アルキルアミン誘導体を有効成分とする医薬
【課題】下痢、消化性潰瘍、副甲状腺機能亢進症、維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進
症等の予防・治療剤等に有用な医薬を提供すること。
【解決手段】上記課題は、下記一般式（Ｉ）：
［式中の記号は、明細書の定義を参照のこと］で示される化合物またはその塩を有効成分
として含む医薬により解決される。
症等の予防・治療剤等に有用な医薬を提供すること。
【解決手段】上記課題は、下記一般式（Ｉ）：
［式中の記号は、明細書の定義を参照のこと］で示される化合物またはその塩を有効成分
として含む医薬により解決される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルキルアミン誘導体またはその塩を含有する医薬に関する。さらに詳細に
は、本発明は、当該医薬を用いた副甲状腺機能亢進症、維持性透析下の二次性副甲状腺機
能亢進症の予防もしくは治療剤、下痢および消化性潰瘍の予防もしくは治療剤、経口用又
は透析時の経静脈投与用医薬、並びに透析患者用製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウム受容体は、カルシウムセンシング受容体(Calciumsensing receptor; 「CaS
R」ともいう)とも呼ばれ、1993年にウシ甲状腺から細胞外カルシウム(Ca2+)を知覚するG
タンパク共役7回膜貫通型受容体(G-protein coupled receptor; GPCR)としてクローニン
グされた(非特許文献１)。カルシウム受容体は細胞外のCa2+を知覚して細胞内のCa2+濃度
を変化させ、それによって副甲状腺ホルモンに代表されるCa2+代謝調節に関与するホルモ
ンなどの産生を調節する機能を有している。
近年、カルシウム受容体作動薬であるシナカルセト(cinacalcet;CCT)が副甲状腺のカ
ルシウム受容体に作用してカルシウム受容体のCa2+感受性を上げることにより、副甲状腺
ホルモンの分泌を抑制する作用を有することが明らかとなっており(非特許文献２)、透析
患者の二次性副甲状腺機能亢進症の治療薬として上市されている（非特許文献３）。
また、カルシウム受容体は腎、脳、甲状腺、骨や消化管にも発現していることが明らか
となっており、種々の疾患に関与していると考えられている。
ＣａＳＲの活性化作用を有する化合物としては、例えば、グルタチオンのほか、γ−グ
ルタミルペプチド誘導体（非特許文献４、非特許文献９）や、ピロリジン誘導体(特許文
献1)などが知られている。また、γ−グルタミルペプチド誘導体などのＣａＳＲ活性化剤
が、下痢の予防または治療剤（特許文献２）、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎など
の酸分泌関連疾患の予防または治療剤（特許文献３）や、糖尿病または肥満症の治療剤（
特許文献４）、さらには免疫賦活剤（特許文献５）として有用であることが報告されてい
る。さらに、特許文献６、非特許文献９には、CaSRアゴニスト活性を有する化合物が、コ
ク味付与剤としても有用であることが記載されている。
しかしながら、これらの化合物は、本発明のアルキルアミン誘導体とは、構造的に異な
る化合物である。
一方、アルキルアミン誘導体の中でもγ−グルタミルアニリド誘導体は、酵素活性の基
質として用いられること（非特許文献５、特許文献７）が知られているほか、抗菌剤や抗
アレルギー剤（非特許文献６、特許文献８）の用途や、分析試薬としての用途（非特許文
献７、１１）が知られている。また、Ｌ−２−アミノ−３−Ｎ’置換ウレイドプロパン酸
誘導体としては、抗がん剤として用いられるアスパラギンの類縁体の合成中間体としての
用途（非特許文献８）が知られている。また、アルキルアミン誘導体としては、ロイコト
リエンＡ４阻害剤として、炎症性疾患への用途（非特許文献１０）が知られている。また
、アルキルアミン誘導体として、抗癌剤としての用途（非特許文献１２）も知られている
。
しかしながら、上記化合物は、ＣａＳＲアゴニスト作用を有する医薬、特に、維持透析
下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤や、下痢および消化性潰瘍の予防もし
くは治療剤としての用途は知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開パンフレット第ＷＯ２００６／１２３７２５号
【特許文献２】国際公開パンフレット第ＷＯ２００８／１３９９４７号
【特許文献３】国際公開パンフレット第ＷＯ２００９／１１９５５４号
【特許文献４】国際公開パンフレット第ＷＯ２００９／１０７６６０号
【特許文献５】国際公開パンフレット第ＷＯ２００９／１２８５２３号
【特許文献６】国際公開パンフレット第ＷＯ２００７／０５５３９３号
【特許文献７】国際公開パンフレット第ＷＯ２００７／０５５３９３号
【特許文献８】特開平０６−１７２２８７号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Nature (1993),366: 575-580
【非特許文献２】Current Opinionin Pharmacology (2002), 2: 734-739
【非特許文献３】「レグパラ錠（登録商標）２５ｍｇ／レグパラ錠（登録商標）７５ｍｇ」医療用医薬品添付文書、2010年1月改訂〈第5版〉
【非特許文献４】Journal ofBiological Chemistry, (2006), 281(13), 8864-70
【非特許文献５】ClinicalChemistry, (1976), 22, 2051
【非特許文献６】Journal ofMedicinal Chemistry (1965), 8(3), 398-400
【非特許文献７】AnalyticaChimica Acta (2004), 519(2), 181-187
【非特許文献８】Journal ofMedicinal Chemistry (1971), 14(5), 465-466
【非特許文献９】Journal ofBiological Chemistry, (2010), 285 (2), 1016-22
【非特許文献１０】Bioorganic& Medicinal Chemistry, (2008), 16, 4963-4983
【非特許文献１１】Revue Roumainede Chimie (1994), 39(12), 1435-41
【非特許文献１２】J. Org. Chem.(1958), 23, 1257-1259
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
優れたＣａＳＲアゴニスト作用を有し、安全性が高く、特に副甲状腺機能亢進症に適し
た医薬の提供が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、ＣａＳＲの活性化剤を探索した結果、本発明のアルキルアミン誘導体を有
効成分とする医薬が優れたＣａＳＲアゴニスト作用および種々の疾患モデルに対し効果を
有することを見出し、また、本発明の医薬が下痢および消化性潰瘍の予防もしくは治療、
さらには、経口投与に加え、透析時の投与においても有用であることを見出し本発明を完
成させた。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］下記式（I）：
【０００７】
【化１】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル
、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２−６ア
ルキニル；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル
、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル
、または、ハロゲノ；
Ｘは、ＣＲａＲｂ、酸素原子、ＮＲｃ、または、硫黄原子（ここで、Ｒａ、Ｒｂはそれぞ
れ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または、ハロゲノを表し、Ｒｃは水素原子、
またはＣ１−６アルキルを表す。）；
Ｙは、Ｃ=Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ=Ｓ、またはＣ=ＮＲｄを表し(ここで、Ｒｄは水素原子、
Ｃ１−６アルキルを表し、ＲｄとＲ６は、一体となって置換もしくは非置換の５または６
員ヘテロ環を形成しても良い）；
Ｒ６は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２
−６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、または、ヒドロキシ；
Ｇは、Ｒ７で置換されたアリール、または、Ｒ７で置換されたヘテロアリールを表し、前
記Ｒ７で置換されたアリールまたはＲ７で置換されたヘテロアリールは、さらに１若しく
は複数個のＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ７は、スルホ、カルボキシル、または、ホスホノ；
Ｒ８は、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケ
ニル、または、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換
もしくは非置換のＣ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノＣ１−６アルキルアミノ、
ジＣ１−６アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、Ｃ１−３アルキルカルボ
ニルアミノ、または、モノＣ１−６アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、そ
れぞれ異なっていて良く；
Ｑは水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−６
アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、カルボキシル、ＣＯＮＲｅＲｆ
、ＣＯＮＨＮHＲｇ、ＣＯＲｈ、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは
非置換のヘテロアリール；
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル
、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールス
ルホニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、または、Ｃ１−
６アルコキシを表し、あるいは、ＲｅとＲｆは、それぞれ一体となって、さらにヘテロ原子を有していてもよい、置換もしくは非置換の５または６員へテロ環を形成しても良く；
Ｒｇは、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベン
ゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール；および
Ｒｈは、置換もしくは非置換のＣ１−６アルコキシ、置換もしくは非置換のメルカプト、
又は、下記基：
【０００８】
【化２】
（式中、Ｚは、置換もしくは非置換のＣ１−６炭化水素の２価基を示し、Ｅ１は、置換も
しくは非置換のＣ１−６アシルオキシ、置換もしくは非置換のＣ１−６アルコキシカルボ
ニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のＣ１−
６アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換の
Ｃ１−６アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Ｅ２は水素原
子またはＣ１−６アルキルを示し、ＺとＥ１は一体となって環を形成しても良い）を表す
。
ただし、Ｘがメチレンまたは酸素原子、ＹがＣ＝Ｏ、Ｒ１〜Ｒ５がいずれも水素原子、
並びにＧがフェニルのときは、Ｑは、カルボキシル及びＣＯＲｈ以外の基を示す。］
で示される化合物、またはその塩を有効成分とする医薬。
［２］下記式（I）：
【化３】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル
、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２−６ア
ルキニル；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル
、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル
、または、ハロゲノ；
Ｘは、ＣＲａＲｂ、酸素原子、ＮＲｃ、または、硫黄原子（ここで、Ｒａ、Ｒｂはそれぞ
れ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または、ハロゲノを表し、Ｒｃは水素原子、
またはＣ１−６アルキルを表す。）；
Ｙは、Ｃ=Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ=Ｓ、またはＣ=ＮＲｄを表し(ここで、Ｒｄは水素原子、
Ｃ１−６アルキルを表し、ＲｄとＲ６は、一体となって置換もしくは非置換の５または６
員ヘテロ環を形成しても良い）；
Ｒ６は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２
−６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、または、ヒドロキシ；
Ｇは、Ｒ７で置換されたアリール、または、Ｒ７で置換されたヘテロアリールを表し、前
記Ｒ７で置換されたアリールまたはＲ７で置換されたヘテロアリールは、さらに１若しく
は複数個のＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ７は、スルホ、カルボキシル、または、ホスホノ；
Ｒ８は、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケ
ニル、または、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換
もしくは非置換のＣ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノＣ１−６アルキルアミノ、
ジＣ１−６アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モノＣ１−６ア
ルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良く；
Ｑは水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−６
アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、カルボキシル、ＣＯＮＲｅＲｆ
、ＣＯＮＨＮHＲｇ、ＣＯＲｈ、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは
非置換のヘテロアリール；
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル
、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールス
ルホニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、または、Ｃ１−
６アルコキシを表し、あるいは、ＲｅとＲｆは、一体となって、さらにヘテロ原子を有し
ていてもよい、置換もしくは非置換の５または６員へテロ環を形成しても良く；
Ｒｇは、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベン
ゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール；および
Ｒｈは、置換もしくは非置換のＣ１−６アルコキシ、置換もしくは非置換のメルカプト、
又は、下記基：
【化４】
（式中、Ｚは、置換もしくは非置換のＣ１−６炭化水素の２価基を示し、Ｅ１は、置換も
しくは非置換のＣ１−６アシルオキシ、置換もしくは非置換のＣ１−６アルコキシカルボ
ニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のＣ１−
６アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換の
Ｃ１−６アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Ｅ２は水素原
子またはＣ１−６アルキルを示す、ＺとＥ１は一体となって環を形成しても良い）を表す
。
ただし、Ｘがメチレンまたは酸素原子、ＹがＣ＝Ｏ、Ｒ１〜Ｒ５がいずれも水素原子、
並びにＧがフェニルのときは、Ｑは、カルボキシル及びＣＯＲｈ以外の基を示す。］
で示される、前記［１］に記載の化合物、またはその塩を有効成分とする医薬。
［３］副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤である前記［１］または［２］に記載の医
薬。
［４］維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤である前記［３］に記
載の医薬。
［５］経口投与又は透析時の経静脈投与に用いられる前記［４］に記載の医薬。
［６］前記［１］又は［２］に記載の医薬を含む透析患者用製剤。
［７］カルシウム剤またはビタミンD製剤と併用して用いられる前記［１］〜［５］に記
載の医薬。
［８］カルシウム剤またはビタミンD製剤をさらに含有する、前記［６］に記載の透析患
者用製剤。
［９］下痢の予防又は治療剤である［１］又は［２］に記載の医薬。
［１０］消化性潰瘍の予防または治療剤である［１］又は［２］に記載の医薬。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の医薬は、優れたＣａＳＲアゴニスト作用を有し、例えば、ＣａＳＲの活性化に
より改善される疾患の予防または治療剤、特に、副甲状腺機能亢進症や、下痢および消化
性潰瘍の予防もしくは治療剤として有用である。また、本発明の医薬は、経口投与に加え
、維持透析患者に対する透析時の投与で、ＰＴＨ分泌抑制作用が十分に維持できるため、
維持透析患者用製剤として有用である。本発明の医薬を維持透析下の患者の透析時に経静
脈投与することにより、常に医師が薬剤投与を管理できるとともに患者の服用負担を軽減
し、嘔吐や肝臓の薬物相互作用などの副作用を軽減することができ、服用性および安全性
においても優れている。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】血清iPTH濃度に対する化合物No.1およびシナカルセトの効果を比較したグラフである。
【図２】血清Ca濃度に対する化合物No.1およびシナカルセトの効果を比較したグラフである。
【図３】NSAID小腸炎に対する化合物No.1および化合物No.2の効果を示すグラフである。（＊P<0.05）
【図４】NSAID小腸炎に対する化合物No.3の効果を示すグラフである。
【図５】大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対する化合物No.1の効果を示すグラフである。
【図６】大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対する化合物No.2の効果を示すグラフである。
【図７】大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対する化合物No.3の効果を示すグラフである。
【図８】大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対する化合物No.４の効果を示すグラフである。
【図９】腎臓摘出ラットを用いたＰＴＨ低下作用の持続性に対する化合物No.5の経静脈投与における効果を示すグラフである。
【図１０】腎臓摘出ラットを用いたＰＴＨ低下作用の持続性に対する化合物No.1の経口投与における効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書中の用語は、以下の意味を有する。
「副甲状腺機能亢進症」とは、副甲状腺ホルモン（PTH）の分泌量が過剰となる状態を
いう。
「二次性副甲状腺機能亢進症」とは、低カルシウム血症に対する代償機構として副甲状
腺ホルモンPTHが過剰に分泌される状態をいう。
「維持透析」とは、腎不全などの腎機能が低下した患者に対し、通常週３回行われる血
液透析をいう。
「透析時」とは、維持透析患者が受ける各透析時において、血液透析を行っている間の
任意の時点をいい、好ましくは、透析終了の３０分前〜直前である。
「経静脈投与」とは、維持透析患者の静脈内に薬剤を投与することを意味し、好ましく
は、透析患者の静脈に挿入されたカニューレを通じて投与する。
「透析患者用製剤」とは、維持透析中の患者の静脈内に投与するための製剤を意味し、
好ましくは、透析患者の静脈に挿入されたカニューレを通じて投与するための製剤である
。
具体的には、有効成分を含有する液剤、あるいは、用時溶解して用いる有効成分を含有
する乾燥凍結製剤などの形態であってもよい。また、透析装置の薬液注入ポートに注入す
る形態であってもよく、薬液注入ポートや透析用のカニューレと直接結合できる形態であ
っても良い。
「カルシウム剤」とは、カルシウムの無機塩または有機塩を有効成分として含む製剤で
あり、例えば、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウ
ム、L−アスパラギン酸カルシウム、リン酸水素カルシウムなどが挙げられ、経口剤ある
いは注射剤であってもよい。透析患者には、通常静注製剤が用いられる。
「ビタミンD製剤」は、活性型ビタミンＤ３製剤が好ましく、経口剤あるいは注射剤で
あってもよい。透析患者には、静注製剤として投与してもよく、具体的には静注製剤である
マキサカルシトールやカルシトリオールなどが挙げられる。
「併用して用いられる」とは、本発明の医薬を投与されている患者に上記カルシウム剤
またはビタミンＤ製剤を投与することを意味し、本発明の医薬と同時に投与する場合のほ
か、異なるタイミングで投与する場合も含まれる。また、投与方法も、本発明の医薬と同
じ方法で投与してもよく、または異なる方法により投与してもよい。例えば、本発明の医
薬を経静脈投与し、上記カルシウム剤またはビタミンＤ製剤を経口投与してもよい。また
、投与する期間についても、本発明の医薬の投与期間と同一の期間投与してもよく、また
、本発明の医薬の投与期間と重複する一部の期間に投与してもよい。
「下痢」とは、主に便中の過剰な水分により、一般に、成人の便の量が300g／日を越え
る状態をいう。好適には、水分等の吸収異常による下痢である。
「消化性潰瘍」とは、消化管粘膜の一部、通常、胃または十二指腸の上部（最初の数cm
の部分）、小腸等に生じるびらんで、粘膜筋板を貫通する状態をいう。具体的には、胃潰
瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、NSAIDs起因性小腸炎、逆流性食道炎、非びらん性胃食道逆流症
、非ステロイド性抗炎症薬潰瘍などが挙げられる。好適には、NSAIDs起因性小腸炎である
。
以下、式（Ｉ）の化合物の置換基の定義について説明する。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状の脂肪
族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的にはメチ
ル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、２，３−ジメチルプロピル、ヘキシルなどが挙げられる
。好ましくはＣ１−３アルキルである。
「Ｃ２−６アルケニル」は、炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基
のうち、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ｓｐ２炭素原子）を有する１価の基であ
る。Ｃ２−６アルケニルとしては、具体的には、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−
プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル（シス、トランスを含む）、３−ブテニル、ペ
ンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。好ましくはＣ２−３アルケニルである。
「Ｃ２−６アルキニル」は、炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基
のうち、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ｓｐ炭素原子）を有する、１価の基であ
る。具体的には、たとえば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、３−ブチニルな
どが挙げられる。好ましくはＣ２−３アルキニルが挙げられる。
【００１２】
「ハロゲノ」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などを意味する。
「アリール」とは、フェニル、ナフチルなどの芳香族炭化水素環基を意味する。このま
しくはフェニルである。
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する
５員〜１０員の芳香族へテロ環基であって、該芳香族へテロ環としては具体的には、ピリ
ジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾ−ル、イソチアゾ−ル、オキサゾール
、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェ
ン、ピロールなどが挙げられる。好ましくは、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、オ
キサジアゾール、インドールである。好ましくは、ヘテロ原子を１〜２個含有する５員〜６員の芳香族へテロ環であって
、具体的には、ピリジン、ピリミジンである。
「Ｃ１−６アルコキシ」とはＣ１−６アルキル−Ｏ−を意味する。具体的には、メトキ
シ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ
−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、１−ペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオ
キシ、２−メチル−１−ブチルオキシ、３−メチル−１−ブチルオキシ、２−メチル−２
−ブチルオキシ、３−メチル−２−ブチルオキシ、２，２−ジメチル−１−プロピルオキ
シ、１−へキシルオキシ、２−へキシルオキシ、３−へキシルオキシなどがあげられる。
好ましくはＣ１−３アルコキシである。
「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチルなどが挙げられる。好ましくは、Ｃ５−７シクロアルキルである。
【００１３】
「モノＣ１−６アルキルアミノ」とは、窒素原子上の１個の水素原子が、前記Ｃ１−６
アルキルにより置換されたアミノ基であり、Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−を意味する。具体
的には、メチルアミノ、エチルアミノ等があげられる。好ましくは、モノＣ１−３アルキ
ルアミノである。
「ジＣ１−６アルキルアミノ」とは、窒素原子上の２個の水素原子が、前記Ｃ１−６ア
ルキルによりそれぞれ置換されたアミノ基であり、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−を意味す
る。各Ｃ１−６アルキル基は同一または異なっていてもよい。具体的には、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ等があげられる。好ましくは、ジＣ１−３アルキルアミノである。
「Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ」とは、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−で
示される基を意味する。Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノとしては、アセチルアミノ、
プロピオニルアミノ等の基が挙げられる。好ましくはアセチルアミノである。
【００１４】
「モノＣ１−６アルキルホスホノ」とは、水酸基上の１個の水素原子が前記Ｃ１−８ア
ルキルにより置換されたホスホノ基であり、−ＰＯ３Ｈ（Ｃ１−６アルキル）を意味する
。具体的には、メチルホスホノ、エチルホスホノ等が挙げられる。好ましくは、モノＣ１
−３アルキルホスホノである。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル」とは、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−で示される基
を意味し、具体的にはメチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。好ましくは
、Ｃ１−３アルキルスルホニルである。
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）２−で示される基を意味し、具体的
にはフェニルスルホニル等が挙げられる。
【００１５】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル」とは、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−で示される基を
意味し、具体的にはメチルカルボニル、エチルカルボニル等が挙げられる。好ましくは、
Ｃ１−３アルキルカルボニルである。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ」とは、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−で示される基を意味し、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ等が挙
げられる。好ましくは、Ｃ１−３アルコキシカルボニルオキシである。
【００１６】
「Ｃ１−６炭化水素の２価基」とは、炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状であり、二
重結合もしくは三重結合を１〜数個含んでいてもよい脂肪族炭化水素から任意の水素原子
を２個除いて誘導される２価の基を意味する。具体的には、メチレン、エタン−１，１−
ジイル、ビニレン、エチニレン、プロパルギル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アシルオキシ」とは、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ３−６シクロ
アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、またはアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−で示される基を意味する。
Ｃ１−６アシルオキシとしては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、シクロヘキシル
カルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ等の基が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−６アルキ
ル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、更に好ましくはＣ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」とは、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で示され
る基を意味し、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が挙げられる。好ましくは、
Ｃ１−３アルコキシカルボニルである。
【００１７】
ＲｅとＲｆが一体となって形成する、「さらにヘテロ原子を含んでいても
よい５または６員ヘテロ環」とは、ＲｅとＲｆが結合する窒素原子以外に、
環の構成原子としてさらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子
を１〜３個有していてもよい飽和または不飽和の５または６員ヘテロ環を意味する。
飽和５または６員ヘテロ環基の例としては、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１
−イル、イミダゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モ
ルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル等が挙げられる。
不飽和５または６員ヘテロ環基の例としては、ピロール−１−イル、２−ピロリン−１
−イル、３−ピロリン−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、２
−ピラゾリン−１−イル、３−ピラゾリン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、１
，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾー
ル−１−イル、１，４−オキサジン−４−イル、１，４−チアジン−１−イル等が挙げら
れる。
【００１８】
ＲｄとＲ６が、一体となって形成する「５または６員ヘテロ環」とは、ＲｄとＲ６が結
合するＮ＝Ｃ−Ｎを環の一部として含み、環の構成原子としてさらに窒素原子、酸素原子
および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個有していてもよい飽和もしくは不飽
和の５または６員ヘテロ環を意味し、具体的には、２−イミダゾリジン、イミダゾール、
トリアゾール、テトラゾール、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、１，４−ジヒ
ドロピリミジン、１，６−ジヒドロピリミジン、２H−１，２，４−オキサジアジン等が
挙げられる。
【００１９】
Ｇ０における「さらに置換されていてもよい」とは、Ｒ７０以外の置換可能な位置に、
例えば、シアノ、置換または非置換のメルカプト、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１
−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（
Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−、置換または非置換アリール、置換または非置換アリー
ル−Ｏ−、置換または非置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−、
置換または非置換アリール−Ｃ１−６アルケニル−などの置換基で置換されていてもよい
ことを意味する。
ここで、Ｃ１−６アルキレンとは、前記Ｃ１−６アルキルの二価基を意味する。
【００２０】
QにおけるＣＯ−Ｒｈにおいて、Ｒｈが式（ＩＩａ）で示されるときに、ＺとＥ１が一
体となって形成する「環」とは、Ｚ−Ｅ１を環の一部として含み、環の構成原子としてさ
らに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個有していて
もよい飽和もしくは不飽和の５または６員環を意味し、さらにベンゼン環と縮合してもよ
い。好ましくは、環の構成原子として酸素原子を１〜３個有していてもよい飽和もしくは
不飽和の５または６員環である。
ＺとＥ１が一体となって環を形成する場合のＲｈとしては、具体的には、例えば以下の基が挙げられる。
【００２１】
【化５】
【００２２】
なお、前記ＣＯ−Ｒｈで表される基は、例えば、Prog.Med. 5: 2157-2161 (1985), 医
薬品の開発（広川書店１９９０年刊）７巻 分子設計ｐ．１６３−１９８、あるいは最新
創薬化学（テクノミック１９９９年刊）下巻 ｐ．２７１−２９８に記載されているよ
うに、生体内でカルボキシル基に変換される、プロドラッグ化修飾をうけたカルボキシル
基を表す場合も含まれる。
【００２３】
置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、
Ｃ１−６アルコキシ、または、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニ
ル、メルカプト、カルバモイル、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６炭化
水素の二価基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、またはＣ１−６アシルオキシにお
ける置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子
）、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−６ハロゲノ
アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、非置換またはＣ１−６アルキルでモノもしく
はジ置換されたカルバモイル、非置換またはハロゲノ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−
６アルコキシ等で１〜３置換されたアリール、非置換またはハロゲノ、Ｃ１−６アルキル
もしくはＣ１−６アルコキシ等で１〜３置換されたヘテロアリール等が挙げられる。好適
には、シアノ、非置換またはＣ１−６アルキルでモノもしくはジ置換されたカルバモイル
、非置換またはハロゲノ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ等で１〜３置換
されたアリール、非置換またはハロゲノ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ
等で１〜３置換されたヘテロアリールである。上記の基は、これらの置換基から任意に選
択される置換基により、置換可能な位置に１〜３個置換されていてもよく、複数置換され
ている場合には、それぞれの置換基が異なっていてもよい。
【００２４】
置換もしくは非置換の５または６員ヘテロ環、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロ
アリール、アリールスルホニルまたはベンゾイルにおける置換基としては、例えば、ハロ
ゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子）、ヒドロキシ、シアノ、アリール
（例えばフェニル）で置換されてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、ベンジル）
、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−６ハロゲノアルキル（例えば、トリ
フルオロメチル）、非置換またはＣ１−６アルキルでモノもしくはジ置換されたカルバモ
イル、ハロゲンもしくはＣ１−６アルキルで置換されてもよいヘテロアリール等が挙げら
れる。好適には、アリール（例えばフェニル）で置換されてもよいＣ１−６アルキル、ハ
ロゲンもしくはＣ１−６アルキルで置換されてもよいヘテロアリール等が挙げられる。上
記の基は、これらの置換基から任意に選択される置換基により、置換可能な位置に１〜３
個置換されていてもよく、複数置換されている場合には、それぞれの置換基が異なってい
てもよい。
置換もしくは非置換のＣ３−６シクロアルキルにおける置換基としては、上記置換もし
くは非置換の５または６員ヘテロ環の置換基として挙げられた置換基のほか、オキソなど
も含まれる。
【００２５】
Ｒ１及びＲ２は、好適には、水素原子、Ｃ１−６アルキルであり、さらに好適には、水
素原子である。
Ｒ３は、好適には、水素原子、ハロゲノ、または、Ｃ１−６アルキルであり、さらに好
適には水素原子である。
Ｒ４及びＲ５は、好適には、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または、ハロゲノであり、
さらに好適には、水素原子である。
Ｘは、好適には、ＣＨ２、酸素原子、ＮＨ、または、硫黄原子であり、さらに好適には
、ＮＨ、または、硫黄原子である。特に好ましくは、ＮＨである。
Ｙは、好適には、Ｃ=Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2またはＣ=Ｓであり、さらに好適には、Ｃ=Ｏ、ま
たはＣ=Ｓである。
Ｒ６は、好適には、水素原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルキルであり、さらに好
適には水素原子である。
Ｇは、好適には、Ｒ７で置換されたアリール、または、Ｒ７で置換されたヘテロアリー
ルであり、さらに１〜３個のＲ８で置換されてもよい。さらに好適には、Ｒ７で置換され
たフェニル、または、Ｒ７で置換されたピリジルであり、さらに１〜２個のＲ８で置換さ
れてもよい。
また、ＧがＲ７で置換されたフェニルであって、Ｒ７がスルホである場合、Ｒ７の置換
位置は、該フェニル基上の３位であることが好ましい（一般式（Ｉ）中の窒素と結合する
該フェニル基中の炭素を１位とする）。より具体的には、Ｇとして、５−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−３−スルホフェニル、３−クロロ−２−メチル−５−スルホフェニル、３−ク
ロロ−４−メチル−５−スルホフェニルが好ましい。
Ｇ０は、好適には、非置換または１〜５個のＲ７０で置換されたアリール、または、非
置換または１〜５個のＲ７０で置換されたヘテロアリールを表し、さらに好適には、非置
換または１〜３個のＲ７０で置換されたアリール、または、非置換または１〜３個のＲ７
０で置換されたヘテロアリールであり、最も好適には、非置換または１〜３個のＲ７０で
置換されたフェニル、または、非置換または１〜３個のＲ７０で置換されたピリジルであ
る。
また、Ｇ０がＲ７０で置換されたフェニルであって、Ｒ７０の１つがスルホである場合
、Ｒ７０の置換位置は、該フェニル基上の３位であることが好ましい（一般式（Ｉ０）中
の窒素と結合する該フェニル基中の炭素を１位とする）。
Ｒ７は、好適には、スルホ、またはカルボキシルであり、さらに好適には、スルホであ
る。
Ｒ７０は、好適には、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、または、Ｃ２−６アル
キニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノＣ１−６ア
ルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、または、モノＣ１−６アルキルホスホノであ
り、さらに好適には、Ｃ１−６アルキル、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、
ニトロ、スルホ、カルボキシル、ホスホノであり、最も好適には、Ｃ１−６アルキル、ハ
ロゲノ、ヒドロキシ、スルホである。
Ｒ８は、好適には、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、または、Ｃ２−６アルキ
ニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノＣ１−６アル
キルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モ
ノＣ１−６アルキルホスホノであり、さらに好適には、Ｃ１−６アルキル、ハロゲノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、スルホであり、最も好適には、Ｃ１−６アルキル、ハロゲノ、ヒドロ
キシである。
Ｑは、好適には、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、カルボキシル、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＣＯＮＨＮＨＲｇ、ＣＯＲｈ、アリール、または、置換ヘテロアリールであり、さらに好適には、（シアノ、カルバモイルまたはアリール）置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、カルボキシル、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＣＯＮＨＮＨＲｇ、ＣＯＲｈ、アリール、または、（Ｃ１−６アルキル、アリールで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルもしくはハロゲノで置換されたアリール、ヘテロアリール）置換ヘテロアリールであり、最も好適には、カルボキシルである。
なお、Qがカルボキシル基、Ｒ３が水素原子、およびＸがＣＲａＲｂ、酸素原子、または
ＮＲｃである場合にＱ及びＲ３が結合する炭素原子の立体は、Ｓ配置であることが好まし
い。また、Qがカルボキシル基、Ｒ３が水素原子、およびＸが硫黄原子である場合にＱ及
びＲ３が結合する炭素原子の立体は、Ｒ配置であることが好ましい。
Ｒｅ及びＲｆは、好適には、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、Ｃ１
−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、
または、Ｃ１−６アルコキシであり、さらに好適には、水素原子、（ヘテロアリール、ア
リール、ハロゲノもしくはＣ１−６アルコキシで置換されたアリール）置換もしくは非置
換のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ
、または、Ｃ１−６アルコキシであり、最も好適には、水素原子、（ヘテロアリール、ア
リール）置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロ
キシである。
Ｒｇは、好適には、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキルカルボニルであり、さらに
好適には、アリール置換もしくは非置換のＣ１−６アルキルカルボニルである。
Ｒｈは、好適には、Ｃ１−６アルコキシ、メルカプト、又は、下記基：
【００２６】
【化６】
（式中、Ｚは、Ｃ１−６炭化水素の２価基を示し、Ｅ１は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１
−６アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニ
ル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、または、カルバモイル
を示し、Ｅ２は水素原子またはＣ１−６アルキルを示し、ＺとＥ１は一体となって下記基
【００２７】
【化７】
を形成しても良い）である。
【００２８】
本発明の有効成分である化合物（Ｉ）としては、前記［１］で示される化合物のうち、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル
、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２−６ア
ルキニルを表し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；
Ｘは、ＣＨ２、酸素原子、ＮＨ、または、硫黄原子；
Ｙは、Ｃ=Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、またはＣ=Ｓを表し；
Ｇは、Ｒ７で置換されたアリール、または、Ｒ７で置換されたヘテロアリールを表し、前
記Ｒ７で置換されたアリールまたはＲ７で置換されたヘテロアリールは、さらに１〜５個
のＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ８は、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケ
ニル、または、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換
もしくは非置換のＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−
６アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モノＣ１−６アルキルホ
スホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良い；
Ｑは、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケニ
ル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、カルボキシル、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＣＯＮ
ＨＮHＲｇ、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリ
ール；で示される化合物、またはその塩が好ましい。
【００２９】
また、さらに好ましい本発明の有効成分である化合物（Ｉ）としては、前記［１］で示
される化合物のうち、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素原子；
Ｘは、ＮＨ、または、硫黄原子；
Ｙは、Ｃ=Ｏ、またはＣ=Ｓ；
Ｑは、カルボキシルまたはＣ１−６アルコキシカルボニル；
Ｇは、Ｒ７で置換されたアリール、または、Ｒ７で置換されたヘテロアリールを表し、前
記Ｒ７で置換されたアリールまたはＲ７で置換されたヘテロアリールは、さらに１〜５個
のＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ７は、スルホ；
Ｒ８は、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケ
ニル、または、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換
もしくは非置換のＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−
６アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モノＣ１−６アルキルホ
スホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良い；で示される化合物、
またはその塩である。
【００３０】
また、一方で、一般式（Ｉ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、水素原子であり、Ｘがメチレンであり、Ｙが
Ｃ＝Ｏであり、Ｇがカルボキシルで置換されたピリジルの場合は、Ｑはメトキシカルボニ
ルでない化合物が、本発明の医薬として好ましい。
【００３１】
特に好ましい化合物は、
（２Ｒ）−２−アミノ−３−｛［（３−スルホフェニル）カルバモイル］スルファニル｝
プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−スルホフェニル）
カルバモイル］アミノ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−クロロ−４−メチル−５−スルホフェニル）カル
バモイル］アミノ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−クロロ−２−メチル−５−スルホフェニル）カル
バモイル］アミノ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−スルホフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝プ
ロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−クロロ−２−メチル−５−スルホフェニル）カル
バモチオイル］アミノ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−クロロ−４−メチル−５−スルホフェニル）カル
バモチオイル］アミノ｝プロパン酸；
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（ヒドロキシカルバモイル）ブタンアミド］−５−ク
ロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸；
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（ヒドロキシカルバモイル）ブタンアミド］−５−ク
ロロ−４−メチルベンゼン−１−スルホン酸；および
（2Ｓ)−２−アミノ−３−｛[（３−スルホフェニル）カルバモイル]アミノ}プロパン酸
から選択される化合物またはその塩である。
【００３２】
以下に、化合物（Ｉ）の製造法について記載する。
本発明の医薬の有効成分である一般式（I）で表される化合物は、例えば以下の方法に
よって製造することができる。
以下の反応式において、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｘ、Ｙ、Ｇ、Ｑは、前記式（
Ｉ）における定義と同一の基である。また、式（２）において、Ｍは、ＸＨあるいは式（
３）で表される化合物と結合し、Ｘ−Ｙを形成する官能基を示す。
【００３３】
（反応式Ａ）
【化８】
例えば反応式（Ａ）において、式（Ｉ）中のＸ−Ｙが基−ＣＲａＲｂ−ＣＯ−を示す場
合は以下のように製造することが出来る。
カルボン酸誘導体（２a）と、アミン誘導体（３）を、適当な溶媒に溶解または懸濁さ
せ、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基存在下、あるいは非存在下において、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１−エチル−(３−ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミド塩酸塩（EDCI）、N,N−カルボニルジイミダゾール（CDI）のような縮合剤を混
合させ、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで、（Ｉ−ａ）を製造することが
出来る。縮合の際には、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBｔ）、１−ヒドロキシ−
7−アザベンゾトリアゾール（HOAt）などの反応を調整する補助剤、触媒等を加えてもよ
い。必要に応じて保護基を除去することで、一般式（Ｉ−ａ）に示されるアミド誘導体を
製造することが出来る。
【００３４】
（反応式Ｂ）
【化９】
あるいは、カルボン酸ハロゲン化物（２a’)とアミン誘導体（３）を適当な溶媒に混合
し、トリエチルアミン、ピリジンの様な塩基存在下、例えば４−ジメチルアミノピリジン
を触媒に用い、必要に応じて冷却、加熱等を行うことにより、アミド誘導体（Ｉ−ａ）を
製造することが出来る。なお、反応式B２中のHalはハロゲン原子を示す。
【００３５】
（反応式B２）
【化１０】
また、反応式Ａにおいて、式（I）中のＸ−Ｙが基−Ｏ−ＣＯ−を示す場合は、以下の
ように製造することが出来る。アルコール誘導体（２b）と、アミン誘導体（３）を適当
な溶媒に溶解、または懸濁させ、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基存在下、ある
いは非存在下において、CDI、ホスゲン、トリホスゲンのような縮合剤などを混合させ、
必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことでカルバメート誘導体（Ｉ−ｂ）を製造す
ることが出来る。
【００３６】
（反応式Ｃ）
【化１１】
また、(I-b)に対して、例えば2,4-ビス（4-メトキシフェニル）-1,3,2,4-ジチアジホス
フェタン-2,4-ジスルフィド（ローソン試薬）のようなチオカルボニル化剤を適当な溶媒
中で加熱あるいは非加熱下で作用させることで、O-置換チオカルバメート誘導体（Ｉ−ｂ
’）を製造することも出来る。
【００３７】
（反応式Ｃ２）
【化１２】
また、反応式Ａ、式（I）において、Ｘ−Ｙが基−ＮＲｃ−ＣＯ−を示す場合は、例え
ば下記のように製造することが出来る。（２c）に示されるアルキルアミン誘導体のアミ
ンまたはその塩と、（３）のアミン誘導体を適当な溶媒に溶解または懸濁させ、トリエチ
ルアミン、ピリジンのような塩基存在下、あるいは非存在下において、CDI、ホスゲン、
トリホスゲンのような縮合剤あるいは炭酸ジメチルのようなカルボニル源を混合させ、必
要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことでウレア誘導体（Ｉ−ｃ）を製造することが
出来る。
【００３８】
（反応式Ｄ）
【化１３】
あるいは、反応式Ｄ２のように、Org.Lett., Vol. 11, No. 24, 2009, 5622-5625に記
載されるようにLossen転位を用いた方法を利用し、ヒドロキサム酸誘導体（４）とアミン
誘導体（３）を用いて、ウレア誘導体（Ｉ−ｃ’）を製造することも出来る。
【００３９】
（反応式Ｄ２）
【化１４】
または、カルバメート誘導体(３a)を製造後、アミン誘導体（２c）で置換する方法でも
製造することが出来る。
【００４０】
（反応式Ｄ３）
【化１５】
また、反応式Ａ中、式（Ｉ）においてＸ−Ｙが−Ｓ−ＣＯ−基を示す場合は、下記のよ
うに製造することが出来る。チオール誘導体（２d）と、（３）のアミン誘導体を適当な
溶媒に溶解、または懸濁させ、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基存在下、あるい
は非存在下において、CDI、ホスゲン、トリホスゲンのような縮合剤あるいは炭酸ジメチ
ルのようなカルボニル源を混合させ、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで、
S置換チオカルバメート誘導体（Ｉ−ｄ）を製造することが出来る。
【００４１】
（反応式Ｅ）
【化１６】
反応式Ａ中、式（Ｉ）において、Ｘ−Ｙが基Ｎ−Ｃ(＝Ｓ)−を示す場合は、例えば下記
のように製造することが出来る。すなわち、（３b）に示すアミン誘導体を適当な溶媒に
溶解、または懸濁させ、例えばチオホスゲン、二硫化炭素などを混合し、炭酸ナトリウム
、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシドなどの塩基存在下、中間体としてイソチオシ
アネート（５）を発生させる。イソチオシアネート（５）は市販品も利用できる。イソチ
オシアネートは単離、あるいは単離せずに適当な溶媒に溶解等させた後、アルキルアミン
誘導体のアミン（２c）をトリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムなどの塩基存在
下あるいは非存在下、必要に応じて冷却、加熱など行いながら混合することにより、チオ
ウレア誘導体（I-e）を製造することが出来る。
【００４２】
（反応式Ｆ）
【化１７】
アミン誘導体（３）は、市販化合物を用いるか、あるいは下記のように製造することが
出来る。
例えば、以下のニトロ誘導体（４）を例えば水素ガスなどを還元剤として用い、触媒存
在下において水素添加反応を行うことや、塩化スズを作用させる等の一般的な還元反応を
用いることで（３ｂ）を製造することが出来る。
【００４３】
（反応式Ｇ）
【化１８】
またJournal of the ChemicalSociety, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Or
ganic Chemistry (1972-1999), 1998 , # 3 p. 509 - 520 に示されるように、還元
の際に、適切な還元剤を選択することで、（３c）を製造することが出来る。
【００４４】
（反応式Ｈ）
【化１９】
G上の置換基Ｒ７は、例えば、芳香族ハロゲン化物（７）に対し、n−ブチルリチウムの
ような強塩基を作用させ、リチウム−ハロゲン交換を行い、ドライアイスを作用させカル
ボキシル基を導入する反応や、芳香族ハロゲン化物（７）に対し、パラジウムなどの遷移
金属を作用させ、一酸化炭素ガスを作用させる反応が挙げられる。同様に芳香族ハロゲン
化物に対して、例えばSynthesis, 1981,#1 p.56 - 57の様に、パラジウムなどの遷移金
属触媒を作用させ、亜リン酸エステルを作用させる反応でリン酸エステル置換体を製造す
る方法や、反応式Ｊに示すように、例えば芳香族化合物に対し、発煙硫酸を芳香族化合物
（８）に作用させる反応でスルホン酸誘導体を製造することも出来る。なお、反応式Iに
おいて、Halはハロゲン原子または擬ハロゲン原子を示し、Ｖは保護された窒素原子また
は窒素原子に変換できる基を示し、Protは保護基、あるいは水素原子を示す。
【００４５】
（反応式Ｉ）
【化２０】
【００４６】
（反応式Ｊ）
【化２１】
ヘテロアリール類は、例えば、芳香族ヘテロ環化合物の化学 反応性と環合成（講談社
サイエンティフィック、坂本ら著）に記載される方法等により、合成することが出来る。
例えば、ジアシルヒドラジン誘導体を適切な脱水剤で処理することで、下記ヘテロアリー
ルを合成することが出来る。
【００４７】
【化２２】
上記各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を少なくとも
一部溶解するものであれば特に限定はなく、下記にその例を挙げる。
脂肪族炭化水素類：ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル
芳香族炭化水素類：ベンゼン、トルエン、キシレン
アミド類：ジメチホルムアミド、N-メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド
アミン類：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2，6−ルチジ
ン
アルコール類：メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−
ブタノール、２−ブタノール
エーテル類：ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノ
ン
エステル類：酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル
酸類：蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸
スルホキシド類：ジメチルスルホキシド、スルホラン
ニトリル類：アセトニトリル、プロピオニトリル
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン
、クロロベンゼン
その他：水
およびこれらの混合物が挙げられる。
【００４８】
上記各工程では、必要に応じて式中の官能基に保護基を導入しておくことが望ましい場
合もある。保護基としては、例えば、ProtectiveGroups in Organic Synthesis第4版（W
ILEY-INTERNATIONAL出版、WUTS,GREEN著）等に記載される官能基を用いることが出来るが
、これに限定されるものではない。上記文献記載の方法などにより適宜保護、脱保護を行
うことで目的の化合物を得ることが出来る。
このようにして製造される一般式（Ｉ）で表される化合物およびその塩は、公知の分離
精製手段、例えば抽出、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、転溶、各種クロマト
グラフィーなどにより単離精製することができる。
【００４９】
本発明において用いられるアルキルアミン誘導体は、塩の形態をも包含する。本発明の
有効成分であるアルキルアミン誘導体が塩の形態を成し得る場合、その塩は製薬学的に許
容される塩もしくは可食性の塩であればよく、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基
に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルア
ミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロ
へキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を
挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸
、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、
安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、
パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸
、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。これらの塩は、当該
化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造さ
れる。
【００５０】
本発明において式（I）で表される化合物またはその塩は、無水物であってもよく、水
和物、アルコール付加物などの溶媒和物を形成していてもよい。ここでいう「溶媒和」と
は、溶液中で溶質分子あるいはイオンがそれに隣接している溶媒分子を強く引き付け、一
つの分子集団をつくる現象をいい、例えば溶媒が水であれば水和という。溶媒和物は水和
物、非水和物のいずれであってもよい。非水和物としては、アルコール（例えば、メタノ
ール、エタノール、n−プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどを使用することがで
きる。
【００５１】
また本発明の有効成分である化合物およびその塩には、いくつかの互変異性形態、例え
ばエノール及びイミン形態、ケト及びエナミン形態、並びにそれらの混合物で存在するこ
とができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物として存在する。固体の
形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体を記載することがあ
るが、本発明には、本発明の有効成分である化合物の全ての互変異性体が含まれる。
【００５２】
本発明には、式（Ｉ）で表される化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー
、ジアステレオマー（シス及びトランス幾何異性体を含む。））、前記異性体のラセミ体
、およびその他の混合物が含まれる。例えば、本発明の有効成分である化合物は、式（Ｉ
）は１以上の不斉点を有していてもよく、本発明には、そのような化合物のラセミ混合物
、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマーが含まれる。
【００５３】
本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい
塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる
。
【００５４】
また、本発明に係る化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られ
る場合、化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
【００５５】
本発明は式（Ｉ）で表される化合物の全ての同位体を含む。本発明の有効成分である化
合物の同位体は、少なくとも１の原子が、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と
中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明の有効成分である化合物
に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、
硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ，３Ｈ，１３Ｃ，１４Ｃ，
１５Ｎ，１７Ｏ，１８Ｏ，３１Ｐ，３２Ｐ，３５Ｓ，１８Ｆ，３６Ｃｌ等が含まれる。特
に、３Ｈや１４Ｃのような、放射能を発して中性子を放つ不安定な放射性同位体は、医薬
品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際、有用である。安定同位体は、崩壊を起こさ
ず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発
明の有効成分である化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む
試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
【００５６】
本発明の有効成分である化合物は、医薬、特にＣａＳＲアゴニスト剤として用いること
ができ、ＣａＳＲの活性化により改善される疾患の予防または治療剤として用いることが
できる。
ＣａＳＲは様々な組織で発現しており、様々な生理作用を担っている。ＣａＳＲは、副
甲状腺において血中カルシウム濃度の上昇を感知し、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌
を抑制し、血中カルシウム濃度を是正する働きを有する。従って、ＣａＳＲを活性化する
化合物は、上述の副甲状腺機能亢進症に加え骨疾患・上部下部消化器疾患（The Journal
of Clinical Investigation、1997年、第99巻、p.2328-2333及びThe American Journal o
f Physiology-Gastrointestinal and LiverPhysiology、2002年、第283巻、p.G240-G250
）・糖尿病（The Journal ofBiological Chemistry、1999年、第274巻、p.20561-20568
及びThe Journal ofBiological Chemistry、2000年、第275巻、p.18777-18784）・下垂
体前葉機能低下/亢進症（Molecular Endocrinology、1996年、第10巻、p.555-565）など
を含む種々の疾患の治療薬となることが期待されている。
【００５７】
カルシウム調節以外でも、脂肪細胞では、成熟脂肪細胞、未分化脂肪細胞ともにＣａＳ
Ｒが発現しており、分化抑制に関わっていること（Endocrinology.2005 May;146(5):217
6-9.、Exp CellRes. 2004 Dec 10;301(2):280-92.）、骨髄細胞では赤芽球、巨核球、血
小板で発現しており造血調節に関わっていること（JBone Miner Res. 1997 Dec;12(12):
1959-70.）、胃壁細胞に発現しており、胃酸分泌に関わっていること（J Clin Endocrino
l Metab. 2005 Mar;90(3):1489-94.）が報告されている。上記以外にも、十二指腸、空腸
、回腸（Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol. 2002 Jul;283(1):G240-50.）、大
腸（Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol. 2002 Jul;283(1):G240-50.）、表皮角
化細胞（Cell Calcium. 2004Mar;35(3):265-73.）、肝臓細胞（J Biol Chem. 2001 Feb
9;276(6):4070-9.）、水晶体上皮（Biochem Biophys Res Commun. 1997 Apr 28;233(3):8
01-5.）、膵臓ランゲルハンス氏島β細胞（Endocrine. 1999 Dec;11(3):293-300.）、肺
（J Clin Endocrinol Metab.1998 Feb;83(2):703-7.）、単球性細胞（J Clin Invest. 2
000 May;105(9):1299-305.）、骨芽細胞（Endocrinology. 2004 Jul;145(7):3451-62.、A
m J Physiol Endocrinol Metab. 2005Mar;288(3):E608-16. Epub 2004 Nov 16.）などに
発現しており、これらの組織の機能調節に関わっていることが示唆されている。
【００５８】
特に、カルシウム受容体は胃のG細胞、壁細胞に発現しており、ガストリンおよび胃酸
分泌を促進する作用を有することが明らかとなっている(Journalof Clinical Investiga
tion (1997), 99: 2328-2333、Gastroenterology 1999; 116: 118-126)。また、カルシウ
ム受容体は大腸に発現し水分泌を調節している(TheAmerican Journal of Physiology-Ga
stroinstinal and Liver Physiology (2002),283: G240-G250)。シナカルセトやγ−グ
ルタミルペプチド誘導体などのカルシウム受容体作動薬が、下痢の動物モデルで抑制効果
を示したこと（WO2008/139947）、重炭酸分泌促進作用またはソマトスタチン分泌促進作
用や、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）誘発小腸炎の動物モデルにおいて、傷害面積の
縮小効果を有することが示されている（WO2009/119554）ことから、ＣａＳＲアゴニスト
作用を有する化合物は、下痢や、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎などの酸分泌関連
疾患の予防または治療剤や、食欲調節剤としての有用性が示されている。
さらに、カルシウム受容体活性化を有するペプチドや低分子化合物が腸管由来のＳＴＣ
−１細胞およびＧＬＵＴａｇ細胞のＧＬＰ−１およびＣＣＫの分泌を促進することが示さ
れている（ＷＯ2009/11221）ことから、ＣａＳＲアゴニスト作用を有する化合物は、糖尿
病や肥満症の予防または治療剤としての有用性が示されている。
さらにまた、シナカルセットやγ-グルタミルバリンは、LPS刺激によるIgA産生促進能
や、ConA刺激によるIgG産生促進効果を有することが確認されている（WO2009/128523）こ
とから、ＣａＳＲアゴニスト作用を有する化合物は、免疫賦活剤として、あるいは、免疫
を賦活することが予防又は治療に有効な疾患、例えば種々の感染症、下痢、ポリープ、腫
瘍、腸炎、又はアレルギー等の治療もしくは予防剤としての有用性が示されている。
【００５９】
したがって、本発明の有効成分である化合物はＣａＳＲの活性化により改善される疾患
を予防又は治療するための医薬の有効成分として用いることができる。
ここで、「ＣａＳＲの活性化により改善される疾患」とは、異常なカルシウム恒常性に
よって特徴付けられる疾病または不全症や、ＣａＳＲの機能低下により誘発される疾病ま
たは症状であり、具体的には、下痢、消化管の酸分泌関連疾患、食欲亢進などの摂食障害
、副甲状腺機能亢進症（原発性および続発性の副甲状腺亢進症、維持透析下の二次性副甲
状腺機能亢進症）、糖尿病、肥満症、免疫機能低下症、ページェット病、悪性高カルシウ
ム血症、骨粗鬆症および高血圧症等が挙げられる。
消化管の酸分泌関連疾患としては、胃や小腸（十二指腸、空腸、回腸）などの消化管に
おける潰瘍や炎症性疾患が挙げられ、ストレスなどの内因性によるもの、および薬物（非
ステロイド性抗炎症薬、アルコール等）などにより誘発される外因性のものも含まれる。
【００６０】
本発明の医薬は、そのまま、あるいは本発明の有効成分である化合物を有効成分として
含有する医薬組成物として投与される。そのような医薬組成物の適用方法としては、特に
制限されず、経口投与あるいは注射等を利用した浸襲的投与あるいは座薬投与あるいは経
皮投与を採用することが出来る。有効成分を経口、注射などの投与方法に適した固体また
は液体の医薬用無毒性担体と混合して、慣用の医薬製剤の形態で投与することが出来る。
このような製剤としては例えば、錠剤、顆粒剤、丸剤、散剤、カプセル剤、坐剤、糖衣錠
またはデポー剤などの固形剤の形態、溶液剤、懸濁剤、乳剤などの液剤の形態、凍結乾燥
剤などの形態が挙げられる。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができ
る。
【００６１】
上記医薬用無毒性担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、炭酸カル
シウム、燐酸カルシウム、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレ
ングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水などが挙げ
られる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤などの慣用
の添加剤を適宜添加することもできる。
【００６２】
本発明の医薬は、剤型及び投与形態には特に制限は無く、経口投与であってもよく、ま
たは点滴投与、注射投与(経静脈投与)等の非経口投与(摂取)であってもよい。特に、維持
透析下の患者に投与する際は、透析時に経静脈投与することが好ましいが、これに制限さ
れない。
【００６３】
経口投与剤としては、顆粒剤、細粒剤、粉剤、被覆錠剤、錠剤、坐剤、散剤、(マイク
ロ)カプセル剤、チュアブル剤、シロップ、ジュース、液剤、懸濁剤、乳濁液などがあり
、活性物質の放出を延長する製剤等などの医薬製剤一般の剤型を採用することができる。
非経口投与剤としては、主に注射剤として用いられ、具体的には静脈直接注入用、点滴投
与用などがあり、透析中に容易に投与できる形態が好ましい。
【００６４】
経口投与の場合、投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、治
療や予防に有効な量であればよく、患者の年齢、性別、体重、症状などに応じて適宜調節
されるが、例えば経口投与の場合、成人1日当たり、CaSR活性化剤の量として通常1kg体重
あたり、0.001ｍg~10ｍgが好ましく、1kg体重あたり、0.1ｍg~1ｍgがより好ましい。
また、点滴投与、注射投与(経静脈投与)等、非経口投与をする場合の投与量については、
前記経口投与についての好ましい投与量(摂取量)範囲の10~20分の1程度が好ましい。
経静脈投与の場合、例えば、1回の投与量が、１kg体重あたり、0.001mg〜10mgが好まし
く、１kg体重あたり、0.01mg〜0.5mgがより好ましい。
【００６５】
本発明の医薬は、常法により製剤化することができる。製剤上の必要に応じて、薬理学
的に許容し得る各種の製剤用物質(補助剤等として)を配合することができる。製剤用物質
は製剤の剤型により適宜選択することができるが、例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩
壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤等が挙げら
れる。更に、製剤用物質を具体的に例示すると、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラク
トース、マンニトール及びその他の糖類、タルク、牛乳蛋白、ゼラチン、澱粉、セルロー
ス及びその誘導体、動物及び植物油、ポリエチレングリコール、及び溶剤、例えば滅菌水
及び一価又は多価アルコール、例えばグリセロール等を挙げることができる。
【００６６】
本発明の医薬は、常法以外にも、将来開発される様々な医薬製剤の形態によっても製剤
化することができる。その製剤には将来開発される方法を適宜採用することができる。
【００６７】
本発明の医薬は、それらを含むパッケージに、使用に関する説明を記載した記載物を含
ませることができる。記載物としては、用途・効能や投与方法などに関する説明事項を記
載したいわゆる能書などが挙げられる。
本発明の医薬に併用されるカルシウム剤やビタミンＤ製剤の用法・用量は、血中カルシ
ウム濃度の程度に応じて、適宜定められる。
【実施例】
【００６８】
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様であ
りこれら実施例に限定されるものではない。以下に示す方法に従って合成した化合物の構
造とＭＳ値もしくはＮＭＲ測定値を表１〜１５に示した。
製造例中、精製工程Ａとは、オクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆
相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）
、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥する工程のこ
とをいう。常法とは一般的に合成化学的に用いられる方法のことを示し、例えば、溶媒抽
出、逆抽出、洗浄、中和、乾燥などを示す。
【００６９】
製造例１ （２Ｓ）−２−アミノ−４−［（ピリジン−２−イル）カルバモイル］ブタン
酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Ｃｂｚ−Ｇｌｕ−ＯＢｚｌ ７０ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ，１当量）、Ｏ−（７−ア
ザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘ
キサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）８５ｍｇ（０．２２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌ
に溶解し、トリエチルアミン３９μｌ（０．２８２ｍｍｏｌ）を加え５分撹拌した。２−
アミノ−ピリジン１８ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。常法に従い後処理し、得られた
粗製物を酢酸３ｍｌに溶解、触媒量のパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を加え、水素雰囲気下
終夜撹拌した。触媒を濾過した後、溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Ａを用いて表
題化合物を得た。
収量：２３．１ｍｇ
【００７０】
製造例２ （２Ｓ）−２−アミノ−４−［（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル
）カルバモイル］ブタン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−ア
ザベンゾトリアゾール５３．８ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリア
ゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホ
スフェート１５０．４ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌに溶解し、トリエチルア
ミン６８．５μｌ（０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分撹拌した。６−アミノ−３−
ブロモ−２−メチルピリジン６１．７ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌
した。水、アセトニトリルで反応溶液を希釈した後、精製工程Ａを用いて表題化合物の保
護体の粗精製物１０９．３ｍｇを得た。得られた粗精製物にトリフルオロ酢酸２ｍｌを加
え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて精製し、表題化合物を
得た。
収量：４３．３６ｍｇ
【００７１】
製造例３
（２Ｓ）−２−アミノ−４−［（３−スルホフェニル）スルファモイル］ブタン酸の合成
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ４２， ５１９７−５２１１記載の方法に
より中間体として２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−［（３−｛［
（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−メトキシ−４−オキソブチル）ジスルフ
ァニル］ブタン酸メチル０．２４ｇ（０．４２５ｍｍｏｌ）を得た。得られた中間体０．
２４ｇに酢酸２ｍｌ、水０．５ｍｌを加え、氷冷下、臭素８７μｌ（１．７ｍｍｏｌ）を
加えた。２０分撹拌した後、溶媒を留去し、酢酸エチルと１Ｍ塩酸を用いて常法に従い後
処理し、溶媒を留去した。得られた残渣に３−アミノベンゼンスルホン酸１９１ｍｇ（１
．１ｍｍｏｌ）を加え、塩化メチレン５ｍｌに懸濁させた。そこへＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン０．５２ｍｌ（３ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。溶媒を留去した後、
精製工程Ａを用いて３３．２ｍｇの粗生成物を得た。
得られた粗生成物をテトラヒドロフラン１ｍｌ、メタノール０．５ｍｌ、水０．５ｍｌに
溶解し、水酸化リチウム９ｍｇを加えた。１時間撹拌した後溶媒を留去した。得られた残
渣に４８％臭化水素酢酸溶液３ｍｌを加え、１時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工
程Ａを用いて精製することにより、表題化合物を得た。
収量：９．２ｍｇ
【００７２】
製造例４
（２Ｒ）−２−アミノ−３−｛［（３−スルホフェニル）カルバモイル］スルファニル｝
プロパン酸の合成
Ｌ−システインメチルエステル塩酸塩１７１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
２ｍｌ、トリエチルアミン０．３ｍｌを加えテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解したジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジカルボネート２１８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した
。酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液を用いて常法に従い後処理し、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ−Ｏ
Ｍｅの粗生成物を得た。得られた粗生成物と、３−アミノベンゼンスルホン酸１９１ｍｇ
、トリホスゲン１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、塩化メチレン３ｍｌに懸濁させ
た。そこへＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン ３ｍｍｏｌを加え２時間撹拌した。溶
媒を留去した後、水、アセトニトリルで希釈し、精製工程Ａを用いて表題化合物の保護体
