインビボでの阻害を判定するために、突然変異HIV株を代わりに用いて類似のアッセイを行った。1種の株は、逆転写酵素がY181C突然変異を有し、もう1種の株は、逆転写酵素がK103N突然変異を有する。これらの突然変異はQUIKCHANGE部位特異的突然変異導入キット(Stratagene)を用いて生じさせた。本発明のある種の化合物は、これらのアッセイで逆転写酵素の阻害を示す。たとえば、Y181C突然変異アッセイにおいて、実施例1、2、4から6、10、13から18、21、31、32、37から39、47、48、51、53、59、64、および65に記載した化合物は、1マイクロモル未満のIC50値を有することがわかり、実施例8、9、11、および19の化合物は、1マイクロモル超、20マイクロモル未満のIC50値を有することがわかった。実施例12および68の化合物は、20マイクロモルまでY181Cのアッセイで試験したが、特定のIC50値は得られず、すなわちIC50値は20マイクロモルを超える値であった。他の実施例に記載の化合物は、Y181Cのアッセイで試験を行わなかった。K103N突然変異アッセイでは、実施例10、47、48、51、53、59、64、および65の化合物は、1マイクロモル未満のIC50値を有することがわかり、実施例1、6、9、13から15、32、37、38、および68は、1マイクロモル超、20マイクロモル未満のIC50値を有することがわかった。実施例2、4、5、8、11、12、16から19、21、および31の化合物は、20マイクロモルまでK103Nのアッセイで試験したが、特定のIC50値は得られず、すなわちIC50値は20マイクロモルを超える値であった。他の実施例に記載の化合物は、K103Nのアッセイで試験を行わなかった。
【0112】
(実施例71)
HIV複製阻害アッセイ
Tリンパ球細胞の急性HIV感染の阻害に関するアッセイ(または、本明細書で「拡散アッセイ」と称する)を、Vacca,J.P.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、1994、91:4096に従って行った。本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいてHIV複製の阻害を示す。たとえば、実施例1から25、28、31、32、37から46、48から60、および63から68に記載の化合物は、1マイクロモル未満のIC95値を有することがわかり、実施例27および36の化合物は、1マイクロモル超、10マイクロモル未満のIC95値を有することがわかった。実施例26、29、30、33から35、および62の化合物は、10マイクロモルまで拡散アッセイで試験したが、特定のIC95値は得られず、すなわちIC95値は10マイクロモルを超える値であった。実施例47および61の化合物は、試験を行わなかった。
【0113】
(実施例72)
細胞毒性
拡散アッセイの各ウェルの細胞を顕微鏡検査することによって細胞毒性を判定したが、この検査では訓練された分析者がコントロール培養物と比較して、次のいずれかの形態学的な変化に関してそれぞれの培養物を観察した。pH不均衡、細胞異常、細胞増殖抑制、細胞変性、または結晶化(すなわち、化合物がウェルにおいて溶解性でないか、または結晶を形成する)。所与の化合物に与えられる毒性値は、上記の変化の1つが観察される化合物の最低濃度である。拡散アッセイ(実施例71参照)で試験を行った本発明の代表的な化合物を細胞毒性に関して検査した。拡散アッセイでIC95値を求めた化合物では、このIC95濃度で細胞毒性は示されなかった。すなわち、これらの毒性値はこれらのIC95値より高い。特に、実施例1から25、27、28、31、32、36から46、48から60、および63から68に記載した化合物は、これらのIC95濃度で細胞毒性を示さなかった。
【0114】
上述の明細書は、例示の目的で提供される実施例と併せて、本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、添付の請求の範囲に含まれる通常の変更、適応、および/または修正がすべて包含される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
HIV逆転写酵素を阻害する、HIV感染を治療もしくは予防する、またはAIDSを治療、予防、もしくはこの発症を遅延する方法であって、これを必要としている対象に、有効量の式Iの化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することを含み、
【化1】
式中、
R1は、
(1)ハロゲン、
(2)CN、
(3)NO2、
(4)C(O)RA、
(5)C(O)ORA、
(6)C(O)N(RA)RB、
(7)SRA、
(8)S(O)RA、
(9)S(O)2RA、
(10)S(O)2N(RA)RB、
(11)N(RA)RB、
(12)N(RA)S(O)2RB、
(13)N(RA)C(O)RB、
(14)N(RA)C(O)ORB、
(15)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(16)OC(O)N(RA)RB、
(17)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(18)C1−6アルキル、
(19)C1−6ハロアルキル、
(20)C2−6アルケニル、
(21)C2−6アルキニル、
(22)OH、
(23)O−C1−6アルキル、
(24)O−C1−6ハロアルキル、
(25)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(26)CycA、
(27)AryA、
(28)HetA、
(29)HetR、
(30)CycA、AryA、HetA、もしくはHetRで置換されたC1−6アルキル、
(31)J−CycA、
(32)J−AryA、
(33)J−HetA、または
(34)J−HetRであり、
Jは、O、S、S(O)、S(O)2、O−C1−6アルキレン、S−C1−6アルキレン、S(O)−C1−6アルキレン、S(O)2−C1−6アルキレン、N(RA)、N(RA)−C1−6アルキレン、C(O)、C(O)−C1−6アルキレン−O、C(O)N(RA)、C(O)N(RA)−C1−6アルキレン、C(O)N(RA)−C1−6アルキレン−C(O)O、またはC(O)N(RA)S(O)2であり、
R2は、
(1)H、
(2)C1−6アルキル、
(3)OH、O−C1−6アルキル、もしくはO−C1−6ハロアルキルが、分子の残部に直接結合しているC1−6アルキルの炭素に結合していないことを条件として、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(4)O−C1−6アルキル、
(5)CycB、
(6)AryB、
(7)HetB、
(8)HetS、または
(9)CycB、AryB、HetB、もしくはHetSで置換されたC1−6アルキルであり、
R3は、
(1)C1−6アルキル、
(2)OH、O−C1−6アルキル、もしくはO−C1−6ハロアルキルが、分子の残部に直接結合しているC1−6アルキルの炭素に結合していないことを条件として、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(3)CycB、
(4)AryB、
(5)HetB、
(6)HetS、または
(7)CycB、AryB、HetB、もしくはHetSで置換されたC1−6アルキルであるか、または
R2およびR3は、これらが結合しているN原子と共に4から7員飽和またはモノ不飽和複素環、または6から10員飽和またはモノ不飽和、架橋または縮合二環式複素環を形成し、ここで、複素環または二環式複素環は、R2およびR3に結合している窒素に加えて、N、O、およびSから選択され、SはS(O)またはS(O)2に場合により酸化されているヘテロ原子を場合により含有し、および複素環または二環式複素環は、合わせて1から4個の置換基で場合により置換されており、ここで、
(i)0から4個の置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、C1−6アルキル、OH、オキソ、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6ハロアルキル、S(O)2RA、C1−6アルキレン−CN、C1−6アルキレン−OH、またはC1−6アルキレン−O−C1−6アルキルであり、および
(ii)0から1個の置換基は、CycB、AryB、HetB、またはCycB、AryB、もしくはHetBで置換されたC1−6アルキルであり、
R4は、
(1)C(O)OH、
(2)C(O)ORU、
(3)C(O)NH2、または
(4)C(O)NRVRWであり、
R5は、Hであるか、または独立してR1と同じ定義を有し、
RUは、
(1)C1−6アルキル、または
(2)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキルであり、
RVは、HまたはC1−6アルキルであり、
RWは、
(1)H、
(2)C1−6アルキル、
(3)OH、O−C1−6アルキル、もしくはO−C1−6ハロアルキルが、分子の残部に直接結合しているC1−6アルキルの炭素に結合していないことを条件として、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(4)CycC、
(5)AryC、
(6)HetC、
(7)HetT、または
(8)CycC、AryC、HetC、もしくはHetTで置換されたC1−6アルキルであり、
CycAは、合わせて1から6個の置換基で場合により置換されているC3−8シクロアルキルであり、ここで、
(i)0から6個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)ハロゲン、
(2)CN、
(3)C1−6アルキル、
(4)OH、
(5)O−C1−6アルキル、または
(6)C1−6ハロアルキルであり、
(ii)0から2個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−6アルキルであり、
AryAは、合わせて1から6個の置換基で場合により置換されているアリールであり、ここで、
(i)0から6個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)C1−6アルキル、
(2)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(3)O−C1−6アルキル、
(4)C1−6ハロアルキル、
(5)O−C1−6ハロアルキル、
(6)OH、
(7)ハロゲン、
(8)CN、
(9)NO2、
(10)N(RA)RB、
(11)C(O)N(RA)RB、
(12)C(O)RA、
(13)C(O)−C1−6ハロアルキル、
(14)C(O)ORA、
(15)OC(O)N(RA)RB、
(16)SRA、
(17)S(O)RA、
(18)S(O)2RA、
(19)S(O)2N(RA)RB、
(20)N(RA)S(O)2RB、
(21)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(22)N(RA)C(O)RB、
(23)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(24)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB、または
(25)N(RA)CO2RBであり、および
(ii)0から2個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−6アルキルであり、
HetAは、合わせて1から6個の置換基で場合により置換されているヘテロアリールであり、ここで、
(i)0から6個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)C1−6アルキル、
(2)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(3)O−C1−6アルキル、
(4)C1−6ハロアルキル、
(5)O−C1−6ハロアルキル、
(6)OH、
(7)オキソ、
(8)ハロゲン、
(9)CN、
(10)NO2、
(11)N(RA)RB、
(12)C(O)N(RA)RB、
(13)C(O)RA、
(14)C(O)−C1−6ハロアルキル、
(15)C(O)ORA、
(16)OC(O)N(RA)RB、
(17)SRA、
(18)S(O)RA、
(19)S(O)2RA、
(20)S(O)2N(RA)RB、
(21)N(RA)S(O)2RB、
(22)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(23)N(RA)C(O)RB、
(24)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(25)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB、または
(26)N(RA)CO2RBであり、および
(ii)0から2個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−6アルキルであり、
CycBはそれぞれ独立して、CycAと同じ定義を有し、
AryBはそれぞれ独立して、AryAと同じ定義を有し、
HetBはそれぞれ独立して、HetAと同じ定義を有し、
CycCは独立して、CycAと同じ定義を有し、
AryCは独立して、AryAと同じ定義を有し、
HetCは独立して、HetAと同じ定義を有し、
CycDはそれぞれ独立して、1から4個の置換基で場合により置換されているC3−8シクロアルキルであり、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、C1−6アルキル、OH、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルキレン−CN、C1−6アルキレン−OH、またはC1−6アルキレン−O−C1−6アルキルであり、
