ＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用の阻害剤
【化１】
本発明は式（Ｉ）の化合物、ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用の阻害剤としてのそれらの使用ならびに該式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供し、式中、ｎ、ｍ、ｐ、ｓ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ｑ及びＺは定義された意味を有する。
本発明は式（Ｉ）の化合物、ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用の阻害剤としてのそれらの使用ならびに該式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供し、式中、ｎ、ｍ、ｐ、ｓ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ｑ及びＺは定義された意味を有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
ｍは０、１又は２であり、ｍが０である場合、直接結合を意味し；
ｎは０、１、２又は３であり、ｎが０である場合、直接結合を意味し；
ｐは０又は１であり、ｐが０である場合、直接結合を意味し；
ｓは０又は１であり、ｓが０である場合、直接結合を意味し；
ｔは０又は１であり、ｔが０である場合、直接結合を意味し；
ＸはＣ（＝Ｏ）又はＣＨＲ８であり；ここで
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、ヒドロキシカルボニル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシ、アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキル；ヒドロキシ、アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルで置換されたピペラジニルカルボニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されたピロリジニル；あるいはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル（ジヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピペリジニルカルボニルであり；
Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）又はヒドロキシＣ１−６アルキル（アリールＣ１−６アルキル）から選ばれ；
【化２】
は−ＣＲ９＝Ｃ＜であり且つその場合点線は結合であるか、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＜、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＜、−ＣＨＲ９−ＣＨ＜又は−ＣＨＲ９−Ｎ＜であり；ここで
各Ｒ９は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１は水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−１２アルキル又はヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、アリールＣ１−６アルキルピペラジニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルピペラジニル、Ｃ３−７シクロアルキルピペラジニル及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルピペラジニルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アル
キルオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、フェニルチオ、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル；アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキル；又はアミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキル；あるいはヒドロキシ、アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ又はＣ１−６アルキルオキシであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は場合により一緒になってメチレンジオキシ又はエチレンジオキシから選ばれる２価の基を形成することができ；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はＣ１−６アルキルであり；
ｐが１である場合、Ｒ７は水素、アリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシ又はヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｚは
【化３】
から選ばれる基であり、
ここで
各Ｒ１０又はＲ１１はそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、テトラゾロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカ
ルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ）ｒ）−（ＣＨＲ１９）ｕ−ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれ；ここで
ｖは０、１、２、３、４、５又は６であり、ｖが０である場合、直接結合を意味し；
ｒは０又は１であり、ｒが０である場合、直接結合を意味し；
ｕは０、１、２、３、４、５又は６であり、ｕが０である場合、直接結合を意味し；
Ｒ１９は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ及びアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキル；あるいはヒドロキシ、アミノ、アリール及びＣ１−６アルキルオキシから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１５Ｒ１６；ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−１２アルキル；あるいはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アミノ、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルから選ばれるか；あるいは
Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合によりモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されたピペラジニルを形成することができ；ここで
ｋは０、１、２、３、４、５又は６であり、ｋが０である場合、直接結合を意味し；
Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−１２アルキル；及びヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルから選ばれるか；あるいは
Ｒ１５及びＲ１６は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合によりモルホリニル、ピペラジニル又はＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたピペラジニルを形成することができ；
アリールはフェニル又はナフタレニルであり；
各フェニル又はナフタレニルは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ポリハロＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；且つ
各フェニル又はナフタレニルは場合によりメチレンジオキシ及びエチレンジオキシから選ばれる２価の基で置換されていることができ；
ヘテロアリールはピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル又はテトラヒドロフラニルであり；
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル又はテトラヒドロフラニルは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１、２も
しくは３個の置換基で置換されていることができ；且つ
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル又はテトラヒドロフラニルは場合によりメチレンジオキシ又はエチレンジオキシから選ばれる２価の基で置換されていることができ；
但し、
ｍが１であり；フェニル環上のＲ２以外の置換基がメタ位にあり；ｓが０であり；そしてｔが０である場合；
Ｚは（ａ−１）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）又は（ａ−９）から選ばれる基である］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、付加塩又は立体化学的異性体。
【請求項２】
Ｒ８が水素、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル；ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルで置換されたピペラジニルカルボニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されたピロリジニルあるいはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル（ジヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピペリジニルカルボニルであり；Ｒ１７及びＲ１８がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれ；
【化４】
が−ＣＲ９＝Ｃ＜であり且つその場合点線は結合であるか、−ＣＨＲ９−ＣＨ＜又は−ＣＨＲ９−Ｎ＜であり；Ｒ１が水素、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−１２アルキル又はヘテロアリールで置換されたＣ１−１２アルキルであり；Ｒ２が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ又はフェニルチオであり；Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル又はヘテロアリールであり；Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルオキシであり；ｐが１である場合、Ｒ７がアリールＣ１−６アルキル又はヒドロキシであり；Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−８）、（ａ−９）、（ａ−１０）及び（ａ−１１）から選ばれる基であり；各Ｒ１０又はＲ１１がそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、テトラゾロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ）ｒ）−（ＣＨＲ１９）ｕ−ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれ；ｖが０又は１であり；ｕが０又は１であり；Ｒ１２が水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１３及びＲ１４がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１
５Ｒ１６；ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−１２アルキルから選ばれ；Ｒ１３及びＲ１４が、それらが結合している窒素と一緒になって、場合によりモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はＣ１−６アルキルもしくはアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選ばれる置換基で置換されたピペラジニルを形成することができ；ｋが２であり；Ｒ１５及びＲ１６がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選ばれ；ｋが２であり；Ｒ１５及びＲ１６がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選ばれ；Ｒ１５及びＲ１６が、それらが結合している窒素と一緒になって、場合によりモルホリニル又はピペラジニル又はＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたピペラジニルを形成することができ；アリールがフェニル又はハロで置換されたフェニルであり；ヘテロアリールがピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル又はテトラゾリルであり；各ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル又はテトラゾリルが場合によりＣ１−６アルキル、アリール又はアリールＣ１−６アルキルから選ばれる１個の置換基で置換されていることができる
請求項１に従う化合物。
【請求項３】
ｍが０であり；ｎが１であり；ｐが０であり；ｓが０であり；ｔが０であり；ＸがＣＨＲ８であり；Ｒ８が水素であり；
【化５】
が−ＣＲ９＝Ｃ＜であり；各Ｒ９が水素であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルオキシであり；Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルオキシであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシであり；Ｒ６が水素であり；Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）又は（ａ−４）から選ばれる基であり；Ｒ１０又はＲ１１がそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる
請求項１又は２に従う化合物。
【請求項４】
化合物が化合物番号１、化合物番号２１、化合物番号４、化合物番号５、化合物番号３６、化合物番号６９、化合物番号１１０、化合物番号１１１、化合物番号１１２、化合物番号２２９及び化合物番号３７である請求項１、２又は３に従う化合物。
【表１】
【請求項５】
薬剤としての使用のための請求項１、２、３又は４に従う化合物。
【請求項６】
製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項１〜４に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
製薬学的に許容され得る担体及び請求項１〜４に記載の化合物を緊密に混合する請求項６に記載の製薬学的組成物の調製方法。
【請求項８】
ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用により媒介される障害の処置用の薬剤の製造のための請求項１、２、３又は４に従う化合物の使用。
【請求項９】
抗−ガン剤及び請求項１、２、３又は４に従う化合物の組み合わせ。
【請求項１０】
ａ） 式（ＩＩ）の中間体を、Ｗが例えばハロのような適した離脱基である式（ＩＩＩ）の中間体と反応させるか、
【化６】
ｂ） 本明細書で式（Ｉ−ｂ）の化合物と呼ばれるＸがＣ（＝Ｏ）である式（Ｉ）の化合物を、水素化アルミニウムリチウムの存在下に、適した溶媒中で、本明細書で式（Ｉ−ａ）の化合物と呼ばれるＸがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物に転換するか、
【化７】
ｃ） 適した試薬の存在下に、適した溶媒中で、式（ＩＶ）の適したカルボキシアルデヒドを式（Ｖ）の中間体と反応させるか、
【化８】
ｄ） 式（ＩＩ）の中間体を式（ＶＩ）の適したカルボキシアルデヒドと反応させ、本明細書で式（Ｉ−ｃ）の化合物と呼ばれるｔが１である式（Ｉ）の化合物を生成させるか、あるいは
【化９】
ｅ） 式（ＶＩＩ）の中間体を適した溶媒中で水素化アルミニウムリチウムと反応させ、本明細書で式（Ｉ−ｄ）の化合物と呼ばれるｓが１である式（Ｉ）の化合物を生成させる
【化１０】
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
