ｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤
【化１】
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ、とりわけｃ−ｆｍｓキナーゼを阻害する、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）［式中Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＷは明細中に示される］の化合物、ならびにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは製薬学的に許容できる塩に向けられる。
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ、とりわけｃ−ｆｍｓキナーゼを阻害する、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）［式中Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＷは明細中に示される］の化合物、ならびにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは製薬学的に許容できる塩に向けられる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明者
Ｍａｒｋ Ｒ．Ｐｌａｙｅｒ、Ｎａｎｄ Ｂａｉｎｄｕｒ、Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｍ．Ｂｒａｎｄｔ、Ｎａｒｅｓｈ Ｃｈａｄｈａ、Ｒａｙｍｏｎｄ Ｊ．Ｐａｔｃｈ、Ｄａｖｏｕｄ ＡｓｇａｒｉおよびＴａｘｉａｒｃｈｉｓ Ｇｅｏｒｇｉａｄｉｓ
関連出願
本出願は、米国仮出願第６０／４０６，０３３号（２００２年８月２７日出願）および米国仮出願第６０／３８４，１７１号（２００２年５月３１日出願）（それらの双方はこれによりそっくりそのまま引用することにより組込まれる）の利益を主張する。
発明の分野
本発明はタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤として機能する新規化合物に関する。より具体的には、本発明はｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤として機能する新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、ＡＴＰからタンパク質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基への末端リン酸の転移を触媒することによりシグナル伝達経路の重要な成分として働く酵素である。結果として、タンパク質キナーゼ阻害剤および基質はタンパク質キナーゼの活性化の生理学的結果を評価するための貴重なツールである。哺乳動物における正常な若しくは変異体のタンパク質キナーゼの過剰発現若しくは不適切な発現は、癌および糖尿病を包含する多くの疾患の発症において重要な役割を演じていることが示されている。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、２つの分類、すなわちチロシン残基を優先的にリン酸化するもの（タンパク質チロシンキナーゼ）ならびにセリンおよび／若しくはトレオニン残基を優先的にリン酸化するもの（タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ）に分割し得る。タンパク質チロシンキナーゼは、細胞の増殖および分化の刺激から細胞増殖の停止までの範囲にわたる多彩な機能を遂行する。それらは、受容体タンパク質チロシンキナーゼ若しくは細胞内タンパク質チロシンキナーゼのいずれかとして分類し得る。細胞外リガンド結合ドメインおよび固有のチロシンキナーゼ活性をもつ細胞内触媒ドメインを有する受容体タンパク質チロシンキナーゼは２０のサブファミリーに割当てられている。
【０００４】
ＨＥＲ−１、ＨＥＲ−２／ｎｅｕおよびＨＥＲ−３受容体を包含する上皮成長因子（「ＥＧＦ」）ファミリーの受容体チロシンキナーゼは、細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内の細胞質触媒ドメインを含有する。受容体結合は複数の細胞内チロシンキナーゼ依存性のリン酸化過程の開始に至り、それが最終的に癌遺伝子転写をもたらす。乳房、結腸直腸および前立腺癌はこのファミリーの受容体に結びつけられている。
【０００５】
インスリン受容体（「ＩＲ」）およびインスリン様増殖因子Ｉ受容体（「ＩＧＦ−１Ｒ」）は構造的および機能的に関連しているが、しかし別個の生物学的影響を発揮する。ＩＧＦ−１Ｒの過剰発現は乳癌と関連づけられている。
【０００６】
血小板由来増殖因子（「ＰＤＧＦ」）受容体は、増殖、移動および生存を包含する細胞応答を媒介し、そしてＰＤＧＦＲ、幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）およびｃ−ｆｍｓを包含する。これらの受容体は、アテローム硬化症、線維症および増殖性硝子体網膜症のような疾患に結びつけられている。
【０００７】
線維芽細胞増殖因子（「ＦＧＲ」）受容体は、血管の産生、四肢の生長、ならびに多数の細胞型の増殖および分化の原因である４種の受容体よりなる。
【０００８】
内皮細胞の強力なマイトジェン、血管内皮細胞増殖因子（「ＶＥＧＦ」）は、卵巣癌を包含する多くの腫瘍により上昇された量で産生される。ＶＥＧＦの既知の受容体は、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）と呼称されている。関連する一群の受容体、ｔｉｅ−１およびｔｉｅ−２キナーゼが血管内皮および造血細胞で同定されている。ＶＥＧＦ受容体は血管形成および血管新生に結びつけられている。
【０００９】
細胞内タンパク質チロシンキナーゼは非受容体タンパク質チロシンキナーゼとしてもまた知られている。２４を超えるこうしたキナーゼが同定されており、そして１１のサブファミリーに分類されている。セリン／トレオニンタンパク質キナーゼは、細胞性タンパク質チロシンキナーゼのように、優先的に細胞内にある。
【００１０】
糖尿病、血管新生、乾癬、再狭窄、眼疾患、統合失調症、慢性関節リウマチ、心血管系疾患および癌は、異常なタンパク質チロシンキナーゼ活性と結びつけられている病理学的状態を例示する。従って、選択的かつ強力な小分子タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤に対する必要性が存在する。特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４ならびに特許文献５、特許文献６および特許文献７は、こうした阻害剤を合成するための最近の試みを暗示している。
【特許文献１】米国特許第６，３８３，７９０号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３４６，６２５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，２３５，７４６号明細書
【特許文献４】米国特許第６，１００，２５４号明細書
【特許文献５】ＰＣＴ国際出願第ＷＯ ０１／４７８９７号明細書
【特許文献６】ＰＣＴ国際出願第ＷＯ ００／２７８２０号明細書
【特許文献７】ＰＣＴ国際出願第ＷＯ ０２／０６８４０６号明細書
【発明の開示】
【００１１】
［発明の要約］
本発明は、ｃ−ｆｍｓキナーゼの強力な阻害剤を提供することにより選択的かつ強力なタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤に対する現在の必要性を取り扱う。本発明の一態様は、式Ｉ：
【００１２】
【化１】
【００１３】
［式中
Ａは
それぞれ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、
−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ２、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、５ないし７員の単若しくは８ないし１０員の二環性の芳香族複素環
であり；
Ｒ１は
−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であり；
Ｘは
−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＳ−、−ＣＯＮ（Ｒａ）−、−ＣＳ（ＮＲａ）−、−ＳＯ２−若しくは−ＣＲａＲｂ−
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立に
−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であるか；または
Ｒ２およびＲ３は結合された窒素と一緒になって、
−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から３個までのヘテロ原子を含有する５ないし７員の複素環若しくは芳香族複素環
を形成し；そして
Ｗは
それぞれ、Ｃ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、５ないし６員の単若しくは８ないし１０員の二環性の複素環若しくは芳香族複素環
であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである］
の新規化合物、またはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬学的に許容できる塩に向けられる。
【００１４】
別の態様において、本発明は、式ＩＩ：
【００１５】
【化２】
【００１６】
［式中
Ａは
それぞれ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、５ないし７員の単若しくは８ないし１０員の二環性の芳香族複素環
であり；
Ｒ１は
−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であり；
Ｘは
−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＳ−、−ＣＯＮ（Ｒａ）−、−ＣＳ（ＮＲａ）−、−ＳＯ２−若しくは−ＣＲａＲｂ−
であり；
Ｙは
−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−若しくは直接結合
であり；
Ｒ２は
それぞれ、１個若しくはそれ以上のハロゲンで場合によっては置換されうる、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリール
であり；そして
Ｗは
それぞれ、Ｃ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＯＲａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、５ないし６員の単若しくは８ないし１０員の二環性の複素環若しくは芳香族複素環
であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである］
の新規化合物、またはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬学的に許容できる塩に向けられる。
【００１７】
本発明のなお別の態様は、式ＩＩＩ：
【００１８】
【化３】
【００１９】
［式中
Ａは
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアリル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲ
ｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、５ないし６員の芳香族複素環
であり；
Ｘは
−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＳＯ２−若しくは−ＣＳ−
であり；
Ｙは
直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＲａＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲａ−、−ＣＯＮＲａ−若しくは−ＮＲａＣＯ−
であり；
Ｒ１は
−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立に
−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であるか；または
Ｒ２およびＲ３は、結合された窒素と一緒になって、
−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から３個までのヘテロ原子を含有する５ないし７員の複素環若しくは芳香族複素環
を形成し；そして
Ｒ４は
−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上
であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである］
の化合物、
またはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬学的に許容できる塩に向けられる。
【００２０】
式ＩおよびＩＩの化合物はｃ−ｆｍｓタンパク質チロシンキナーゼのとりわけ強力な阻害剤である。式ＩＩＩの化合物は同様の阻害効力を表すことが期待される。
【００２１】
本発明はまた、治療上有効な量の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの最低１種の化合物の投与による、哺乳動物におけるタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害方法にも関する。
［発明の詳細な記述］
本発明は、式Ｉ：
【００２２】
【化４】
【００２３】
［式中
Ａは
それぞれ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、５ないし７員の単若しくは８ないし１０員の二環性の芳香族複素環
であり；
Ｒ１は
−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であり；
Ｘは
−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＳ−、−ＣＯＮ（Ｒａ）−、−ＣＳ（ＮＲａ）−、−ＳＯ２−若しくは−ＣＲａＲｂ−
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立に
−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であるか；または
Ｒ２およびＲ３は結合された窒素と一緒になって、
−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ
−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から３個までのヘテロ原子を含有する５ないし７員の複素環若しくは芳香族複素環
を形成し；そして
Ｗは
それぞれ、Ｃ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＯＲａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、５ないし６員の単若しくは８ないし１０員の二環性の複素環若しくは芳香族複素環
であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである］
の新規化合物、
またはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬学的に許容できる塩に向けられる。
【００２４】
別の態様において、本発明は、式ＩＩ：
【００２５】
【化５】
【００２６】
［式中
Ａは
それぞれ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、
−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、５ないし７員の単若しくは８ないし１０員の二環性の芳香族複素環
であり；
Ｒ１は
−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であり；
Ｘは
−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＳ−、−ＣＯＮ（Ｒａ）−、−ＣＳ（ＮＲａ）−、−ＳＯ２−若しくは−ＣＲａＲｂ−
であり；
Ｙは
−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−若しくは直接結合
であり；
Ｒ２は
それぞれ１個若しくはそれ以上のハロゲンで場合によっては置換されうるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリール
であり；そして
Ｗは
それぞれ、Ｃ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＯＲａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、５ないし６員の単若しくは８ないし１０員の二環性の複素環若しくは芳香族複素環
であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである］
の新規化合物、またはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬学的に許容できる塩に向けられる。
【００２７】
本発明のなお別の態様は、式ＩＩＩ：
【００２８】
【化６】
【００２９】
［式中
Ａは
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアリル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、５ないし６員の芳香族複素環
であり；
Ｘは
−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＳＯ２−若しくは−ＣＳ−
であり；
Ｙは
直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＲａＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲａ−、−ＣＯＮＲａ−若しくは−ＮＲａＣＯ−
であり；
Ｒ１は
−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立に
−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であるか；または
Ｒ２およびＲ３は、結合された窒素と一緒になって、
−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、Ｎ、Ｏ若し
くはＳから選択される１から３個までのヘテロ原子を含有する５ないし７員の複素環若しくは芳香族複素環
を形成し、そして
Ｒ４は
−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上
であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである］
の化合物、
またはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬学的に許容できる塩に向けられる。
【００３０】
式Ｉの好ましい化合物は、
Ａがフェニルであり；
Ｒ１が−Ｈであり；そして
Ｒ２およびＲ３が、結合された窒素と一緒になって、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうるピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン若しくはイミダゾリン環を形成し、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである、
ものである。
【００３１】
式Ｉのとりわけ好ましい化合物は、
