ＯＲＬ−１受容体用の置換されたインドールリガンド
ＯＲＬ−１受容体に対する新規のリガンドについて開示し、これは、これを必要とする患者における上記の受容体の活性を中和し、且つこの受容体の活性に依存した疾病を予防し処置するのに有用である。この新規の化合物は、式（Ｉ）に示す構造を有し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、明細書に定義の通りである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の新規化合物、その調製方法、これを有する医薬組成物、及びこの化合物の医薬への使用に関する。本発明は、特に、ＯＲＬ−１受容体への拮抗活性を有し、これらの受容体の活性化に依存した病態の処理に有用な一群の新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＯＲＬ−１受容体は、神経軸の全体に沿って存在しており、疼痛の伝達を含む種々の生理現象に関与する。ＯＲＬ−１受容体に対する種々のペプチド性及び非ペプチド性リガンドは、公知である；非ペプチド性リガンドとしては、モルフィナン、ベンジミダゾピペリジン、スピロピペリジン、アリルピペリジン及び４−アミノキノリン構造が挙げられる（非特許文献１）。特許文献１及び２は、５位が、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基で置換されたベンゾスベロニルピペリジン構造を有する上記と異なるＯＲＬ−１アンタゴニスト、及びその調製方法を開示する。非特許文献２及び特許文献３は、ＮＰＹ−１受容体に対するアンタゴニストとして、ジピペリジン基で３位が置換された特定のインドール類を開示する。非特許文献３、及び特許文献４乃至８は、ドパミン受容体、特にＤ４受容体に対するリガンドとして、種々の置換された３−ピペリジニルメチルインドール類を開示する。特許文献９は、５ＨＴの取り込み阻害剤として、特定の３−アリールピペリジニルメチルインドール類を開示する。特許文献１０は、クラスＩＩＩの抗不整脈剤として有用な、特定の二置換されたピペリジン及びイミダゾール誘導体を開示する。特許文献１１は、ＮＭＤＡ受容体ブロッカーとして、ヒドロキシピペリジン誘導体を開示する。特許文献６は、ドパミンのＤ４受容体に対するアンタゴニストとして有用な、２−ピペラジノ置換インドールを開示する。特許文献１２は、筋弛緩剤として有用な特定のピペリジノアルキル置換インドール類を開示する。
【特許文献１】国際公開第０１／８３４５４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／４００９９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９７／０９３０８号パンフレット
【特許文献４】国際公開９４／２４１０５号パンフレット
【特許文献５】国際公開９４／１０１４５号パンフレット
【特許文献６】国際公開０２／４１８９４号パンフレット
【特許文献７】国際公開９６／２９３３０号パンフレット
【特許文献８】英国特許第２０７６８１０号明細書
【特許文献９】英国特許第２０８３４７６号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，２１５，９８９号明細書
【特許文献１１】欧州特許第８４６６８３号明細書
【特許文献１２】英国特許第１０６３０１９号明細書
【非特許文献１】Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００３年、７３巻、ｐ．６６３〜６７８
【非特許文献２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、４０巻、２３号、ｐ．３９１２〜１４
【非特許文献３】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、３９巻、１０号、ｐ．１９４１〜２
【非特許文献４】Ｊ．Ｍａｒｃｈ著、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第３版）、１９８５年、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ
【非特許文献５】Ｂａｓｈａら著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９７７年、１８巻、ｐ．４１７１
【非特許文献６】Ｗｉｅｌａｎｄ及びＪａｃｏｂｓ著、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、１９９４年、２３７巻、ｐ．３〜１３
【非特許文献７】Ｃａｌｏら著、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００年、１２９巻、ｐ．１１８３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
特定の置換インドール類、つまり、３位が４−アリールピペリジノアルキル基で置換されたインドール類が、ＯＲＬ−１受容体に対する強力なリガンドであること、並びに、従って、この受容体の活性化に依存した疾患の処置及び／又は予防に有用であることも見出した。従って、これらの化合物は、疼痛、消化器障害、神経系の障害、心臓血管系不全、排出器官の疾病、性不全、呼吸管の疾患、中枢神経系の疾患、薬物の乱用、耐性及び依存性などの処置及び／又は予防のために、ヒト及び動物に使用され得る。ＯＲＬ−１受容体の活性化に依存する特定の疾患の例は、本明細書にさらに開示する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の化合物は、下記の構造式（Ｉ）である。
【０００５】
【化９】
【０００６】
ここで、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルキル、パーハロ（ｐｅｒｈａｌｏ）のＣ１〜６のアルキル、アリールであり、
Ｒ２は、水素、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒａであり、
ｎは、１〜４であり、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素、水酸基で１つ以上任意で置換された直鎖若しくは分岐のＣ１〜６のアルキル基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、Ｃ３〜６のシクロアルキル基、アリール基、アリールＣ１〜６アルキル基、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル基、１つ以上のＣ１〜６のアルキル基で任意に置換され、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ−Ｒｃから選択された１〜３のヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環であり、
Ｒｃは、水素、１つ以上の水酸基若しくはＣ１〜６のアルコキシ基で任意に置換された直鎖若しくは分岐のＣ１〜６のアルキル基、Ｃ３〜６のシクロアルキル基、アリール基、アリールＣ１〜６アルキル基、ＣＯアルキル基、ＳＯ２アルキル基であり、
Ｒａ及びＲｂは、窒素原子が結合されて、複素環を形成してもよく、この複素環は、任意で、＝Ｏ、又はＣ１〜６のアルキル基で任意に置換され、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ−Ｒｃから選択された１〜３のヘテロ原子を有するものであり、Ｒｃは、上述の通りであり、
Ｒ３は、
【０００７】
【化１０】
、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｄ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＳＯ２Ｒｄ、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｄ、アリール、又はアリールＣ１〜６アルキル基であり、
ここで、ｎは、０〜４であり、Ｒｄは、１つ以上の水酸基若しくはＣ１〜６のアルコキシ基で任意に置換された直鎖若しくは分岐のＣ１〜６のアルキル基、Ｃ３〜６のシクロアルキル基、アリール基、アリールＣ１〜６アルキル基であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ−Ｒｅから選択された１〜３のヘテロ原子を含有する複素環であって、＝Ｏ、Ｃ１〜６のアルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、アリールオキシ基、アリール、アリールＣ１〜６アルキル基、ハロゲン、シアノ、パーハロＣ１〜６アルキル基、アリールカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル基、アミノ基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ基、（Ｃ１〜６アルキルカルボニル）（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル−カルボニル基、モルフォリン−４−イルの１つ以上で任意に置換されたものであり、
ここで、複素環Ｘは、窒素を有する複素環によって、種々の位置でスピロ置換されてもよく、ここで、この窒素は、上記の通りのＲｃで置換されてもよく、又は
複素環Ｘの種々の環は、Ｃ１〜４のアルキル鎖で互いに架橋されてもよく、
Ｒｅは、水素、１つ以上の水酸基若しくはＣ１〜６のアルコキシ基で任意に置換された直鎖若しくは分岐のＣ１〜９のアルキル基；Ｃ３〜８のシクロアルキル基；アリール基；アリールＣ１〜６アルキル基；Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル基；シアノＣ１〜６アルキル基；ヘテロアリールＣ１〜６アルキル基；ヘテロアリール基；アミノＣ１〜６アルキル基；Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル基；ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル基；Ｃ１〜６アルキルスルフォニル基；アリールスルフォニル基；ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルフォニル基；（ＣＨ２）ｎＣＯＹであり、
ここで、ｎは、０〜４であり、Ｙは、１つ以上の水酸基若しくはＣ１〜６のアルコキシ基で任意に置換された直鎖若しくは分岐のＣ１〜６のアルキル基；アリール基；アリールＣ１〜６アルキル基；Ｃ３〜６のシクロアルキル基；ヘテロアリール基；アミノ基；Ｃ１〜６アルキルアミノ基；ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基；ピロリジン−１−イル；ピペリジン−１−イル；モルフォリン−４−イル；又はアリールアミノ基であり、
Ｒ４は、メチル基又はクロロである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明で用いる用語「アリール基」は、Ｃ５〜１０のアリール基を含み、特に、フェニル基、及びナフチル基であり、存在する限り、このアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ基、Ｃ１〜６のアルキル基、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜６のアルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、アミノＣ１〜６アルキル基、（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル基、アリール基、シアノ基、又はパーハロＣ１〜６アルキル基の１以上のもので置換されてもよい。
【０００９】
Ｃ１〜６のアルキル基は、直鎖であっても、分岐であってもよく、好ましくは、Ｃ１〜２のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。
【００１０】
用語「ハロゲン」は、ヨウ素、塩素、臭素、及びフッ素基を包含し、特に、塩素、フッ素及び臭素である。
【００１１】
上記の「複素環Ｘ」は、下記の表１に開示の例１３の化合物のような、アリール環で任意に縮合されたようなものとして存在してもよく、この複素環Ｘに含まれる上記の１〜３のヘテロ原子は、上記の（ＣＨ２）ｎＣＯ基に結合された窒素原子を含む。
【００１２】
用語「スピロ置換」とは、２つの関連する環が、１つの環を共有して互いに内部結合されていることを意味し、その例は、下記の表１に開示の例１０９の化合物である。
【００１３】
複素環Ｘの環が「Ｃ１〜４のアルキル鎖によってともに架橋」される場合は、得られる構造は、ビシクロ環であり、その例は、下記の表１に開示の例９６の化合物である。
【００１４】
上記で、「１つ以上の水酸基若しくはＣ１〜６のアルコキシ基で任意に置換された直鎖若しくは分岐のＣ１〜９のアルキル基」と定義されたＲｅとしては、このＣ１〜９のアルキル基が、水酸基で置換されたＣ１〜６のアルキル基で置換された構造を含み、例えば、下記の表１に開示の例９７の化合物が挙げられる。
【００１５】
好ましくは、式（Ｉ）における置換基Ｒ４は、同じ基、つまり、メチル又は塩素、を同時に示す。
【００１６】
好ましくは、Ｒ１は、水素、又はハロゲンであり、より好ましくは、Ｒ１は、水素又はフッ素である。
【００１７】
好ましくは、Ｒ２は、水素、又は（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂであり、ここで、ｎは、１〜４であり、より好ましくは、Ｒ２は、水素、アミノカルボニルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、イソプロピルアミノカルボニルメチル、ブチルアミノカルボニルメチル、イソブチルアミノカルボニルメチル、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、
【００１８】
【表３】
である。
【００１９】
Ｒ３は、アリール、
【００２０】
【化１１】
、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｄ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＳＯ２Ｒｄ、又は（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｄであり、さらに好ましくは、Ｒ３は、フェニル、
【００２１】
【化１２】
である。
【００２２】
Ｒ３が一部として存在する場合には、置換基の一部である
【００２３】
【化１３】
は、好ましくは、以下のいずれかの残基を示す：
【００２４】
【表４】
【００２５】
【表５】
【００２６】
本発明による式（Ｉ）に示す具体的な化合物（それぞれ、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの対応する塩もそれぞれ含む）、及び水和物は、以下のものである：
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルアミド；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸フェニルアミド；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミドトリフルオロ酢酸；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルフォリン−４−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（シス−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
アゼパン−１−イル−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルアミド；
（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−２−オン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンジトリフルオロ酢酸；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルフォリン−４−イル−メタノン塩酸塩；
（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
４−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−２−オン；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセタミド；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセタミド塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
（４−ベンジル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ−メチル−アセタミド；
（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
（４−ベンジル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
１−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エタノントリフルオロ酢酸；
（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンジトリフルオロ酢酸；
（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノンジトリフルオロ酢酸；
アゼチジン−１−イル−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−モルフォリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
シス−２，６−ジメチル−モルフォリン−４−イル−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
４−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド塩酸塩；
１−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル）−メタノン；
２−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−アセタミド；
（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
（４−シクロヘキサンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
［４−（２−シクロヘキシル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［１，４］オキサゼパン−４−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（１−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（モルフォリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン塩酸塩；
２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（モルフォリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセタミド塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−モルフォリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（モルフォリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ−メチル−アセタミド塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン三塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ピロール−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンジトリフルオロ酢酸；
４−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ブチロニトリル二塩酸塩；
アゾカン−１−イル−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸；
（４−シクロヘプチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−チオモルフォリン−４−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ｈｅｐｔ−５−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−シクロオクチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド塩酸塩；
１−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン塩酸塩；
１−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−エタノントリフルオロ酢酸；
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノントリフルオロ酢酸；
（４−ベンゼンスルフォニル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（（１Ｓ，５Ｒ）−１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］ｏｃｔ−６−イル）−メタノン；
（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ｈｅｐｔ−７−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（モルフォリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ｎｏｎ−２−イル）−メタノン；
（Ｓ）−１−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペリジン−３−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ−シクロヘキシル−２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（モルフォリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチル−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセタミドトリフルオロ酢酸；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセタミドトリフルオロ酢酸；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−アセタミド塩酸塩；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−アセタミド；
Ｎ−ブチル−２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アセタミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−イソブチル−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
１−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−エタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンジトリフルオロ酢酸；
３−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオニトリルジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−エタンスルフォニル−ピペラジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸；
［４−（１−ブチル−ペンチル）−ピペラジン−１−イル］−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−プロポキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
［４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
１−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸；
［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
４−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルジトリフルオロ酢酸；
２−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−モルフォリン−４−イル−エタノン二塩酸塩；
２−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン二塩酸塩；
Ｎ−（１−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミドジトリフルオロ酢酸；