の粗精製物７２ｍｇを得た。得られた粗精製物７２ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌ、メ
タノール０．５ｍｌ、水０．５ｍｌに溶解し、水酸化リチウム１７ｍｇを加え、室温で２
時間撹拌した。溶媒を留去した後、トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、２時間撹拌した。得
られた残渣を精製工程Ａで精製し、表題化合物を得た。
収量：４４．０ｍｇ
【００７３】
製造例５
（２Ｒ）−２−アミノ−３−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−スルホフェニル）
カルバモイル］スルファニル｝プロパン酸の合成
製造例４において用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を３−アミノ−５−クロロ−２
−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量：１５．０ｍｇ
【００７４】
製造例６
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−スルホフェニル）
カルバモイル］アミノ｝プロパン酸の合成
３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル塩酸塩２９７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ
ベンゼンスルホン酸２２３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン１００ｍｇ（０．３３ｍｍ
ｏｌ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に懸濁させ、ピリジン０．８ｍｌを加え、室温で終夜撹
拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Ａを用いて精製し、表題化合物の保護体
を得た。得られた保護体にトリフルオロ酢酸３ｍｌを加え、５時間撹拌した後、溶媒を留
去し、得られた残渣を精製工程Ａを用いて精製、表題化合物を得た。
収量：２０．１ｍｇ
【００７５】
製造例７
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−プロポキシ］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ−２
−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロパノール（Ｂｏｃ−
Ａｌａ−ｏｌ）７５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベン
ゼンスルホン酸２２３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ
）を塩化メチレン３ｍｌに懸濁させ、ピリジン０．７ｍｌを加えた。室温で終夜撹拌した
後、溶媒を留去し、精製工程Ａを用いて精製し、表題化合物の保護体の粗精製物を得た。
得られた粗精製物にトリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した後、溶媒を留
去し、得られた残渣を水、アセトニトリルを加えて析出した固体を濾過することで表題化
合物を得た。
収量：１４０．１ｍｇ
【００７６】
製造例８
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−ク
ロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸
製造例７で用いたＢｏｃ−Ａｌａ−ｏｌを（Ｓ）−（−）−２−（ブトキシカルボニルア
ミノ−３−メチル１−ブタノール（Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ｏｌ）に置き換え、同様に実施する
ことで表題化合物を得た。
収量：１０８．５ｍｇ
【００７７】
製造例９
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロポキシ］カルボニル｝アミノ）−５
−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−１−プロパノール
２８５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン
酸２２３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を塩化メチ
レン３ｍｌに懸濁させ、ピリジン０．７ｍｌを滴下した。室温で終夜撹拌した後、溶媒を
留去し、精製工程Ａを用いて精製し、表題化合物の保護体の粗精製物を得た。得られた粗
精製物に４８％臭化水素酢酸溶液２ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した後、溶媒を留去し
、得られた残渣を水、アセトニトリルを加えて析出した固体を濾過することで表題化合物
を得た。
収量：１５１．６ｍｇ
【００７８】
製造例１０
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−
クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例７で用いたＢｏｃ−Ａｌａ−ｏｌを（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−２−フェニルグリシノールに置き換え、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量：５５．２ｍｇ
【００７９】
製造例１１
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−４−カルバモイルブトキシ］カルボニル｝アミノ）−
５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例７で用いたＢｏｃ−Ａｌａ−ｏｌを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−１
−ヒドロキシ−５−オキソペンタン−２−イルカルバメート（Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−ｏｌ）に
置き換え、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量：２５．２ｍｇ
【００８０】
製造例１２
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−４−シアノブトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−ク
ロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例１１合成中の副生成物として得た。
収量：６．２ｍｇ
【００８１】
製造例１３
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−クロロ−４−メチル−５−スルホフェニル）カル
バモイル］アミノ｝プロパン酸の合成
３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル塩酸塩１００ｍｇ（０．３３６ｍｍｏｌ）、５−アミノ−３−クロロ−２−メ
チルベンゼンスルホン酸７４ｍｇ（０．３３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダ
ゾール５５ｍｇ（０．３３６ｍｍｏｌ）に塩化メチレン１ｍｌ、ピリジン０．２５ｍｌを
加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Ａを用いて精製し、
表題化合物の保護体を得た。得られた保護体にトリフルオロ酢酸３ｍｌを加え、２時間撹
拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Ａを用いて精製し、表題化合物を得た
。
収量：４３．９８ｍｇ
【００８２】
製造例１４
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−クロロ−２−メチル−５−スルホフェニル）カル
バモイル］アミノ｝プロパン酸の合成
製造例１３において、５−アミノ−３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホン酸の代わ
りに、３−アミノ−５−クロロー４−メチルベンゼンスルホン酸を用いて、同様に実施す
ることで表題化合物を得た。
収量：４．０ｍｇ
【００８３】
製造例１５
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−
イル）ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
（工程１）
(4S)-4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-
イル)ブタン酸 ベンジルエステルの合成
（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−
オキソペンタン酸（Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ）６７４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、ア
セトヒドラジド１４８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン５ｍｌを加え、Ｎ，Ｎ−
カルボニルジイミダゾール３５６ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、精製
工程Ａを用いて精製し、（４Ｓ）−４−（Ｎ’−アセチルヒドラジンカルボニル）−４−
｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸 ベンジルエステルの粗精製
物を得た。得られた粗精製物を塩化メチレン２ｍｌに溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ 試薬７２
ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。さらにＢｕｒｇｅｓｓ試薬を７２ｍｇ加え、２日撹拌
した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて精製することで、表題化合物を得た。
工程２
工程１で得られた化合物を酢酸エチルに溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素雰囲気
下で終夜撹拌した。触媒をろ別し、溶媒を留去し、粗製物を得た。得られた粗製物に３−
アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸６ｍｇ、１−ヒドロキシ−７−
アザベンゾトリアゾール４．３ｍｇ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート１２ｍｇ、
ＤＭＦ０．５ｍｌ、トリエチルアミン１１μｌを加え、終夜撹拌した。水、アセトニトリ
ルで希釈した後、精製工程Ａで精製した、粗精製物を得た。得られた粗精製物にトリフル
オロ酢酸１ｍｌを加え、１時間撹拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Ａで
精製し、表題化合物を得た。
収量：５．２ｍｇ
【００８４】
製造例１６
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２
−イル）ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
（工程１）
(4S)-4-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]
アミノ}ブタン酸 ベンジルエステルの合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ ３３７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、２−フェニルアセトヒ
ドラジド１５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解し、１−（３−ジメチルアミノ
−プロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩２３５ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール１水和物１８３ｍｇ、トリエチルアミン２７８μｌを順次加えた。室温にて３
時間撹拌した後、酢酸エチル、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、飽和食塩水を用
いて後処理した後、溶媒を留去し、粗精製物０．３９２ｇを得た。得られた粗精製物を塩
化メチレン５ｍｌに溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬２６０ｍｇを加え、３日撹拌した。酢酸
エチル、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した後、溶
媒を留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
収量：９６ｍｇ
工程２
工程１で得られた化合物に対して、製造例１５工程２と同様の操作を実施することで表題
化合物を得た。
収量：２７．６ｍｇ
【００８５】
製造例１７
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−５−オキソ−５−（２−フェニルアセトヒドラジド）ペン
タンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例１６実施中に副生成物として得られた。
収量４４．４ｍｇ
【００８６】
製造例１８
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）ブタンアミド］ベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例１６において、工程２で用いた３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼ
ンスルホン酸を３−アミノベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題
化合物を得た。
収量：１５．６ｍｇ
【００８７】
製造例１９
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル］ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−ス
ルホン酸の合成
製造例１６の工程１で用いた２−フェニルアセトヒドラジドの代わりに４−ブロモベン
ズヒドラジドに置き換えて同様に実施することにより表題化合物を得た。
収量：４８．９ｍｇ
【００８８】
製造例２０
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル］ブタンアミド］ベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例１６の工程１で用いた２−フェニルアセトヒドラジドの代わりに４−ブロモベン
ズヒドラジド、工程２で用いた３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホ
ン酸を３−アミノベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することにより表題化合物
を得た。
収量：７３．２ｍｇ
【００８９】
製造例２１
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２
−イル）ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例１６の工程１で用いた２−フェニルアセトヒドラジドの代わりにベンズヒドラジ
ドを用い、工程１、工程２を実施することにより表題化合物を得た。
収量：２５．６ｍｇ
【００９０】
製造例２２
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（ベンジルカルバモイル）ブタンアミド］−５−クロ
ロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ ２．０ ｍｍｏｌ、１−（３−ジメチルアミノ−
プロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩２．２ ｍｍｏｌ、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール１水和物 ２．２ ｍｍｏｌを塩化メチレン中に溶解し、トリエチルアミ
ン ２．５ ｍｍｏｌを加えた。そこへベンジルアミン ２．０ ｍｍｏｌを加え、終夜
撹拌した。酢酸エチル、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、飽和食塩水を用いて後
処理した後、溶媒を留去した。得られた残渣をＴＨＦ５ｍｌ、メタノール２．５ｍｌ、水
２．５ｍｌに溶解し、水酸化リチウム９０ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。酢酸エチ
ル、１Ｍ塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した後、溶媒を留去し、残渣４４０ｍｇを得た
。得られた残渣に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール２６１ｍｇ、Ｏ−（７−
アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート７３０ｍｇ、３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベン
ゼンスルホン酸３３０ｍｇを加え、ＤＭＦ５ｍｌに溶解した。そこへトリエチルアミン４
１２μｌを加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて精製し
表題化合物の保護体の粗生成物を得た。得られた粗生成物を塩化メチレン５ｍｌ、トリフ
ルオロ酢酸３ｍｌに溶解し、２時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて精
製し表題化合物を得た。
収量：７６．３ｍｇ
【００９１】
製造例２３
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−［（２−フェニルエチル）カルバモイル］ブタンアミ
ド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯＨ ２．０ｍｍｏｌ、１−（３−ジメチルアミノ−プロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩２．２ｍｍｏｌ、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール１水和物２．２ｍｍｏｌを塩化メチレン中に溶解し、トリエチルアミン２．５ｍ
ｍｏｌを加えた。そこへ２−フェニルエチルアミン２．０ｍｍｏｌを加え、終夜撹拌した
。酢酸エチル、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した
後、溶媒を留去した。得られた残渣をＴＨＦ５ｍｌ、メタノール２．５ｍｌ、水２．５ｍ
ｌに溶解し、水酸化リチウム９０ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。酢酸エチル、１Ｍ
塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した後、溶媒を留去し、残渣４４０ｍｇを得た。得られ
た残渣に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール２６１ｍｇ、Ｏ−（７−アザベン
ゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフ
ルオロホスフェート７３０ｍｇ、３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスル
ホン酸３３０ｍｇを加え、ＤＭＦ５ｍｌに溶解した。そこへトリエチルアミン４１２μｌ
を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて精製し表題化合
物の保護体の粗生成物を得た。得られた粗生成物を塩化メチレン５ｍｌ、トリフルオロ酢
酸３ｍｌに溶解し、２時間撹拌した。溶媒を留去した後、水、アセトニトリルを加えて析
出する固体をろ別することで表題化合物を得た。
収量：１５１．９ｍｇ
【００９２】
製造例２４
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−［（３−フェニルプロピル）カルバモイル］ブタンア
ミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例２３の２−フェニルエチルアミンを３−フェニルプロピルアミンに置き換えて同
様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：１２６．７ｍｇ
【００９３】
製造例２５
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−［（５−フェニルブチル）カルバモイル］ブタンアミ
ド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例２３の２−フェニルエチルアミンを４−フェニルブチルアミンに置き換えて同様
に実施することで、表題化合物を得た。
収量：１３５．９ｍｇ
【００９４】
製造例２６
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−｛５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，３
，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベン
ゼン−１−スルホン酸の合成
製造例１６の工程１で用いた２−フェニルアセトヒドラジドの代わりに４−（ジメチル
アミノ）ベンズヒドラジドを用い、工程１、工程２を実施することにより表題化合物を得
た。
収量：４８．６ｍｇ
【００９５】
製造例２７
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−［５−（チオフェン−２−イル）−１，３，４−オキ
サジアゾロ−２−イル］ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−ス
ルホン酸の合成
製造例１６の工程１で用いた２−フェニルアセトヒドラジドの代わりに２−チオフェン
カルボン酸ヒドラジドを用い、工程１、工程２を実施することにより表題化合物を得た。
収量：４０．１ｍｇ
【００９６】
製造例２８
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（２−ヒドロキシ−３−スルホフェニル）カルバモイル
］アミノ｝プロパン酸の合成
製造例６で得られる化合物を水、メタノールに溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素
雰囲気下３日撹拌した。触媒をろ別した後、溶媒を留去、精製工程Ａを用いて精製するこ
とで表題化合物を得た。
収量：１．２ｍｇ
【００９７】
製造例２９
３−｛［（２−アミノエチル）カルバモイル］アミノ｝−５−クロロ−２−ヒドロキシベ
ンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例６において用いた３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ア
ラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩の代わりにｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−アミ
ノエチル）カルバメートを用いて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：１．０ｍｇ
【００９８】
製造例３０
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］カ
ルバモイル｝ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の
合成
製造例２３で用いた２−フェニルエチルアミンの代わりにトリプタミンを用い、同様に
実施することで、表題化合物を得た。
収量：６１．９ｍｇ
【００９９】
製造例３１
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−｛［２−（３−メトキシフェニル）エチル］カルバモ
イル｝ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例２３で用いた２−フェニルエチルアミンの代わりに３−メトキシフェネチルアミ
ンを用い、同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：８０．８ｍｇ
【０１００】
製造例３２
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−｛［２−（３−クロロフェニル）エチル］カルバモイ
ル｝ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例２３で用いた２−フェニルエチルアミンの代わりに３−クロロフェネチルアミン
を用い、同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：１２２ｍｇ
【０１０１】
製造例３３
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル
］カルバモイル｝ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン
酸の合成
製造例２３で用いた２−フェニルエチルアミンの代わりに、１−（３−アミノプロピル
）イミダゾールを用い、同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：２０ｍｇ
【０１０２】
製造例３４
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（メタンスルホニルカルバモイル）ブタンアミド］−
５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ ３３７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミ
ド９５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド２５０ｍｇ（１．２ｍｍｏ
ｌ）、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加え、塩化メチレン５ｍｌに溶解した
。室温にて終夜撹拌した後、不溶物をろ別、溶液を留去した後、酢酸エチル、１Ｍ塩酸、
飽和食塩水を用いて後処理した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃ
を加え、水素雰囲気下終夜撹拌した。触媒をろ別した後、溶媒を留去し、残渣を得た。得
られた残渣に３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸２２０ｍｇを
加え、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール１５０ｍｇ，Ｏ−（７−アザベンゾ
トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフル
オロホスフェート４００ｍｇを加え、ＤＭＦ１ｍｌを加えた。トリエチルアミン２００μ
ｌを加えて終夜撹拌し、反応進行を確認した後、水、アセトニトリルで反応液を希釈し、
精製工程Ａで精製した。得られた粗精製物を塩化メチレン２ｍｌ、トリフルオロ酢酸２ｍ
ｌに溶解した。２時間撹拌した後、溶媒を留去、精製工程Ａで精製し表題化合物を得た。
収量：１５．３ｍｇ
【０１０３】
製造例３５
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（メタンスルホニルカルバモイル）ブタンアミド］ベ
ンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例３４において用いた３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン
酸の代わりに３−アミノベンゼンスルホン酸を用い、同様の操作を行うことで、表題化合
物を得た。
収量：７．６ｍｇ
【０１０４】
製造例３６
５−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（メタンスルホニルカルバモイル）ブタンアミド］−
３−クロロ−２−メチルベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例３４において用いた３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン
酸の代わりに５−アミノ−３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホン酸を用い、同様の操
作を行うことで、表題化合物を得た。
収量：１０８．４ｍｇ
【０１０５】
製造例３７
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（メタンスルホニルカルバモイル）ブタンアミド］−
５−クロロ−４−メチルベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例３４において用いた３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン
酸の代わりに３−アミノ−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸を用い、同様の操
作を行うことで、表題化合物を得た。
収量：８６．８ｍｇ
【０１０６】
製造例３８
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（ヒドロキシカルバモイル）ブタンアミド］ベンゼン
−１−スルホン酸の合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯＢｚｌ ３３７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホン酸１７３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート４２０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２００μｌを加え、室温で終夜撹拌した。水、アセトニトリルで希釈した後、精製工程Ａを用いて粗精製物を得た。得られた粗精製物のうち５０ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、５０％ヒドロキシルアミン水溶液を２００μｌ加えた。室温で終夜撹拌した後、溶媒を留去し、精製工程Ａを用いて精製し、表題化合物を得た。
収量：７．４９ｍｇ
【０１０７】
製造例３９
５−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（ヒドロキシカルバモイル）ブタンアミド］−３−ク
ロロ−２−メチルベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例３８において、３−アミノベンゼンスルホン酸の代わりに、５−アミノ−３−ク
ロロ−２−メチルベンゼンスルホン酸を用いて同様に実施することで、表題化合物を得た
。
収量：５．４ｍｇ
【０１０８】
製造例４０
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（ヒドロキシカルバモイル）ブタンアミド］−５−ク
ロロ−４−メチルベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例３８において、３−アミノベンゼンスルホン酸の代わりに、３−アミノ−５−ク
ロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸を用いて同様に実施することで、表題化合物を得た
。
収量：７．８８ｍｇ
【０１０９】
製造例４１
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（ヒドロキシカルバモイル）ブタンアミド］−５−ク
ロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例３８において、３−アミノベンゼンスルホン酸の代わりに、３−アミノ−５−ク
ロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸を用いて同様に実施することで、表題化合物を
得た。
収量：５．７ｍｇ
【０１１０】
製造例４２
（２Ｓ）−２−アミノ−４−［（６−スルホピリジン−２−イル）カルバモイル］ブタン
酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ ５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミ
ノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩 ３５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物 ２８ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を塩化メチ
レン １．０ｍｌ に懸濁させ、６−アミノ−２−ピリジンスルホン酸２８ｍｇ（０．１
６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル／水で抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた
残渣にＴＦＡ ４．０ｍｌを加え、終夜攪拌した。精製工程Ａを用いて表題化合物 ６．
５ｍｇを得た。
収量：６．５ｍｇ
【０１１１】
製造例４３
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−スルホフェニル）カルバモイル］オキシ｝
ブタン酸の合成
（工程１）
Ｂｏｃ−Ａｌｌｏ−Ｔｈｒ−ＯＭｅの合成
Ａｌｌｏ−Ｔｈｒ−ＯＭｅ塩酸塩３４０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン ８．０
ｍｌ に溶解させ、トリエチルアミン ５５８μｌ（４．０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−
ブチルジカルボネート ４３６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した
後減圧濃縮し、酢酸エチル／水で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナト
リウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、表題化合物の粗生成物を得た。
収量：４６０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−スルホフェニル）カルバモイル］オキシ｝
ブタン酸の合成
工程１で得られた化合物 １１７ｍｇ、トリホスゲン１４８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、３
−アミノベンゼンスルホン酸 ８７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン ２．０ｍｌ
に溶解させ、トリエチルアミン７０μｌ（０．５ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜撹拌した
。アンモニア−メタノール溶液 １．０ｍｌ を加えた後、溶媒を留去した。精製工程Ａ
を用い、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−｛［
（３−スルホフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸 メチルエステルの粗生成物を
得た。これに水酸化リチウム ２０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、水 ２．０ｍｌ を加え、
室温で終夜攪拌した。続いてＴＦＡ ４．０ｍｌ を加え、室温でさらに５時間撹拌した
。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物 ５．２ｍｇ を得た。
収量 ５．２ｍｇ
【０１１２】
製造例４４
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−スルホフェ
ニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸の合成
製造例４３で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−クロロ−２
−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た
。
収量：３２．１ｍｇ
【０１１３】
製造例４５
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−スルホフェ
ニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸の合成
製造例４３の工程２以降において、Ｂｏｃ−Ａｌｌｏ−Ｔｈｒ−ＯＭｅをＢｏｃ−Ｔｈ
ｒ−ＯＭｅ、３−アミノベンゼンスルホン酸を３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ
ベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで表題化合物を得た。
収量：３３．４ｍｇ
【０１１４】
製造例４６
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−スルホフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝プ
ロパン酸の合成
３−アミノベンゼンスルホン酸 ３５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム
５７ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を水 ２．０ｍｌ、ＴＨＦ ０．５ｍｌの混合溶媒に加え
、室温で１５分間攪拌した。チオホスゲン ２０μｌ（０．２６ｍｍｏｌ）を加え室温で
さらに４０分間攪拌し、続いて（２Ｓ）−３−アミノ−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）
カルボニル］アミノ｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩 ６０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ
）を加え、終夜撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、溶媒を留去し、残渣にトリフルオロ
酢酸 ４．０ｍｌを加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用い
て表題化合物 ３．５ｍｇを得た。
収量：３．５ｍｇ
【０１１５】
製造例４７
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−クロロ−２−メチル−５−スルホフェニル）カル
バモチオイル］アミノ｝プロパン酸の合成
製造例４６で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−クロロ−４
−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量：６．９ｍｇ
【０１１６】
製造例４８
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−クロロ−４−メチル−５−スルホフェニル）カル
バモチオイル］アミノ｝プロパン酸の合成
製造例４６で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、５−アミノ−３−クロロ−２
−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た
収量：５．８ｍｇ
【０１１７】
製造例４９
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（カルバモイル）ブタンアミド］ベンゼン−１−スル
ホン酸の合成
（工程１）
（４Ｓ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（カルバモイル）ブ
タン酸の合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ １０１０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、クロロ蟻酸エチ
ル ３１６μｌ（３．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン ４６０μｌ（３．３ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン １２．０ｍｌに懸濁させ、濃アンモニア水溶液 ２．０ｍｌを加
えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル／水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣に１０％Ｐｄ
／Ｃ １００ｍｇ、メタノール １２．０ｍｌを加え、常圧水素雰囲気下、室温で終夜撹
拌した。反応後触媒を濾去した後、溶媒を留去し、表題化合物の粗精製物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（カルバモイル）ブタンアミド］−ベンゼン−１−ス
ルホン酸の合成
工程１で得られた化合物 １００ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリ
アゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ
ホスフェート １９０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリア
ゾール ７０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホン酸 ６５ｍｇ（０．
３７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン ２．０ｍｌに懸濁させ、ピリジン ０．５ｍｌを加え室
温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用い、３−［（４Ｓ）−４−（Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（カルバモイル）ブタンアミド］−ベンゼ