Ａがフェニルであり；
Ｒ１が−Ｈであり；
Ｒ２およびＲ３が、結合された窒素と一緒になって、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＮ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうるピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン若しくはイミダゾリン環を形成し；そして
Ｗが、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲ
ｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうるフェニル、フラン、チオフェン、イソキサゾール、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン若しくはトリアジン環であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである、
ものである。
【００３２】
式ＩＩの好ましい化合物は、
Ａがフェニルであり；
Ｒ１が−Ｈであり；そして
Ｗが、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうるフェニル、フラン、チオフェン、イソキサゾール、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン若しくはトリアジン環であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである、
ものである。
【００３３】
式ＩＩＩの好ましい化合物は、式ＩおよびＩＩの好ましい化合物に比較して類似の若しくは同一のＲ２およびＲ３置換基を有するであろうことが期待される。
【００３４】
式Ｉの最も好ましい化合物は、限定されるものでないが、５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；イソキサゾール−５−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド；５−クロロ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−Ｉ−イル−フェニル）−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド；３−ニトロ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ベンズアミド；５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−アセチル−チオフェン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド；４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−ホルミル−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−（２−ピペリジン−１−イル−フェニルカルバモイル）−フラン−２−カルボン酸；イソキサゾール−５−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ア
ミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−アゼパン−１−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−５−ヒドロキシメチル−フェニル｝−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−５−ヒドロキシメチル−フェニル｝−アミド；４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−５−ヒドロキシメチル−フェニル｝−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（５−メチルスルホンアミドメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（５−グアニジノメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−フルオロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（５−シアノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸｛５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−メチル］−２−ピペリジン−１−イル−フェニル｝−アミド；５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、およびそれらの製薬学的に許容できる塩を挙げることができる。
【００３５】
式ＩＩの最も好ましい化合物は、５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−フェニル］−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−エトキシフェニル）−アミド、およびそれらの製薬学的に許容できる塩を包含する。
【００３６】
本発明はまた、治療上有効な量の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩのいずれか１種の化合物の投与による、哺乳動物におけるタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害方法にも関する。好ましいチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。
【００３７】
本発明は、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの全化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体、ならびにそれらのラセミ混合物を包含するとみなされる。加えて、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにより表される化合物のいくつかは、プロドラッグ、すなわち作用する薬物に比較して優れた送達能力および治療価値を有する作用する薬物の誘導体でありうる。プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏの酵素的若しくは化学的過程により活性の薬物に変換される。
Ｉ．定義
「アルキル」という用語は、別の方法で示されない限り、１２個までの炭素原子の直鎖状および分枝状双方の鎖の基を指し、そして限定されるものでないがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、へプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルを挙げることができる。
【００３８】
「シクロアルキル」という用語は、３から８個までの炭素原子から構成される飽和若しくは部分的に不飽和の環を指す。アルキル置換基が場合によっては環上に存在してもよい。例は、シクロプロピル、１，１−ジメチルシクロブチル、１，２，３−トリメチルシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルを包含する。
【００３９】
「ヘテロシクリル」という用語は、３から７個までの炭素原子およびＮ、Ｏ若しくはＳから選択される最低１個のヘテロ原子から構成される非芳香族（すなわち飽和若しくは部分的に不飽和の）環を指す。アルキル置換基が場合によっては環上に存在してもよい。例は、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ピペリジル、２，５−ジメチルピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニルおよびイミダゾリニルを包含する。
【００４０】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語はヘテロシクリル置換基を含有するＣ１−６アルキル基を指す。例はジヒドロピラニルエチルおよび２−モルホリニルプロピルを包含する。
【００４１】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合した最低１個のヒドロキシル基を指す。
【００４２】
「アミノアルキル」という用語は、アルキル鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合した最低１個の一級若しくは二級アミノ基を指す。
【００４３】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合した最低１個のアルコキシ基を指す。
【００４４】
「ポリアルコキシアルキル」という用語は長鎖アルコキシ化合物を指し、そして分散したすなわち単分散した大きさのポリエチレングリコールを包含する。
【００４５】
「チオアルキル」という用語は、アルキル鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合した最低１個のイオウ基を指す。イオウ基はいずれの酸化状態でもよく、そしてスルホキシド、スルホンおよびスルフェートを包含する。
【００４６】
「カルボキシアルキル」という用語は、アルキル鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合
した最低１個のカルボキシレート基を指す。「カルボキシレート基」という用語は、カルボン酸、およびアルキル、シクロアルキル、アリール若しくはアラルキルカルボン酸エステルを包含する。
【００４７】
「芳香族複素環」若しくは「ヘテロアリール」という用語は、５ないし７員の単若しくは８ないし１０員の二環性の芳香族環系を指し、そのいずれかの環がＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子よりなることができ、ここで窒素およびイオウ原子はいかなる許容される酸化状態でも存在し得る。例は、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリルおよびチエニルを包含する。
【００４８】
「ヘテロアラルキル」という用語はヘテロアリール置換基を有するＣ１−６アルキル基を指す。例はフリルエチルおよび２−キノリニルプロピルを包含する。
【００４９】
「ヘテロ原子」という用語は窒素原子、酸素原子若しくはイオウ原子を指し、ここで窒素およびイオウ原子はいかなる許容される酸化状態でも存在し得る。
【００５０】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した、別の方法で示されない限り１２個までの炭素原子の直鎖状若しくは分枝状鎖の基を指す。例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシを包含する。
【００５１】
「アリール」という用語は、環中に６から１２個までの炭素を含有する単環若しくは二環性の芳香族環系を指す。アルキル置換基が場合によっては環上に存在してもよい。例は、ベンゼン、ビフェニルおよびナフタレンを包含する。
【００５２】
「アラルキル」という用語は、１個のアリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を指す。例は、ベンジル、フェニルエチル若しくは２−ナフチルメチルを包含する。
【００５３】
「ヘテロアラルキル」という用語は、１個のヘテロアリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を指す。例はフリルメチルおよびピリジルプロピルを包含する。
【００５４】
「アリールオキシ」という用語は１個のアリール置換基に結合した酸素原子を指す。例はフェノキシおよびベンジルオキシを包含する。
【００５５】
「アリールアルコキシ」という用語は１個のアリール置換基に結合したアルコキシ基を指す。例はフェニルメチルエーテルを包含する。
【００５６】
「アシル」という用語は、Ｒａがアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである基−Ｃ（Ｏ）Ｒａを指す。「アシル化剤」は分子に−Ｃ（Ｏ）Ｒａ基を付加する。
【００５７】
「スルホニル」という用語は、Ｒａが水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである基−Ｓ（Ｏ）２Ｒａを指す。「スルホニル化剤」は分子に−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ基を付加する。
ＩＩ．治療的用途
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、ｃ−ｆｍｓのようなタンパク質チロシンキナーゼの新規の強力な阻害剤を表し、そしてこれらのキナーゼの作用に由来する障害の予防および処置において有用でありうる。
【００５８】
本発明はまた、有効な阻害量の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの化合物の最低１種とタンパク質チロシンキナーゼを接触させることを含んでなるタンパク質チロシンキナーゼの阻害方法も提供する。好ましいチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。タンパク質チロシンキナーゼを阻害する一態様においては、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの化合物の最低１種を既知のチロシンキナーゼ阻害剤と組合せる。
【００５９】
本発明の多様な態様において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物により阻害されるタンパク質チロシンキナーゼは細胞中、哺乳動物中若しくはｉｎ ｖｉｔｒｏに位置する。ヒトを包含する哺乳動物の場合、治療上有効な量の製薬学的に許容できる形態の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの化合物の最低１種を投与する。
【００６０】
本発明はさらに、治療上有効な量の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの最少の１種の化合物の製薬学的に許容できる組成物の投与による、ヒトを包含する哺乳動物における癌の治療方法を提供する。例示的癌は、限定されるものでないが乳癌、結腸癌、胃癌、毛様細胞性白血病および非小細胞肺癌を挙げることができる。本発明の一態様においては、有効量の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの最低１種の化合物を、有効量の化学療法剤とともに投与する。
【００６１】
本発明はまた、治療上有効な量の製薬学的に許容できる形態の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの化合物の最低１種の投与による、ヒトを包含する哺乳動物における心血管系および炎症性疾患の治療方法も提供する。効果的に治療されうる疾患の例は、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、糖尿病、腫瘍関連の血管新生、再狭窄、統合失調症およびアルツハイマー痴呆を包含する。
【００６２】
タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤として使用される場合、本発明の化合物は、単一若しくは分割した１日用量中約０．５ｍｇから約１０ｇまで、好ましくは約０．５ｍｇないし約５ｇの間の投薬量範囲内の有効量で投与しうる。投与される投薬量は、投与経路、レシピエントの健康状態、重量および齢、処置の頻度ならびに同時のかつ無関係の処置の存在のような因子により影響を受けるであろう。
【００６３】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物はいずれかの既知の製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物に処方しうる。例示的担体は、限定されるものでないが、いずれかの適する溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤ならびに等張剤を挙げることができる。製剤の成分でもまたありうる例示的賦形剤は、増量剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤を包含する。
【００６４】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の製薬学的に許容できる塩は、無機若しくは有機酸若しくは塩基から形成される慣習的な非毒性の塩若しくは四級アンモニウム塩を包含する。こうした酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩および酒石酸塩を包含する。塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩、ならびにアルギニンのようなアミノ酸との塩を包含する。また、塩基性窒素含有基を例えばアルカリハロゲン化物で四級化してもよい。
【００６５】
本発明の製薬学的組成物は、それらの意図される目的を達成するいかなる手段によっても投与しうる。例は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、頬側若しくは眼経路による投与を包含する。あるいは、若しくは同時に、投与は経口経路によってもよい。非経口投与に適する製剤は、水溶解性の形態、例えば水溶解性の塩、酸性溶液、アルカリ
性溶液、ブドウ糖−水溶液、等張の炭水化物溶液およびシクロデキストリン包接複合体中の有効成分の水性溶液を包含する。
Ｉｌｌ．製造方法
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、固相支持体の方法論若しくは溶液相合成のいずれによっても製造しうる。本発明のアミドを生成させるための例示的合成経路を下述する。
【実施例１】
【００６６】
（アミドの一般的製造手順）
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸フェニルアミド
【００６７】
【化７】
【００６８】
ジオキサン（０．５ｍＬ）中のアニリン（１０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液をポリスチレン（「ＰＳ」）モルホリン樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、次いでジオキサン（０．５ｍＬ）中の塩化５−ニトロ−フラン−２−カルボニル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（１５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応を２時間７０℃に加熱しかつ攪拌した。反応をＰＳトリスアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理しかつ７０℃に追加の２時間加熱した。濾過は＞８０％の収率で所望の生成物を与えた。
【実施例２】
【００６９】
（アミドの製造手順２）
イソキサゾール−５−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【００７０】
【化８】
【００７１】
