ＣＢ２受容体モジュレーターとしてのピリジン誘導体
式（Ｉ）で示される新規ピリジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびカンナビノイド受容体の活性の増加または減少により直接または間接的に起こる疾患、特に、疼痛の処置におけるそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規ピリジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびカンナビノイド受容体の活性の増加または減少によって直接または間接的に起こる疾患、特に、疼痛の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
カンナビノイドは、約６０種類の異なる分子を包含するインド大麻（Cannabis sativa）に存在する特定のクラスの精神活性化合物であり、最も代表的なものは、カンナビノール、カンナビジオールおよびテトラヒドロカンナビノールの数種類の異性体である。大麻の治療活性についての知見は、５０００年前の中国の古代王朝に遡り、そこでは、大麻が喘息、片頭痛およびいくつかの婦人科障害の治療に用いられていた。これらの使用は後に確立されてきて、１８５０年頃には大麻抽出物が米国薬局方に収載され、１９４７年までそのまま収載されていた。
【０００３】
カンナビノイドは種々の系および／または器官に異なる影響を引き起こすことが知られており、最も重要なものは中枢神経系および心血管系に対するものである。これらの影響としては記憶および認識における変化、多幸感および鎮静が挙げられる。カンナビノイドはまた心拍数を増加させ、全身の動脈圧を変化させる。気管支収縮、免疫調節および炎症に関連する末梢の影響もまた観察されている。カンナビノイドの眼内圧減少能ならびに呼吸器系および内分泌系に影響を及ぼす能力もよく報告されている。例えば、L.E. Hollister, Health Aspects of Cannabis, Pharmacological Reviews, Vol. 38, pp. 1-20, (1986)を参照。より最近では、カンナビノイドが細胞性および体液性免疫応答を抑制し、抗炎症性を示すことが見出された。Wirth et al., Antiinflammatory Properties of Cannabichrome, Life Science, Vol. 26, pp. 1991-1995, (1980)を参照。
【０００４】
上記の利益にもかかわらず、大麻の治療的使用はその精神活性的な作用（依存症および耽溺を引き起こす）のためおよび未だ完全には解明されていない多種多様な副作用のために議論の余地がある。この分野における研究は１９４０年代から継続されてきたが、カンナビノイドの末梢作用は直接媒介されるのであってＣＮＳ作用に二次的なものではないということを示す証拠は、受容体の特徴付け不足および内在性カンナビノイドリガンドに関する情報不足によって、ならびに最近までは受容体サブタイプ選択的化合物の不足によって制限されていた。
【０００５】
第１のカンナビノイド受容体は、主に、脳、神経細胞系、およびより低い程度ではあるが末梢レベルに位置することが見出された。その位置を考慮して、それは中枢受容体（「ＣＢ１」）と呼ばれた。Matsuda et al.,“Structure of a Cannabinoid Receptor and Functional Expression of the Cloned cDNA,”Nature, Vol. 346, pp. 561-564 (1990)を参照。第２のカンナビノイド受容体（「ＣＢ２」）は、脾臓において同定され、カンナビノイドの非精神活性作用を調節すると想定された。Munro et el., “Molecular Characterization of a Peripheral Receptor for Cannabinoids,”Nature, Vol. 365, pp. 61-65 (1993)を参照。
【０００６】
最近、どちらのカンナビノイド受容体に対してもアゴニストとして作用する能力を有するいくつかの化合物が調製されてきた。例えば、緑内障の治療におけるジヒドロキシピロール−(１,２,３−ｄ,ｅ)−１,４−ベンゾオキサジンの誘導体の使用および種々の神経病理、片頭痛、癲癇、緑内障などの治療における免疫調節薬または向精神薬としての１,５−ジフェニル−ピラゾールの誘導体の使用が知られている。各々、米国特許第5,112,820号およびEP576357を参照。しかしながら、これらの化合物はＣＢ１およびＣＢ２受容体のどちらに対する活性もあるので、それらは深刻な精神活性作用を引き起こす可能性がある。
【０００７】
上記の記載および免疫系におけるＣＢ２受容体の優先的な局在性は、異なる供給源の刺激に対する免疫および抗炎症応答の調節におけるＣＢ２の特異的な役割を確かなものとする。
【０００８】
疼痛をわずらっている患者集団の全体の大きさは膨大（ほとんど３億人）であり、背痛、変形性関節症痛および術後痛をわずらっている患者が優位を占める。神経因性疼痛（糖尿病、ＨＩＶ、ヘルペス感染または脳卒中発作によって誘発されるようなニューロン病変と関連）は癌痛と同様に低いが、依然としてかなりの罹患率で起こっている。
【０００９】
疼痛症状を起こす発病メカニズムは２つの主要なカテゴリー：
炎症性組織応答の成分であるもの（炎症性疼痛）；
ある形態のニューロン病変に起因するもの（神経因性疼痛）
に分類することができる。
【００１０】
慢性炎症性疼痛は主に変形性関節症、慢性腰痛および関節リウマチからなる。疼痛は急性および進行性の傷害および／または炎症に起因する。自然発症的疼痛および誘発性疼痛のどちらもあり得る。
【００１１】
生理学的過剰興奮性およびさらにこの過剰興奮性を増強する炎症媒介物質の放出の結果として、根本的な病理学的過敏性がある。ＣＢ２受容体は、炎症細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、マスト細胞）において発現され、細胞相互作用／炎症媒介物質放出の阻害を介して免疫抑制を媒介する。ＣＢ２受容体はまた知覚神経終末において発現されることもあり、したがって、痛覚過敏を直接阻害することもある。
【００１２】
免疫調節、炎症、骨粗鬆症、心血管疾患、腎疾患および他の疾患症状におけるＣＢ２の役割は現在研究されている。カンナビノイドが異なる機能的作用を調節する能力を有する受容体に対して作用するという事実を考えて、そして、ＣＢ２とＣＢ１との間のホモロジーの低さを考慮すると、特異的受容体サブタイプに選択的な薬物のクラスを開発することの重要性は明らかである。現在入手可能な天然または合成カンナビノイドはどちらの受容体に対する活性もあるのでこの機能を満足しない。
【００１３】
上記に基づいて、カンナビノイドに対する受容体を選択的に調節する能力、および、したがって、かかる受容体に関連する病態を選択的に調節する能力を有する化合物が必要とされている。かくして、ＣＢ２モジュレーターは、免疫障害、炎症、骨粗鬆症、腎虚血および他の病態生理学的症状の薬物療法に対する独特のアプローチを提供する。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）で示される新規なピリジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体、これらの化合物または誘導体を含有する医薬組成物、および種々の障害の治療に有用なＣＢ２受容体モジュレーターとしてのその使用を提供する。
【００１５】
本発明は、さらに、ヒトを包含する動物におけるＣＢ２受容体によって媒介される疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む、方法を含む。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｙは１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ1は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−7シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキルから選択され；
Ｒ2は(ＣＨ2)mＲ3であり；
Ｒ3は非置換または置換５員〜６員芳香族ヘテロサイクリル基、または基Ａ：
【化２】
であり；
Ｒ4は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−7シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキル、ＣＯＣＨ3、およびＳＯ2Ｍｅから選択され；
Ｒ6は非置換もしくは置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ10は水素であるか、またはＲ10は非置換もしくは置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ6は水素であり；
Ｒａは独立して水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され得；
Ｒｂは独立して水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣＯＣＨ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ3およびＣＯＮＨＣＨ3から選択され得；
ｍは１または２である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１７】
一の特定の実施態様において、Ｙは１または２個の置換基によって置換されている。一置換されている場合、一の特定の実施態様において置換基は３位にある。
【００１８】
Ｙについての置換基はＣ1−6アルキル、ハロ置換Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｃ1−6アルキルスルホニル、およびＣＯＯＨから選択される。さらなる置換基はハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＣＨ3、Ｃ1−6アルキニル、Ｃ1−6アルケニル ＳＯ2ＮＲ8aＲ8b（ここで、Ｒ8aおよびＲ8bは独立してＨおよびＣ1−6アルキルから選択される）から選択され得る。
【００１９】
一の特定の実施態様において、Ｙはハロ、シアノ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシによって置換される。
【００２０】
一の特定の実施態様において、Ｒ2はＣＨ2Ｒ3である。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉａ）：
【化３】
［式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−7シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキルから選択され；
Ｒ3は、置換されていないかまたはＣ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、ハロ置換Ｃ1−6アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ2およびＣＯＯＨから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、フラニル、ジオキサアラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、またはテトラジニルであるか、またはＲ3は基Ａ：
【化４】
であり；
Ｒ4は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−7シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキル、ＣＯＣＨ3、およびＳＯ2Ｍｅから選択され；
Ｒ6は非置換もしくは置換(Ｃ1−6)アルキル、クロロであり、Ｒ10は水素であるか、またはＲ10は非置換もしくは置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ6は水素であり；
Ｒａは独立して水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され得；
Ｒｂは独立して水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣＯＣＨ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ3およびＣＯＮＨＣＨ3から選択され得；
Ｒ11はＣ1−6アルキル、ハロ置換Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｃ1−6アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、Ｃ1−6アルキニル、Ｃ1−6アルキニル、ＳＯ2ＮＲ8aＲ8bであり；
ｄは１、２、または３であり：
ｍは１または２であり；
Ｒ8aおよびＲ8bは独立して水素またはＣ1−6アルキルから選択される］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体である。
【００２２】
一の特定の実施態様において、Ｒ1は水素またはＣ1−6アルキルであり、特に、水素である。
【００２３】
一の特定の実施態様において、Ｒ4は水素またはメチルであり、特に、水素である。
【００２４】
一の特定の実施態様において、Ｒ3は、置換されていないかまたは置換されていてもよい、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはピラジニルであるか、または基Ａである。一の特定の実施態様において、Ｒ3は基Ａ、ピリジニルまたはピリミジニルである。さらなる特定の実施態様において、Ｒ3は基Ａまたはピリジニルである。
【００２５】
Ｒ3が置換５員〜６員芳香族ヘテロサイクリル基である場合、置換基は好ましくはＣ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ2、およびＣＯＯＨから選択される。好ましくは、ハロはフルオロである。
【００２６】
一の特定の実施態様において、Ｒ3が５員〜６員芳香族ヘテロサイクリル基である場合、置換基はハロ、メトキシ、およびシアノである。
【００２７】
Ｒ6またはＲ10が置換アルキル基である場合、それらはヒドロキシ、Ｃ1−6アルコキシ、シアノ、ハロ、ＮＲ8aＲ8b、ＣＯＮＲ8aＲ8b、ＳＯ2ＮＲ8aＲ8b、ＮＲ8aＣＯＲ8bまたはＮＲ8aＳＯ2Ｒ8b、好ましくはヒドロキシまたはフッ素から選択される１、２または３個の置換基で置換され得る。
【００２８】
一の特定の実施態様において、Ｒ6は置換もしくは非置換(Ｃ1−6)アルキル、クロロまたはＣＨxＦn（ここで、ｎは１、２、または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎとｘの和は３である）であり、Ｒ10は水素であるか、またはＲ10は置換もしくは非置換(Ｃ1−6)アルキル、クロロまたはＣＨxＦn（ここで、ｎは１、２、または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎとｘの和は３である）であり、Ｒ6は水素である。
【００２９】
一の特定の実施態様において、Ｒ6はｔ−ブチル、イソプロピルまたはＣＨxＦnであり、より好ましくは、Ｒ6はイソプロピルまたはＣＨxＦnであり、さらに好ましくは、イソプロピルまたはＣＦ3であり、Ｒ10は水素であるか、またはＲ10はｔ−ブチル、イソプロピルまたはＣＨxＦnであり、より好ましくは、Ｒ10はイソプロピルまたはＣＨxＦnであり、より好ましくは、イソプロピルまたはＣＦ3であり、Ｒ6は水素である。
【００３０】
あるいは、Ｒｂは独立して水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ2およびＣＯＯＨから選択され得る。
【００３１】
一の特定の実施態様において、Ｒｂはハロ、メトキシ、およびシアノから選択される。
【００３２】
一の特定の実施態様において、Ｒ6は(Ｃ1−6)アルキル、クロロまたはＣＨxＦn（ここで、ｎは１、２、または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎとｘの和は３である）であり、Ｒ10は水素である。
【００３３】
あるいは、式（Ｉ）で示される化合物は式（Ｉｂ）：
【化５】
［式中、
Ｙは１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ1は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−7シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキルから選択され；
Ｒ2はＣＨ2Ｒ3であり；
Ｒ3は置換されていてもよい５員〜６員芳香族ヘテロサイクリル基、または基Ａ：
【化６】
であり；
Ｒ4は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−7シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキル、ＣＯＣＨ3、またはＳＯ2Ｍｅから選択され；
Ｒ6は(Ｃ1−6)アルキル、クロロまたはＣＨxＦn（ここで、ｎは１、２、または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎとｘの和は３である）であり、Ｒ10は水素であるか、またはＲ10は(Ｃ1−6)アルキル、クロロまたはＣＨxＦn（ここで、ｎは１、２、または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎとｘの和は３である）であり、Ｒ6は水素であり；
Ｒａは独立して水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され得；
Ｒｂは独立して水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ハロＣ1−6アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、スルホニル基、ＣＯＮＨ2、またはＣＯＯＨから選択され得る］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体である。
【００３４】
一の特定の実施態様において、該化合物はＣＢ１に対するよりもＣＢ２に対して選択的である。好ましくは、該化合物は１００倍選択的であり、すなわち、式（Ｉ）で示される化合物は、クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ50値がクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体でのＥＣ50値の少なくとも１００倍であるか、またはＣＢ１受容体での有効性が１０％未満である。
【００３５】
本発明は、特記しない限り、以下の定義を用いて記載される。
【００３６】
「医薬上許容される誘導体」なる語は、式（Ｉ）で示される化合物のいずれもの医薬上許容される塩、エステル、かかるエステルの塩もしくは溶媒和物、またはレシピエントに投与されると式（Ｉ）で示される化合物またはその活性な代謝産物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供することのできるいずれもの他の化合物を意味する。
【００３７】
式（Ｉ）で示される化合物が該化合物における官能基のいずれかにおいてその医薬上許容される誘導体を提供するように修飾されてもよいこと、および式（Ｉ）で示される化合物が２つ以上の位置で誘導体化されてもよいことは、当業者に明らかであろう。
【００３８】
医薬的使用については、上記の塩は生理学上許容される塩であるが、他の塩は例えば式（Ｉ）で示される化合物およびその生理学上許容される塩の調製に有用であることは明らかであろう。医薬上許容される塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19によって記載されるものが挙げられる。「医薬上許容される塩」なる語は、無機塩基および有機塩基を包含する医薬上許容される非毒性の塩基から調製される塩を表す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン酸塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛などが挙げられる。医薬上許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミン、自然発生の置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンなどの塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機酸および有機酸を包含する医薬上許容される非毒性の酸から調製されうる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００３９】
医薬上許容される塩の好ましい例としては、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩、ならびにマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アルパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成される塩が挙げられる。
【００４０】
「ハロゲンまたはハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示すために使用される。
【００４１】
「アルキル」なる用語は、基または基の一部として、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基またはその組み合わせ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１,１−ジメチルエチル、またはその組み合わせを意味する。
【００４２】
「アルコキシ」なる用語は、基または基の一部として、鎖と結合した酸素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状鎖アルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ、ヘキシルオキシ基、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシ基を意味する。
【００４３】
「シクロアルキル」なる用語は、閉環３員〜７員非芳香環、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【００４４】
「シクロアルケニル」なる用語は、１つまたはそれ以上の二重結合を含有する閉環非芳香族炭素環、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニル、またはシクロオクテニルを意味する。
【００４５】
「アルキニル」なる用語は、基または基の一部として、１つまたはそれ以上の三重炭素結合を含有する直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖またはその組み合わせ、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルまたはその組み合わせを意味する。
【００４６】
「アリール」なる用語は、５員もしくは６員芳香環、例えば、フェニル、または環の少なくとも１個が芳香族である７員〜１２員二環式環系、例えば、ナフチルを意味する。
【００４７】
Ｒ3が芳香族ヘテロサイクリル基である場合、該環はヘテロ原子１、２、３、または４個を含有することができる。一の特定の実施態様において、ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄から選択される。この場合、５員ヘテロサイクリル基の例としては、フラニル、ジオキサアラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリルまたはテトラゾリルが挙げられる。６員ヘテロサイクリル基の例はピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、またはテトラジニルである。
【００４８】
本発明の好ましい化合物は、
６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド；
Ｎ−ベンジル−６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−シアノ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−(３−シアノ−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−(４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−(２,４−ジクロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−(２−ブロモ−４−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−(２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−(５−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−(４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド；
およびその医薬上許容される誘導体
から選択され得る。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物はスキーム１に示すように製造され得る：
【００５０】
【化７】
【００５１】
ここで、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｙ、ｍおよびＲ10は式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりであり、Ｌは脱離基、例えば、ハロであり、ＰＧは保護基、例えば、メチル、エチルまたはベンジルである。
【００５２】
さらにまた、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ10が非置換もしくは置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ6が水素である場合、スキーム２に示されるように製造され得る。
【００５３】
スキーム２
【化８】
【００５４】
ここで、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン、例えば、クロロであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｒ4は式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである。
【００５５】
さらにまた、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ10が非置換もしくは置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ6が水素である場合、スキーム３に示されるように製造され得る。
【００５６】
スキーム３：
【化９】
【００５７】
ここで、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン、例えば、クロロであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｒ4は式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである。
【００５８】
さらにまた、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム４に示されるように製造され得る。
【００５９】
スキーム４
【化１０】
【００６０】
ここで、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン、例えば、クロロであり、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ、Ｒ10およびｍは式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである。
【００６１】
さらにまた、式（Ｉ）で示される化合物はスキーム４に示されるように製造され得る。
【化１１】
【００６２】
ここで、Ｌは脱離基、ハロゲン、例えば、クロロであり、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ、Ｒ10およびｍは式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである。
【００６３】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の全ての異性体およびその医薬上許容される誘導体を包含し、全ての幾何、互変および光学形態およびその混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含することが理解されるべきである。付加的なキラル中心が式（Ｉ）で示される化合物に存在する場合、本発明はその範囲内に全ての可能なジアステレオマー（その混合物を包含）を包含する。常法によって異なる異性形態の一つを他から分離または分割してもよく、または通常の合成方法または立体特異的合成もしくは不斉合成によって、所定の異性体を得てもよい。
【００６４】
本発明はまた、１個またはそれ以上の原子が天然において通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実を除けば式Ｉおよびそれ以降の式で示される化合物と同一である、同位体で標識した化合物を包含する。本発明の化合物中に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、123Ｉおよび125Ｉが挙げられる。
【００６５】
上記の同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、3Ｈ、14Ｃのような放射性同位体がその中に組み込まれた化合物は薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、3Ｈ、および炭素−１４、すなわち、14Ｃ同位体はそれらの調製し易さおよび検出能力のために特に好ましい。11Ｃおよび8Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影法）において特に有用であり、125Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳画像化において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、2Ｈのようなより重い同位体での置換はより大きな代謝安定性に起因するある特定の治療的利益、例えば、イン・ビボ半減期の増加または必要な投与量の減少を提供することができ、したがって、ある状況では望ましいことがある。本発明の式Ｉおよびそれ以降の式で示される同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって、スキームおよび／または下記の実施例に記載される方法を行うことによって調製できる。
【００６６】
式（Ｉ）で示される化合物は結晶または非結晶形態で調製されてもよく、結晶の場合、所望により、水和化または溶媒和化されてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論量の水和物または溶媒和物ならびに可変量の水および／または溶媒を含有する化合物を包含する。
【００６７】
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に選択的に結合し、したがって、ＣＢ２受容体媒介疾患を治療するのに有用である。
【００６８】
それらのＣＢ２受容体との結合能を考慮すると、本発明の化合物は下記の障害の治療に有用でありうる。かくして、式（Ｉ）で示される化合物は鎮痛剤として有用でありうる。例えば、それらは疾患修飾および関節構造保存の特性を包含する慢性炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎に関連した疼痛）の治療；筋骨格疼痛；腰および頚の疼痛；捻挫および挫傷；神経因性疼痛；交感神経性に維持される疼痛；筋炎；癌および線維筋痛症に関連した疼痛；片頭痛に関連した疼痛；インフルエンザまたは感冒のような他のウイルス感染症に関連した疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良のような機能的腸障害、非心臓性胸痛および過敏性大腸症候群に関連した疼痛；心筋虚血に関連する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；および月経困難症、慢性痛、歯の痛覚（dental pain algesia）、骨盤痛、脳卒中発作後痛および月経痛の治療において有用でありうる。
【００６９】
本発明の化合物はまた、多発性硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎における疾患修飾または関節構造保存にも有用でありうる。
【００７０】
