本発明は、一般式（Ｉ）：［式中、
Ａｒ^１は、アリール又は５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ａｒ^２は、アリール又は５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルコキシ、Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−ジ−低級アルキルアミノ、−（ＣＨ_２）_ｑＲ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ−低級アルキルアミノ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、シクロアルキルであるか、又は場合により低級アルキルで置換されている、５員ヘテロアリールであり；
（ここで、Ｒは、シアノ、ジ−低級アルキルアミノ又はピロリジン−１−イルである）；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、又はシアノであり；
Ｒ^３は、水素又は低級アルキル又はＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、又はシアノであり；
ｎは、１、２又は３であり；ｎが２又は３の場合は、Ｒ^１は、同じであっても異なっていてもよく；
ｏは、１、２又は３であり；ｏが２又は３の場合は、Ｒ^２は、同じであっても異なっていてもよく；
ｐは、１、２又は３であり；ｐが２又は３の場合は、Ｒ^４は、同じであっても異なっていてもよく；
ｑは、１又は２である］で表される化合物又はその薬学的に有効な塩（式（Ｉ）の化合物の立体異性体の形態、個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体並びにそのラセミ及び非ラセミの混合物すべてを含む）に関する。本化合物は、抑うつ、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置のために有望なＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見出された。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１４８】


［式中、
Ａｒ^１は、アリール又は５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ａｒ^２は、アリール又は５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルコキシ、Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−ジ−低級アルキルアミノ、−（ＣＨ_２）_ｑＲ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ−低級アルキルアミノ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、シクロアルキルであるか、又は場合により低級アルキルで置換されている５員ヘテロアリールであり；
（ここで、Ｒは、シアノ、ジ−低級アルキルアミノ又はピロリジン−１−イルである）；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、又はシアノあり；
Ｒ^３は、水素又は低級アルキル又はＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、又はシアノであり；
ｎは、１、２又は３であり；ｎが２又は３の場合は、Ｒ^１は、同じであっても異なっていてもよく；
ｏは、１、２又は３であり；ｏが２又は３の場合は、Ｒ^２は、同じであっても異なっていてもよく；
ｐは、１、２又は３であり；ｐが２又は３の場合は、Ｒ^４は、同じであっても異なっていてもよく；
ｑは、１又は２である］で表される化合物又はその薬学的に有効な塩（式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体、並びにそのラセミ及び非ラセミの混合物を含む）。
【請求項２】
Ａｒ^１がフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
化合物が、
４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル、６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−オキサゾール-５−イル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、
６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル、６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル、
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（４−シアノ−２−フルオロ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、又は、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノンである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ａｒ^１がピリジン−４−イルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
化合物が、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−ピリジン-４−イル）−メタノン、又は、
（２−クロロ−ピリジン-４−イル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノンである、請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ａｒ^１が、ピリジン−３−イルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
化合物が、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリジン-３−イル）−メタノン、［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−ジメチルアミノ−ピリジン-３−イル）−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン-３−イル）−メタノン、［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン-３−イル）−メタノン、
５−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−カルボニトリル、［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−ジメチルアミノメチル−ピリジン-３−イル）−メタノン、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチルスルファニル−ピリジン-３−イル）−メタノン、６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−カルボニトリル、５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル、
５−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−スルホン酸ジメチルアミド、６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン-３−イル）−メタノン、 （６−クロロ−ピリジン-３−イル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、又は、
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−エチル−５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリルである、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ａｒ^１が、５員ヘテロアリールである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
化合物が、［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メタノンである、請求項８記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ａｒ^１がピリミジンである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
化合物が、
［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリミジン−２−カルボニトリル、又は、
（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノンである、請求項１０記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ａｒ^１がピリダジニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
化合物が、
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、
［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン-４−イル）−メタノン、｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン-４−イル）−メタノン、
６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン-４−イル）−メタノン、
［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン-４−イル）−メタノン、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン-４−イル）−メタノンである、請求項１２記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
ａ）式ＶＩＩ−１：
【化１４９】


の化合物を
式：
【化１５０】


の化合物と反応させて、式Ｉ：
【化１５１】


（式中、各定義は、前記と同意義であり、Ｘはハロゲン（好ましくは塩素）又はヒドロキシである）の化合物とする工程、又は
ｂ）式ＸＶ：
【化１５２】


の化合物を
式：
【化１５３】


の化合物と反応させて、式Ｉ：
【化１５４】


の化合物を得る工程と、
所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する工程とを含む、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の調製方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法又は同等の方法によって調製される請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
【請求項１７】
抑うつ、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置のための請求項１６記載の医薬。
【請求項１８】
抑うつ、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置のための医薬の製造のための請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
本明細書に記載の発明。

【公表番号】特表２０１０−５３５７３３（Ｐ２０１０−５３５７３３Ａ）
【公表日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１９４２８（Ｐ２０１０−５１９４２８）
【出願日】平成２０年７月２９日（２００８．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５９９０８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１９１６３
【国際公開日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ．　ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ　ＲＯＣＨＥ　ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】