AryDはそれぞれ独立して、フェニルまたはナフチルであり、フェニルまたはナフチルは、1から5個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、C(O)ORA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、S(O)2N(RA)C(O)RB、C1−6アルキレン−CN、C1−6アルキレン−NO2、C1−6アルキレン−OH、C1−6アルキレン−O−C1−6アルキル、C1−6アルキレン−O−C1−6ハロアルキル、C1−6アルキレン−N(RA)RB、C1−6アルキレン−C(O)N(RA)RB、C1−6アルキレン−C(O)RA、C1−6アルキレン−C(O)ORA、C1−6アルキレン−SRA、C1−6アルキレン−S(O)RA、C1−6アルキレン−S(O)2RA、C1−6アルキレン−S(O)2N(RA)RB、またはC1−6アルキレン−S(O)2N(RA)C(O)RBであり、
HetDはそれぞれ独立して、N、O、およびSから独立して選択され、Nはそれぞれ場合により酸化物の形態である1から4個のヘテロ原子を含有する5または6員芳香族複素環であり、およびここで、芳香族複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、C(O)ORA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、S(O)2N(RA)C(O)RB、C1−6アルキレン−CN、C1−6アルキレン−NO2、C1−6アルキレン−OH、C1−6アルキレン−O−C1−6アルキル、C1−6アルキレン−O−C1−6ハロアルキル、C1−6アルキレン−N(RA)RB、C1−6アルキレン−C(O)N(RA)RB、C1−6アルキレン−C(O)RA、C1−6アルキレン−C(O)ORA、C1−6アルキレン−SRA、C1−6アルキレン−S(O)RA、C1−6アルキレン−S(O)2RA、C1−6アルキレン−S(O)2N(RA)RB、またはC1−6アルキレン−S(O)2N(RA)C(O)RBであり、
HetRは、少なくとも1個の炭素原子、ならびにN、O、およびSから独立して選択され、SはS(O)またはS(O)2に場合により酸化されている1から4個のヘテロ原子を含有する4から7員飽和またはモノ不飽和複素環であり、およびここで飽和またはモノ不飽和複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、C1−6アルキル、OH、オキソ、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、S(O)2RA、C1−6アルキレン−CN、C1−6アルキレン−OH、またはC1−6アルキレン−O−C1−6アルキルであり、
HetSはそれぞれ独立して、HetRと同じ定義を有し、
HetTは独立して、HetRと同じ定義を有し、
アリールはそれぞれ独立して、(i)フェニル、(ii)少なくとも1個の環が芳香族である9または10員二環式縮合炭素環系、または(iii)少なくとも1個の環が芳香族である11から14員三環式縮合炭素環系であり、
ヘテロアリールはそれぞれ独立して、(i)N、O、およびSから独立して選択され、Nはそれぞれ場合により酸化物の形態である1から4個のヘテロ原子を含有する5または6員芳香族複素環、または(ii)N、O、およびSから独立して選択される1から4個のヘテロ原子を含有する9または10員二環式縮合環系であり、ここで、環の一方または両方が1個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも1個の環が芳香族であり、Nがそれぞれ場合により酸化物の形態であり、および芳香族ではない環のSがそれぞれ場合によりS(O)またはS(O)2であり、
RAはそれぞれ独立して、HまたはC1−6アルキルであり、および
RBはそれぞれ独立して、HまたはC1−6アルキルである
方法。
【請求項2】
式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩が、請求項1に定義されたとおりであり、ただしR5がHであるとき、R1は、
(1)C(O)RA、
(2)C(O)ORA、
(3)C(O)N(RA)RB、
(4)SRA、
(5)S(O)RA、
(6)S(O)2RA、
(7)S(O)2N(RA)RB、
(8)N(C1−6アルキル)S(O)2RB、
(9)N(C1−6アルキル)C(O)RB、
(10)N(RA)C(O)ORB、
(11)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(12)OC(O)N(RA)RB、
(13)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(14)C1−6アルキル、
(15)C1−6ハロアルキル、
(16)C2−6アルケニル、
(17)C2−6アルキニル、
(18)OH、
(19)O−C1−6アルキル、
(20)O−C1−6ハロアルキル、
(21)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(22)CycA、
(23)AryA、
(24)HetA、
(25)HetR、
(26)CycB、AryB、HetB、もしくはHetRで置換されたC1−6アルキル、
(27)J−CycA、
(28)J−AryA、
(29)J−HetA、または
(30)J−HetRである、
請求項1に記載の方法。
【請求項3】
式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩が、請求項1に定義されたとおりであり、ただしR5がHであるとき、R1は、
(1)C(O)RA、
(2)C(O)ORA、
(3)C(O)N(RA)RB、
(4)SRA、
(5)S(O)RA、
(6)S(O)2RA、
(7)S(O)2N(RA)RB、
(8)N(RA)C(O)ORB、
(9)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(10)OC(O)N(RA)RB、
(11)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(12)C1−6アルキル、
(13)C1−6ハロアルキル、
(14)C2−6アルケニル、
(15)C2−6アルキニル、
(16)OH、
(17)O−C1−6アルキル、
(18)O−C1−6ハロアルキル、
(19)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(20)CycA、
(21)AryA、
(22)HetA、
(23)HetR、
(24)CycB、AryB、HetB、もしくはHetRで置換されたC1−6アルキル、
(25)J−CycA、
(26)J−AryA、
(27)J−HetA、または
(28)J−HetRである、
請求項1に記載の方法。
【請求項4】
式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、
R1は、
(1)F、Cl、もしくはBr、
(2)CN、
(3)NO2、
(4)C(O)−C1−4アルキル、
(5)C(O)O−C1−4アルキル、
(6)C(O)N(RA)RB、
(7)S−C1−4アルキル、
(8)S(O)−C1−4アルキル、
(9)S(O)2−C1−4アルキル、
(10)S(O)2N(RA)RB、
(11)N(RA)RB、
(12)N(H)S(O)2−C1−4アルキル、
(13)N(H)C(O)−C1−4アルキル、
(14)N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、
(15)N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、
(16)N(H)C(O)O−C1−4アルキル、
(17)N(C1−4アルキル)C(O)O−C1−4アルキル、
(18)N(H)S(O)2N(RA)RB、
(19)N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、
(20)OC(O)N(RA)RB、
(21)N(H)C(O)N(RA)RB、
(22)N(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RB、
(23)C1−4アルキル、
(24)C1−4フルオロアルキル、
(25)C2−4アルケニル、
(26)C2−4アルキニル、
(27)OH、
(28)O−C1−4アルキル、
(29)O−C1−4フルオロアルキル、
(30)OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)CO2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2N(RA)RB、N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(H)C(O)N(RA)RB、もしくはN(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−4アルキル、
(31)CycA、
(32)AryA、
(33)HetA、
(34)HetR、または
(35)CycA、AryA、HetA、もしくはHetRで置換されたC1−4アルキルであり、
R2は、
(1)C1−4アルキル、
(2)OH、O−C1−4アルキル、もしくはO−C1−4ハロアルキルが、分子の残部に直接結合しているC1−4アルキルの炭素に結合していないことを条件として、OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)CO2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2N(RA)RB、N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(H)C(O)N(RA)RB、もしくはN(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−4アルキル、
(3)O−C1−4アルキル、
(4)CycB、
(5)AryB、
(6)HetB、
(7)HetS、または
(8)CycB、AryB、HetB、もしくはHetSで置換されたC1−4アルキルであり、
R3は、HまたはC1−4アルキルであるか、または
R2およびR3は、これらが結合しているN原子と共に4から7員飽和またはモノ不飽和複素環、または6から10員飽和またはモノ不飽和、架橋または縮合二環式複素環を形成し、ここで、複素環または二環式複素環は、R2およびR3に結合している窒素に加えて、N、O、およびSから選択され、SはS(O)またはS(O)2に場合により酸化されているヘテロ原子を場合により含有し、および複素環または二環式複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、C1−4アルキル、OH、オキソ、O−C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、O−C1−4フルオロアルキル、S(O)2−C1−4アルキル、C1−4アルキレン−CN、C1−4アルキレン−OH、またはC1−4アルキレン−O−C1−4アルキルであり、
R4は、
(1)C(O)O−C1−4アルキル、
(2)C(O)NH2、または
(3)C(O)NRVRWであり、
R5は、Hであるか、または独立してR1と同じ定義を有し、
RVは、HまたはC1−4アルキルであり、および
RWは、
(1)C1−4アルキル、
(2)OHもしくはO−C1−4アルキルが、分子の残部に直接結合しているC1−4アルキルの炭素に結合していないことを条件として、OH、O−C1−4アルキル、CN、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、もしくはN(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、
(3)CycC、
(4)AryC、
(5)HetC、
(6)HetT、または
(7)CycC、AryC、HetC、もしくはHetTで置換されたC1−4アルキルであり、
CycAは、合わせて1から4個の置換基で場合により置換されているC3−6シクロアルキルであり、ここで、
(i)0から4個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)Cl、Br、もしくはF、
(2)CN、
(3)C1−4アルキル、
(4)OH、
(5)O−C1−4アルキル、または
(6)C1−4フルオロアルキルであり、および
(ii)0から1個の置換基は、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−4アルキルであり、
AryAは、フェニルまたはナフチルであり、フェニルまたはナフチルは、合わせて1から5個の置換基で場合により置換されており、ここで、
(i)0から5個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)C1−4アルキル、
(2)OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)CO2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2N(RA)RB、N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(H)C(O)N(RA)RB、もしくはN(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−4アルキル、
(3)O−C1−4アルキル、
(4)C1−4フルオロアルキル、
(5)O−C1−4フルオロアルキル、
(6)OH、
(7)Cl、Br、もしくはF、
(8)CN、
(9)NO2、
(10)N(RA)RB、
(11)C(O)N(RA)RB、
(12)C(O)−C1−4アルキル、
(13)C(O)−C1−4フルオロアルキル、
(14)C(O)O−C1−4アルキル、
(15)OC(O)N(RA)RB、
(16)S−C1−4アルキル、
(17)S(O)−C1−4アルキル、
(18)S(O)2−C1−4アルキル、
(19)S(O)2N(RA)RB、
(20)N(H)S(O)2−C1−4アルキル、
(21)N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、
(22)N(H)C(O)−C1−4アルキル、
(23)N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、
(24)N(H)CO2−C1−4アルキル、または