ＰＳ−ＨＯＢｔ樹脂（０．１ｍｍｏｌ）に無水ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）（１ｍＬ）、次いでピリジン（０．５ｍｍｏｌ）および塩化イソキサゾール−５−カルボニル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間振とうし、そしてその後濾過した。樹脂をテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）（３回）およびＤＣＭ（３回）で連続して洗浄し、そして真空中で乾燥した。このアシル化した樹脂に無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−ピペリジノアニリン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（０．０５ｍｍｏｌ、０．５等量）の溶液を添加し、そして混合物を室温で１６時間振とうした。その後混合物を濾過し、そして樹脂を上述されたとおりＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液および洗液を減圧下に濃縮して生成物を生じた。収率：１００％。ＭＳ：２７２（Ｍ＋１）
。ＬＣ／ＭＳ純度：１００％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３、３００ＭＨｚ）：δ８．２（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、３．８−３．２（ｂｍ、４Ｈ）、２．７−１．９（ｂｍ、４Ｈ）。
実施例２−Ａ
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【００７２】
【化９】
【００７３】
該化合物は塩化５−ニトロ−フラン−２−カルボニルおよび２−ピペリジノアニリンから実施例２に記述した手順に従って製造した。収率：１００％。ＭＳ：３１６（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ純度：１００％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３、３００ＭＨｚ）：δ８．２（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、３Ｈ）、３．８−３．２（ｂｍ、４Ｈ）、２．７−１．９（ｂｍ、６Ｈ）。
【実施例３】
【００７４】
（アミドの製造手順３）
５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【００７５】
【化１０】
【００７６】
ＰＳ−ＨＯＢｔ樹脂（０．１５ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ中のピリジン（０．０９ｍｍｏｌ）の溶液２ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）中のカルボン酸（０．２３ｍｍｏｌ）の溶液０．６ｍＬを添加した。混合物を、ＤＣＭ中の１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（「ＤＩＣ」）（０．６６ｍｍｏｌ）の溶液０．４ｍＬの添加前に
５分間室温で振とうした。混合物を室温で３時間振とうしかつ濾過した。樹脂をＤＭＦ（３回）、ＴＨＦ（３回）およびＤＣＭ（３回）で洗浄しかつ真空中で乾燥した。このアシル樹脂に、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−ピペリジノアニリン（０．０７５ｍｍｏｌ；０．５等量）の溶液を添加し、そして混合物を室温で１６時間振とうした。反応をその後濾過しかつ樹脂をＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空中で濃縮して生成物を生じた。ＭＳ：３３２（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ：１００％純度。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、３００ＭＨｚ）：δ７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、４Ｈ）、１．８−１．６（ｂｍ、４Ｈ）、１．５（ｂｍ、２Ｈ）。
【実施例４】
【００７７】
（アミドの製造手順４）
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【００７８】
【化１１】
【００７９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−ブロモフロ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．０ｍｍｏｌ）、２−ピペリジノアニリン（１．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（「ＨＯＢＴ」）（１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（「Ｅｔ３Ｎ」）（２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（「ＥＤＣＩ」）（１．２ｍｍｏｌ）をその後添加し、そして生じる橙色の溶液を一夜攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（「ＮａＨＣＯ３」）溶液（１０ｍＬ）で処理しそしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥しかつ減圧下に濃縮して、粗生成物を橙色固形物として提供した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製は純粋な黄色生成物を８５％収率で提供した。ＭＳ：３４９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、３００ＭＨｚ）：δ９．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２２−７．０５（ｍ、４Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）、３．００−２．８０（ｍ、４Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ、２Ｈ）。
実施例４−Ａ
５−（２−ピペリジン−１−イル−フェニルカルバモイル）−フラン−２−カルボン酸
【００８０】
【化１２】
【００８１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−ホルミル−２−フランカルボン酸（ＴＣＩ）（１．０ｍｍｏｌ）、２−ピペリジノアニリン（１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間攪拌した。ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）をその後添加し、そして生じる橙色の溶液を一夜攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で処理しかつＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾
燥しかつ減圧下に濃縮して、粗生成物を橙色固形物として提供した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製はアミドアルデヒド生成物を８０％収率で提供した。該アルデヒド生成物（１ｍｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム（「Ｎａ２ＣＯ３」）（２ｍｏｌ）を含有するＨ２Ｏ／ジメトキシエタン（「ＤＭＥ」）（２：１、５ｍＬ）に溶解した。別個のフラスコ中で過マンガン酸カリウム（「ＫＭｎＯ４」）（１．３ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、そして４５℃で反応フラスコにゆっくりと添加した。反応を室温で一夜攪拌し、セライトの栓を通して濾過し、そしてその後塩酸（「ＨＣｌ」）溶液（１Ｎ）を使用して３ないし４のｐＨまで酸性化した。白色固形物として沈殿した生成物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして高真空下に乾燥して純粋な生成物を提供した。ＭＳ：３１５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１３．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、２Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．６５（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．４５（ｍ、２Ｈ）。
【実施例５】
【００８２】
（還元アミドの製造手順）
５−（ニトロ−フラン−２−イルメチル）−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
【００８３】
【化１３】
【００８４】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−ピペリジノアニリン（１ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−フラン−２−カルブアルデヒド（１．１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」）（２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物をその後、ＭｇＳＯ４で乾燥する前に水、希水性水酸化ナトリウム（「ＮａＯＨ」）、水および塩水で連続して洗浄し、濾過しかつ減圧下に濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる残余の油状物の精製が生成物を生じた。ＭＳ：３０１（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ純度：１００％。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、３００ＭＨｚ）：δ７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１５−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｔ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、６．４（ｄ、１Ｈ）、５．４（ｂｓ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、２．８（ｂｍ、４Ｈ）、１．８−１．５（ｂｍ、６Ｈ）。
【実施例６】
【００８５】
（５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミドの製造）
Ａ．２−シアノ−５−フランカルボン酸
【００８６】
【化１４】
【００８７】
ピリジン（５．０ｍＬ）中の２−ホルミル−５−フランカルボン酸（０．２８ｇ、２．０ｍｏｌ）の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（「ＮＨ２ＯＨ・ＨＣ１」）（０．２７ｇ、４．０ｍｏｌ）を添加した。混合物を、無水酢酸（４．０ｍｌ）の添加前に８５℃に加熱した。反応混合物を８５℃で３時間攪拌し、６０℃に冷却しかつ水（２５ｍＬ）中に注いだ。混合物を室温に冷却しかつ一夜攪拌した（溶液のｐＨは５〜６であることが測定された）。４／１ ＤＣＭ／イソプロパノールの溶液（３×３０ｍＬ）で不純物を抽出した。水層をその後、ＮａＯＨ溶液（２Ｎ）で約９のｐＨまで塩基性化し、そして４／１ ＤＣＭ／イソプロパノールの溶液（３×３０ｍＬ）でピリジンを抽出した。水性溶液をその後約２のｐＨまで酸性化し、そして生成物を３／１ ＤＣＭ／イソプロパノールの溶液（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、純粋な生成物を淡褐色固形物として９０％の収率で提供した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８０（ｂｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）。ＩＲ（純）：（ｃｍ−１）３２００、２２５０、１０５３、１０２５、１００６。
Ｂ．４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−ニトロ−フェニル］−メタノール
【００８８】
【化１５】
【００８９】
（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−メタノール（１７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−メチルピペリジン（９５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）ＰＳモルホリン（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（３ｍＬ）の攪拌した懸濁液を５０℃で２時間加熱した。反応をセライト上で蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して［４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−ニトロ−フェニル］−メタノール（ｉ）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、３００ＭＨｚ）：δ７．８（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｄ、ＩＨ）、７．１（ｄ、１Ｈ）、４．６（ｓ、２Ｈ）、３．２（ｄ、２Ｈ）、２．８（ｄｄ、２Ｈ）、１．８−１．３（ｍ、５Ｈ）、１．０（ｄ、３Ｈ）。
Ｃ．５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【００９０】
【化１６】
【００９１】
５％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｍｇ、２．３×１０−３ｍｍｏｌ）、［４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−ニトロ−フェニル］−メタノール（ｉ）（９５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、酢酸（「ＨＯＡｃ」）（２３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）の懸濁液を水素雰囲気中で３時間攪拌した。反応を濾過し、真空中で濃縮し、そして生じる［３−アミノ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−メタノールをさらなる精製なしに次の段階で使用した。［３−アミノ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−メタノール、塩化５−シアノ−２−フロイル（６４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＰＳモルホリン（６００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の懸濁液を室温で３０分間攪拌した。反応をセライト上で蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを生じた。ＭＳ：３４０（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、３００ＭＨｚ）：δ９．９（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、８．４（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．１（ｍ、３Ｈ）、４．７（ｓ、２Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、１．９、（ｄ、２Ｈ）、１．８−１．４（ｍ、３Ｈ）、１．１（ｄ、３Ｈ）。
【実施例７】
【００９２】
（ビアリールアミドの製造手順）
５−フェニル−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【００９３】
【化１７】
【００９４】
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド（１．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃ１２」］（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏの溶液（４：１、５ｍＬ；アルゴンで飽和させた）に溶解し、そして８０℃に５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下に濃縮し、そして生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を提供した。収率：７５％。ＭＳ：３４７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、３００ＭＨｚ）：δ９．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．５０−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２４−７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、３．００−
２．８０（ｍ、４Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【実施例８】
【００９５】
（アミノ化による芳香環の伸長手順）
５−フェニルアミノ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【００９６】
【化１８】
【００９７】
トルエン（７．５ｍＬ）中の５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アニリン（１．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（「Ｐｄ２ｄｂａ」）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０５ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（「ＢＩＮＡＰ」）（０．１ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（「ｔ−ＢｕＯＫ」）（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を一夜還流した。反応をその後室温に冷却し、シリカの栓を通過させかつ濃縮した。ＨＰＬＣによる濃褐色残渣の精製が生成物を提供した。収率：４０％。ＭＳ：３６２（Ｍ＋１）。
【実施例９】
【００９８】
（式ＩＩＩの化合物の製造手順１）
４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−カルボニトリル
【００９９】
【化１９】
【０１００】
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド（２００ｍｇ）をベンゼン（１８０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物に溶解する。該溶液を、ＫａｎｏｋａとＩｔｏｈ［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３６（１９７２）］により記述された方法に従って、１００Ｗの高圧水銀ランプで室温で１０時間照射する。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を調製的薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）（シリカゲル）により精製して、純粋な生成物を生じる。
【実施例１０】
【０１０１】
（式ＩＩＩの化合物の製造手順２）
４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−カルボニトリル
【０１０２】
【化２０】
【０１０３】
