ＰＤＦインヒビター
本発明はペプチジルデホルミラーゼ(ＰＤＦ)のインヒビターである新規化合物に関する。該化合物は抗菌剤および抗生物質として有用である。本発明化合物はＭＭＰなど他のメタロプロティナーゼと対比して、ペプチジルデホルミラーゼの選択的阻害を発揮する。該化合物の製造法およびその使用についても開示している。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
ｎは１または２であり；
ＸはＣＨ２、ＳまたはＣＨＦであり；
Ｒ１は−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＯＨ)であり；
Ｒ２はアルキル、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルアリールであるか、またはＲ２はシクロアルキル基を表し、ここで、カルボニル基に隣接する炭素はシクロアルキル環の一部を形成し；
Ｒ３は式(ａ)もしくは(ｂ)で示される置換基、またはテトラゾリル、２−ペリミジニルもしくは４−フェニルイミダゾール−２−イルであり；
【化２】
式中、
ＹはＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮＲ４であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、ＣＨ、ＮもしくはＣＲ５から選択されるか；またはＡおよびＥはＣＨであり、ＢおよびＤはアリール環または５員もしくは６員の窒素へテロ環に縮合し、その一部を形成し；
Ｒ４はヒドロキシアルキル、アルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ５はハロアルキル、アルキル基で所望により置換されているヘテロ環、ハロゲン、アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ９もしくは−ＮＨＳＯ２Ｒ９であるか；または２つのＲ５基が一緒になって、１個以上のハロゲンで所望により置換されており、置換基(ａ)の６員環に縮合する６員の酸素含有へテロ環を形成し；
Ｒ６はアミノまたはアルコキシであり；
Ｒ７はＨ、アルキル、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１またはＮＨ２であり；
Ｒ８はアリール、へテロ環、アルキルまたはアミノであり；
Ｒ９はヘテロアリールまたはアリールであり；そして
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール基である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項４】
ＸがＣＨ２またはＣＨＦである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ３が式(ａ)で示される、置換基である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ２が低級アルキル、低級アルキルシクロアルキルまたは低級アルキルアリールである請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ２がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチルメチルもしくはベンジルであるか、またはＲ２がシクロヘキシル基であって、カルボニル基に隣接する炭素がシクロヘキシル環の一部を形成する、請求項６記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ２がｎ−ブチルである、請求項７記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ３が式(ａ)で示される置換基であり、ＹがＯまたはＮＨである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ３が式(ａ)で示される置換基であり、Ｒ５がトリフルオロメチル、４−Ｍｅ−ピペリジン−１−イル、フルオロ、クロロ、メトキシ、アミノ、メチル、シアノ、ｔ−ブチル、フェニル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２(モルホリノ)、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣ(Ｏ)(２−ピラジニル)もしくは−ＮＨＳＯ２Ｐｈであるか、または２つのＲ５基が一緒になって置換基(ｉ)もしくは(ii)：
【化３】
を形成する、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
ＢおよびＤがフェニル環またはピラゾール環に縮合する、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ３が式(ｂ)で示される置換基であり、Ｒ６がアミノまたはエトキシである、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ４がアルコキシ置換基を有するアルキル基である、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｒ４がヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはメチルである、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
式(Ｉ')：
【化４】
[式中、
Ｒ２はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチルメチル、またはベンジルであり；
ＸはＣＨ２またはＣＨＦであり；
ＹはＮＨ、ＯまたはＳであり；そして
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、ＣＨ、ＮもしくはＣＲ５である；ただし、Ｒ５は請求項１に定義したとおりである]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｒ２がｎ−ブチルである、請求項１５記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
ＹがＮＨまたはＯである、請求項１５または請求項１６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
ＡがＮである、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
ＢおよびＥが共にＮである、請求項１ないし１０または１２ないし１７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
ＸがＣＨ２である、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
ＸがＣＨＦである、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、医薬的に許容される添加剤、賦形剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２３】
ペプチジルデホルミラーゼインヒビターによる処置に適する(amenable)疾患または障害を処置および／または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグのペプチジルデホルミラーゼ阻害有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
該疾患または障害が細菌感染である請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
該細菌感染がマイコバクテリウム感染である請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
該マイコバクテリウム感染が結核菌(Mycobacterium tuberculosis)を原因とするものである請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
該マイコバクテリウム感染が結核菌(Mycobacterium tuberculosis)の多剤耐性菌を原因とするものである請求項２６記載の方法。
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
ｎは１または２であり；
ＸはＣＨ２、ＳまたはＣＨＦであり；
Ｒ１は−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＯＨ)であり；