(25)N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキルであり、および
(ii)0から1個の置換基は、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−4アルキルであり、
HetAは、(i)N、O、およびSから独立して選択され、Nはそれぞれ場合により酸化物の形態である1から4個のヘテロ原子を含有する5または6員芳香族複素環、または(ii)0から4個のN原子、0から2個のO原子、および0から2個のS原子から独立して選択される、合わせて1から4個のヘテロ原子を含有する9または10員二環式縮合環系であり、ここで、環の一方または両方が1個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも1個の環が芳香族であり、Nがそれぞれ場合により酸化物の形態であり、および芳香族ではない環のSがそれぞれ場合によりS(O)またはS(O)2であり、ここで芳香族複素環または二環式縮合環系は、合わせて1から4個の置換基で場合により置換されており、ここで、
(i)0から4個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)C1−4アルキル、
(2)OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)CO2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2N(RA)RB、N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(H)C(O)N(RA)RB、もしくはN(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−4アルキル、
(3)O−C1−4アルキル、
(4)C1−4フルオロアルキル、
(5)O−C1−4フルオロアルキル、
(6)OH、
(7)オキソ、
(8)Cl、Br、もしくはF、
(9)CN、
(10)NO2、
(11)N(RA)RB、
(12)C(O)N(RA)RB、
(13)C(O)−C1−4アルキル、
(14)C(O)−C1−4フルオロアルキル、
(15)C(O)O−C1−4アルキル、
(16)OC(O)N(RA)RB、
(17)S−C1−4アルキル、
(18)S(O)−C1−4アルキル、
(19)S(O)2−C1−4アルキル、
(20)S(O)2N(RA)RB、
(21)N(H)S(O)2−C1−4アルキル、
(22)N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、
(23)N(H)C(O)−C1−4アルキル、
(24)N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、
(25)N(H)CO2−C1−4アルキル、または
(26)N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキルであり、および
(ii)0から1個の置換基は、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−4アルキルであり、
CycBは独立して、CycAと同じ定義を有し、
AryBは独立して、AryAと同じ定義を有し、
HetBは独立して、HetAと同じ定義を有し、
CycCは独立して、CycAと同じ定義を有し、
AryCは独立して、AryAと同じ定義を有し、
HetCは独立して、HetAと同じ定義を有し、
CycDはそれぞれ独立して、1から4個の置換基で場合により置換されているC3−6シクロアルキルであり、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、C1−4アルキル、OH、O−C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C1−4アルキレン−OH、またはC1−4アルキレン−O−C1−4アルキルであり、
AryDはそれぞれ独立して、フェニルであり、フェニルは、1から5個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、C(O)O−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、S(O)2N(RA)C(O)−C1−4アルキル、C1−4アルキレン−OH、C1−4アルキレン−O−C1−4アルキル、C1−4アルキレン−N(RA)RB、C1−4アルキレン−C(O)N(RA)RB、またはC1−4アルキレン−S(O)2N(RA)RBであり、
HetDはそれぞれ独立して、N、O、およびSから独立して選択され、Nはそれぞれ場合により酸化物の形態である1から4個のヘテロ原子を含有する5または6員芳香族複素環であり、およびここで芳香族複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OH、O−C1−4アルキル、またはO−C1−4フルオロアルキルであり、
HetRはそれぞれ独立して、少なくとも1個の炭素原子、ならびにN、O、およびSから独立して選択され、SはS(O)またはS(O)2に場合により酸化されている1から4個のヘテロ原子を含有する4から7員飽和またはモノ不飽和複素環であり、およびここで飽和またはモノ不飽和複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、C1−4アルキル、オキソ、O−C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、S(O)2−C1−4アルキル、またはC1−4アルキレン−O−C1−4アルキルであり、
HetSは独立して、HetRと同じ定義を有し、および
HetTは独立して、HetRと同じ定義を有し、
RAはそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり、および
RBはそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルである、
請求項1に記載の方法。
【請求項5】
式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩が、請求項4に定義されたとおりであり、ただしR5がHであるとき、R1は、
(1)C(O)−C1−4アルキル、
(2)C(O)O−C1−4アルキル、
(3)C(O)N(RA)RB、
(4)S−C1−4アルキル、
(5)S(O)−C1−4アルキル、
(6)S(O)2−C1−4アルキル、
(7)S(O)2N(RA)RB、
(8)N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、
(9)N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、
(10)N(H)C(O)O−C1−4アルキル、
(11)N(C1−4アルキル)C(O)O−C1−4アルキル、
(12)N(H)S(O)2N(RA)RB、
(13)N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、
(14)OC(O)N(RA)RB、
(15)N(H)C(O)N(RA)RB、
(16)N(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RB、
(17)C1−4アルキル、
(18)C1−4フルオロアルキル、
(19)C2−4アルケニル、
(20)C2−4アルキニル、
(21)OH、
(22)O−C1−4アルキル、
(23)O−C1−4フルオロアルキル、
(24)OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)CO2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2N(RA)RB、N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(H)C(O)N(RA)RB、もしくはN(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−4アルキル、
(25)CycA、
(26)AryA、
(27)HetA、
(28)HetR、または
(29)CycA、AryA、HetA、もしくはHetRで置換されたC1−4アルキルである、
請求項4に記載の方法。
【請求項6】
式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、
R1は、
(1)Cl、
(2)Br、
(3)CN、
(4)C(O)CH3、
(5)C(O)OCH3、
(6)C(O)NH2、
(9)S(O)2CH3、
(10)S(O)2NH2、
(11)NH2、
(12)N(H)S(O)2CH3、
(13)N(H)C(O)CH3、
(14)N(CH3)S(O)2CH3、
(15)N(CH3)C(O)CH3、
(16)N(H)C(O)OCH3、
(17)N(CH3)C(O)OCH3、
(18)N(H)S(O)2NH2、
(19)N(CH3)S(O)2NH2、
(20)CH3、
(21)CF3、
(22)CH=CH2、
(23)OCH3、
(24)OCF3、
(25)CycA、
(26)AryA、
(27)HetA、
(28)(CH2)1−3−CycA、
(29)(CH2)1−3−AryA、または
(30)(CH2)1−3−HetAであり、
R2は、
(1)C1−3アルキル、
(2)(CH2)2−3OH、
(3)(CH2)2−3OCH3、
(4)(CH2)2−3OCF3、
(5)CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、CO2CH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NH2、S(O)2NH(CH3)、S(O)2N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、もしくはN(CH3)C(O)CH3で置換されたC1−3アルキル、
(6)O−C1−3アルキル、
(7)C3−6シクロアルキル、
(8)HetS、または
(9)(CH2)1−3−HetSであり、
R3は、HまたはCH3であるか、または
R2およびR3は、これらが結合しているN原子と共に以下からなる群から選択される飽和またはモノ不飽和複素環を形成し、
【化2】
ここで、星印は複素環が分子の残部に結合している位置を示し、および飽和またはモノ不飽和複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、CH3、オキソ、SO2CH3、OCH3、CF3、またはCH2OCH3であり、
R4は、
(1)C(O)OC1−3アルキル、
(2)C(O)NH2、または
(3)C(O)NRVRWであり、
RVは、HまたはCH3であり、
RWは、
(1)C1−3アルキル、
(2)(CH2)2−3OH、
(3)(CH2)2−3OCH3、
(3)(CH2)2−3OCF3、
(4)CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、CO2CH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NH2、S(O)2NH(CH3)、S(O)2N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、もしくはN(CH3)C(O)CH3で置換されたC1−3アルキル、
(5)CycC、
(6)AryC、
(7)HetC、
(8)HetT、または
(9)(CH2)1−3−CycC、(CH2)1−3−AryC、(CH2)1−3−HetC、もしくは(CH2)1−3−HetTであり、
R5は、Hであり、
CycAは、C3−6シクロアルキルであり、
AryAは、1から3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CH3、OCH3、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、OH、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH(CH3)、またはC(O)N(CH3)2であり、
HetAは、ピロリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、およびピリミジニルからなる群から選択される5または6員芳香族複素環であり、芳香族複素環は、合わせて1から3個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CH3、またはOCH3であり、
CycCは独立して、CycAと同じ定義を有し、
AryCは独立して、AryAと同じ定義を有し、
HetCは、(i)ピロリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、およびピリミジニルからなる群から選択される5または6員芳香族複素環、または(ii)2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシニル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ベンゾオキサジニル、シンノリニル、および4H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニルからなる群から選択される二環式縮合環系であり、ここで芳香族複素環または二環式縮合環系は、合わせて1から3個の置換基で場合により置換されており、ここで0から3個の置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CH3、またはOCH3であり、ならびに0から1個の置換基はフェニルであり、
HetSは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択される飽和複素環であり、飽和複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CH3、オキソ、OCH3、CF3、SO2CH3、またはCH2OCH3であり、および
HetTは独立して、HetSと同じ定義を有する、
請求項4に記載の方法。
【請求項7】