本発明の化合物は神経因性疼痛の治療に特に有用でありうる。神経因性疼痛症候群はニューロン損傷に続いて発症することがあり、結果として起こる疼痛は何ヶ月もまたは何年もの間、本来の損傷が治癒した後であっても持続することがある。ニューロン損傷は末梢神経、後根、脊髄、または脳における特定領域において起こりうる。神経因性疼痛症候群は伝統的にはそれらを引き起こした疾患または事象にしたがって分類される。神経因性疼痛症候群としては、糖尿病性ニューロパシー；坐骨神経痛；非特異性腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連ニューロパシー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および物理的外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症症状に起因する疼痛が挙げられる。これらの症状は治療が困難であり、限られた効力を有するいくつかの薬物が知られているが、完全な疼痛管理が達成されることはめったにない。神経因性疼痛の徴候は信じられないほど不均一であり、しばしば、自然発生的な激痛および電撃痛、または継続している灼熱痛として描写される。さらに、「しびれの直りかけのピリピリ感（pins and needles）」のような通常の無痛性感覚に関連する疼痛（知覚異常および感覚不全）、接触に対する感受性増大（知覚過敏症）、非侵害性刺激後の有痛性感覚（動的、静的または熱的異痛症）、侵害刺激に対する感受性増大（熱的、寒冷的、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の痛覚の継続（痛覚過敏）または選択的感覚経路の不在もしくは該経路における欠損（痛覚鈍麻）がある。
【００７１】
式（Ｉ）で示される化合物はまた発熱の治療においても有用でありうる。
【００７２】
式（Ｉ）で示される化合物はまた炎症の治療、例えば、皮膚症状（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼病、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性傷害（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸困難症候群、鳩飼病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；咳、胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流症嘔吐、食道炎、臓器移植；炎症要素を伴う他の症状、例えば、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症（sclerodoma）、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群の治療においても有用でありうる。
【００７３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた膀胱炎後の膀胱反射亢進の治療においても有用であり得る。
【００７４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、免疫疾患、例えば、自己免疫疾患、免疫不全症の治療または臓器移植においても有用である。式（Ｉ）で示される化合物はまた、ＨＩＶ感染の潜伏期間を長くするのにも有用である。
【００７５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、異常な血小板機能の疾患（例えば、閉塞性血管疾患）の治療においても有用である。
【００７６】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経炎、胸焼け、嚥下障害、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎または掻痒症の治療においても有用である。
【００７７】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、利尿作用を有する薬物の調製にも有用である。
【００７８】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、性交不能症または勃起不全の治療においても有用である。
【００７９】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ'ｓ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血行力学的副作用を緩和するのにも有用である。
【００８０】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経変性疾患および神経変性、例えば、認知症、特に変性認知症（老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病、運動ニューロン疾患を包含）；血管性認知症（多発梗塞性認知症を包含）；ならびに頭蓋内空間占有性病変に関連した認知症；外傷；感染および関連症状（ＨＩＶ感染を包含）；パーキンソン病における認知症；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏症；および加齢に関連した軽度認知障害、特に、年齢関連記憶障害の治療においても有用である。該化合物はまた、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および神経炎の治療にも有用である。
【００８１】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経防護において、および脳卒中発作、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷または脊髄損傷などに続いて起こる神経変性の治療においても有用である。
【００８２】
式（Ｉ）で示される化合物はまた耳鳴の治療においても有用である。
【００８３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、精神病、例えば、統合失調症、うつ病（本明細書において、精神病性特徴、緊張病性特徴、うつ病性特徴、非定型特徴もしくは産後発症を伴うかまたは伴わない、双極性うつ病、単極性うつ病、単発性もしくは反復性大うつ病エピソード、季節性情動障害、非定型特徴を伴うかまたは伴わない早発性または遅発性の気分変調障害、神経症うつ病および社会恐怖症、例えばアルツハイマー型の認知症に付随的なうつ病、うつ病型分裂情動性障害、および心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎などを包含するがそれらに限定されるものではない一般的な医学的症状に起因する抑うつ性障害を包含するものとして使用される）、不安障害（汎発性不安障害および社会的不安障害を包含）、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害および心的外傷後ストレス障害、認知症、健忘性障害および年齢関連記憶障害を包含する記憶障害、神経性食欲不振症および神経性大食症を包含する摂食行動の障害、性的機能不全、睡眠障害（概日リズムの妨害、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを包含）、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、アヘン剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬物（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またはその組み合わせのような薬物の乱用からの離脱の治療においても有用である。
【００８４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、依存症誘発性薬剤に対する依存の予防または軽減、または該薬剤に対する耐性または逆耐性の予防または軽減にも有用である。依存症誘発性薬剤の例としては、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制剤（例えば、エタノール）、覚醒剤（例えば、コカイン）およびニコチンが挙げられる。
【００８５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、腎不全（腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能不全（肝炎、肝硬変）、胃腸障害（下痢）および大腸癌の治療においても有用である。
【００８６】
式（Ｉ）で示される化合物は膀胱炎後の膀胱反射亢進の治療に有用であり得る。
【００８７】
治療に対する言及は、特に他に明記されない限り、確立された徴候の治療および予防的治療の両方を包含すると理解されるべきである。
【００８８】
本発明のさらなる態様によると、発明者らはヒトまたは獣医学用医薬において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００８９】
本発明の別の態様によると、発明者らはカンナビノイド２受容体の活性によって媒介される症状の治療において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００９０】
本発明のさらなる態様によると、発明者らはカンナビノイド２受容体の活性によって媒介される症状をわずらっているヒトまたは動物対象の治療方法であって該対象に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の治療上有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００９１】
本発明のさらなる態様によると、発明者らは免疫障害、炎症性障害、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症または骨粗鬆症をわずらっているヒトまたは動物対象の治療方法であって該対象に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、疼痛は、炎症性疼痛、内臓痛、癌痛、神経障害性疼痛、腰痛、筋骨格疼痛、術後疼痛、急性痛および片頭痛から選択される。より好ましくは、炎症性疼痛は関節リウマチまたは変形性関節症に関連した疼痛である。
【００９２】
本発明の態様により、免疫障害、炎症性障害、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症または骨粗鬆症のような症状の治療または予防のための治療薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００９３】
好ましくは、疼痛は炎症性疼痛、内臓痛、癌痛、神経因性疼痛、腰痛、筋骨格疼痛、術後疼痛、急性痛および片頭痛から選択される。より好ましくは、炎症性疼痛は関節リウマチまたは変形性関節症に関連した疼痛である。
【００９４】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体をヒトおよび他の哺乳動物の治療に使用するために、それは通常、標準的な製薬習慣にしたがって医薬組成物として処方される。したがって、本発明の別の態様において、ヒトまたは獣医学用医薬において使用するのに適応した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。
【００９５】
本明細書で用いられる場合、「モジュレーター」なる語は、アンタゴニスト、完全または部分アゴニストおよびインバースアゴニストのいずれもを意味する。一の具体例において、該モジュレーターはアゴニストである。
【００９６】
本明細書で用いられる場合、「治療」または「治療する」なる用語は、確立した障害の治療を含み、また、その予防も含む。「予防」なる用語は、本明細書において、すでに罹患した対象の症状の予防または罹患した対象の症状の再発の予防を意味し、罹患の完全な予防に限定されるものではない。
【００９７】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、示された疾患の治療のための標準的な方法において、例えば、経口、非経口、舌下、皮膚、鼻腔内、経皮、直腸、吸入またはバッカル投与によって投与されうる。
【００９８】
経口により投与される場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の組成物は、シロップ剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方することができる。シロップ製剤は、一般に、例えばフレーバー剤もしくは着色料を含有する、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水のような液体担体中における化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の剤形である場合、固形製剤を調製するのに慣用的に使用されるいずれの医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセル剤の剤形である場合、いずれの慣用的なカプセル封入も適当であり、例えば、上記の担体を用いてハードゼラチンカプセルシェルに封入する。組成物がソフトゼラチンカプセル剤の剤形である場合、分散液または懸濁液の調製に慣用的に使用されるいずれかの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、珪酸塩または油が考えられ、ソフトゼラチンカプセルシェルに配合される。
【００９９】
典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有していてもよい滅菌水性または非水性担体中における化合物または誘導体の溶液または懸濁液からなる。
【０１００】
吸入のための典型的な組成物は、乾燥粉末として、またはジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタンのような慣用の噴霧剤を用いるエアゾール剤の剤形で投与されうる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。
【０１０１】
典型的な坐剤製剤は、この方法で投与した場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体ならびに結合剤および／または滑沢剤、例えば、グリコール重合体、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物性ワックスもしくは脂肪またはその合成アナログを含む。
【０１０２】
典型的な皮膚および経皮製剤は慣用的な水性または非水性ビヒクルを含むものであり、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストであるか、または薬用硬膏剤、パッチ剤または膜剤の剤形である。
【０１０３】
好ましくは、組成物は単位投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤または定量型エアゾール剤であり、それにより患者は単一投与量を投与できる。
【０１０４】
経口投与のための各投与単位は、適当には、遊離酸として計算された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を０.０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、例えば０.１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有し、非経口投与のための各投与量単位は、適当には、０.１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有する。鼻腔内投与のための各投与量単位は、一人あたり適当には、１〜４００ｍｇ、好ましくは、１０〜２００ｍｇを含有する。局所製剤は、適当には、式（Ｉ）で示される化合物を０.０１〜５.０％含有する。
【０１０５】
経口投与のための一日の投与方針は、適当には、遊離酸として計算された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇである。非経口投与のための一日の投与方針は、適当には、遊離の酸として計算された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が約０.００１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇである。鼻腔内投与および経口吸入のための一日の投与方針は、適当には、約１０〜約５００ｍｇ／人である。活性成分は所望の活性を示すのに十分な、一日に１〜６回投与されてもよい。
【０１０６】
本発明の化合物をナノ粒子として調製することは有益でありうる。これにより化合物の経口バイオアベイラビリティーが改善されうる。本発明の目的の場合、「ナノ粒子」は粒子の５０％が１μｍ未満、より好ましくは０.７５μｍ未満の粒度を有する固形粒子として定義される。
【０１０７】
式（Ｉ）で示される化合物の固形粒子の粒度はレ−ザー回析によって測定されうる。レーザー回析による粒度の測定に適当な機械はＱＵＩＸＥＬ分散ユニットを装着したＨＥＬＯＳ光学ベンチを用いるＬｅｃｏｔｒａｃレーザー粒度分析器である。
【０１０８】
ナノ粒子形態の固形粒子の合成法は数多く知られている。典型的には、これらの方法は、微粉砕法、好ましくは、いったん形成されたナノ粒子の凝集および／または結晶成長を阻害する表面修飾剤の存在下における湿式微粉砕法を含む。別法では、これらの方法は、沈殿法、好ましくは、薬物の非水性溶媒中溶液から水性媒体中に沈殿させる方法を含みうる。
【０１０９】
したがって、さらなる態様において、本発明は、微粉砕または沈殿を含む、上記で定義されたようなナノ粒子形態の化合物（Ｉ）の調製法を提供する。
【０１１０】
ナノ粒子形態の固形粒子の調製のための代表的な方法は下記の特許および公報において記載される。
Violanto & Fischerの米国特許第4,826,689号、Liversidge et alの米国特許第5,145,684、
Na & Rajagopalanの米国特許第5,298,262号、Liversidge et alの米国特許第5,302,401号、
Na & Rajagopalanの米国特許第5,336,507号、Illig & Sarpotdarの米国特許第5,340,564号、
Na Rajagopalanの米国特許第5,346,702号、Hollister et alの米国特許第5,352,459号、
Lovrecichの米国特許第5,354,560号、Courteille et alの米国特許第5,384,124号、Juneの米国特許第5,429,824号、Ruddy et alの米国特許第5,503,723号、Bosch et alの米国特許第5,510,118号、Bruno et alの米国特許第5,518号、Eickhoff et alの米国特許第5,518,738号、De Castroの米国特許第5,534,270号、Canal et alの米国特許第5,536,508号、Liversidge et alの米国特許第5,552,160号、Eickhoff et alの米国特許第5,560,931号、Bagchi et alの米国特許第5,560,932号、Wong et alの米国特許第5,565,188号、Eickhoff et alの米国特許第5,571,536号、Desieno & Stetskoの米国特許第5,573,783号、Ruddy et alの米国特許第5,580,579号、Ruddy et alの米国特許第5,585,108号、Wongの米国特許第5,587,143号、Franson et alの米国特許第5,591456号、Wongの米国特許第5,622,938号、Bagchi et alの米国特許第5,662,883号、Bagchi et alの米国特許第5,665,331号、Ruddy et alの米国特許第5,718,919号、Wiedmann et alの米国特許第5,747,001号、WO93/25190、WO96/24336、WO 97/14407、WO 98/35666、WO 99/65469、WO 00/18374、WO 00/27369、WO 00/30615 および WO 01/41760。
【０１１１】
かかる方法はナノ粒子形態の化合物（Ｉ）の調製に容易に適応させることができる。かかる方法は本発明のさらなる態様を形成する。
【０１１２】
本発明の方法は、好ましくは、化合物のナノ粒子形態を製造するために、分散ミルのようなミルにて行われる湿式微粉砕工程を用いる。本発明は、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 2,“Milling”p.45 (1986)において記載されるような慣用の湿式微粉砕技術を用いて実行してもよい。
【０１１３】
さらなる精製において、WO02/00196（SmithKline Beecham plc）には、ナノ粒子形態の薬物物質の固形粒子の調製において使用するための、表面の少なくとも一部が１種類またはそれ以上の内部滑沢剤を含むナイロン（ポリアミド）でできているミルを用いる湿式微粉砕法が記載されている。
【０１１４】
別の態様において、本発明は、WO02/00196に記載のように、少なくとも１つのチャンバーおよび攪拌手段を有するミル中において化合物の懸濁液を湿式微粉砕することを含む、ナノ粒子形態の本発明の化合物の調製法であって、該チャンバーおよび／または攪拌手段が潤滑化されたナイロンを含むものである、ナノ粒子形態の本発明の化合物の調製法を提供する。
【０１１５】
湿式微粉砕において使用するための本発明の化合物の懸濁液は、典型的には、液体媒体中における粗粒化合物の懸濁液である。「懸濁液」なる語は化合物が本質的には液体媒体に溶解しないことを意味する。代表的な液体媒体としては水性媒体が挙げられる。本発明の方法を用いると、本発明の粗粒化合物の平均粒度は直径１ｍｍまでであり得る。これにより、有利には、化合物を前処理する必要が回避される。
【０１１６】
本発明のさらなる態様において、微粉砕に付すべき水性媒体は、化合物（Ｉ）を約１％〜約４０％ｗ／ｗ、好ましくは約１０％〜約３０％ｗ／ｗ、より好ましくは約２０％ｗ／ｗ含む。
【０１１７】
水性媒体は、さらに、立体安定化およびその後の微粉砕後の化合物（Ｉ）の医薬組成物への例えばスプレー乾燥による加工に適当な１種類またはそれ以上の医薬上許容される水溶性担体を含んでいてもよい。立体安定化およびスプレー乾燥に最も適当な医薬上許容される賦形剤は、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートなどのような界面活性剤；セルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような安定剤；および炭水化物、例えば、マンニトールのような担体である。
【０１１８】
本発明のさらなる態様において、微粉砕に付すべき水性媒体は、さらに、約０.１〜約１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含んでいてもよい。
【０１１９】
本発明の方法は、その後に、粉末を得るために本発明の化合物を乾燥する工程を含んでいてもよい。
【０１２０】
したがって、さらなる態様において、本発明は、ナノ粒子形態の式（Ｉ）で示される化合物を製造し、次いで、所望により、乾燥させて粉末を得ることを含む、本発明の化合物を含有する医薬組成物の調製法を提供する。
【０１２１】
本発明のさらなる態様は、ナノ粒子形態の固形粒子において存在する式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤と混合して含む医薬組成物である。
【０１２２】
「乾燥」とは、式（Ｉ）で示される化合物を液体懸濁液または溶液に維持するための工程の間に使用されたいずれかの水または他の液体ビヒクルの除去を意味する。この乾燥工程は凍結乾燥、スプレー造粒またはスプレー乾燥を包含する当該技術分野で知られているいずれの乾燥法であってもよい。これらの方法のうちスプレー乾燥が特に好ましい。これらの技術の全ては当該分野でよく知られている。微粉砕した組成物のスプレー乾燥／流動床造粒は、最も適当には、Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ［デンマーク国のNiro］のようなスプレー乾燥器、またはドイツ国のGlattによるもののような流動床乾燥器を用いて行われる。
【０１２３】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の固形粒子を湿式微粉砕し、次いで、得られた懸濁液をスプレー乾燥することによって得ることができる、乾燥粉末形態の、上記にて定義した医薬組成物を提供する。
【０１２４】
好ましくは、上記にて定義した医薬組成物は、さらに、１５％ｗ／ｗ未満、好ましくは０.１〜１０％ｗ／ｗの範囲のＨＰＭＣを含む。
【０１２５】
本発明において用いるためのＣＢ2受容体化合物は、他の治療薬、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ（deracoxib）、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブまたはＣＯＸ−１８９；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ'ｓ、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ'ｓ、例えば、メトトレキサート；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断剤、例えば、ラモトリジン；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、例えば、グリシン受容体アンタゴニスト；ガバペンチンおよび関連化合物；三環式抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン；ニューロン安定性抗癲癇薬；モノアミン作動性取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔薬；５ＨＴ1アゴニスト、例えば、トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ＥＰ1受容体リガンド；ＥＰ4受容体リガンド；ＥＰ2受容体リガンド；ＥＰ3受容体リガンド；ＥＰ4アンタゴニスト；ＥＰ2アンタゴニストおよびＥＰ3アンタゴニスト；ブラジキニン受容体リガンドおよびバニロイド受容体リガンド、抗関節リウマチ薬、例えば、抗ＴＮＦ薬、例えば、エンブレル、レミケード、抗ＩＬ−１薬、またはＤＭＡＲＤＳ、例えば、レフルナミド（leflunamide）と組み合わせて使用してもよい。該化合物を他の治療薬と組み合わせて使用する場合、該化合物は、いずれかの好都合な経路によって連続的または同時に投与すればよい。
【０１２６】
付加的なＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第5,474,995号、米国特許第5,633,272号；米国特許第5,466,823号、米国特許第6,310,099号および米国特許第6,291,523号；およびWO96/25405、WO97/38986、WO98/03484、WO97/14691、WO99/12930、WO00/26216、WO00/52008、WO00/38311、WO01/58881およびWO02/18374において開示される。
【０１２７】
本発明の化合物は、５ＨＴ３アンタゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環式抗うつ剤および／またはドーパミン作動性抗うつ剤のような他の活性物質と組み合わせて投与することができる。
【０１２８】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な５ＨＴ３アンタゴニストとしては、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが挙げられる。
【０１２９】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なセロトニンアゴニストとしては、スマトリプタン、ロウウォルスシン（rauwolscine）、ヨヒンビン、メトクロプラミドが挙げられる。
【０１３０】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＳＲＩｓとしては、フロキセチン、シタロプラム、フェモキセチン（femoxetine）、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン（indalpine）、セルトラリン、ジメルジン（zimeldine）が挙げられる。
【０１３１】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＮＲＩｓとしては、ベンラファキシンおよびレボキセチンが挙げられる。
【０１３２】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な三環式抗うつ剤としては、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
【０１３３】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なドーパミン作動性抗うつ剤としては、ブプロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。
【０１３４】
上記の組み合わせまたは組成物の化合物を同時に（同じまたは異なる医薬処方において）、別々にまたは逐次的に投与してもよいことは明らかであろう。
【０１３５】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体とさらなる治療剤とを含む組み合わせを提供する。
【０１３６】
上記の組み合わせは、好都合には、医薬処方の形態における使用のために提供されてもよく、かくして、上記の組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬処方は本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、別々または一緒にした医薬処方において、連続的または同時に投与してもよい。
【０１３７】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が同じ病態に対する活性がある第二の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、該化合物の単独使用の場合と異なっていてもよい。当業者であれば適当な投与量は容易に明らかであろう。
【０１３８】
カンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性の測定
下記の実験方法に従って式（Ｉ）で示される化合物のカンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性を測定した。
【０１３９】
実験方法
ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体を発現している酵母（サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae））細胞を、酵母ＭＭＹ２３株のｕｒａ３染色体座中への発現カセットの組み込みによって作成した。このカセットは、酵母ＧＰＤプロモーターがＣＢ１の５’末端側に隣接し、酵母転写ターミネーター配列がＣＢ１の３’末端側に隣接するヒトＣＢ１受容体をコードしているＤＮＡ配列から構成された。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ末端５アミノ酸がヒトＧαｉ３のＣ末端５アミノ酸に置き換わっている酵母／哺乳動物キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットを発現する（Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22に記載のように）。ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194）中にて３０℃で細胞を後期対数期まで増殖させた（約６ＯＤ600／ｍｌ）。
【０１４０】
アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして調製した。ＤＭＳＯ中３〜５倍希釈（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Beckman）を用いてＥＣ50値（５０％最大応答を生じるのに必要な濃度）を概算した。ＤＭＳＯ中におけるアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）をNUNCからの黒色透明底マイクロタイタープレート（９６ウェルまたは３８４ウェル）中に移した。１０ｍＭ ３−アミノトリアゾール、０.１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ７.０および２０μＭフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を加えた、ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠くＳＣ培地中に細胞を０.２ＯＤ６００／ｍｌ密度で懸濁させた。該混合物（３８４ウェルプレートの場合は５０μｌ／ウェル、９６ウェルの場合は２００μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４、Labsystems）中のアゴニストに加えた。３０℃で２４時間インキュベートした後、アゴニスト刺激性細胞増殖の間に生じた内在性酵母酵素であるエキソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕのフルオレセインへの分解に起因する蛍光を、Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒマイクロタイタープレートリーダー（Tecan；励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・フィットを用いて曲線の当て嵌めを繰り返し行って濃度効果値を得た。効力（Ｅmax）は、方程式：
Emax＝Max[化合物X]−Min[化合物X]／Max[HU210]−Min[HU210]×100％
［式中、Ｍａｘ[化合物X]およびＭｉｎ[化合物X]は、それぞれ、化合物Ｘの濃度効果曲線からの当て嵌められた最大値および最小値であり、Ｍａｘ[HU210]およびＭｉｎ[HU210]は、それぞれ、(６ａＲ,１０ａＲ)−３−(１,１'−ジメチルヘプチル)−６ａ,７,１０,１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６,６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Tocrisから入手可能）の濃度効果曲線からの当て嵌められた最大値および最小値である］