ｍは０、１又は２であり、ｍが０である場合、直接結合を意味し；
ｎは０、１、２又は３であり、ｎが０である場合、直接結合を意味し；
ｐは０又は１であり、ｐが０である場合、直接結合を意味し；
ｓは０又は１であり、ｓが０である場合、直接結合を意味し；
ｔは０又は１であり、ｔが０である場合、直接結合を意味し；
ＸはＣ（＝Ｏ）又はＣＨＲ８であり；ここで
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、ヒドロキシカルボニル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシ、アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキル；ヒドロキシ、アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルで置換されたピペラジニルカルボニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されたピロリジニル；あるいはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル（ジヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピペリジニルカルボニルであり；
Ｒ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）又はヒドロキシＣ１−６アルキル（アリールＣ１−６アルキル）から選ばれ；
【化２】
は−ＣＲ９＝Ｃ＜であり且つその場合点線は結合であるか、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＜、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＜、−ＣＨＲ９−ＣＨ＜又は−ＣＨＲ９−Ｎ＜であり；ここで
各Ｒ９は独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１は水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−１２アルキル又はヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、アリールＣ１−６アルキルピペラジニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルピペラジニル、Ｃ３−７シクロアルキルピペラジニル及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルピペラジニルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アル
キルオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、フェニルチオ、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル；アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキル；又はアミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキル；あるいはヒドロキシ、アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ又はＣ１−６アルキルオキシであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は場合により一緒になってメチレンジオキシ又はエチレンジオキシから選ばれる２価の基を形成することができ；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はＣ１−６アルキルであり；
ｐが１である場合、Ｒ７は水素、アリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシ又はヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｚは
【化３】
から選ばれる基であり、
ここで
各Ｒ１０又はＲ１１はそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、テトラゾロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカ
ルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ）ｒ）−（ＣＨＲ１９）ｕ−ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれ；ここで
ｖは０、１、２、３、４、５又は６であり、ｖが０である場合、直接結合を意味し；
ｒは０又は１であり、ｒが０である場合、直接結合を意味し；
ｕは０、１、２、３、４、５又は６であり、ｕが０である場合、直接結合を意味し；
Ｒ１９は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ及びアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−６アルキル；あるいはヒドロキシ、アミノ、アリール及びＣ１−６アルキルオキシから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１５Ｒ１６；ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−１２アルキル；あるいはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アミノ、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルから選ばれるか；あるいは
Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合によりモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されたピペラジニルを形成することができ；ここで
ｋは０、１、２、３、４、５又は６であり、ｋが０である場合、直接結合を意味し；
Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−１２アルキル；及びヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されたＣ３−７シクロアルキルから選ばれるか；あるいは
Ｒ１５及びＲ１６は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合によりモルホリニル、ピペラジニル又はＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたピペラジニルを形成することができ；
アリールはフェニル又はナフタレニルであり；
各フェニル又はナフタレニルは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ポリハロＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；且つ
各フェニル又はナフタレニルは場合によりメチレンジオキシ及びエチレンジオキシから選ばれる２価の基で置換されていることができ；
ヘテロアリールはピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル又はテトラヒドロフラニルであり；
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル又はテトラヒドロフラニルは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１、２も
しくは３個の置換基で置換されていることができ；且つ
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル又はテトラヒドロフラニルは場合によりメチレンジオキシ又はエチレンジオキシから選ばれる２価の基で置換されていることができ；
但し、
ｍが１であり；フェニル環上のＲ２以外の置換基がメタ位にあり；ｓが０であり；そしてｔが０である場合；
Ｚは（ａ−１）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）又は（ａ−９）から選ばれる基である］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、付加塩又は立体化学的異性体。
【請求項２】