ン−１−スルホン酸の粗生成物を得た。これにＴＦＡ ４．０ｍｌを加え、室温で２時間
撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物 １．６ｍｇを得た。
収量：１．６ｍｇ
【０１１８】
製造例５０
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（カルバモイル）ブタンアミド］−５−クロロ−２−
ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例４９で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−クロロ−２
−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た
。
収量：４．１ｍｇ
【０１１９】
製造例５１
５−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（カルバモイル）ブタンアミド］−３−クロロ−２−
メチルベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例４９で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−クロロ−６
−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量：５．３ｍｇ
【０１２０】
製造例５２
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル）ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
（工程１）
（４Ｓ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（Ｎ’−プロピオニ
ルカルボヒドラジド）ブタン酸 ベンジルエステルの合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ ６７４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩 ４２０ｍｇ（２．２ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物・ ３３６ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）、
プロピオン酸ヒドラジド ２３０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン ５．０ｍｌに
懸濁させ、トリエチルアミン ５５７μｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌
した後、減圧濃縮し、精製工程Ａを用いて表題化合物の粗精製物を得た。
収量：５００ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）
（４Ｓ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（５−エチル−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタン酸の合成
工程１で得られた化合物 ５００ｍｇ、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬 １８２ｍｇ（０．７６ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン４．０ｍｌに溶解させ、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて粗精製した。残渣に１０％Ｐｄ／Ｃ ５
０ｍｇ、酢酸エチル ４．０ｍｌを加え、常圧水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応
後触媒を濾去した後、溶媒を留去し、表題化合物の粗精製物を得た。
収量：２７０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３００ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−
ｙｌ）ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
工程２で得られた化合物 ２７０ｍｇ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル
）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート ２６
６ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール １００ｍｇ
（０．７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸 １
６０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン ４．０ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン
０．３ｍｌを加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用い、３−［
（４Ｓ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（５−エチル−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベ
ンゼン−１−スルホン酸の粗生成物を得た。これにＴＦＡ ４．０ｍｌを加え、室温で２
時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物 ９．０ｍｇを得た。
収量：９．０ｍｇ
【０１２１】
製造例５３
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（Ｎ’−プロパノイルヒドラジンカルボニル）ブタン
アミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例５２の工程３における副生成物として得た。
収量：１２．８ｍｇ
【０１２２】
製造例５４
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例５２の工程１で使用したプロピオン酸ヒドラジドを、ブチル酸ヒドラジドに置き
換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量：１２．０ｍｇ
【０１２３】
製造例５５
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−［５−（プロパン−２−イル）−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル］ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−ス
ルホン酸の合成
製造例５２の工程１で使用したプロピオン酸ヒドラジドを、イソブチル酸ヒドラジドに
置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量：１１．８ｍｇ
【０１２４】
製造例５６
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（エチルカルバモイル）ブタンアミド］−５−クロロ
−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
（工程１）
（４Ｓ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（エチルカルバモイ
ル）ブタン酸の合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ ３３７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩 １９１ｍｇ（１．０ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物 １５２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン ０．５ｍｌをＤＭＦ ４．０ｍｌに懸濁させ、３３％エチルアミン水溶
液 １５０μｌを加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル／水で抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られ
た残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液 ４．０ｍｌに溶解させ、終夜攪拌した。精製工
程Ａを用いて表題化合物の粗生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（エチルカルバモイル）ブタンアミド］−５−クロロ
−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
工程１で得られた化合物 ２２０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリ
アゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ
ホスフェート ３００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリア
ゾール １１０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベン
ゼンスルホン酸 １８０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン ４．０ｍｌに懸濁させ
、トリエチルアミン ０．５ｍｌを加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工
程Ａを用い、３−［（４Ｓ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
（エチルカルバモイル）ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−ス
ルホン酸の粗生成物 １６０ｍｇを得た。この粗生成物 １４４ｍｇをＴＦＡ ４．０ｍ
ｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物
５．８ｍｇを得た。
収量：５．８ｍｇ
【０１２５】
製造例５７
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（ブチルカルバモイル）ブタンアミド］−５−クロロ
−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例５６の工程１で使用したエチルアミン水溶液を、ｎ−ブチルアミンに置き換え、
同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量：１１．５ｍｇ
【０１２６】
製造例５８
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−５−（モルホリン−４−イル）−５−オキソペンタンアミ
ド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例５６の工程１で使用したエチルアミン水溶液を、モルホリンに置き換え、同様に
操作することで、表題化合物を得た。
収量：７．６ｍｇ
【０１２７】
製造例５９
３−［（４Ｓ）―４−アミノ−４−（シクロヘキシルカルバモイル）ブタンアミド］−５
−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例５６の工程１で使用したエチルアミン水溶液を、シクロヘキシルアミンに置き換
え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量：３．９ｍｇ
【０１２８】
製造例６０
３−［（４Ｓ）４−アミノ−４−（シクロヘプチルカルバモイル）ブタンアミド］−５−
クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例５６の工程１で使用したエチルアミン水溶液を、シクロヘプチルアミンに置き換
え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量：１．６ｍｇ
【０１２９】
製造例６１
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］ブタンアミ
ド］ベンゼン−１−スルホン酸の合成
（工程１）
（４Ｓ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［（ベンゼンスルホ
ニル）カルバモイル］ブタン酸の合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ １．７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル
カルボジイミド １．０３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン ６
１１ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン ２０ｍｌに懸濁させ、ベンゼンスルホンア
ミド ８６６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル／１
Ｎ塩酸で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。
有機層を減圧濃縮し、得られた残渣に １０％Ｐｄ／Ｃ １００ｍｇ、メタノール ２０
ｍｌを加え、常圧水素雰囲気下で終夜攪拌した。触媒を濾去した後、溶媒を留去し、精製
工程Ａを用いて表題化合物の粗生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］ブタンアミ
ド］ベンゼン−１−スルホン酸の合成
工程１で得られた化合物 １００ｍｇ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル
）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート １１
４ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール ４０ｍｇ（
０．８ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホン酸 ５５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を塩化
メチレン １．０ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン ０．１ｍｌを加え室温で終夜撹拌
した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用い、３−［（４Ｓ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−４−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］ブタンアミド
］ベンゼン−１−スルホン酸の粗生成物を得た。この粗生成物をＴＦＡ ４．０ｍｌに溶
解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物 １４
．１ｍｇを得た。
収量：１４．１ｍｇ
【０１３０】
製造例６２
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］ブタンアミ
ド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例６１工程２で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−クロ
ロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物
を得た。
収量：３．２ｍｇ
【０１３１】
製造例６３
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］ブタンアミ
ド］−５−クロロ−４−メチルベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例６１工程２で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−クロ
ロ−４−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得
た。
収量：３１．４ｍｇ
【０１３２】
製造例６４
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（メチルカルバモイル）ブタンアミド］ベンゼン−１
−スルホン酸の合成
（工程１）
（４Ｓ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルカルバモイ
ル）ブタン酸の合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ １０１０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩 ６００ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ
）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物 ４６０ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ １２ｍｌに懸濁させ、４０％メチルアミン水溶液 ３００μｌ（２．０ｍｍｏｌ）を
加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル／水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し
た後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノー
ル １０ｍｌに溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ １００ｍｇを加えた後、水素雰囲気下で終夜
攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物の粗生成物
を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（メチルカルバモイル）ブタンアミド］ベンゼン−１
−スルホン酸の合成
工程１で得られた化合物 １００ｍｇ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル
）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート ７６
ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール ２８ｍｇ（０
．２ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホン酸 ３６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を塩化メ
チレン １．０ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン ０．１ｍｌ加え室温で終夜撹拌した
。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用い、３−［（４Ｓ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−４−（メチルカルバモイル）ブタンアミド］ベンゼン−１−スル
ホン酸の粗生成物を得た。この粗生成物をＴＦＡ ４．０ｍｌに溶解し、室温で２時間撹
拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物 ９．９ｍｇを得た。
収量：９．９ｍｇ
【０１３３】
製造例６５
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（メチルカルバモイル）ブタンアミド］−５−クロロ
−４−メチルベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例６４工程２で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−クロ
ロ−４−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得
た。
収量：４．１ｍｇ
【０１３４】
製造例６６
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝
アミノ）ベンゼン−１−スルホン酸の合成
（２Ｓ）−３−アミノ−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパ
ン酸 メチルエステル塩酸塩１２７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホ
ン酸８７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール９７ｍｇ（０．６
ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１ｍｌ、テトラヒドロフラン１ｍｌを加え、室温で終夜撹拌し
た。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて精製することで、表題化合物の保護体の粗精
製物を得た。得られた粗精製物に塩化メチレン１ｍｌ、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、
室温で５時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａで精製し、表題化合物を得た。
収量：３３．１５ｍｇ
【０１３５】
製造例６７
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝
アミノ）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例６６で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を３−アミノ−５−クロロ−２−ヒ
ドロキシベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量１９．１ｍｇ
【０１３６】
製造例６８
５−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝
アミノ）−３−クロロ−２−メチルベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例６６で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を５−アミノ−３−クロロ−２−メ
チルベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量１１．８４ｍｇ
【０１３７】
製造例６９
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝
アミノ）−５−クロロ−４−メチルベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例６６で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を３−アミノ−５−クロロ−４−メ
チルベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量１４．５７ｍｇ
【０１３８】
製造例７０
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ ２−（メチルカルバモイル）エトキシ］カルボニル｝
アミノ）ベンゼン−１−スルホン酸の合成
（工程１）
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（メチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸
ｔ−ブチルの合成
Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ ８８５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメ
チルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩 ６００ｍｇ（３．２ｍｍ
ｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物 ４６０ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ １２ｍｌに溶解させ、４０％メチルアミン水溶液 ３００μｌを加えた。室温で
終夜撹拌した後、酢酸エチル／１Ｎ塩酸で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫
酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール １２
ｍｌに溶解させ、１０％ Ｐｄ／Ｃを１００ｍｇ加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。精
製工程Ａを用いて表題化合物の粗生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（メチルカルバモイル）エトキシ］カルボニル｝
アミノ）ベンゼン−１−スルホン酸の合成
工程１で得られた化合物 ８０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、トリホスゲン ４０ｍｇ（０
．１ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホン酸 ６０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を塩化
メチレン ２．０ｍｌに懸濁させ、ピリジン ０．５ｍｌを加え室温で終夜撹拌した。溶
媒を留去した後、精製工程Ａを用い、中間体を得た。この粗生成物をトリフルオロ酢酸
４．０ｍｌに溶解し、室温で１５分間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて
表題化合物 ６．７９ｍｇを得た。
収量：６．７９ｍｇ
【０１３９】
製造例７１
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（メチルカルバモイル）エトキシ］カルボニル｝
アミノ）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例７０で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−クロロ−２
−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た
。
収量：２６．３ｍｇ
【０１４０】
製造例７２
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（メチルカルバモイル）エトキシ］カルボニル｝
アミノ）−５−クロロ−４−メチルベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例７０で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−クロロ−４
−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量：０．８ｍｇ
【０１４１】
製造例７３
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］エトキ
シ］カルボニル｝アミノ）ベンゼン−１−スルホン酸の合成
（工程１）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチル
］カルバミン酸 ｔ−ブチルの合成
Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ ８８５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド ６２０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン
３７０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン １２ｍｌに溶解させ、ベンゼンスルホン
アミド ４７０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル／
１Ｎ塩酸で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた
。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール １２ｍｌに溶解させ、１０％ Ｐｄ
／Ｃを１００ｍｇ加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。精製工程Ａを用いて表題化合物の
粗生成物を得た。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］エトキ
シ］カルボニル｝アミノ）ベンゼン−１−スルホン酸の合成
工程１で得られた化合物 ８０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、トリホスゲン ４０ｍｇ（
０．１ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホン酸 ４０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を塩
化メチレン ２．０ｍｌに懸濁させ、ピリジン ０．５ｍｌを加え室温で終夜撹拌した。
溶媒を留去した後、精製工程Ａを用い、中間体を得た。この粗生成物をトリフルオロ酢酸
４．０ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて
表題化合物 ２１．２ｍｇを得た。
収量：２１．２ｍｇ
【０１４２】
製造例７４
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］エトキ
シ］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合
成
製造例７３で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−クロロ−２
−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た
。
収量：８．３６ｍｇ
【０１４３】
製造例７５
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］エトキ
シ］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ−４−メチルベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例７３で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−クロロ−４
−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量：８．８ｍｇ
【０１４４】
製造例７６
（２Ｓ）−４−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−スルホフェニル）カルバモイル］
−２−（ジメチルアミノ）ブタン酸の合成
工程１
（２Ｓ）−２−アミノ−４−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−スルホフェニル）カ
ルバモイル］ブタン酸の合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ １０１ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ １３０ｍｇ（
０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ ４５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−クロ
ロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸 ７７ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ２．
０ｍｌに懸濁させ、ピリジン ０．５ｍｌを加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後
、精製工程Ａを用い、中間体を得た。この粗生成物をＴＦＡ ２．０ｍｌに溶解し、室温
で９０分間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物を得た。
収量：９０ｍｇ
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５３， ３５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
（２Ｓ）−４−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−スルホフェニル）カルバモイル］
−２−（ジメチルアミノ）ブタン酸の合成
工程１で得られた化合物 ３５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ ３０ｍｇを３７％ホ
ルムアルデヒド水溶液 １．０ｍｌに懸濁させ、水素雰囲気下で終夜撹拌した。Ｐｄ／Ｃ
を濾去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物 １１．２ｍｇを得た。
収量：１１．２ｍｇ
【０１４５】
製造例７７
(2S)-2-アミノ-3-{[(3-スルホフェニル）カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
(2S)-3-アミノ-２−{[(tert-ブトキシ)カルボニル］アミノ｝プロパン酸tert-ブチルエス
テル塩酸塩(Boc-DAP-OtBu・HCl)100mg、N,N'-カルボニルジイミダゾール(CDI) 65mgをア
セトニトリルに溶解し、10分室温で撹拌した。そこへ3-アミノベンゼンスルホン酸60mgを
加え、50℃で5時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルにて抽出、有機層を集めて乾燥
、溶媒を留去し、保護された表題化合物の粗生成物を得た。得られた粗生成物にトリフル
オロ酢酸5mlを加え、終夜撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Aにて精製し
、表題化合物を得た。
収量：4.93mg
【０１４６】
製造例７８
(2S)-4-[(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-スルホフェニル)カルバモイル]-2-(メチルアミノ)ブ
タン酸の合成
３−[(4S)-4-アミノ-5-(ベンジルオキシ）−５−オキソペンタンアミド]-5-クロロー２−
ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸７５ｍｇに塩化メチレン１ｍｌ、２−ニトロベンゼ
ンスルホニルクロリド４１ｍｇ、トリエチルアミン５０μｌを加えた。１時間撹拌した後
、酢酸エチルで抽出、粗製物を１００ｍｇ得た。得られた粗製物に炭酸カリウム２３ｍｇ
、ＤＭＦ１ｍｌ、ヨウ化メチル１０．５μｌを加え、室温で終夜撹拌した。水、アセトニ
トリルで希釈し、精製工程Ａで粗精製した。得られた粗精製物をＴＨＦ１ｍｌ、エタノー
ル０．５ｍｌ、水０．５ｍｌに溶解し、水酸化リチウム１０ｍｇを加えた。反応進行を確
認しつつ適宜水酸化ナトリウムを加え、反応終了後、酢酸エチルを２ｍｌ加え撹拌した。
溶媒を留去し、水を加えて凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物をＤＭＦ１ｍｌに溶解し、
１−ドデカンチオール４５μｌ、２８％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液６０μｌ
を加え、１時間撹拌した。さらに１−ドデカンチオール４５μｌ、２８％ナトリウムエト
キシドのエタノール溶液６０μｌを加え撹拌し、水、アセトニトリルで反応液を希釈した
のち、精製工程Ａを用いて精製、表題化合物を得た。
収量：2.4mg
【０１４７】
製造例７９
(2S)-3-{[(3-クロロ-4-メチル-5-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-(メチルアミ
ノ）プロパン酸の合成
Boc-DAP-OtBu塩酸塩100mg、CDI60mgをアセトニトリル1mlに溶解し、５分撹拌した。５−
アミノー３−クロロー２−メチルベンゼンスルホン酸75mgを加え、終夜撹拌した。酢酸エ
チルにて抽出し、粗製物を得た。得られた粗製物をジオキサン１．５mlおよび４規定塩酸
を含有するジオキサン溶液０．５ｍｌを加え、２時間撹拌した。溶媒を留去し、粗製物を
得た。得られた粗製物に塩化メチレン２ｍｌを加え、２−ニトロベンゼンスルホニルクロ
リド５２ｍｇ、トリエチルアミン０．１４ｍｌを加えた。２時間撹拌し、酢酸エチルで抽
出し、粗製物を得た。得られた粗製物に炭酸カリウム５０mg、DMF２ml、ヨウ化メチル０
．１ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルで抽出、溶媒を留去し、粗製物を得た
。得られた粗製物にトリフルオロ酢酸を３ml加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を留去し
、残渣を凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物にDMF１ｍｌを加え、１−ドデカンチオール5
4μl、２８％ナトリウムエトキシドエタノール溶液８０μｌを加え、室温で撹拌した。水
、アセトニトリルで希釈し、精製工程Aを用いて精製することで、表題化合物を得た。
収量：18.4mg
【０１４８】
製造例８０
(2S)-2-アミノ-3-{[(4-メチル-3-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合
成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、５−アミノ−２−メチルベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：6.86mg
製造例８１
(2S)-2-アミノ-3-{[(4-メトキシ-3-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の
合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、５−アミノー２−メトキシベンゼ
ンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：3.5mg
【０１４９】
製造例８２
(2S)-2-アミノ-3-{[(２-メトキシ-５-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸
の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノー４−メトキシベンゼ
ンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：6.22mg
製造例８３
(2S)-2-アミノ-3-{[(３−アセトアミドー２−ヒドロキシ−５-スルホフェニル)カルバモ
イル]アミノ}プロパン酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、3-(アセチルアミノ)-5-アミノ-4-
ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：5.81mg
【０１５０】
製造例８４
(2S)-2-アミノ-3-{[(２−ヒドロキシ−３-ニトロー５-スルホフェニル)カルバモイル]ア
ミノ}プロパン酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、3-アミノ-4-ヒドロキシ-5-ニトロ
ベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：6.1mg
製造例８５
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）安息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ安息香酸に置き換えて
同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：2.66mg
【０１５１】
製造例８６
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−２，５−ジク
ロロ安息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノー２，５−ジクロロ安
息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：7.56mg
製造例８７
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−２ーメチル安
息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノー２ーメチル安息香酸
に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：10.76mg
【０１５２】
製造例８８
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−４ークロロ安
息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノー４−クロロ安息香酸
に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：2.3mg
製造例８９
(2S)-2-アミノ-3-{[(２，4-ジメチル-５-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン
酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、５−アミノー２，４ージメチル安
息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：1mg
【０１５３】
製造例９０
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−２−ヒドロキ
シ安息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノサリチル酸に置き換え
て同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：10.5mg
製造例９１
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−４−メトキシ