から算出された。等有効モル比（ＥＭＲ）値は、方程式：
ＥＭＲ＝ＥＣ50[化合物X]／ＥＣ50[HU210]
［式中、ＥＣ50[化合物X]は化合物ＸのＥＣ50であり、ＥＣ50[HU210]はＨＵ２１０のＥＣ50である］
から算出された。
この方法に従って試験された実施例の化合物はクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体でのＥＣ50値が＞３０,０００ｎＭであった。
【０１４１】
カンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性の測定
下記の実験方法に従って式（Ｉ）で示される化合物のカンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性を測定した。
【０１４２】
実験方法
ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体を発現している酵母（サッカロミセス・セレビシエ）細胞を、酵母ＭＭＹ２３株のｕｒａ３染色体座中への発現カセットの組み込みによって作成した。このカセットは、酵母ＧＰＤプロモーターがＣＢ２の５'末端側に隣接し、酵母転写ターミネーター配列がＣＢ２の３'末端側に隣接するヒトＣＢ２受容体をコードしているＤＮＡ配列から構成された。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ末端５アミノ酸がヒトＧαｉ３のＣ末端５アミノ酸に置き換わっている酵母／哺乳動物キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットを発現する（Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22に記載のように）。ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194）中にて３０℃で細胞を後期対数期まで増殖させた（約６ＯＤ６００／ｍｌ）。
【０１４３】
アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして調製した。ＤＭＳＯ中３〜５倍希釈（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Beckman）を用いてＥＣ50値（５０％最大応答を生じるのに必要な濃度）を概算した。ＤＭＳＯ中におけるアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）をNUNCからの黒色透明底マイクロタイタープレート（９６ウェルまたは３８４ウェル）中に移した。１０ｍＭ ３−アミノトリアゾール、０.１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ７.０および２０Ｍフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を加えた、ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠くＳＣ培地中にて細胞を０.２ＯＤ６００／ｍｌ密度で懸濁した。該混合物（３８４ウェルプレートの場合は５０μｌ／ウェル、９６ウェルの場合は２００μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４、Labsystems）中のアゴニストに加えた。３０℃で２４時間インキュベートした後、アゴニスト刺激性細胞増殖の間に生じた内在性酵母酵素であるエキソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕのフルオレセインへの分解に起因する蛍光を、Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒマイクロタイタープレートリーダー（Tecan；励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・フィットを用いて曲線の当て嵌めを繰り返し行って濃度効果値を求めた。効力（Ｅmax）は、方程式：
【０１４４】
Emax＝Max[化合物X]−Min[化合物X]／Max[HU210]−Min[HU210]×100％
［式中、Ｍａｘ[化合物X]およびＭｉｎ[化合物X]は、それぞれ、化合物Ｘの濃度効果曲線からの当て嵌められた最大値および最小値であり、Ｍａｘ[HU210]およびＭｉｎ[HU210]は、それぞれ、(６ａＲ,１０ａＲ)−３−(１,１'−ジメチルヘプチル)−６ａ,７,１０,１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６,６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Tocrisから入手可能）の濃度効果曲線から当てはめられた最大および最小値である］
から算出された。等有効モル比（ＥＭＲ）値は、方程式：
【０１４５】
ＥＭＲ＝ＥＣ50[化合物X]／ＥＣ50[HU210]
［式中、ＥＣ50[化合物X]は化合物ＸのＥＣ50であり、ＥＣ50[HU210]はＨＵ２１０のＥＣ50である］
から算出された。
【０１４６】
この方法に従って試験された実施例１〜４、１５、１７〜２４、４４〜５８、７０〜７３および７８の化合物はクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ50値が３００ｎＭ未満であり、効力値が＞５０％であった。
【０１４７】
実施例５〜８、１４、１６、および２５〜３２、７４〜７６の化合物はクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ50値が＞３００ｎＭであるが＜１０００ｎＭであり、効力値が＞５０％であった。
【０１４８】
実施例９〜１３、３３〜４３および５９〜６９、７７および７９の化合物はクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ50値が＞１０００ｎＭであり、および／または効力値が＜５０％であった。
【０１４９】
以下の実施例は例示的なものであり、本発明の実施態様を制限するものではない。
【０１５０】
本明細書において以下のように表す略語を使用する。
ＴＨＦはテトラヒドロフランである；
ＤＤＱは２,３,−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンである；
ＰＴＦＥはポリテトラフルオロエチレンである；
ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーである；
ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである；
ＥｔＯＨはエタノールである。
【０１５１】
全てのＮＭＲ実験データは特記しない限り４００ＭＨｚで記録された。
【０１５２】
質量特異的自動精製に使用された条件、ハードウェアおよびソフトウェア
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ ６００勾配ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２７００サンプルマネージャー、Ｗａｔｅｒｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ質量分析計、Ｇｉｌｓｏｎ ２０２−フラクションコレクター、Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ−廃液コレクター
【０１５３】
ソフトウェア
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘバージョン３.５
【０１５４】
カラム
使用カラムは、典型的には、内径１０ｍｍ×長さ１００ｍｍの寸法のＳｕｐｅｌｃｏ ＡＢＺ＋カラムである。固定相粒度は５μｍである。
【０１５５】
溶媒
Ａ．水性溶媒＝水＋０.１％ギ酸
Ｂ．有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水（９５：５）＋０.０５％ギ酸
メイクアップ溶媒＝ＭｅＯＨ：水（８０：２０）＋５０ｍＭｏｌ酢酸アンモニウム
針リンス溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ（８０：１０：１０）
【０１５６】
方法
目的化合物の分析保持時間に依存する５つの方法を用いる。
それらは全て流速が２０ｍｌ／分であり、実行時間が１０分の勾配に次ぐ５分のカラム洗浄および再平衡化工程からなる１５分である。
方法１ ＭＤＰ １.５−２.２ ＝ ０−３０％Ｂ
方法２ ＭＤＰ ２.０−２.８ ＝ ５−３０％Ｂ
方法３ ＭＤＰ ２.５−３.０ ＝ １５−５５％Ｂ
方法４ ＭＤＰ ２.８−４.０ ＝ ３０−８０％Ｂ
方法５ ＭＤＰ ３.８−５.５ ＝ ５０−９０％Ｂ
【０１５７】
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ ＨＰＦＣ Ｓｙｓｔｅｍに使用された条件、ハードウェアおよびソフトウェア
カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ＨＳ ２５＋Ｓ
フラクション体積：９ｍｌ； ＵＶ閾値：０.０３ＡＵ
溶媒Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：
体積（ｍｌ） Ａ Ｂ
０ ７０％ ３０％
２４０ ０％ １００％
【０１５８】
記載例１： ６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸メチル
【化１２】
６−クロロ−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸メチル（０.７ｇ、Fluorochemから）および３−クロロアニリン（０.６２ｍＬ）の混合物を１２０℃で６時間加熱した。該反応混合物を固化し、粗製結晶をそれ以上精製せずに次工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｔ＝１０.２０分、(ＭＨ＋) ３３１および３３３。
【０１５９】
記載例２： ６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸・塩酸塩
【化１３】
６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸メチル（記載例１）（１.０ｇ）のエタノール（５ｍＬ）中懸濁液に水酸化カリウム（５１０ｍｇ）の水（５ｍＬ）中溶液を添加し、該溶液を還流下にて３０分間撹拌した。減圧下でエタノールを除去した後、該混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで２回洗浄した。濃塩酸を添加してｐＨを１に調節し、沈殿した固体を濾過し、６０℃で真空乾燥して６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸をその塩酸塩として得た（０.６２ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｔ＝８.５１分、(ＭＨ＋) ３１７および３１９。
【０１６０】
記載例３： ６−クロロ−４−イソプロピル−ニコチン酸
【化１４】
窒素下にて０℃の６−クロロニコチン酸（Aldrich）（６.０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液にテトラヒドロフラン中２Ｍイソプロピルマグネシウムブロミド（４８ｍｌ）を１時間にわたって滴下し、該溶液を０℃で３時間攪拌し、次いで、室温で１５時間攪拌した。−６０℃に冷却し、酢酸（４８ｍｌ)、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）および酢酸マンガン(III)・二水和物（２０.４ｇ）を連続的に添加した。該混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で１時間攪拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を減圧蒸発させた。残留物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）と水（１２０ｍｌ）との間で分配させ、水性層を分取し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させ、イソヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィー処理した後、６−クロロ−４−イソプロピル−ニコチン酸（２.３１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.２１（６Ｈ，ｄ）、３.７６（１Ｈ，ｍ）、７.６０（１Ｈ，ｓ）、８.６７（１Ｈ，ｓ）、１３.５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.６分、[ＭＨ+] ２００、分子式Ｃ9Ｈ1035ＣｌＮＯ2と一致。
【０１６１】
記載例４： ６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピル−ニコチン酸
【化１５】
６−クロロ−４−イソプロピル−ニコチン酸（記載例３）（０.５０ｇ）および３−クロロアニリン（２６５ｍｇ）の混合物を１２０℃で１.５時間攪拌した。イソプロパノールを添加し、該混合物を冷却した。不溶性固体を濾過し、イソプロパノールおよびエーテルで連続的に洗浄し、５０℃で真空乾燥させて６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピル−ニコチン酸を得た（０.５１ｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.１９（６Ｈ，ｄ)、３.９３（１Ｈ，ｍ）、６.８５（１Ｈ，ｓ）、６.９９（１Ｈ，ｄ）、７.３１（１Ｈ，ｔ）、７.５３（１Ｈ，ｄ）、８.００（１Ｈ，ｓ）、８.６４（１Ｈ，ｓ）、９.７３（１Ｈ，ｓ）、１２.６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.６３分、[ＭＨ+] ２９１、分子式Ｃ15Ｈ1535ＣｌＮＯ2と一致。
【０１６２】
記載例５： ６−クロロ−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−ニコチンアミド
【化１６】
窒素下にて０℃の６−クロロニコチノイルクロリド（Lancaster Synthesis）（６.４６ｇ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中溶液に４−フルオロベンジルアミン（４.６ｇ）およびトリエチルアミン（５.５７ｇ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中溶液を１時間にわたって滴下した。撹拌を１時間続け、該反応を周囲温度に加温した。該溶液をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄した。乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）有機層を蒸発乾固させ、ジクロロメタンと一緒にトリチュレートして６−クロロ−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−ニコチンアミド（６.８３ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ４.４７（２Ｈ，ｄ）、７.１８（２Ｈ，ｔ）、７.３７（２Ｈ，ｍ）、７.６６（１Ｈ，ｄ）、８.２８（１Ｈ，ｄ）、８.８５（１Ｈ，ｓ）、９.３１（１Ｈ，ｔ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.５０分、[ＭＨ+] ２６５
【０１６３】
記載例６： ６−クロロ−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化１７】
窒素下にて０℃の６−クロロ−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−ニコチンアミド（記載例５）（６.８３ｇ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）中撹拌溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、３８ｍｌ）を３０分間にわたって滴下した。周囲温度で１６時間攪拌した後、該溶液を０℃に冷却し、乾燥メタノール（６ｍｌ）で３分間にわたって処理した。１５分後、ＤＤＱ（６.４５ｇ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。該混合物を６〜７ｍｌに減圧濃縮した。油状物を５０℃に加温し、ｔ−ブチルメチルエーテル（１２０ｍｌ）で処理し、５５℃で１時間攪拌した。該混合物を濾過し、固体をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル（４０ｇ）にてＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、イソヘキサン／酢酸エチル（７：３）で溶離することにより精製して６−クロロ−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド（４.４５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.２０（６Ｈ，ｄ）、３.２２（１Ｈ，多重項）、４.４６（２Ｈ，ｄ）、７.１８（２Ｈ，ｔ）、７.３９（２Ｈ，ｍ）、７.５５（１Ｈ，ｓ）、８.３７(１Ｈ，ｓ）、９.１５（１Ｈ，ｔ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.０分、[ＭＨ+] ３０７
【０１６４】
記載例７： ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
【化１８】
記載例１からの粗製混合物にＫＯＨ（１.６８ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）３０ｍＬ中溶液を添加し、得られた混合物を還流下にて３時間撹拌した。該溶液を真空濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで３回（３×１５ｍＬ）洗浄した。水性層を３７％ＨＣｌでｐＨ１に酸性化すると標記化合物が塩酸塩として沈殿し、それを濾過し、真空乾燥させた。次いで、この固体（２.０５ｇ、５.８２ｍｍｏｌ）をＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン（１.５ｇ、５.８ｍｍｏｌ、負荷３.８８ｍｍｏｌ／ｇ、Argonaut Technologiesから）の存在下にてジクロロメタン（２５ｍＬ）に懸濁させ、室温で３０分間撹拌した。樹脂を濾過し、溶媒を真空蒸発させた後、標記化合物を白色固体として単離した（１.５ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１３.１６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；１０.２８（ｓ，１Ｈ）；８.８０（ｓ，１Ｈ）；８.０１（ｄｄ，１Ｈ）；７.５８（ｄｄｄ，１Ｈ）；７.３５（ｄｄ，１Ｈ）；７.２８（ｓ，１Ｈ）；７.０６（ｄｄｄ，１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３１７（ＭＨ+）。
【０１６５】
記載例８： Ｃ−(２−フルオロ−ピリジン−４−イル)−メチルアミン・二塩酸塩
（ａ）４−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジン
２−フルオロ−４−メチルピリジン（１.０ｇ、Lancasterから）の四塩化炭素（１０ｍｌ）中溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１.６ｇ、Lancasterから）および１,１'−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル）（１００ｍｇ、Aldrichから）を添加した。次いで、該混合物を２４時間還流させた。四塩化炭素を減圧除去し、粗製油状固体を精製せずに次工程にて使用した。
ＬＣ／ＭＳ、ｔ＝２.３８分、[ＭＨ+] １９０および１９２。
【０１６６】
（ｂ）(２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１９】
氷浴中の粗製４−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジンに２５％アンモニア溶液（１０ｍｌ、BDHから）を添加し、該混合物を０℃で５時間攪拌した。アンモニア溶液を減圧除去し、黄色油状固体残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解させた。該溶液を氷浴中にて冷却し、トリエチルアミン（１.５ｍｌ、BDHから）を添加し、次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.０ｇ、Avocadoから）を添加した。該溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで、ジクロロメタンを減圧除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて黄色油状物を得た。これをＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（１００ｇ、シリカカラム）処理してヘキサン中３０％酢酸エチルで溶離することにより精製して標記化合物を白色固体として得た（３５８ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.４０（９Ｈ，ｓ）、４.２０（２Ｈ，ｄ）、６.９７（１Ｈ，ｓ）、７.２０（１Ｈ，ｄ）、７.６０（１Ｈ，ｔ）、８.１７（１Ｈ，ｄ)
ＬＣ／ＭＳ、ｔ＝２.６０分、[Ｍ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２＋Ｈ]+ １７１
【０１６７】
ｃ）室温にて(２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３５０ｍｇ）を１,４−ジオキサン中４Ｎ塩酸（５ｍｌ）で処理し、２時間攪拌した。白色沈澱物を濾過し、新鮮なエーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物を得た（２００ｍｇ）。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４.１４（２Ｈ，ｄ）、７.３８（１Ｈ，ｓ）、７.５１（１Ｈ，ｄ）、８.２８（１Ｈ，ｄ）、８.８２（３Ｈ，ｓ）。
【化２０】
【０１６８】
記載例９： ６−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル
【化２１】
６−クロロ−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸メチル（２.０ｇ、８.３７ｍｍｏｌ、Fluorochemから）および２,３−ジクロロアニリン（４.０６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１８時間加熱して標記化合物を得、それ以上は精製せずに次工程に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３６５（ＭＨ＋）。
【０１６９】
記載例１０： ６−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
【化２２】
記載例９からの粗製混合物にＫＯＨ（１.４ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）２０ｍＬ中溶液を添加し、得られた混合物を還流下にて３時間攪拌した。該溶液を真空濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで３回（３×１５ｍＬ）洗浄した。水性層を３７％ＨＣｌでｐＨ１に酸性化すると標記化合物が塩酸塩として沈殿し、これを濾過し、真空乾燥させた。次いで、この固体（２.７ｇ、７ｍｍｏｌ）をＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン（１.８０ｇ、７ｍｍｏｌ、負荷３.８８ｍｍｏｌ／ｇ、Argonaut Technologiesから）の存在下にてジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、室温で３０分間撹拌した。樹脂を濾過し、溶媒を真空蒸発させた後、標記化合物を白色固体として単離した（２.４５ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１３.１７（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；９.６１（ｓ，１Ｈ）；８.６８（ｓ，１Ｈ）；７.８８（ｄｄ，１Ｈ）；７.４４（ｄｄ，１Ｈ）；７.４２（ｓ，１Ｈ）；７.３７（ｄｄ，１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３５１（ＭＨ＋）。
【０１７０】
記載例１１： ６−(２,４−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル
【化２３】
６−クロロ−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸メチル（２.０ｇ、８.３７ｍｍｏｌ、Fluorochemから）および２,４−ジクロロアニリン（４.０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１５時間加熱して標記化合物を得、それ以上は精製せずに次工程に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３６５（ＭＨ＋）。
【０１７１】
記載例１２： ６−(２,４−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
【化２４】
記載例１１からの粗製混合物にＫＯＨ（１.４ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）２０ｍＬ中溶液を添加し、得られた混合物を還流下にて３時間攪拌した。該溶液を真空濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで３回（３×１５ｍＬ）洗浄した。水性層を３７％ＨＣｌでｐＨ１に酸性化すると標記化合物が塩酸塩として沈殿し、それを濾過し、真空乾燥させた。次いで、この固体（２.８９ｇ、７.５ｍｍｏｌ）をＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン（１.９３ｇ、７.５ｍｍｏｌ、負荷３.８８ｍｍｏｌ／ｇ、Argonaut Technologiesから）の存在下にてジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、室温で３０分間撹拌した。樹脂を濾過し、溶媒を真空蒸発させた後、標記化合物を白色固体として単離した（２.６２ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１３.１６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；９.４９（ｓ，１Ｈ）；８.６７（ｓ，１Ｈ）；７.９４（ｄ，１Ｈ）；７.６７（ｄ，１Ｈ）；７.４３（ｄｄ，１Ｈ）；７.４０（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３５１（ＭＨ＋）。
【０１７２】
記載例１３： ６−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(シクロブチル)−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
【化２５】
６−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチルニコチン酸（記載例１０）（５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液にＮ−メチルモルホリン（４８ｕＬ、０.４３ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン（１３ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（３２ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で６時間攪拌した後、ジメチルホルムアミドを減圧蒸発させ、ジクロロメタンを添加した。該溶液を５％ＮａＨＣＯ3の水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、食塩水（２×３ｍＬ）で洗浄し、減圧蒸発させた。粗製残留物をジエチルエーテルと一緒にトリチュレートし、濾過し、真空乾燥させて標記化合物を得た（４６ｍｇ、収率＝８１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９.２７（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；８.６６（ｄ ｂｒ，１Ｈ）；８.２７（ｓ，１Ｈ）；７.９０（ｄｄ，１Ｈ）；７.４２−７.３１（ｍ，３Ｈ）；４.３０（ｍ，１Ｈ）；２,２１（ｍ，２Ｈ）；１.９７（ｍ，２Ｈ）；１.６６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩ＋）；ＴＳＱ ７００；source １８０℃；７０Ｖ；２００ｕＡ：４０３（Ｍ+.）、３７５、３３２。
【０１７３】
記載例１４： ６−(２,４−ジクロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
【化２６】
６−(２,４−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチルニコチン酸（記載例１２）（７５ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍＬ中溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−イルメチルアミン（１７ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＰＳ−カルボジイミド（２１８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ、負荷１.３１ｍｍｏｌ／ｇ、Argonaut Technologiesから）を添加した。室温で一夜オービタル振盪した後、樹脂を濾過し、ジクロロメタンで繰り返し洗浄し；濾液を５％ＮａＨＣＯ3の水溶液で処理した。有機層をＰｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒカートリッジで分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。固体残留物をアセトニトリルと一緒にトリチュレートし、濾過し、真空乾燥させて標記化合物を得た（４４ｍｇ、収率＝４６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９.１８（ｓ，１Ｈ）；８.４８（ｔ ｂｒ，１Ｈ）；８.２７（ｓ，１Ｈ）；７.９８（ｄ，１Ｈ）；７.６６（ｄ，１Ｈ）；７.４２（ｄｄ，１Ｈ）；７.３７（ｓ，１Ｈ）；３.８４（ｄｄ，２Ｈ）；３.２６（ｄｄ，２Ｈ）；３.１０（ｄｄ，１Ｈ）；１.７４（ｍ，１Ｈ）；１.６０（ｄ ｂｒ，２Ｈ）；１.１８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩ＋）；ＴＳＱ ７００；source １８０℃；７０Ｖ；２００ｕＡ：４４７（Ｍ+.）、４１２、３３３、３１４。
【０１７４】
記載例１５： (６−メチル−ピリジン−３−イル)−メチルアミン・二塩酸塩
【化２７】
５−シアノ−２−メチルピリジン（Lancasterから）（０.５ｇ）、ラネーニッケル（０.５ｇ）および酢酸（１５ｍｌ）の混合物を５０ｐｓｉで２４時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液を減圧蒸発させた。水（２０ｍｌ）を添加し、該溶液を炭酸ナトリウムでｐＨ９に塩基性化した。該混合物をジクロロメタン（２５ｍｌ、次いで、２×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させた。残留物をエーテルに溶解し、該溶液をジオキサン中４Ｎ塩化水素（１.５ｍｌ）で処理した。溶媒を減圧除去し、熱イソプロパノールと一緒にトリチュレートした後、(６−メチル−ピリジン−３−イル)−メチルアミン・二塩酸塩（３５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２.７１（３Ｈ，ｓ）、４.１９（２Ｈ，ｄ）、７.８４（１Ｈ，ｄ）、８.４３（１Ｈ，ｄ）、８.６６（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.８６（１Ｈ，ｓ）。
【０１７５】
記載例１６： ６−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−４,５−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化２８】