２−ニトロ−３−ブロモトルエン（１．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１０ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（８５ｍＬ）の溶液を還流に５６時間加熱した。反応を濾過し、濃縮しかつセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）上で蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィーが１−（３−メチル−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（ｉ）を生じた。
【０１０４】
【化２１】
【０１０５】
ＴＨＦ中の１−（３−メチル−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（ｉ）の溶液を、０℃でリチウムジイソプロピルアミド（「ＬＤＡ」）（１等量）、次いでシュウ酸ジエチル（１．０５等量）で処理する。反応を９０分にわたって室温に温まらせる。反応を水およびエーテルで希釈し、分配し、そして水層をエーテルで洗浄する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮する。クロマトグラフィーが３−（２−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（ｉｉ）を生じる。
【０１０６】
【化２２】
【０１０７】
ＴＨＦ中の３−（２−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（ｉｉ）の溶液を、０℃でカリウムエトキシド（「ＫＯＥｔ」）（１等量）、次いでピルビン酸ブロモエチル（１．０５等量）で処理する。反応を９０分にわたって室温に温まらせる。反応を水およびエーテルで希釈し、分配し、そして水層をエーテルで洗浄する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮する。クロマトグラフィーが３−（２−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−２，５−ジオキソ−ヘキサン二酸ジエチルエステル（ｉｉｉ）を生じる。
【０１０８】
【化２３】
【０１０９】
ＴＨＦ中の３−（２−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−２，５−ジオキソ−ヘキサン二酸ジエチルエステル（ｉｉｉ）の溶液を酢酸（「ＨＯＡｃ」）で処理し、そして室温で４時間攪拌する。反応を亜鉛粉末（１０等量）で処理しそして追加の２時間攪拌する。反応をＤＣＭ、半飽和塩水で希釈しそして分配する。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮する。クロマトグラフィーが４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（ｉｖ）を生じる。
【０１１０】
【化２４】
【０１１１】
０℃のＤＣＭ中の４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−フロ［
２，３−ｃ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（ｉｖ）の溶液を水素化ジイソブチルアルミニウム（「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」）で処理し、そして室温に温まらせる。反応を酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液でクエンチしかつ分配する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ二酸化マンガン（「ＭｎＯ２」）で処理する。室温で１６時間攪拌した後、反応を濾過しかつ濃縮して、４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−カルブアルデヒド（ｖ）を生じる。
【０１１２】
【化２５】
【０１１３】
イソプロパノール（「ｉＰｒＯＨ」）中の４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−カルブアルデヒド（ｖ）の溶液を室温でアンモニアガスで処理する。９０分後に反応をＭｎＯ２で処理しかつ追加の１６時間攪拌する。反応を濾過しかつセライト上で蒸発させる。シリカゲルでのクロマトグラフィーが４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−カルボニトリルを提供する。
ＩＶ．結果
自己リン酸化、蛍光偏光競合イムノアッセイを使用して、式ＩおよびＩＩの選択された化合物により表されるｃ−ｆｍｓ阻害の効力を測定した。該アッセイは黒色９６ウェルマイクロプレート（ＬＪＬ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）中で実施した。使用したアッセイ緩衝液は１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．５、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０であった。化合物は４％ＤＭＳＯを含有するアッセイ緩衝液でアッセイ直前に希釈した。各ウェルに５μＬの化合物を添加し、次いでアッセイ緩衝液中３３ｎＭのｃ−ｆｍｓ（３ＤＰ）および１６．７ｍＭ ＭｇＣ１２（Ｓｉｇｍａ）を含有する混合物３μＬを添加した。アッセイ緩衝液中５ｍＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）２μＬを添加することによりキナーゼ反応を開始した。アッセイでの最終濃度は、１０ｎＭ ｃ−ｆｍｓ、１ｍＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＭｇＣ１２、２％ＤＭＳＯであった。対照反応を各プレート中で行った。すなわち、陽性および陰性対照ウェルではアッセイ緩衝液（ＤＭＳＯ中４％とした）を化合物の代わりに用い；加えて、陽性対照は１．２μＬの５０ｍＭ ＥＤＴＡを受領した。
【０１１４】
プレートを室温で４５分間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、反応を１．２μＬの５０ｍＭ ＥＤＴＡでクエンチした（ＥＤＴＡはこの点で陽性対照ウェルに添加しなかった；上を参照されたい）。５分のインキュベーション後に、各ウェルは、それぞれ１０倍希釈抗ホスホチロシン抗体、１０倍希釈ＰＴＫ緑色トレーサー（ｇｒｅｅｎ ｔｒａｃｅｒ）（ボルテックス攪拌）、ＦＰ希釈緩衝液（全部Ｐａｎ Ｖｅｒａから、カタログ番号Ｐ２８３７）の１：１：３混合物１０μＬを受領した。プレートを反転させ（ｃｏｎｖｅｒｔ）、室温で３０分間インキュベートし、そして蛍光偏光をＡｎａｌｙｓｔで読取った。該装置の設定は：４８５ｎｍ励起フィルター；５３０ｎｍ測定フィルター；Ｚ高さ：ウェル中央；Ｇ係数：０．９３であった。これらの条件下で、陽性および陽
性対照の蛍光偏光値はそれぞれおよそ３００および１５０であり、そしてｃ−ｆｍｓ反応の１００％および０％阻害を定義するのに使用した。報告されたＩＣ５０値は３回の独立した測定の平均である。
【０１１５】
表１は本発明の式ＩおよびＩＩの代表的化合物を列挙する。
【０１１６】
【表１】
【０１１７】
【表２】
【０１１８】
【表３】
【０１１９】
【表４】
【０１２０】
【表５】
【０１２１】
【表６】
【０１２２】
【表７】
【０１２３】
【表８】
【０１２４】
【表９】
【技術分野】
【０００１】
発明者
Ｍａｒｋ Ｒ．Ｐｌａｙｅｒ、Ｎａｎｄ Ｂａｉｎｄｕｒ、Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｍ．Ｂｒａｎｄｔ、Ｎａｒｅｓｈ Ｃｈａｄｈａ、Ｒａｙｍｏｎｄ Ｊ．Ｐａｔｃｈ、Ｄａｖｏｕｄ ＡｓｇａｒｉおよびＴａｘｉａｒｃｈｉｓ Ｇｅｏｒｇｉａｄｉｓ
関連出願
本出願は、米国仮出願第６０／４０６，０３３号（２００２年８月２７日出願）および米国仮出願第６０／３８４，１７１号（２００２年５月３１日出願）（それらの双方はこれによりそっくりそのまま引用することにより組込まれる）の利益を主張する。
発明の分野
本発明はタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤として機能する新規化合物に関する。より具体的には、本発明はｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤として機能する新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、ＡＴＰからタンパク質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基への末端リン酸の転移を触媒することによりシグナル伝達経路の重要な成分として働く酵素である。結果として、タンパク質キナーゼ阻害剤および基質はタンパク質キナーゼの活性化の生理学的結果を評価するための貴重なツールである。哺乳動物における正常な若しくは変異体のタンパク質キナーゼの過剰発現若しくは不適切な発現は、癌および糖尿病を包含する多くの疾患の発症において重要な役割を演じていることが示されている。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、２つの分類、すなわちチロシン残基を優先的にリン酸化するもの（タンパク質チロシンキナーゼ）ならびにセリンおよび／若しくはトレオニン残基を優先的にリン酸化するもの（タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ）に分割し得る。タンパク質チロシンキナーゼは、細胞の増殖および分化の刺激から細胞増殖の停止までの範囲にわたる多彩な機能を遂行する。それらは、受容体タンパク質チロシンキナーゼ若しくは細胞内タンパク質チロシンキナーゼのいずれかとして分類し得る。細胞外リガンド結合ドメインおよび固有のチロシンキナーゼ活性をもつ細胞内触媒ドメインを有する受容体タンパク質チロシンキナーゼは２０のサブファミリーに割当てられている。
【０００４】
ＨＥＲ−１、ＨＥＲ−２／ｎｅｕおよびＨＥＲ−３受容体を包含する上皮成長因子（「ＥＧＦ」）ファミリーの受容体チロシンキナーゼは、細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内の細胞質触媒ドメインを含有する。受容体結合は複数の細胞内チロシンキナーゼ依存性のリン酸化過程の開始に至り、それが最終的に癌遺伝子転写をもたらす。乳房、結腸直腸および前立腺癌はこのファミリーの受容体に結びつけられている。
【０００５】
インスリン受容体（「ＩＲ」）およびインスリン様増殖因子Ｉ受容体（「ＩＧＦ−１Ｒ」）は構造的および機能的に関連しているが、しかし別個の生物学的影響を発揮する。ＩＧＦ−１Ｒの過剰発現は乳癌と関連づけられている。
【０００６】
血小板由来増殖因子（「ＰＤＧＦ」）受容体は、増殖、移動および生存を包含する細胞応答を媒介し、そしてＰＤＧＦＲ、幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）およびｃ−ｆｍｓを包含する。これらの受容体は、アテローム硬化症、線維症および増殖性硝子体網膜症のような疾患に結びつけられている。
【０００７】
線維芽細胞増殖因子（「ＦＧＲ」）受容体は、血管の産生、四肢の生長、ならびに多数の細胞型の増殖および分化の原因である４種の受容体よりなる。
【０００８】
内皮細胞の強力なマイトジェン、血管内皮細胞増殖因子（「ＶＥＧＦ」）は、卵巣癌を包含する多くの腫瘍により上昇された量で産生される。ＶＥＧＦの既知の受容体は、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）と呼称されている。関連する一群の受容体、ｔｉｅ−１およびｔｉｅ−２キナーゼが血管内皮および造血細胞で同定されている。ＶＥＧＦ受容体は血管形成および血管新生に結びつけられている。
【０００９】
細胞内タンパク質チロシンキナーゼは非受容体タンパク質チロシンキナーゼとしてもまた知られている。２４を超えるこうしたキナーゼが同定されており、そして１１のサブファミリーに分類されている。セリン／トレオニンタンパク質キナーゼは、細胞性タンパク質チロシンキナーゼのように、優先的に細胞内にある。
【００１０】
糖尿病、血管新生、乾癬、再狭窄、眼疾患、統合失調症、慢性関節リウマチ、心血管系疾患および癌は、異常なタンパク質チロシンキナーゼ活性と結びつけられている病理学的状態を例示する。従って、選択的かつ強力な小分子タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤に対する必要性が存在する。特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４ならびに特許文献５、特許文献６および特許文献７は、こうした阻害剤を合成するための最近の試みを暗示している。
【特許文献１】米国特許第６，３８３，７９０号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３４６，６２５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，２３５，７４６号明細書
【特許文献４】米国特許第６，１００，２５４号明細書
【特許文献５】ＰＣＴ国際出願第ＷＯ ０１／４７８９７号明細書
【特許文献６】ＰＣＴ国際出願第ＷＯ ００／２７８２０号明細書
【特許文献７】ＰＣＴ国際出願第ＷＯ ０２／０６８４０６号明細書
【発明の開示】
【００１１】
［発明の要約］
本発明は、ｃ−ｆｍｓキナーゼの強力な阻害剤を提供することにより選択的かつ強力なタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤に対する現在の必要性を取り扱う。本発明の一態様は、式Ｉ：
【００１２】
【化１】
【００１３】
［式中
Ａは
それぞれ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、
−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ２、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、５ないし７員の単若しくは８ないし１０員の二環性の芳香族複素環
であり；
Ｒ１は
−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であり；
Ｘは
−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＳ−、−ＣＯＮ（Ｒａ）−、−ＣＳ（ＮＲａ）−、−ＳＯ２−若しくは−ＣＲａＲｂ−
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立に
−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であるか；または
Ｒ２およびＲ３は結合された窒素と一緒になって、
−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から３個までのヘテロ原子を含有する５ないし７員の複素環若しくは芳香族複素環
を形成し；そして
Ｗは
それぞれ、Ｃ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、５ないし６員の単若しくは８ないし１０員の二環性の複素環若しくは芳香族複素環
であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである］
の新規化合物、またはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬学的に許容できる塩に向けられる。
【００１４】
別の態様において、本発明は、式ＩＩ：
【００１５】
【化２】
【００１６】
［式中
Ａは
それぞれ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、５ないし７員の単若しくは８ないし１０員の二環性の芳香族複素環
であり；
Ｒ１は
−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であり；
Ｘは
−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＳ−、−ＣＯＮ（Ｒａ）−、−ＣＳ（ＮＲａ）−、−ＳＯ２−若しくは−ＣＲａＲｂ−
であり；
Ｙは
−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−若しくは直接結合
であり；
Ｒ２は
それぞれ、１個若しくはそれ以上のハロゲンで場合によっては置換されうる、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリール
であり；そして
Ｗは
それぞれ、Ｃ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＯＲａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、５ないし６員の単若しくは８ないし１０員の二環性の複素環若しくは芳香族複素環
であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである］
の新規化合物、またはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬学的に許容できる塩に向けられる。
【００１７】
本発明のなお別の態様は、式ＩＩＩ：
【００１８】
【化３】
【００１９】
［式中
Ａは
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアリル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲ
ｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、５ないし６員の芳香族複素環
であり；
Ｘは
−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＳＯ２−若しくは−ＣＳ−
であり；
Ｙは
直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＲａＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲａ−、−ＣＯＮＲａ−若しくは−ＮＲａＣＯ−
であり；
Ｒ１は
−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立に
−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であるか；または
Ｒ２およびＲ３は、結合された窒素と一緒になって、
−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から３個までのヘテロ原子を含有する５ないし７員の複素環若しくは芳香族複素環
を形成し；そして
Ｒ４は
−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上
であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである］
の化合物、
またはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬学的に許容できる塩に向けられる。
【００２０】
式ＩおよびＩＩの化合物はｃ−ｆｍｓタンパク質チロシンキナーゼのとりわけ強力な阻害剤である。式ＩＩＩの化合物は同様の阻害効力を表すことが期待される。
【００２１】
本発明はまた、治療上有効な量の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの最低１種の化合物の投与による、哺乳動物におけるタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害方法にも関する。
［発明の詳細な記述］
本発明は、式Ｉ：
【００２２】
【化４】
【００２３】
［式中
Ａは
それぞれ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、５ないし７員の単若しくは８ないし１０員の二環性の芳香族複素環
であり；
Ｒ１は