２−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−ピペリジン−１−イル−エタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
２−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセタミド二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸；
４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
１−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミドトリフルオロ酢酸；
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
２−［３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（モルフォリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセタミド塩酸塩；
２−｛２−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インドール−１−イル｝−アセタミド二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノンジトリフルオロ酢酸；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−１−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−１−モルフォリン−４−イル−エタノン塩酸塩；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノンジトリフルオロ酢酸；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセタミド；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノントリフルオロ酢酸；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド；
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（１−メタンスルフォニル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド；
２−［３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセタミド
【００２７】
式（Ｉ）に示す化合物は、キラル元素及び／又は多重結合を有するため、立体異性を示す。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体にも及び、これには、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体が含まれる。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物が光学異性を示す場合、エナンチオマーは、対掌体よりも、ＯＲＬ−１に対して、より高い親和性を有する。
【００２９】
従って、本発明は、式（Ｉ）に示す化合物のエナンチオマーをも提供する。
【００３０】
本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの混合物であって、エナンチオマーが対掌体の比率よりも多く存在するものを提供する。
【００３１】
また、本発明は、式（Ｉ）で記載のものと同一の、同位体で標識された化合物であって、１つ以上の原子が、天然で通常見出される原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子で置き換えられたものを包含する。本発明の化合物及び医薬的に許容されるその塩に導入され得るこれらの同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素及び塩素であって、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが挙げられる。
【００３２】
上述の同位体、及び／又はその他の元素のその他の同位体を有する、本発明の化合物及びこの化合物の医薬的に許容されるその塩は、本発明の範囲に属するものである。例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体を取り込んだものなどの、本発明による同位体で標識した化合物としては、薬物及び／又は基質組織分布測定（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｓｓａｙｓ）に有用である。トリチウム化された水素、つまり３Ｈ、及び炭素１４、つまり１４Ｃなる同位体は、調製及び検出性が容易であることから、特に好ましい。１１Ｃ及び１８Ｆなる同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出型断層撮影法；ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）に特に有用であり、１２５Ｉなる同位体は、ＳＰＥＣＴ（単光子放射型コンピュータ断層撮影法；ｓｉｎｇｌｅ ｐｈｏｔｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）に特に有用であり、これらの全ては、脳の画像化に有用である。さらに、デューテリウム、つまり２Ｈなどの重い同位体で置換することで、例えばｉｎ ｖｉｖｏでの半減期が増大したり、必要な投与量が低減されるなどの、代謝の安定性がより高くなるという特定の治療上の利点を提供し得る。従って、いくつかの状況において、好ましい。本発明による式（Ｉ）の同位体で標識された化合物は、下記の各スキーム、及び／又は各例に開示の方法を、同位体で標識していない試薬について同位体で標識した試薬に替えて実行することで、一般的に調製され得る。
【００３３】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【００３４】
Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物（以下、式（Ｉａ）と称する）は、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応することで、得られ得る。
【００３５】
【化１４】
【００３６】
ここで、Ｒ１及びＲ３は、上記の式（Ｉ）と同様である。
【００３７】
【化１５】
【００３８】
ここで、Ｒ４は、上記の式（Ｉ）と同様である。
【００３９】
この反応は、非特許文献４などの標準的な合成方法の文献に開示の通りのマンニッヒ反応である。
【００４０】
特に、式（Ｉａ）の化合物は、下記のスキーム１に従って、式（ＩＩ）の化合物、ホルムアルデヒド、及び式（ＩＩＩ）のアミンから調製されてもよい。
【００４１】
【化１６】
【００４２】
式（ＩＩＩ）のアミンは、典型的な手法において、ホルムアルデヒド及び酢酸の水溶液に添加される、メタノール若しくはジオキサン又はこれらの混合物などの適当な溶媒に溶解される。適当な時間、典型的には、５分〜１時間の後、上記の反応混合物に、式（ＩＩ）のインドールを有する、メタノール若しくはジオキサン又はこれらの混合物などの適当な溶媒の溶液を添加して得た溶液を、約０℃〜周囲温度の温度に保持する。この反応混合物を、典型的には１〜９６時間の適当な時間の間、典型的には０℃〜８０℃の適当な温度で攪拌した後、公知の方法で処理する。
【００４３】
手順Ａ及び手順Ｂとして、この処理方法の２つの好適な方法について、示す。
【００４４】
手順Ａでは、水を上記の反応混合物に添加し、その後、このｐＨが塩基性を呈するまで、水酸化アンモニウム又は水酸化ナトリウム水溶液などの適当な塩基性溶液を添加し、その後、酢酸エチルなどの適当な有機溶媒でこれを抽出する。得た有機相を回収し、例えば、硫酸ナトリウムなどで乾燥し、上記の溶媒を蒸留により除去する。得た粗生成物は、必要に応じて、フラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化、又は調製用ＨＰＬＣなどの従来の精製方法により、精製されてもよい。
【００４５】
手順Ｂにおいて、上記の反応混合物を、酸性の樹脂カートリッジに注入し、ジクロロメタン又はメタノール等の適当な溶媒で溶出して、非塩基性の不純物を除去し、その後、メタノール性のアンモニア溶液などの適当な有機溶媒中に適当な塩基を有する溶液で抽出して、所望の式（Ｉ）の化合物を回収する。上記の溶媒を蒸留により除去し、得た粗生成物を、必要に応じて、フラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化、又は調製用ＨＰＬＣなどの従来の精製方法により、精製してもよい。
【００４６】
式（ＩＩ）の化合物は、公知、又は市販の化合物であり、又は非特許文献４等の標準的な参考書に記載の合成方法により、調製されてもよい。
【００４７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、特許文献１に記載の方法により、調製されてもよい。
【００４８】
Ｒ２が水素とは異なる式（Ｉ）の化合物（以下、式（Ｉｂ）と称する。）は、以下の通り調製されてもよい：
式（ＩＩ）の化合物を、種々の順序で行い得る、以下の２つのステップに従って処理される：
ａ）ホルムアルデヒドと、式（ＩＩＩ）の化合物とを反応するステップ；
ｂ）式Ｒ２−Ｗなる化合物であって、Ｒ２が式（Ｉ）で定義したものと同様であり、Ｗが適当な脱離基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）であるものと反応するステップ；
これにより、式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【００４９】
これらのステップを（ａ）→（ｂ）の順序で行う場合、式（ＩＩ）の化合物は、最初に、その３位の位置で、ホルムアルデヒドと式（ＩＩＩ）の化合物とで反応を受けて官能化され；このようにして得た３位が官能化された中間体は、その後、Ｒ２−Ｗなる化合物の処理により、インドール環の１位がＮアルキル化され、最終産物である式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【００５０】
上記の各ステップを、逆の順序である（ｂ）→（ａ）の順序で行う場合、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ２−Ｗなる化合物の反応により、インドール環の１位が最初にＮアルキル化され；このようにして得たＮアルキル化された中間体は、その後、その３位の位置で、ホルムアルデヒドと式（ＩＩＩ）の化合物とで反応を受けて官能化され、最終産物である式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【００５１】
ステップ（ａ）は、上述の様式において、マンニッヒ反応により、好ましく達成される。
【００５２】
ステップ（ｂ）は、公知の方法として達成され得る求核反応であって；特に、式（ＩＩ）の化合物（又は、下記のスキーム２で示すように、ステップ（ａ）に由来する３位が置換された誘導体）と、強塩基とを反応し、その後、得たインドリルアニオンと、式Ｒ２−Ｗの化合物とで処理することで、達成される。
【００５３】
【化１７】
【００５４】
典型的な手順において、水酸化ナトリウムなどの適当な塩基を、アルゴンや窒素などの不活性な雰囲気下、式（ＩＩ）の化合物又はその３位が置換された誘導体をジメチルホルムアミドなどの適当な無水溶媒中に有する溶液に、典型的に０℃〜周囲温度の適当な温度で添加する。典型的には１５分〜１時間の適当な時間の後、式Ｒ２−Ｗの適当なアルキル化剤、このまま、又はジメチルホルムアミドなどの適当な無水溶媒に溶解したものを、この反応混合物に添加する。必要に応じて、適当なアルキル化剤をさらに添加してもよい。得た反応混合物を、典型的には周囲温度の適当な温度で、典型的には１〜２０時間の適当な時間の間、攪拌する。この手順は、公知の方法で行われてもよい。手順Ａ及び手順Ｂとして、この作業工程の２つの好適なものを示す。
【００５５】
手順Ａでは、この反応混合物に水を添加し、その後、ジメチルエーテルなどの適当な有機溶媒で抽出する。得た有機相を回収し、例えば硫酸ナトリウムなどで乾燥し、上記の溶媒を蒸留により除去する。得た粗生成物を、必要に応じて、フラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化、又は調製用ＨＰＬＣなどの従来の精製方法により、精製されてもよい。
【００５６】
作業手順Ｂでは、上記の反応混合物に水を添加し、その後、適当な水保持フィルターを介して濾過し、酢酸エチルなどの適当な溶媒で溶出する。得た溶液は、必要に応じて、濃縮されてもよく、その後、酸性の樹脂カートリッジに注入されて、メタノールなどの適当な溶媒で溶出して、非塩基性の不純物を除去し、その後、アンモニウムのメタノール性溶液などの適当な有機溶媒中に適当な塩基を有する溶液で溶出して、所望の式（Ｉ）の化合物を回収する。上記の溶液は、蒸留により除去され、得た粗生成物は、必要に応じて、フラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化、又は調製用ＨＰＬＣなどの従来の精製方法により、精製されてもよい。
【００５７】
Ｒ３が置換基
【００５８】
【化１８】
でありｎが０である式（Ｉ）の化合物（以下、式（Ｉｃ）と称する。）は、スキーム３に従って、式
【００５９】
【化１９】
のアミンを、トリメチルアンモニウムで活性化し、その後この活性化されたアミンを式（ＩＶ）の化合物で反応して、非特許文献５に記載の条件下で、調製されてもよい。
【００６０】
【化２０】
【００６１】
ここで、Ｘは、上記と同様であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｑは、直鎖又は分岐のＣ１〜４のアルキル基である。
【００６２】
【化２１】
【００６３】
典型的な手順において、ヘキサンやトルエンなどの適当な溶媒中にトリエチルアルミニウムを有する溶液を、典型的には０℃〜室温の適当な温度で、ジクロロメタンやトルエンなどの適当な無水溶媒に溶解された、式
【００６４】
【化２２】
のアミンの溶液に、典型的には窒素やアルゴンなどの不活性な雰囲気下で添加する。典型的には５分〜１時間の間の適当な時間の後、上記の反応混合物に、ジクロロメタンやトルエンなどの適当な無水溶媒に溶解した式（ＩＶ）の化合物の溶液を添加し、得た溶液を、約０℃〜室温の温度で保持する。この反応混合物を、典型的には３０分から４８時間の間の適当な時間、典型的には室温〜１１０℃の適当な温度で、攪拌し、その後、これに水を添加し、得た反応混合物を、酢酸エチルやジクロロメタンなどの適当な溶媒で抽出する。得た有機相を回収し、硫酸ナトリウムなどで乾燥し、上記の溶媒を蒸留で除去する。得た粗生成物は、必要に応じて、フラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化、又は調製用ＨＰＬＣなどの従来の精製方法により、精製されてもよい。
【００６５】
代替的に、一般式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｖ）の適当に活性化されたカルボン酸を、式
【００６６】
【化２３】
のアミンと反応することで、スキーム４の通りに調製されてもよい。
【００６７】
ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４並びにＸは、式（Ｉ）に定義した通りである。
【００６８】
【化２４】
【００６９】
式
【００７０】
【化２５】
の化合物と反応する前に達成される、式（Ｖ）の化合物の活性化は、対応するアシルハライドを形成することで、例えば、オキサリルクロライド又はチオニルクロライドと反応することで、適当に行えばよい；代替的に、式（Ｖ）の化合物は、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート又は（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノフォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェートなどの活性化剤を用いて、活性化されてもよい。
【００７１】
典型的な手順において、ジメチルホルムアミドやアセトニトリルなどの適当な溶媒中に式（Ｖ）の化合物を有する溶液は、トリエチルアミン又はＮ−エチルジイソプロピルアミンなどの適当な塩基の存在又は不存在下、１，１’−カルボニルジイミダゾールや（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノフォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェートなどの適当な活性化剤で、典型的には０℃〜室温の適当な温度で、処理される。典型的には、３０分〜６時間の適当な時間の後、上記の反応混合物に、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルなどの適当な溶媒に溶解、又はそのままの式
【００７２】
【化２６】
のアミンを添加する。典型的には１〜２４時間の適当な時間の後、上記の溶媒を、蒸留で留去し、得た残渣を、酢酸エチルやジクロロメタンなどの適当な溶媒に採取し、水、又は必要に応じて飽和重炭酸ナトリウム溶液などの適当な塩基性溶液で洗浄する。得た有機相を採取し、硫酸ナトリウムなどで乾燥し、上記の溶媒を蒸留で留去する。得た粗生成物は、必要に応じて、フラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化、又は調製用ＨＰＬＣなどの従来の精製方法により、精製されてもよい。
【００７３】
式
【００７４】
【化２７】
のアミンは、公知のもの又は市販の化合物であり、或いは、非特許文献４などの標準的な参考書に記載の合成方法により、調製されてもよい。
【００７５】
式（ＩＶ）又は式（Ｖ）の化合物は、スキーム５に従って、それぞれ、式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）のアミン、及びホルムアミドから出発して、上記の式（Ｉａ）の化合物の合成で述べた実験条件下で、調製されてもよい。
【００７６】
【化２８】
【００７７】
【化２９】
【００７８】
式（ＶＩ）又は式（ＶＩＩ）の化合物は、公知のもの又は市販の化合物であってもよく、或いは、非特許文献４などの標準的な参考書に記載の合成方法により、調製されてもよい。
【００７９】
Ｒ２が（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂでありｎ＝１〜４である式（Ｉ）の化合物（以下、式（Ｉｄ）と称する。）は、スキーム６に従って、式（Ｉａ）の化合物を、式Ｗ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＱの化合物と、上記のアルキル化条件下で、反応して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得て、エステル基を対応する式（ＩＸ）の化合物に加水分解し、その後適当に活性化された酸（ＩＸ）をＨＮＲａＲｂのアミンと反応して、調製されてもよい。ここで、Ｗは、上記の通りの適当な脱離基であり、ｎは、１〜４であり、Ｑは、上記の通りであり、Ｒａ及びＲｂは、上記の式（Ｉ）と同様である。
【００８０】
【化３０】
【００８１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の加水分解は、塩基条件（例えば、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム）下、又は酸性条件下（例えば、トリフルオロ酢酸）で、実行されてもよい。
【００８２】
式ＨＮＲａＲｂの化合物と反応する前に達成される、式（ＩＸ）の化合物の活性化は、例えば、オキサリルクロライドやチオニルクロライドと反応することなど、対応するアシルハライドを形成することで、適当に行われてもよい；代替的に、式（ＩＸ）の化合物は、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェートなどの活性化剤を用いて、活性化されてもよい。
【００８３】
典型的な手順において、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中に式（ＶＩＩＩ）の化合物を有する溶液に、典型的には０℃〜室温の適当な温度で、トリフルオロ酢酸を添加し、得た反応混合物を、例えば１〜２４時間の適当な時間、攪拌した後、蒸留して、乾燥する。式（ＩＸ）の粗化合物は、例えば、アセトニトリルなどの適当な溶媒に溶解され、この溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどの活性化剤を添加し、この反応混合物を、典型的には、１〜２４時間の適当な時間の間、典型的には、室温〜８０℃の適当な温度で、攪拌し、その後、一般式ＨＮＲａＲｂのアミンをこの溶液に添加する。この反応混合物は、典型的には、１５分〜８時間の典型的な時間の間、典型的には、室温から８０℃の適当な温度で、攪拌され、その後、水を添加し、得た反応混合物を、酢酸エチルやジクロロメタンなどの適当な溶媒で抽出する。その有機相を、採取し、例えば、硫酸ナトリウムなどで乾燥し、上記の溶媒を蒸留で除く。得た粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化、又は調製用ＨＰＬＣなどの従来の精製方法により、精製されてもよい。
【００８４】
代替的に、式（Ｉｄ）の化合物は、スキーム７に従って、式ＨＮＲａＲｂのアミンを、トリメチルアルミニウムで活性化し、その後、この活性化したアミンを、上記の式（Ｉｃ）の化合物の合成方法で述べた条件下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることで、調製されてもよい。なお、Ｒａ及びＲｂは、上記の式（Ｉ）と同様である。
【００８５】
【化３１】
【００８６】
上記の通り、式（Ｉ）の化合物は、ＯＲＬ−１受容体のアンタゴニストである。従って、式（Ｉ）の化合物は、治療用物質として、提供される。
【００８７】
本発明の他の態様によれば、ヒト又は動物の患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを有する、必要とするヒト及び動物の患者に、ＯＲＬ−１受容体の活性と拮抗する方法を提供する。
【００８８】
本発明の他の態様は、ＯＲＬ−１受容体の活性を拮抗するのに有用な、ヒト又は動物投与用の医薬の調製への、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００８９】
従って、本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体の活性化に依存した全ての疾病を治療及び／又は予防するのに有用である。従って、本発明の化合物は、ヒト又は動物において、急性疼痛、又は慢性の神経因性疼痛若しくは炎症性疼痛の処置又は阻止する鎮痛剤として使用されてもよく、これらの疼痛には、ヘルペス後の神経痛、神経痛、糖尿病性神経障害、梗塞後の疼痛；過敏症腸症候群、月経困難症、及び膀胱の反射亢進に関連した内臓痛；変形性関節症、背痛、出産に伴う過労性疼痛（ｌａｂｏｕｒ ｐａｉｎ）が含まれる。
【００９０】
本発明の化合物は、胃腸障害の処置又は予防にも有用であって、この障害としては、過敏性腸症候群や、非潰瘍性消化不良及び胃食道逆流に関連した症状；免疫系の疾患；梗塞、うっ血性心不全、及び動脈圧の変化に関連する病態などの心臓血管の機能障害；変化した利尿、水の恒常性、及びナトリウムの排出、ホルモン不適合分泌症候群などの分泌系の疾病；インポテンス、不感症などの性不全；腹水を伴った肝硬変が挙げられる。
【００９１】
これらの化合物は、咳、ぜんそく、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患などの肺機能の変化などの、呼吸管の障害の処置又は予防に有用である。
【００９２】
本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体が関連する中枢神経系の処置にも有用である。特に、双極性うつ病、単極性うつ病、精神病態又は緊張性、緊張病性特徴、メランコリー特徴、非典型性特徴、分娩後の発現を伴う又は伴わない単一性若しくは再発性の大うつ病エピソード（ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｅｐｉｓｏｄｅｓ）などの処置又は予防、不安神経症の処置、疼痛の処置が挙げられる。用語「不安神経症」としては、広場恐怖症を伴った又は伴わない疼痛疾患、広場恐怖症、社会恐怖症、又は広場恐怖症などの恐怖症、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、一般的な不安障害、急性のストレス障害、及び混合型の不安うつ病などのストレス障害などの不安病態が含まれる。用語「大うつ病性障害」に含まれるその他の気分障害としては、初期若しくは後期に発現する、又は非典型的特徴を有する、若しくは有しない気分変調性障害、神経症性うつ病、外傷後ストレス障害、手術後侵襲、対人恐怖；初期又は後期に発現する、抑うつ気分を伴ったアルツハイマー型認知症；抑うつ気分を伴った血管性認知症；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬、及びその他の物質で誘導される気分障害；うつ型の統合失調性感情障害；及び抑うつ気分の適応障害が挙げられる。大うつ病性障害は、一般的な医療状態に由来するものであってもよく、これには、限定されないが、心筋梗塞、糖尿病、流産、中絶が挙げられる。
【００９３】
本発明の化合物は、認知症の処置又は予防にも有用であって、これには、血管性認知症、ＡＩＤＳに関連した認知症が挙げられる；本発明の化合物は、運動障害（ｍｏｔｏｒ ｄａｍａｇｅ）、アルツハイマー病に起因する神経変性；老年性認知症、パーキンソン病、運動神経に起因した疾病、その他の神経変性病態の処置又は阻止にも効果的である。
【００９４】