式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、
R1は、ClまたはBrであり、
R2は、
(1)C1−3アルキル、
(2)(CH2)2−3OH、
(3)(CH2)2−3OCH3、
(4)(CH2)1−2NH2、(CH2)1−2C(O)NH2、もしくは(CH2)1−2S(O)2NH2、
(5)OCH3、
(6)C3−6シクロアルキル、または
(7)CH2−HetSであり、
R3は、HまたはCH3であるか、または
R2およびR3は、これらが結合しているN原子と共に以下からなる群から選択される飽和またはモノ不飽和複素環を形成し、
【化3】
ここで飽和またはモノ不飽和複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、CH3、オキソ、OCH3、CF3、またはCH2OCH3であり、
R4は、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)NH2、C(O)N(H)CH2CH2OH、C(O)N(H)CH2CH2OCH3、C(O)N(H)(CH2)1−3−AryC、C(O)N(H)(CH2)1−3−HetC、またはC(O)N(H)(CH2)1−3−HetTである、
請求項6に記載の方法。
【請求項8】
式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩が、
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−[(シクロブチルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−[(シクロペンチルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
3−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−{[シクロプロピル(メチル)アミノ]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド、
3−({[2−(アミノスルホニル)エチル]アミノ}スルホニル)−5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−{[メトキシ(メチル)アミノ]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−{[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロペンチルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−{[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−{[(2S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(3−メトキシピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(3−フルオロピロリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(プロピルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
メチル5−ブロモ−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート、
メチル5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート、
メチル5−ブロモ−3−[(シクロペンチルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキシラート、
エチル5−ブロモ−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート、
エチル5−ブロモ−3−{[(2−メトキシエチル)アミノ]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキシラート、
エチル5−ブロモ−3−[(シクロペンチルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキシラート、
エチル5−ブロモ−3−{[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキシラート、
5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロペンチルアミノ)スルホニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[(3−オキソピペラジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−[(3−フルオロピロリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−[(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−{[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−[(3−フルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロブチルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−[2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシベンジル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(ピリジン−2−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−[4−(アミノスルホニル)ベンジル]−5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(2−メトキシエチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−N−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(1H−ピラゾール−5−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−[(1−メチルピロリジン−3−イル)メチル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(1,3−オキサゾール−4−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−[(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(ピリジン−4−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−N−(1,3−チアゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−5−ビニル−1H−インドール−2−カルボキサミド、
3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−5−キノリン−5−イル−1H−インドール−2−カルボキサミド、および
5−シアノ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項9】
式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩が、該化合物またはこの塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物で投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項10】
HIV逆転写酵素の阻害、HIV感染の治療もしくは予防、またはAIDSの治療、予防、もしくは発症の遅延を必要としている対象でのHIV逆転写酵素の阻害、HIV感染の治療もしくは予防、またはAIDSの治療、予防、もしくは発症の遅延における、請求項1に定義された式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩の使用。
【請求項11】
HIV逆転写酵素を阻害する、HIV感染を治療もしくは予防する、またはAIDSを治療、予防、もしくはこの発症を遅延するを必要としている対象においてHIV逆転写酵素を阻害する、HIV感染を治療もしくは予防する、またはAIDSを治療、予防、もしくはこの発症を遅延する薬剤の調製に使用するための、請求項1に定義された式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項12】
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−{[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロペンチルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−{[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−{[(2S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(3−メトキシピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(3−フルオロピロリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(プロピルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
メチル5−ブロモ−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート、
メチル5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート、
メチル5−ブロモ−3−[(シクロペンチルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキシラート、
エチル5−ブロモ−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート、
エチル5−ブロモ−3−{[(2−メトキシエチル)アミノ]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキシラート、
エチル5−ブロモ−3−[(シクロペンチルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキシラート、
エチル5−ブロモ−3−{[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキシラート、
5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロペンチルアミノ)スルホニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[(3−オキソピペラジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−[(3−フルオロピロリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−[(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−{[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−[(3−フルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロブチルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−[2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシベンジル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(ピリジン−2−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−[4−(アミノスルホニル)ベンジル]−5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(2−メトキシエチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−N−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(1H−ピラゾール−5−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−[(1−メチルピロリジン−3−イル)メチル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(1,3−オキサゾール−4−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−[(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(ピリジン−4−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−N−(1,3−チアゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−5−ビニル−1H−インドール−2−カルボキサミド、
3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−5−キノリン−5−イル−1H−インドール−2−カルボキサミド、および
5−シアノ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物、または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項13】