−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であり；
Ｘは
−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＳ−、−ＣＯＮ（Ｒａ）−、−ＣＳ（ＮＲａ）−、−ＳＯ２−若しくは−ＣＲａＲｂ−
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立に
−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であるか；または
Ｒ２およびＲ３は結合された窒素と一緒になって、
−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ
−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から３個までのヘテロ原子を含有する５ないし７員の複素環若しくは芳香族複素環
を形成し；そして
Ｗは
それぞれ、Ｃ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＯＲａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、５ないし６員の単若しくは８ないし１０員の二環性の複素環若しくは芳香族複素環
であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである］
の新規化合物、
またはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬学的に許容できる塩に向けられる。
【００２４】
別の態様において、本発明は、式ＩＩ：
【００２５】
【化５】
【００２６】
［式中
Ａは
それぞれ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、
−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、５ないし７員の単若しくは８ないし１０員の二環性の芳香族複素環
であり；
Ｒ１は
−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であり；
Ｘは
−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＳ−、−ＣＯＮ（Ｒａ）−、−ＣＳ（ＮＲａ）−、−ＳＯ２−若しくは−ＣＲａＲｂ−
であり；
Ｙは
−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−若しくは直接結合
であり；
Ｒ２は
それぞれ１個若しくはそれ以上のハロゲンで場合によっては置換されうるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリール
であり；そして
Ｗは
それぞれ、Ｃ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＯＲａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、５ないし６員の単若しくは８ないし１０員の二環性の複素環若しくは芳香族複素環
であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである］
の新規化合物、またはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬学的に許容できる塩に向けられる。
【００２７】
本発明のなお別の態様は、式ＩＩＩ：
【００２８】
【化６】
【００２９】
［式中
Ａは
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアリル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、５ないし６員の芳香族複素環
であり；
Ｘは
−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＳＯ２−若しくは−ＣＳ−
であり；
Ｙは
直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＲａＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲａ−、−ＣＯＮＲａ−若しくは−ＮＲａＣＯ−
であり；
Ｒ１は
−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立に
−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であるか；または
Ｒ２およびＲ３は、結合された窒素と一緒になって、
−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、Ｎ、Ｏ若し
くはＳから選択される１から３個までのヘテロ原子を含有する５ないし７員の複素環若しくは芳香族複素環
を形成し、そして
Ｒ４は
−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上
であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである］
の化合物、
またはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬学的に許容できる塩に向けられる。
【００３０】
式Ｉの好ましい化合物は、
Ａがフェニルであり；
Ｒ１が−Ｈであり；そして
Ｒ２およびＲ３が、結合された窒素と一緒になって、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうるピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン若しくはイミダゾリン環を形成し、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである、
ものである。
【００３１】
式Ｉのとりわけ好ましい化合物は、
Ａがフェニルであり；
Ｒ１が−Ｈであり；
Ｒ２およびＲ３が、結合された窒素と一緒になって、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＮ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうるピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン若しくはイミダゾリン環を形成し；そして
Ｗが、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲ
ｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうるフェニル、フラン、チオフェン、イソキサゾール、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン若しくはトリアジン環であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである、
ものである。
【００３２】
式ＩＩの好ましい化合物は、
Ａがフェニルであり；
Ｒ１が−Ｈであり；そして
Ｗが、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうるフェニル、フラン、チオフェン、イソキサゾール、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン若しくはトリアジン環であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである、
ものである。
【００３３】
式ＩＩＩの好ましい化合物は、式ＩおよびＩＩの好ましい化合物に比較して類似の若しくは同一のＲ２およびＲ３置換基を有するであろうことが期待される。
【００３４】
式Ｉの最も好ましい化合物は、限定されるものでないが、５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；イソキサゾール−５−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド；５−クロロ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−Ｉ−イル−フェニル）−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド；３−ニトロ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ベンズアミド；５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−アセチル−チオフェン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド；４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−ホルミル−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−（２−ピペリジン−１−イル−フェニルカルバモイル）−フラン−２−カルボン酸；イソキサゾール−５−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ア
ミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−アゼパン−１−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−５−ヒドロキシメチル−フェニル｝−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−５−ヒドロキシメチル−フェニル｝−アミド；４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−５−ヒドロキシメチル−フェニル｝−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（５−メチルスルホンアミドメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（５−グアニジノメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−フルオロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（５−シアノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸｛５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−メチル］−２−ピペリジン−１−イル−フェニル｝−アミド；５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、およびそれらの製薬学的に許容できる塩を挙げることができる。
【００３５】
式ＩＩの最も好ましい化合物は、５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−フェニル］−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−エトキシフェニル）−アミド、およびそれらの製薬学的に許容できる塩を包含する。
【００３６】
本発明はまた、治療上有効な量の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩのいずれか１種の化合物の投与による、哺乳動物におけるタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害方法にも関する。好ましいチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。
【００３７】
本発明は、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの全化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体、ならびにそれらのラセミ混合物を包含するとみなされる。加えて、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにより表される化合物のいくつかは、プロドラッグ、すなわち作用する薬物に比較して優れた送達能力および治療価値を有する作用する薬物の誘導体でありうる。プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏの酵素的若しくは化学的過程により活性の薬物に変換される。
Ｉ．定義
「アルキル」という用語は、別の方法で示されない限り、１２個までの炭素原子の直鎖状および分枝状双方の鎖の基を指し、そして限定されるものでないがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、へプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルを挙げることができる。
【００３８】
「シクロアルキル」という用語は、３から８個までの炭素原子から構成される飽和若しくは部分的に不飽和の環を指す。アルキル置換基が場合によっては環上に存在してもよい。例は、シクロプロピル、１，１−ジメチルシクロブチル、１，２，３−トリメチルシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルを包含する。
【００３９】
「ヘテロシクリル」という用語は、３から７個までの炭素原子およびＮ、Ｏ若しくはＳから選択される最低１個のヘテロ原子から構成される非芳香族（すなわち飽和若しくは部分的に不飽和の）環を指す。アルキル置換基が場合によっては環上に存在してもよい。例は、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ピペリジル、２，５−ジメチルピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニルおよびイミダゾリニルを包含する。
【００４０】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語はヘテロシクリル置換基を含有するＣ１−６アルキル基を指す。例はジヒドロピラニルエチルおよび２−モルホリニルプロピルを包含する。
【００４１】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合した最低１個のヒドロキシル基を指す。
【００４２】
「アミノアルキル」という用語は、アルキル鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合した最低１個の一級若しくは二級アミノ基を指す。
【００４３】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合した最低１個のアルコキシ基を指す。
【００４４】
「ポリアルコキシアルキル」という用語は長鎖アルコキシ化合物を指し、そして分散したすなわち単分散した大きさのポリエチレングリコールを包含する。
【００４５】
「チオアルキル」という用語は、アルキル鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合した最低１個のイオウ基を指す。イオウ基はいずれの酸化状態でもよく、そしてスルホキシド、スルホンおよびスルフェートを包含する。
【００４６】
「カルボキシアルキル」という用語は、アルキル鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合
した最低１個のカルボキシレート基を指す。「カルボキシレート基」という用語は、カルボン酸、およびアルキル、シクロアルキル、アリール若しくはアラルキルカルボン酸エステルを包含する。
【００４７】
「芳香族複素環」若しくは「ヘテロアリール」という用語は、５ないし７員の単若しくは８ないし１０員の二環性の芳香族環系を指し、そのいずれかの環がＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子よりなることができ、ここで窒素およびイオウ原子はいかなる許容される酸化状態でも存在し得る。例は、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリルおよびチエニルを包含する。
【００４８】
「ヘテロアラルキル」という用語はヘテロアリール置換基を有するＣ１−６アルキル基を指す。例はフリルエチルおよび２−キノリニルプロピルを包含する。
【００４９】
「ヘテロ原子」という用語は窒素原子、酸素原子若しくはイオウ原子を指し、ここで窒素およびイオウ原子はいかなる許容される酸化状態でも存在し得る。
【００５０】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した、別の方法で示されない限り１２個までの炭素原子の直鎖状若しくは分枝状鎖の基を指す。例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシを包含する。
【００５１】
「アリール」という用語は、環中に６から１２個までの炭素を含有する単環若しくは二環性の芳香族環系を指す。アルキル置換基が場合によっては環上に存在してもよい。例は、ベンゼン、ビフェニルおよびナフタレンを包含する。
【００５２】
「アラルキル」という用語は、１個のアリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を指す。例は、ベンジル、フェニルエチル若しくは２−ナフチルメチルを包含する。
【００５３】
「ヘテロアラルキル」という用語は、１個のヘテロアリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を指す。例はフリルメチルおよびピリジルプロピルを包含する。
【００５４】
「アリールオキシ」という用語は１個のアリール置換基に結合した酸素原子を指す。例はフェノキシおよびベンジルオキシを包含する。
【００５５】
「アリールアルコキシ」という用語は１個のアリール置換基に結合したアルコキシ基を指す。例はフェニルメチルエーテルを包含する。
【００５６】
「アシル」という用語は、Ｒａがアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである基−Ｃ（Ｏ）Ｒａを指す。「アシル化剤」は分子に−Ｃ（Ｏ）Ｒａ基を付加する。
【００５７】
「スルホニル」という用語は、Ｒａが水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである基−Ｓ（Ｏ）２Ｒａを指す。「スルホニル化剤」は分子に−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ基を付加する。
ＩＩ．治療的用途
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、ｃ−ｆｍｓのようなタンパク質チロシンキナーゼの新規の強力な阻害剤を表し、そしてこれらのキナーゼの作用に由来する障害の予防および処置において有用でありうる。
【００５８】
本発明はまた、有効な阻害量の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの化合物の最低１種とタンパク質チロシンキナーゼを接触させることを含んでなるタンパク質チロシンキナーゼの阻害方法も提供する。好ましいチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。タンパク質チロシンキナーゼを阻害する一態様においては、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの化合物の最低１種を既知のチロシンキナーゼ阻害剤と組合せる。
【００５９】
本発明の多様な態様において、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物により阻害されるタンパク質チロシンキナーゼは細胞中、哺乳動物中若しくはｉｎ ｖｉｔｒｏに位置する。ヒトを包含する哺乳動物の場合、治療上有効な量の製薬学的に許容できる形態の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの化合物の最低１種を投与する。