安息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノー４−メトキシ安息香
酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：4.72mg
【０１５４】
製造例９２
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−５−ニトロ安
息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノー５−ニトロ安息香酸
に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：3.5mg
製造例９３
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−４−メチル安
息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノー４−メチル安息香酸
に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：20.4mg
【０１５５】
製造例９４
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−４−ヒドロキ
シ安息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノー４−ヒドロキシ安息
香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：5.6mg
製造例９５
５-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−２−クロロ安
息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、５−アミノー２−クロロ安息香酸
に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：24.4mg
【０１５６】
製造例９６
５-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−２−ヒドロキ
シ安息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、５−アミノー２−ヒドロキシ安息
香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：2.75mg
製造例９７
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−４−フルオロ
安息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−４−フルオロ安息香
酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：31.92mg
【０１５７】
製造例９８
５-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−２−メトキシ
安息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、５−アミノー２−メトキシ安息香
酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：9.1mg
製造例９９
５-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−２−メチル安
息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、５−アミノー２−メチル安息香酸
に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：4.3mg
【０１５８】
製造例１００
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−２−メトキシ
安息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−２−メトキシ安息香
酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：2.35mg
製造例１０１
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−５−メトキシ
安息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−メトキシ安息香
酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：2.42mg
【０１５９】
製造例１０２
５-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−２−フルオロ
安息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、５−アミノー２−フルオロ安息香
酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：16.73mg
製造例１０３
(2S)-2-アミノ-3-{[(３，４-ジメチル-５-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパ
ン酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、５−アミノ−２，３−ジメチルベ
ンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：3.33mg
製造例１０４
(2S)-2-アミノ-3-{[(２−フルオロ-５-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸
の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−４−フルオロベンゼ
ンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：2.54mg
【０１６０】
【表１】
【０１６１】
【表２】
【０１６２】
【表３】
【０１６３】
【表４】
【０１６４】
【表５】
【０１６５】
【表６】
【０１６６】
【表７】
【０１６７】
【表８】
【０１６８】
【表９】
【０１６９】
【表１０】
【０１７０】
【表１１】
【０１７１】
【表１２】
【０１７２】
【表１３】
【０１７３】
【表１４】
【０１７４】
【表１５】
【０１７５】
実施例Ｉ ＣａＳＲアゴニスト活性の評価
（ＣａＳＲの遺伝子の調製）
ＣａＳＲの遺伝子の調製は、ＷＯ０７／５５３９３のExample1に記載の方法を用いて
調製した。得られた組換えプラスミドを用いて、ヒトＣａＳＲ発現プラスミドhCaSR/pcDN
A3.1を作成した。
（ＣａＳＲアゴニスト評価法）
２９３Ｅ細胞（ＥＢＮＡ１発現ＩＩＥＫ２９３細胞、ATCCNo. CRL-10852）は、２５０
μｇ／ｍｌのＧ４１８存在下、１０％のウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ（1.0g/ml Glucose
含有Dulbecco’s modified Eagle medium、ナカライテスク）にて培養した。1.8×106cel
ls/15mlで直径１０ｃｍシャーレに撒き、CO2インキュベータ（５％CO2,３７℃）に２４時
間静置した後、トランスフェクション試薬MirusTrans IT 293（タカラバイオ）にてヒト
ＣａＳＲ発現プラスミドhCaSR/pcDNA3.1をトランスフェクションした。CO2インキュベー
タにて２４時間静置した後、細胞を１０％ウシ胎児血清含有DMEMにて回収し、15,000 cel
ls/wellでpoly-D-lysinecoat 384 well plate(Falcon)に播種した。CO2インキュベータ
にて２４時間静置した後、培地を除去し、AssayBuffer(146mM NaCl, 5mM KCl、１mM MgS
O4、1mg/ml Glucose、20mM HEPES(PH7.2)、1.5ｍM CaCl2)に溶解したCa2+蛍光指示薬Calc
ium 4 Assay Kit(Molecular Devices)を50μl/well添加し、37℃で1時間、次いで室温で
３０分静置し指示薬を取り込ませた。前記 384well plateをFLIPR(Molecular Devices)
に移し、0.1％BSA含有Assay Bufferに溶解した化合物を12.5μl/well添加し、３分間蛍光
強度変化を測定した。
（EC50算出法）
化合物添加前後の蛍光強度の最大値と最小値の差（RFU(Max-Min)）をFLIPRの自動計算
にて求めた。化合物最大濃度添加時のRFU(Max-Min)を100%、化合物の代わりに同濃度のDM
SOを添加時のRFU(Max-Min)を0%と定義した活性率を計算し、表計算ソフトXLfitにてカーブフィッティングし、活性率５０％時の化合物濃度であるEC50値を求めた。結果を表１６および１７に示す。これらの結果から、本発明の医薬は、良好なＣａＳＲアゴニスト活性を有し、ＣａＳＲアゴニスト剤として有用であると考えられる。
【０１７６】
【表１６】
【０１７７】
【表１７】
【０１７８】
実施例II ラットを用いた静脈内単回投与によるiPTH低下作用
（方法） ペントバルビタール麻酔下にて雄性ＳＤ（ＩＧＳ）ラットに尾静脈から単回投
与し、血清iPTH, 血清Caの濃度推移を調べた。採血は、投与前、投与後5分、15分、30分
、60分とした。
化合物No.1（製造例６に記載の化合物）は、生理食塩液に溶解させた。尚、対照物質で
あるシナカルセトは、PEG400：Saline＝1:1溶液に溶解させた。
結果を図１、図２に示した。表１の化合物No.1は、0.1mg/kgでシナカルセトとほぼ同等
の血清iPTH及び血清Ca低下作用を示した。したがって、本発明の医薬は、iPTH低下作用を
有し、副甲状腺機能亢進症の予防若しくは治療剤として有用であることが示唆された。
【０１７９】
実施例III 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）誘発小腸炎に対する効果
（方法）非絶食のラットに前記化合物NO.1あるいは化合物NO.2（製造例１４に記載の化合
物）（10 mg/kg）あるいは化合物NO.3（製造例４８に記載の化合物）（3, 10, 30 mg/kg
）を経口投与した。30分後にロキソプロフェン（60 mg/kg）を経口投与し24時間放置した
。剖検30分前に1 % (w/w)エバンスブルー色素1 mlを静脈内投与した。エーテル深麻酔下
に致死させた動物の小腸（十二指腸から回腸まで）を摘出した後、2%ホルマリン中に10分
間浸すことにより漿膜側から小腸を固定し、腸間膜の反対側から切開し、10倍率の解剖顕
微鏡下にて小腸傷害面積（mm2）の測定を行った。統計検定はt検定あるいはDunnett検定
を用いp<0.05を有意差ありとした。
結果を図３および図４に示した。化合物NO.1は有意に傷害面積を改善した。また、化合
物NO.2および化合物NO.3は傷害面積を改善する傾向を示した。したがって、本発明の医薬
は、消化性潰瘍の予防または治療剤として有用であることが示された。
【０１８０】
実施例IV ラット大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対するCaSRアゴニストの影響
（方法）ペントバルビタール麻酔下にて雄性SD(IGS)ラットの腹部より盲腸、大腸を取り
出し、盲腸直下から5cmを結紮し大腸ループを作成した。ループ作製直後にPGE2（4μg/ml
/kg、SIGMA）を腹腔内投与し、30分後に作製したループ内へ2mlのタイロード溶液（NaCl
136.9mM、KCl 2.7mM、CaCl2・2H2O 1.8mM、MgCl2・6H2O 1.04mM、NaH2PO4・2H2O 0.0
4mM、NaH2PO4・2H2O 0.04mM、Glucose 5.55mM、NaHCO3 11.9mM）を注入した。１時間
後にループ重量、ループ内の液を除いた重量とループ面積測定することで、ループ内に残
存した単位面積当たりの液重量を算出した。
被検化合物として、前記化合物NO.1〜NO.3、および化合物NO.4（製造例４７に記載の化
合物）を用い、薬物は、タイロード溶液に溶解した。
単位面積当たりの残存液量（g/cm2）＝（ループ重量―液を除去したループ重量） /
ループの面積。
水分吸収は、次の式から水分調節作用（％）を算出し評価をした。
水分調節作用（％）＝100−（薬物による単位面積当たりの残存液量−ベースの単位
面積当たりの平均残存液量）/（ビークルの単位面積当たりの平均残存液量−ベースの単
位面積当たりの平均残存液量）ｘ100。
結果を図５〜図８に示した。化合物NO.1、化合物NO.2、化合物NO.3および化合物NO.4は
用量依存的に水分吸収を促進した。したがって、本発明の医薬は、下痢の予防または治療
剤として有用であることが示された。
【０１８１】
実施例Ｖ 腎臓摘出ラットに対する経静脈投与におけるＰＴＨ低下作用の持続性の検討
(方法)ペントバルビタール麻酔下にて雄性SD(IGS)ラットの両腎臓を摘出した。尾静脈
より化合物No.5（製造例13に記載の化合物）（3mg/kg）を単回投与し、血清iPTHの濃度推
移を調べた。採血は、投与前、投与後3時間、24時間、48時間、72時間とした。化合物は
生理食塩液に溶解させた。
結果を図９に示した。化合物No.5は１回の投与で72時間血清iPTH低下作用を持続させた。
したがって、本発明の医薬は、透析時に経静脈投与する維持透析下の二次性副甲状腺機能
亢進症の予防または治療剤として有用であることが示された。
【０１８２】
実施例ＶＩ 腎臓摘出ラットに対する経口投与におけるＰＴＨ低下作用の持続性の検討
(方法)ペントバルビタール麻酔下にて雄性SD(IGS)ラットの両腎臓を摘出した。前記化
合物No.1（30mg/kg）を経口単回投与し、血清iPTHの濃度推移を調べた。採血は、投与前
、投与後3時間、24時間、48時間とした。化合物は生理食塩液に溶解させた。
結果を図10に示した。化合物No.1は１回の投与で48時間血清iPTH低下作用を持続させた。
したがって、本発明の医薬は、透析時に経口投与する維持透析下の二次性副甲状腺機能亢
進症の予防または治療剤として有用であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【０１８３】
本発明の医薬は、優れたＣａＳＲアゴニスト作用を示し、ＣａＳＲの活性化により改善
される疾患、特に、副甲状腺機能亢進症、下痢および消化性潰瘍などの予防または治療剤
として有用である。また、本発明の医薬は、経口投与もしくは透析時に経静脈投与するこ
とで効果を示し、服用性、安全性の面においても有利である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルキルアミン誘導体またはその塩を含有する医薬に関する。さらに詳細に
は、本発明は、当該医薬を用いた副甲状腺機能亢進症、維持性透析下の二次性副甲状腺機
能亢進症の予防もしくは治療剤、下痢および消化性潰瘍の予防もしくは治療剤、経口用又
は透析時の経静脈投与用医薬、並びに透析患者用製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウム受容体は、カルシウムセンシング受容体(Calciumsensing receptor; 「CaS
R」ともいう)とも呼ばれ、1993年にウシ甲状腺から細胞外カルシウム(Ca2+)を知覚するG
タンパク共役7回膜貫通型受容体(G-protein coupled receptor; GPCR)としてクローニン
グされた(非特許文献１)。カルシウム受容体は細胞外のCa2+を知覚して細胞内のCa2+濃度
を変化させ、それによって副甲状腺ホルモンに代表されるCa2+代謝調節に関与するホルモ
ンなどの産生を調節する機能を有している。
近年、カルシウム受容体作動薬であるシナカルセト(cinacalcet;CCT)が副甲状腺のカ
ルシウム受容体に作用してカルシウム受容体のCa2+感受性を上げることにより、副甲状腺
ホルモンの分泌を抑制する作用を有することが明らかとなっており(非特許文献２)、透析
患者の二次性副甲状腺機能亢進症の治療薬として上市されている（非特許文献３）。
また、カルシウム受容体は腎、脳、甲状腺、骨や消化管にも発現していることが明らか
となっており、種々の疾患に関与していると考えられている。
ＣａＳＲの活性化作用を有する化合物としては、例えば、グルタチオンのほか、γ−グ
ルタミルペプチド誘導体（非特許文献４、非特許文献９）や、ピロリジン誘導体(特許文
献1)などが知られている。また、γ−グルタミルペプチド誘導体などのＣａＳＲ活性化剤
が、下痢の予防または治療剤（特許文献２）、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎など
の酸分泌関連疾患の予防または治療剤（特許文献３）や、糖尿病または肥満症の治療剤（
特許文献４）、さらには免疫賦活剤（特許文献５）として有用であることが報告されてい
る。さらに、特許文献６、非特許文献９には、CaSRアゴニスト活性を有する化合物が、コ
ク味付与剤としても有用であることが記載されている。
しかしながら、これらの化合物は、本発明のアルキルアミン誘導体とは、構造的に異な
る化合物である。
一方、アルキルアミン誘導体の中でもγ−グルタミルアニリド誘導体は、酵素活性の基
質として用いられること（非特許文献５、特許文献７）が知られているほか、抗菌剤や抗
アレルギー剤（非特許文献６、特許文献８）の用途や、分析試薬としての用途（非特許文
献７、１１）が知られている。また、Ｌ−２−アミノ−３−Ｎ’置換ウレイドプロパン酸
誘導体としては、抗がん剤として用いられるアスパラギンの類縁体の合成中間体としての
用途（非特許文献８）が知られている。また、アルキルアミン誘導体としては、ロイコト
リエンＡ４阻害剤として、炎症性疾患への用途（非特許文献１０）が知られている。また
、アルキルアミン誘導体として、抗癌剤としての用途（非特許文献１２）も知られている
。
しかしながら、上記化合物は、ＣａＳＲアゴニスト作用を有する医薬、特に、維持透析
下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤や、下痢および消化性潰瘍の予防もし
くは治療剤としての用途は知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開パンフレット第ＷＯ２００６／１２３７２５号
【特許文献２】国際公開パンフレット第ＷＯ２００８／１３９９４７号
【特許文献３】国際公開パンフレット第ＷＯ２００９／１１９５５４号
【特許文献４】国際公開パンフレット第ＷＯ２００９／１０７６６０号
【特許文献５】国際公開パンフレット第ＷＯ２００９／１２８５２３号
【特許文献６】国際公開パンフレット第ＷＯ２００７／０５５３９３号
【特許文献７】国際公開パンフレット第ＷＯ２００７／０５５３９３号
【特許文献８】特開平０６−１７２２８７号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Nature (1993),366: 575-580
【非特許文献２】Current Opinionin Pharmacology (2002), 2: 734-739
【非特許文献３】「レグパラ錠（登録商標）２５ｍｇ／レグパラ錠（登録商標）７５ｍｇ」医療用医薬品添付文書、2010年1月改訂〈第5版〉
【非特許文献４】Journal ofBiological Chemistry, (2006), 281(13), 8864-70
【非特許文献５】ClinicalChemistry, (1976), 22, 2051
【非特許文献６】Journal ofMedicinal Chemistry (1965), 8(3), 398-400
【非特許文献７】AnalyticaChimica Acta (2004), 519(2), 181-187
【非特許文献８】Journal ofMedicinal Chemistry (1971), 14(5), 465-466
【非特許文献９】Journal ofBiological Chemistry, (2010), 285 (2), 1016-22
【非特許文献１０】Bioorganic& Medicinal Chemistry, (2008), 16, 4963-4983
【非特許文献１１】Revue Roumainede Chimie (1994), 39(12), 1435-41
【非特許文献１２】J. Org. Chem.(1958), 23, 1257-1259
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
優れたＣａＳＲアゴニスト作用を有し、安全性が高く、特に副甲状腺機能亢進症に適し
た医薬の提供が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、ＣａＳＲの活性化剤を探索した結果、本発明のアルキルアミン誘導体を有
効成分とする医薬が優れたＣａＳＲアゴニスト作用および種々の疾患モデルに対し効果を
有することを見出し、また、本発明の医薬が下痢および消化性潰瘍の予防もしくは治療、
さらには、経口投与に加え、透析時の投与においても有用であることを見出し本発明を完
成させた。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］下記式（I）：
【０００７】
【化１】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル
、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２−６ア
ルキニル；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル
、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル
、または、ハロゲノ；
Ｘは、ＣＲａＲｂ、酸素原子、ＮＲｃ、または、硫黄原子（ここで、Ｒａ、Ｒｂはそれぞ
れ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または、ハロゲノを表し、Ｒｃは水素原子、
またはＣ１−６アルキルを表す。）；
Ｙは、Ｃ=Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ=Ｓ、またはＣ=ＮＲｄを表し(ここで、Ｒｄは水素原子、
Ｃ１−６アルキルを表し、ＲｄとＲ６は、一体となって置換もしくは非置換の５または６
員ヘテロ環を形成しても良い）；
Ｒ６は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２
−６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、または、ヒドロキシ；
Ｇは、Ｒ７で置換されたアリール、または、Ｒ７で置換されたヘテロアリールを表し、前
記Ｒ７で置換されたアリールまたはＲ７で置換されたヘテロアリールは、さらに１若しく
は複数個のＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ７は、スルホ、カルボキシル、または、ホスホノ；
Ｒ８は、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケ
ニル、または、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換
もしくは非置換のＣ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノＣ１−６アルキルアミノ、
ジＣ１−６アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、Ｃ１−３アルキルカルボ
ニルアミノ、または、モノＣ１−６アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、そ
れぞれ異なっていて良く；
Ｑは水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−６
アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、カルボキシル、ＣＯＮＲｅＲｆ
、ＣＯＮＨＮHＲｇ、ＣＯＲｈ、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは
非置換のヘテロアリール；
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル
、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールス
ルホニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、または、Ｃ１−
６アルコキシを表し、あるいは、ＲｅとＲｆは、それぞれ一体となって、さらにヘテロ原子を有していてもよい、置換もしくは非置換の５または６員へテロ環を形成しても良く；
Ｒｇは、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベン
ゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール；および
Ｒｈは、置換もしくは非置換のＣ１−６アルコキシ、置換もしくは非置換のメルカプト、
又は、下記基：
【０００８】
【化２】
（式中、Ｚは、置換もしくは非置換のＣ１−６炭化水素の２価基を示し、Ｅ１は、置換も
しくは非置換のＣ１−６アシルオキシ、置換もしくは非置換のＣ１−６アルコキシカルボ
ニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のＣ１−
６アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換の
Ｃ１−６アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Ｅ２は水素原
子またはＣ１−６アルキルを示し、ＺとＥ１は一体となって環を形成しても良い）を表す
。
ただし、Ｘがメチレンまたは酸素原子、ＹがＣ＝Ｏ、Ｒ１〜Ｒ５がいずれも水素原子、
並びにＧがフェニルのときは、Ｑは、カルボキシル及びＣＯＲｈ以外の基を示す。］
で示される化合物、またはその塩を有効成分とする医薬。
［２］下記式（I）：
【化３】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル
、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２−６ア
ルキニル；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル
、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル
、または、ハロゲノ；
Ｘは、ＣＲａＲｂ、酸素原子、ＮＲｃ、または、硫黄原子（ここで、Ｒａ、Ｒｂはそれぞ
れ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または、ハロゲノを表し、Ｒｃは水素原子、
またはＣ１−６アルキルを表す。）；
Ｙは、Ｃ=Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ=Ｓ、またはＣ=ＮＲｄを表し(ここで、Ｒｄは水素原子、
Ｃ１−６アルキルを表し、ＲｄとＲ６は、一体となって置換もしくは非置換の５または６
員ヘテロ環を形成しても良い）；
Ｒ６は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２
−６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、または、ヒドロキシ；
Ｇは、Ｒ７で置換されたアリール、または、Ｒ７で置換されたヘテロアリールを表し、前
記Ｒ７で置換されたアリールまたはＲ７で置換されたヘテロアリールは、さらに１若しく
は複数個のＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ７は、スルホ、カルボキシル、または、ホスホノ；
Ｒ８は、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケ
ニル、または、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換
もしくは非置換のＣ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノＣ１−６アルキルアミノ、
ジＣ１−６アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モノＣ１−６ア
ルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良く；
Ｑは水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−６
アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、カルボキシル、ＣＯＮＲｅＲｆ
、ＣＯＮＨＮHＲｇ、ＣＯＲｈ、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは
非置換のヘテロアリール；
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル
、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールス
ルホニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、または、Ｃ１−
６アルコキシを表し、あるいは、ＲｅとＲｆは、一体となって、さらにヘテロ原子を有し
ていてもよい、置換もしくは非置換の５または６員へテロ環を形成しても良く；
Ｒｇは、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベン
ゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール；および
Ｒｈは、置換もしくは非置換のＣ１−６アルコキシ、置換もしくは非置換のメルカプト、
又は、下記基：
【化４】
（式中、Ｚは、置換もしくは非置換のＣ１−６炭化水素の２価基を示し、Ｅ１は、置換も
しくは非置換のＣ１−６アシルオキシ、置換もしくは非置換のＣ１−６アルコキシカルボ
ニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のＣ１−
６アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換の
Ｃ１−６アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Ｅ２は水素原
子またはＣ１−６アルキルを示す、ＺとＥ１は一体となって環を形成しても良い）を表す
。
ただし、Ｘがメチレンまたは酸素原子、ＹがＣ＝Ｏ、Ｒ１〜Ｒ５がいずれも水素原子、
並びにＧがフェニルのときは、Ｑは、カルボキシル及びＣＯＲｈ以外の基を示す。］
で示される、前記［１］に記載の化合物、またはその塩を有効成分とする医薬。
［３］副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤である前記［１］または［２］に記載の医
薬。
［４］維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤である前記［３］に記
載の医薬。
［５］経口投与又は透析時の経静脈投与に用いられる前記［４］に記載の医薬。
［６］前記［１］又は［２］に記載の医薬を含む透析患者用製剤。
［７］カルシウム剤またはビタミンD製剤と併用して用いられる前記［１］〜［５］に記
載の医薬。
［８］カルシウム剤またはビタミンD製剤をさらに含有する、前記［６］に記載の透析患
者用製剤。
［９］下痢の予防又は治療剤である［１］又は［２］に記載の医薬。
［１０］消化性潰瘍の予防または治療剤である［１］又は［２］に記載の医薬。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の医薬は、優れたＣａＳＲアゴニスト作用を有し、例えば、ＣａＳＲの活性化に
より改善される疾患の予防または治療剤、特に、副甲状腺機能亢進症や、下痢および消化
性潰瘍の予防もしくは治療剤として有用である。また、本発明の医薬は、経口投与に加え
、維持透析患者に対する透析時の投与で、ＰＴＨ分泌抑制作用が十分に維持できるため、
維持透析患者用製剤として有用である。本発明の医薬を維持透析下の患者の透析時に経静
脈投与することにより、常に医師が薬剤投与を管理できるとともに患者の服用負担を軽減
し、嘔吐や肝臓の薬物相互作用などの副作用を軽減することができ、服用性および安全性
においても優れている。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】血清iPTH濃度に対する化合物No.1およびシナカルセトの効果を比較したグラフである。
【図２】血清Ca濃度に対する化合物No.1およびシナカルセトの効果を比較したグラフである。
【図３】NSAID小腸炎に対する化合物No.1および化合物No.2の効果を示すグラフである。（＊P<0.05）
【図４】NSAID小腸炎に対する化合物No.3の効果を示すグラフである。
【図５】大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対する化合物No.1の効果を示すグラフである。
【図６】大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対する化合物No.2の効果を示すグラフである。
【図７】大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対する化合物No.3の効果を示すグラフである。
【図８】大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対する化合物No.４の効果を示すグラフである。
【図９】腎臓摘出ラットを用いたＰＴＨ低下作用の持続性に対する化合物No.5の経静脈投与における効果を示すグラフである。
【図１０】腎臓摘出ラットを用いたＰＴＨ低下作用の持続性に対する化合物No.1の経口投与における効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書中の用語は、以下の意味を有する。
「副甲状腺機能亢進症」とは、副甲状腺ホルモン（PTH）の分泌量が過剰となる状態を
いう。
「二次性副甲状腺機能亢進症」とは、低カルシウム血症に対する代償機構として副甲状
腺ホルモンPTHが過剰に分泌される状態をいう。
「維持透析」とは、腎不全などの腎機能が低下した患者に対し、通常週３回行われる血
液透析をいう。
「透析時」とは、維持透析患者が受ける各透析時において、血液透析を行っている間の
任意の時点をいい、好ましくは、透析終了の３０分前〜直前である。
「経静脈投与」とは、維持透析患者の静脈内に薬剤を投与することを意味し、好ましく
は、透析患者の静脈に挿入されたカニューレを通じて投与する。
「透析患者用製剤」とは、維持透析中の患者の静脈内に投与するための製剤を意味し、
好ましくは、透析患者の静脈に挿入されたカニューレを通じて投与するための製剤である
。
具体的には、有効成分を含有する液剤、あるいは、用時溶解して用いる有効成分を含有
する乾燥凍結製剤などの形態であってもよい。また、透析装置の薬液注入ポートに注入す
る形態であってもよく、薬液注入ポートや透析用のカニューレと直接結合できる形態であ
っても良い。
「カルシウム剤」とは、カルシウムの無機塩または有機塩を有効成分として含む製剤で
あり、例えば、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウ
ム、L−アスパラギン酸カルシウム、リン酸水素カルシウムなどが挙げられ、経口剤ある
いは注射剤であってもよい。透析患者には、通常静注製剤が用いられる。
「ビタミンD製剤」は、活性型ビタミンＤ３製剤が好ましく、経口剤あるいは注射剤で
あってもよい。透析患者には、静注製剤として投与してもよく、具体的には静注製剤である
マキサカルシトールやカルシトリオールなどが挙げられる。
「併用して用いられる」とは、本発明の医薬を投与されている患者に上記カルシウム剤
またはビタミンＤ製剤を投与することを意味し、本発明の医薬と同時に投与する場合のほ
か、異なるタイミングで投与する場合も含まれる。また、投与方法も、本発明の医薬と同
じ方法で投与してもよく、または異なる方法により投与してもよい。例えば、本発明の医
薬を経静脈投与し、上記カルシウム剤またはビタミンＤ製剤を経口投与してもよい。また
、投与する期間についても、本発明の医薬の投与期間と同一の期間投与してもよく、また
、本発明の医薬の投与期間と重複する一部の期間に投与してもよい。
「下痢」とは、主に便中の過剰な水分により、一般に、成人の便の量が300g／日を越え
る状態をいう。好適には、水分等の吸収異常による下痢である。
「消化性潰瘍」とは、消化管粘膜の一部、通常、胃または十二指腸の上部（最初の数cm
の部分）、小腸等に生じるびらんで、粘膜筋板を貫通する状態をいう。具体的には、胃潰
瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、NSAIDs起因性小腸炎、逆流性食道炎、非びらん性胃食道逆流症
、非ステロイド性抗炎症薬潰瘍などが挙げられる。好適には、NSAIDs起因性小腸炎である
。
以下、式（Ｉ）の化合物の置換基の定義について説明する。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状の脂肪
族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的にはメチ
ル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、２，３−ジメチルプロピル、ヘキシルなどが挙げられる
。好ましくはＣ１−３アルキルである。
「Ｃ２−６アルケニル」は、炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基
のうち、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ｓｐ２炭素原子）を有する１価の基であ
る。Ｃ２−６アルケニルとしては、具体的には、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−
プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル（シス、トランスを含む）、３−ブテニル、ペ
ンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。好ましくはＣ２−３アルケニルである。
「Ｃ２−６アルキニル」は、炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基
のうち、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ｓｐ炭素原子）を有する、１価の基であ
る。具体的には、たとえば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、３−ブチニルな
どが挙げられる。好ましくはＣ２−３アルキニルが挙げられる。
【００１２】
「ハロゲノ」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などを意味する。
「アリール」とは、フェニル、ナフチルなどの芳香族炭化水素環基を意味する。このま
しくはフェニルである。
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する
５員〜１０員の芳香族へテロ環基であって、該芳香族へテロ環としては具体的には、ピリ
ジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾ−ル、イソチアゾ−ル、オキサゾール
、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェ
ン、ピロールなどが挙げられる。好ましくは、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、オ
キサジアゾール、インドールである。好ましくは、ヘテロ原子を１〜２個含有する５員〜６員の芳香族へテロ環であって
、具体的には、ピリジン、ピリミジンである。
「Ｃ１−６アルコキシ」とはＣ１−６アルキル−Ｏ−を意味する。具体的には、メトキ
シ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ
−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、１−ペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオ
キシ、２−メチル−１−ブチルオキシ、３−メチル−１−ブチルオキシ、２−メチル−２
−ブチルオキシ、３−メチル−２−ブチルオキシ、２，２−ジメチル−１−プロピルオキ
シ、１−へキシルオキシ、２−へキシルオキシ、３−へキシルオキシなどがあげられる。
好ましくはＣ１−３アルコキシである。
「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチルなどが挙げられる。好ましくは、Ｃ５−７シクロアルキルである。
【００１３】
「モノＣ１−６アルキルアミノ」とは、窒素原子上の１個の水素原子が、前記Ｃ１−６
アルキルにより置換されたアミノ基であり、Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−を意味する。具体
的には、メチルアミノ、エチルアミノ等があげられる。好ましくは、モノＣ１−３アルキ
ルアミノである。
「ジＣ１−６アルキルアミノ」とは、窒素原子上の２個の水素原子が、前記Ｃ１−６ア
ルキルによりそれぞれ置換されたアミノ基であり、（Ｃ１−６アルキル）２Ｎ−を意味す
る。各Ｃ１−６アルキル基は同一または異なっていてもよい。具体的には、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ等があげられる。好ましくは、ジＣ１−３アルキルアミノである。
「Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ」とは、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−で
示される基を意味する。Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノとしては、アセチルアミノ、
プロピオニルアミノ等の基が挙げられる。好ましくはアセチルアミノである。
【００１４】
「モノＣ１−６アルキルホスホノ」とは、水酸基上の１個の水素原子が前記Ｃ１−８ア
ルキルにより置換されたホスホノ基であり、−ＰＯ３Ｈ（Ｃ１−６アルキル）を意味する
。具体的には、メチルホスホノ、エチルホスホノ等が挙げられる。好ましくは、モノＣ１
−３アルキルホスホノである。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル」とは、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−で示される基
を意味し、具体的にはメチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。好ましくは
、Ｃ１−３アルキルスルホニルである。
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）２−で示される基を意味し、具体的
にはフェニルスルホニル等が挙げられる。
【００１５】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル」とは、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−で示される基を