４,４,４−トリフルオロアセト酢酸エチル（１４.７ｍＬ、０.１ｍｏｌ、１.６当量）、アクリルアミド（４.５ｇ、０.０６３ｍｏｌ、１.０当量）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.１５６ｇ、０.８２ｍｍｏｌ、０.０１３当量）のトルエン（６０ｍＬ）中混合物を、水を共沸除去しながら（ディーン−スターク条件）、３８時間還流させた。次いで、大気圧下にてトルエンをゆっくりと蒸留することによって反応混合物を少量に濃縮した。トルエン（６０ｍＬ）を添加し、再度、トルエンをゆっくりと蒸留することにより反応混合物を濃縮した。この操作を３回繰り返した後、反応混合物を真空濃縮し、固体残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離勾配：ヘキサン／酢酸エチル（９：１）からヘキサン／酢酸エチル（８：２）まで）により精製した。標記化合物を茶色がかった固体として得た（３.８ｇ、収率＝２５％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）、ＭＨ+：２３８、２１０、１９０。
【０１７６】
記載例１７ ６−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
【化２９】
６−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−４,５−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（記載例１６）（４.７ｇ、１９.８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ−ブロモスクシンイミド（３.５１ｇ、１９.８ｍｍｏｌ、１当量）の四塩化炭素１５ｍＬ中溶液を還流下にて２０時間加熱した。得られた沈澱物を濾過し、濾液を減圧濃縮して茶色がかった固体を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離勾配：ヘキサン／酢酸エチル（９：１）からヘキサン／酢酸エチル（８：２）まで）により精製した。標記化合物を白色固体として得た（４.３ｇ、収率＝９２％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）、ＭＨ+：２３６。
【０１７７】
記載例１８ ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
【化３０】
６−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル（記載例１７）（２.６ｇ、１１.０ｍｍｏｌ、１.０当量）およびジクロロリン酸フェニル（２.４７ｍＬ、１６.５ｍｍｏｌ、１.５当量）の混合物をマイクロ波照射下にて３０分間加熱した（１７０℃、仕事率＝７０Ｗ）。反応混合物を氷中に注ぎ、２０分間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）の添加によりｐＨを１０に調節し、次いで、有機層を分取し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。得られた固体残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離勾配：ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル（９８：２）まで）により精製して標記化合物１.７ｇを得た（収率＝６１％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）、ＭＨ+：２５４および２５６。
【０１７８】
記載例１９ ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
【化３１】
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル（記載例１８）（１.４ｇ、５.５３ｍｍｏｌ、１.０当量）および３−クロロアニリン（２.９１ｍＬ、２７.６ｍｍｏｌ、５.０当量）の混合物を１６０℃で５２時間加熱して黒色固体を得、それ以上は精製せずに次工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）、ＭＨ+：３４５および３４７。
【０１７９】
記載例２０ ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸・塩酸塩
【化３２】
ＫＯＨ（１.１８ｇ）の水（２５ｍＬ）中溶液を記載例１９からの粗製６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステルのエタノール（２５ｍＬ）中混合物に添加し、８時間還流した。減圧下にてエタノールを蒸発させた後、該反応混合物を水（３５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ×５回）で繰り返し洗浄した。水性層を濃ＨＣｌで処理してｐＨを３に調節し、塩酸塩として沈殿した標記化合物を濾過し、オーブン中にて４０℃で乾燥させた（１.７１ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）、ＭＨ＋：３１７および３１９。
【０１８０】
酸とカップリングさせて実施例の化合物を製造するアミンは、Ｃ−(２−フルオロ−ピリジン−４−イル)−メチルアミン・二塩酸塩（記載例８）、およびＣＡＳ登録番号５３３３２−８０−２を有しており、合成方法が文献に開示されているＣ−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メチルアミン、４−アミノメチル−ベンズアミド（実施例８）（UpJohnの特許出願公開WO97/45403 (1997)）、Ｎ−(４−アミノメチル)−フェニル)−メタンスルホンアミド（実施例１２）（Scheringの特許出願公開WO90/00548）、公知の手段により塩酸塩に転換できる遊離塩基をWO94/17035の記載に従って製造する４−アミノメチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド（実施例１３）を除く全てが商業的に入手可能である。
【０１８１】
実施例１： ２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボン酸(ピリジン−４−イルメチル)アミド
【化３３】
６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸・塩酸塩（記載例２）（０.２ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液にＮ−メチルモルホリン（２８３μＬ）、Ｃ−ピリジン−４−イル−メチルアミン（６２μＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（１０４ｍｇ）、１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１１８ｍｇ）を添加した。室温で６時間攪拌した後、ジメチルホルムアミドを減圧蒸発させ、ジクロロメタンを添加した。該溶液を炭酸カリウムの５％水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、食塩水（２×３ｍＬ）で洗浄し、減圧蒸発させた。クロマトグラフィー精製（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル（８：２））により標記化合物を得た（６２ｍｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９.１（１Ｈ，ｔ）、８.５５（３Ｈ，ｍ）、８.０５（１Ｈ，ｓ）、７.５（１Ｈ，ｄ）、７.３５（３Ｈ，ｔ）、７.２２（１Ｈ，ｓ）、７.０５（１Ｈ，ｄ）、４.５（２Ｈ，ｄ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩ＋）：４０６および４０８（Ｍ+.）、２９９、２３６。
ＩＲ（ＫＢｒ)：３４６７ｃｍ-1、３２４８、１６４６。
【０１８２】
実施例２： ２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボン酸ベンジルアミド
【化３４】
上記の方法と同様の方法で６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸・塩酸塩（記載例２）（０.２ｇ）とベンジルアミン（６７μＬ）とを反応させて２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボン酸ベンジルアミド（４８ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.９（１Ｈ，ｓ）、９.０（１Ｈ，ｔ）、８.５（１Ｈ，ｓ）、８.０２（１Ｈ，ｓ）、７.５（１Ｈ，ｄ）、７.１５−７.４（７Ｈ，ｍ）、７.０２（１Ｈ，ｄ）、４.４５（２Ｈ，ｄ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩ＋)：４０５および４０７（Ｍ+.）、３３６、２９９、２３６。
ＩＲ（ＫＢｒ)：３４０１ｃｍ-1、３３０８、１６４８。
【０１８３】
実施例３： ６−(３−クロロフェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化３５】
６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピル−ニコチン酸（記載例４）（４８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２.５ｍｌ）中溶液にＮ−エチルモルホリン（６９μｌ）、４−フルオロベンジルアミン（２３μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（４０ｍｇ）および１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（４０ｍｇ）を連続的に添加した。該溶液を３時間攪拌し、一夜放置した。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、酢酸エチル（８ｍｌ）を添加した。該溶液を５％重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）および食塩水（２×５ｍｌ）で逐次的に洗浄した。乾燥させた（ＭｇＳＯ4）溶液を蒸発させて標記化合物を得た（５６ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.１５（６Ｈ，ｄ）、３.４３（１Ｈ，ｍ）、４.４１（２Ｈ，ｄ）、６.７９（１Ｈ，ｓ）、６.９３（１Ｈ，ｄ）、７.１７（２Ｈ，ｔ）、７.２８（１Ｈ，ｔ）、７.３８（２Ｈ，ｍ）、７.４６（１Ｈ，ｄ）、８.０６（１Ｈ，ｔ）、８.２１（１Ｈ，ｓ）、８.９１（１Ｈ，ｔ）、９.４４（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.５分、[ＭＨ+] ３９８。
【０１８４】
表１
実施例３に記載した方法と同様の方法で実施例４〜１３の化合物を製造した。
【表１−１】
【表１−２】
【０１８５】
実施例１４： Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−６−(３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ニコチンアミド
【化３６】
６−クロロ−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載例６）（８０ｍｇ）、３−トリフルオロメチル−アニリン（６３ｍｇ）、メタンスルホン酸（５０ｍｇ）、および１,４−ジオキサン（０.８ｍｌ）の混合物をマイクロ波装置にて１８０℃で３０分間加熱した。該混合物をメタノール（３ｍｌ）で希釈し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ ＨＰＦＣ Ｓｙｓｔｅｍにて精製してＮ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−６−(３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ニコチンアミド（４３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.２０（６Ｈ，ｄ）、３.４７（１Ｈ，ｍ）、４.４２（２Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｓ）、７.１−７.３（３Ｈ，ｍ）、７.４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.５（１Ｈ，ｍ）、７.８５（１Ｈ，ｄ）、８.２５（１Ｈ，ｓ）、８.３５（１Ｈ，ｓ）、８.９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９.６５（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.６９分、[ＭＨ+] ４３２、分子式Ｃ20Ｈ15Ｆ4Ｎ3Ｏと一致。
【０１８６】
実施例１５： ６−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化３７】
６−クロロ−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載例６）（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（４７ｍｇ）、メタンスルホン酸（３１ｍｇ）、および１,４−ジオキサン（１ｍｌ）の混合物にマイクロ波装置にて１８０℃で３０分間照射した。該溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと食塩水との間で分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ ＨＰＦＣ Ｓｙｓｔｅｍにて精製して白色固体として６−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド（４１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.１２（６Ｈ，ｄ）、３.４２（１Ｈ，多重項）、４.４０（２Ｈ，ｄ）、６.７７（１Ｈ，ｓ）、７.１９（２Ｈ，ｔ）、７.３−７.４（３Ｈ，ｍ）、７.４５−７.５（１Ｈ，ｍ）、８.１７（１Ｈ，ｄｄ）、８.２１（１Ｈ，ｓ）、８.９（１Ｈ，ｔ）、９.４５（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.５０分、[ＭＨ+] ４１６、分子式Ｃ22Ｈ2035ＣｌＦ2Ｎ3Ｏと一致。
【０１８７】
実施例１６： ６−(２−シアノ−３−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化３８】
６−クロロ−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載例６）（１００ｍｇ）、２−アミノ−６−メチル−ベンゾニトリル（４３ｍｇ）、炭酸セシウム（１６８ｍｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（Aldrichから、３.３６ｍｇ）および４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン（Aldrichから、２.３ｍｇ）および１,４−ジオキサン（１ｍｌ）の混合物を窒素下にて２４時間加熱還流させた。冷却した後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、ＰＴＦＥディスク（１.０Ｍ）ディスクで濾過し、濾液を蒸発させた。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ ＨＰＦＣ Ｓｙｓｔｅｍを用いて残留物を精製し、得られた生成物をエーテルと一緒にトリチュレートし、エーテルで洗浄し、４０℃で真空乾燥させて６−(２−シアノ−３−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド（１５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ） １.１６（６Ｈ，ｄ）、２.４６（３Ｈ，ｓ）、３.３５−３.４５（１Ｈ，ｍ）、４.３６−４.４７（２Ｈ，ｍ）、６.９５（１Ｈ，ｓ）、７.０８（１Ｈ，ｄ）、７.１３（１Ｈ，ｔ）、７.３５（２Ｈ，ｍ）、７.３９（２Ｈ，ｔ）、７.６８（１Ｈ，ｄ）、８.０７（１Ｈ，ｓ）、８.９（１Ｈ，ｍ）、９.１４（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.２７分、[ＭＨ+] ４０３、分子式Ｃ24Ｈ23ＦＮ4Ｏと一致。
【０１８８】
表２
実施例１４（方法Ａ）または実施例１５（方法Ｂ）と同様の方法で実施例１７〜２４の化合物を製造した。
【表２−１】
【表２−２】
【０１８９】
表３
実施例１４（方法Ａ）または実施例１５（方法Ｂ）と同様の方法で実施例２５〜３２の化合物を製造した。
【表３−１】
【表３−２】
【０１９０】
表４
実施例１４（方法Ａ）、実施例１５（方法Ｂ）または実施例１６（方法Ｃ）と同様の方法で実施例３３〜４２の化合物を製造した。
【表４−１】
【表４−２】
【０１９１】
実施例４３： ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
【化３９】
６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸（記載例７）（０.０７ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液にＰＳ−カルボジイミド（０.３１ｇ、０.４ｍｍｏｌ、負荷１.３１ｍｍｏｌ／ｇ、Argonaut Technologiesから）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０.０４６ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンで繰り返し洗浄し、次いで、溶媒を真空除去した。固体残留物を無水Ｎ−メチルピロリドン（１ｍＬ）に溶解し、２−アミノメチルイミダゾール（１９ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を封管中でマイクロ波照射下にて１４０℃で３０分間加熱した（仕事率＝２０〜３０Ｗ）。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％Ｋ2ＣＯ3の水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ18カラム）でクロマトグラフィー精製し、水／ＴＦＡ（９９.９：０.１）（Ａ）およびＣＨ3ＣＮ／ＴＦＡ（９９.９：０.１）（Ｂ）の溶媒系を用いて以下の勾配：５％Ｂ（３分）；５％Ｂ→９５％Ｂ（１１分）；９５％Ｂ（１分）；９５％Ｂ→５％Ｂ（２分）で勾配溶離して、標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得、それをジクロロメタンに懸濁させ、０.５Ｎ ＮａＯＨで処理した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧蒸発させて標記化合物（５０ｍｇ、収率＝５７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９.９０（ｓ，１Ｈ）；９.０１（ｔ ｂｒ，１Ｈ）；８.５８（ｓ，１Ｈ）；８.０４（ｔ，１Ｈ）；７.４９（ｄｄｄ，１Ｈ）；７.３４（ｄｄ，１Ｈ）；７.１７（ｓ，１Ｈ）；７.０６（ｍ，２Ｈ）；７.０４（ｄｄｄ，１Ｈ）；４.４８（ｄ，２Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：ＡＱＡ；Ｓｐｒａｙ ３.５ｋＶ；Ｓｋｉｍｍｅｒ ３０Ｖ；Ｐｒｏｂｅ ２５０℃：３９６（ＭＨ＋）。
【０１９２】
表５
記載例１３（方法Ａ）または記載例１４（方法Ｂ）と同様の方法で実施例４４〜５８の化合物を製造した。
【化４０】
【表５−１】
【表５−２】
【表５−３】
【表５−４】
【表５−５】
【０１９３】
表６
上記記載例１４（方法Ｂ）および実施例４３（方法Ｄ）の方法と同様の方法で実施例５９〜６７の化合物を製造した。
【化４１】
【表６−１】
【表６−２】
【０１９４】
実施例６７： ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−ピリミジン−４−イルメチル−ニコチンアミド
【化４２】
６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−ニコチン酸（記載例４）（３０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１.５ｍｌ）中溶液にＮ−エチルモルホリン（４２μｌ）、ピリミジン−４−イル−メチルアミン（参考文献：Maury et al., Bull. Soc. Chim. Belg., 91(2), 153, (1982)）（１４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（２５ｍｇ）および１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（２５ｍｇ）を連続的に添加した。該溶液を３時間攪拌し、一夜放置した。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、酢酸エチル（５ｍｌ）を添加した。該溶液を５％重炭酸ナトリウム溶液（３ｍｌ）、水（３ｍｌ）、食塩水（２×３ｍｌ）で逐次的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて標記化合物を得た（２５ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １.１８（６Ｈ，ｄ）、３.４５（１Ｈ，ｍ）、４.５１（２Ｈ，ｄ）、６.８２（１Ｈ，ｓ）、６.９４（１Ｈ，ｄ）、７.２９（１Ｈ，ｔ）、７.４７（１Ｈ，ｄ）、７.５２（１Ｈ，ｄ）、８.０９（１Ｈ，ｔ）、８.３６（１Ｈ，ｓ）、８.７７（１Ｈ，ｄ）、９.０４（１Ｈ，ｔ）、９.１３（１Ｈ，ｓ）、９.４８（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.９分、[ＭＨ+] ３８２、分子式Ｃ20Ｈ2035ＣｌＮ5Ｏと一致。
【０１９５】
実施例６８： ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−ピラジン−２−イルメチル−ニコチンアミド
【化４３】
実施例６７と同様の方法で６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−ニコチン酸（記載例４）（３０ｍｇ）およびピラジン−２−イル−メチルアミン（参考文献：Hirschberg and Mattner, J. Med. Chem., 11(4), 911, (1968)）（１４ｍｇ）から標記化合物を得た（２８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.０分、[ＭＨ+] ３８２、分子式Ｃ20Ｈ2035ＣｌＮ5Ｏと一致。
【０１９６】
実施例６９： ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(６−メチル−ピリジン−３−イルメチル)−ニコチンアミド
【化４４】
実施例６７と同様の方法で６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−ニコチン酸（記載例４）（３０ｍｇ）および（６−メチル−ピリジン−３−イル)−メチルアミン・二塩酸塩（記載例１５）（２４.５ｍｇ）から標記化合物を得た（１７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.６分、[ＭＨ+] ３９５、分子式Ｃ22Ｈ2335ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０１９７】
表７
実施例１４−方法Ａまたは実施例１５−方法Ｂについての同様の方法で下記表における実施例７０〜７７の化合物を製造した。
【表７−１】
【表７−２】
【表７−３】
【０１９８】
実施例７８： ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
【化４５】
６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸・塩酸塩（記載例２０）（２００ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ、１.０当量）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液にＮ−メチルモルホリン（０.２５ｍＬ、２.２７ｍｍｏｌ、４.０当量）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（１２０ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ、１.５当量）、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１３０ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ、１.２当量）および４−(アミノメチル)−ピリジン（０.０７６ｍＬ、０.７３ｍｍｏｌ、１.３当量）を連続的に添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させた後、該混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（２０ｍＬ×２回）および食塩水（２０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して黒色残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離勾配：ヘキサン／酢酸エチル（７：３）からヘキサン／酢酸エチル（６：４）まで）により精製した。標記化合物を灰色の固体として得た（１３０ｍｇ、収率＝６０％）。
ＥＩ；ＴＳＱ ７００；ｓｏｕｒｃｅ １８０℃；７０Ｖ；２００ｕＡ：４０６（Ｍ+.）、３３７、２９９。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９.８６（ｓ，１Ｈ）；９.０６（ｔ ｂｒ，１Ｈ）；８.５３（ｍ，２Ｈ）；８.０２（ｄｄ，１Ｈ）；７.８５（ｄ，１Ｈ）；７.５２（ｄｄｄ，１Ｈ）；７.２４（ｄｄ，１Ｈ）；７.３３（ｍ，２Ｈ）；７.１３（ｄ，１Ｈ）；７.０２（ｄｄｄ，１Ｈ）；４.４６（ｄ，２Ｈ）。
【０１９９】
実施例７９
適当な出発物質から、記載例１６〜２０に記載した中間体と同様の方法で製造した類似の中間体を経由して実施例７８に記載したと同様に製造した。
【化４６】
【表８】
【０２００】
本発明の化合物を配合する医薬製剤を種々の剤形で、多くの賦形剤を用いて製造することができる。かかる製剤の例を以下に記載する。
【０２０１】
実施例８０：吸入処方
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体（１ｍｇ〜１００ｍｇ）を定量型吸入器から噴霧して使用１回あたり所望の量の薬物を送達する。
【０２０２】
実施例８１：錠剤処方
錠剤／成分 錠剤１個につき
１．活性成分 ４０ｍｇ
（式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体）
２．コーンスターチ ２０ｍｇ
３．アルギン酸 ２０ｍｇ
４．アルギン酸ナトリウム ２０ｍｇ
５．ステアリン酸マグネシウム １.３ｍｇ
【０２０３】
錠剤処方のための方法
成分１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダーにてブレンドする。塊が湿顆粒に変わることができるようなコンシステンシーを有するまで、該ブレンドに十分量の水を何回かに分けて添加し、各添加の後に注意深く混合する。湿塊を、Ｎｏ．８メッシュ（２.３８ｍｍ）スクリーンを使用して振動式グラニュレーターに通して顆粒に変える。次いで、湿顆粒をオーブン中にて１４０°Ｆ（６０℃）で乾燥するまで乾燥させる。乾燥顆粒を成分５で潤滑化し、潤滑化した顆粒を適当な錠剤プレスにて圧縮する。
【０２０４】
実施例８３：非経口処方
加熱しながら適当な量の式（Ｉ）で示される化合物をポリエチレングリコールに溶解することにより非経口投与用医薬組成物を調製する。次いで、この溶液をヨーロッパ薬局方注射用水で（１００ｍｌに）希釈する。次いで、該溶液を０.２２ミクロン膜フィルターで濾過することにより滅菌し、滅菌容器中に密封する。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規ピリジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびカンナビノイド受容体の活性の増加または減少によって直接または間接的に起こる疾患、特に、疼痛の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
カンナビノイドは、約６０種類の異なる分子を包含するインド大麻（Cannabis sativa）に存在する特定のクラスの精神活性化合物であり、最も代表的なものは、カンナビノール、カンナビジオールおよびテトラヒドロカンナビノールの数種類の異性体である。大麻の治療活性についての知見は、５０００年前の中国の古代王朝に遡り、そこでは、大麻が喘息、片頭痛およびいくつかの婦人科障害の治療に用いられていた。これらの使用は後に確立されてきて、１８５０年頃には大麻抽出物が米国薬局方に収載され、１９４７年までそのまま収載されていた。
【０００３】
カンナビノイドは種々の系および／または器官に異なる影響を引き起こすことが知られており、最も重要なものは中枢神経系および心血管系に対するものである。これらの影響としては記憶および認識における変化、多幸感および鎮静が挙げられる。カンナビノイドはまた心拍数を増加させ、全身の動脈圧を変化させる。気管支収縮、免疫調節および炎症に関連する末梢の影響もまた観察されている。カンナビノイドの眼内圧減少能ならびに呼吸器系および内分泌系に影響を及ぼす能力もよく報告されている。例えば、L.E. Hollister, Health Aspects of Cannabis, Pharmacological Reviews, Vol. 38, pp. 1-20, (1986)を参照。より最近では、カンナビノイドが細胞性および体液性免疫応答を抑制し、抗炎症性を示すことが見出された。Wirth et al., Antiinflammatory Properties of Cannabichrome, Life Science, Vol. 26, pp. 1991-1995, (1980)を参照。
【０００４】
上記の利益にもかかわらず、大麻の治療的使用はその精神活性的な作用（依存症および耽溺を引き起こす）のためおよび未だ完全には解明されていない多種多様な副作用のために議論の余地がある。この分野における研究は１９４０年代から継続されてきたが、カンナビノイドの末梢作用は直接媒介されるのであってＣＮＳ作用に二次的なものではないということを示す証拠は、受容体の特徴付け不足および内在性カンナビノイドリガンドに関する情報不足によって、ならびに最近までは受容体サブタイプ選択的化合物の不足によって制限されていた。
【０００５】
第１のカンナビノイド受容体は、主に、脳、神経細胞系、およびより低い程度ではあるが末梢レベルに位置することが見出された。その位置を考慮して、それは中枢受容体（「ＣＢ１」）と呼ばれた。Matsuda et al.,“Structure of a Cannabinoid Receptor and Functional Expression of the Cloned cDNA,”Nature, Vol. 346, pp. 561-564 (1990)を参照。第２のカンナビノイド受容体（「ＣＢ２」）は、脾臓において同定され、カンナビノイドの非精神活性作用を調節すると想定された。Munro et el., “Molecular Characterization of a Peripheral Receptor for Cannabinoids,”Nature, Vol. 365, pp. 61-65 (1993)を参照。
【０００６】
最近、どちらのカンナビノイド受容体に対してもアゴニストとして作用する能力を有するいくつかの化合物が調製されてきた。例えば、緑内障の治療におけるジヒドロキシピロール−(１,２,３−ｄ,ｅ)−１,４−ベンゾオキサジンの誘導体の使用および種々の神経病理、片頭痛、癲癇、緑内障などの治療における免疫調節薬または向精神薬としての１,５−ジフェニル−ピラゾールの誘導体の使用が知られている。各々、米国特許第5,112,820号およびEP576357を参照。しかしながら、これらの化合物はＣＢ１およびＣＢ２受容体のどちらに対する活性もあるので、それらは深刻な精神活性作用を引き起こす可能性がある。
【０００７】
上記の記載および免疫系におけるＣＢ２受容体の優先的な局在性は、異なる供給源の刺激に対する免疫および抗炎症応答の調節におけるＣＢ２の特異的な役割を確かなものとする。
【０００８】
疼痛をわずらっている患者集団の全体の大きさは膨大（ほとんど３億人）であり、背痛、変形性関節症痛および術後痛をわずらっている患者が優位を占める。神経因性疼痛（糖尿病、ＨＩＶ、ヘルペス感染または脳卒中発作によって誘発されるようなニューロン病変と関連）は癌痛と同様に低いが、依然としてかなりの罹患率で起こっている。
【０００９】
疼痛症状を起こす発病メカニズムは２つの主要なカテゴリー：
炎症性組織応答の成分であるもの（炎症性疼痛）；
ある形態のニューロン病変に起因するもの（神経因性疼痛）
に分類することができる。
【００１０】
慢性炎症性疼痛は主に変形性関節症、慢性腰痛および関節リウマチからなる。疼痛は急性および進行性の傷害および／または炎症に起因する。自然発症的疼痛および誘発性疼痛のどちらもあり得る。
【００１１】
生理学的過剰興奮性およびさらにこの過剰興奮性を増強する炎症媒介物質の放出の結果として、根本的な病理学的過敏性がある。ＣＢ２受容体は、炎症細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、マスト細胞）において発現され、細胞相互作用／炎症媒介物質放出の阻害を介して免疫抑制を媒介する。ＣＢ２受容体はまた知覚神経終末において発現されることもあり、したがって、痛覚過敏を直接阻害することもある。
【００１２】