【００６０】
本発明はさらに、治療上有効な量の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの最少の１種の化合物の製薬学的に許容できる組成物の投与による、ヒトを包含する哺乳動物における癌の治療方法を提供する。例示的癌は、限定されるものでないが乳癌、結腸癌、胃癌、毛様細胞性白血病および非小細胞肺癌を挙げることができる。本発明の一態様においては、有効量の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの最低１種の化合物を、有効量の化学療法剤とともに投与する。
【００６１】
本発明はまた、治療上有効な量の製薬学的に許容できる形態の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの化合物の最低１種の投与による、ヒトを包含する哺乳動物における心血管系および炎症性疾患の治療方法も提供する。効果的に治療されうる疾患の例は、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、糖尿病、腫瘍関連の血管新生、再狭窄、統合失調症およびアルツハイマー痴呆を包含する。
【００６２】
タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤として使用される場合、本発明の化合物は、単一若しくは分割した１日用量中約０．５ｍｇから約１０ｇまで、好ましくは約０．５ｍｇないし約５ｇの間の投薬量範囲内の有効量で投与しうる。投与される投薬量は、投与経路、レシピエントの健康状態、重量および齢、処置の頻度ならびに同時のかつ無関係の処置の存在のような因子により影響を受けるであろう。
【００６３】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物はいずれかの既知の製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物に処方しうる。例示的担体は、限定されるものでないが、いずれかの適する溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤ならびに等張剤を挙げることができる。製剤の成分でもまたありうる例示的賦形剤は、増量剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤を包含する。
【００６４】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の製薬学的に許容できる塩は、無機若しくは有機酸若しくは塩基から形成される慣習的な非毒性の塩若しくは四級アンモニウム塩を包含する。こうした酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩および酒石酸塩を包含する。塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩、ならびにアルギニンのようなアミノ酸との塩を包含する。また、塩基性窒素含有基を例えばアルカリハロゲン化物で四級化してもよい。
【００６５】
本発明の製薬学的組成物は、それらの意図される目的を達成するいかなる手段によっても投与しうる。例は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、頬側若しくは眼経路による投与を包含する。あるいは、若しくは同時に、投与は経口経路によってもよい。非経口投与に適する製剤は、水溶解性の形態、例えば水溶解性の塩、酸性溶液、アルカリ
性溶液、ブドウ糖−水溶液、等張の炭水化物溶液およびシクロデキストリン包接複合体中の有効成分の水性溶液を包含する。
Ｉｌｌ．製造方法
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、固相支持体の方法論若しくは溶液相合成のいずれによっても製造しうる。本発明のアミドを生成させるための例示的合成経路を下述する。
【実施例１】
【００６６】
（アミドの一般的製造手順）
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸フェニルアミド
【００６７】
【化７】
【００６８】
ジオキサン（０．５ｍＬ）中のアニリン（１０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液をポリスチレン（「ＰＳ」）モルホリン樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、次いでジオキサン（０．５ｍＬ）中の塩化５−ニトロ−フラン−２−カルボニル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（１５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応を２時間７０℃に加熱しかつ攪拌した。反応をＰＳトリスアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理しかつ７０℃に追加の２時間加熱した。濾過は＞８０％の収率で所望の生成物を与えた。
【実施例２】
【００６９】
（アミドの製造手順２）
イソキサゾール−５−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【００７０】
【化８】
【００７１】
ＰＳ−ＨＯＢｔ樹脂（０．１ｍｍｏｌ）に無水ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）（１ｍＬ）、次いでピリジン（０．５ｍｍｏｌ）および塩化イソキサゾール−５−カルボニル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間振とうし、そしてその後濾過した。樹脂をテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）（３回）およびＤＣＭ（３回）で連続して洗浄し、そして真空中で乾燥した。このアシル化した樹脂に無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−ピペリジノアニリン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（０．０５ｍｍｏｌ、０．５等量）の溶液を添加し、そして混合物を室温で１６時間振とうした。その後混合物を濾過し、そして樹脂を上述されたとおりＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液および洗液を減圧下に濃縮して生成物を生じた。収率：１００％。ＭＳ：２７２（Ｍ＋１）
。ＬＣ／ＭＳ純度：１００％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３、３００ＭＨｚ）：δ８．２（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、３．８−３．２（ｂｍ、４Ｈ）、２．７−１．９（ｂｍ、４Ｈ）。
実施例２−Ａ
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【００７２】
【化９】
【００７３】
該化合物は塩化５−ニトロ−フラン−２−カルボニルおよび２−ピペリジノアニリンから実施例２に記述した手順に従って製造した。収率：１００％。ＭＳ：３１６（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ純度：１００％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３、３００ＭＨｚ）：δ８．２（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、３Ｈ）、３．８−３．２（ｂｍ、４Ｈ）、２．７−１．９（ｂｍ、６Ｈ）。
【実施例３】
【００７４】
（アミドの製造手順３）
５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【００７５】
【化１０】
【００７６】
ＰＳ−ＨＯＢｔ樹脂（０．１５ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ中のピリジン（０．０９ｍｍｏｌ）の溶液２ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）中のカルボン酸（０．２３ｍｍｏｌ）の溶液０．６ｍＬを添加した。混合物を、ＤＣＭ中の１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（「ＤＩＣ」）（０．６６ｍｍｏｌ）の溶液０．４ｍＬの添加前に
５分間室温で振とうした。混合物を室温で３時間振とうしかつ濾過した。樹脂をＤＭＦ（３回）、ＴＨＦ（３回）およびＤＣＭ（３回）で洗浄しかつ真空中で乾燥した。このアシル樹脂に、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−ピペリジノアニリン（０．０７５ｍｍｏｌ；０．５等量）の溶液を添加し、そして混合物を室温で１６時間振とうした。反応をその後濾過しかつ樹脂をＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空中で濃縮して生成物を生じた。ＭＳ：３３２（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ：１００％純度。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、３００ＭＨｚ）：δ７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、４Ｈ）、１．８−１．６（ｂｍ、４Ｈ）、１．５（ｂｍ、２Ｈ）。
【実施例４】
【００７７】
（アミドの製造手順４）
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【００７８】
【化１１】
【００７９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−ブロモフロ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．０ｍｍｏｌ）、２−ピペリジノアニリン（１．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（「ＨＯＢＴ」）（１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（「Ｅｔ３Ｎ」）（２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（「ＥＤＣＩ」）（１．２ｍｍｏｌ）をその後添加し、そして生じる橙色の溶液を一夜攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（「ＮａＨＣＯ３」）溶液（１０ｍＬ）で処理しそしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥しかつ減圧下に濃縮して、粗生成物を橙色固形物として提供した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製は純粋な黄色生成物を８５％収率で提供した。ＭＳ：３４９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、３００ＭＨｚ）：δ９．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２２−７．０５（ｍ、４Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）、３．００−２．８０（ｍ、４Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ、２Ｈ）。
実施例４−Ａ
５−（２−ピペリジン−１−イル−フェニルカルバモイル）−フラン−２−カルボン酸
【００８０】
【化１２】
【００８１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−ホルミル−２−フランカルボン酸（ＴＣＩ）（１．０ｍｍｏｌ）、２−ピペリジノアニリン（１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間攪拌した。ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）をその後添加し、そして生じる橙色の溶液を一夜攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で処理しかつＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾
燥しかつ減圧下に濃縮して、粗生成物を橙色固形物として提供した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製はアミドアルデヒド生成物を８０％収率で提供した。該アルデヒド生成物（１ｍｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム（「Ｎａ２ＣＯ３」）（２ｍｏｌ）を含有するＨ２Ｏ／ジメトキシエタン（「ＤＭＥ」）（２：１、５ｍＬ）に溶解した。別個のフラスコ中で過マンガン酸カリウム（「ＫＭｎＯ４」）（１．３ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、そして４５℃で反応フラスコにゆっくりと添加した。反応を室温で一夜攪拌し、セライトの栓を通して濾過し、そしてその後塩酸（「ＨＣｌ」）溶液（１Ｎ）を使用して３ないし４のｐＨまで酸性化した。白色固形物として沈殿した生成物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして高真空下に乾燥して純粋な生成物を提供した。ＭＳ：３１５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１３．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、２Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．６５（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．４５（ｍ、２Ｈ）。
【実施例５】
【００８２】
（還元アミドの製造手順）
５−（ニトロ−フラン−２−イルメチル）−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
【００８３】
【化１３】
【００８４】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−ピペリジノアニリン（１ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−フラン−２−カルブアルデヒド（１．１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」）（２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物をその後、ＭｇＳＯ４で乾燥する前に水、希水性水酸化ナトリウム（「ＮａＯＨ」）、水および塩水で連続して洗浄し、濾過しかつ減圧下に濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる残余の油状物の精製が生成物を生じた。ＭＳ：３０１（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ純度：１００％。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、３００ＭＨｚ）：δ７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１５−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｔ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、６．４（ｄ、１Ｈ）、５．４（ｂｓ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、２．８（ｂｍ、４Ｈ）、１．８−１．５（ｂｍ、６Ｈ）。
【実施例６】
【００８５】
（５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミドの製造）
Ａ．２−シアノ−５−フランカルボン酸
【００８６】
【化１４】
【００８７】
ピリジン（５．０ｍＬ）中の２−ホルミル−５−フランカルボン酸（０．２８ｇ、２．０ｍｏｌ）の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（「ＮＨ２ＯＨ・ＨＣ１」）（０．２７ｇ、４．０ｍｏｌ）を添加した。混合物を、無水酢酸（４．０ｍｌ）の添加前に８５℃に加熱した。反応混合物を８５℃で３時間攪拌し、６０℃に冷却しかつ水（２５ｍＬ）中に注いだ。混合物を室温に冷却しかつ一夜攪拌した（溶液のｐＨは５〜６であることが測定された）。４／１ ＤＣＭ／イソプロパノールの溶液（３×３０ｍＬ）で不純物を抽出した。水層をその後、ＮａＯＨ溶液（２Ｎ）で約９のｐＨまで塩基性化し、そして４／１ ＤＣＭ／イソプロパノールの溶液（３×３０ｍＬ）でピリジンを抽出した。水性溶液をその後約２のｐＨまで酸性化し、そして生成物を３／１ ＤＣＭ／イソプロパノールの溶液（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、純粋な生成物を淡褐色固形物として９０％の収率で提供した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８０（ｂｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）。ＩＲ（純）：（ｃｍ−１）３２００、２２５０、１０５３、１０２５、１００６。
Ｂ．４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−ニトロ−フェニル］−メタノール
【００８８】
【化１５】
【００８９】
（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−メタノール（１７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−メチルピペリジン（９５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）ＰＳモルホリン（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（３ｍＬ）の攪拌した懸濁液を５０℃で２時間加熱した。反応をセライト上で蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して［４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−ニトロ−フェニル］−メタノール（ｉ）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、３００ＭＨｚ）：δ７．８（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｄ、ＩＨ）、７．１（ｄ、１Ｈ）、４．６（ｓ、２Ｈ）、３．２（ｄ、２Ｈ）、２．８（ｄｄ、２Ｈ）、１．８−１．３（ｍ、５Ｈ）、１．０（ｄ、３Ｈ）。
Ｃ．５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【００９０】
【化１６】
【００９１】