意味し、具体的にはメチルカルボニル、エチルカルボニル等が挙げられる。好ましくは、
Ｃ１−３アルキルカルボニルである。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ」とは、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−で示される基を意味し、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ等が挙
げられる。好ましくは、Ｃ１−３アルコキシカルボニルオキシである。
【００１６】
「Ｃ１−６炭化水素の２価基」とは、炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状であり、二
重結合もしくは三重結合を１〜数個含んでいてもよい脂肪族炭化水素から任意の水素原子
を２個除いて誘導される２価の基を意味する。具体的には、メチレン、エタン−１，１−
ジイル、ビニレン、エチニレン、プロパルギル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アシルオキシ」とは、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ３−６シクロ
アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、またはアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−で示される基を意味する。
Ｃ１−６アシルオキシとしては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、シクロヘキシル
カルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ等の基が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−６アルキ
ル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、更に好ましくはＣ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」とは、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で示され
る基を意味し、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が挙げられる。好ましくは、
Ｃ１−３アルコキシカルボニルである。
【００１７】
ＲｅとＲｆが一体となって形成する、「さらにヘテロ原子を含んでいても
よい５または６員ヘテロ環」とは、ＲｅとＲｆが結合する窒素原子以外に、
環の構成原子としてさらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子
を１〜３個有していてもよい飽和または不飽和の５または６員ヘテロ環を意味する。
飽和５または６員ヘテロ環基の例としては、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１
−イル、イミダゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モ
ルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル等が挙げられる。
不飽和５または６員ヘテロ環基の例としては、ピロール−１−イル、２−ピロリン−１
−イル、３−ピロリン−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、２
−ピラゾリン−１−イル、３−ピラゾリン−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、１
，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾー
ル−１−イル、１，４−オキサジン−４−イル、１，４−チアジン−１−イル等が挙げら
れる。
【００１８】
ＲｄとＲ６が、一体となって形成する「５または６員ヘテロ環」とは、ＲｄとＲ６が結
合するＮ＝Ｃ−Ｎを環の一部として含み、環の構成原子としてさらに窒素原子、酸素原子
および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個有していてもよい飽和もしくは不飽
和の５または６員ヘテロ環を意味し、具体的には、２−イミダゾリジン、イミダゾール、
トリアゾール、テトラゾール、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、１，４−ジヒ
ドロピリミジン、１，６−ジヒドロピリミジン、２H−１，２，４−オキサジアジン等が
挙げられる。
【００１９】
Ｇ０における「さらに置換されていてもよい」とは、Ｒ７０以外の置換可能な位置に、
例えば、シアノ、置換または非置換のメルカプト、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１
−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（
Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−、置換または非置換アリール、置換または非置換アリー
ル−Ｏ−、置換または非置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−、
置換または非置換アリール−Ｃ１−６アルケニル−などの置換基で置換されていてもよい
ことを意味する。
ここで、Ｃ１−６アルキレンとは、前記Ｃ１−６アルキルの二価基を意味する。
【００２０】
QにおけるＣＯ−Ｒｈにおいて、Ｒｈが式（ＩＩａ）で示されるときに、ＺとＥ１が一
体となって形成する「環」とは、Ｚ−Ｅ１を環の一部として含み、環の構成原子としてさ
らに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個有していて
もよい飽和もしくは不飽和の５または６員環を意味し、さらにベンゼン環と縮合してもよ
い。好ましくは、環の構成原子として酸素原子を１〜３個有していてもよい飽和もしくは
不飽和の５または６員環である。
ＺとＥ１が一体となって環を形成する場合のＲｈとしては、具体的には、例えば以下の基が挙げられる。
【００２１】
【化５】
【００２２】
なお、前記ＣＯ−Ｒｈで表される基は、例えば、Prog.Med. 5: 2157-2161 (1985), 医
薬品の開発（広川書店１９９０年刊）７巻 分子設計ｐ．１６３−１９８、あるいは最新
創薬化学（テクノミック１９９９年刊）下巻 ｐ．２７１−２９８に記載されているよ
うに、生体内でカルボキシル基に変換される、プロドラッグ化修飾をうけたカルボキシル
基を表す場合も含まれる。
【００２３】
置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、
Ｃ１−６アルコキシ、または、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニ
ル、メルカプト、カルバモイル、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６炭化
水素の二価基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、またはＣ１−６アシルオキシにお
ける置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子
）、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−６ハロゲノ
アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、非置換またはＣ１−６アルキルでモノもしく
はジ置換されたカルバモイル、非置換またはハロゲノ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−
６アルコキシ等で１〜３置換されたアリール、非置換またはハロゲノ、Ｃ１−６アルキル
もしくはＣ１−６アルコキシ等で１〜３置換されたヘテロアリール等が挙げられる。好適
には、シアノ、非置換またはＣ１−６アルキルでモノもしくはジ置換されたカルバモイル
、非置換またはハロゲノ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ等で１〜３置換
されたアリール、非置換またはハロゲノ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ
等で１〜３置換されたヘテロアリールである。上記の基は、これらの置換基から任意に選
択される置換基により、置換可能な位置に１〜３個置換されていてもよく、複数置換され
ている場合には、それぞれの置換基が異なっていてもよい。
【００２４】
置換もしくは非置換の５または６員ヘテロ環、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロ
アリール、アリールスルホニルまたはベンゾイルにおける置換基としては、例えば、ハロ
ゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子）、ヒドロキシ、シアノ、アリール
（例えばフェニル）で置換されてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、ベンジル）
、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−６ハロゲノアルキル（例えば、トリ
フルオロメチル）、非置換またはＣ１−６アルキルでモノもしくはジ置換されたカルバモ
イル、ハロゲンもしくはＣ１−６アルキルで置換されてもよいヘテロアリール等が挙げら
れる。好適には、アリール（例えばフェニル）で置換されてもよいＣ１−６アルキル、ハ
ロゲンもしくはＣ１−６アルキルで置換されてもよいヘテロアリール等が挙げられる。上
記の基は、これらの置換基から任意に選択される置換基により、置換可能な位置に１〜３
個置換されていてもよく、複数置換されている場合には、それぞれの置換基が異なってい
てもよい。
置換もしくは非置換のＣ３−６シクロアルキルにおける置換基としては、上記置換もし
くは非置換の５または６員ヘテロ環の置換基として挙げられた置換基のほか、オキソなど
も含まれる。
【００２５】
Ｒ１及びＲ２は、好適には、水素原子、Ｃ１−６アルキルであり、さらに好適には、水
素原子である。
Ｒ３は、好適には、水素原子、ハロゲノ、または、Ｃ１−６アルキルであり、さらに好
適には水素原子である。
Ｒ４及びＲ５は、好適には、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または、ハロゲノであり、
さらに好適には、水素原子である。
Ｘは、好適には、ＣＨ２、酸素原子、ＮＨ、または、硫黄原子であり、さらに好適には
、ＮＨ、または、硫黄原子である。特に好ましくは、ＮＨである。
Ｙは、好適には、Ｃ=Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2またはＣ=Ｓであり、さらに好適には、Ｃ=Ｏ、ま
たはＣ=Ｓである。
Ｒ６は、好適には、水素原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルキルであり、さらに好
適には水素原子である。
Ｇは、好適には、Ｒ７で置換されたアリール、または、Ｒ７で置換されたヘテロアリー
ルであり、さらに１〜３個のＲ８で置換されてもよい。さらに好適には、Ｒ７で置換され
たフェニル、または、Ｒ７で置換されたピリジルであり、さらに１〜２個のＲ８で置換さ
れてもよい。
また、ＧがＲ７で置換されたフェニルであって、Ｒ７がスルホである場合、Ｒ７の置換
位置は、該フェニル基上の３位であることが好ましい（一般式（Ｉ）中の窒素と結合する
該フェニル基中の炭素を１位とする）。より具体的には、Ｇとして、５−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−３−スルホフェニル、３−クロロ−２−メチル−５−スルホフェニル、３−ク
ロロ−４−メチル−５−スルホフェニルが好ましい。
Ｇ０は、好適には、非置換または１〜５個のＲ７０で置換されたアリール、または、非
置換または１〜５個のＲ７０で置換されたヘテロアリールを表し、さらに好適には、非置
換または１〜３個のＲ７０で置換されたアリール、または、非置換または１〜３個のＲ７
０で置換されたヘテロアリールであり、最も好適には、非置換または１〜３個のＲ７０で
置換されたフェニル、または、非置換または１〜３個のＲ７０で置換されたピリジルであ
る。
また、Ｇ０がＲ７０で置換されたフェニルであって、Ｒ７０の１つがスルホである場合
、Ｒ７０の置換位置は、該フェニル基上の３位であることが好ましい（一般式（Ｉ０）中
の窒素と結合する該フェニル基中の炭素を１位とする）。
Ｒ７は、好適には、スルホ、またはカルボキシルであり、さらに好適には、スルホであ
る。
Ｒ７０は、好適には、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、または、Ｃ２−６アル
キニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノＣ１−６ア
ルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、または、モノＣ１−６アルキルホスホノであ
り、さらに好適には、Ｃ１−６アルキル、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、
ニトロ、スルホ、カルボキシル、ホスホノであり、最も好適には、Ｃ１−６アルキル、ハ
ロゲノ、ヒドロキシ、スルホである。
Ｒ８は、好適には、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、または、Ｃ２−６アルキ
ニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノＣ１−６アル
キルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モ
ノＣ１−６アルキルホスホノであり、さらに好適には、Ｃ１−６アルキル、ハロゲノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、スルホであり、最も好適には、Ｃ１−６アルキル、ハロゲノ、ヒドロ
キシである。
Ｑは、好適には、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、カルボキシル、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＣＯＮＨＮＨＲｇ、ＣＯＲｈ、アリール、または、置換ヘテロアリールであり、さらに好適には、（シアノ、カルバモイルまたはアリール）置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、カルボキシル、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＣＯＮＨＮＨＲｇ、ＣＯＲｈ、アリール、または、（Ｃ１−６アルキル、アリールで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルもしくはハロゲノで置換されたアリール、ヘテロアリール）置換ヘテロアリールであり、最も好適には、カルボキシルである。
なお、Qがカルボキシル基、Ｒ３が水素原子、およびＸがＣＲａＲｂ、酸素原子、または
ＮＲｃである場合にＱ及びＲ３が結合する炭素原子の立体は、Ｓ配置であることが好まし
い。また、Qがカルボキシル基、Ｒ３が水素原子、およびＸが硫黄原子である場合にＱ及
びＲ３が結合する炭素原子の立体は、Ｒ配置であることが好ましい。
Ｒｅ及びＲｆは、好適には、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、Ｃ１
−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、
または、Ｃ１−６アルコキシであり、さらに好適には、水素原子、（ヘテロアリール、ア
リール、ハロゲノもしくはＣ１−６アルコキシで置換されたアリール）置換もしくは非置
換のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ
、または、Ｃ１−６アルコキシであり、最も好適には、水素原子、（ヘテロアリール、ア
リール）置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロ
キシである。
Ｒｇは、好適には、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキルカルボニルであり、さらに
好適には、アリール置換もしくは非置換のＣ１−６アルキルカルボニルである。
Ｒｈは、好適には、Ｃ１−６アルコキシ、メルカプト、又は、下記基：
【００２６】
【化６】
（式中、Ｚは、Ｃ１−６炭化水素の２価基を示し、Ｅ１は、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１
−６アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニ
ル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、または、カルバモイル
を示し、Ｅ２は水素原子またはＣ１−６アルキルを示し、ＺとＥ１は一体となって下記基
【００２７】
【化７】
を形成しても良い）である。
【００２８】
本発明の有効成分である化合物（Ｉ）としては、前記［１］で示される化合物のうち、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル
、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２−６ア
ルキニルを表し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；
Ｘは、ＣＨ２、酸素原子、ＮＨ、または、硫黄原子；
Ｙは、Ｃ=Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、またはＣ=Ｓを表し；
Ｇは、Ｒ７で置換されたアリール、または、Ｒ７で置換されたヘテロアリールを表し、前
記Ｒ７で置換されたアリールまたはＲ７で置換されたヘテロアリールは、さらに１〜５個
のＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ８は、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケ
ニル、または、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換
もしくは非置換のＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−
６アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モノＣ１−６アルキルホ
スホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良い；
Ｑは、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケニ
ル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、カルボキシル、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＣＯＮ
ＨＮHＲｇ、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリ
ール；で示される化合物、またはその塩が好ましい。
【００２９】
また、さらに好ましい本発明の有効成分である化合物（Ｉ）としては、前記［１］で示
される化合物のうち、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素原子；
Ｘは、ＮＨ、または、硫黄原子；
Ｙは、Ｃ=Ｏ、またはＣ=Ｓ；
Ｑは、カルボキシルまたはＣ１−６アルコキシカルボニル；
Ｇは、Ｒ７で置換されたアリール、または、Ｒ７で置換されたヘテロアリールを表し、前
記Ｒ７で置換されたアリールまたはＲ７で置換されたヘテロアリールは、さらに１〜５個
のＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ７は、スルホ；
Ｒ８は、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケ
ニル、または、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換
もしくは非置換のＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−
６アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モノＣ１−６アルキルホ
スホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良い；で示される化合物、
またはその塩である。
【００３０】
また、一方で、一般式（Ｉ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、水素原子であり、Ｘがメチレンであり、Ｙが
Ｃ＝Ｏであり、Ｇがカルボキシルで置換されたピリジルの場合は、Ｑはメトキシカルボニ
ルでない化合物が、本発明の医薬として好ましい。
【００３１】
特に好ましい化合物は、
（２Ｒ）−２−アミノ−３−｛［（３−スルホフェニル）カルバモイル］スルファニル｝
プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−スルホフェニル）
カルバモイル］アミノ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−クロロ−４−メチル−５−スルホフェニル）カル
バモイル］アミノ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−クロロ−２−メチル−５−スルホフェニル）カル
バモイル］アミノ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−スルホフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝プ
ロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−クロロ−２−メチル−５−スルホフェニル）カル
バモチオイル］アミノ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−クロロ−４−メチル−５−スルホフェニル）カル
バモチオイル］アミノ｝プロパン酸；
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（ヒドロキシカルバモイル）ブタンアミド］−５−ク
ロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸；
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（ヒドロキシカルバモイル）ブタンアミド］−５−ク
ロロ−４−メチルベンゼン−１−スルホン酸；および
（2Ｓ)−２−アミノ−３−｛[（３−スルホフェニル）カルバモイル]アミノ}プロパン酸
から選択される化合物またはその塩である。
【００３２】
以下に、化合物（Ｉ）の製造法について記載する。
本発明の医薬の有効成分である一般式（I）で表される化合物は、例えば以下の方法に
よって製造することができる。
以下の反応式において、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｘ、Ｙ、Ｇ、Ｑは、前記式（
Ｉ）における定義と同一の基である。また、式（２）において、Ｍは、ＸＨあるいは式（
３）で表される化合物と結合し、Ｘ−Ｙを形成する官能基を示す。
【００３３】
（反応式Ａ）
【化８】
例えば反応式（Ａ）において、式（Ｉ）中のＸ−Ｙが基−ＣＲａＲｂ−ＣＯ−を示す場
合は以下のように製造することが出来る。
カルボン酸誘導体（２a）と、アミン誘導体（３）を、適当な溶媒に溶解または懸濁さ
せ、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基存在下、あるいは非存在下において、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１−エチル−(３−ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミド塩酸塩（EDCI）、N,N−カルボニルジイミダゾール（CDI）のような縮合剤を混
合させ、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで、（Ｉ−ａ）を製造することが
出来る。縮合の際には、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBｔ）、１−ヒドロキシ−
7−アザベンゾトリアゾール（HOAt）などの反応を調整する補助剤、触媒等を加えてもよ
い。必要に応じて保護基を除去することで、一般式（Ｉ−ａ）に示されるアミド誘導体を
製造することが出来る。
【００３４】
（反応式Ｂ）
【化９】
あるいは、カルボン酸ハロゲン化物（２a’)とアミン誘導体（３）を適当な溶媒に混合
し、トリエチルアミン、ピリジンの様な塩基存在下、例えば４−ジメチルアミノピリジン
を触媒に用い、必要に応じて冷却、加熱等を行うことにより、アミド誘導体（Ｉ−ａ）を
製造することが出来る。なお、反応式B２中のHalはハロゲン原子を示す。
【００３５】
（反応式B２）
【化１０】
また、反応式Ａにおいて、式（I）中のＸ−Ｙが基−Ｏ−ＣＯ−を示す場合は、以下の
ように製造することが出来る。アルコール誘導体（２b）と、アミン誘導体（３）を適当
な溶媒に溶解、または懸濁させ、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基存在下、ある
いは非存在下において、CDI、ホスゲン、トリホスゲンのような縮合剤などを混合させ、
必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことでカルバメート誘導体（Ｉ−ｂ）を製造す
ることが出来る。
【００３６】
（反応式Ｃ）
【化１１】
また、(I-b)に対して、例えば2,4-ビス（4-メトキシフェニル）-1,3,2,4-ジチアジホス
フェタン-2,4-ジスルフィド（ローソン試薬）のようなチオカルボニル化剤を適当な溶媒
中で加熱あるいは非加熱下で作用させることで、O-置換チオカルバメート誘導体（Ｉ−ｂ
’）を製造することも出来る。
【００３７】
（反応式Ｃ２）
【化１２】
また、反応式Ａ、式（I）において、Ｘ−Ｙが基−ＮＲｃ−ＣＯ−を示す場合は、例え
ば下記のように製造することが出来る。（２c）に示されるアルキルアミン誘導体のアミ
ンまたはその塩と、（３）のアミン誘導体を適当な溶媒に溶解または懸濁させ、トリエチ
ルアミン、ピリジンのような塩基存在下、あるいは非存在下において、CDI、ホスゲン、
トリホスゲンのような縮合剤あるいは炭酸ジメチルのようなカルボニル源を混合させ、必
要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことでウレア誘導体（Ｉ−ｃ）を製造することが
出来る。
【００３８】
（反応式Ｄ）
【化１３】
あるいは、反応式Ｄ２のように、Org.Lett., Vol. 11, No. 24, 2009, 5622-5625に記
載されるようにLossen転位を用いた方法を利用し、ヒドロキサム酸誘導体（４）とアミン
誘導体（３）を用いて、ウレア誘導体（Ｉ−ｃ’）を製造することも出来る。
【００３９】
（反応式Ｄ２）
【化１４】
または、カルバメート誘導体(３a)を製造後、アミン誘導体（２c）で置換する方法でも
製造することが出来る。
【００４０】
（反応式Ｄ３）
【化１５】
また、反応式Ａ中、式（Ｉ）においてＸ−Ｙが−Ｓ−ＣＯ−基を示す場合は、下記のよ
うに製造することが出来る。チオール誘導体（２d）と、（３）のアミン誘導体を適当な
溶媒に溶解、または懸濁させ、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基存在下、あるい
は非存在下において、CDI、ホスゲン、トリホスゲンのような縮合剤あるいは炭酸ジメチ
ルのようなカルボニル源を混合させ、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで、
S置換チオカルバメート誘導体（Ｉ−ｄ）を製造することが出来る。
【００４１】
（反応式Ｅ）
【化１６】
反応式Ａ中、式（Ｉ）において、Ｘ−Ｙが基Ｎ−Ｃ(＝Ｓ)−を示す場合は、例えば下記
のように製造することが出来る。すなわち、（３b）に示すアミン誘導体を適当な溶媒に
溶解、または懸濁させ、例えばチオホスゲン、二硫化炭素などを混合し、炭酸ナトリウム
、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシドなどの塩基存在下、中間体としてイソチオシ
アネート（５）を発生させる。イソチオシアネート（５）は市販品も利用できる。イソチ
オシアネートは単離、あるいは単離せずに適当な溶媒に溶解等させた後、アルキルアミン
誘導体のアミン（２c）をトリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムなどの塩基存在
下あるいは非存在下、必要に応じて冷却、加熱など行いながら混合することにより、チオ
ウレア誘導体（I-e）を製造することが出来る。
【００４２】
（反応式Ｆ）
【化１７】
アミン誘導体（３）は、市販化合物を用いるか、あるいは下記のように製造することが
出来る。
例えば、以下のニトロ誘導体（４）を例えば水素ガスなどを還元剤として用い、触媒存
在下において水素添加反応を行うことや、塩化スズを作用させる等の一般的な還元反応を
用いることで（３ｂ）を製造することが出来る。
【００４３】
（反応式Ｇ）
【化１８】
またJournal of the ChemicalSociety, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Or
ganic Chemistry (1972-1999), 1998 , # 3 p. 509 - 520 に示されるように、還元
の際に、適切な還元剤を選択することで、（３c）を製造することが出来る。
【００４４】
（反応式Ｈ）
【化１９】
G上の置換基Ｒ７は、例えば、芳香族ハロゲン化物（７）に対し、n−ブチルリチウムの
ような強塩基を作用させ、リチウム−ハロゲン交換を行い、ドライアイスを作用させカル
ボキシル基を導入する反応や、芳香族ハロゲン化物（７）に対し、パラジウムなどの遷移
金属を作用させ、一酸化炭素ガスを作用させる反応が挙げられる。同様に芳香族ハロゲン
化物に対して、例えばSynthesis, 1981,#1 p.56 - 57の様に、パラジウムなどの遷移金
属触媒を作用させ、亜リン酸エステルを作用させる反応でリン酸エステル置換体を製造す
る方法や、反応式Ｊに示すように、例えば芳香族化合物に対し、発煙硫酸を芳香族化合物
（８）に作用させる反応でスルホン酸誘導体を製造することも出来る。なお、反応式Iに
おいて、Halはハロゲン原子または擬ハロゲン原子を示し、Ｖは保護された窒素原子また
は窒素原子に変換できる基を示し、Protは保護基、あるいは水素原子を示す。
【００４５】
（反応式Ｉ）
【化２０】
【００４６】
（反応式Ｊ）
【化２１】
ヘテロアリール類は、例えば、芳香族ヘテロ環化合物の化学 反応性と環合成（講談社
サイエンティフィック、坂本ら著）に記載される方法等により、合成することが出来る。
例えば、ジアシルヒドラジン誘導体を適切な脱水剤で処理することで、下記ヘテロアリー
ルを合成することが出来る。
【００４７】
【化２２】
上記各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を少なくとも
一部溶解するものであれば特に限定はなく、下記にその例を挙げる。
脂肪族炭化水素類：ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル
芳香族炭化水素類：ベンゼン、トルエン、キシレン
アミド類：ジメチホルムアミド、N-メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド
アミン類：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2，6−ルチジ
ン
アルコール類：メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−
ブタノール、２−ブタノール
エーテル類：ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノ
ン
エステル類：酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル
酸類：蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸
スルホキシド類：ジメチルスルホキシド、スルホラン
ニトリル類：アセトニトリル、プロピオニトリル
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン
、クロロベンゼン
その他：水
およびこれらの混合物が挙げられる。
【００４８】
上記各工程では、必要に応じて式中の官能基に保護基を導入しておくことが望ましい場
合もある。保護基としては、例えば、ProtectiveGroups in Organic Synthesis第4版（W
ILEY-INTERNATIONAL出版、WUTS,GREEN著）等に記載される官能基を用いることが出来るが
、これに限定されるものではない。上記文献記載の方法などにより適宜保護、脱保護を行
うことで目的の化合物を得ることが出来る。
このようにして製造される一般式（Ｉ）で表される化合物およびその塩は、公知の分離
精製手段、例えば抽出、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、転溶、各種クロマト
グラフィーなどにより単離精製することができる。
【００４９】
本発明において用いられるアルキルアミン誘導体は、塩の形態をも包含する。本発明の
有効成分であるアルキルアミン誘導体が塩の形態を成し得る場合、その塩は製薬学的に許
容される塩もしくは可食性の塩であればよく、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基
に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルア
ミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロ
へキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を
挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸
、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、
安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、
パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸
、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。これらの塩は、当該
化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造さ
れる。
【００５０】
本発明において式（I）で表される化合物またはその塩は、無水物であってもよく、水
和物、アルコール付加物などの溶媒和物を形成していてもよい。ここでいう「溶媒和」と
は、溶液中で溶質分子あるいはイオンがそれに隣接している溶媒分子を強く引き付け、一
つの分子集団をつくる現象をいい、例えば溶媒が水であれば水和という。溶媒和物は水和
物、非水和物のいずれであってもよい。非水和物としては、アルコール（例えば、メタノ
ール、エタノール、n−プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどを使用することがで
きる。
【００５１】
また本発明の有効成分である化合物およびその塩には、いくつかの互変異性形態、例え
ばエノール及びイミン形態、ケト及びエナミン形態、並びにそれらの混合物で存在するこ
とができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物として存在する。固体の
形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体を記載することがあ
るが、本発明には、本発明の有効成分である化合物の全ての互変異性体が含まれる。
【００５２】
本発明には、式（Ｉ）で表される化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー
、ジアステレオマー（シス及びトランス幾何異性体を含む。））、前記異性体のラセミ体
、およびその他の混合物が含まれる。例えば、本発明の有効成分である化合物は、式（Ｉ
）は１以上の不斉点を有していてもよく、本発明には、そのような化合物のラセミ混合物
、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマーが含まれる。
【００５３】
本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい
塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる
。
【００５４】
また、本発明に係る化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られ
る場合、化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
【００５５】
本発明は式（Ｉ）で表される化合物の全ての同位体を含む。本発明の有効成分である化
合物の同位体は、少なくとも１の原子が、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と
中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明の有効成分である化合物
に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、
硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ，３Ｈ，１３Ｃ，１４Ｃ，
１５Ｎ，１７Ｏ，１８Ｏ，３１Ｐ，３２Ｐ，３５Ｓ，１８Ｆ，３６Ｃｌ等が含まれる。特
に、３Ｈや１４Ｃのような、放射能を発して中性子を放つ不安定な放射性同位体は、医薬
品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際、有用である。安定同位体は、崩壊を起こさ
ず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発
明の有効成分である化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む
試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
【００５６】
本発明の有効成分である化合物は、医薬、特にＣａＳＲアゴニスト剤として用いること
ができ、ＣａＳＲの活性化により改善される疾患の予防または治療剤として用いることが
できる。
ＣａＳＲは様々な組織で発現しており、様々な生理作用を担っている。ＣａＳＲは、副
甲状腺において血中カルシウム濃度の上昇を感知し、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌
を抑制し、血中カルシウム濃度を是正する働きを有する。従って、ＣａＳＲを活性化する
化合物は、上述の副甲状腺機能亢進症に加え骨疾患・上部下部消化器疾患（The Journal
of Clinical Investigation、1997年、第99巻、p.2328-2333及びThe American Journal o
f Physiology-Gastrointestinal and LiverPhysiology、2002年、第283巻、p.G240-G250
）・糖尿病（The Journal ofBiological Chemistry、1999年、第274巻、p.20561-20568
及びThe Journal ofBiological Chemistry、2000年、第275巻、p.18777-18784）・下垂
体前葉機能低下/亢進症（Molecular Endocrinology、1996年、第10巻、p.555-565）など
を含む種々の疾患の治療薬となることが期待されている。
【００５７】
カルシウム調節以外でも、脂肪細胞では、成熟脂肪細胞、未分化脂肪細胞ともにＣａＳ
Ｒが発現しており、分化抑制に関わっていること（Endocrinology.2005 May;146(5):217
6-9.、Exp CellRes. 2004 Dec 10;301(2):280-92.）、骨髄細胞では赤芽球、巨核球、血
小板で発現しており造血調節に関わっていること（JBone Miner Res. 1997 Dec;12(12):
1959-70.）、胃壁細胞に発現しており、胃酸分泌に関わっていること（J Clin Endocrino
l Metab. 2005 Mar;90(3):1489-94.）が報告されている。上記以外にも、十二指腸、空腸
、回腸（Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol. 2002 Jul;283(1):G240-50.）、大
腸（Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol. 2002 Jul;283(1):G240-50.）、表皮角
化細胞（Cell Calcium. 2004Mar;35(3):265-73.）、肝臓細胞（J Biol Chem. 2001 Feb
9;276(6):4070-9.）、水晶体上皮（Biochem Biophys Res Commun. 1997 Apr 28;233(3):8
01-5.）、膵臓ランゲルハンス氏島β細胞（Endocrine. 1999 Dec;11(3):293-300.）、肺
（J Clin Endocrinol Metab.1998 Feb;83(2):703-7.）、単球性細胞（J Clin Invest. 2
000 May;105(9):1299-305.）、骨芽細胞（Endocrinology. 2004 Jul;145(7):3451-62.、A
m J Physiol Endocrinol Metab. 2005Mar;288(3):E608-16. Epub 2004 Nov 16.）などに
発現しており、これらの組織の機能調節に関わっていることが示唆されている。
【００５８】
特に、カルシウム受容体は胃のG細胞、壁細胞に発現しており、ガストリンおよび胃酸
分泌を促進する作用を有することが明らかとなっている(Journalof Clinical Investiga
tion (1997), 99: 2328-2333、Gastroenterology 1999; 116: 118-126)。また、カルシウ
ム受容体は大腸に発現し水分泌を調節している(TheAmerican Journal of Physiology-Ga
stroinstinal and Liver Physiology (2002),283: G240-G250)。シナカルセトやγ−グ
ルタミルペプチド誘導体などのカルシウム受容体作動薬が、下痢の動物モデルで抑制効果