本発明の化合物は、てんかんの処置又は予防にも有用であって；妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化統合失調症、残遺統合失調症を含む統合失調症が挙げられる。
【００９５】
本発明の化合物は、食欲及び食物の摂取の不全を処置するのにも有用であり、拒食症、神経性食思不振症、過食症などの状態、及び肥満などの代謝障害が挙げられる。
本発明の化合物は、睡眠障害の処置にも有用であって、これには、ディソムニア（ｄｙｓｏｍｎｉａ）、不眠症、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、概日リズム障害が挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物は、認識力障害の処置又は予防にも有用である。認識力障害としては、認知症、健忘症、記憶の欠如、及びこれら以外の認識力障害が挙げられる。さらに、本発明の化合物は、認識力又は記憶力の欠損を伴わない、健常なヒトにおける記憶促進剤及び／又は認識力促進剤としても、有用である。
【００９７】
本発明の化合物は、薬物乱用、耐性、及び複数の物質に対する依存性の処置にも有用である。例えば、本発明による化合物は、ニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）に対する依存性の処置、オピエート（大麻、ヘロイン、モルヒネ）、若しくはベンゾジアゼピンに対する耐性及び依存性の処置、コカイン、鎮静作用を有するイプノティック（ｓｅｄａｔｉｖｅ ｉｐｎｏｔｉｃ）、アンフェタミン、アンフェタミン類似薬物（デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）への中毒又はこれらの組み合わせに対する処置にも有用である。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、塩又は水和物の形態で調製されてもよい。適当な塩は、医薬的に許容可能な塩である。適当な水和物は、医薬的に許容可能な水和物である。
【００９９】
本発明の化合物の効果的な量は、処置されるべき疾病の性質又は重大性、及び患者の重量などの各種因子に依存する。全ての場合、投与単位は、通常、０．１〜５０ｍｇ、例えば、０．５〜１０ｍｇを含有する。単回投与は、通常、１日当たり、１回以上と投与され、例えば、１日当たり２、３又は４回投与され、特に、１日当たり１〜３回投与され、１日当たりの全投与量は、通常、７０ｋｇの成人であれば、０．１〜５０ｍｇであり、例えば、０．１〜５ｍｇであり、つまり、約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、特に、０．００５〜０．２ｍｇ／ｋｇ／日である。経口又は非経口投与の場合、本発明の化合物は、経口又は非経口用組成物の投与形態など、単位容量の形態で投与されることが、非常に好ましい。
【０１００】
これらの組成物は、混合して調製され、経口又は非経口投与に適当に適合され、錠剤、カプセル、経口調製物、粉末、顆粒、トローチ、再構築可能粉末、注入可能溶液、吸入できる液体溶液、懸濁液、坐剤の形態であってもよい。
【０１０１】
経口投与用の錠剤及びカプセルは、通常、単位容量の形態とされ、結合材、フィラー、希釈剤、圧縮剤、潤滑剤、界面活性剤、崩壊剤、着色剤、香料、湿潤剤などの従来の賦形剤を含有する。錠剤は、当業者公知の方法で、被覆されてもよい。適当なフィラーとしては、セルロース、マンニトール、ラクトース、及びその他の同様の薬剤が挙げられる。適当な崩壊剤としては、スターチ、ポリビニルピロリドン、及びグリコレートスターチナトリウムなどのスターチ誘導体が挙げられる。適当な潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。適当な湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１０２】
これらの固形の経口組成物は、混合、充填又は圧縮などの従来の方法により、調製されてもよい。この混合の作業は、活性成分を、大量のフィラーを含有する組成物に分散することを繰り返されてもよい。これらの作業は、慣習である。
【０１０３】
経口液体調製物は、例えば、水性又は油性の、懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、又はエリキシルなどの形態であってもよく、或いは、水又は適当なキャリアで使用前に再構築する乾燥製品としてもよい。これらの液体調製物は、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルミニウムステアレートゲル、又は水素化食用脂などの懸濁剤、レシチン、ソルビタンモノオレイン酸、又はアカシアなどの乳化剤、アーモンドオイル、分画ココナッツオイル、グリセリンエステル、プロピレングリコール、エチルアルコールなどの油状のエステルなどの非水性キャリア（食用油を含む）；メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸などの保存料、及び所望であれば、従来の香料及び着色料などの、従来の添加剤を含有してもよい。
【０１０４】
経口処方としては、腸溶コーティングを有する錠剤又は顆粒などの、緩徐に放出する従来の処方が挙げられる。
【０１０５】
非経口投与に関し、本発明の化合物及び滅菌性のキャリアを含有する、流動性の投与単位として調製されてもよい。本発明の化合物は、キャリア及び濃度に依存して、懸濁され、又は溶解されてもよい。非経口用溶液は、適当なバイアル又はアンプルに充填しシーリングする前に、化合物をキャリアに溶解し、フィルターにより滅菌することで、通常調製される。有利なことに、局所麻酔などのアジュバント、保存料、及び緩衝剤は、キャリアに溶解されてもよい。安定性を増加するため、本発明の組成物は、バイアルに充填し、吸引下で水を除去した後、凍結されてもよい。非経口用懸濁液は、本発明の化合物を溶解する代わりにキャリアに懸濁され、滅菌性のキャリアに懸濁される前にエチレンオキシドに曝露されることで滅菌され得る以外は、上記と実質的に同様の様式で調製される。
【０１０６】
有利なことに、本発明の化合物の均一な分散を促進するため、組成物中に、表面活性剤、又は湿潤剤を含有してもよい。
【０１０７】
習慣として、本発明の組成物には、使用上疑問のある処置に関し、取扱説明書を通常同封する。
【０１０８】
従って、本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に適当な塩又は水和物と、医薬的に許容可能なキャリアとを有する医薬組成物を提供する。
【実施例】
【０１０９】
本発明について、限定しない以下の例により、説明する。
【０１１０】
（実験部）
（調製１）
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
４７１ｍｇ（２．０５ミリモル）の４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジンを、ＭｅＯＨ：ジオキサン（８：２）の混液８ｍＬに溶解した；これに、室温で、０．１６９ｍＬ（２．２５ミリモル）のＣＨ２Ｏ（３７％の水溶液）、及び０．１４１ｍＬ（２．４５ミリモル）の氷酢酸を添加した。３０分間攪拌した後、５０３ｍｇ（２．６６ミリモル）の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを有する２０ｍＬのＭｅＯＨ：ジオキサン（８：２）の混液を添加した。この反応混合物を、５時間、５０℃に加温し、その後、２ｍＬの酢酸を添加し、加熱を１３時間継続した。真空で蒸発物を除去し、残渣を、水／ＡｃＯＥｔに採取し、塩基性ｐＨとなるまで、濃ＮＨ４ＯＨを添加した。ＡｃＯＥｔを用いて抽出を行った後、その有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で溶媒を除去した。得た粗生成物を、クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨの１００：１：０．１の混液で溶出して、４１０ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１１１】
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：８．７９（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ）；７．４１−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．２９−７．１１（ｍ，３Ｈ）；７．０１（ｄｄ，１Ｈ）；４．４３（ｑ，２Ｈ）；４．１８（ｓ ｂｒ，２Ｈ）；３．４８（ｔｔ，１Ｈ）；３．１１（ｍ，２Ｈ）；２．６７（ｍ，２Ｈ）；２．２１（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．４４（ｔ，３Ｈ）
【０１１２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（ＭＨ＋）
【０１１３】
（調製２）
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、１６．５ｍｇ（０．４１３ミリモル）のＮａＨ（ミネラルオイル中６０％の懸濁液）を、１ｍＬの乾燥ＤＭＦに懸濁した。０℃に冷却した後、１５０ｍｇ（０．３４４ミリモル）の３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドールを有する１ｍＬの乾燥ＤＭＦの溶液を、滴下で添加した。この反応混合物を、同じ温度で３０分間攪拌し、０．０５６ｍＬ（０．３７９ミリモル）のｔ−ブチルブロモ酢酸を滴下で添加した。この反応混合物を、室温に加温し、１６時間攪拌した。０℃に冷却した後、水を添加し、その後、濃ＮＨ４ＯＨを添加して、得た混合物を、Ｅｔ２Ｏで抽出した。その有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で溶媒を除去した。得た粗生成物を、クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ＝７：３の混液で溶出し、１３４ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１１４】
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．９６（ｄ，１Ｈ）；７．５３−７．４０（ｍ，５Ｈ）；７．３１−７．１５（ｍ，５Ｈ）；７．０１（ｄｄ，１Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；３．６４（ｓ，２Ｈ）；３．４５（ｔｔ，１Ｈ）；３．０４（ｍ，２Ｈ）；２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）
【０１１５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９．１（ＭＨ＋）；３２０．２，２６４．２，２１８．２，２０５．１
【０１１６】
（調製３）
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩
３．１６ｇ（１９．６ミリモル）のインドール ２−カルボン酸と、１．７５ｍＬ（２１．５２ミリモル）のホルムアルデヒド（３７％の水溶液）と、１．３４ｍＬ（２３．４８ミリモル）の氷酢酸とを有する７２ｍＬのジオキサン／水（８：２）の溶液を、室温で３０分間攪拌し、５．３１ｇ（２３．５２ミリモル）の４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩を有する４０ｍＬのジオキサン／水（８：２）の溶液を添加し、この反応混合物を、１６時間、還流した。真空下でジオキサンを除去し、その残渣を、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で処理し、沈殿した固形物を濾過し、ＭｅＯＨ／１０％ＨＣｌに溶解した。ＭｅＯＨを留去し、その残渣を、ｉ−ＰｒＯＨで処理し、濾過して、オフホワイトの粉末として、３ｇの表題の化合物を得た。
【０１１７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．２（ＭＨ＋）
【０１１８】
表１に記載の、以下の一般方法Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤに従って、下記式（１）及び表１の化合物を得た。
【０１１９】
一般方法Ａ
１５６ｍｇ（０．８２ミリモル）の４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジンを有する５ｍＬのＭｅＯＨ：ジオキサン（８：２）の溶液に、０．０９７ｍＬ（１．２９ミリモル）のＣＨ２Ｏ（３７％の水溶液）と、２ｍＬの氷酢酸とを有する溶液を、室温で添加した。３０分間攪拌した後、０．８６ｍＬの適当な１−インドール−２−カルボン酸アミドを有する１０ｍＬのＭｅＯＨ：ジオキサン（８：２）の溶液を添加し、得た混合物を、１０時間、８０℃に加熱した。真空下、ほとんどの溶媒を除去した後、得た溶液を、かち割り氷に注入し、この混合物のｐＨを、３０％のＮａＯＨ溶液で塩基性とし、ＡｃＯＥｔで抽出した。その有機相を乾燥し、溶媒を留去した。
【０１２０】
得た粗生成物を、クロマトグラフィー、又は調製用ＨＰＬＣで精製し、表１の適当な例に記載の化合物を得た。
【０１２１】
一般方法Ｂ
窒素雰囲気下、０．３７ミリモルのアミンを、０．５ｍＬの乾燥トルエンに溶解し、その後、２ＭのＡｌＭｅ３を有するトルエンの溶液０．１８５ｍＬ（０．３７ミリモル）を、室温で滴下して添加した。４５分間攪拌した後、８０ｍｇ（０．１８５ミリモル）の３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（調製１に述べた化合物）を有する１ｍＬの乾燥トルエンの溶液を、滴下して添加した。この反応混合物を、加熱して、９０分間還流し、その後、室温に冷却した後、水及びＡｃＯＥｔを添加した。その有機相を回収し、塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で溶媒を除去した。
【０１２２】
得た粗生成物を、クロマトグラフィー、又は調製用ＨＰＬＣで精製し、表１の適当な例に記載の化合物を得た。
【０１２３】
一般方法Ｃ
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．２ｇ、０．５５ミリモル）、アミン（０．７ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２４９ｇ、１．９ミリモル）、及び（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノフォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェート（０．３６６ｇ、０．８２ミリモル）を２ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解し、一昼夜、室温で攪拌した。真空下で溶媒を除去し、その残渣を、ＡｃＯＥｔに採取し、塩水で洗浄し、その有機相を回収し、乾燥し、蒸留した。
【０１２４】
得た粗生成物を、クロマトグラフィー、又は調製用ＨＰＬＣで精製し、表１の適当な例に記載の化合物を得た。
【０１２５】
一般方法Ｄ
２００ｍｇ（０．５０２ミリモル）の３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩と、１６２．８ｍｇ（１．００４ミリモル）の１，１’−カルボニルジイミダゾールとを有する３ｍＬのジメチルホルムアミドを、室温で、１時間攪拌し、その後、１．２５５ミリモルのアミンを有する０．５ｍＬのジメチルホルムアミドの溶液を、滴下して添加し、１６時間、攪拌を継続した。真空下で溶媒を除去し、その残渣をＡｃＯＥｔに採取し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、その有機相を回収し、乾燥し、蒸留した。得た粗生成物を、クロマトグラフィー、又は調製用ＨＰＬＣで精製し、表１の適当な例に記載の化合物を得た。
【０１２６】
表１
【０１２７】
【化３２】
【０１２８】
【表６】
【０１２９】
【表７】
【０１３０】
【表８】
【０１３１】
【表９】
【０１３２】
【表１０】
【０１３３】
【表１１】
【０１３４】
【表１２】
【０１３５】
【表１３】
【０１３６】
【表１４】
【０１３７】
【表１５】
【０１３８】
【表１６】
【０１３９】
【表１７】
【０１４０】
【表１８】
【０１４１】
【表１９】
【０１４２】
【表２０】
【０１４３】
【表２１】
【０１４４】
【表２２】
【０１４５】
【表２３】
【０１４６】
【表２４】
【０１４７】
【表２５】
【０１４８】
【表２６】
【０１４９】
【表２７】
【０１５０】
【表２８】
【０１５１】
【表２９】
【０１５２】
【表３０】
【０１５３】
【表３１】
【０１５４】
【表３２】
【０１５５】
（例１４３）
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセタミド
１３４ｍｇ（０．２４４ミリモル）の｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（調製２で述べた化合物）を有する５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の溶液に、１．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を、滴下で添加し、この反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。真空下で、全ての揮発物を除去し、得た残渣を、５ｍＬのアセトニトリルに溶解し、７９ｍｇ（０．４８８ミリモル）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加した。室温で４時間攪拌した後、２ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨを添加した。この反応混合物を、１５分間攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２及び水を添加した。その有機相を回収し、乾燥し、真空下で溶媒を除去した。得た粗生成物を、クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨの１００：１：０．２の混合物で溶出し、９４ｍｇの固形物を得、これを、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、濾過し、乾燥し、５８ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１５６】
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．９６（ｄ，１Ｈ）；７．５３−７．４１（ｍ，５Ｈ）；７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．２９−７．１７（ｍ，３Ｈ）；７．０１（ｄｄ，１Ｈ）；５．４６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；５．３４（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；４．６４（ｓ，２Ｈ）；３．６４（ｓ，２Ｈ）；３．４５（ｔｔ，１Ｈ）；３．０２（ｍ，２Ｈ）；２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．４７（ｍ，２Ｈ）
【０１５７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２．０（ＭＨ＋）；２６３．１，２１８．１，２０５．１
【０１５８】
下記式（２）、及び下記表２の化合物を、例１４３に述べた方法に従って、得た。
【０１５９】
表２
【０１６０】
【化３３】
【０１６１】
【表３３】
【０１６２】
【表３４】
【０１６３】
【表３５】
【０１６４】
【表３６】
【０１６５】
【表３７】
【０１６６】
【表３８】
【０１６７】
【表３９】
【０１６８】
【表４０】
【０１６９】
（例１７５）
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセタミド
例１４３で調製した、４−（２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３１４ｍｇ、０．４９ミリモル）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｅｔ２Ｏに溶解したＨＣｌの飽和水溶液２ｍＬを、室温で滴下で添加した。２４時間、攪拌した後、真空下で揮発物を除去し；得た残渣をＣＨ２Ｃｌ２及び水で採取し、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性化した；その有機相を回収し、乾燥し、蒸留した。得た粗生成物を、クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨの１００：５：０．５の混合物で溶出し、１９０ｍｇの固形物を得、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、濾過し、乾燥して、１５８ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１７０】
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６，δｐｐｍ）：７．９７（ｄ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ）；７．５８−７．３９（ｍ，５Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；７．１６（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．０９（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．９１（ｓ，３Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｓ，２Ｈ）；２．９１（ｍ，４Ｈ）；２．４２（ｍ，２Ｈ）；２．３２（ｓ，６Ｈ）；２．１５−１．８２（ｍ，６Ｈ）；１．６３（ｍ，２Ｈ）；１．４４（ｍ，２Ｈ）；１．２１（ｍ，２Ｈ）
【０１７１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５．３（ＭＨ＋）
【０１７２】
薬理試験
受容体結合実験
９６穴プレート上で受容体結合実験を行った；インキュベーション培地は、ＭｇＣｌ２（５ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．２ｍＭ）、及びＢＳＡ（０．１％）を含有するＴｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．４、４℃）の液体であって、最終容量１．０ｍＬのものであって、放射リガンドとして、［３Ｈ］−ＡｃＲＹＹＲＷＫ−ＮＨ２（１０３Ｃｉ／ミリモル、アマシャム社製）を用いた。３７℃で１２０分間、サンプルをインキュベートし、０．２％のポリエチレンイミンで前処理したＧＦ／Ｂフィルター（ワットマン社製）により、濾過した。このフィルターを、Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４、４℃）で、３回洗浄した。フィルター上に残存する放射活性を、パッカード社製のＴｏｐ Ｃｏｕｎｔ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｕｎｔｅｒを用いて、測定した。
【０１７３】
本発明の式（Ｉ）に示す化合物は、０．１〜１０００ｎＭの範囲で、ＯＲＬ−１受容体に対する結合親和性（Ｋｉ）を有する。
【０１７４】
本発明の式（Ｉ）に示す化合物のうち最も活性の高いものでは、０．１〜１００ｎＭの範囲で、ＯＲＬ−１受容体に対する結合親和性（Ｋｉ）を有する。
【０１７５】
ＧＴＰγＳの結合試験用のメンブレンの調製
全ての工程を、４℃で行った。使用した緩衝液は、１０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌと、０．１ｍＭのＥＤＴＡとからなる、ｐＨ７．４（４℃）（Ｔ．Ｅ．）のものである。
【０１７６】
培養フラスコから回収した細胞を、低速で遠心分離し、成長培地を除去する。
【０１７７】
１．ペレットを再懸濁（０．５〜１ｍＬのＴ．Ｅ．を有する１７５ｃｍ２のＴフラスコ）
２．Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて、細胞をホモジナイズ
３．ホモジネートを、４℃、１，５００ｒｐｍで１０分間、遠心分離
４．ペレットＰ１を廃棄
５．上清を、１４，０００ｒｐｍで、３０分間、遠心分離
６．上清を廃棄
７．吸引して得たこのペレットＰ２（ミクロソーム画分）を、２００ｍＬのＴ．Ｅ．に再懸濁し、−８０℃で凍結保存
【０１７８】
蛋白定量のため、３倍量のＴ．Ｅ．で、この調製物を希釈し、Ｔ．Ｅ．中に調製したＢＳＡ標準品０〜２ｍｇ／ｍＬの標準曲線に対するアッセイを行った。蛋白濃度は、通常、１〜４ｍｇ／ｍＬの範囲である。典型的な収量は、コンフレント時の１７５ｃｍ２のＴフラスコ当たり、１ｍｇのタンパク質である。
【０１７９】
［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの結合実験
Ｗｉｅｌａｎｄ及びＪａｃｏｂｓらにより改変した方法（非特許文献６）を用いて、９６穴プレート中でこの試験を行った。緩衝溶液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４、４℃）中で、メンブレン（１０μｇ／ウェル）、及びコムギ胚芽凝集素のＳＰＡ顆粒（アマシャム・ファルマシア社製）（０．５ｍｇ／ウェル）を前混合し、１０μＭのＧＤＰで前インキュベーションを行った。
【０１８０】