５％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｍｇ、２．３×１０−３ｍｍｏｌ）、［４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−ニトロ−フェニル］−メタノール（ｉ）（９５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、酢酸（「ＨＯＡｃ」）（２３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）の懸濁液を水素雰囲気中で３時間攪拌した。反応を濾過し、真空中で濃縮し、そして生じる［３−アミノ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−メタノールをさらなる精製なしに次の段階で使用した。［３−アミノ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−メタノール、塩化５−シアノ−２−フロイル（６４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＰＳモルホリン（６００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の懸濁液を室温で３０分間攪拌した。反応をセライト上で蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを生じた。ＭＳ：３４０（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、３００ＭＨｚ）：δ９．９（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、８．４（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．１（ｍ、３Ｈ）、４．７（ｓ、２Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、１．９、（ｄ、２Ｈ）、１．８−１．４（ｍ、３Ｈ）、１．１（ｄ、３Ｈ）。
【実施例７】
【００９２】
（ビアリールアミドの製造手順）
５−フェニル−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【００９３】
【化１７】
【００９４】
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド（１．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃ１２」］（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏの溶液（４：１、５ｍＬ；アルゴンで飽和させた）に溶解し、そして８０℃に５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下に濃縮し、そして生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を提供した。収率：７５％。ＭＳ：３４７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、３００ＭＨｚ）：δ９．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．５０−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２４−７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、３．００−
２．８０（ｍ、４Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【実施例８】
【００９５】
（アミノ化による芳香環の伸長手順）
５−フェニルアミノ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【００９６】
【化１８】
【００９７】
トルエン（７．５ｍＬ）中の５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アニリン（１．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（「Ｐｄ２ｄｂａ」）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０５ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（「ＢＩＮＡＰ」）（０．１ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（「ｔ−ＢｕＯＫ」）（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を一夜還流した。反応をその後室温に冷却し、シリカの栓を通過させかつ濃縮した。ＨＰＬＣによる濃褐色残渣の精製が生成物を提供した。収率：４０％。ＭＳ：３６２（Ｍ＋１）。
【実施例９】
【００９８】
（式ＩＩＩの化合物の製造手順１）
４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−カルボニトリル
【００９９】
【化１９】
【０１００】
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド（２００ｍｇ）をベンゼン（１８０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物に溶解する。該溶液を、ＫａｎｏｋａとＩｔｏｈ［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３６（１９７２）］により記述された方法に従って、１００Ｗの高圧水銀ランプで室温で１０時間照射する。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を調製的薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）（シリカゲル）により精製して、純粋な生成物を生じる。
【実施例１０】
【０１０１】
（式ＩＩＩの化合物の製造手順２）
４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−カルボニトリル
【０１０２】
【化２０】
【０１０３】
２−ニトロ−３−ブロモトルエン（１．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１０ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（８５ｍＬ）の溶液を還流に５６時間加熱した。反応を濾過し、濃縮しかつセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）上で蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィーが１−（３−メチル−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（ｉ）を生じた。
【０１０４】
【化２１】
【０１０５】
ＴＨＦ中の１−（３−メチル−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（ｉ）の溶液を、０℃でリチウムジイソプロピルアミド（「ＬＤＡ」）（１等量）、次いでシュウ酸ジエチル（１．０５等量）で処理する。反応を９０分にわたって室温に温まらせる。反応を水およびエーテルで希釈し、分配し、そして水層をエーテルで洗浄する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮する。クロマトグラフィーが３−（２−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（ｉｉ）を生じる。
【０１０６】
【化２２】
【０１０７】
ＴＨＦ中の３−（２−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（ｉｉ）の溶液を、０℃でカリウムエトキシド（「ＫＯＥｔ」）（１等量）、次いでピルビン酸ブロモエチル（１．０５等量）で処理する。反応を９０分にわたって室温に温まらせる。反応を水およびエーテルで希釈し、分配し、そして水層をエーテルで洗浄する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮する。クロマトグラフィーが３−（２−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−２，５−ジオキソ−ヘキサン二酸ジエチルエステル（ｉｉｉ）を生じる。
【０１０８】
【化２３】
【０１０９】
ＴＨＦ中の３−（２−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−２，５−ジオキソ−ヘキサン二酸ジエチルエステル（ｉｉｉ）の溶液を酢酸（「ＨＯＡｃ」）で処理し、そして室温で４時間攪拌する。反応を亜鉛粉末（１０等量）で処理しそして追加の２時間攪拌する。反応をＤＣＭ、半飽和塩水で希釈しそして分配する。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮する。クロマトグラフィーが４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（ｉｖ）を生じる。
【０１１０】
【化２４】
【０１１１】
０℃のＤＣＭ中の４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−フロ［
２，３−ｃ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（ｉｖ）の溶液を水素化ジイソブチルアルミニウム（「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」）で処理し、そして室温に温まらせる。反応を酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液でクエンチしかつ分配する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ二酸化マンガン（「ＭｎＯ２」）で処理する。室温で１６時間攪拌した後、反応を濾過しかつ濃縮して、４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−カルブアルデヒド（ｖ）を生じる。
【０１１２】
【化２５】
【０１１３】
イソプロパノール（「ｉＰｒＯＨ」）中の４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−カルブアルデヒド（ｖ）の溶液を室温でアンモニアガスで処理する。９０分後に反応をＭｎＯ２で処理しかつ追加の１６時間攪拌する。反応を濾過しかつセライト上で蒸発させる。シリカゲルでのクロマトグラフィーが４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−カルボニトリルを提供する。
ＩＶ．結果
自己リン酸化、蛍光偏光競合イムノアッセイを使用して、式ＩおよびＩＩの選択された化合物により表されるｃ−ｆｍｓ阻害の効力を測定した。該アッセイは黒色９６ウェルマイクロプレート（ＬＪＬ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）中で実施した。使用したアッセイ緩衝液は１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．５、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０であった。化合物は４％ＤＭＳＯを含有するアッセイ緩衝液でアッセイ直前に希釈した。各ウェルに５μＬの化合物を添加し、次いでアッセイ緩衝液中３３ｎＭのｃ−ｆｍｓ（３ＤＰ）および１６．７ｍＭ ＭｇＣ１２（Ｓｉｇｍａ）を含有する混合物３μＬを添加した。アッセイ緩衝液中５ｍＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）２μＬを添加することによりキナーゼ反応を開始した。アッセイでの最終濃度は、１０ｎＭ ｃ−ｆｍｓ、１ｍＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＭｇＣ１２、２％ＤＭＳＯであった。対照反応を各プレート中で行った。すなわち、陽性および陰性対照ウェルではアッセイ緩衝液（ＤＭＳＯ中４％とした）を化合物の代わりに用い；加えて、陽性対照は１．２μＬの５０ｍＭ ＥＤＴＡを受領した。
【０１１４】
プレートを室温で４５分間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、反応を１．２μＬの５０ｍＭ ＥＤＴＡでクエンチした（ＥＤＴＡはこの点で陽性対照ウェルに添加しなかった；上を参照されたい）。５分のインキュベーション後に、各ウェルは、それぞれ１０倍希釈抗ホスホチロシン抗体、１０倍希釈ＰＴＫ緑色トレーサー（ｇｒｅｅｎ ｔｒａｃｅｒ）（ボルテックス攪拌）、ＦＰ希釈緩衝液（全部Ｐａｎ Ｖｅｒａから、カタログ番号Ｐ２８３７）の１：１：３混合物１０μＬを受領した。プレートを反転させ（ｃｏｎｖｅｒｔ）、室温で３０分間インキュベートし、そして蛍光偏光をＡｎａｌｙｓｔで読取った。該装置の設定は：４８５ｎｍ励起フィルター；５３０ｎｍ測定フィルター；Ｚ高さ：ウェル中央；Ｇ係数：０．９３であった。これらの条件下で、陽性および陽
性対照の蛍光偏光値はそれぞれおよそ３００および１５０であり、そしてｃ−ｆｍｓ反応の１００％および０％阻害を定義するのに使用した。報告されたＩＣ５０値は３回の独立した測定の平均である。
【０１１５】
表１は本発明の式ＩおよびＩＩの代表的化合物を列挙する。
【０１１６】
【表１】
【０１１７】
【表２】
【０１１８】
【表３】
【０１１９】
【表４】
【０１２０】
【表５】
【０１２１】
【表６】
【０１２２】
【表７】
【０１２３】
【表８】
【０１２４】
【表９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中
Ａは
それぞれ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、５ないし７員の単若しくは８ないし１０員の二環性の芳香族複素環
であり；
Ｒ１は
−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であり；
Ｘは
−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＳ−、−ＣＯＮ（Ｒａ）−、−ＣＳ（ＮＲａ）−、−ＳＯ２−若しくは−ＣＲａＲｂ−
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立に
−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であるか；または
Ｒ２およびＲ３は結合された窒素と一緒になって、
−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ
−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から３個までのヘテロ原子を含有する５ないし７員の複素環若しくは芳香族複素環
を形成し；そして
Ｗは
それぞれ、Ｃ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＯＲａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、５ないし６員の単若しくは８ないし１０員の二環性の複素環若しくは芳香族複素環
であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである］
の化合物、またはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
［式中
Ａは
それぞれ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アル
キル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、５ないし７員の単若しくは８ないし１０員の二環性の芳香族複素環
であり；
Ｒ１は
−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であり；
Ｘは
−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＳ−、−ＣＯＮ（Ｒａ）−、−ＣＳ（ＮＲａ）−、−ＳＯ２−若しくは−ＣＲａＲｂ−
であり；
Ｙは
−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−若しくは直接結合
であり；
Ｒ２は
それぞれ、１個若しくはそれ以上のハロゲンで場合によっては置換されうる、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリール
であり；そして
Ｗは
それぞれ、Ｃ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、５ないし６員の単若しくは８ないし１０員の二環性の複素環若しくは芳香族複素環
であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである］
の化合物、またはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
［式中
Ａは
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、５ないし６員の芳香族複素環
であり；
Ｘは
−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＳＯ２−若しくは−ＣＳ−
であり；
Ｙは
直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＲａＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲａ−、−ＣＯＮＲａ−若しくは−ＮＲａＣＯ−
であり；
Ｒ１は
−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立に
−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であるか；または
Ｒ２およびＲ３は、結合された窒素と一緒になって、
−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から３個までのヘテロ原子を含有する５ないし７員の複素環若し
くは芳香族複素環
を形成し、そして
Ｒ４は
−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上
であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである］
の化合物、またはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ａがフェニルであり；
Ｒ１が−Ｈであり；そして
Ｒ２およびＲ３が、結合された窒素と一緒になって、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン若しくはイミダゾリン環を形成し、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、フェニル、フラン、チオフェン、イソキサゾール、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン若しくはトリアジン環であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａがフェニルであり；
Ｒ１が−Ｈであり；そして
Ｗが、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲ
ｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、フェニル、フラン、チオフェン、イソキサゾール、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン若しくはトリアジン環であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−Ｈであり；そして
Ｒ２およびＲ３が、結合された窒素と一緒になって、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくはＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン若しくはイミダゾリン環を形成し、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである、