を示したこと（WO2008/139947）、重炭酸分泌促進作用またはソマトスタチン分泌促進作
用や、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）誘発小腸炎の動物モデルにおいて、傷害面積の
縮小効果を有することが示されている（WO2009/119554）ことから、ＣａＳＲアゴニスト
作用を有する化合物は、下痢や、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎などの酸分泌関連
疾患の予防または治療剤や、食欲調節剤としての有用性が示されている。
さらに、カルシウム受容体活性化を有するペプチドや低分子化合物が腸管由来のＳＴＣ
−１細胞およびＧＬＵＴａｇ細胞のＧＬＰ−１およびＣＣＫの分泌を促進することが示さ
れている（ＷＯ2009/11221）ことから、ＣａＳＲアゴニスト作用を有する化合物は、糖尿
病や肥満症の予防または治療剤としての有用性が示されている。
さらにまた、シナカルセットやγ-グルタミルバリンは、LPS刺激によるIgA産生促進能
や、ConA刺激によるIgG産生促進効果を有することが確認されている（WO2009/128523）こ
とから、ＣａＳＲアゴニスト作用を有する化合物は、免疫賦活剤として、あるいは、免疫
を賦活することが予防又は治療に有効な疾患、例えば種々の感染症、下痢、ポリープ、腫
瘍、腸炎、又はアレルギー等の治療もしくは予防剤としての有用性が示されている。
【００５９】
したがって、本発明の有効成分である化合物はＣａＳＲの活性化により改善される疾患
を予防又は治療するための医薬の有効成分として用いることができる。
ここで、「ＣａＳＲの活性化により改善される疾患」とは、異常なカルシウム恒常性に
よって特徴付けられる疾病または不全症や、ＣａＳＲの機能低下により誘発される疾病ま
たは症状であり、具体的には、下痢、消化管の酸分泌関連疾患、食欲亢進などの摂食障害
、副甲状腺機能亢進症（原発性および続発性の副甲状腺亢進症、維持透析下の二次性副甲
状腺機能亢進症）、糖尿病、肥満症、免疫機能低下症、ページェット病、悪性高カルシウ
ム血症、骨粗鬆症および高血圧症等が挙げられる。
消化管の酸分泌関連疾患としては、胃や小腸（十二指腸、空腸、回腸）などの消化管に
おける潰瘍や炎症性疾患が挙げられ、ストレスなどの内因性によるもの、および薬物（非
ステロイド性抗炎症薬、アルコール等）などにより誘発される外因性のものも含まれる。
【００６０】
本発明の医薬は、そのまま、あるいは本発明の有効成分である化合物を有効成分として
含有する医薬組成物として投与される。そのような医薬組成物の適用方法としては、特に
制限されず、経口投与あるいは注射等を利用した浸襲的投与あるいは座薬投与あるいは経
皮投与を採用することが出来る。有効成分を経口、注射などの投与方法に適した固体また
は液体の医薬用無毒性担体と混合して、慣用の医薬製剤の形態で投与することが出来る。
このような製剤としては例えば、錠剤、顆粒剤、丸剤、散剤、カプセル剤、坐剤、糖衣錠
またはデポー剤などの固形剤の形態、溶液剤、懸濁剤、乳剤などの液剤の形態、凍結乾燥
剤などの形態が挙げられる。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができ
る。
【００６１】
上記医薬用無毒性担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、炭酸カル
シウム、燐酸カルシウム、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレ
ングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水などが挙げ
られる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤などの慣用
の添加剤を適宜添加することもできる。
【００６２】
本発明の医薬は、剤型及び投与形態には特に制限は無く、経口投与であってもよく、ま
たは点滴投与、注射投与(経静脈投与)等の非経口投与(摂取)であってもよい。特に、維持
透析下の患者に投与する際は、透析時に経静脈投与することが好ましいが、これに制限さ
れない。
【００６３】
経口投与剤としては、顆粒剤、細粒剤、粉剤、被覆錠剤、錠剤、坐剤、散剤、(マイク
ロ)カプセル剤、チュアブル剤、シロップ、ジュース、液剤、懸濁剤、乳濁液などがあり
、活性物質の放出を延長する製剤等などの医薬製剤一般の剤型を採用することができる。
非経口投与剤としては、主に注射剤として用いられ、具体的には静脈直接注入用、点滴投
与用などがあり、透析中に容易に投与できる形態が好ましい。
【００６４】
経口投与の場合、投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、治
療や予防に有効な量であればよく、患者の年齢、性別、体重、症状などに応じて適宜調節
されるが、例えば経口投与の場合、成人1日当たり、CaSR活性化剤の量として通常1kg体重
あたり、0.001ｍg~10ｍgが好ましく、1kg体重あたり、0.1ｍg~1ｍgがより好ましい。
また、点滴投与、注射投与(経静脈投与)等、非経口投与をする場合の投与量については、
前記経口投与についての好ましい投与量(摂取量)範囲の10~20分の1程度が好ましい。
経静脈投与の場合、例えば、1回の投与量が、１kg体重あたり、0.001mg〜10mgが好まし
く、１kg体重あたり、0.01mg〜0.5mgがより好ましい。
【００６５】
本発明の医薬は、常法により製剤化することができる。製剤上の必要に応じて、薬理学
的に許容し得る各種の製剤用物質(補助剤等として)を配合することができる。製剤用物質
は製剤の剤型により適宜選択することができるが、例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩
壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤等が挙げら
れる。更に、製剤用物質を具体的に例示すると、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラク
トース、マンニトール及びその他の糖類、タルク、牛乳蛋白、ゼラチン、澱粉、セルロー
ス及びその誘導体、動物及び植物油、ポリエチレングリコール、及び溶剤、例えば滅菌水
及び一価又は多価アルコール、例えばグリセロール等を挙げることができる。
【００６６】
本発明の医薬は、常法以外にも、将来開発される様々な医薬製剤の形態によっても製剤
化することができる。その製剤には将来開発される方法を適宜採用することができる。
【００６７】
本発明の医薬は、それらを含むパッケージに、使用に関する説明を記載した記載物を含
ませることができる。記載物としては、用途・効能や投与方法などに関する説明事項を記
載したいわゆる能書などが挙げられる。
本発明の医薬に併用されるカルシウム剤やビタミンＤ製剤の用法・用量は、血中カルシ
ウム濃度の程度に応じて、適宜定められる。
【実施例】
【００６８】
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様であ
りこれら実施例に限定されるものではない。以下に示す方法に従って合成した化合物の構
造とＭＳ値もしくはＮＭＲ測定値を表１〜１５に示した。
製造例中、精製工程Ａとは、オクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆
相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）
、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥する工程のこ
とをいう。常法とは一般的に合成化学的に用いられる方法のことを示し、例えば、溶媒抽
出、逆抽出、洗浄、中和、乾燥などを示す。
【００６９】
製造例１ （２Ｓ）−２−アミノ−４−［（ピリジン−２−イル）カルバモイル］ブタン
酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Ｃｂｚ−Ｇｌｕ−ＯＢｚｌ ７０ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ，１当量）、Ｏ−（７−ア
ザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘ
キサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）８５ｍｇ（０．２２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌ
に溶解し、トリエチルアミン３９μｌ（０．２８２ｍｍｏｌ）を加え５分撹拌した。２−
アミノ−ピリジン１８ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。常法に従い後処理し、得られた
粗製物を酢酸３ｍｌに溶解、触媒量のパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を加え、水素雰囲気下
終夜撹拌した。触媒を濾過した後、溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Ａを用いて表
題化合物を得た。
収量：２３．１ｍｇ
【００７０】
製造例２ （２Ｓ）−２−アミノ−４−［（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル
）カルバモイル］ブタン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−ア
ザベンゾトリアゾール５３．８ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリア
ゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホ
スフェート１５０．４ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌに溶解し、トリエチルア
ミン６８．５μｌ（０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分撹拌した。６−アミノ−３−
ブロモ−２−メチルピリジン６１．７ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌
した。水、アセトニトリルで反応溶液を希釈した後、精製工程Ａを用いて表題化合物の保
護体の粗精製物１０９．３ｍｇを得た。得られた粗精製物にトリフルオロ酢酸２ｍｌを加
え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて精製し、表題化合物を
得た。
収量：４３．３６ｍｇ
【００７１】
製造例３
（２Ｓ）−２−アミノ−４−［（３−スルホフェニル）スルファモイル］ブタン酸の合成
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ４２， ５１９７−５２１１記載の方法に
より中間体として２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−［（３−｛［
（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−メトキシ−４−オキソブチル）ジスルフ
ァニル］ブタン酸メチル０．２４ｇ（０．４２５ｍｍｏｌ）を得た。得られた中間体０．
２４ｇに酢酸２ｍｌ、水０．５ｍｌを加え、氷冷下、臭素８７μｌ（１．７ｍｍｏｌ）を
加えた。２０分撹拌した後、溶媒を留去し、酢酸エチルと１Ｍ塩酸を用いて常法に従い後
処理し、溶媒を留去した。得られた残渣に３−アミノベンゼンスルホン酸１９１ｍｇ（１
．１ｍｍｏｌ）を加え、塩化メチレン５ｍｌに懸濁させた。そこへＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン０．５２ｍｌ（３ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。溶媒を留去した後、
精製工程Ａを用いて３３．２ｍｇの粗生成物を得た。
得られた粗生成物をテトラヒドロフラン１ｍｌ、メタノール０．５ｍｌ、水０．５ｍｌに
溶解し、水酸化リチウム９ｍｇを加えた。１時間撹拌した後溶媒を留去した。得られた残
渣に４８％臭化水素酢酸溶液３ｍｌを加え、１時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工
程Ａを用いて精製することにより、表題化合物を得た。
収量：９．２ｍｇ
【００７２】
製造例４
（２Ｒ）−２−アミノ−３−｛［（３−スルホフェニル）カルバモイル］スルファニル｝
プロパン酸の合成
Ｌ−システインメチルエステル塩酸塩１７１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
２ｍｌ、トリエチルアミン０．３ｍｌを加えテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解したジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジカルボネート２１８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した
。酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液を用いて常法に従い後処理し、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ−Ｏ
Ｍｅの粗生成物を得た。得られた粗生成物と、３−アミノベンゼンスルホン酸１９１ｍｇ
、トリホスゲン１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、塩化メチレン３ｍｌに懸濁させ
た。そこへＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン ３ｍｍｏｌを加え２時間撹拌した。溶
媒を留去した後、水、アセトニトリルで希釈し、精製工程Ａを用いて表題化合物の保護体
の粗精製物７２ｍｇを得た。得られた粗精製物７２ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌ、メ
タノール０．５ｍｌ、水０．５ｍｌに溶解し、水酸化リチウム１７ｍｇを加え、室温で２
時間撹拌した。溶媒を留去した後、トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、２時間撹拌した。得
られた残渣を精製工程Ａで精製し、表題化合物を得た。
収量：４４．０ｍｇ
【００７３】
製造例５
（２Ｒ）−２−アミノ−３−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−スルホフェニル）
カルバモイル］スルファニル｝プロパン酸の合成
製造例４において用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を３−アミノ−５−クロロ−２
−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量：１５．０ｍｇ
【００７４】
製造例６
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−スルホフェニル）
カルバモイル］アミノ｝プロパン酸の合成
３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル塩酸塩２９７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ
ベンゼンスルホン酸２２３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン１００ｍｇ（０．３３ｍｍ
ｏｌ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に懸濁させ、ピリジン０．８ｍｌを加え、室温で終夜撹
拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Ａを用いて精製し、表題化合物の保護体
を得た。得られた保護体にトリフルオロ酢酸３ｍｌを加え、５時間撹拌した後、溶媒を留
去し、得られた残渣を精製工程Ａを用いて精製、表題化合物を得た。
収量：２０．１ｍｇ
【００７５】
製造例７
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−プロポキシ］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ−２
−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロパノール（Ｂｏｃ−
Ａｌａ−ｏｌ）７５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベン
ゼンスルホン酸２２３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ
）を塩化メチレン３ｍｌに懸濁させ、ピリジン０．７ｍｌを加えた。室温で終夜撹拌した
後、溶媒を留去し、精製工程Ａを用いて精製し、表題化合物の保護体の粗精製物を得た。
得られた粗精製物にトリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した後、溶媒を留
去し、得られた残渣を水、アセトニトリルを加えて析出した固体を濾過することで表題化
合物を得た。
収量：１４０．１ｍｇ
【００７６】
製造例８
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−ク
ロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸
製造例７で用いたＢｏｃ−Ａｌａ−ｏｌを（Ｓ）−（−）−２−（ブトキシカルボニルア
ミノ−３−メチル１−ブタノール（Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ｏｌ）に置き換え、同様に実施する
ことで表題化合物を得た。
収量：１０８．５ｍｇ
【００７７】
製造例９
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロポキシ］カルボニル｝アミノ）−５
−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−１−プロパノール
２８５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン
酸２２３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を塩化メチ
レン３ｍｌに懸濁させ、ピリジン０．７ｍｌを滴下した。室温で終夜撹拌した後、溶媒を
留去し、精製工程Ａを用いて精製し、表題化合物の保護体の粗精製物を得た。得られた粗
精製物に４８％臭化水素酢酸溶液２ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した後、溶媒を留去し
、得られた残渣を水、アセトニトリルを加えて析出した固体を濾過することで表題化合物
を得た。
収量：１５１．６ｍｇ
【００７８】
製造例１０
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−
クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例７で用いたＢｏｃ−Ａｌａ−ｏｌを（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−２−フェニルグリシノールに置き換え、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量：５５．２ｍｇ
【００７９】
製造例１１
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−４−カルバモイルブトキシ］カルボニル｝アミノ）−
５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例７で用いたＢｏｃ−Ａｌａ−ｏｌを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−１
−ヒドロキシ−５−オキソペンタン−２−イルカルバメート（Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−ｏｌ）に
置き換え、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量：２５．２ｍｇ
【００８０】
製造例１２
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−４−シアノブトキシ］カルボニル｝アミノ）−５−ク
ロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例１１合成中の副生成物として得た。
収量：６．２ｍｇ
【００８１】
製造例１３
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−クロロ−４−メチル−５−スルホフェニル）カル
バモイル］アミノ｝プロパン酸の合成
３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル塩酸塩１００ｍｇ（０．３３６ｍｍｏｌ）、５−アミノ−３−クロロ−２−メ
チルベンゼンスルホン酸７４ｍｇ（０．３３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダ
ゾール５５ｍｇ（０．３３６ｍｍｏｌ）に塩化メチレン１ｍｌ、ピリジン０．２５ｍｌを
加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Ａを用いて精製し、
表題化合物の保護体を得た。得られた保護体にトリフルオロ酢酸３ｍｌを加え、２時間撹
拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Ａを用いて精製し、表題化合物を得た
。
収量：４３．９８ｍｇ
【００８２】
製造例１４
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−クロロ−２−メチル−５−スルホフェニル）カル
バモイル］アミノ｝プロパン酸の合成
製造例１３において、５−アミノ−３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホン酸の代わ
りに、３−アミノ−５−クロロー４−メチルベンゼンスルホン酸を用いて、同様に実施す
ることで表題化合物を得た。
収量：４．０ｍｇ
【００８３】
製造例１５
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−
イル）ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
（工程１）
(4S)-4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-
イル)ブタン酸 ベンジルエステルの合成
（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−
オキソペンタン酸（Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ）６７４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、ア
セトヒドラジド１４８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン５ｍｌを加え、Ｎ，Ｎ−
カルボニルジイミダゾール３５６ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、精製
工程Ａを用いて精製し、（４Ｓ）−４−（Ｎ’−アセチルヒドラジンカルボニル）−４−
｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸 ベンジルエステルの粗精製
物を得た。得られた粗精製物を塩化メチレン２ｍｌに溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ 試薬７２
ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。さらにＢｕｒｇｅｓｓ試薬を７２ｍｇ加え、２日撹拌
した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて精製することで、表題化合物を得た。
工程２
工程１で得られた化合物を酢酸エチルに溶解させ、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素雰囲気
下で終夜撹拌した。触媒をろ別し、溶媒を留去し、粗製物を得た。得られた粗製物に３−
アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸６ｍｇ、１−ヒドロキシ−７−
アザベンゾトリアゾール４．３ｍｇ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート１２ｍｇ、
ＤＭＦ０．５ｍｌ、トリエチルアミン１１μｌを加え、終夜撹拌した。水、アセトニトリ
ルで希釈した後、精製工程Ａで精製した、粗精製物を得た。得られた粗精製物にトリフル
オロ酢酸１ｍｌを加え、１時間撹拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Ａで
精製し、表題化合物を得た。
収量：５．２ｍｇ
【００８４】
製造例１６
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２
−イル）ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
（工程１）
(4S)-4-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]
アミノ}ブタン酸 ベンジルエステルの合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ ３３７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、２−フェニルアセトヒ
ドラジド１５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解し、１−（３−ジメチルアミノ
−プロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩２３５ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール１水和物１８３ｍｇ、トリエチルアミン２７８μｌを順次加えた。室温にて３
時間撹拌した後、酢酸エチル、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、飽和食塩水を用
いて後処理した後、溶媒を留去し、粗精製物０．３９２ｇを得た。得られた粗精製物を塩
化メチレン５ｍｌに溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬２６０ｍｇを加え、３日撹拌した。酢酸
エチル、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した後、溶
媒を留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
収量：９６ｍｇ
工程２
工程１で得られた化合物に対して、製造例１５工程２と同様の操作を実施することで表題
化合物を得た。
収量：２７．６ｍｇ
【００８５】
製造例１７
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−５−オキソ−５−（２−フェニルアセトヒドラジド）ペン
タンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例１６実施中に副生成物として得られた。
収量４４．４ｍｇ
【００８６】
製造例１８
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）ブタンアミド］ベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例１６において、工程２で用いた３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼ
ンスルホン酸を３−アミノベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題
化合物を得た。
収量：１５．６ｍｇ
【００８７】
製造例１９
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル］ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−ス
ルホン酸の合成
製造例１６の工程１で用いた２−フェニルアセトヒドラジドの代わりに４−ブロモベン
ズヒドラジドに置き換えて同様に実施することにより表題化合物を得た。
収量：４８．９ｍｇ
【００８８】
製造例２０
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−［５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル］ブタンアミド］ベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例１６の工程１で用いた２−フェニルアセトヒドラジドの代わりに４−ブロモベン
ズヒドラジド、工程２で用いた３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホ
ン酸を３−アミノベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することにより表題化合物
を得た。
収量：７３．２ｍｇ
【００８９】
製造例２１
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２
−イル）ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例１６の工程１で用いた２−フェニルアセトヒドラジドの代わりにベンズヒドラジ
ドを用い、工程１、工程２を実施することにより表題化合物を得た。
収量：２５．６ｍｇ
【００９０】
製造例２２
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（ベンジルカルバモイル）ブタンアミド］−５−クロ
ロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ ２．０ ｍｍｏｌ、１−（３−ジメチルアミノ−
プロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩２．２ ｍｍｏｌ、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール１水和物 ２．２ ｍｍｏｌを塩化メチレン中に溶解し、トリエチルアミ
ン ２．５ ｍｍｏｌを加えた。そこへベンジルアミン ２．０ ｍｍｏｌを加え、終夜
撹拌した。酢酸エチル、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、飽和食塩水を用いて後
処理した後、溶媒を留去した。得られた残渣をＴＨＦ５ｍｌ、メタノール２．５ｍｌ、水
２．５ｍｌに溶解し、水酸化リチウム９０ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。酢酸エチ
ル、１Ｍ塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した後、溶媒を留去し、残渣４４０ｍｇを得た
。得られた残渣に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール２６１ｍｇ、Ｏ−（７−
アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート７３０ｍｇ、３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベン
ゼンスルホン酸３３０ｍｇを加え、ＤＭＦ５ｍｌに溶解した。そこへトリエチルアミン４
１２μｌを加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて精製し
表題化合物の保護体の粗生成物を得た。得られた粗生成物を塩化メチレン５ｍｌ、トリフ
ルオロ酢酸３ｍｌに溶解し、２時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて精
製し表題化合物を得た。
収量：７６．３ｍｇ
【００９１】
製造例２３
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−［（２−フェニルエチル）カルバモイル］ブタンアミ
ド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯＨ ２．０ｍｍｏｌ、１−（３−ジメチルアミノ−プロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩２．２ｍｍｏｌ、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール１水和物２．２ｍｍｏｌを塩化メチレン中に溶解し、トリエチルアミン２．５ｍ
ｍｏｌを加えた。そこへ２−フェニルエチルアミン２．０ｍｍｏｌを加え、終夜撹拌した
。酢酸エチル、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した
後、溶媒を留去した。得られた残渣をＴＨＦ５ｍｌ、メタノール２．５ｍｌ、水２．５ｍ
ｌに溶解し、水酸化リチウム９０ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。酢酸エチル、１Ｍ
塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した後、溶媒を留去し、残渣４４０ｍｇを得た。得られ
た残渣に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール２６１ｍｇ、Ｏ−（７−アザベン
ゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフ
ルオロホスフェート７３０ｍｇ、３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスル
ホン酸３３０ｍｇを加え、ＤＭＦ５ｍｌに溶解した。そこへトリエチルアミン４１２μｌ
を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて精製し表題化合
物の保護体の粗生成物を得た。得られた粗生成物を塩化メチレン５ｍｌ、トリフルオロ酢
酸３ｍｌに溶解し、２時間撹拌した。溶媒を留去した後、水、アセトニトリルを加えて析
出する固体をろ別することで表題化合物を得た。
収量：１５１．９ｍｇ
【００９２】
製造例２４
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−［（３−フェニルプロピル）カルバモイル］ブタンア
ミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例２３の２−フェニルエチルアミンを３−フェニルプロピルアミンに置き換えて同
様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：１２６．７ｍｇ
【００９３】
製造例２５
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−［（５−フェニルブチル）カルバモイル］ブタンアミ
ド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例２３の２−フェニルエチルアミンを４−フェニルブチルアミンに置き換えて同様
に実施することで、表題化合物を得た。
収量：１３５．９ｍｇ
【００９４】
製造例２６
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−｛５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，３
，４−オキサジアゾール−２−イル｝ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベン
ゼン−１−スルホン酸の合成
製造例１６の工程１で用いた２−フェニルアセトヒドラジドの代わりに４−（ジメチル
アミノ）ベンズヒドラジドを用い、工程１、工程２を実施することにより表題化合物を得
た。
収量：４８．６ｍｇ
【００９５】
製造例２７
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−［５−（チオフェン−２−イル）−１，３，４−オキ
サジアゾロ−２−イル］ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−ス
ルホン酸の合成
製造例１６の工程１で用いた２−フェニルアセトヒドラジドの代わりに２−チオフェン
カルボン酸ヒドラジドを用い、工程１、工程２を実施することにより表題化合物を得た。
収量：４０．１ｍｇ
【００９６】
製造例２８
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（２−ヒドロキシ−３−スルホフェニル）カルバモイル
］アミノ｝プロパン酸の合成
製造例６で得られる化合物を水、メタノールに溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃを加え、水素
雰囲気下３日撹拌した。触媒をろ別した後、溶媒を留去、精製工程Ａを用いて精製するこ
とで表題化合物を得た。
収量：１．２ｍｇ
【００９７】
製造例２９
３−｛［（２−アミノエチル）カルバモイル］アミノ｝−５−クロロ−２−ヒドロキシベ
ンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例６において用いた３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ア
ラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩の代わりにｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−アミ
ノエチル）カルバメートを用いて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：１．０ｍｇ
【００９８】
製造例３０
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］カ
ルバモイル｝ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の
合成
製造例２３で用いた２−フェニルエチルアミンの代わりにトリプタミンを用い、同様に
実施することで、表題化合物を得た。
収量：６１．９ｍｇ
【００９９】
製造例３１
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−｛［２−（３−メトキシフェニル）エチル］カルバモ
イル｝ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例２３で用いた２−フェニルエチルアミンの代わりに３−メトキシフェネチルアミ
ンを用い、同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：８０．８ｍｇ
【０１００】
製造例３２
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−｛［２−（３−クロロフェニル）エチル］カルバモイ
ル｝ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例２３で用いた２−フェニルエチルアミンの代わりに３−クロロフェネチルアミン
を用い、同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：１２２ｍｇ
【０１０１】
製造例３３
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル
］カルバモイル｝ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン
酸の合成
製造例２３で用いた２−フェニルエチルアミンの代わりに、１−（３−アミノプロピル
）イミダゾールを用い、同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：２０ｍｇ
【０１０２】
製造例３４
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（メタンスルホニルカルバモイル）ブタンアミド］−
５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ ３３７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミ
ド９５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド２５０ｍｇ（１．２ｍｍｏ
ｌ）、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加え、塩化メチレン５ｍｌに溶解した
。室温にて終夜撹拌した後、不溶物をろ別、溶液を留去した後、酢酸エチル、１Ｍ塩酸、
飽和食塩水を用いて後処理した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃ
を加え、水素雰囲気下終夜撹拌した。触媒をろ別した後、溶媒を留去し、残渣を得た。得
られた残渣に３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸２２０ｍｇを
加え、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール１５０ｍｇ，Ｏ−（７−アザベンゾ
トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフル
オロホスフェート４００ｍｇを加え、ＤＭＦ１ｍｌを加えた。トリエチルアミン２００μ
ｌを加えて終夜撹拌し、反応進行を確認した後、水、アセトニトリルで反応液を希釈し、
精製工程Ａで精製した。得られた粗精製物を塩化メチレン２ｍｌ、トリフルオロ酢酸２ｍ
ｌに溶解した。２時間撹拌した後、溶媒を留去、精製工程Ａで精製し表題化合物を得た。
収量：１５．３ｍｇ
【０１０３】
製造例３５
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（メタンスルホニルカルバモイル）ブタンアミド］ベ
ンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例３４において用いた３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン
酸の代わりに３−アミノベンゼンスルホン酸を用い、同様の操作を行うことで、表題化合
物を得た。
収量：７．６ｍｇ
【０１０４】
製造例３６
５−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（メタンスルホニルカルバモイル）ブタンアミド］−
３−クロロ−２−メチルベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例３４において用いた３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン
酸の代わりに５−アミノ−３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホン酸を用い、同様の操
作を行うことで、表題化合物を得た。