請求項12に記載の化合物、または医薬的に許容されるこの塩の有効量、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項14】
(i)請求項12に記載の化合物、または医薬的に許容されるこの塩、ならびに(ii)HIVプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、およびHIVインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるHIV感染/AIDS抗ウイルス剤の医薬的組み合わせであり、(i)の化合物または医薬的に許容されるこの塩、および(ii)のHIV感染/AIDS抗ウイルス剤がそれぞれ、HIV感染の治療もしくは予防、またはAIDSの治療、予防、もしくは発症の遅延に対して有効となる量で用いられる、組み合わせ。
【請求項1】
HIV逆転写酵素を阻害する、HIV感染を治療もしくは予防する、またはAIDSを治療、予防、もしくはこの発症を遅延する方法であって、これを必要としている対象に、有効量の式Iの化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することを含み、
【化1】
式中、
R1は、
(1)ハロゲン、
(2)CN、
(3)NO2、
(4)C(O)RA、
(5)C(O)ORA、
(6)C(O)N(RA)RB、
(7)SRA、
(8)S(O)RA、
(9)S(O)2RA、
(10)S(O)2N(RA)RB、
(11)N(RA)RB、
(12)N(RA)S(O)2RB、
(13)N(RA)C(O)RB、
(14)N(RA)C(O)ORB、
(15)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(16)OC(O)N(RA)RB、
(17)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(18)C1−6アルキル、
(19)C1−6ハロアルキル、
(20)C2−6アルケニル、
(21)C2−6アルキニル、
(22)OH、
(23)O−C1−6アルキル、
(24)O−C1−6ハロアルキル、
(25)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(26)CycA、
(27)AryA、
(28)HetA、
(29)HetR、
(30)CycA、AryA、HetA、もしくはHetRで置換されたC1−6アルキル、
(31)J−CycA、
(32)J−AryA、
(33)J−HetA、または
(34)J−HetRであり、
Jは、O、S、S(O)、S(O)2、O−C1−6アルキレン、S−C1−6アルキレン、S(O)−C1−6アルキレン、S(O)2−C1−6アルキレン、N(RA)、N(RA)−C1−6アルキレン、C(O)、C(O)−C1−6アルキレン−O、C(O)N(RA)、C(O)N(RA)−C1−6アルキレン、C(O)N(RA)−C1−6アルキレン−C(O)O、またはC(O)N(RA)S(O)2であり、
R2は、
(1)H、
(2)C1−6アルキル、
(3)OH、O−C1−6アルキル、もしくはO−C1−6ハロアルキルが、分子の残部に直接結合しているC1−6アルキルの炭素に結合していないことを条件として、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(4)O−C1−6アルキル、
(5)CycB、
(6)AryB、
(7)HetB、
(8)HetS、または
(9)CycB、AryB、HetB、もしくはHetSで置換されたC1−6アルキルであり、
R3は、
(1)C1−6アルキル、
(2)OH、O−C1−6アルキル、もしくはO−C1−6ハロアルキルが、分子の残部に直接結合しているC1−6アルキルの炭素に結合していないことを条件として、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(3)CycB、
(4)AryB、
(5)HetB、
(6)HetS、または
(7)CycB、AryB、HetB、もしくはHetSで置換されたC1−6アルキルであるか、または
R2およびR3は、これらが結合しているN原子と共に4から7員飽和またはモノ不飽和複素環、または6から10員飽和またはモノ不飽和、架橋または縮合二環式複素環を形成し、ここで、複素環または二環式複素環は、R2およびR3に結合している窒素に加えて、N、O、およびSから選択され、SはS(O)またはS(O)2に場合により酸化されているヘテロ原子を場合により含有し、および複素環または二環式複素環は、合わせて1から4個の置換基で場合により置換されており、ここで、
(i)0から4個の置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、C1−6アルキル、OH、オキソ、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6ハロアルキル、S(O)2RA、C1−6アルキレン−CN、C1−6アルキレン−OH、またはC1−6アルキレン−O−C1−6アルキルであり、および
(ii)0から1個の置換基は、CycB、AryB、HetB、またはCycB、AryB、もしくはHetBで置換されたC1−6アルキルであり、
R4は、
(1)C(O)OH、
(2)C(O)ORU、
(3)C(O)NH2、または
(4)C(O)NRVRWであり、
R5は、Hであるか、または独立してR1と同じ定義を有し、
RUは、
(1)C1−6アルキル、または
(2)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキルであり、
RVは、HまたはC1−6アルキルであり、
RWは、
(1)H、
(2)C1−6アルキル、
(3)OH、O−C1−6アルキル、もしくはO−C1−6ハロアルキルが、分子の残部に直接結合しているC1−6アルキルの炭素に結合していないことを条件として、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(4)CycC、
(5)AryC、
(6)HetC、
(7)HetT、または
(8)CycC、AryC、HetC、もしくはHetTで置換されたC1−6アルキルであり、
CycAは、合わせて1から6個の置換基で場合により置換されているC3−8シクロアルキルであり、ここで、
(i)0から6個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)ハロゲン、
(2)CN、
(3)C1−6アルキル、
(4)OH、
(5)O−C1−6アルキル、または
(6)C1−6ハロアルキルであり、
(ii)0から2個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−6アルキルであり、
AryAは、合わせて1から6個の置換基で場合により置換されているアリールであり、ここで、
(i)0から6個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)C1−6アルキル、
(2)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(3)O−C1−6アルキル、
(4)C1−6ハロアルキル、
(5)O−C1−6ハロアルキル、
(6)OH、
(7)ハロゲン、
(8)CN、
(9)NO2、
(10)N(RA)RB、
(11)C(O)N(RA)RB、
(12)C(O)RA、
(13)C(O)−C1−6ハロアルキル、
(14)C(O)ORA、
(15)OC(O)N(RA)RB、
(16)SRA、
(17)S(O)RA、
(18)S(O)2RA、
(19)S(O)2N(RA)RB、
(20)N(RA)S(O)2RB、
(21)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(22)N(RA)C(O)RB、
(23)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(24)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB、または
(25)N(RA)CO2RBであり、および
(ii)0から2個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−6アルキルであり、
HetAは、合わせて1から6個の置換基で場合により置換されているヘテロアリールであり、ここで、
(i)0から6個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)C1−6アルキル、
(2)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(3)O−C1−6アルキル、
(4)C1−6ハロアルキル、
(5)O−C1−6ハロアルキル、
(6)OH、
(7)オキソ、
(8)ハロゲン、
(9)CN、
(10)NO2、
(11)N(RA)RB、
(12)C(O)N(RA)RB、
(13)C(O)RA、
(14)C(O)−C1−6ハロアルキル、
(15)C(O)ORA、
(16)OC(O)N(RA)RB、
(17)SRA、
(18)S(O)RA、
(19)S(O)2RA、
(20)S(O)2N(RA)RB、
(21)N(RA)S(O)2RB、
(22)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(23)N(RA)C(O)RB、
(24)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(25)N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB、または
(26)N(RA)CO2RBであり、および
(ii)0から2個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−6アルキルであり、
CycBはそれぞれ独立して、CycAと同じ定義を有し、
AryBはそれぞれ独立して、AryAと同じ定義を有し、
HetBはそれぞれ独立して、HetAと同じ定義を有し、
CycCは独立して、CycAと同じ定義を有し、
AryCは独立して、AryAと同じ定義を有し、
HetCは独立して、HetAと同じ定義を有し、
CycDはそれぞれ独立して、1から4個の置換基で場合により置換されているC3−8シクロアルキルであり、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、C1−6アルキル、OH、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルキレン−CN、C1−6アルキレン−OH、またはC1−6アルキレン−O−C1−6アルキルであり、
AryDはそれぞれ独立して、フェニルまたはナフチルであり、フェニルまたはナフチルは、1から5個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、C(O)ORA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、S(O)2N(RA)C(O)RB、C1−6アルキレン−CN、C1−6アルキレン−NO2、C1−6アルキレン−OH、C1−6アルキレン−O−C1−6アルキル、C1−6アルキレン−O−C1−6ハロアルキル、C1−6アルキレン−N(RA)RB、C1−6アルキレン−C(O)N(RA)RB、C1−6アルキレン−C(O)RA、C1−6アルキレン−C(O)ORA、C1−6アルキレン−SRA、C1−6アルキレン−S(O)RA、C1−6アルキレン−S(O)2RA、C1−6アルキレン−S(O)2N(RA)RB、またはC1−6アルキレン−S(O)2N(RA)C(O)RBであり、
HetDはそれぞれ独立して、N、O、およびSから独立して選択され、Nはそれぞれ場合により酸化物の形態である1から4個のヘテロ原子を含有する5または6員芳香族複素環であり、およびここで、芳香族複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、C(O)ORA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、S(O)2N(RA)C(O)RB、C1−6アルキレン−CN、C1−6アルキレン−NO2、C1−6アルキレン−OH、C1−6アルキレン−O−C1−6アルキル、C1−6アルキレン−O−C1−6ハロアルキル、C1−6アルキレン−N(RA)RB、C1−6アルキレン−C(O)N(RA)RB、C1−6アルキレン−C(O)RA、C1−6アルキレン−C(O)ORA、C1−6アルキレン−SRA、C1−6アルキレン−S(O)RA、C1−6アルキレン−S(O)2RA、C1−6アルキレン−S(O)2N(RA)RB、またはC1−6アルキレン−S(O)2N(RA)C(O)RBであり、
HetRは、少なくとも1個の炭素原子、ならびにN、O、およびSから独立して選択され、SはS(O)またはS(O)2に場合により酸化されている1から4個のヘテロ原子を含有する4から7員飽和またはモノ不飽和複素環であり、およびここで飽和またはモノ不飽和複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、C1−6アルキル、OH、オキソ、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、S(O)2RA、C1−6アルキレン−CN、C1−6アルキレン−OH、またはC1−6アルキレン−O−C1−6アルキルであり、
HetSはそれぞれ独立して、HetRと同じ定義を有し、
HetTは独立して、HetRと同じ定義を有し、
アリールはそれぞれ独立して、(i)フェニル、(ii)少なくとも1個の環が芳香族である9または10員二環式縮合炭素環系、または(iii)少なくとも1個の環が芳香族である11から14員三環式縮合炭素環系であり、
ヘテロアリールはそれぞれ独立して、(i)N、O、およびSから独立して選択され、Nはそれぞれ場合により酸化物の形態である1から4個のヘテロ原子を含有する5または6員芳香族複素環、または(ii)N、O、およびSから独立して選択される1から4個のヘテロ原子を含有する9または10員二環式縮合環系であり、ここで、環の一方または両方が1個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも1個の環が芳香族であり、Nがそれぞれ場合により酸化物の形態であり、および芳香族ではない環のSがそれぞれ場合によりS(O)またはS(O)2であり、