請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
イソキサゾール−５−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−ピペリジン−ｌ−イル）−フェニル］−アミド；
４−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド；
５−クロロ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド；
３−ニトロ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ベンズアミド；
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−アセチル−チオフェン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド；
４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−ホルミル−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−ｌ−イル−フェニル）−アミド；
５−（２−ピペリジン−１−イル−フェニルカルバモイル）−フラン−２−カルボン酸；イソキサゾール−５−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−アゼパン−１−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−５−ヒドロキシメチル−フェニル｝−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−５−ヒドロキシメチル−フェニル｝−アミド；
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）
−ピペリジン−１−イル］−５−ヒドロキシメチル−フェニル｝−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（５−メチルスルホンアミドメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（５−グアニジノメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−フルオロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（５−シアノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸｛５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−メチル］−２−ピペリジン−１−イル−フェニル｝−アミド；
５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
の１種である、請求項１に記載の化合物；
およびそれらの製薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−フェニル］−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−エトキシフェニル）−アミド
の１種である、請求項２に記載の化合物；
およびそれらの製薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれか１つに記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
有効な阻害量の請求項１ないし９のいずれか１つに記載の最低１種の化合物とキナーゼを接触させることを含んでなる、タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害方法。
【請求項１２】
タンパク質チロシンキナーゼがｃ−ｆｍｓである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
治療上有効な量の請求項１ないし３のいずれか１つに記載の最低１種の化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における炎症の治療方法。
【請求項１４】
治療上有効な量の請求項１ないし３のいずれか１つに記載の最低１種の化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における癌の治療方法。
【請求項１５】
治療上有効な量の請求項１ないし３のいずれか１つに記載の最低１種の化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における心血管系疾患の治療方法。
【請求項１６】
治療上有効な量の請求項１ないし３のいずれか１つに記載の最低１種の化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、糖尿病、腫瘍関連の血管新生、再狭窄、統合失調症若しくはアルツハイマー痴呆の治療方法。
【請求項１７】
製薬学的に許容できる担体、および約０．５ｍｇから約１０ｇまでの請求項１ないし３のいずれか１つに記載の最低１種の化合物を含んでなる製薬学的投薬形態物。
【請求項１８】
非経口若しくは経口投与に適合されている、請求項１７に記載の投薬形態物。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中
Ａは
それぞれ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、５ないし７員の単若しくは８ないし１０員の二環性の芳香族複素環
であり；
Ｒ１は
−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であり；
Ｘは
−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＳ−、−ＣＯＮ（Ｒａ）−、−ＣＳ（ＮＲａ）−、−ＳＯ２−若しくは−ＣＲａＲｂ−
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立に
−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であるか；または
Ｒ２およびＲ３は結合された窒素と一緒になって、
−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ
−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から３個までのヘテロ原子を含有する５ないし７員の複素環若しくは芳香族複素環
を形成し；そして
Ｗは
それぞれ、Ｃ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＯＲａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、５ないし６員の単若しくは８ないし１０員の二環性の複素環若しくは芳香族複素環
であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである］
の化合物、またはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
［式中
Ａは
それぞれ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アル
キル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアジニノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、５ないし７員の単若しくは８ないし１０員の二環性の芳香族複素環
であり；
Ｒ１は
−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であり；
Ｘは
−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＳ−、−ＣＯＮ（Ｒａ）−、−ＣＳ（ＮＲａ）−、−ＳＯ２−若しくは−ＣＲａＲｂ−
であり；
Ｙは
−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−若しくは直接結合
であり；
Ｒ２は
それぞれ、１個若しくはそれ以上のハロゲンで場合によっては置換されうる、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリール
であり；そして
Ｗは
それぞれ、Ｃ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上で場合によっては置換されうる、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル；または
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、５ないし６員の単若しくは８ないし１０員の二環性の複素環若しくは芳香族複素環
であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである］
の化合物、またはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
［式中
Ａは
Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から４個までのヘテロ原子を有しかつ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、５ないし６員の芳香族複素環
であり；
Ｘは
−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＳＯ２−若しくは−ＣＳ−
であり；
Ｙは
直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＲａＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲａ−、−ＣＯＮＲａ−若しくは−ＮＲａＣＯ−
であり；
Ｒ１は
−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立に
−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ
であるか；または
Ｒ２およびＲ３は、結合された窒素と一緒になって、
−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１から３個までのヘテロ原子を含有する５ないし７員の複素環若し
くは芳香族複素環
を形成し、そして
Ｒ４は
−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１種若しくはそれ以上
であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである］
の化合物、またはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは製薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ａがフェニルであり；
Ｒ１が−Ｈであり；そして
Ｒ２およびＲ３が、結合された窒素と一緒になって、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン若しくはイミダゾリン環を形成し、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、フェニル、フラン、チオフェン、イソキサゾール、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン若しくはトリアジン環であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａがフェニルであり；
Ｒ１が−Ｈであり；そして
Ｗが、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲ
ｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、フェニル、フラン、チオフェン、イソキサゾール、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン若しくはトリアジン環であり、かつ、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−Ｈであり；そして
Ｒ２およびＲ３が、結合された窒素と一緒になって、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ若しくはＳＯ２ＮＲａＲｂで場合によっては置換されうる、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン若しくはイミダゾリン環を形成し、
ＲａおよびＲｂは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル若しくはヘテロアリールである、
請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
イソキサゾール−５−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−ピペリジン−ｌ−イル）−フェニル］−アミド；
４−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド；
５−クロロ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド；
３−ニトロ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ベンズアミド；
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−アセチル−チオフェン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド；
４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−ホルミル−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−ｌ−イル−フェニル）−アミド；
５−（２−ピペリジン−１−イル−フェニルカルバモイル）−フラン−２−カルボン酸；イソキサゾール−５−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−アゼパン−１−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−５−ヒドロキシメチル−フェニル｝−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−５−ヒドロキシメチル−フェニル｝−アミド；
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）
−ピペリジン−１−イル］−５−ヒドロキシメチル−フェニル｝−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（５−メチルスルホンアミドメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（５−グアニジノメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−フルオロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（５−シアノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸｛５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−メチル］−２−ピペリジン−１−イル−フェニル｝−アミド；
５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
の１種である、請求項１に記載の化合物；
およびそれらの製薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−フェニル］−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−エトキシフェニル）−アミド
の１種である、請求項２に記載の化合物；
およびそれらの製薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれか１つに記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
有効な阻害量の請求項１ないし９のいずれか１つに記載の最低１種の化合物とキナーゼを接触させることを含んでなる、タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害方法。
【請求項１２】
タンパク質チロシンキナーゼがｃ−ｆｍｓである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
治療上有効な量の請求項１ないし３のいずれか１つに記載の最低１種の化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における炎症の治療方法。
【請求項１４】
治療上有効な量の請求項１ないし３のいずれか１つに記載の最低１種の化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における癌の治療方法。
【請求項１５】
治療上有効な量の請求項１ないし３のいずれか１つに記載の最低１種の化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における心血管系疾患の治療方法。
【請求項１６】
治療上有効な量の請求項１ないし３のいずれか１つに記載の最低１種の化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、糖尿病、腫瘍関連の血管新生、再狭窄、統合失調症若しくはアルツハイマー痴呆の治療方法。
【請求項１７】
製薬学的に許容できる担体、および約０．５ｍｇから約１０ｇまでの請求項１ないし３のいずれか１つに記載の最低１種の化合物を含んでなる製薬学的投薬形態物。
【請求項１８】
非経口若しくは経口投与に適合されている、請求項１７に記載の投薬形態物。
【公表番号】特表２００７−５２５４６０（Ｐ２００７−５２５４６０Ａ）
【公表日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１３３０２（Ｐ２００６−５１３３０２）
【出願日】平成１６年４月２６日（２００４．４．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１２７２９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９６７９５
【国際公開日】平成１６年１１月１１日（２００４．１１．１１）
【出願人】（５９８０９３０２６）オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド (25)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月２６日（２００４．４．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１２７２９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９６７９５
【国際公開日】平成１６年１１月１１日（２００４．１１．１１）
【出願人】（５９８０９３０２６）オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド (25)
【Ｆターム（参考）】
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