Ｒ２はアルキル、アルキルシクロアルキルもしくはアルキルアリールであるか、またはＲ２はシクロアルキル基を表し、ここで、カルボニル基に隣接する炭素はシクロアルキル環の一部を形成し；
Ｒ３は式(ａ)もしくは(ｂ)で示される置換基、またはテトラゾリル、２−ペリミジニルもしくは４−フェニルイミダゾール−２−イルであり；
【化２】
式中、
ＹはＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮＲ４であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、ＣＨ、ＮもしくはＣＲ５から選択されるか；またはＡおよびＥはＣＨであり、ＢおよびＤはアリール環または５員もしくは６員の窒素へテロ環に縮合し、その一部を形成し；
Ｒ４はヒドロキシアルキル、アルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ５はハロアルキル、アルキル基で所望により置換されているヘテロ環、ハロゲン、アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ９もしくは−ＮＨＳＯ２Ｒ９であるか；または２つのＲ５基が一緒になって、１個以上のハロゲンで所望により置換されており、置換基(ａ)の６員環に縮合する６員の酸素含有へテロ環を形成し；
Ｒ６はアミノまたはアルコキシであり；
Ｒ７はＨ、アルキル、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１またはＮＨ２であり；
Ｒ８はアリール、へテロ環、アルキルまたはアミノであり；
Ｒ９はヘテロアリールまたはアリールであり；そして
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール基である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項４】
ＸがＣＨ２またはＣＨＦである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ３が式(ａ)で示される、置換基である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ２が低級アルキル、低級アルキルシクロアルキルまたは低級アルキルアリールである請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ２がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチルメチルもしくはベンジルであるか、またはＲ２がシクロヘキシル基であって、カルボニル基に隣接する炭素がシクロヘキシル環の一部を形成する、請求項６記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ２がｎ−ブチルである、請求項７記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ３が式(ａ)で示される置換基であり、ＹがＯまたはＮＨである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ３が式(ａ)で示される置換基であり、Ｒ５がトリフルオロメチル、４−Ｍｅ−ピペリジン−１−イル、フルオロ、クロロ、メトキシ、アミノ、メチル、シアノ、ｔ−ブチル、フェニル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２(モルホリノ)、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣ(Ｏ)(２−ピラジニル)もしくは−ＮＨＳＯ２Ｐｈであるか、または２つのＲ５基が一緒になって置換基(ｉ)もしくは(ii)：
【化３】
を形成する、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
ＢおよびＤがフェニル環またはピラゾール環に縮合する、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ３が式(ｂ)で示される置換基であり、Ｒ６がアミノまたはエトキシである、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ４がアルコキシ置換基を有するアルキル基である、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｒ４がヒドロキシエチル、メトキシエチルまたはメチルである、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
式(Ｉ')：
【化４】
[式中、
Ｒ２はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチルメチル、またはベンジルであり；
ＸはＣＨ２またはＣＨＦであり；
ＹはＮＨ、ＯまたはＳであり；そして
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、ＣＨ、ＮもしくはＣＲ５である；ただし、Ｒ５は請求項１に定義したとおりである]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｒ２がｎ−ブチルである、請求項１５記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
ＹがＮＨまたはＯである、請求項１５または請求項１６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
ＡがＮである、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
ＢおよびＥが共にＮである、請求項１ないし１０または１２ないし１７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
ＸがＣＨ２である、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
ＸがＣＨＦである、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、医薬的に許容される添加剤、賦形剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２３】
ペプチジルデホルミラーゼインヒビターによる処置に適する(amenable)疾患または障害を処置および／または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグのペプチジルデホルミラーゼ阻害有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
該疾患または障害が細菌感染である請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
該細菌感染がマイコバクテリウム感染である請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
該マイコバクテリウム感染が結核菌(Mycobacterium tuberculosis)を原因とするものである請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
該マイコバクテリウム感染が結核菌(Mycobacterium tuberculosis)の多剤耐性菌を原因とするものである請求項２６記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５２２２３２（Ｐ２００９−５２２２３２Ａ）
【公表日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４７９６７（Ｐ２００８−５４７９６７）
【出願日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０７０２３４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７７１８６
【国際公開日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０７０２３４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７７１８６
【国際公開日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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