RAはそれぞれ独立して、HまたはC1−6アルキルであり、および
RBはそれぞれ独立して、HまたはC1−6アルキルである
方法。
【請求項2】
式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩が、請求項1に定義されたとおりであり、ただしR5がHであるとき、R1は、
(1)C(O)RA、
(2)C(O)ORA、
(3)C(O)N(RA)RB、
(4)SRA、
(5)S(O)RA、
(6)S(O)2RA、
(7)S(O)2N(RA)RB、
(8)N(C1−6アルキル)S(O)2RB、
(9)N(C1−6アルキル)C(O)RB、
(10)N(RA)C(O)ORB、
(11)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(12)OC(O)N(RA)RB、
(13)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(14)C1−6アルキル、
(15)C1−6ハロアルキル、
(16)C2−6アルケニル、
(17)C2−6アルキニル、
(18)OH、
(19)O−C1−6アルキル、
(20)O−C1−6ハロアルキル、
(21)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(22)CycA、
(23)AryA、
(24)HetA、
(25)HetR、
(26)CycB、AryB、HetB、もしくはHetRで置換されたC1−6アルキル、
(27)J−CycA、
(28)J−AryA、
(29)J−HetA、または
(30)J−HetRである、
請求項1に記載の方法。
【請求項3】
式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩が、請求項1に定義されたとおりであり、ただしR5がHであるとき、R1は、
(1)C(O)RA、
(2)C(O)ORA、
(3)C(O)N(RA)RB、
(4)SRA、
(5)S(O)RA、
(6)S(O)2RA、
(7)S(O)2N(RA)RB、
(8)N(RA)C(O)ORB、
(9)N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(10)OC(O)N(RA)RB、
(11)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(12)C1−6アルキル、
(13)C1−6ハロアルキル、
(14)C2−6アルケニル、
(15)C2−6アルキニル、
(16)OH、
(17)O−C1−6アルキル、
(18)O−C1−6ハロアルキル、
(19)OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−6アルキル、
(20)CycA、
(21)AryA、
(22)HetA、
(23)HetR、
(24)CycB、AryB、HetB、もしくはHetRで置換されたC1−6アルキル、
(25)J−CycA、
(26)J−AryA、
(27)J−HetA、または
(28)J−HetRである、
請求項1に記載の方法。
【請求項4】
式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、
R1は、
(1)F、Cl、もしくはBr、
(2)CN、
(3)NO2、
(4)C(O)−C1−4アルキル、
(5)C(O)O−C1−4アルキル、
(6)C(O)N(RA)RB、
(7)S−C1−4アルキル、
(8)S(O)−C1−4アルキル、
(9)S(O)2−C1−4アルキル、
(10)S(O)2N(RA)RB、
(11)N(RA)RB、
(12)N(H)S(O)2−C1−4アルキル、
(13)N(H)C(O)−C1−4アルキル、
(14)N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、
(15)N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、
(16)N(H)C(O)O−C1−4アルキル、
(17)N(C1−4アルキル)C(O)O−C1−4アルキル、
(18)N(H)S(O)2N(RA)RB、
(19)N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、
(20)OC(O)N(RA)RB、
(21)N(H)C(O)N(RA)RB、
(22)N(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RB、
(23)C1−4アルキル、
(24)C1−4フルオロアルキル、
(25)C2−4アルケニル、
(26)C2−4アルキニル、
(27)OH、
(28)O−C1−4アルキル、
(29)O−C1−4フルオロアルキル、
(30)OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)CO2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2N(RA)RB、N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(H)C(O)N(RA)RB、もしくはN(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−4アルキル、
(31)CycA、
(32)AryA、
(33)HetA、
(34)HetR、または
(35)CycA、AryA、HetA、もしくはHetRで置換されたC1−4アルキルであり、
R2は、
(1)C1−4アルキル、
(2)OH、O−C1−4アルキル、もしくはO−C1−4ハロアルキルが、分子の残部に直接結合しているC1−4アルキルの炭素に結合していないことを条件として、OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)CO2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2N(RA)RB、N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(H)C(O)N(RA)RB、もしくはN(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−4アルキル、
(3)O−C1−4アルキル、
(4)CycB、
(5)AryB、
(6)HetB、
(7)HetS、または
(8)CycB、AryB、HetB、もしくはHetSで置換されたC1−4アルキルであり、
R3は、HまたはC1−4アルキルであるか、または
R2およびR3は、これらが結合しているN原子と共に4から7員飽和またはモノ不飽和複素環、または6から10員飽和またはモノ不飽和、架橋または縮合二環式複素環を形成し、ここで、複素環または二環式複素環は、R2およびR3に結合している窒素に加えて、N、O、およびSから選択され、SはS(O)またはS(O)2に場合により酸化されているヘテロ原子を場合により含有し、および複素環または二環式複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、C1−4アルキル、OH、オキソ、O−C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、O−C1−4フルオロアルキル、S(O)2−C1−4アルキル、C1−4アルキレン−CN、C1−4アルキレン−OH、またはC1−4アルキレン−O−C1−4アルキルであり、
R4は、
(1)C(O)O−C1−4アルキル、
(2)C(O)NH2、または
(3)C(O)NRVRWであり、
R5は、Hであるか、または独立してR1と同じ定義を有し、
RVは、HまたはC1−4アルキルであり、および
RWは、
(1)C1−4アルキル、
(2)OHもしくはO−C1−4アルキルが、分子の残部に直接結合しているC1−4アルキルの炭素に結合していないことを条件として、OH、O−C1−4アルキル、CN、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、もしくはN(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、
(3)CycC、
(4)AryC、
(5)HetC、
(6)HetT、または
(7)CycC、AryC、HetC、もしくはHetTで置換されたC1−4アルキルであり、
CycAは、合わせて1から4個の置換基で場合により置換されているC3−6シクロアルキルであり、ここで、
(i)0から4個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)Cl、Br、もしくはF、
(2)CN、
(3)C1−4アルキル、
(4)OH、
(5)O−C1−4アルキル、または
(6)C1−4フルオロアルキルであり、および
(ii)0から1個の置換基は、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−4アルキルであり、
AryAは、フェニルまたはナフチルであり、フェニルまたはナフチルは、合わせて1から5個の置換基で場合により置換されており、ここで、
(i)0から5個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)C1−4アルキル、
(2)OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)CO2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2N(RA)RB、N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(H)C(O)N(RA)RB、もしくはN(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−4アルキル、
(3)O−C1−4アルキル、
(4)C1−4フルオロアルキル、
(5)O−C1−4フルオロアルキル、
(6)OH、
(7)Cl、Br、もしくはF、
(8)CN、
(9)NO2、
(10)N(RA)RB、
(11)C(O)N(RA)RB、
(12)C(O)−C1−4アルキル、
(13)C(O)−C1−4フルオロアルキル、
(14)C(O)O−C1−4アルキル、
(15)OC(O)N(RA)RB、
(16)S−C1−4アルキル、
(17)S(O)−C1−4アルキル、
(18)S(O)2−C1−4アルキル、
(19)S(O)2N(RA)RB、
(20)N(H)S(O)2−C1−4アルキル、
(21)N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、
(22)N(H)C(O)−C1−4アルキル、
(23)N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、
(24)N(H)CO2−C1−4アルキル、または
(25)N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキルであり、および
(ii)0から1個の置換基は、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−4アルキルであり、
HetAは、(i)N、O、およびSから独立して選択され、Nはそれぞれ場合により酸化物の形態である1から4個のヘテロ原子を含有する5または6員芳香族複素環、または(ii)0から4個のN原子、0から2個のO原子、および0から2個のS原子から独立して選択される、合わせて1から4個のヘテロ原子を含有する9または10員二環式縮合環系であり、ここで、環の一方または両方が1個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも1個の環が芳香族であり、Nがそれぞれ場合により酸化物の形態であり、および芳香族ではない環のSがそれぞれ場合によりS(O)またはS(O)2であり、ここで芳香族複素環または二環式縮合環系は、合わせて1から4個の置換基で場合により置換されており、ここで、
(i)0から4個の置換基はそれぞれ独立して、
(1)C1−4アルキル、
(2)OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)CO2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2N(RA)RB、N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(H)C(O)N(RA)RB、もしくはN(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−4アルキル、
(3)O−C1−4アルキル、
(4)C1−4フルオロアルキル、
(5)O−C1−4フルオロアルキル、
(6)OH、
(7)オキソ、
(8)Cl、Br、もしくはF、
(9)CN、
(10)NO2、
(11)N(RA)RB、
(12)C(O)N(RA)RB、
(13)C(O)−C1−4アルキル、
(14)C(O)−C1−4フルオロアルキル、
(15)C(O)O−C1−4アルキル、
(16)OC(O)N(RA)RB、
(17)S−C1−4アルキル、
(18)S(O)−C1−4アルキル、
(19)S(O)2−C1−4アルキル、
(20)S(O)2N(RA)RB、
(21)N(H)S(O)2−C1−4アルキル、
(22)N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、
(23)N(H)C(O)−C1−4アルキル、
(24)N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、
(25)N(H)CO2−C1−4アルキル、または
(26)N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキルであり、および
(ii)0から1個の置換基は、
(1)CycD、
(2)AryD、
(3)HetD、または
(4)AryD、HetD、もしくはCycDで置換されたC1−4アルキルであり、
CycBは独立して、CycAと同じ定義を有し、