試験する化合物の希釈系列を用いて、このメンブレン／顆粒混合物を、周囲温度において、３０分間、インキュベートした。その後、０．３ｎＭの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１１７０Ｃｉ／ミリモル、アマシャム社製）とＯＲＬ−１のアゴニストとを添加した。このアッセイの全量は、１００μＬ／ウェルである。その後、プレートを攪拌しながら、周囲温度において、３０分間、インキュベートし、その後、１５００ｇで５分間、遠心分離を行った。Ｗａｌｌａｃ ｍｉｃｒｏｂｅｔａ １４５０−Ｔｒｉｌｕｘ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｕｎｔｅｒにより、メンブレンに結合した［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの量を同定した。
【０１８１】
アゴニストで誘導した［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの結合刺激の阻害の程度として、化合物の活性を評価した。
【０１８２】
アゴニストの反応の５０％を阻害する化合物の濃度として、ｐＩＣ５０を同定した。
【０１８３】
電気刺激したモルモットの回腸（ＧＰＩ）のアッセイ
非特許文献７に述べる実験プロトコールの同意の下、電気的に刺激したモルモットの回腸におけるＯＲＬ−１の機能活性に対する影響について、本発明の化合物を評価した。
【０１８４】
ＯＲＬ−１の内在性のアゴニストであるＮ／ＯＦＱに対して、ＯＲＬ−１のアンタゴニスト活性（ｐＫｂ）を評価する。
【０１８５】
ＯＲＬ−１受容体に対する結合親和性及びアンタゴニスト活性を、表３に示す。
【０１８６】
表３
例番号 結合親和性 アンタゴニスト活性（ＧＰＩ）
Ｋｉ（ｎＭ） Ｎ／ＯＦＱに対するｐＫｂ
１４３ ３．２ ８．６５
１５０ ８．０ ８．０５
１６１ ８．２ ９．０２
１０９ ５．４ ８．９１
９７ ６．５ ９．００
１６５ ４．６ ８．３８
１６０ ０．７ ８．７６
９６ １０ ８．７１
７５ １．５ ８．５２
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の新規化合物、その調製方法、これを有する医薬組成物、及びこの化合物の医薬への使用に関する。本発明は、特に、ＯＲＬ−１受容体への拮抗活性を有し、これらの受容体の活性化に依存した病態の処理に有用な一群の新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＯＲＬ−１受容体は、神経軸の全体に沿って存在しており、疼痛の伝達を含む種々の生理現象に関与する。ＯＲＬ−１受容体に対する種々のペプチド性及び非ペプチド性リガンドは、公知である；非ペプチド性リガンドとしては、モルフィナン、ベンジミダゾピペリジン、スピロピペリジン、アリルピペリジン及び４−アミノキノリン構造が挙げられる（非特許文献１）。特許文献１及び２は、５位が、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基で置換されたベンゾスベロニルピペリジン構造を有する上記と異なるＯＲＬ−１アンタゴニスト、及びその調製方法を開示する。非特許文献２及び特許文献３は、ＮＰＹ−１受容体に対するアンタゴニストとして、ジピペリジン基で３位が置換された特定のインドール類を開示する。非特許文献３、及び特許文献４乃至８は、ドパミン受容体、特にＤ４受容体に対するリガンドとして、種々の置換された３−ピペリジニルメチルインドール類を開示する。特許文献９は、５ＨＴの取り込み阻害剤として、特定の３−アリールピペリジニルメチルインドール類を開示する。特許文献１０は、クラスＩＩＩの抗不整脈剤として有用な、特定の二置換されたピペリジン及びイミダゾール誘導体を開示する。特許文献１１は、ＮＭＤＡ受容体ブロッカーとして、ヒドロキシピペリジン誘導体を開示する。特許文献６は、ドパミンのＤ４受容体に対するアンタゴニストとして有用な、２−ピペラジノ置換インドールを開示する。特許文献１２は、筋弛緩剤として有用な特定のピペリジノアルキル置換インドール類を開示する。
【特許文献１】国際公開第０１／８３４５４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／４００９９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９７／０９３０８号パンフレット
【特許文献４】国際公開９４／２４１０５号パンフレット
【特許文献５】国際公開９４／１０１４５号パンフレット
【特許文献６】国際公開０２／４１８９４号パンフレット
【特許文献７】国際公開９６／２９３３０号パンフレット
【特許文献８】英国特許第２０７６８１０号明細書
【特許文献９】英国特許第２０８３４７６号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，２１５，９８９号明細書
【特許文献１１】欧州特許第８４６６８３号明細書
【特許文献１２】英国特許第１０６３０１９号明細書
【非特許文献１】Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００３年、７３巻、ｐ．６６３〜６７８
【非特許文献２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、４０巻、２３号、ｐ．３９１２〜１４
【非特許文献３】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、３９巻、１０号、ｐ．１９４１〜２
【非特許文献４】Ｊ．Ｍａｒｃｈ著、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第３版）、１９８５年、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ
【非特許文献５】Ｂａｓｈａら著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９７７年、１８巻、ｐ．４１７１
【非特許文献６】Ｗｉｅｌａｎｄ及びＪａｃｏｂｓ著、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、１９９４年、２３７巻、ｐ．３〜１３
【非特許文献７】Ｃａｌｏら著、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００年、１２９巻、ｐ．１１８３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
特定の置換インドール類、つまり、３位が４−アリールピペリジノアルキル基で置換されたインドール類が、ＯＲＬ−１受容体に対する強力なリガンドであること、並びに、従って、この受容体の活性化に依存した疾患の処置及び／又は予防に有用であることも見出した。従って、これらの化合物は、疼痛、消化器障害、神経系の障害、心臓血管系不全、排出器官の疾病、性不全、呼吸管の疾患、中枢神経系の疾患、薬物の乱用、耐性及び依存性などの処置及び／又は予防のために、ヒト及び動物に使用され得る。ＯＲＬ−１受容体の活性化に依存する特定の疾患の例は、本明細書にさらに開示する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の化合物は、下記の構造式（Ｉ）である。
【０００５】
【化９】
【０００６】
ここで、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルキル、パーハロ（ｐｅｒｈａｌｏ）のＣ１〜６のアルキル、アリールであり、
Ｒ２は、水素、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒａであり、
ｎは、１〜４であり、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素、水酸基で１つ以上任意で置換された直鎖若しくは分岐のＣ１〜６のアルキル基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、Ｃ３〜６のシクロアルキル基、アリール基、アリールＣ１〜６アルキル基、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル基、１つ以上のＣ１〜６のアルキル基で任意に置換され、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ−Ｒｃから選択された１〜３のヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環であり、
Ｒｃは、水素、１つ以上の水酸基若しくはＣ１〜６のアルコキシ基で任意に置換された直鎖若しくは分岐のＣ１〜６のアルキル基、Ｃ３〜６のシクロアルキル基、アリール基、アリールＣ１〜６アルキル基、ＣＯアルキル基、ＳＯ２アルキル基であり、
Ｒａ及びＲｂは、窒素原子が結合されて、複素環を形成してもよく、この複素環は、任意で、＝Ｏ、又はＣ１〜６のアルキル基で任意に置換され、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ−Ｒｃから選択された１〜３のヘテロ原子を有するものであり、Ｒｃは、上述の通りであり、
Ｒ３は、
【０００７】
【化１０】
、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｄ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＳＯ２Ｒｄ、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｄ、アリール、又はアリールＣ１〜６アルキル基であり、
ここで、ｎは、０〜４であり、Ｒｄは、１つ以上の水酸基若しくはＣ１〜６のアルコキシ基で任意に置換された直鎖若しくは分岐のＣ１〜６のアルキル基、Ｃ３〜６のシクロアルキル基、アリール基、アリールＣ１〜６アルキル基であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ−Ｒｅから選択された１〜３のヘテロ原子を含有する複素環であって、＝Ｏ、Ｃ１〜６のアルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、アリールオキシ基、アリール、アリールＣ１〜６アルキル基、ハロゲン、シアノ、パーハロＣ１〜６アルキル基、アリールカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル基、アミノ基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ基、（Ｃ１〜６アルキルカルボニル）（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル−カルボニル基、モルフォリン−４−イルの１つ以上で任意に置換されたものであり、
ここで、複素環Ｘは、窒素を有する複素環によって、種々の位置でスピロ置換されてもよく、ここで、この窒素は、上記の通りのＲｃで置換されてもよく、又は
複素環Ｘの種々の環は、Ｃ１〜４のアルキル鎖で互いに架橋されてもよく、
Ｒｅは、水素、１つ以上の水酸基若しくはＣ１〜６のアルコキシ基で任意に置換された直鎖若しくは分岐のＣ１〜９のアルキル基；Ｃ３〜８のシクロアルキル基；アリール基；アリールＣ１〜６アルキル基；Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル基；シアノＣ１〜６アルキル基；ヘテロアリールＣ１〜６アルキル基；ヘテロアリール基；アミノＣ１〜６アルキル基；Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル基；ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル基；Ｃ１〜６アルキルスルフォニル基；アリールスルフォニル基；ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルフォニル基；（ＣＨ２）ｎＣＯＹであり、
ここで、ｎは、０〜４であり、Ｙは、１つ以上の水酸基若しくはＣ１〜６のアルコキシ基で任意に置換された直鎖若しくは分岐のＣ１〜６のアルキル基；アリール基；アリールＣ１〜６アルキル基；Ｃ３〜６のシクロアルキル基；ヘテロアリール基；アミノ基；Ｃ１〜６アルキルアミノ基；ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基；ピロリジン−１−イル；ピペリジン−１−イル；モルフォリン−４−イル；又はアリールアミノ基であり、
Ｒ４は、メチル基又はクロロである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明で用いる用語「アリール基」は、Ｃ５〜１０のアリール基を含み、特に、フェニル基、及びナフチル基であり、存在する限り、このアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルコキシ基、Ｃ１〜６のアルキル基、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜６のアルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、アミノＣ１〜６アルキル基、（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル基、アリール基、シアノ基、又はパーハロＣ１〜６アルキル基の１以上のもので置換されてもよい。
【０００９】
Ｃ１〜６のアルキル基は、直鎖であっても、分岐であってもよく、好ましくは、Ｃ１〜２のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。
【００１０】
用語「ハロゲン」は、ヨウ素、塩素、臭素、及びフッ素基を包含し、特に、塩素、フッ素及び臭素である。
【００１１】
上記の「複素環Ｘ」は、下記の表１に開示の例１３の化合物のような、アリール環で任意に縮合されたようなものとして存在してもよく、この複素環Ｘに含まれる上記の１〜３のヘテロ原子は、上記の（ＣＨ２）ｎＣＯ基に結合された窒素原子を含む。
【００１２】
用語「スピロ置換」とは、２つの関連する環が、１つの環を共有して互いに内部結合されていることを意味し、その例は、下記の表１に開示の例１０９の化合物である。
【００１３】
複素環Ｘの環が「Ｃ１〜４のアルキル鎖によってともに架橋」される場合は、得られる構造は、ビシクロ環であり、その例は、下記の表１に開示の例９６の化合物である。
【００１４】
上記で、「１つ以上の水酸基若しくはＣ１〜６のアルコキシ基で任意に置換された直鎖若しくは分岐のＣ１〜９のアルキル基」と定義されたＲｅとしては、このＣ１〜９のアルキル基が、水酸基で置換されたＣ１〜６のアルキル基で置換された構造を含み、例えば、下記の表１に開示の例９７の化合物が挙げられる。
【００１５】
好ましくは、式（Ｉ）における置換基Ｒ４は、同じ基、つまり、メチル又は塩素、を同時に示す。
【００１６】
好ましくは、Ｒ１は、水素、又はハロゲンであり、より好ましくは、Ｒ１は、水素又はフッ素である。
【００１７】
好ましくは、Ｒ２は、水素、又は（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂであり、ここで、ｎは、１〜４であり、より好ましくは、Ｒ２は、水素、アミノカルボニルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、イソプロピルアミノカルボニルメチル、ブチルアミノカルボニルメチル、イソブチルアミノカルボニルメチル、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、
【００１８】
【表３】
である。
【００１９】
Ｒ３は、アリール、
【００２０】
【化１１】
、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｄ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＳＯ２Ｒｄ、又は（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｄであり、さらに好ましくは、Ｒ３は、フェニル、
【００２１】
【化１２】
である。
【００２２】
Ｒ３が一部として存在する場合には、置換基の一部である
【００２３】
【化１３】
は、好ましくは、以下のいずれかの残基を示す：
【００２４】
【表４】
【００２５】
【表５】
【００２６】
本発明による式（Ｉ）に示す具体的な化合物（それぞれ、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの対応する塩もそれぞれ含む）、及び水和物は、以下のものである：
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルアミド；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸フェニルアミド；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミドトリフルオロ酢酸；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルフォリン−４−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（シス−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
アゼパン−１−イル−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルアミド；
（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−２−オン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンジトリフルオロ酢酸；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルフォリン−４−イル−メタノン塩酸塩；
（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
４−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−２−オン；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセタミド；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセタミド塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
（４−ベンジル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ−メチル−アセタミド；
（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
（４−ベンジル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
１−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エタノントリフルオロ酢酸；
（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンジトリフルオロ酢酸；
（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノンジトリフルオロ酢酸；
アゼチジン−１−イル−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−モルフォリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
シス−２，６−ジメチル−モルフォリン−４−イル−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
４−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド塩酸塩；
１−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル）−メタノン；
２−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−アセタミド；
（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
（４−シクロヘキサンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
［４−（２−シクロヘキシル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［１，４］オキサゼパン−４−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（１−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（モルフォリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン塩酸塩；
２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（モルフォリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセタミド塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−モルフォリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（モルフォリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ−メチル−アセタミド塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン三塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ピロール−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンジトリフルオロ酢酸；
４−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ブチロニトリル二塩酸塩；
アゾカン−１−イル−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸；
（４−シクロヘプチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−チオモルフォリン−４−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ｈｅｐｔ−５−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−シクロオクチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド塩酸塩；
１−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン塩酸塩；
１−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−エタノントリフルオロ酢酸；
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノントリフルオロ酢酸；
（４−ベンゼンスルフォニル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（（１Ｓ，５Ｒ）−１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］ｏｃｔ−６−イル）−メタノン；
（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ｈｅｐｔ−７−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（モルフォリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ｎｏｎ−２−イル）−メタノン；
（Ｓ）−１−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペリジン−３−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ−シクロヘキシル−２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（モルフォリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチル−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセタミドトリフルオロ酢酸；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセタミドトリフルオロ酢酸；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−アセタミド塩酸塩；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−アセタミド；
Ｎ−ブチル−２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アセタミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−イソブチル−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
１−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−エタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンジトリフルオロ酢酸；
３−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオニトリルジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−エタンスルフォニル−ピペラジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸；