免疫調節、炎症、骨粗鬆症、心血管疾患、腎疾患および他の疾患症状におけるＣＢ２の役割は現在研究されている。カンナビノイドが異なる機能的作用を調節する能力を有する受容体に対して作用するという事実を考えて、そして、ＣＢ２とＣＢ１との間のホモロジーの低さを考慮すると、特異的受容体サブタイプに選択的な薬物のクラスを開発することの重要性は明らかである。現在入手可能な天然または合成カンナビノイドはどちらの受容体に対する活性もあるのでこの機能を満足しない。
【００１３】
上記に基づいて、カンナビノイドに対する受容体を選択的に調節する能力、および、したがって、かかる受容体に関連する病態を選択的に調節する能力を有する化合物が必要とされている。かくして、ＣＢ２モジュレーターは、免疫障害、炎症、骨粗鬆症、腎虚血および他の病態生理学的症状の薬物療法に対する独特のアプローチを提供する。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）で示される新規なピリジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体、これらの化合物または誘導体を含有する医薬組成物、および種々の障害の治療に有用なＣＢ２受容体モジュレーターとしてのその使用を提供する。
【００１５】
本発明は、さらに、ヒトを包含する動物におけるＣＢ２受容体によって媒介される疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む、方法を含む。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｙは１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ1は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−7シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキルから選択され；
Ｒ2は(ＣＨ2)mＲ3であり；
Ｒ3は非置換または置換５員〜６員芳香族ヘテロサイクリル基、または基Ａ：
【化２】
であり；
Ｒ4は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−7シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキル、ＣＯＣＨ3、およびＳＯ2Ｍｅから選択され；
Ｒ6は非置換もしくは置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ10は水素であるか、またはＲ10は非置換もしくは置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ6は水素であり；
Ｒａは独立して水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され得；
Ｒｂは独立して水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣＯＣＨ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ3およびＣＯＮＨＣＨ3から選択され得；
ｍは１または２である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１７】
一の特定の実施態様において、Ｙは１または２個の置換基によって置換されている。一置換されている場合、一の特定の実施態様において置換基は３位にある。
【００１８】
Ｙについての置換基はＣ1−6アルキル、ハロ置換Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｃ1−6アルキルスルホニル、およびＣＯＯＨから選択される。さらなる置換基はハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＣＨ3、Ｃ1−6アルキニル、Ｃ1−6アルケニル ＳＯ2ＮＲ8aＲ8b（ここで、Ｒ8aおよびＲ8bは独立してＨおよびＣ1−6アルキルから選択される）から選択され得る。
【００１９】
一の特定の実施態様において、Ｙはハロ、シアノ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシによって置換される。
【００２０】
一の特定の実施態様において、Ｒ2はＣＨ2Ｒ3である。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉａ）：
【化３】
［式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−7シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキルから選択され；
Ｒ3は、置換されていないかまたはＣ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、ハロ置換Ｃ1−6アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ2およびＣＯＯＨから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、フラニル、ジオキサアラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、またはテトラジニルであるか、またはＲ3は基Ａ：
【化４】
であり；
Ｒ4は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−7シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキル、ＣＯＣＨ3、およびＳＯ2Ｍｅから選択され；
Ｒ6は非置換もしくは置換(Ｃ1−6)アルキル、クロロであり、Ｒ10は水素であるか、またはＲ10は非置換もしくは置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ6は水素であり；
Ｒａは独立して水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され得；
Ｒｂは独立して水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣＯＣＨ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ3およびＣＯＮＨＣＨ3から選択され得；
Ｒ11はＣ1−6アルキル、ハロ置換Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｃ1−6アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、Ｃ1−6アルキニル、Ｃ1−6アルキニル、ＳＯ2ＮＲ8aＲ8bであり；
ｄは１、２、または３であり：
ｍは１または２であり；
Ｒ8aおよびＲ8bは独立して水素またはＣ1−6アルキルから選択される］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体である。
【００２２】
一の特定の実施態様において、Ｒ1は水素またはＣ1−6アルキルであり、特に、水素である。
【００２３】
一の特定の実施態様において、Ｒ4は水素またはメチルであり、特に、水素である。
【００２４】
一の特定の実施態様において、Ｒ3は、置換されていないかまたは置換されていてもよい、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはピラジニルであるか、または基Ａである。一の特定の実施態様において、Ｒ3は基Ａ、ピリジニルまたはピリミジニルである。さらなる特定の実施態様において、Ｒ3は基Ａまたはピリジニルである。
【００２５】
Ｒ3が置換５員〜６員芳香族ヘテロサイクリル基である場合、置換基は好ましくはＣ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ2、およびＣＯＯＨから選択される。好ましくは、ハロはフルオロである。
【００２６】
一の特定の実施態様において、Ｒ3が５員〜６員芳香族ヘテロサイクリル基である場合、置換基はハロ、メトキシ、およびシアノである。
【００２７】
Ｒ6またはＲ10が置換アルキル基である場合、それらはヒドロキシ、Ｃ1−6アルコキシ、シアノ、ハロ、ＮＲ8aＲ8b、ＣＯＮＲ8aＲ8b、ＳＯ2ＮＲ8aＲ8b、ＮＲ8aＣＯＲ8bまたはＮＲ8aＳＯ2Ｒ8b、好ましくはヒドロキシまたはフッ素から選択される１、２または３個の置換基で置換され得る。
【００２８】
一の特定の実施態様において、Ｒ6は置換もしくは非置換(Ｃ1−6)アルキル、クロロまたはＣＨxＦn（ここで、ｎは１、２、または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎとｘの和は３である）であり、Ｒ10は水素であるか、またはＲ10は置換もしくは非置換(Ｃ1−6)アルキル、クロロまたはＣＨxＦn（ここで、ｎは１、２、または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎとｘの和は３である）であり、Ｒ6は水素である。
【００２９】
一の特定の実施態様において、Ｒ6はｔ−ブチル、イソプロピルまたはＣＨxＦnであり、より好ましくは、Ｒ6はイソプロピルまたはＣＨxＦnであり、さらに好ましくは、イソプロピルまたはＣＦ3であり、Ｒ10は水素であるか、またはＲ10はｔ−ブチル、イソプロピルまたはＣＨxＦnであり、より好ましくは、Ｒ10はイソプロピルまたはＣＨxＦnであり、より好ましくは、イソプロピルまたはＣＦ3であり、Ｒ6は水素である。
【００３０】
あるいは、Ｒｂは独立して水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ2およびＣＯＯＨから選択され得る。
【００３１】
一の特定の実施態様において、Ｒｂはハロ、メトキシ、およびシアノから選択される。
【００３２】
一の特定の実施態様において、Ｒ6は(Ｃ1−6)アルキル、クロロまたはＣＨxＦn（ここで、ｎは１、２、または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎとｘの和は３である）であり、Ｒ10は水素である。
【００３３】
あるいは、式（Ｉ）で示される化合物は式（Ｉｂ）：
【化５】
［式中、
Ｙは１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ1は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−7シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキルから選択され；
Ｒ2はＣＨ2Ｒ3であり；
Ｒ3は置換されていてもよい５員〜６員芳香族ヘテロサイクリル基、または基Ａ：
【化６】
であり；
Ｒ4は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−7シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキル、ＣＯＣＨ3、またはＳＯ2Ｍｅから選択され；
Ｒ6は(Ｃ1−6)アルキル、クロロまたはＣＨxＦn（ここで、ｎは１、２、または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎとｘの和は３である）であり、Ｒ10は水素であるか、またはＲ10は(Ｃ1−6)アルキル、クロロまたはＣＨxＦn（ここで、ｎは１、２、または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎとｘの和は３である）であり、Ｒ6は水素であり；
Ｒａは独立して水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され得；
Ｒｂは独立して水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ハロＣ1−6アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、スルホニル基、ＣＯＮＨ2、またはＣＯＯＨから選択され得る］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体である。
【００３４】
一の特定の実施態様において、該化合物はＣＢ１に対するよりもＣＢ２に対して選択的である。好ましくは、該化合物は１００倍選択的であり、すなわち、式（Ｉ）で示される化合物は、クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ50値がクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体でのＥＣ50値の少なくとも１００倍であるか、またはＣＢ１受容体での有効性が１０％未満である。
【００３５】
本発明は、特記しない限り、以下の定義を用いて記載される。
【００３６】
「医薬上許容される誘導体」なる語は、式（Ｉ）で示される化合物のいずれもの医薬上許容される塩、エステル、かかるエステルの塩もしくは溶媒和物、またはレシピエントに投与されると式（Ｉ）で示される化合物またはその活性な代謝産物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供することのできるいずれもの他の化合物を意味する。
【００３７】
式（Ｉ）で示される化合物が該化合物における官能基のいずれかにおいてその医薬上許容される誘導体を提供するように修飾されてもよいこと、および式（Ｉ）で示される化合物が２つ以上の位置で誘導体化されてもよいことは、当業者に明らかであろう。
【００３８】
医薬的使用については、上記の塩は生理学上許容される塩であるが、他の塩は例えば式（Ｉ）で示される化合物およびその生理学上許容される塩の調製に有用であることは明らかであろう。医薬上許容される塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19によって記載されるものが挙げられる。「医薬上許容される塩」なる語は、無機塩基および有機塩基を包含する医薬上許容される非毒性の塩基から調製される塩を表す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン酸塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛などが挙げられる。医薬上許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミン、自然発生の置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンなどの塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機酸および有機酸を包含する医薬上許容される非毒性の酸から調製されうる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００３９】
医薬上許容される塩の好ましい例としては、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩、ならびにマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アルパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成される塩が挙げられる。
【００４０】
「ハロゲンまたはハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示すために使用される。
【００４１】
「アルキル」なる用語は、基または基の一部として、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基またはその組み合わせ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１,１−ジメチルエチル、またはその組み合わせを意味する。
【００４２】
「アルコキシ」なる用語は、基または基の一部として、鎖と結合した酸素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状鎖アルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ、ヘキシルオキシ基、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシ基を意味する。
【００４３】
「シクロアルキル」なる用語は、閉環３員〜７員非芳香環、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【００４４】
「シクロアルケニル」なる用語は、１つまたはそれ以上の二重結合を含有する閉環非芳香族炭素環、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニル、またはシクロオクテニルを意味する。
【００４５】
「アルキニル」なる用語は、基または基の一部として、１つまたはそれ以上の三重炭素結合を含有する直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖またはその組み合わせ、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルまたはその組み合わせを意味する。
【００４６】
「アリール」なる用語は、５員もしくは６員芳香環、例えば、フェニル、または環の少なくとも１個が芳香族である７員〜１２員二環式環系、例えば、ナフチルを意味する。
【００４７】
Ｒ3が芳香族ヘテロサイクリル基である場合、該環はヘテロ原子１、２、３、または４個を含有することができる。一の特定の実施態様において、ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄から選択される。この場合、５員ヘテロサイクリル基の例としては、フラニル、ジオキサアラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリルまたはテトラゾリルが挙げられる。６員ヘテロサイクリル基の例はピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、またはテトラジニルである。
【００４８】
本発明の好ましい化合物は、
６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド；
Ｎ−ベンジル−６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−シアノ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−(３−シアノ−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−(４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−(２,４−ジクロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−(２−ブロモ−４−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−(２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−(５−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−(４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド；
およびその医薬上許容される誘導体
から選択され得る。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物はスキーム１に示すように製造され得る：
【００５０】
【化７】
【００５１】
ここで、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｙ、ｍおよびＲ10は式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりであり、Ｌは脱離基、例えば、ハロであり、ＰＧは保護基、例えば、メチル、エチルまたはベンジルである。
【００５２】
さらにまた、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ10が非置換もしくは置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ6が水素である場合、スキーム２に示されるように製造され得る。
【００５３】
スキーム２
【化８】
【００５４】
ここで、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン、例えば、クロロであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｒ4は式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである。
【００５５】
さらにまた、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ10が非置換もしくは置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ6が水素である場合、スキーム３に示されるように製造され得る。
【００５６】
スキーム３：
【化９】
【００５７】
ここで、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン、例えば、クロロであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｒ4は式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである。
【００５８】
さらにまた、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム４に示されるように製造され得る。
【００５９】
スキーム４
【化１０】
【００６０】
ここで、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン、例えば、クロロであり、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ、Ｒ10およびｍは式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである。
【００６１】
さらにまた、式（Ｉ）で示される化合物はスキーム４に示されるように製造され得る。
【化１１】
【００６２】
ここで、Ｌは脱離基、ハロゲン、例えば、クロロであり、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ、Ｒ10およびｍは式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである。
【００６３】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の全ての異性体およびその医薬上許容される誘導体を包含し、全ての幾何、互変および光学形態およびその混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含することが理解されるべきである。付加的なキラル中心が式（Ｉ）で示される化合物に存在する場合、本発明はその範囲内に全ての可能なジアステレオマー（その混合物を包含）を包含する。常法によって異なる異性形態の一つを他から分離または分割してもよく、または通常の合成方法または立体特異的合成もしくは不斉合成によって、所定の異性体を得てもよい。
【００６４】
本発明はまた、１個またはそれ以上の原子が天然において通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実を除けば式Ｉおよびそれ以降の式で示される化合物と同一である、同位体で標識した化合物を包含する。本発明の化合物中に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、123Ｉおよび125Ｉが挙げられる。
【００６５】
上記の同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、3Ｈ、14Ｃのような放射性同位体がその中に組み込まれた化合物は薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、3Ｈ、および炭素−１４、すなわち、14Ｃ同位体はそれらの調製し易さおよび検出能力のために特に好ましい。11Ｃおよび8Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影法）において特に有用であり、125Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳画像化において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、2Ｈのようなより重い同位体での置換はより大きな代謝安定性に起因するある特定の治療的利益、例えば、イン・ビボ半減期の増加または必要な投与量の減少を提供することができ、したがって、ある状況では望ましいことがある。本発明の式Ｉおよびそれ以降の式で示される同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって、スキームおよび／または下記の実施例に記載される方法を行うことによって調製できる。
【００６６】
式（Ｉ）で示される化合物は結晶または非結晶形態で調製されてもよく、結晶の場合、所望により、水和化または溶媒和化されてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論量の水和物または溶媒和物ならびに可変量の水および／または溶媒を含有する化合物を包含する。
【００６７】
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に選択的に結合し、したがって、ＣＢ２受容体媒介疾患を治療するのに有用である。
【００６８】
それらのＣＢ２受容体との結合能を考慮すると、本発明の化合物は下記の障害の治療に有用でありうる。かくして、式（Ｉ）で示される化合物は鎮痛剤として有用でありうる。例えば、それらは疾患修飾および関節構造保存の特性を包含する慢性炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎に関連した疼痛）の治療；筋骨格疼痛；腰および頚の疼痛；捻挫および挫傷；神経因性疼痛；交感神経性に維持される疼痛；筋炎；癌および線維筋痛症に関連した疼痛；片頭痛に関連した疼痛；インフルエンザまたは感冒のような他のウイルス感染症に関連した疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良のような機能的腸障害、非心臓性胸痛および過敏性大腸症候群に関連した疼痛；心筋虚血に関連する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；および月経困難症、慢性痛、歯の痛覚（dental pain algesia）、骨盤痛、脳卒中発作後痛および月経痛の治療において有用でありうる。
【００６９】
本発明の化合物はまた、多発性硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎における疾患修飾または関節構造保存にも有用でありうる。
【００７０】
本発明の化合物は神経因性疼痛の治療に特に有用でありうる。神経因性疼痛症候群はニューロン損傷に続いて発症することがあり、結果として起こる疼痛は何ヶ月もまたは何年もの間、本来の損傷が治癒した後であっても持続することがある。ニューロン損傷は末梢神経、後根、脊髄、または脳における特定領域において起こりうる。神経因性疼痛症候群は伝統的にはそれらを引き起こした疾患または事象にしたがって分類される。神経因性疼痛症候群としては、糖尿病性ニューロパシー；坐骨神経痛；非特異性腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連ニューロパシー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および物理的外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症症状に起因する疼痛が挙げられる。これらの症状は治療が困難であり、限られた効力を有するいくつかの薬物が知られているが、完全な疼痛管理が達成されることはめったにない。神経因性疼痛の徴候は信じられないほど不均一であり、しばしば、自然発生的な激痛および電撃痛、または継続している灼熱痛として描写される。さらに、「しびれの直りかけのピリピリ感（pins and needles）」のような通常の無痛性感覚に関連する疼痛（知覚異常および感覚不全）、接触に対する感受性増大（知覚過敏症）、非侵害性刺激後の有痛性感覚（動的、静的または熱的異痛症）、侵害刺激に対する感受性増大（熱的、寒冷的、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の痛覚の継続（痛覚過敏）または選択的感覚経路の不在もしくは該経路における欠損（痛覚鈍麻）がある。
【００７１】
式（Ｉ）で示される化合物はまた発熱の治療においても有用でありうる。
【００７２】
式（Ｉ）で示される化合物はまた炎症の治療、例えば、皮膚症状（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼病、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性傷害（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸困難症候群、鳩飼病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；咳、胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流症嘔吐、食道炎、臓器移植；炎症要素を伴う他の症状、例えば、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症（sclerodoma）、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群の治療においても有用でありうる。
【００７３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた膀胱炎後の膀胱反射亢進の治療においても有用であり得る。
【００７４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、免疫疾患、例えば、自己免疫疾患、免疫不全症の治療または臓器移植においても有用である。式（Ｉ）で示される化合物はまた、ＨＩＶ感染の潜伏期間を長くするのにも有用である。
【００７５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、異常な血小板機能の疾患（例えば、閉塞性血管疾患）の治療においても有用である。
【００７６】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経炎、胸焼け、嚥下障害、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎または掻痒症の治療においても有用である。
【００７７】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、利尿作用を有する薬物の調製にも有用である。
【００７８】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、性交不能症または勃起不全の治療においても有用である。
【００７９】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ'ｓ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血行力学的副作用を緩和するのにも有用である。
【００８０】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経変性疾患および神経変性、例えば、認知症、特に変性認知症（老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病、運動ニューロン疾患を包含）；血管性認知症（多発梗塞性認知症を包含）；ならびに頭蓋内空間占有性病変に関連した認知症；外傷；感染および関連症状（ＨＩＶ感染を包含）；パーキンソン病における認知症；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏症；および加齢に関連した軽度認知障害、特に、年齢関連記憶障害の治療においても有用である。該化合物はまた、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および神経炎の治療にも有用である。
【００８１】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経防護において、および脳卒中発作、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷または脊髄損傷などに続いて起こる神経変性の治療においても有用である。
【００８２】
式（Ｉ）で示される化合物はまた耳鳴の治療においても有用である。