Ｒ８が水素、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル；ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルで置換されたピペラジニルカルボニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されたピロリジニルあるいはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル（ジヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピペリジニルカルボニルであり；Ｒ１７及びＲ１８がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれ；
【化４】
が−ＣＲ９＝Ｃ＜であり且つその場合点線は結合であるか、−ＣＨＲ９−ＣＨ＜又は−ＣＨＲ９−Ｎ＜であり；Ｒ１が水素、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−１２アルキル又はヘテロアリールで置換されたＣ１−１２アルキルであり；Ｒ２が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ又はフェニルチオであり；Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル又はヘテロアリールであり；Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルオキシであり；ｐが１である場合、Ｒ７がアリールＣ１−６アルキル又はヒドロキシであり；Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−８）、（ａ−９）、（ａ−１０）及び（ａ−１１）から選ばれる基であり；各Ｒ１０又はＲ１１がそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、テトラゾロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ）ｒ）−（ＣＨＲ１９）ｕ−ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれ；ｖが０又は１であり；ｕが０又は１であり；Ｒ１２が水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１３及びＲ１４がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１
５Ｒ１６；ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はアリールから選ばれる置換基で置換されたＣ１−１２アルキルから選ばれ；Ｒ１３及びＲ１４が、それらが結合している窒素と一緒になって、場合によりモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はＣ１−６アルキルもしくはアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選ばれる置換基で置換されたピペラジニルを形成することができ；ｋが２であり；Ｒ１５及びＲ１６がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選ばれ；ｋが２であり；Ｒ１５及びＲ１６がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選ばれ；Ｒ１５及びＲ１６が、それらが結合している窒素と一緒になって、場合によりモルホリニル又はピペラジニル又はＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたピペラジニルを形成することができ；アリールがフェニル又はハロで置換されたフェニルであり；ヘテロアリールがピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル又はテトラゾリルであり；各ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル又はテトラゾリルが場合によりＣ１−６アルキル、アリール又はアリールＣ１−６アルキルから選ばれる１個の置換基で置換されていることができる
請求項１に従う化合物。
【請求項３】
ｍが０であり；ｎが１であり；ｐが０であり；ｓが０であり；ｔが０であり；ＸがＣＨＲ８であり；Ｒ８が水素であり；
【化５】
が−ＣＲ９＝Ｃ＜であり；各Ｒ９が水素であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルオキシであり；Ｒ２が水素又はＣ１−６アルキルオキシであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシであり；Ｒ６が水素であり；Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）又は（ａ−４）から選ばれる基であり；Ｒ１０又はＲ１１がそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選ばれる
請求項１又は２に従う化合物。
【請求項４】
化合物が化合物番号１、化合物番号２１、化合物番号４、化合物番号５、化合物番号３６、化合物番号６９、化合物番号１１０、化合物番号１１１、化合物番号１１２、化合物番号２２９及び化合物番号３７である請求項１、２又は３に従う化合物。
【表１】
【請求項５】
薬剤としての使用のための請求項１、２、３又は４に従う化合物。
【請求項６】
製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項１〜４に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
製薬学的に許容され得る担体及び請求項１〜４に記載の化合物を緊密に混合する請求項６に記載の製薬学的組成物の調製方法。
【請求項８】
ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用により媒介される障害の処置用の薬剤の製造のための請求項１、２、３又は４に従う化合物の使用。
【請求項９】
抗−ガン剤及び請求項１、２、３又は４に従う化合物の組み合わせ。
【請求項１０】
ａ） 式（ＩＩ）の中間体を、Ｗが例えばハロのような適した離脱基である式（ＩＩＩ）の中間体と反応させるか、
【化６】
ｂ） 本明細書で式（Ｉ−ｂ）の化合物と呼ばれるＸがＣ（＝Ｏ）である式（Ｉ）の化合物を、水素化アルミニウムリチウムの存在下に、適した溶媒中で、本明細書で式（Ｉ−ａ）の化合物と呼ばれるＸがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物に転換するか、
【化７】
ｃ） 適した試薬の存在下に、適した溶媒中で、式（ＩＶ）の適したカルボキシアルデヒドを式（Ｖ）の中間体と反応させるか、
【化８】
ｄ） 式（ＩＩ）の中間体を式（ＶＩ）の適したカルボキシアルデヒドと反応させ、本明細書で式（Ｉ−ｃ）の化合物と呼ばれるｔが１である式（Ｉ）の化合物を生成させるか、あるいは
【化９】
ｅ） 式（ＶＩＩ）の中間体を適した溶媒中で水素化アルミニウムリチウムと反応させ、本明細書で式（Ｉ−ｄ）の化合物と呼ばれるｓが１である式（Ｉ）の化合物を生成させる
【化１０】
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。
【公表番号】特表２００８−５１３５３２（Ｐ２００８−５１３５３２Ａ）
【公表日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３２８８６（Ｐ２００７−５３２８８６）
【出願日】平成１７年９月１６日（２００５．９．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５４６０４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３２６３１
【国際公開日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月１６日（２００５．９．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５４６０４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３２６３１
【国際公開日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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