［４−（１−ブチル−ペンチル）−ピペラジン−１−イル］−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−プロポキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
［４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
１−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸；
［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
４−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルジトリフルオロ酢酸；
２−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−モルフォリン−４−イル−エタノン二塩酸塩；
２−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン二塩酸塩；
Ｎ−（１−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミドジトリフルオロ酢酸；
２−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−ピペリジン−１−イル−エタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
２−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセタミド二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸；
４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
１−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミドトリフルオロ酢酸；
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
２−［３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（モルフォリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセタミド塩酸塩；
２−｛２−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インドール−１−イル｝−アセタミド二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノンジトリフルオロ酢酸；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−１−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−１−モルフォリン−４−イル−エタノン塩酸塩；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノンジトリフルオロ酢酸；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセタミド；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノントリフルオロ酢酸；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド；
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（１−メタンスルフォニル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド；
２−［３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセタミド
【００２７】
式（Ｉ）に示す化合物は、キラル元素及び／又は多重結合を有するため、立体異性を示す。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体にも及び、これには、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体が含まれる。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物が光学異性を示す場合、エナンチオマーは、対掌体よりも、ＯＲＬ−１に対して、より高い親和性を有する。
【００２９】
従って、本発明は、式（Ｉ）に示す化合物のエナンチオマーをも提供する。
【００３０】
本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの混合物であって、エナンチオマーが対掌体の比率よりも多く存在するものを提供する。
【００３１】
また、本発明は、式（Ｉ）で記載のものと同一の、同位体で標識された化合物であって、１つ以上の原子が、天然で通常見出される原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子で置き換えられたものを包含する。本発明の化合物及び医薬的に許容されるその塩に導入され得るこれらの同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素及び塩素であって、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが挙げられる。
【００３２】
上述の同位体、及び／又はその他の元素のその他の同位体を有する、本発明の化合物及びこの化合物の医薬的に許容されるその塩は、本発明の範囲に属するものである。例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体を取り込んだものなどの、本発明による同位体で標識した化合物としては、薬物及び／又は基質組織分布測定（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｓｓａｙｓ）に有用である。トリチウム化された水素、つまり３Ｈ、及び炭素１４、つまり１４Ｃなる同位体は、調製及び検出性が容易であることから、特に好ましい。１１Ｃ及び１８Ｆなる同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出型断層撮影法；ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）に特に有用であり、１２５Ｉなる同位体は、ＳＰＥＣＴ（単光子放射型コンピュータ断層撮影法；ｓｉｎｇｌｅ ｐｈｏｔｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）に特に有用であり、これらの全ては、脳の画像化に有用である。さらに、デューテリウム、つまり２Ｈなどの重い同位体で置換することで、例えばｉｎ ｖｉｖｏでの半減期が増大したり、必要な投与量が低減されるなどの、代謝の安定性がより高くなるという特定の治療上の利点を提供し得る。従って、いくつかの状況において、好ましい。本発明による式（Ｉ）の同位体で標識された化合物は、下記の各スキーム、及び／又は各例に開示の方法を、同位体で標識していない試薬について同位体で標識した試薬に替えて実行することで、一般的に調製され得る。
【００３３】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【００３４】
Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物（以下、式（Ｉａ）と称する）は、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応することで、得られ得る。
【００３５】
【化１４】
【００３６】
ここで、Ｒ１及びＲ３は、上記の式（Ｉ）と同様である。
【００３７】
【化１５】
【００３８】
ここで、Ｒ４は、上記の式（Ｉ）と同様である。
【００３９】
この反応は、非特許文献４などの標準的な合成方法の文献に開示の通りのマンニッヒ反応である。
【００４０】
特に、式（Ｉａ）の化合物は、下記のスキーム１に従って、式（ＩＩ）の化合物、ホルムアルデヒド、及び式（ＩＩＩ）のアミンから調製されてもよい。
【００４１】
【化１６】
【００４２】
式（ＩＩＩ）のアミンは、典型的な手法において、ホルムアルデヒド及び酢酸の水溶液に添加される、メタノール若しくはジオキサン又はこれらの混合物などの適当な溶媒に溶解される。適当な時間、典型的には、５分〜１時間の後、上記の反応混合物に、式（ＩＩ）のインドールを有する、メタノール若しくはジオキサン又はこれらの混合物などの適当な溶媒の溶液を添加して得た溶液を、約０℃〜周囲温度の温度に保持する。この反応混合物を、典型的には１〜９６時間の適当な時間の間、典型的には０℃〜８０℃の適当な温度で攪拌した後、公知の方法で処理する。
【００４３】
手順Ａ及び手順Ｂとして、この処理方法の２つの好適な方法について、示す。
【００４４】
手順Ａでは、水を上記の反応混合物に添加し、その後、このｐＨが塩基性を呈するまで、水酸化アンモニウム又は水酸化ナトリウム水溶液などの適当な塩基性溶液を添加し、その後、酢酸エチルなどの適当な有機溶媒でこれを抽出する。得た有機相を回収し、例えば、硫酸ナトリウムなどで乾燥し、上記の溶媒を蒸留により除去する。得た粗生成物は、必要に応じて、フラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化、又は調製用ＨＰＬＣなどの従来の精製方法により、精製されてもよい。
【００４５】
手順Ｂにおいて、上記の反応混合物を、酸性の樹脂カートリッジに注入し、ジクロロメタン又はメタノール等の適当な溶媒で溶出して、非塩基性の不純物を除去し、その後、メタノール性のアンモニア溶液などの適当な有機溶媒中に適当な塩基を有する溶液で抽出して、所望の式（Ｉ）の化合物を回収する。上記の溶媒を蒸留により除去し、得た粗生成物を、必要に応じて、フラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化、又は調製用ＨＰＬＣなどの従来の精製方法により、精製してもよい。
【００４６】
式（ＩＩ）の化合物は、公知、又は市販の化合物であり、又は非特許文献４等の標準的な参考書に記載の合成方法により、調製されてもよい。
【００４７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、特許文献１に記載の方法により、調製されてもよい。
【００４８】
Ｒ２が水素とは異なる式（Ｉ）の化合物（以下、式（Ｉｂ）と称する。）は、以下の通り調製されてもよい：
式（ＩＩ）の化合物を、種々の順序で行い得る、以下の２つのステップに従って処理される：
ａ）ホルムアルデヒドと、式（ＩＩＩ）の化合物とを反応するステップ；
ｂ）式Ｒ２−Ｗなる化合物であって、Ｒ２が式（Ｉ）で定義したものと同様であり、Ｗが適当な脱離基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）であるものと反応するステップ；
これにより、式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【００４９】
これらのステップを（ａ）→（ｂ）の順序で行う場合、式（ＩＩ）の化合物は、最初に、その３位の位置で、ホルムアルデヒドと式（ＩＩＩ）の化合物とで反応を受けて官能化され；このようにして得た３位が官能化された中間体は、その後、Ｒ２−Ｗなる化合物の処理により、インドール環の１位がＮアルキル化され、最終産物である式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【００５０】
上記の各ステップを、逆の順序である（ｂ）→（ａ）の順序で行う場合、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ２−Ｗなる化合物の反応により、インドール環の１位が最初にＮアルキル化され；このようにして得たＮアルキル化された中間体は、その後、その３位の位置で、ホルムアルデヒドと式（ＩＩＩ）の化合物とで反応を受けて官能化され、最終産物である式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【００５１】
ステップ（ａ）は、上述の様式において、マンニッヒ反応により、好ましく達成される。
【００５２】
ステップ（ｂ）は、公知の方法として達成され得る求核反応であって；特に、式（ＩＩ）の化合物（又は、下記のスキーム２で示すように、ステップ（ａ）に由来する３位が置換された誘導体）と、強塩基とを反応し、その後、得たインドリルアニオンと、式Ｒ２−Ｗの化合物とで処理することで、達成される。
【００５３】
【化１７】
【００５４】
典型的な手順において、水酸化ナトリウムなどの適当な塩基を、アルゴンや窒素などの不活性な雰囲気下、式（ＩＩ）の化合物又はその３位が置換された誘導体をジメチルホルムアミドなどの適当な無水溶媒中に有する溶液に、典型的に０℃〜周囲温度の適当な温度で添加する。典型的には１５分〜１時間の適当な時間の後、式Ｒ２−Ｗの適当なアルキル化剤、このまま、又はジメチルホルムアミドなどの適当な無水溶媒に溶解したものを、この反応混合物に添加する。必要に応じて、適当なアルキル化剤をさらに添加してもよい。得た反応混合物を、典型的には周囲温度の適当な温度で、典型的には１〜２０時間の適当な時間の間、攪拌する。この手順は、公知の方法で行われてもよい。手順Ａ及び手順Ｂとして、この作業工程の２つの好適なものを示す。
【００５５】
手順Ａでは、この反応混合物に水を添加し、その後、ジメチルエーテルなどの適当な有機溶媒で抽出する。得た有機相を回収し、例えば硫酸ナトリウムなどで乾燥し、上記の溶媒を蒸留により除去する。得た粗生成物を、必要に応じて、フラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化、又は調製用ＨＰＬＣなどの従来の精製方法により、精製されてもよい。
【００５６】
作業手順Ｂでは、上記の反応混合物に水を添加し、その後、適当な水保持フィルターを介して濾過し、酢酸エチルなどの適当な溶媒で溶出する。得た溶液は、必要に応じて、濃縮されてもよく、その後、酸性の樹脂カートリッジに注入されて、メタノールなどの適当な溶媒で溶出して、非塩基性の不純物を除去し、その後、アンモニウムのメタノール性溶液などの適当な有機溶媒中に適当な塩基を有する溶液で溶出して、所望の式（Ｉ）の化合物を回収する。上記の溶液は、蒸留により除去され、得た粗生成物は、必要に応じて、フラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化、又は調製用ＨＰＬＣなどの従来の精製方法により、精製されてもよい。
【００５７】
Ｒ３が置換基
【００５８】
【化１８】
でありｎが０である式（Ｉ）の化合物（以下、式（Ｉｃ）と称する。）は、スキーム３に従って、式
【００５９】
【化１９】
のアミンを、トリメチルアンモニウムで活性化し、その後この活性化されたアミンを式（ＩＶ）の化合物で反応して、非特許文献５に記載の条件下で、調製されてもよい。
【００６０】
【化２０】
【００６１】
ここで、Ｘは、上記と同様であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｑは、直鎖又は分岐のＣ１〜４のアルキル基である。
【００６２】
【化２１】
【００６３】
典型的な手順において、ヘキサンやトルエンなどの適当な溶媒中にトリエチルアルミニウムを有する溶液を、典型的には０℃〜室温の適当な温度で、ジクロロメタンやトルエンなどの適当な無水溶媒に溶解された、式
【００６４】
【化２２】
のアミンの溶液に、典型的には窒素やアルゴンなどの不活性な雰囲気下で添加する。典型的には５分〜１時間の間の適当な時間の後、上記の反応混合物に、ジクロロメタンやトルエンなどの適当な無水溶媒に溶解した式（ＩＶ）の化合物の溶液を添加し、得た溶液を、約０℃〜室温の温度で保持する。この反応混合物を、典型的には３０分から４８時間の間の適当な時間、典型的には室温〜１１０℃の適当な温度で、攪拌し、その後、これに水を添加し、得た反応混合物を、酢酸エチルやジクロロメタンなどの適当な溶媒で抽出する。得た有機相を回収し、硫酸ナトリウムなどで乾燥し、上記の溶媒を蒸留で除去する。得た粗生成物は、必要に応じて、フラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化、又は調製用ＨＰＬＣなどの従来の精製方法により、精製されてもよい。
【００６５】
代替的に、一般式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｖ）の適当に活性化されたカルボン酸を、式
【００６６】
【化２３】
のアミンと反応することで、スキーム４の通りに調製されてもよい。
【００６７】
ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４並びにＸは、式（Ｉ）に定義した通りである。
【００６８】
【化２４】
【００６９】
式
【００７０】
【化２５】
の化合物と反応する前に達成される、式（Ｖ）の化合物の活性化は、対応するアシルハライドを形成することで、例えば、オキサリルクロライド又はチオニルクロライドと反応することで、適当に行えばよい；代替的に、式（Ｖ）の化合物は、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート又は（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノフォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェートなどの活性化剤を用いて、活性化されてもよい。
【００７１】
典型的な手順において、ジメチルホルムアミドやアセトニトリルなどの適当な溶媒中に式（Ｖ）の化合物を有する溶液は、トリエチルアミン又はＮ−エチルジイソプロピルアミンなどの適当な塩基の存在又は不存在下、１，１’−カルボニルジイミダゾールや（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノフォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェートなどの適当な活性化剤で、典型的には０℃〜室温の適当な温度で、処理される。典型的には、３０分〜６時間の適当な時間の後、上記の反応混合物に、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルなどの適当な溶媒に溶解、又はそのままの式
【００７２】
【化２６】
のアミンを添加する。典型的には１〜２４時間の適当な時間の後、上記の溶媒を、蒸留で留去し、得た残渣を、酢酸エチルやジクロロメタンなどの適当な溶媒に採取し、水、又は必要に応じて飽和重炭酸ナトリウム溶液などの適当な塩基性溶液で洗浄する。得た有機相を採取し、硫酸ナトリウムなどで乾燥し、上記の溶媒を蒸留で留去する。得た粗生成物は、必要に応じて、フラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化、又は調製用ＨＰＬＣなどの従来の精製方法により、精製されてもよい。
【００７３】
式
【００７４】
【化２７】
のアミンは、公知のもの又は市販の化合物であり、或いは、非特許文献４などの標準的な参考書に記載の合成方法により、調製されてもよい。
【００７５】
式（ＩＶ）又は式（Ｖ）の化合物は、スキーム５に従って、それぞれ、式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）のアミン、及びホルムアミドから出発して、上記の式（Ｉａ）の化合物の合成で述べた実験条件下で、調製されてもよい。
【００７６】
【化２８】
【００７７】
【化２９】
【００７８】
式（ＶＩ）又は式（ＶＩＩ）の化合物は、公知のもの又は市販の化合物であってもよく、或いは、非特許文献４などの標準的な参考書に記載の合成方法により、調製されてもよい。
【００７９】
Ｒ２が（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂでありｎ＝１〜４である式（Ｉ）の化合物（以下、式（Ｉｄ）と称する。）は、スキーム６に従って、式（Ｉａ）の化合物を、式Ｗ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＱの化合物と、上記のアルキル化条件下で、反応して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得て、エステル基を対応する式（ＩＸ）の化合物に加水分解し、その後適当に活性化された酸（ＩＸ）をＨＮＲａＲｂのアミンと反応して、調製されてもよい。ここで、Ｗは、上記の通りの適当な脱離基であり、ｎは、１〜４であり、Ｑは、上記の通りであり、Ｒａ及びＲｂは、上記の式（Ｉ）と同様である。
【００８０】
【化３０】
【００８１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の加水分解は、塩基条件（例えば、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム）下、又は酸性条件下（例えば、トリフルオロ酢酸）で、実行されてもよい。
【００８２】
式ＨＮＲａＲｂの化合物と反応する前に達成される、式（ＩＸ）の化合物の活性化は、例えば、オキサリルクロライドやチオニルクロライドと反応することなど、対応するアシルハライドを形成することで、適当に行われてもよい；代替的に、式（ＩＸ）の化合物は、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェートなどの活性化剤を用いて、活性化されてもよい。
【００８３】
典型的な手順において、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中に式（ＶＩＩＩ）の化合物を有する溶液に、典型的には０℃〜室温の適当な温度で、トリフルオロ酢酸を添加し、得た反応混合物を、例えば１〜２４時間の適当な時間、攪拌した後、蒸留して、乾燥する。式（ＩＸ）の粗化合物は、例えば、アセトニトリルなどの適当な溶媒に溶解され、この溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどの活性化剤を添加し、この反応混合物を、典型的には、１〜２４時間の適当な時間の間、典型的には、室温〜８０℃の適当な温度で、攪拌し、その後、一般式ＨＮＲａＲｂのアミンをこの溶液に添加する。この反応混合物は、典型的には、１５分〜８時間の典型的な時間の間、典型的には、室温から８０℃の適当な温度で、攪拌され、その後、水を添加し、得た反応混合物を、酢酸エチルやジクロロメタンなどの適当な溶媒で抽出する。その有機相を、採取し、例えば、硫酸ナトリウムなどで乾燥し、上記の溶媒を蒸留で除く。得た粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー、粉砕、結晶化、又は調製用ＨＰＬＣなどの従来の精製方法により、精製されてもよい。
【００８４】
代替的に、式（Ｉｄ）の化合物は、スキーム７に従って、式ＨＮＲａＲｂのアミンを、トリメチルアルミニウムで活性化し、その後、この活性化したアミンを、上記の式（Ｉｃ）の化合物の合成方法で述べた条件下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることで、調製されてもよい。なお、Ｒａ及びＲｂは、上記の式（Ｉ）と同様である。
【００８５】
【化３１】
【００８６】
上記の通り、式（Ｉ）の化合物は、ＯＲＬ−１受容体のアンタゴニストである。従って、式（Ｉ）の化合物は、治療用物質として、提供される。
【００８７】
本発明の他の態様によれば、ヒト又は動物の患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを有する、必要とするヒト及び動物の患者に、ＯＲＬ−１受容体の活性と拮抗する方法を提供する。
【００８８】
本発明の他の態様は、ＯＲＬ−１受容体の活性を拮抗するのに有用な、ヒト又は動物投与用の医薬の調製への、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００８９】
従って、本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体の活性化に依存した全ての疾病を治療及び／又は予防するのに有用である。従って、本発明の化合物は、ヒト又は動物において、急性疼痛、又は慢性の神経因性疼痛若しくは炎症性疼痛の処置又は阻止する鎮痛剤として使用されてもよく、これらの疼痛には、ヘルペス後の神経痛、神経痛、糖尿病性神経障害、梗塞後の疼痛；過敏症腸症候群、月経困難症、及び膀胱の反射亢進に関連した内臓痛；変形性関節症、背痛、出産に伴う過労性疼痛（ｌａｂｏｕｒ ｐａｉｎ）が含まれる。
【００９０】
本発明の化合物は、胃腸障害の処置又は予防にも有用であって、この障害としては、過敏性腸症候群や、非潰瘍性消化不良及び胃食道逆流に関連した症状；免疫系の疾患；梗塞、うっ血性心不全、及び動脈圧の変化に関連する病態などの心臓血管の機能障害；変化した利尿、水の恒常性、及びナトリウムの排出、ホルモン不適合分泌症候群などの分泌系の疾病；インポテンス、不感症などの性不全；腹水を伴った肝硬変が挙げられる。
【００９１】
これらの化合物は、咳、ぜんそく、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患などの肺機能の変化などの、呼吸管の障害の処置又は予防に有用である。
【００９２】