【００８３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、精神病、例えば、統合失調症、うつ病（本明細書において、精神病性特徴、緊張病性特徴、うつ病性特徴、非定型特徴もしくは産後発症を伴うかまたは伴わない、双極性うつ病、単極性うつ病、単発性もしくは反復性大うつ病エピソード、季節性情動障害、非定型特徴を伴うかまたは伴わない早発性または遅発性の気分変調障害、神経症うつ病および社会恐怖症、例えばアルツハイマー型の認知症に付随的なうつ病、うつ病型分裂情動性障害、および心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎などを包含するがそれらに限定されるものではない一般的な医学的症状に起因する抑うつ性障害を包含するものとして使用される）、不安障害（汎発性不安障害および社会的不安障害を包含）、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害および心的外傷後ストレス障害、認知症、健忘性障害および年齢関連記憶障害を包含する記憶障害、神経性食欲不振症および神経性大食症を包含する摂食行動の障害、性的機能不全、睡眠障害（概日リズムの妨害、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを包含）、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、アヘン剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬物（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またはその組み合わせのような薬物の乱用からの離脱の治療においても有用である。
【００８４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、依存症誘発性薬剤に対する依存の予防または軽減、または該薬剤に対する耐性または逆耐性の予防または軽減にも有用である。依存症誘発性薬剤の例としては、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制剤（例えば、エタノール）、覚醒剤（例えば、コカイン）およびニコチンが挙げられる。
【００８５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、腎不全（腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能不全（肝炎、肝硬変）、胃腸障害（下痢）および大腸癌の治療においても有用である。
【００８６】
式（Ｉ）で示される化合物は膀胱炎後の膀胱反射亢進の治療に有用であり得る。
【００８７】
治療に対する言及は、特に他に明記されない限り、確立された徴候の治療および予防的治療の両方を包含すると理解されるべきである。
【００８８】
本発明のさらなる態様によると、発明者らはヒトまたは獣医学用医薬において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００８９】
本発明の別の態様によると、発明者らはカンナビノイド２受容体の活性によって媒介される症状の治療において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００９０】
本発明のさらなる態様によると、発明者らはカンナビノイド２受容体の活性によって媒介される症状をわずらっているヒトまたは動物対象の治療方法であって該対象に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の治療上有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００９１】
本発明のさらなる態様によると、発明者らは免疫障害、炎症性障害、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症または骨粗鬆症をわずらっているヒトまたは動物対象の治療方法であって該対象に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、疼痛は、炎症性疼痛、内臓痛、癌痛、神経障害性疼痛、腰痛、筋骨格疼痛、術後疼痛、急性痛および片頭痛から選択される。より好ましくは、炎症性疼痛は関節リウマチまたは変形性関節症に関連した疼痛である。
【００９２】
本発明の態様により、免疫障害、炎症性障害、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症または骨粗鬆症のような症状の治療または予防のための治療薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００９３】
好ましくは、疼痛は炎症性疼痛、内臓痛、癌痛、神経因性疼痛、腰痛、筋骨格疼痛、術後疼痛、急性痛および片頭痛から選択される。より好ましくは、炎症性疼痛は関節リウマチまたは変形性関節症に関連した疼痛である。
【００９４】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体をヒトおよび他の哺乳動物の治療に使用するために、それは通常、標準的な製薬習慣にしたがって医薬組成物として処方される。したがって、本発明の別の態様において、ヒトまたは獣医学用医薬において使用するのに適応した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。
【００９５】
本明細書で用いられる場合、「モジュレーター」なる語は、アンタゴニスト、完全または部分アゴニストおよびインバースアゴニストのいずれもを意味する。一の具体例において、該モジュレーターはアゴニストである。
【００９６】
本明細書で用いられる場合、「治療」または「治療する」なる用語は、確立した障害の治療を含み、また、その予防も含む。「予防」なる用語は、本明細書において、すでに罹患した対象の症状の予防または罹患した対象の症状の再発の予防を意味し、罹患の完全な予防に限定されるものではない。
【００９７】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、示された疾患の治療のための標準的な方法において、例えば、経口、非経口、舌下、皮膚、鼻腔内、経皮、直腸、吸入またはバッカル投与によって投与されうる。
【００９８】
経口により投与される場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の組成物は、シロップ剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方することができる。シロップ製剤は、一般に、例えばフレーバー剤もしくは着色料を含有する、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水のような液体担体中における化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の剤形である場合、固形製剤を調製するのに慣用的に使用されるいずれの医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセル剤の剤形である場合、いずれの慣用的なカプセル封入も適当であり、例えば、上記の担体を用いてハードゼラチンカプセルシェルに封入する。組成物がソフトゼラチンカプセル剤の剤形である場合、分散液または懸濁液の調製に慣用的に使用されるいずれかの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、珪酸塩または油が考えられ、ソフトゼラチンカプセルシェルに配合される。
【００９９】
典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有していてもよい滅菌水性または非水性担体中における化合物または誘導体の溶液または懸濁液からなる。
【０１００】
吸入のための典型的な組成物は、乾燥粉末として、またはジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタンのような慣用の噴霧剤を用いるエアゾール剤の剤形で投与されうる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。
【０１０１】
典型的な坐剤製剤は、この方法で投与した場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体ならびに結合剤および／または滑沢剤、例えば、グリコール重合体、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物性ワックスもしくは脂肪またはその合成アナログを含む。
【０１０２】
典型的な皮膚および経皮製剤は慣用的な水性または非水性ビヒクルを含むものであり、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストであるか、または薬用硬膏剤、パッチ剤または膜剤の剤形である。
【０１０３】
好ましくは、組成物は単位投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤または定量型エアゾール剤であり、それにより患者は単一投与量を投与できる。
【０１０４】
経口投与のための各投与単位は、適当には、遊離酸として計算された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を０.０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、例えば０.１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有し、非経口投与のための各投与量単位は、適当には、０.１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有する。鼻腔内投与のための各投与量単位は、一人あたり適当には、１〜４００ｍｇ、好ましくは、１０〜２００ｍｇを含有する。局所製剤は、適当には、式（Ｉ）で示される化合物を０.０１〜５.０％含有する。
【０１０５】
経口投与のための一日の投与方針は、適当には、遊離酸として計算された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇである。非経口投与のための一日の投与方針は、適当には、遊離の酸として計算された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が約０.００１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇである。鼻腔内投与および経口吸入のための一日の投与方針は、適当には、約１０〜約５００ｍｇ／人である。活性成分は所望の活性を示すのに十分な、一日に１〜６回投与されてもよい。
【０１０６】
本発明の化合物をナノ粒子として調製することは有益でありうる。これにより化合物の経口バイオアベイラビリティーが改善されうる。本発明の目的の場合、「ナノ粒子」は粒子の５０％が１μｍ未満、より好ましくは０.７５μｍ未満の粒度を有する固形粒子として定義される。
【０１０７】
式（Ｉ）で示される化合物の固形粒子の粒度はレ−ザー回析によって測定されうる。レーザー回析による粒度の測定に適当な機械はＱＵＩＸＥＬ分散ユニットを装着したＨＥＬＯＳ光学ベンチを用いるＬｅｃｏｔｒａｃレーザー粒度分析器である。
【０１０８】
ナノ粒子形態の固形粒子の合成法は数多く知られている。典型的には、これらの方法は、微粉砕法、好ましくは、いったん形成されたナノ粒子の凝集および／または結晶成長を阻害する表面修飾剤の存在下における湿式微粉砕法を含む。別法では、これらの方法は、沈殿法、好ましくは、薬物の非水性溶媒中溶液から水性媒体中に沈殿させる方法を含みうる。
【０１０９】
したがって、さらなる態様において、本発明は、微粉砕または沈殿を含む、上記で定義されたようなナノ粒子形態の化合物（Ｉ）の調製法を提供する。
【０１１０】
ナノ粒子形態の固形粒子の調製のための代表的な方法は下記の特許および公報において記載される。
Violanto & Fischerの米国特許第4,826,689号、Liversidge et alの米国特許第5,145,684、
Na & Rajagopalanの米国特許第5,298,262号、Liversidge et alの米国特許第5,302,401号、
Na & Rajagopalanの米国特許第5,336,507号、Illig & Sarpotdarの米国特許第5,340,564号、
Na Rajagopalanの米国特許第5,346,702号、Hollister et alの米国特許第5,352,459号、
Lovrecichの米国特許第5,354,560号、Courteille et alの米国特許第5,384,124号、Juneの米国特許第5,429,824号、Ruddy et alの米国特許第5,503,723号、Bosch et alの米国特許第5,510,118号、Bruno et alの米国特許第5,518号、Eickhoff et alの米国特許第5,518,738号、De Castroの米国特許第5,534,270号、Canal et alの米国特許第5,536,508号、Liversidge et alの米国特許第5,552,160号、Eickhoff et alの米国特許第5,560,931号、Bagchi et alの米国特許第5,560,932号、Wong et alの米国特許第5,565,188号、Eickhoff et alの米国特許第5,571,536号、Desieno & Stetskoの米国特許第5,573,783号、Ruddy et alの米国特許第5,580,579号、Ruddy et alの米国特許第5,585,108号、Wongの米国特許第5,587,143号、Franson et alの米国特許第5,591456号、Wongの米国特許第5,622,938号、Bagchi et alの米国特許第5,662,883号、Bagchi et alの米国特許第5,665,331号、Ruddy et alの米国特許第5,718,919号、Wiedmann et alの米国特許第5,747,001号、WO93/25190、WO96/24336、WO 97/14407、WO 98/35666、WO 99/65469、WO 00/18374、WO 00/27369、WO 00/30615 および WO 01/41760。
【０１１１】
かかる方法はナノ粒子形態の化合物（Ｉ）の調製に容易に適応させることができる。かかる方法は本発明のさらなる態様を形成する。
【０１１２】
本発明の方法は、好ましくは、化合物のナノ粒子形態を製造するために、分散ミルのようなミルにて行われる湿式微粉砕工程を用いる。本発明は、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 2,“Milling”p.45 (1986)において記載されるような慣用の湿式微粉砕技術を用いて実行してもよい。
【０１１３】
さらなる精製において、WO02/00196（SmithKline Beecham plc）には、ナノ粒子形態の薬物物質の固形粒子の調製において使用するための、表面の少なくとも一部が１種類またはそれ以上の内部滑沢剤を含むナイロン（ポリアミド）でできているミルを用いる湿式微粉砕法が記載されている。
【０１１４】
別の態様において、本発明は、WO02/00196に記載のように、少なくとも１つのチャンバーおよび攪拌手段を有するミル中において化合物の懸濁液を湿式微粉砕することを含む、ナノ粒子形態の本発明の化合物の調製法であって、該チャンバーおよび／または攪拌手段が潤滑化されたナイロンを含むものである、ナノ粒子形態の本発明の化合物の調製法を提供する。
【０１１５】
湿式微粉砕において使用するための本発明の化合物の懸濁液は、典型的には、液体媒体中における粗粒化合物の懸濁液である。「懸濁液」なる語は化合物が本質的には液体媒体に溶解しないことを意味する。代表的な液体媒体としては水性媒体が挙げられる。本発明の方法を用いると、本発明の粗粒化合物の平均粒度は直径１ｍｍまでであり得る。これにより、有利には、化合物を前処理する必要が回避される。
【０１１６】
本発明のさらなる態様において、微粉砕に付すべき水性媒体は、化合物（Ｉ）を約１％〜約４０％ｗ／ｗ、好ましくは約１０％〜約３０％ｗ／ｗ、より好ましくは約２０％ｗ／ｗ含む。
【０１１７】
水性媒体は、さらに、立体安定化およびその後の微粉砕後の化合物（Ｉ）の医薬組成物への例えばスプレー乾燥による加工に適当な１種類またはそれ以上の医薬上許容される水溶性担体を含んでいてもよい。立体安定化およびスプレー乾燥に最も適当な医薬上許容される賦形剤は、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートなどのような界面活性剤；セルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような安定剤；および炭水化物、例えば、マンニトールのような担体である。
【０１１８】
本発明のさらなる態様において、微粉砕に付すべき水性媒体は、さらに、約０.１〜約１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含んでいてもよい。
【０１１９】
本発明の方法は、その後に、粉末を得るために本発明の化合物を乾燥する工程を含んでいてもよい。
【０１２０】
したがって、さらなる態様において、本発明は、ナノ粒子形態の式（Ｉ）で示される化合物を製造し、次いで、所望により、乾燥させて粉末を得ることを含む、本発明の化合物を含有する医薬組成物の調製法を提供する。
【０１２１】
本発明のさらなる態様は、ナノ粒子形態の固形粒子において存在する式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤と混合して含む医薬組成物である。
【０１２２】
「乾燥」とは、式（Ｉ）で示される化合物を液体懸濁液または溶液に維持するための工程の間に使用されたいずれかの水または他の液体ビヒクルの除去を意味する。この乾燥工程は凍結乾燥、スプレー造粒またはスプレー乾燥を包含する当該技術分野で知られているいずれの乾燥法であってもよい。これらの方法のうちスプレー乾燥が特に好ましい。これらの技術の全ては当該分野でよく知られている。微粉砕した組成物のスプレー乾燥／流動床造粒は、最も適当には、Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ［デンマーク国のNiro］のようなスプレー乾燥器、またはドイツ国のGlattによるもののような流動床乾燥器を用いて行われる。
【０１２３】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の固形粒子を湿式微粉砕し、次いで、得られた懸濁液をスプレー乾燥することによって得ることができる、乾燥粉末形態の、上記にて定義した医薬組成物を提供する。
【０１２４】
好ましくは、上記にて定義した医薬組成物は、さらに、１５％ｗ／ｗ未満、好ましくは０.１〜１０％ｗ／ｗの範囲のＨＰＭＣを含む。
【０１２５】
本発明において用いるためのＣＢ2受容体化合物は、他の治療薬、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ（deracoxib）、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブまたはＣＯＸ−１８９；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ'ｓ、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ'ｓ、例えば、メトトレキサート；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断剤、例えば、ラモトリジン；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、例えば、グリシン受容体アンタゴニスト；ガバペンチンおよび関連化合物；三環式抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン；ニューロン安定性抗癲癇薬；モノアミン作動性取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔薬；５ＨＴ1アゴニスト、例えば、トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ＥＰ1受容体リガンド；ＥＰ4受容体リガンド；ＥＰ2受容体リガンド；ＥＰ3受容体リガンド；ＥＰ4アンタゴニスト；ＥＰ2アンタゴニストおよびＥＰ3アンタゴニスト；ブラジキニン受容体リガンドおよびバニロイド受容体リガンド、抗関節リウマチ薬、例えば、抗ＴＮＦ薬、例えば、エンブレル、レミケード、抗ＩＬ−１薬、またはＤＭＡＲＤＳ、例えば、レフルナミド（leflunamide）と組み合わせて使用してもよい。該化合物を他の治療薬と組み合わせて使用する場合、該化合物は、いずれかの好都合な経路によって連続的または同時に投与すればよい。
【０１２６】
付加的なＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第5,474,995号、米国特許第5,633,272号；米国特許第5,466,823号、米国特許第6,310,099号および米国特許第6,291,523号；およびWO96/25405、WO97/38986、WO98/03484、WO97/14691、WO99/12930、WO00/26216、WO00/52008、WO00/38311、WO01/58881およびWO02/18374において開示される。
【０１２７】
本発明の化合物は、５ＨＴ３アンタゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環式抗うつ剤および／またはドーパミン作動性抗うつ剤のような他の活性物質と組み合わせて投与することができる。
【０１２８】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な５ＨＴ３アンタゴニストとしては、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが挙げられる。
【０１２９】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なセロトニンアゴニストとしては、スマトリプタン、ロウウォルスシン（rauwolscine）、ヨヒンビン、メトクロプラミドが挙げられる。
【０１３０】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＳＲＩｓとしては、フロキセチン、シタロプラム、フェモキセチン（femoxetine）、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン（indalpine）、セルトラリン、ジメルジン（zimeldine）が挙げられる。
【０１３１】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＮＲＩｓとしては、ベンラファキシンおよびレボキセチンが挙げられる。
【０１３２】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な三環式抗うつ剤としては、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
【０１３３】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なドーパミン作動性抗うつ剤としては、ブプロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。
【０１３４】
上記の組み合わせまたは組成物の化合物を同時に（同じまたは異なる医薬処方において）、別々にまたは逐次的に投与してもよいことは明らかであろう。
【０１３５】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体とさらなる治療剤とを含む組み合わせを提供する。
【０１３６】
上記の組み合わせは、好都合には、医薬処方の形態における使用のために提供されてもよく、かくして、上記の組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬処方は本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、別々または一緒にした医薬処方において、連続的または同時に投与してもよい。
【０１３７】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が同じ病態に対する活性がある第二の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、該化合物の単独使用の場合と異なっていてもよい。当業者であれば適当な投与量は容易に明らかであろう。
【０１３８】
カンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性の測定
下記の実験方法に従って式（Ｉ）で示される化合物のカンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性を測定した。
【０１３９】
実験方法
ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体を発現している酵母（サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae））細胞を、酵母ＭＭＹ２３株のｕｒａ３染色体座中への発現カセットの組み込みによって作成した。このカセットは、酵母ＧＰＤプロモーターがＣＢ１の５’末端側に隣接し、酵母転写ターミネーター配列がＣＢ１の３’末端側に隣接するヒトＣＢ１受容体をコードしているＤＮＡ配列から構成された。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ末端５アミノ酸がヒトＧαｉ３のＣ末端５アミノ酸に置き換わっている酵母／哺乳動物キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットを発現する（Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22に記載のように）。ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194）中にて３０℃で細胞を後期対数期まで増殖させた（約６ＯＤ600／ｍｌ）。
【０１４０】
アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして調製した。ＤＭＳＯ中３〜５倍希釈（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Beckman）を用いてＥＣ50値（５０％最大応答を生じるのに必要な濃度）を概算した。ＤＭＳＯ中におけるアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）をNUNCからの黒色透明底マイクロタイタープレート（９６ウェルまたは３８４ウェル）中に移した。１０ｍＭ ３−アミノトリアゾール、０.１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ７.０および２０μＭフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を加えた、ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠くＳＣ培地中に細胞を０.２ＯＤ６００／ｍｌ密度で懸濁させた。該混合物（３８４ウェルプレートの場合は５０μｌ／ウェル、９６ウェルの場合は２００μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４、Labsystems）中のアゴニストに加えた。３０℃で２４時間インキュベートした後、アゴニスト刺激性細胞増殖の間に生じた内在性酵母酵素であるエキソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕのフルオレセインへの分解に起因する蛍光を、Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒマイクロタイタープレートリーダー（Tecan；励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・フィットを用いて曲線の当て嵌めを繰り返し行って濃度効果値を得た。効力（Ｅmax）は、方程式：
Emax＝Max[化合物X]−Min[化合物X]／Max[HU210]−Min[HU210]×100％
［式中、Ｍａｘ[化合物X]およびＭｉｎ[化合物X]は、それぞれ、化合物Ｘの濃度効果曲線からの当て嵌められた最大値および最小値であり、Ｍａｘ[HU210]およびＭｉｎ[HU210]は、それぞれ、(６ａＲ,１０ａＲ)−３−(１,１'−ジメチルヘプチル)−６ａ,７,１０,１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６,６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Tocrisから入手可能）の濃度効果曲線からの当て嵌められた最大値および最小値である］
から算出された。等有効モル比（ＥＭＲ）値は、方程式：
ＥＭＲ＝ＥＣ50[化合物X]／ＥＣ50[HU210]
［式中、ＥＣ50[化合物X]は化合物ＸのＥＣ50であり、ＥＣ50[HU210]はＨＵ２１０のＥＣ50である］
から算出された。
この方法に従って試験された実施例の化合物はクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体でのＥＣ50値が＞３０,０００ｎＭであった。
【０１４１】
カンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性の測定
下記の実験方法に従って式（Ｉ）で示される化合物のカンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性を測定した。
【０１４２】
実験方法
ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体を発現している酵母（サッカロミセス・セレビシエ）細胞を、酵母ＭＭＹ２３株のｕｒａ３染色体座中への発現カセットの組み込みによって作成した。このカセットは、酵母ＧＰＤプロモーターがＣＢ２の５'末端側に隣接し、酵母転写ターミネーター配列がＣＢ２の３'末端側に隣接するヒトＣＢ２受容体をコードしているＤＮＡ配列から構成された。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ末端５アミノ酸がヒトＧαｉ３のＣ末端５アミノ酸に置き換わっている酵母／哺乳動物キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットを発現する（Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22に記載のように）。ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194）中にて３０℃で細胞を後期対数期まで増殖させた（約６ＯＤ６００／ｍｌ）。
【０１４３】
アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして調製した。ＤＭＳＯ中３〜５倍希釈（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Beckman）を用いてＥＣ50値（５０％最大応答を生じるのに必要な濃度）を概算した。ＤＭＳＯ中におけるアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）をNUNCからの黒色透明底マイクロタイタープレート（９６ウェルまたは３８４ウェル）中に移した。１０ｍＭ ３−アミノトリアゾール、０.１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ７.０および２０Ｍフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を加えた、ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠くＳＣ培地中にて細胞を０.２ＯＤ６００／ｍｌ密度で懸濁した。該混合物（３８４ウェルプレートの場合は５０μｌ／ウェル、９６ウェルの場合は２００μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４、Labsystems）中のアゴニストに加えた。３０℃で２４時間インキュベートした後、アゴニスト刺激性細胞増殖の間に生じた内在性酵母酵素であるエキソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕのフルオレセインへの分解に起因する蛍光を、Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒマイクロタイタープレートリーダー（Tecan；励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・フィットを用いて曲線の当て嵌めを繰り返し行って濃度効果値を求めた。効力（Ｅmax）は、方程式：
【０１４４】
Emax＝Max[化合物X]−Min[化合物X]／Max[HU210]−Min[HU210]×100％
［式中、Ｍａｘ[化合物X]およびＭｉｎ[化合物X]は、それぞれ、化合物Ｘの濃度効果曲線からの当て嵌められた最大値および最小値であり、Ｍａｘ[HU210]およびＭｉｎ[HU210]は、それぞれ、(６ａＲ,１０ａＲ)−３−(１,１'−ジメチルヘプチル)−６ａ,７,１０,１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６,６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Tocrisから入手可能）の濃度効果曲線から当てはめられた最大および最小値である］
から算出された。等有効モル比（ＥＭＲ）値は、方程式：
【０１４５】
ＥＭＲ＝ＥＣ50[化合物X]／ＥＣ50[HU210]
［式中、ＥＣ50[化合物X]は化合物ＸのＥＣ50であり、ＥＣ50[HU210]はＨＵ２１０のＥＣ50である］
から算出された。
【０１４６】
この方法に従って試験された実施例１〜４、１５、１７〜２４、４４〜５８、７０〜７３および７８の化合物はクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ50値が３００ｎＭ未満であり、効力値が＞５０％であった。
【０１４７】
実施例５〜８、１４、１６、および２５〜３２、７４〜７６の化合物はクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ50値が＞３００ｎＭであるが＜１０００ｎＭであり、効力値が＞５０％であった。
【０１４８】
実施例９〜１３、３３〜４３および５９〜６９、７７および７９の化合物はクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ50値が＞１０００ｎＭであり、および／または効力値が＜５０％であった。