AryBは独立して、AryAと同じ定義を有し、
HetBは独立して、HetAと同じ定義を有し、
CycCは独立して、CycAと同じ定義を有し、
AryCは独立して、AryAと同じ定義を有し、
HetCは独立して、HetAと同じ定義を有し、
CycDはそれぞれ独立して、1から4個の置換基で場合により置換されているC3−6シクロアルキルであり、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、C1−4アルキル、OH、O−C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C1−4アルキレン−OH、またはC1−4アルキレン−O−C1−4アルキルであり、
AryDはそれぞれ独立して、フェニルであり、フェニルは、1から5個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、C(O)O−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、S(O)2N(RA)C(O)−C1−4アルキル、C1−4アルキレン−OH、C1−4アルキレン−O−C1−4アルキル、C1−4アルキレン−N(RA)RB、C1−4アルキレン−C(O)N(RA)RB、またはC1−4アルキレン−S(O)2N(RA)RBであり、
HetDはそれぞれ独立して、N、O、およびSから独立して選択され、Nはそれぞれ場合により酸化物の形態である1から4個のヘテロ原子を含有する5または6員芳香族複素環であり、およびここで芳香族複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OH、O−C1−4アルキル、またはO−C1−4フルオロアルキルであり、
HetRはそれぞれ独立して、少なくとも1個の炭素原子、ならびにN、O、およびSから独立して選択され、SはS(O)またはS(O)2に場合により酸化されている1から4個のヘテロ原子を含有する4から7員飽和またはモノ不飽和複素環であり、およびここで飽和またはモノ不飽和複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、C1−4アルキル、オキソ、O−C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、S(O)2−C1−4アルキル、またはC1−4アルキレン−O−C1−4アルキルであり、
HetSは独立して、HetRと同じ定義を有し、および
HetTは独立して、HetRと同じ定義を有し、
RAはそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルであり、および
RBはそれぞれ独立して、HまたはC1−4アルキルである、
請求項1に記載の方法。
【請求項5】
式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩が、請求項4に定義されたとおりであり、ただしR5がHであるとき、R1は、
(1)C(O)−C1−4アルキル、
(2)C(O)O−C1−4アルキル、
(3)C(O)N(RA)RB、
(4)S−C1−4アルキル、
(5)S(O)−C1−4アルキル、
(6)S(O)2−C1−4アルキル、
(7)S(O)2N(RA)RB、
(8)N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、
(9)N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、
(10)N(H)C(O)O−C1−4アルキル、
(11)N(C1−4アルキル)C(O)O−C1−4アルキル、
(12)N(H)S(O)2N(RA)RB、
(13)N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、
(14)OC(O)N(RA)RB、
(15)N(H)C(O)N(RA)RB、
(16)N(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RB、
(17)C1−4アルキル、
(18)C1−4フルオロアルキル、
(19)C2−4アルケニル、
(20)C2−4アルキニル、
(21)OH、
(22)O−C1−4アルキル、
(23)O−C1−4フルオロアルキル、
(24)OH、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)−C1−4アルキル、CO2−C1−4アルキル、S−C1−4アルキル、S(O)−C1−4アルキル、S(O)2−C1−4アルキル、S(O)2N(RA)RB、N(H)C(O)−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキル、N(H)CO2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)CO2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2−C1−4アルキル、N(C1−4アルキル)S(O)2−C1−4アルキル、N(H)S(O)2N(RA)RB、N(C1−4アルキル)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(H)C(O)N(RA)RB、もしくはN(C1−4アルキル)C(O)N(RA)RBで置換されたC1−4アルキル、
(25)CycA、
(26)AryA、
(27)HetA、
(28)HetR、または
(29)CycA、AryA、HetA、もしくはHetRで置換されたC1−4アルキルである、
請求項4に記載の方法。
【請求項6】
式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、
R1は、
(1)Cl、
(2)Br、
(3)CN、
(4)C(O)CH3、
(5)C(O)OCH3、
(6)C(O)NH2、
(9)S(O)2CH3、
(10)S(O)2NH2、
(11)NH2、
(12)N(H)S(O)2CH3、
(13)N(H)C(O)CH3、
(14)N(CH3)S(O)2CH3、
(15)N(CH3)C(O)CH3、
(16)N(H)C(O)OCH3、
(17)N(CH3)C(O)OCH3、
(18)N(H)S(O)2NH2、
(19)N(CH3)S(O)2NH2、
(20)CH3、
(21)CF3、
(22)CH=CH2、
(23)OCH3、
(24)OCF3、
(25)CycA、
(26)AryA、
(27)HetA、
(28)(CH2)1−3−CycA、
(29)(CH2)1−3−AryA、または
(30)(CH2)1−3−HetAであり、
R2は、
(1)C1−3アルキル、
(2)(CH2)2−3OH、
(3)(CH2)2−3OCH3、
(4)(CH2)2−3OCF3、
(5)CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、CO2CH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NH2、S(O)2NH(CH3)、S(O)2N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、もしくはN(CH3)C(O)CH3で置換されたC1−3アルキル、
(6)O−C1−3アルキル、
(7)C3−6シクロアルキル、
(8)HetS、または
(9)(CH2)1−3−HetSであり、
R3は、HまたはCH3であるか、または
R2およびR3は、これらが結合しているN原子と共に以下からなる群から選択される飽和またはモノ不飽和複素環を形成し、
【化2】
ここで、星印は複素環が分子の残部に結合している位置を示し、および飽和またはモノ不飽和複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、CH3、オキソ、SO2CH3、OCH3、CF3、またはCH2OCH3であり、
R4は、
(1)C(O)OC1−3アルキル、
(2)C(O)NH2、または
(3)C(O)NRVRWであり、
RVは、HまたはCH3であり、
RWは、
(1)C1−3アルキル、
(2)(CH2)2−3OH、
(3)(CH2)2−3OCH3、
(3)(CH2)2−3OCF3、
(4)CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、CO2CH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NH2、S(O)2NH(CH3)、S(O)2N(CH3)2、N(H)C(O)CH3、もしくはN(CH3)C(O)CH3で置換されたC1−3アルキル、
(5)CycC、
(6)AryC、
(7)HetC、
(8)HetT、または
(9)(CH2)1−3−CycC、(CH2)1−3−AryC、(CH2)1−3−HetC、もしくは(CH2)1−3−HetTであり、
R5は、Hであり、
CycAは、C3−6シクロアルキルであり、
AryAは、1から3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CH3、OCH3、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、OH、SO2CH3、SO2NH2、C(O)NH(CH3)、またはC(O)N(CH3)2であり、
HetAは、ピロリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、およびピリミジニルからなる群から選択される5または6員芳香族複素環であり、芳香族複素環は、合わせて1から3個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CH3、またはOCH3であり、
CycCは独立して、CycAと同じ定義を有し、
AryCは独立して、AryAと同じ定義を有し、
HetCは、(i)ピロリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、およびピリミジニルからなる群から選択される5または6員芳香族複素環、または(ii)2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシニル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ベンゾオキサジニル、シンノリニル、および4H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニルからなる群から選択される二環式縮合環系であり、ここで芳香族複素環または二環式縮合環系は、合わせて1から3個の置換基で場合により置換されており、ここで0から3個の置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CH3、またはOCH3であり、ならびに0から1個の置換基はフェニルであり、
HetSは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択される飽和複素環であり、飽和複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CH3、オキソ、OCH3、CF3、SO2CH3、またはCH2OCH3であり、および
HetTは独立して、HetSと同じ定義を有する、
請求項4に記載の方法。
【請求項7】
式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩において、
R1は、ClまたはBrであり、
R2は、
(1)C1−3アルキル、
(2)(CH2)2−3OH、
(3)(CH2)2−3OCH3、
(4)(CH2)1−2NH2、(CH2)1−2C(O)NH2、もしくは(CH2)1−2S(O)2NH2、
(5)OCH3、
(6)C3−6シクロアルキル、または
(7)CH2−HetSであり、
R3は、HまたはCH3であるか、または
R2およびR3は、これらが結合しているN原子と共に以下からなる群から選択される飽和またはモノ不飽和複素環を形成し、
【化3】
ここで飽和またはモノ不飽和複素環は、1から4個の置換基で場合により置換されており、置換基はそれぞれ独立して、Cl、Br、F、CN、CH3、オキソ、OCH3、CF3、またはCH2OCH3であり、
R4は、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)NH2、C(O)N(H)CH2CH2OH、C(O)N(H)CH2CH2OCH3、C(O)N(H)(CH2)1−3−AryC、C(O)N(H)(CH2)1−3−HetC、またはC(O)N(H)(CH2)1−3−HetTである、
請求項6に記載の方法。
【請求項8】
式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩が、
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−[(シクロブチルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−[(シクロペンチルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
3−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−{[シクロプロピル(メチル)アミノ]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド、
3−({[2−(アミノスルホニル)エチル]アミノ}スルホニル)−5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−{[メトキシ(メチル)アミノ]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−{[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロペンチルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−{[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−{[(2S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(3−メトキシピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(3−フルオロピロリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(プロピルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