本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体が関連する中枢神経系の処置にも有用である。特に、双極性うつ病、単極性うつ病、精神病態又は緊張性、緊張病性特徴、メランコリー特徴、非典型性特徴、分娩後の発現を伴う又は伴わない単一性若しくは再発性の大うつ病エピソード（ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｅｐｉｓｏｄｅｓ）などの処置又は予防、不安神経症の処置、疼痛の処置が挙げられる。用語「不安神経症」としては、広場恐怖症を伴った又は伴わない疼痛疾患、広場恐怖症、社会恐怖症、又は広場恐怖症などの恐怖症、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、一般的な不安障害、急性のストレス障害、及び混合型の不安うつ病などのストレス障害などの不安病態が含まれる。用語「大うつ病性障害」に含まれるその他の気分障害としては、初期若しくは後期に発現する、又は非典型的特徴を有する、若しくは有しない気分変調性障害、神経症性うつ病、外傷後ストレス障害、手術後侵襲、対人恐怖；初期又は後期に発現する、抑うつ気分を伴ったアルツハイマー型認知症；抑うつ気分を伴った血管性認知症；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬、及びその他の物質で誘導される気分障害；うつ型の統合失調性感情障害；及び抑うつ気分の適応障害が挙げられる。大うつ病性障害は、一般的な医療状態に由来するものであってもよく、これには、限定されないが、心筋梗塞、糖尿病、流産、中絶が挙げられる。
【００９３】
本発明の化合物は、認知症の処置又は予防にも有用であって、これには、血管性認知症、ＡＩＤＳに関連した認知症が挙げられる；本発明の化合物は、運動障害（ｍｏｔｏｒ ｄａｍａｇｅ）、アルツハイマー病に起因する神経変性；老年性認知症、パーキンソン病、運動神経に起因した疾病、その他の神経変性病態の処置又は阻止にも効果的である。
【００９４】
本発明の化合物は、てんかんの処置又は予防にも有用であって；妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化統合失調症、残遺統合失調症を含む統合失調症が挙げられる。
【００９５】
本発明の化合物は、食欲及び食物の摂取の不全を処置するのにも有用であり、拒食症、神経性食思不振症、過食症などの状態、及び肥満などの代謝障害が挙げられる。
本発明の化合物は、睡眠障害の処置にも有用であって、これには、ディソムニア（ｄｙｓｏｍｎｉａ）、不眠症、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、概日リズム障害が挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物は、認識力障害の処置又は予防にも有用である。認識力障害としては、認知症、健忘症、記憶の欠如、及びこれら以外の認識力障害が挙げられる。さらに、本発明の化合物は、認識力又は記憶力の欠損を伴わない、健常なヒトにおける記憶促進剤及び／又は認識力促進剤としても、有用である。
【００９７】
本発明の化合物は、薬物乱用、耐性、及び複数の物質に対する依存性の処置にも有用である。例えば、本発明による化合物は、ニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）に対する依存性の処置、オピエート（大麻、ヘロイン、モルヒネ）、若しくはベンゾジアゼピンに対する耐性及び依存性の処置、コカイン、鎮静作用を有するイプノティック（ｓｅｄａｔｉｖｅ ｉｐｎｏｔｉｃ）、アンフェタミン、アンフェタミン類似薬物（デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）への中毒又はこれらの組み合わせに対する処置にも有用である。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、塩又は水和物の形態で調製されてもよい。適当な塩は、医薬的に許容可能な塩である。適当な水和物は、医薬的に許容可能な水和物である。
【００９９】
本発明の化合物の効果的な量は、処置されるべき疾病の性質又は重大性、及び患者の重量などの各種因子に依存する。全ての場合、投与単位は、通常、０．１〜５０ｍｇ、例えば、０．５〜１０ｍｇを含有する。単回投与は、通常、１日当たり、１回以上と投与され、例えば、１日当たり２、３又は４回投与され、特に、１日当たり１〜３回投与され、１日当たりの全投与量は、通常、７０ｋｇの成人であれば、０．１〜５０ｍｇであり、例えば、０．１〜５ｍｇであり、つまり、約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、特に、０．００５〜０．２ｍｇ／ｋｇ／日である。経口又は非経口投与の場合、本発明の化合物は、経口又は非経口用組成物の投与形態など、単位容量の形態で投与されることが、非常に好ましい。
【０１００】
これらの組成物は、混合して調製され、経口又は非経口投与に適当に適合され、錠剤、カプセル、経口調製物、粉末、顆粒、トローチ、再構築可能粉末、注入可能溶液、吸入できる液体溶液、懸濁液、坐剤の形態であってもよい。
【０１０１】
経口投与用の錠剤及びカプセルは、通常、単位容量の形態とされ、結合材、フィラー、希釈剤、圧縮剤、潤滑剤、界面活性剤、崩壊剤、着色剤、香料、湿潤剤などの従来の賦形剤を含有する。錠剤は、当業者公知の方法で、被覆されてもよい。適当なフィラーとしては、セルロース、マンニトール、ラクトース、及びその他の同様の薬剤が挙げられる。適当な崩壊剤としては、スターチ、ポリビニルピロリドン、及びグリコレートスターチナトリウムなどのスターチ誘導体が挙げられる。適当な潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。適当な湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１０２】
これらの固形の経口組成物は、混合、充填又は圧縮などの従来の方法により、調製されてもよい。この混合の作業は、活性成分を、大量のフィラーを含有する組成物に分散することを繰り返されてもよい。これらの作業は、慣習である。
【０１０３】
経口液体調製物は、例えば、水性又は油性の、懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、又はエリキシルなどの形態であってもよく、或いは、水又は適当なキャリアで使用前に再構築する乾燥製品としてもよい。これらの液体調製物は、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルミニウムステアレートゲル、又は水素化食用脂などの懸濁剤、レシチン、ソルビタンモノオレイン酸、又はアカシアなどの乳化剤、アーモンドオイル、分画ココナッツオイル、グリセリンエステル、プロピレングリコール、エチルアルコールなどの油状のエステルなどの非水性キャリア（食用油を含む）；メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸などの保存料、及び所望であれば、従来の香料及び着色料などの、従来の添加剤を含有してもよい。
【０１０４】
経口処方としては、腸溶コーティングを有する錠剤又は顆粒などの、緩徐に放出する従来の処方が挙げられる。
【０１０５】
非経口投与に関し、本発明の化合物及び滅菌性のキャリアを含有する、流動性の投与単位として調製されてもよい。本発明の化合物は、キャリア及び濃度に依存して、懸濁され、又は溶解されてもよい。非経口用溶液は、適当なバイアル又はアンプルに充填しシーリングする前に、化合物をキャリアに溶解し、フィルターにより滅菌することで、通常調製される。有利なことに、局所麻酔などのアジュバント、保存料、及び緩衝剤は、キャリアに溶解されてもよい。安定性を増加するため、本発明の組成物は、バイアルに充填し、吸引下で水を除去した後、凍結されてもよい。非経口用懸濁液は、本発明の化合物を溶解する代わりにキャリアに懸濁され、滅菌性のキャリアに懸濁される前にエチレンオキシドに曝露されることで滅菌され得る以外は、上記と実質的に同様の様式で調製される。
【０１０６】
有利なことに、本発明の化合物の均一な分散を促進するため、組成物中に、表面活性剤、又は湿潤剤を含有してもよい。
【０１０７】
習慣として、本発明の組成物には、使用上疑問のある処置に関し、取扱説明書を通常同封する。
【０１０８】
従って、本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に適当な塩又は水和物と、医薬的に許容可能なキャリアとを有する医薬組成物を提供する。
【実施例】
【０１０９】
本発明について、限定しない以下の例により、説明する。
【０１１０】
（実験部）
（調製１）
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
４７１ｍｇ（２．０５ミリモル）の４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジンを、ＭｅＯＨ：ジオキサン（８：２）の混液８ｍＬに溶解した；これに、室温で、０．１６９ｍＬ（２．２５ミリモル）のＣＨ２Ｏ（３７％の水溶液）、及び０．１４１ｍＬ（２．４５ミリモル）の氷酢酸を添加した。３０分間攪拌した後、５０３ｍｇ（２．６６ミリモル）の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを有する２０ｍＬのＭｅＯＨ：ジオキサン（８：２）の混液を添加した。この反応混合物を、５時間、５０℃に加温し、その後、２ｍＬの酢酸を添加し、加熱を１３時間継続した。真空で蒸発物を除去し、残渣を、水／ＡｃＯＥｔに採取し、塩基性ｐＨとなるまで、濃ＮＨ４ＯＨを添加した。ＡｃＯＥｔを用いて抽出を行った後、その有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で溶媒を除去した。得た粗生成物を、クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨの１００：１：０．１の混液で溶出して、４１０ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１１１】
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：８．７９（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ）；７．４１−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．２９−７．１１（ｍ，３Ｈ）；７．０１（ｄｄ，１Ｈ）；４．４３（ｑ，２Ｈ）；４．１８（ｓ ｂｒ，２Ｈ）；３．４８（ｔｔ，１Ｈ）；３．１１（ｍ，２Ｈ）；２．６７（ｍ，２Ｈ）；２．２１（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．４４（ｔ，３Ｈ）
【０１１２】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（ＭＨ＋）
【０１１３】
（調製２）
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、１６．５ｍｇ（０．４１３ミリモル）のＮａＨ（ミネラルオイル中６０％の懸濁液）を、１ｍＬの乾燥ＤＭＦに懸濁した。０℃に冷却した後、１５０ｍｇ（０．３４４ミリモル）の３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドールを有する１ｍＬの乾燥ＤＭＦの溶液を、滴下で添加した。この反応混合物を、同じ温度で３０分間攪拌し、０．０５６ｍＬ（０．３７９ミリモル）のｔ−ブチルブロモ酢酸を滴下で添加した。この反応混合物を、室温に加温し、１６時間攪拌した。０℃に冷却した後、水を添加し、その後、濃ＮＨ４ＯＨを添加して、得た混合物を、Ｅｔ２Ｏで抽出した。その有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で溶媒を除去した。得た粗生成物を、クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ＝７：３の混液で溶出し、１３４ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１１４】
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．９６（ｄ，１Ｈ）；７．５３−７．４０（ｍ，５Ｈ）；７．３１−７．１５（ｍ，５Ｈ）；７．０１（ｄｄ，１Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；３．６４（ｓ，２Ｈ）；３．４５（ｔｔ，１Ｈ）；３．０４（ｍ，２Ｈ）；２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）
【０１１５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９．１（ＭＨ＋）；３２０．２，２６４．２，２１８．２，２０５．１
【０１１６】
（調製３）
３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩
３．１６ｇ（１９．６ミリモル）のインドール ２−カルボン酸と、１．７５ｍＬ（２１．５２ミリモル）のホルムアルデヒド（３７％の水溶液）と、１．３４ｍＬ（２３．４８ミリモル）の氷酢酸とを有する７２ｍＬのジオキサン／水（８：２）の溶液を、室温で３０分間攪拌し、５．３１ｇ（２３．５２ミリモル）の４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩を有する４０ｍＬのジオキサン／水（８：２）の溶液を添加し、この反応混合物を、１６時間、還流した。真空下でジオキサンを除去し、その残渣を、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で処理し、沈殿した固形物を濾過し、ＭｅＯＨ／１０％ＨＣｌに溶解した。ＭｅＯＨを留去し、その残渣を、ｉ−ＰｒＯＨで処理し、濾過して、オフホワイトの粉末として、３ｇの表題の化合物を得た。
【０１１７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．２（ＭＨ＋）
【０１１８】
表１に記載の、以下の一般方法Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤに従って、下記式（１）及び表１の化合物を得た。
【０１１９】
一般方法Ａ
１５６ｍｇ（０．８２ミリモル）の４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジンを有する５ｍＬのＭｅＯＨ：ジオキサン（８：２）の溶液に、０．０９７ｍＬ（１．２９ミリモル）のＣＨ２Ｏ（３７％の水溶液）と、２ｍＬの氷酢酸とを有する溶液を、室温で添加した。３０分間攪拌した後、０．８６ｍＬの適当な１−インドール−２−カルボン酸アミドを有する１０ｍＬのＭｅＯＨ：ジオキサン（８：２）の溶液を添加し、得た混合物を、１０時間、８０℃に加熱した。真空下、ほとんどの溶媒を除去した後、得た溶液を、かち割り氷に注入し、この混合物のｐＨを、３０％のＮａＯＨ溶液で塩基性とし、ＡｃＯＥｔで抽出した。その有機相を乾燥し、溶媒を留去した。
【０１２０】
得た粗生成物を、クロマトグラフィー、又は調製用ＨＰＬＣで精製し、表１の適当な例に記載の化合物を得た。
【０１２１】
一般方法Ｂ
窒素雰囲気下、０．３７ミリモルのアミンを、０．５ｍＬの乾燥トルエンに溶解し、その後、２ＭのＡｌＭｅ３を有するトルエンの溶液０．１８５ｍＬ（０．３７ミリモル）を、室温で滴下して添加した。４５分間攪拌した後、８０ｍｇ（０．１８５ミリモル）の３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（調製１に述べた化合物）を有する１ｍＬの乾燥トルエンの溶液を、滴下して添加した。この反応混合物を、加熱して、９０分間還流し、その後、室温に冷却した後、水及びＡｃＯＥｔを添加した。その有機相を回収し、塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で溶媒を除去した。
【０１２２】
得た粗生成物を、クロマトグラフィー、又は調製用ＨＰＬＣで精製し、表１の適当な例に記載の化合物を得た。
【０１２３】
一般方法Ｃ
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．２ｇ、０．５５ミリモル）、アミン（０．７ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２４９ｇ、１．９ミリモル）、及び（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノフォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェート（０．３６６ｇ、０．８２ミリモル）を２ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解し、一昼夜、室温で攪拌した。真空下で溶媒を除去し、その残渣を、ＡｃＯＥｔに採取し、塩水で洗浄し、その有機相を回収し、乾燥し、蒸留した。
【０１２４】
得た粗生成物を、クロマトグラフィー、又は調製用ＨＰＬＣで精製し、表１の適当な例に記載の化合物を得た。
【０１２５】
一般方法Ｄ
２００ｍｇ（０．５０２ミリモル）の３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩と、１６２．８ｍｇ（１．００４ミリモル）の１，１’−カルボニルジイミダゾールとを有する３ｍＬのジメチルホルムアミドを、室温で、１時間攪拌し、その後、１．２５５ミリモルのアミンを有する０．５ｍＬのジメチルホルムアミドの溶液を、滴下して添加し、１６時間、攪拌を継続した。真空下で溶媒を除去し、その残渣をＡｃＯＥｔに採取し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、その有機相を回収し、乾燥し、蒸留した。得た粗生成物を、クロマトグラフィー、又は調製用ＨＰＬＣで精製し、表１の適当な例に記載の化合物を得た。
【０１２６】
表１
【０１２７】
【化３２】
【０１２８】
【表６】
【０１２９】
【表７】
【０１３０】
【表８】
【０１３１】
【表９】
【０１３２】
【表１０】
【０１３３】
【表１１】
【０１３４】
【表１２】
【０１３５】
【表１３】
【０１３６】
【表１４】
【０１３７】
【表１５】
【０１３８】
【表１６】
【０１３９】
【表１７】
【０１４０】
【表１８】
【０１４１】
【表１９】
【０１４２】
【表２０】
【０１４３】
【表２１】
【０１４４】
【表２２】
【０１４５】
【表２３】
【０１４６】
【表２４】
【０１４７】
【表２５】
【０１４８】
【表２６】
【０１４９】
【表２７】
【０１５０】
【表２８】
【０１５１】
【表２９】
【０１５２】
【表３０】
【０１５３】
【表３１】
【０１５４】
【表３２】
【０１５５】
（例１４３）
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセタミド
１３４ｍｇ（０．２４４ミリモル）の｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（調製２で述べた化合物）を有する５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の溶液に、１．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を、滴下で添加し、この反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。真空下で、全ての揮発物を除去し、得た残渣を、５ｍＬのアセトニトリルに溶解し、７９ｍｇ（０．４８８ミリモル）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加した。室温で４時間攪拌した後、２ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨを添加した。この反応混合物を、１５分間攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２及び水を添加した。その有機相を回収し、乾燥し、真空下で溶媒を除去した。得た粗生成物を、クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨの１００：１：０．２の混合物で溶出し、９４ｍｇの固形物を得、これを、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、濾過し、乾燥し、５８ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１５６】
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．９６（ｄ，１Ｈ）；７．５３−７．４１（ｍ，５Ｈ）；７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．２９−７．１７（ｍ，３Ｈ）；７．０１（ｄｄ，１Ｈ）；５．４６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；５．３４（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；４．６４（ｓ，２Ｈ）；３．６４（ｓ，２Ｈ）；３．４５（ｔｔ，１Ｈ）；３．０２（ｍ，２Ｈ）；２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．４７（ｍ，２Ｈ）
【０１５７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２．０（ＭＨ＋）；２６３．１，２１８．１，２０５．１
【０１５８】
下記式（２）、及び下記表２の化合物を、例１４３に述べた方法に従って、得た。
【０１５９】
表２
【０１６０】
【化３３】
【０１６１】
【表３３】
【０１６２】
【表３４】
【０１６３】
【表３５】
【０１６４】
【表３６】
【０１６５】
【表３７】
【０１６６】
【表３８】
【０１６７】
【表３９】
【０１６８】
【表４０】
【０１６９】
（例１７５）
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセタミド
例１４３で調製した、４−（２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３１４ｍｇ、０．４９ミリモル）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｅｔ２Ｏに溶解したＨＣｌの飽和水溶液２ｍＬを、室温で滴下で添加した。２４時間、攪拌した後、真空下で揮発物を除去し；得た残渣をＣＨ２Ｃｌ２及び水で採取し、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性化した；その有機相を回収し、乾燥し、蒸留した。得た粗生成物を、クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨの１００：５：０．５の混合物で溶出し、１９０ｍｇの固形物を得、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、濾過し、乾燥して、１５８ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１７０】
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６，δｐｐｍ）：７．９７（ｄ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ）；７．５８−７．３９（ｍ，５Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；７．１６（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．０９（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．９１（ｓ，３Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｓ，２Ｈ）；２．９１（ｍ，４Ｈ）；２．４２（ｍ，２Ｈ）；２．３２（ｓ，６Ｈ）；２．１５−１．８２（ｍ，６Ｈ）；１．６３（ｍ，２Ｈ）；１．４４（ｍ，２Ｈ）；１．２１（ｍ，２Ｈ）
【０１７１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５．３（ＭＨ＋）
【０１７２】
薬理試験
受容体結合実験
９６穴プレート上で受容体結合実験を行った；インキュベーション培地は、ＭｇＣｌ２（５ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．２ｍＭ）、及びＢＳＡ（０．１％）を含有するＴｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．４、４℃）の液体であって、最終容量１．０ｍＬのものであって、放射リガンドとして、［３Ｈ］−ＡｃＲＹＹＲＷＫ−ＮＨ２（１０３Ｃｉ／ミリモル、アマシャム社製）を用いた。３７℃で１２０分間、サンプルをインキュベートし、０．２％のポリエチレンイミンで前処理したＧＦ／Ｂフィルター（ワットマン社製）により、濾過した。このフィルターを、Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４、４℃）で、３回洗浄した。フィルター上に残存する放射活性を、パッカード社製のＴｏｐ Ｃｏｕｎｔ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｕｎｔｅｒを用いて、測定した。
【０１７３】
本発明の式（Ｉ）に示す化合物は、０．１〜１０００ｎＭの範囲で、ＯＲＬ−１受容体に対する結合親和性（Ｋｉ）を有する。
【０１７４】
本発明の式（Ｉ）に示す化合物のうち最も活性の高いものでは、０．１〜１００ｎＭの範囲で、ＯＲＬ−１受容体に対する結合親和性（Ｋｉ）を有する。
【０１７５】
ＧＴＰγＳの結合試験用のメンブレンの調製
全ての工程を、４℃で行った。使用した緩衝液は、１０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌと、０．１ｍＭのＥＤＴＡとからなる、ｐＨ７．４（４℃）（Ｔ．Ｅ．）のものである。
【０１７６】
培養フラスコから回収した細胞を、低速で遠心分離し、成長培地を除去する。
【０１７７】
１．ペレットを再懸濁（０．５〜１ｍＬのＴ．Ｅ．を有する１７５ｃｍ２のＴフラスコ）
２．Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて、細胞をホモジナイズ
３．ホモジネートを、４℃、１，５００ｒｐｍで１０分間、遠心分離