【０１４９】
以下の実施例は例示的なものであり、本発明の実施態様を制限するものではない。
【０１５０】
本明細書において以下のように表す略語を使用する。
ＴＨＦはテトラヒドロフランである；
ＤＤＱは２,３,−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンである；
ＰＴＦＥはポリテトラフルオロエチレンである；
ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーである；
ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである；
ＥｔＯＨはエタノールである。
【０１５１】
全てのＮＭＲ実験データは特記しない限り４００ＭＨｚで記録された。
【０１５２】
質量特異的自動精製に使用された条件、ハードウェアおよびソフトウェア
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ ６００勾配ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２７００サンプルマネージャー、Ｗａｔｅｒｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ質量分析計、Ｇｉｌｓｏｎ ２０２−フラクションコレクター、Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ−廃液コレクター
【０１５３】
ソフトウェア
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘバージョン３.５
【０１５４】
カラム
使用カラムは、典型的には、内径１０ｍｍ×長さ１００ｍｍの寸法のＳｕｐｅｌｃｏ ＡＢＺ＋カラムである。固定相粒度は５μｍである。
【０１５５】
溶媒
Ａ．水性溶媒＝水＋０.１％ギ酸
Ｂ．有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水（９５：５）＋０.０５％ギ酸
メイクアップ溶媒＝ＭｅＯＨ：水（８０：２０）＋５０ｍＭｏｌ酢酸アンモニウム
針リンス溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ（８０：１０：１０）
【０１５６】
方法
目的化合物の分析保持時間に依存する５つの方法を用いる。
それらは全て流速が２０ｍｌ／分であり、実行時間が１０分の勾配に次ぐ５分のカラム洗浄および再平衡化工程からなる１５分である。
方法１ ＭＤＰ １.５−２.２ ＝ ０−３０％Ｂ
方法２ ＭＤＰ ２.０−２.８ ＝ ５−３０％Ｂ
方法３ ＭＤＰ ２.５−３.０ ＝ １５−５５％Ｂ
方法４ ＭＤＰ ２.８−４.０ ＝ ３０−８０％Ｂ
方法５ ＭＤＰ ３.８−５.５ ＝ ５０−９０％Ｂ
【０１５７】
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ ＨＰＦＣ Ｓｙｓｔｅｍに使用された条件、ハードウェアおよびソフトウェア
カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ＨＳ ２５＋Ｓ
フラクション体積：９ｍｌ； ＵＶ閾値：０.０３ＡＵ
溶媒Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：
体積（ｍｌ） Ａ Ｂ
０ ７０％ ３０％
２４０ ０％ １００％
【０１５８】
記載例１： ６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸メチル
【化１２】
６−クロロ−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸メチル（０.７ｇ、Fluorochemから）および３−クロロアニリン（０.６２ｍＬ）の混合物を１２０℃で６時間加熱した。該反応混合物を固化し、粗製結晶をそれ以上精製せずに次工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｔ＝１０.２０分、(ＭＨ＋) ３３１および３３３。
【０１５９】
記載例２： ６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸・塩酸塩
【化１３】
６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸メチル（記載例１）（１.０ｇ）のエタノール（５ｍＬ）中懸濁液に水酸化カリウム（５１０ｍｇ）の水（５ｍＬ）中溶液を添加し、該溶液を還流下にて３０分間撹拌した。減圧下でエタノールを除去した後、該混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで２回洗浄した。濃塩酸を添加してｐＨを１に調節し、沈殿した固体を濾過し、６０℃で真空乾燥して６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸をその塩酸塩として得た（０.６２ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｔ＝８.５１分、(ＭＨ＋) ３１７および３１９。
【０１６０】
記載例３： ６−クロロ−４−イソプロピル−ニコチン酸
【化１４】
窒素下にて０℃の６−クロロニコチン酸（Aldrich）（６.０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液にテトラヒドロフラン中２Ｍイソプロピルマグネシウムブロミド（４８ｍｌ）を１時間にわたって滴下し、該溶液を０℃で３時間攪拌し、次いで、室温で１５時間攪拌した。−６０℃に冷却し、酢酸（４８ｍｌ)、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）および酢酸マンガン(III)・二水和物（２０.４ｇ）を連続的に添加した。該混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で１時間攪拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を減圧蒸発させた。残留物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）と水（１２０ｍｌ）との間で分配させ、水性層を分取し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させ、イソヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィー処理した後、６−クロロ−４−イソプロピル−ニコチン酸（２.３１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.２１（６Ｈ，ｄ）、３.７６（１Ｈ，ｍ）、７.６０（１Ｈ，ｓ）、８.６７（１Ｈ，ｓ）、１３.５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.６分、[ＭＨ+] ２００、分子式Ｃ9Ｈ1035ＣｌＮＯ2と一致。
【０１６１】
記載例４： ６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピル−ニコチン酸
【化１５】
６−クロロ−４−イソプロピル−ニコチン酸（記載例３）（０.５０ｇ）および３−クロロアニリン（２６５ｍｇ）の混合物を１２０℃で１.５時間攪拌した。イソプロパノールを添加し、該混合物を冷却した。不溶性固体を濾過し、イソプロパノールおよびエーテルで連続的に洗浄し、５０℃で真空乾燥させて６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピル−ニコチン酸を得た（０.５１ｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.１９（６Ｈ，ｄ)、３.９３（１Ｈ，ｍ）、６.８５（１Ｈ，ｓ）、６.９９（１Ｈ，ｄ）、７.３１（１Ｈ，ｔ）、７.５３（１Ｈ，ｄ）、８.００（１Ｈ，ｓ）、８.６４（１Ｈ，ｓ）、９.７３（１Ｈ，ｓ）、１２.６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.６３分、[ＭＨ+] ２９１、分子式Ｃ15Ｈ1535ＣｌＮＯ2と一致。
【０１６２】
記載例５： ６−クロロ−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−ニコチンアミド
【化１６】
窒素下にて０℃の６−クロロニコチノイルクロリド（Lancaster Synthesis）（６.４６ｇ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中溶液に４−フルオロベンジルアミン（４.６ｇ）およびトリエチルアミン（５.５７ｇ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中溶液を１時間にわたって滴下した。撹拌を１時間続け、該反応を周囲温度に加温した。該溶液をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄した。乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）有機層を蒸発乾固させ、ジクロロメタンと一緒にトリチュレートして６−クロロ−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−ニコチンアミド（６.８３ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ４.４７（２Ｈ，ｄ）、７.１８（２Ｈ，ｔ）、７.３７（２Ｈ，ｍ）、７.６６（１Ｈ，ｄ）、８.２８（１Ｈ，ｄ）、８.８５（１Ｈ，ｓ）、９.３１（１Ｈ，ｔ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.５０分、[ＭＨ+] ２６５
【０１６３】
記載例６： ６−クロロ−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化１７】
窒素下にて０℃の６−クロロ−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−ニコチンアミド（記載例５）（６.８３ｇ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）中撹拌溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、３８ｍｌ）を３０分間にわたって滴下した。周囲温度で１６時間攪拌した後、該溶液を０℃に冷却し、乾燥メタノール（６ｍｌ）で３分間にわたって処理した。１５分後、ＤＤＱ（６.４５ｇ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。該混合物を６〜７ｍｌに減圧濃縮した。油状物を５０℃に加温し、ｔ−ブチルメチルエーテル（１２０ｍｌ）で処理し、５５℃で１時間攪拌した。該混合物を濾過し、固体をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル（４０ｇ）にてＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー処理し、イソヘキサン／酢酸エチル（７：３）で溶離することにより精製して６−クロロ−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド（４.４５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.２０（６Ｈ，ｄ）、３.２２（１Ｈ，多重項）、４.４６（２Ｈ，ｄ）、７.１８（２Ｈ，ｔ）、７.３９（２Ｈ，ｍ）、７.５５（１Ｈ，ｓ）、８.３７(１Ｈ，ｓ）、９.１５（１Ｈ，ｔ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.０分、[ＭＨ+] ３０７
【０１６４】
記載例７： ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
【化１８】
記載例１からの粗製混合物にＫＯＨ（１.６８ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）３０ｍＬ中溶液を添加し、得られた混合物を還流下にて３時間撹拌した。該溶液を真空濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで３回（３×１５ｍＬ）洗浄した。水性層を３７％ＨＣｌでｐＨ１に酸性化すると標記化合物が塩酸塩として沈殿し、それを濾過し、真空乾燥させた。次いで、この固体（２.０５ｇ、５.８２ｍｍｏｌ）をＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン（１.５ｇ、５.８ｍｍｏｌ、負荷３.８８ｍｍｏｌ／ｇ、Argonaut Technologiesから）の存在下にてジクロロメタン（２５ｍＬ）に懸濁させ、室温で３０分間撹拌した。樹脂を濾過し、溶媒を真空蒸発させた後、標記化合物を白色固体として単離した（１.５ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１３.１６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；１０.２８（ｓ，１Ｈ）；８.８０（ｓ，１Ｈ）；８.０１（ｄｄ，１Ｈ）；７.５８（ｄｄｄ，１Ｈ）；７.３５（ｄｄ，１Ｈ）；７.２８（ｓ，１Ｈ）；７.０６（ｄｄｄ，１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３１７（ＭＨ+）。
【０１６５】
記載例８： Ｃ−(２−フルオロ−ピリジン−４−イル)−メチルアミン・二塩酸塩
（ａ）４−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジン
２−フルオロ−４−メチルピリジン（１.０ｇ、Lancasterから）の四塩化炭素（１０ｍｌ）中溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１.６ｇ、Lancasterから）および１,１'−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル）（１００ｍｇ、Aldrichから）を添加した。次いで、該混合物を２４時間還流させた。四塩化炭素を減圧除去し、粗製油状固体を精製せずに次工程にて使用した。
ＬＣ／ＭＳ、ｔ＝２.３８分、[ＭＨ+] １９０および１９２。
【０１６６】
（ｂ）(２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１９】
氷浴中の粗製４−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジンに２５％アンモニア溶液（１０ｍｌ、BDHから）を添加し、該混合物を０℃で５時間攪拌した。アンモニア溶液を減圧除去し、黄色油状固体残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解させた。該溶液を氷浴中にて冷却し、トリエチルアミン（１.５ｍｌ、BDHから）を添加し、次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.０ｇ、Avocadoから）を添加した。該溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで、ジクロロメタンを減圧除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて黄色油状物を得た。これをＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（１００ｇ、シリカカラム）処理してヘキサン中３０％酢酸エチルで溶離することにより精製して標記化合物を白色固体として得た（３５８ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.４０（９Ｈ，ｓ）、４.２０（２Ｈ，ｄ）、６.９７（１Ｈ，ｓ）、７.２０（１Ｈ，ｄ）、７.６０（１Ｈ，ｔ）、８.１７（１Ｈ，ｄ)
ＬＣ／ＭＳ、ｔ＝２.６０分、[Ｍ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２＋Ｈ]+ １７１
【０１６７】
ｃ）室温にて(２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３５０ｍｇ）を１,４−ジオキサン中４Ｎ塩酸（５ｍｌ）で処理し、２時間攪拌した。白色沈澱物を濾過し、新鮮なエーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物を得た（２００ｍｇ）。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４.１４（２Ｈ，ｄ）、７.３８（１Ｈ，ｓ）、７.５１（１Ｈ，ｄ）、８.２８（１Ｈ，ｄ）、８.８２（３Ｈ，ｓ）。
【化２０】
【０１６８】
記載例９： ６−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル
【化２１】
６−クロロ−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸メチル（２.０ｇ、８.３７ｍｍｏｌ、Fluorochemから）および２,３−ジクロロアニリン（４.０６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１８時間加熱して標記化合物を得、それ以上は精製せずに次工程に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３６５（ＭＨ＋）。
【０１６９】
記載例１０： ６−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
【化２２】
記載例９からの粗製混合物にＫＯＨ（１.４ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）２０ｍＬ中溶液を添加し、得られた混合物を還流下にて３時間攪拌した。該溶液を真空濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで３回（３×１５ｍＬ）洗浄した。水性層を３７％ＨＣｌでｐＨ１に酸性化すると標記化合物が塩酸塩として沈殿し、これを濾過し、真空乾燥させた。次いで、この固体（２.７ｇ、７ｍｍｏｌ）をＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン（１.８０ｇ、７ｍｍｏｌ、負荷３.８８ｍｍｏｌ／ｇ、Argonaut Technologiesから）の存在下にてジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、室温で３０分間撹拌した。樹脂を濾過し、溶媒を真空蒸発させた後、標記化合物を白色固体として単離した（２.４５ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１３.１７（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；９.６１（ｓ，１Ｈ）；８.６８（ｓ，１Ｈ）；７.８８（ｄｄ，１Ｈ）；７.４４（ｄｄ，１Ｈ）；７.４２（ｓ，１Ｈ）；７.３７（ｄｄ，１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３５１（ＭＨ＋）。
【０１７０】
記載例１１： ６−(２,４−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル
【化２３】
６−クロロ−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸メチル（２.０ｇ、８.３７ｍｍｏｌ、Fluorochemから）および２,４−ジクロロアニリン（４.０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１５時間加熱して標記化合物を得、それ以上は精製せずに次工程に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３６５（ＭＨ＋）。
【０１７１】
記載例１２： ６−(２,４−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
【化２４】
記載例１１からの粗製混合物にＫＯＨ（１.４ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）２０ｍＬ中溶液を添加し、得られた混合物を還流下にて３時間攪拌した。該溶液を真空濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで３回（３×１５ｍＬ）洗浄した。水性層を３７％ＨＣｌでｐＨ１に酸性化すると標記化合物が塩酸塩として沈殿し、それを濾過し、真空乾燥させた。次いで、この固体（２.８９ｇ、７.５ｍｍｏｌ）をＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン（１.９３ｇ、７.５ｍｍｏｌ、負荷３.８８ｍｍｏｌ／ｇ、Argonaut Technologiesから）の存在下にてジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、室温で３０分間撹拌した。樹脂を濾過し、溶媒を真空蒸発させた後、標記化合物を白色固体として単離した（２.６２ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１３.１６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；９.４９（ｓ，１Ｈ）；８.６７（ｓ，１Ｈ）；７.９４（ｄ，１Ｈ）；７.６７（ｄ，１Ｈ）；７.４３（ｄｄ，１Ｈ）；７.４０（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３５１（ＭＨ＋）。
【０１７２】
記載例１３： ６−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(シクロブチル)−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
【化２５】
６−(２,３−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチルニコチン酸（記載例１０）（５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液にＮ−メチルモルホリン（４８ｕＬ、０.４３ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン（１３ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（３２ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で６時間攪拌した後、ジメチルホルムアミドを減圧蒸発させ、ジクロロメタンを添加した。該溶液を５％ＮａＨＣＯ3の水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、食塩水（２×３ｍＬ）で洗浄し、減圧蒸発させた。粗製残留物をジエチルエーテルと一緒にトリチュレートし、濾過し、真空乾燥させて標記化合物を得た（４６ｍｇ、収率＝８１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９.２７（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；８.６６（ｄ ｂｒ，１Ｈ）；８.２７（ｓ，１Ｈ）；７.９０（ｄｄ，１Ｈ）；７.４２−７.３１（ｍ，３Ｈ）；４.３０（ｍ，１Ｈ）；２,２１（ｍ，２Ｈ）；１.９７（ｍ，２Ｈ）；１.６６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩ＋）；ＴＳＱ ７００；source １８０℃；７０Ｖ；２００ｕＡ：４０３（Ｍ+.）、３７５、３３２。
【０１７３】
記載例１４： ６−(２,４−ジクロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イルメチル)−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
【化２６】
６−(２,４−ジクロロ−フェニルアミノ)−４−トリフルオロメチルニコチン酸（記載例１２）（７５ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍＬ中溶液に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−イルメチルアミン（１７ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＰＳ−カルボジイミド（２１８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ、負荷１.３１ｍｍｏｌ／ｇ、Argonaut Technologiesから）を添加した。室温で一夜オービタル振盪した後、樹脂を濾過し、ジクロロメタンで繰り返し洗浄し；濾液を５％ＮａＨＣＯ3の水溶液で処理した。有機層をＰｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒカートリッジで分取し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。固体残留物をアセトニトリルと一緒にトリチュレートし、濾過し、真空乾燥させて標記化合物を得た（４４ｍｇ、収率＝４６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９.１８（ｓ，１Ｈ）；８.４８（ｔ ｂｒ，１Ｈ）；８.２７（ｓ，１Ｈ）；７.９８（ｄ，１Ｈ）；７.６６（ｄ，１Ｈ）；７.４２（ｄｄ，１Ｈ）；７.３７（ｓ，１Ｈ）；３.８４（ｄｄ，２Ｈ）；３.２６（ｄｄ，２Ｈ）；３.１０（ｄｄ，１Ｈ）；１.７４（ｍ，１Ｈ）；１.６０（ｄ ｂｒ，２Ｈ）；１.１８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩ＋）；ＴＳＱ ７００；source １８０℃；７０Ｖ；２００ｕＡ：４４７（Ｍ+.）、４１２、３３３、３１４。
【０１７４】
記載例１５： (６−メチル−ピリジン−３−イル)−メチルアミン・二塩酸塩
【化２７】
５−シアノ−２−メチルピリジン（Lancasterから）（０.５ｇ）、ラネーニッケル（０.５ｇ）および酢酸（１５ｍｌ）の混合物を５０ｐｓｉで２４時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液を減圧蒸発させた。水（２０ｍｌ）を添加し、該溶液を炭酸ナトリウムでｐＨ９に塩基性化した。該混合物をジクロロメタン（２５ｍｌ、次いで、２×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させた。残留物をエーテルに溶解し、該溶液をジオキサン中４Ｎ塩化水素（１.５ｍｌ）で処理した。溶媒を減圧除去し、熱イソプロパノールと一緒にトリチュレートした後、(６−メチル−ピリジン−３−イル)−メチルアミン・二塩酸塩（３５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２.７１（３Ｈ，ｓ）、４.１９（２Ｈ，ｄ）、７.８４（１Ｈ，ｄ）、８.４３（１Ｈ，ｄ）、８.６６（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.８６（１Ｈ，ｓ）。
【０１７５】
記載例１６： ６−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−４,５−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化２８】
４,４,４−トリフルオロアセト酢酸エチル（１４.７ｍＬ、０.１ｍｏｌ、１.６当量）、アクリルアミド（４.５ｇ、０.０６３ｍｏｌ、１.０当量）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.１５６ｇ、０.８２ｍｍｏｌ、０.０１３当量）のトルエン（６０ｍＬ）中混合物を、水を共沸除去しながら（ディーン−スターク条件）、３８時間還流させた。次いで、大気圧下にてトルエンをゆっくりと蒸留することによって反応混合物を少量に濃縮した。トルエン（６０ｍＬ）を添加し、再度、トルエンをゆっくりと蒸留することにより反応混合物を濃縮した。この操作を３回繰り返した後、反応混合物を真空濃縮し、固体残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離勾配：ヘキサン／酢酸エチル（９：１）からヘキサン／酢酸エチル（８：２）まで）により精製した。標記化合物を茶色がかった固体として得た（３.８ｇ、収率＝２５％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）、ＭＨ+：２３８、２１０、１９０。
【０１７６】
記載例１７ ６−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
【化２９】
６−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−４,５−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（記載例１６）（４.７ｇ、１９.８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ−ブロモスクシンイミド（３.５１ｇ、１９.８ｍｍｏｌ、１当量）の四塩化炭素１５ｍＬ中溶液を還流下にて２０時間加熱した。得られた沈澱物を濾過し、濾液を減圧濃縮して茶色がかった固体を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離勾配：ヘキサン／酢酸エチル（９：１）からヘキサン／酢酸エチル（８：２）まで）により精製した。標記化合物を白色固体として得た（４.３ｇ、収率＝９２％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）、ＭＨ+：２３６。
【０１７７】
記載例１８ ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
【化３０】
６−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル（記載例１７）（２.６ｇ、１１.０ｍｍｏｌ、１.０当量）およびジクロロリン酸フェニル（２.４７ｍＬ、１６.５ｍｍｏｌ、１.５当量）の混合物をマイクロ波照射下にて３０分間加熱した（１７０℃、仕事率＝７０Ｗ）。反応混合物を氷中に注ぎ、２０分間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）の添加によりｐＨを１０に調節し、次いで、有機層を分取し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。得られた固体残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離勾配：ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル（９８：２）まで）により精製して標記化合物１.７ｇを得た（収率＝６１％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）、ＭＨ+：２５４および２５６。
【０１７８】
記載例１９ ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
【化３１】
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル（記載例１８）（１.４ｇ、５.５３ｍｍｏｌ、１.０当量）および３−クロロアニリン（２.９１ｍＬ、２７.６ｍｍｏｌ、５.０当量）の混合物を１６０℃で５２時間加熱して黒色固体を得、それ以上は精製せずに次工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）、ＭＨ+：３４５および３４７。
【０１７９】
記載例２０ ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸・塩酸塩
【化３２】
ＫＯＨ（１.１８ｇ）の水（２５ｍＬ）中溶液を記載例１９からの粗製６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステルのエタノール（２５ｍＬ）中混合物に添加し、８時間還流した。減圧下にてエタノールを蒸発させた後、該反応混合物を水（３５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ×５回）で繰り返し洗浄した。水性層を濃ＨＣｌで処理してｐＨを３に調節し、塩酸塩として沈殿した標記化合物を濾過し、オーブン中にて４０℃で乾燥させた（１.７１ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）、ＭＨ＋：３１７および３１９。
【０１８０】
酸とカップリングさせて実施例の化合物を製造するアミンは、Ｃ−(２−フルオロ−ピリジン−４−イル)−メチルアミン・二塩酸塩（記載例８）、およびＣＡＳ登録番号５３３３２−８０−２を有しており、合成方法が文献に開示されているＣ−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メチルアミン、４−アミノメチル−ベンズアミド（実施例８）（UpJohnの特許出願公開WO97/45403 (1997)）、Ｎ−(４−アミノメチル)−フェニル)−メタンスルホンアミド（実施例１２）（Scheringの特許出願公開WO90/00548）、公知の手段により塩酸塩に転換できる遊離塩基をWO94/17035の記載に従って製造する４−アミノメチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド（実施例１３）を除く全てが商業的に入手可能である。
【０１８１】
実施例１： ２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボン酸(ピリジン−４−イルメチル)アミド
【化３３】