メチル5−ブロモ−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート、
メチル5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート、
メチル5−ブロモ−3−[(シクロペンチルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキシラート、
エチル5−ブロモ−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート、
エチル5−ブロモ−3−{[(2−メトキシエチル)アミノ]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキシラート、
エチル5−ブロモ−3−[(シクロペンチルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキシラート、
エチル5−ブロモ−3−{[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキシラート、
5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロペンチルアミノ)スルホニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[(3−オキソピペラジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−[(3−フルオロピロリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−[(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−{[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−[(3−フルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロブチルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−[2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシベンジル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(ピリジン−2−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−[4−(アミノスルホニル)ベンジル]−5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(2−メトキシエチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−N−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(1H−ピラゾール−5−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−[(1−メチルピロリジン−3−イル)メチル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(1,3−オキサゾール−4−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−[(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(ピリジン−4−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−N−(1,3−チアゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−5−ビニル−1H−インドール−2−カルボキサミド、
3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−5−キノリン−5−イル−1H−インドール−2−カルボキサミド、および
5−シアノ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項9】
式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩が、該化合物またはこの塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物で投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項10】
HIV逆転写酵素の阻害、HIV感染の治療もしくは予防、またはAIDSの治療、予防、もしくは発症の遅延を必要としている対象でのHIV逆転写酵素の阻害、HIV感染の治療もしくは予防、またはAIDSの治療、予防、もしくは発症の遅延における、請求項1に定義された式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩の使用。
【請求項11】
HIV逆転写酵素を阻害する、HIV感染を治療もしくは予防する、またはAIDSを治療、予防、もしくはこの発症を遅延するを必要としている対象においてHIV逆転写酵素を阻害する、HIV感染を治療もしくは予防する、またはAIDSを治療、予防、もしくはこの発症を遅延する薬剤の調製に使用するための、請求項1に定義された式Iの化合物、または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項12】
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−{[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロペンチルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−{[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−{[(2S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(3−メトキシピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(3−フルオロピロリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(プロピルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
メチル5−ブロモ−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート、
メチル5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート、
メチル5−ブロモ−3−[(シクロペンチルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキシラート、
エチル5−ブロモ−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシラート、
エチル5−ブロモ−3−{[(2−メトキシエチル)アミノ]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキシラート、
エチル5−ブロモ−3−[(シクロペンチルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキシラート、
エチル5−ブロモ−3−{[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキシラート、
5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロペンチルアミノ)スルホニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−[(3−オキソピペラジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−[(3−フルオロピロリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−[(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−{[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]スルホニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−[(3−フルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(シクロブチルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−クロロ−3−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−[2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシベンジル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−[2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(ピリジン−2−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−[4−(アミノスルホニル)ベンジル]−5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(2−メトキシエチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−N−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(1H−ピラゾール−5−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−[(1−メチルピロリジン−3−イル)メチル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(1,3−オキサゾール−4−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−[(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−N−(ピリジン−4−イルメチル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
5−ブロモ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−N−(1,3−チアゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−5−ビニル−1H−インドール−2−カルボキサミド、
3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−5−キノリン−5−イル−1H−インドール−2−カルボキサミド、および
5−シアノ−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物、または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項13】
請求項12に記載の化合物、または医薬的に許容されるこの塩の有効量、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項14】
(i)請求項12に記載の化合物、または医薬的に許容されるこの塩、ならびに(ii)HIVプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、およびHIVインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるHIV感染/AIDS抗ウイルス剤の医薬的組み合わせであり、(i)の化合物または医薬的に許容されるこの塩、および(ii)のHIV感染/AIDS抗ウイルス剤がそれぞれ、HIV感染の治療もしくは予防、またはAIDSの治療、予防、もしくは発症の遅延に対して有効となる量で用いられる、組み合わせ。
【公表番号】特表2008−546837(P2008−546837A)
【公表日】平成20年12月25日(2008.12.25)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−519422(P2008−519422)
【出願日】平成18年6月23日(2006.6.23)
【国際出願番号】PCT/US2006/024434
【国際公開番号】WO2007/002368
【国際公開日】平成19年1月4日(2007.1.4)
【出願人】(390023526)メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】MERCK & COMPANY INCOPORATED
【Fターム(参考)】
【公表日】平成20年12月25日(2008.12.25)
【国際特許分類】
【出願日】平成18年6月23日(2006.6.23)
【国際出願番号】PCT/US2006/024434
【国際公開番号】WO2007/002368
【国際公開日】平成19年1月4日(2007.1.4)
【出願人】(390023526)メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】MERCK & COMPANY INCOPORATED
【Fターム(参考)】
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