４．ペレットＰ１を廃棄
５．上清を、１４，０００ｒｐｍで、３０分間、遠心分離
６．上清を廃棄
７．吸引して得たこのペレットＰ２（ミクロソーム画分）を、２００ｍＬのＴ．Ｅ．に再懸濁し、−８０℃で凍結保存
【０１７８】
蛋白定量のため、３倍量のＴ．Ｅ．で、この調製物を希釈し、Ｔ．Ｅ．中に調製したＢＳＡ標準品０〜２ｍｇ／ｍＬの標準曲線に対するアッセイを行った。蛋白濃度は、通常、１〜４ｍｇ／ｍＬの範囲である。典型的な収量は、コンフレント時の１７５ｃｍ２のＴフラスコ当たり、１ｍｇのタンパク質である。
【０１７９】
［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの結合実験
Ｗｉｅｌａｎｄ及びＪａｃｏｂｓらにより改変した方法（非特許文献６）を用いて、９６穴プレート中でこの試験を行った。緩衝溶液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４、４℃）中で、メンブレン（１０μｇ／ウェル）、及びコムギ胚芽凝集素のＳＰＡ顆粒（アマシャム・ファルマシア社製）（０．５ｍｇ／ウェル）を前混合し、１０μＭのＧＤＰで前インキュベーションを行った。
【０１８０】
試験する化合物の希釈系列を用いて、このメンブレン／顆粒混合物を、周囲温度において、３０分間、インキュベートした。その後、０．３ｎＭの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１１７０Ｃｉ／ミリモル、アマシャム社製）とＯＲＬ−１のアゴニストとを添加した。このアッセイの全量は、１００μＬ／ウェルである。その後、プレートを攪拌しながら、周囲温度において、３０分間、インキュベートし、その後、１５００ｇで５分間、遠心分離を行った。Ｗａｌｌａｃ ｍｉｃｒｏｂｅｔａ １４５０−Ｔｒｉｌｕｘ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｕｎｔｅｒにより、メンブレンに結合した［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの量を同定した。
【０１８１】
アゴニストで誘導した［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの結合刺激の阻害の程度として、化合物の活性を評価した。
【０１８２】
アゴニストの反応の５０％を阻害する化合物の濃度として、ｐＩＣ５０を同定した。
【０１８３】
電気刺激したモルモットの回腸（ＧＰＩ）のアッセイ
非特許文献７に述べる実験プロトコールの同意の下、電気的に刺激したモルモットの回腸におけるＯＲＬ−１の機能活性に対する影響について、本発明の化合物を評価した。
【０１８４】
ＯＲＬ−１の内在性のアゴニストであるＮ／ＯＦＱに対して、ＯＲＬ−１のアンタゴニスト活性（ｐＫｂ）を評価する。
【０１８５】
ＯＲＬ−１受容体に対する結合親和性及びアンタゴニスト活性を、表３に示す。
【０１８６】
表３
例番号 結合親和性 アンタゴニスト活性（ＧＰＩ）
Ｋｉ（ｎＭ） Ｎ／ＯＦＱに対するｐＫｂ
１４３ ３．２ ８．６５
１５０ ８．０ ８．０５
１６１ ８．２ ９．０２
１０９ ５．４ ８．９１
９７ ６．５ ９．００
１６５ ４．６ ８．３８
１６０ ０．７ ８．７６
９６ １０ ８．７１
７５ １．５ ８．５２
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物
【化１】
であって、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルキル、パーハロＣ１〜６のアルキル、又はアリールであり、
Ｒ２は、水素、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒａであり、ここで、
ｎは、１〜４であり、
Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素；１以上の水酸基若しくはＣ１〜６のアルコキシで任意に置換された直鎖若しくは分岐のＣ１〜６のアルキル；Ｃ３〜６のシクロアルキル；アリール；アリールＣ１〜６のアルキル；ヘテロアリールＣ１〜６のアルキル；又は１以上のＣ１〜６のアルキルで任意に置換された、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ−Ｒｃから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和のヘテロ環であり、
ここで、Ｒｃは、水素；１以上の水酸基若しくはＣ１〜６のアルコキシで任意に置換された直鎖若しくは分岐のＣ１〜６のアルキル；Ｃ３〜６のシクロアルキル；アリール；アリールＣ１〜６のアルキル；ＣＯアルキル；又はＳＯ２アルキル、或いは
Ｒａ及びＲｂは、窒素原子とともに結合されて、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ−Ｒｃ（Ｒｃは、上述の通り）から選択された１〜３個のヘテロ原子を有する、＝Ｏ、若しくはＣ１〜６のアルキルで任意に置換された、ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ３は、
【化２】
；（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｄ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＳＯ２Ｒｄ、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｄ、アリール、又はアリールＣ１〜６のアルキルであり、
ここで、
ｎは、０〜４であり、
Ｒｄは、１以上の水酸基若しくはＣ１〜６のアルコキシで任意に置換された直鎖又は分岐のＣ１〜６のアルキル；Ｃ３〜６のシクロアルキル；アリール；又はアリールＣ１〜６のアルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ−Ｒｅから選択された１〜３のヘテロ原子を含有する複素環であって、＝Ｏ、Ｃ１〜６のアルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、アリールオキシ基、アリール、アリールＣ１〜６アルキル基、ハロゲン、シアノ、パーハロＣ１〜６アルキル基、アリールカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル基、アミノ基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ基、（Ｃ１〜６アルキルカルボニル）（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル−カルボニル基、モルフォリン−４−イルの１つ以上で任意に置換されたものであり、
前記ヘテロ環Ｘは、窒素を有するヘテロ環によって、種々の位置でスピロ置換されてもよく、ここで、該窒素は、上記の通りのＲｃで置換されてもよく、又はヘテロ環Ｘの種々の環は、Ｃ１〜４のアルキル鎖で互いに架橋されてもよく、
Ｒｅは、水素、１つ以上の水酸基若しくはＣ１〜６のアルコキシ基で任意に置換された直鎖若しくは分岐のＣ１〜９のアルキル基；Ｃ３〜８のシクロアルキル基；アリール基；アリールＣ１〜６アルキル基；Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル基；シアノＣ１〜６アルキル基；ヘテロアリールＣ１〜６アルキル基；ヘテロアリール基；アミノＣ１〜６アルキル基；Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル基；ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル基；Ｃ１〜６アルキルスルフォニル基；アリールスルフォニル基；ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルフォニル基；（ＣＨ２）ｎＣＯＹであり、
ここで、
ｎは、０〜４であり、
Ｙは、１つ以上の水酸基若しくはＣ１〜６のアルコキシ基で任意に置換された直鎖若しくは分岐のＣ１〜６のアルキル基；アリール基；アリールＣ１〜６アルキル基；Ｃ３〜６のシクロアルキル基；ヘテロアリール基；アミノ基；Ｃ１〜６アルキルアミノ基；ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基；ピロリジン−１−イル；ピペリジン−１−イル；モルフォリン−４−イル；又はアリールアミノ基であり、
Ｒ４は、メチル又はクロロである
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｒ１は、水素又はハロゲンであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、水素、又は（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂであって、ｎは、１〜４であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３は、アリール、
【化３】
、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｄ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＳＯ２Ｒｄ、又は（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｄであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３は、フェニル、又は
【化４】
であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
準置換基である
【化５】
は、以下の構造
【表１】
【表２】
のいずれかを示すことを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
下記の化合物：
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルアミド；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸フェニルアミド；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミドトリフルオロ酢酸；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルフォリン−４−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（シス−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
アゼパン−１−イル−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルアミド；
（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−２−オン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンジトリフルオロ酢酸；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルフォリン−４−イル−メタノン塩酸塩；
（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
４−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−２−オン；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセタミド；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセタミド塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
（４−ベンジル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ−メチル−アセタミド；
（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
（４−ベンジル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
１−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エタノントリフルオロ酢酸；
（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンジトリフルオロ酢酸；
（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノンジトリフルオロ酢酸；
アゼチジン−１−イル−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−モルフォリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
シス−２，６−ジメチル−モルフォリン−４−イル−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
４−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド塩酸塩；
１−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル）−メタノン；
２−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−アセタミド；
（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
（４−シクロヘキサンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
［４−（２−シクロヘキシル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［１，４］オキサゼパン−４−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（１−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（モルフォリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン塩酸塩；
２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（モルフォリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセタミド塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−モルフォリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（モルフォリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ−メチル−アセタミド塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン三塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ピロール−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンジトリフルオロ酢酸；
４−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ブチロニトリル二塩酸塩；
アゾカン−１−イル−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸；
（４−シクロヘプチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−チオモルフォリン−４−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ｈｅｐｔ−５−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−シクロオクチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド塩酸塩；
１−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン塩酸塩；
１−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−エタノントリフルオロ酢酸；
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノントリフルオロ酢酸；
（４−ベンゼンスルフォニル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（（１Ｓ，５Ｒ）−１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］ｏｃｔ−６−イル）−メタノン；
（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ｈｅｐｔ−７−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（モルフォリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ｎｏｎ−２−イル）−メタノン；
（Ｓ）−１−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペリジン−３−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ−シクロヘキシル−２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（モルフォリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチル−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセタミドトリフルオロ酢酸；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセタミドトリフルオロ酢酸；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−アセタミド塩酸塩；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−アセタミド；
Ｎ−ブチル−２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アセタミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−イソブチル−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
１−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−エタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンジトリフルオロ酢酸；
３−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオニトリルジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−エタンスルフォニル−ピペラジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸；
［４−（１−ブチル−ペンチル）−ピペラジン−１−イル］−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−プロポキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
［４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
１−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸；
［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
４−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルジトリフルオロ酢酸；
２−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−モルフォリン−４−イル−エタノン二塩酸塩；
２−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン二塩酸塩；
Ｎ−（１−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミドジトリフルオロ酢酸；
２−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−ピペリジン−１−イル−エタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
２−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセタミド二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸；
４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
１−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミドトリフルオロ酢酸；
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
２−［３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（モルフォリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセタミド塩酸塩；
２−｛２−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インドール−１−イル｝−アセタミド二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノンジトリフルオロ酢酸；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−１−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−１−モルフォリン−４−イル−エタノン塩酸塩；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノンジトリフルオロ酢酸；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセタミド；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノントリフルオロ酢酸；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド；
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（１−メタンスルフォニル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド；
２−［３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセタミド
から選択されることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの混合物であって、
該エナンチオマーは、対応する対掌体の比率よりも、多い比率で存在することを特徴とする混合物。
【請求項１０】
活性のある治療剤として使用するための請求項１乃至９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
１以上の医薬的に許容可能な賦形剤と関連づけられて、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は該化合物の医薬的に許容可能な塩若しくは水和物を有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
下記式（Ｉ）の化合物
【化６】
を調製する方法であって、
下記式（ＩＩ）の化合物
【化７】
を、ホルムアルデヒド、及び下記式（ＩＩＩ）の化合物
【化８】
と反応するステップを有し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記（Ｉ）で規定した通りであり、
Ｒ４は、上記式（Ｉ）で規定した通りであって、
これにより、前記式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項１３】
Ｒ２がＨとは異なる、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
Ｎ−Ｒ２結合は、対応するＮＨ基を、式Ｒ２−Ｗの化合物を用いてＮ−アルキル化することにより得られ、
Ｒ２は、水素とは異なる、上記で定義した通りであり、
Ｗは、適当な脱離基であることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａＲｂであって、
斯かる基は、適当に活性化される条件で、Ｒ２が（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＱを有する等価な化合物を、式ＨＮＲａＲｂのアミンと反応して、形成され、
Ｑは、直鎖又は分岐のＣ１〜４のアルキルであることを特徴とする請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記の活性化される条件は、
（ｉ）前記のアミンであるＨＮＲａＲｂを、トリメチルアンモニウムなどの適当な活性化剤と接触されること、又は