６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸・塩酸塩（記載例２）（０.２ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液にＮ−メチルモルホリン（２８３μＬ）、Ｃ−ピリジン−４−イル−メチルアミン（６２μＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（１０４ｍｇ）、１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１１８ｍｇ）を添加した。室温で６時間攪拌した後、ジメチルホルムアミドを減圧蒸発させ、ジクロロメタンを添加した。該溶液を炭酸カリウムの５％水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、食塩水（２×３ｍＬ）で洗浄し、減圧蒸発させた。クロマトグラフィー精製（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル（８：２））により標記化合物を得た（６２ｍｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９.１（１Ｈ，ｔ）、８.５５（３Ｈ，ｍ）、８.０５（１Ｈ，ｓ）、７.５（１Ｈ，ｄ）、７.３５（３Ｈ，ｔ）、７.２２（１Ｈ，ｓ）、７.０５（１Ｈ，ｄ）、４.５（２Ｈ，ｄ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩ＋）：４０６および４０８（Ｍ+.）、２９９、２３６。
ＩＲ（ＫＢｒ)：３４６７ｃｍ-1、３２４８、１６４６。
【０１８２】
実施例２： ２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボン酸ベンジルアミド
【化３４】
上記の方法と同様の方法で６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸・塩酸塩（記載例２）（０.２ｇ）とベンジルアミン（６７μＬ）とを反応させて２−(３−クロロフェニルアミノ)−４−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボン酸ベンジルアミド（４８ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.９（１Ｈ，ｓ）、９.０（１Ｈ，ｔ）、８.５（１Ｈ，ｓ）、８.０２（１Ｈ，ｓ）、７.５（１Ｈ，ｄ）、７.１５−７.４（７Ｈ，ｍ）、７.０２（１Ｈ，ｄ）、４.４５（２Ｈ，ｄ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩ＋)：４０５および４０７（Ｍ+.）、３３６、２９９、２３６。
ＩＲ（ＫＢｒ)：３４０１ｃｍ-1、３３０８、１６４８。
【０１８３】
実施例３： ６−(３−クロロフェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化３５】
６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−イソプロピル−ニコチン酸（記載例４）（４８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２.５ｍｌ）中溶液にＮ−エチルモルホリン（６９μｌ）、４−フルオロベンジルアミン（２３μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（４０ｍｇ）および１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（４０ｍｇ）を連続的に添加した。該溶液を３時間攪拌し、一夜放置した。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、酢酸エチル（８ｍｌ）を添加した。該溶液を５％重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）および食塩水（２×５ｍｌ）で逐次的に洗浄した。乾燥させた（ＭｇＳＯ4）溶液を蒸発させて標記化合物を得た（５６ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １.１５（６Ｈ，ｄ）、３.４３（１Ｈ，ｍ）、４.４１（２Ｈ，ｄ）、６.７９（１Ｈ，ｓ）、６.９３（１Ｈ，ｄ）、７.１７（２Ｈ，ｔ）、７.２８（１Ｈ，ｔ）、７.３８（２Ｈ，ｍ）、７.４６（１Ｈ，ｄ）、８.０６（１Ｈ，ｔ）、８.２１（１Ｈ，ｓ）、８.９１（１Ｈ，ｔ）、９.４４（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.５分、[ＭＨ+] ３９８。
【０１８４】
表１
実施例３に記載した方法と同様の方法で実施例４〜１３の化合物を製造した。
【表１−１】
【表１−２】
【０１８５】
実施例１４： Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−６−(３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ニコチンアミド
【化３６】
６−クロロ−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載例６）（８０ｍｇ）、３−トリフルオロメチル−アニリン（６３ｍｇ）、メタンスルホン酸（５０ｍｇ）、および１,４−ジオキサン（０.８ｍｌ）の混合物をマイクロ波装置にて１８０℃で３０分間加熱した。該混合物をメタノール（３ｍｌ）で希釈し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ ＨＰＦＣ Ｓｙｓｔｅｍにて精製してＮ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−６−(３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ニコチンアミド（４３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.２０（６Ｈ，ｄ）、３.４７（１Ｈ，ｍ）、４.４２（２Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｓ）、７.１−７.３（３Ｈ，ｍ）、７.４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.５（１Ｈ，ｍ）、７.８５（１Ｈ，ｄ）、８.２５（１Ｈ，ｓ）、８.３５（１Ｈ，ｓ）、８.９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９.６５（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.６９分、[ＭＨ+] ４３２、分子式Ｃ20Ｈ15Ｆ4Ｎ3Ｏと一致。
【０１８６】
実施例１５： ６−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化３７】
６−クロロ−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載例６）（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（４７ｍｇ）、メタンスルホン酸（３１ｍｇ）、および１,４−ジオキサン（１ｍｌ）の混合物にマイクロ波装置にて１８０℃で３０分間照射した。該溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと食塩水との間で分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ ＨＰＦＣ Ｓｙｓｔｅｍにて精製して白色固体として６−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド（４１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １.１２（６Ｈ，ｄ）、３.４２（１Ｈ，多重項）、４.４０（２Ｈ，ｄ）、６.７７（１Ｈ，ｓ）、７.１９（２Ｈ，ｔ）、７.３−７.４（３Ｈ，ｍ）、７.４５−７.５（１Ｈ，ｍ）、８.１７（１Ｈ，ｄｄ）、８.２１（１Ｈ，ｓ）、８.９（１Ｈ，ｔ）、９.４５（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.５０分、[ＭＨ+] ４１６、分子式Ｃ22Ｈ2035ＣｌＦ2Ｎ3Ｏと一致。
【０１８７】
実施例１６： ６−(２−シアノ−３−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化３８】
６−クロロ−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド（記載例６）（１００ｍｇ）、２−アミノ−６−メチル−ベンゾニトリル（４３ｍｇ）、炭酸セシウム（１６８ｍｇ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（Aldrichから、３.３６ｍｇ）および４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン（Aldrichから、２.３ｍｇ）および１,４−ジオキサン（１ｍｌ）の混合物を窒素下にて２４時間加熱還流させた。冷却した後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、ＰＴＦＥディスク（１.０Ｍ）ディスクで濾過し、濾液を蒸発させた。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ ＨＰＦＣ Ｓｙｓｔｅｍを用いて残留物を精製し、得られた生成物をエーテルと一緒にトリチュレートし、エーテルで洗浄し、４０℃で真空乾燥させて６−(２−シアノ−３−メチル−フェニルアミノ)−Ｎ−(４−フルオロ−ベンジル)−４−イソプロピル−ニコチンアミド（１５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ） １.１６（６Ｈ，ｄ）、２.４６（３Ｈ，ｓ）、３.３５−３.４５（１Ｈ，ｍ）、４.３６−４.４７（２Ｈ，ｍ）、６.９５（１Ｈ，ｓ）、７.０８（１Ｈ，ｄ）、７.１３（１Ｈ，ｔ）、７.３５（２Ｈ，ｍ）、７.３９（２Ｈ，ｔ）、７.６８（１Ｈ，ｄ）、８.０７（１Ｈ，ｓ）、８.９（１Ｈ，ｍ）、９.１４（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.２７分、[ＭＨ+] ４０３、分子式Ｃ24Ｈ23ＦＮ4Ｏと一致。
【０１８８】
表２
実施例１４（方法Ａ）または実施例１５（方法Ｂ）と同様の方法で実施例１７〜２４の化合物を製造した。
【表２−１】
【表２−２】
【０１８９】
表３
実施例１４（方法Ａ）または実施例１５（方法Ｂ）と同様の方法で実施例２５〜３２の化合物を製造した。
【表３−１】
【表３−２】
【０１９０】
表４
実施例１４（方法Ａ）、実施例１５（方法Ｂ）または実施例１６（方法Ｃ）と同様の方法で実施例３３〜４２の化合物を製造した。
【表４−１】
【表４−２】
【０１９１】
実施例４３： ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
【化３９】
６−(３−クロロフェニルアミノ)−４−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸（記載例７）（０.０７ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液にＰＳ−カルボジイミド（０.３１ｇ、０.４ｍｍｏｌ、負荷１.３１ｍｍｏｌ／ｇ、Argonaut Technologiesから）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０.０４６ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンで繰り返し洗浄し、次いで、溶媒を真空除去した。固体残留物を無水Ｎ−メチルピロリドン（１ｍＬ）に溶解し、２−アミノメチルイミダゾール（１９ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を封管中でマイクロ波照射下にて１４０℃で３０分間加熱した（仕事率＝２０〜３０Ｗ）。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％Ｋ2ＣＯ3の水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ18カラム）でクロマトグラフィー精製し、水／ＴＦＡ（９９.９：０.１）（Ａ）およびＣＨ3ＣＮ／ＴＦＡ（９９.９：０.１）（Ｂ）の溶媒系を用いて以下の勾配：５％Ｂ（３分）；５％Ｂ→９５％Ｂ（１１分）；９５％Ｂ（１分）；９５％Ｂ→５％Ｂ（２分）で勾配溶離して、標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得、それをジクロロメタンに懸濁させ、０.５Ｎ ＮａＯＨで処理した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧蒸発させて標記化合物（５０ｍｇ、収率＝５７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９.９０（ｓ，１Ｈ）；９.０１（ｔ ｂｒ，１Ｈ）；８.５８（ｓ，１Ｈ）；８.０４（ｔ，１Ｈ）；７.４９（ｄｄｄ，１Ｈ）；７.３４（ｄｄ，１Ｈ）；７.１７（ｓ，１Ｈ）；７.０６（ｍ，２Ｈ）；７.０４（ｄｄｄ，１Ｈ）；４.４８（ｄ，２Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：ＡＱＡ；Ｓｐｒａｙ ３.５ｋＶ；Ｓｋｉｍｍｅｒ ３０Ｖ；Ｐｒｏｂｅ ２５０℃：３９６（ＭＨ＋）。
【０１９２】
表５
記載例１３（方法Ａ）または記載例１４（方法Ｂ）と同様の方法で実施例４４〜５８の化合物を製造した。
【化４０】
【表５−１】
【表５−２】
【表５−３】
【表５−４】
【表５−５】
【０１９３】
表６
上記記載例１４（方法Ｂ）および実施例４３（方法Ｄ）の方法と同様の方法で実施例５９〜６７の化合物を製造した。
【化４１】
【表６−１】
【表６−２】
【０１９４】
実施例６７： ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−ピリミジン−４−イルメチル−ニコチンアミド
【化４２】
６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−ニコチン酸（記載例４）（３０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１.５ｍｌ）中溶液にＮ−エチルモルホリン（４２μｌ）、ピリミジン−４−イル−メチルアミン（参考文献：Maury et al., Bull. Soc. Chim. Belg., 91(2), 153, (1982)）（１４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（２５ｍｇ）および１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（２５ｍｇ）を連続的に添加した。該溶液を３時間攪拌し、一夜放置した。ジメチルホルムアミドを減圧除去し、酢酸エチル（５ｍｌ）を添加した。該溶液を５％重炭酸ナトリウム溶液（３ｍｌ）、水（３ｍｌ）、食塩水（２×３ｍｌ）で逐次的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて標記化合物を得た（２５ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １.１８（６Ｈ，ｄ）、３.４５（１Ｈ，ｍ）、４.５１（２Ｈ，ｄ）、６.８２（１Ｈ，ｓ）、６.９４（１Ｈ，ｄ）、７.２９（１Ｈ，ｔ）、７.４７（１Ｈ，ｄ）、７.５２（１Ｈ，ｄ）、８.０９（１Ｈ，ｔ）、８.３６（１Ｈ，ｓ）、８.７７（１Ｈ，ｄ）、９.０４（１Ｈ，ｔ）、９.１３（１Ｈ，ｓ）、９.４８（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.９分、[ＭＨ+] ３８２、分子式Ｃ20Ｈ2035ＣｌＮ5Ｏと一致。
【０１９５】
実施例６８： ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−ピラジン−２−イルメチル−ニコチンアミド
【化４３】
実施例６７と同様の方法で６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−ニコチン酸（記載例４）（３０ｍｇ）およびピラジン−２−イル−メチルアミン（参考文献：Hirschberg and Mattner, J. Med. Chem., 11(4), 911, (1968)）（１４ｍｇ）から標記化合物を得た（２８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３.０分、[ＭＨ+] ３８２、分子式Ｃ20Ｈ2035ＣｌＮ5Ｏと一致。
【０１９６】
実施例６９： ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−Ｎ−(６−メチル−ピリジン−３−イルメチル)−ニコチンアミド
【化４４】
実施例６７と同様の方法で６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−４−イソプロピル−ニコチン酸（記載例４）（３０ｍｇ）および（６−メチル−ピリジン−３−イル)−メチルアミン・二塩酸塩（記載例１５）（２４.５ｍｇ）から標記化合物を得た（１７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２.６分、[ＭＨ+] ３９５、分子式Ｃ22Ｈ2335ＣｌＮ4Ｏと一致。
【０１９７】
表７
実施例１４−方法Ａまたは実施例１５−方法Ｂについての同様の方法で下記表における実施例７０〜７７の化合物を製造した。
【表７−１】
【表７−２】
【表７−３】
【０１９８】
実施例７８： ６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
【化４５】
６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸・塩酸塩（記載例２０）（２００ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ、１.０当量）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液にＮ−メチルモルホリン（０.２５ｍＬ、２.２７ｍｍｏｌ、４.０当量）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（１２０ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ、１.５当量）、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１３０ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ、１.２当量）および４−(アミノメチル)−ピリジン（０.０７６ｍＬ、０.７３ｍｍｏｌ、１.３当量）を連続的に添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させた後、該混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（２０ｍＬ×２回）および食塩水（２０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して黒色残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離勾配：ヘキサン／酢酸エチル（７：３）からヘキサン／酢酸エチル（６：４）まで）により精製した。標記化合物を灰色の固体として得た（１３０ｍｇ、収率＝６０％）。
ＥＩ；ＴＳＱ ７００；ｓｏｕｒｃｅ １８０℃；７０Ｖ；２００ｕＡ：４０６（Ｍ+.）、３３７、２９９。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：９.８６（ｓ，１Ｈ）；９.０６（ｔ ｂｒ，１Ｈ）；８.５３（ｍ，２Ｈ）；８.０２（ｄｄ，１Ｈ）；７.８５（ｄ，１Ｈ）；７.５２（ｄｄｄ，１Ｈ）；７.２４（ｄｄ，１Ｈ）；７.３３（ｍ，２Ｈ）；７.１３（ｄ，１Ｈ）；７.０２（ｄｄｄ，１Ｈ）；４.４６（ｄ，２Ｈ）。
【０１９９】
実施例７９
適当な出発物質から、記載例１６〜２０に記載した中間体と同様の方法で製造した類似の中間体を経由して実施例７８に記載したと同様に製造した。
【化４６】
【表８】
【０２００】
本発明の化合物を配合する医薬製剤を種々の剤形で、多くの賦形剤を用いて製造することができる。かかる製剤の例を以下に記載する。
【０２０１】
実施例８０：吸入処方
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体（１ｍｇ〜１００ｍｇ）を定量型吸入器から噴霧して使用１回あたり所望の量の薬物を送達する。
【０２０２】
実施例８１：錠剤処方
錠剤／成分 錠剤１個につき
１．活性成分 ４０ｍｇ
（式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体）
２．コーンスターチ ２０ｍｇ
３．アルギン酸 ２０ｍｇ
４．アルギン酸ナトリウム ２０ｍｇ
５．ステアリン酸マグネシウム １.３ｍｇ
【０２０３】
錠剤処方のための方法
成分１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダーにてブレンドする。塊が湿顆粒に変わることができるようなコンシステンシーを有するまで、該ブレンドに十分量の水を何回かに分けて添加し、各添加の後に注意深く混合する。湿塊を、Ｎｏ．８メッシュ（２.３８ｍｍ）スクリーンを使用して振動式グラニュレーターに通して顆粒に変える。次いで、湿顆粒をオーブン中にて１４０°Ｆ（６０℃）で乾燥するまで乾燥させる。乾燥顆粒を成分５で潤滑化し、潤滑化した顆粒を適当な錠剤プレスにて圧縮する。
【０２０４】
実施例８３：非経口処方
加熱しながら適当な量の式（Ｉ）で示される化合物をポリエチレングリコールに溶解することにより非経口投与用医薬組成物を調製する。次いで、この溶液をヨーロッパ薬局方注射用水で（１００ｍｌに）希釈する。次いで、該溶液を０.２２ミクロン膜フィルターで濾過することにより滅菌し、滅菌容器中に密封する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｙは１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ2は(ＣＨ2)mＲ3であり；
Ｒ3は非置換もしくは置換５員〜６員芳香族ヘテロサイクリル基、または基Ａ：
【化２】
であり；
Ｒ4は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−7シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキル、ＣＯＣＨ3、およびＳＯ2Ｍｅから選択され；
Ｒ6は非置換もしくは置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ10は水素であるか、またはＲ10は非置換もしくは置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ6は水素であり；
Ｒａは独立して水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され得；
Ｒｂは独立して水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣＯＣＨ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ3およびＣＯＮＨＣＨ3から選択され得；
ｍは１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
化合物が式（Ｉａ）：
【化３】
［式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−7シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキルから選択され；
Ｒ3は、置換されていないかまたはＣ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、ハロ置換Ｃ1−6アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ2およびＣＯＯＨから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、フラニル、ジオキサアラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、またはテトラジニルであるか、またはＲ3は基Ａ：
【化４】
であり；
Ｒ4は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−7シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキル、ＣＯＣＨ3、およびＳＯ2Ｍｅから選択され；
Ｒ6は非置換もしくは置換(Ｃ1−6)アルキル、クロロであり、Ｒ10は水素であるか、またはＲ10は非置換もしくは置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ6は水素であり；
Ｒａは独立して水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され得；
Ｒｂは独立して水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣＯＣＨ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ3およびＣＯＮＨＣＨ3から選択され得；
Ｒ11はＣ1−6アルキル、ハロ置換Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｃ1−6アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、Ｃ1−6アルキニル、Ｃ1−6アルキニル、ＳＯ2ＮＲ8aＲ8bであり；
ｄは１、２、または３であり：
ｍは１または２であり；
Ｒ8aおよびＲ8bは独立して水素またはＣ1−6アルキルから選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素またはＣ1−6アルキルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4が水素またはメチルである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が基Ａ、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはピラジニルから選択される、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
実施例１〜７９のいずれか１つの化合物またはその医薬上許容される誘導体から選択される、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物。
【請求項８】
さらに、医薬担体または希釈剤を含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
カンナビノイド２受容体の活性により媒介される症状をわずらっているヒトまたは動物対象体の治療方法であって、該対象体に請求項１〜６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の治療上有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｙは１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ2は(ＣＨ2)mＲ3であり；
Ｒ3は非置換もしくは置換５員〜６員芳香族ヘテロサイクリル基、または基Ａ：
【化２】
であり；
Ｒ4は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−7シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキル、ＣＯＣＨ3、およびＳＯ2Ｍｅから選択され；
Ｒ6は非置換もしくは置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ10は水素であるか、またはＲ10は非置換もしくは置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ6は水素であり；
Ｒａは独立して水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され得；
Ｒｂは独立して水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣＯＣＨ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ3およびＣＯＮＨＣＨ3から選択され得；
ｍは１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
化合物が式（Ｉａ）：
【化３】
［式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−7シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキルから選択され；
Ｒ3は、置換されていないかまたはＣ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、ハロ置換Ｃ1−6アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ2およびＣＯＯＨから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、フラニル、ジオキサアラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、またはテトラジニルであるか、またはＲ3は基Ａ：
【化４】
であり；
Ｒ4は水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3−7シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ1−6アルキル、ＣＯＣＨ3、およびＳＯ2Ｍｅから選択され；
Ｒ6は非置換もしくは置換(Ｃ1−6)アルキル、クロロであり、Ｒ10は水素であるか、またはＲ10は非置換もしくは置換(Ｃ1−6)アルキルまたはクロロであり、Ｒ6は水素であり；
Ｒａは独立して水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され得；
Ｒｂは独立して水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣＯＣＨ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ3およびＣＯＮＨＣＨ3から選択され得；
Ｒ11はＣ1−6アルキル、ハロ置換Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｃ1−6アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ハロ置換Ｃ1−6アルコキシ、Ｃ1−6アルキニル、Ｃ1−6アルキニル、ＳＯ2ＮＲ8aＲ8bであり；
ｄは１、２、または３であり：
ｍは１または２であり；
Ｒ8aおよびＲ8bは独立して水素またはＣ1−6アルキルから選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素またはＣ1−6アルキルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4が水素またはメチルである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が基Ａ、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはピラジニルから選択される、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
実施例１〜７９のいずれか１つの化合物またはその医薬上許容される誘導体から選択される、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物。
【請求項８】
さらに、医薬担体または希釈剤を含む、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
カンナビノイド２受容体の活性により媒介される症状をわずらっているヒトまたは動物対象体の治療方法であって、該対象体に請求項１〜６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の治療上有効量を投与することを含む、方法。
【公表番号】特表２００６−５０８０６５（Ｐ２００６−５０８０６５Ａ）
【公表日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３９０５９（Ｐ２００４−５３９０５９）
【出願日】平成１５年９月２５日（２００３．９．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０９３５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２９０２７
【国際公開日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月２５日（２００３．９．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０９３５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２９０２７
【国際公開日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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