（ｉｉ）前記のＣＯＯＱ基を、対応するアシルハライドに変換すること
により得られることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１乃至９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は該化合物の医薬的に許容可能な塩若しくは水和物の、ＯＲＬ−１受容体の活性化に依存した疾病の予防及び処置に有用な医薬の調製への使用。
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物
【化１】
であって、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６のアルキル、パーハロＣ１〜６のアルキル、又はアリールであり、
Ｒ２は、水素、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒａであり、ここで、
ｎは、１〜４であり、
Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素；１以上の水酸基若しくはＣ１〜６のアルコキシで任意に置換された直鎖若しくは分岐のＣ１〜６のアルキル；Ｃ３〜６のシクロアルキル；アリール；アリールＣ１〜６のアルキル；ヘテロアリールＣ１〜６のアルキル；又は１以上のＣ１〜６のアルキルで任意に置換された、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ−Ｒｃから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和のヘテロ環であり、
ここで、Ｒｃは、水素；１以上の水酸基若しくはＣ１〜６のアルコキシで任意に置換された直鎖若しくは分岐のＣ１〜６のアルキル；Ｃ３〜６のシクロアルキル；アリール；アリールＣ１〜６のアルキル；ＣＯアルキル；又はＳＯ２アルキル、或いは
Ｒａ及びＲｂは、窒素原子とともに結合されて、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ−Ｒｃ（Ｒｃは、上述の通り）から選択された１〜３個のヘテロ原子を有する、＝Ｏ、若しくはＣ１〜６のアルキルで任意に置換された、ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ３は、
【化２】
；（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｄ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＳＯ２Ｒｄ、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｄ、アリール、又はアリールＣ１〜６のアルキルであり、
ここで、
ｎは、０〜４であり、
Ｒｄは、１以上の水酸基若しくはＣ１〜６のアルコキシで任意に置換された直鎖又は分岐のＣ１〜６のアルキル；Ｃ３〜６のシクロアルキル；アリール；又はアリールＣ１〜６のアルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ−Ｒｅから選択された１〜３のヘテロ原子を含有する複素環であって、＝Ｏ、Ｃ１〜６のアルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、水酸基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、アリールオキシ基、アリール、アリールＣ１〜６アルキル基、ハロゲン、シアノ、パーハロＣ１〜６アルキル基、アリールカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル基、アミノ基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ基、（Ｃ１〜６アルキルカルボニル）（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル−カルボニル基、モルフォリン−４−イルの１つ以上で任意に置換されたものであり、
前記ヘテロ環Ｘは、窒素を有するヘテロ環によって、種々の位置でスピロ置換されてもよく、ここで、該窒素は、上記の通りのＲｃで置換されてもよく、又はヘテロ環Ｘの種々の環は、Ｃ１〜４のアルキル鎖で互いに架橋されてもよく、
Ｒｅは、水素、１つ以上の水酸基若しくはＣ１〜６のアルコキシ基で任意に置換された直鎖若しくは分岐のＣ１〜９のアルキル基；Ｃ３〜８のシクロアルキル基；アリール基；アリールＣ１〜６アルキル基；Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル基；シアノＣ１〜６アルキル基；ヘテロアリールＣ１〜６アルキル基；ヘテロアリール基；アミノＣ１〜６アルキル基；Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル基；ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル基；Ｃ１〜６アルキルスルフォニル基；アリールスルフォニル基；ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルフォニル基；（ＣＨ２）ｎＣＯＹであり、
ここで、
ｎは、０〜４であり、
Ｙは、１つ以上の水酸基若しくはＣ１〜６のアルコキシ基で任意に置換された直鎖若しくは分岐のＣ１〜６のアルキル基；アリール基；アリールＣ１〜６アルキル基；Ｃ３〜６のシクロアルキル基；ヘテロアリール基；アミノ基；Ｃ１〜６アルキルアミノ基；ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基；ピロリジン−１−イル；ピペリジン−１−イル；モルフォリン−４−イル；又はアリールアミノ基であり、
Ｒ４は、メチル又はクロロである
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｒ１は、水素又はハロゲンであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、水素、又は（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲｂであって、ｎは、１〜４であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３は、アリール、
【化３】
、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｄ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＳＯ２Ｒｄ、又は（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｄであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３は、フェニル、又は
【化４】
であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
準置換基である
【化５】
は、以下の構造
【表１】
【表２】
のいずれかを示すことを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
下記の化合物：
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルアミド；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸フェニルアミド；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミドトリフルオロ酢酸；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルフォリン−４−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（シス−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
アゼパン−１−イル−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルアミド；
（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−２−オン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンジトリフルオロ酢酸；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルフォリン−４−イル−メタノン塩酸塩；
（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
４−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−２−オン；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセタミド；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセタミド塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
（４−ベンジル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ−メチル−アセタミド；
（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
（４−ベンジル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
１−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エタノントリフルオロ酢酸；
（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンジトリフルオロ酢酸；
（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノンジトリフルオロ酢酸；
アゼチジン−１−イル−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−モルフォリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
シス−２，６−ジメチル−モルフォリン−４−イル−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
４−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド塩酸塩；
１−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル）−メタノン；
２−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−アセタミド；
（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
（４−シクロヘキサンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
［４−（２−シクロヘキシル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［１，４］オキサゼパン−４−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（１−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（モルフォリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン塩酸塩；
２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（モルフォリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセタミド塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−モルフォリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（モルフォリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ−メチル−アセタミド塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン三塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ピロール−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンジトリフルオロ酢酸；
４−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ブチロニトリル二塩酸塩；
アゾカン−１−イル−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸；
（４−シクロヘプチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−チオモルフォリン−４−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ｈｅｐｔ−５−イル−メタノン；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−シクロオクチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド塩酸塩；
１−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン塩酸塩；
１−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−エタノントリフルオロ酢酸；
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノントリフルオロ酢酸；
（４−ベンゼンスルフォニル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（（１Ｓ，５Ｒ）−１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］ｏｃｔ−６−イル）−メタノン；
（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ｈｅｐｔ−７−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン；
２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（モルフォリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ｎｏｎ−２−イル）−メタノン；
（Ｓ）−１−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペリジン−３−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ−シクロヘキシル−２−［３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（モルフォリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチル−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセタミドトリフルオロ酢酸；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセタミドトリフルオロ酢酸；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−アセタミド塩酸塩；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−アセタミド；
Ｎ−ブチル−２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アセタミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−イソブチル−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
１−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−エタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンジトリフルオロ酢酸；
３−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオニトリルジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−エタンスルフォニル−ピペラジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸；
［４−（１−ブチル−ペンチル）−ピペラジン−１−イル］−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−プロポキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
［４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノン二塩酸塩；
１−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸；
［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
４−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルジトリフルオロ酢酸；
２−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−モルフォリン−４−イル−エタノン二塩酸塩；
２−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン二塩酸塩；
Ｎ−（１−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミドジトリフルオロ酢酸；
２−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−ピペリジン−１−イル−エタノン二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
２−（４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセタミド二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸；
４−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
１−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミドトリフルオロ酢酸；
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−メタノンジトリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩；
２−［３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（モルフォリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセタミド塩酸塩；
２−｛２−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−インドール−１−イル｝−アセタミド二塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノンジトリフルオロ酢酸；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−１−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−１−モルフォリン−４−イル−エタノン塩酸塩；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノンジトリフルオロ酢酸；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセタミド；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸；
｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノントリフルオロ酢酸；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド；
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−アセタミド；
２−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−インドール−１−イル｝−Ｎ−（１−メタンスルフォニル−ピペリジン−４−イル）−アセタミド；
２−［３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセタミド
から選択されることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの混合物であって、
該エナンチオマーは、対応する対掌体の比率よりも、多い比率で存在することを特徴とする混合物。
【請求項１０】
活性のある治療剤として使用するための請求項１乃至９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
１以上の医薬的に許容可能な賦形剤と関連づけられて、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は該化合物の医薬的に許容可能な塩若しくは水和物を有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
下記式（Ｉ）の化合物
【化６】
を調製する方法であって、
下記式（ＩＩ）の化合物
【化７】
を、ホルムアルデヒド、及び下記式（ＩＩＩ）の化合物
【化８】
と反応するステップを有し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記（Ｉ）で規定した通りであり、
Ｒ４は、上記式（Ｉ）で規定した通りであって、
これにより、前記式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項１３】
Ｒ２がＨとは異なる、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
Ｎ−Ｒ２結合は、対応するＮＨ基を、式Ｒ２−Ｗの化合物を用いてＮ−アルキル化することにより得られ、
Ｒ２は、水素とは異なる、上記で定義した通りであり、
Ｗは、適当な脱離基であることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａＲｂであって、
斯かる基は、適当に活性化される条件で、Ｒ２が（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＱを有する等価な化合物を、式ＨＮＲａＲｂのアミンと反応して、形成され、
Ｑは、直鎖又は分岐のＣ１〜４のアルキルであることを特徴とする請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記の活性化される条件は、
（ｉ）前記のアミンであるＨＮＲａＲｂを、トリメチルアンモニウムなどの適当な活性化剤と接触されること、又は
（ｉｉ）前記のＣＯＯＱ基を、対応するアシルハライドに変換すること
により得られることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１乃至９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は該化合物の医薬的に許容可能な塩若しくは水和物の、ＯＲＬ−１受容体の活性化に依存した疾病の予防及び処置に有用な医薬の調製への使用。
【公表番号】特表２００８−５２６７１２（Ｐ２００８−５２６７１２Ａ）
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４８８２１（Ｐ２００７−５４８８２１）
【出願日】平成１７年１２月２８日（２００５．１２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５７１９２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７０００１
【国際公開日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【出願人】（５０７２２０８９９）ブラネ ディスカヴァリー ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２８日（２００５．１２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５７１９２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７０００１
【国際公開日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【出願人】（５０７２２０８９９）ブラネ ディスカヴァリー ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ (1)
【Ｆターム（参考）】
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