収量：１０８．４ｍｇ
【０１０５】
製造例３７
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（メタンスルホニルカルバモイル）ブタンアミド］−
５−クロロ−４−メチルベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例３４において用いた３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン
酸の代わりに３−アミノ−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸を用い、同様の操
作を行うことで、表題化合物を得た。
収量：８６．８ｍｇ
【０１０６】
製造例３８
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（ヒドロキシカルバモイル）ブタンアミド］ベンゼン
−１−スルホン酸の合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯＢｚｌ ３３７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホン酸１７３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート４２０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２００μｌを加え、室温で終夜撹拌した。水、アセトニトリルで希釈した後、精製工程Ａを用いて粗精製物を得た。得られた粗精製物のうち５０ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、５０％ヒドロキシルアミン水溶液を２００μｌ加えた。室温で終夜撹拌した後、溶媒を留去し、精製工程Ａを用いて精製し、表題化合物を得た。
収量：７．４９ｍｇ
【０１０７】
製造例３９
５−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（ヒドロキシカルバモイル）ブタンアミド］−３−ク
ロロ−２−メチルベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例３８において、３−アミノベンゼンスルホン酸の代わりに、５−アミノ−３−ク
ロロ−２−メチルベンゼンスルホン酸を用いて同様に実施することで、表題化合物を得た
。
収量：５．４ｍｇ
【０１０８】
製造例４０
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（ヒドロキシカルバモイル）ブタンアミド］−５−ク
ロロ−４−メチルベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例３８において、３−アミノベンゼンスルホン酸の代わりに、３−アミノ−５−ク
ロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸を用いて同様に実施することで、表題化合物を得た
。
収量：７．８８ｍｇ
【０１０９】
製造例４１
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（ヒドロキシカルバモイル）ブタンアミド］−５−ク
ロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例３８において、３−アミノベンゼンスルホン酸の代わりに、３−アミノ−５−ク
ロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸を用いて同様に実施することで、表題化合物を
得た。
収量：５．７ｍｇ
【０１１０】
製造例４２
（２Ｓ）−２−アミノ−４−［（６−スルホピリジン−２−イル）カルバモイル］ブタン
酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ ５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミ
ノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩 ３５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物 ２８ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を塩化メチ
レン １．０ｍｌ に懸濁させ、６−アミノ−２−ピリジンスルホン酸２８ｍｇ（０．１
６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル／水で抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた
残渣にＴＦＡ ４．０ｍｌを加え、終夜攪拌した。精製工程Ａを用いて表題化合物 ６．
５ｍｇを得た。
収量：６．５ｍｇ
【０１１１】
製造例４３
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−スルホフェニル）カルバモイル］オキシ｝
ブタン酸の合成
（工程１）
Ｂｏｃ−Ａｌｌｏ−Ｔｈｒ−ＯＭｅの合成
Ａｌｌｏ−Ｔｈｒ−ＯＭｅ塩酸塩３４０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン ８．０
ｍｌ に溶解させ、トリエチルアミン ５５８μｌ（４．０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−
ブチルジカルボネート ４３６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した
後減圧濃縮し、酢酸エチル／水で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナト
リウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、表題化合物の粗生成物を得た。
収量：４６０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−スルホフェニル）カルバモイル］オキシ｝
ブタン酸の合成
工程１で得られた化合物 １１７ｍｇ、トリホスゲン１４８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、３
−アミノベンゼンスルホン酸 ８７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン ２．０ｍｌ
に溶解させ、トリエチルアミン７０μｌ（０．５ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜撹拌した
。アンモニア−メタノール溶液 １．０ｍｌ を加えた後、溶媒を留去した。精製工程Ａ
を用い、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−｛［
（３−スルホフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸 メチルエステルの粗生成物を
得た。これに水酸化リチウム ２０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、水 ２．０ｍｌ を加え、
室温で終夜攪拌した。続いてＴＦＡ ４．０ｍｌ を加え、室温でさらに５時間撹拌した
。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物 ５．２ｍｇ を得た。
収量 ５．２ｍｇ
【０１１２】
製造例４４
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−スルホフェ
ニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸の合成
製造例４３で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−クロロ−２
−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た
。
収量：３２．１ｍｇ
【０１１３】
製造例４５
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−スルホフェ
ニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸の合成
製造例４３の工程２以降において、Ｂｏｃ−Ａｌｌｏ−Ｔｈｒ−ＯＭｅをＢｏｃ−Ｔｈ
ｒ−ＯＭｅ、３−アミノベンゼンスルホン酸を３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ
ベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで表題化合物を得た。
収量：３３．４ｍｇ
【０１１４】
製造例４６
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−スルホフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝プ
ロパン酸の合成
３−アミノベンゼンスルホン酸 ３５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム
５７ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を水 ２．０ｍｌ、ＴＨＦ ０．５ｍｌの混合溶媒に加え
、室温で１５分間攪拌した。チオホスゲン ２０μｌ（０．２６ｍｍｏｌ）を加え室温で
さらに４０分間攪拌し、続いて（２Ｓ）−３−アミノ−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）
カルボニル］アミノ｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩 ６０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ
）を加え、終夜撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、溶媒を留去し、残渣にトリフルオロ
酢酸 ４．０ｍｌを加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用い
て表題化合物 ３．５ｍｇを得た。
収量：３．５ｍｇ
【０１１５】
製造例４７
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−クロロ−２−メチル−５−スルホフェニル）カル
バモチオイル］アミノ｝プロパン酸の合成
製造例４６で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−クロロ−４
−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量：６．９ｍｇ
【０１１６】
製造例４８
（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−クロロ−４−メチル−５−スルホフェニル）カル
バモチオイル］アミノ｝プロパン酸の合成
製造例４６で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、５−アミノ−３−クロロ−２
−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た
収量：５．８ｍｇ
【０１１７】
製造例４９
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（カルバモイル）ブタンアミド］ベンゼン−１−スル
ホン酸の合成
（工程１）
（４Ｓ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（カルバモイル）ブ
タン酸の合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ １０１０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、クロロ蟻酸エチ
ル ３１６μｌ（３．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン ４６０μｌ（３．３ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン １２．０ｍｌに懸濁させ、濃アンモニア水溶液 ２．０ｍｌを加
えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル／水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣に１０％Ｐｄ
／Ｃ １００ｍｇ、メタノール １２．０ｍｌを加え、常圧水素雰囲気下、室温で終夜撹
拌した。反応後触媒を濾去した後、溶媒を留去し、表題化合物の粗精製物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（カルバモイル）ブタンアミド］−ベンゼン−１−ス
ルホン酸の合成
工程１で得られた化合物 １００ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリ
アゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ
ホスフェート １９０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリア
ゾール ７０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホン酸 ６５ｍｇ（０．
３７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン ２．０ｍｌに懸濁させ、ピリジン ０．５ｍｌを加え室
温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用い、３−［（４Ｓ）−４−（Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（カルバモイル）ブタンアミド］−ベンゼ
ン−１−スルホン酸の粗生成物を得た。これにＴＦＡ ４．０ｍｌを加え、室温で２時間
撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物 １．６ｍｇを得た。
収量：１．６ｍｇ
【０１１８】
製造例５０
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（カルバモイル）ブタンアミド］−５−クロロ−２−
ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例４９で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−クロロ−２
−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た
。
収量：４．１ｍｇ
【０１１９】
製造例５１
５−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（カルバモイル）ブタンアミド］−３−クロロ−２−
メチルベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例４９で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−クロロ−６
−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量：５．３ｍｇ
【０１２０】
製造例５２
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル）ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
（工程１）
（４Ｓ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（Ｎ’−プロピオニ
ルカルボヒドラジド）ブタン酸 ベンジルエステルの合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ ６７４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩 ４２０ｍｇ（２．２ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物・ ３３６ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）、
プロピオン酸ヒドラジド ２３０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン ５．０ｍｌに
懸濁させ、トリエチルアミン ５５７μｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌
した後、減圧濃縮し、精製工程Ａを用いて表題化合物の粗精製物を得た。
収量：５００ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）
（４Ｓ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（５−エチル−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタン酸の合成
工程１で得られた化合物 ５００ｍｇ、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬 １８２ｍｇ（０．７６ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン４．０ｍｌに溶解させ、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて粗精製した。残渣に１０％Ｐｄ／Ｃ ５
０ｍｇ、酢酸エチル ４．０ｍｌを加え、常圧水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応
後触媒を濾去した後、溶媒を留去し、表題化合物の粗精製物を得た。
収量：２７０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３００ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程３）
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−
ｙｌ）ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
工程２で得られた化合物 ２７０ｍｇ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル
）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート ２６
６ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール １００ｍｇ
（０．７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸 １
６０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン ４．０ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン
０．３ｍｌを加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用い、３−［
（４Ｓ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（５−エチル−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル）ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベ
ンゼン−１−スルホン酸の粗生成物を得た。これにＴＦＡ ４．０ｍｌを加え、室温で２
時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物 ９．０ｍｇを得た。
収量：９．０ｍｇ
【０１２１】
製造例５３
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（Ｎ’−プロパノイルヒドラジンカルボニル）ブタン
アミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例５２の工程３における副生成物として得た。
収量：１２．８ｍｇ
【０１２２】
製造例５４
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例５２の工程１で使用したプロピオン酸ヒドラジドを、ブチル酸ヒドラジドに置き
換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量：１２．０ｍｇ
【０１２３】
製造例５５
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−［５−（プロパン−２−イル）−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル］ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−ス
ルホン酸の合成
製造例５２の工程１で使用したプロピオン酸ヒドラジドを、イソブチル酸ヒドラジドに
置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量：１１．８ｍｇ
【０１２４】
製造例５６
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（エチルカルバモイル）ブタンアミド］−５−クロロ
−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
（工程１）
（４Ｓ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（エチルカルバモイ
ル）ブタン酸の合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ ３３７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩 １９１ｍｇ（１．０ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物 １５２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン ０．５ｍｌをＤＭＦ ４．０ｍｌに懸濁させ、３３％エチルアミン水溶
液 １５０μｌを加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル／水で抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られ
た残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液 ４．０ｍｌに溶解させ、終夜攪拌した。精製工
程Ａを用いて表題化合物の粗生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（エチルカルバモイル）ブタンアミド］−５−クロロ
−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
工程１で得られた化合物 ２２０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリ
アゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ
ホスフェート ３００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリア
ゾール １１０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベン
ゼンスルホン酸 １８０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン ４．０ｍｌに懸濁させ
、トリエチルアミン ０．５ｍｌを加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工
程Ａを用い、３−［（４Ｓ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
（エチルカルバモイル）ブタンアミド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−ス
ルホン酸の粗生成物 １６０ｍｇを得た。この粗生成物 １４４ｍｇをＴＦＡ ４．０ｍ
ｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物
５．８ｍｇを得た。
収量：５．８ｍｇ
【０１２５】
製造例５７
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（ブチルカルバモイル）ブタンアミド］−５−クロロ
−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例５６の工程１で使用したエチルアミン水溶液を、ｎ−ブチルアミンに置き換え、
同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量：１１．５ｍｇ
【０１２６】
製造例５８
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−５−（モルホリン−４−イル）−５−オキソペンタンアミ
ド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例５６の工程１で使用したエチルアミン水溶液を、モルホリンに置き換え、同様に
操作することで、表題化合物を得た。
収量：７．６ｍｇ
【０１２７】
製造例５９
３−［（４Ｓ）―４−アミノ−４−（シクロヘキシルカルバモイル）ブタンアミド］−５
−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例５６の工程１で使用したエチルアミン水溶液を、シクロヘキシルアミンに置き換
え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量：３．９ｍｇ
【０１２８】
製造例６０
３−［（４Ｓ）４−アミノ−４−（シクロヘプチルカルバモイル）ブタンアミド］−５−
クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例５６の工程１で使用したエチルアミン水溶液を、シクロヘプチルアミンに置き換
え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量：１．６ｍｇ
【０１２９】
製造例６１
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］ブタンアミ
ド］ベンゼン−１−スルホン酸の合成
（工程１）
（４Ｓ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［（ベンゼンスルホ
ニル）カルバモイル］ブタン酸の合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ １．７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル
カルボジイミド １．０３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン ６
１１ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン ２０ｍｌに懸濁させ、ベンゼンスルホンア
ミド ８６６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル／１
Ｎ塩酸で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。
有機層を減圧濃縮し、得られた残渣に １０％Ｐｄ／Ｃ １００ｍｇ、メタノール ２０
ｍｌを加え、常圧水素雰囲気下で終夜攪拌した。触媒を濾去した後、溶媒を留去し、精製
工程Ａを用いて表題化合物の粗生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］ブタンアミ
ド］ベンゼン−１−スルホン酸の合成
工程１で得られた化合物 １００ｍｇ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル
）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート １１
４ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール ４０ｍｇ（
０．８ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホン酸 ５５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を塩化
メチレン １．０ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン ０．１ｍｌを加え室温で終夜撹拌
した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用い、３−［（４Ｓ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−４−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］ブタンアミド
］ベンゼン−１−スルホン酸の粗生成物を得た。この粗生成物をＴＦＡ ４．０ｍｌに溶
解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物 １４
．１ｍｇを得た。
収量：１４．１ｍｇ
【０１３０】
製造例６２
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］ブタンアミ
ド］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例６１工程２で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−クロ
ロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物
を得た。
収量：３．２ｍｇ
【０１３１】
製造例６３
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］ブタンアミ
ド］−５−クロロ−４−メチルベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例６１工程２で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−クロ
ロ−４−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得
た。
収量：３１．４ｍｇ
【０１３２】
製造例６４
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（メチルカルバモイル）ブタンアミド］ベンゼン−１
−スルホン酸の合成
（工程１）
（４Ｓ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルカルバモイ
ル）ブタン酸の合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ １０１０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩 ６００ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ
）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物 ４６０ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ １２ｍｌに懸濁させ、４０％メチルアミン水溶液 ３００μｌ（２．０ｍｍｏｌ）を
加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル／水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し
た後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノー
ル １０ｍｌに溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ １００ｍｇを加えた後、水素雰囲気下で終夜
攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物の粗生成物
を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（メチルカルバモイル）ブタンアミド］ベンゼン−１
−スルホン酸の合成
工程１で得られた化合物 １００ｍｇ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル
）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート ７６
ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール ２８ｍｇ（０
．２ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホン酸 ３６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を塩化メ
チレン １．０ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン ０．１ｍｌ加え室温で終夜撹拌した
。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用い、３−［（４Ｓ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−４−（メチルカルバモイル）ブタンアミド］ベンゼン−１−スル
ホン酸の粗生成物を得た。この粗生成物をＴＦＡ ４．０ｍｌに溶解し、室温で２時間撹
拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物 ９．９ｍｇを得た。
収量：９．９ｍｇ
【０１３３】
製造例６５
３−［（４Ｓ）−４−アミノ−４−（メチルカルバモイル）ブタンアミド］−５−クロロ
−４−メチルベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例６４工程２で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−クロ
ロ−４−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得
た。
収量：４．１ｍｇ
【０１３４】
製造例６６
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝
アミノ）ベンゼン−１−スルホン酸の合成
（２Ｓ）−３−アミノ−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパ
ン酸 メチルエステル塩酸塩１２７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホ
ン酸８７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール９７ｍｇ（０．６
ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１ｍｌ、テトラヒドロフラン１ｍｌを加え、室温で終夜撹拌し
た。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて精製することで、表題化合物の保護体の粗精
製物を得た。得られた粗精製物に塩化メチレン１ｍｌ、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、
室温で５時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａで精製し、表題化合物を得た。
収量：３３．１５ｍｇ
【０１３５】
製造例６７
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝
アミノ）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例６６で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を３−アミノ−５−クロロ−２−ヒ
ドロキシベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量１９．１ｍｇ
【０１３６】
製造例６８
５−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝
アミノ）−３−クロロ−２−メチルベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例６６で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を５−アミノ−３−クロロ−２−メ
チルベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量１１．８４ｍｇ
【０１３７】
製造例６９
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝
アミノ）−５−クロロ−４−メチルベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例６６で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を３−アミノ−５−クロロ−４−メ
チルベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量１４．５７ｍｇ
【０１３８】
製造例７０
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ ２−（メチルカルバモイル）エトキシ］カルボニル｝
アミノ）ベンゼン−１−スルホン酸の合成
（工程１）
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（メチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸
ｔ−ブチルの合成
Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ ８８５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメ
チルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩 ６００ｍｇ（３．２ｍｍ
ｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物 ４６０ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ １２ｍｌに溶解させ、４０％メチルアミン水溶液 ３００μｌを加えた。室温で
終夜撹拌した後、酢酸エチル／１Ｎ塩酸で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫
酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール １２
ｍｌに溶解させ、１０％ Ｐｄ／Ｃを１００ｍｇ加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。精
製工程Ａを用いて表題化合物の粗生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（メチルカルバモイル）エトキシ］カルボニル｝
アミノ）ベンゼン−１−スルホン酸の合成
工程１で得られた化合物 ８０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、トリホスゲン ４０ｍｇ（０
．１ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホン酸 ６０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を塩化
メチレン ２．０ｍｌに懸濁させ、ピリジン ０．５ｍｌを加え室温で終夜撹拌した。溶
媒を留去した後、精製工程Ａを用い、中間体を得た。この粗生成物をトリフルオロ酢酸
４．０ｍｌに溶解し、室温で１５分間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて
表題化合物 ６．７９ｍｇを得た。
収量：６．７９ｍｇ
【０１３９】
製造例７１
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（メチルカルバモイル）エトキシ］カルボニル｝
アミノ）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例７０で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−クロロ−２
−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た
。
収量：２６．３ｍｇ
【０１４０】
製造例７２
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（メチルカルバモイル）エトキシ］カルボニル｝
アミノ）−５−クロロ−４−メチルベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例７０で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−クロロ−４
−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量：０．８ｍｇ
【０１４１】
製造例７３
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］エトキ
シ］カルボニル｝アミノ）ベンゼン−１−スルホン酸の合成
（工程１）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチル
］カルバミン酸 ｔ−ブチルの合成
Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ ８８５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド ６２０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン
３７０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン １２ｍｌに溶解させ、ベンゼンスルホン
アミド ４７０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル／
１Ｎ塩酸で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた
。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール １２ｍｌに溶解させ、１０％ Ｐｄ
／Ｃを１００ｍｇ加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。精製工程Ａを用いて表題化合物の
粗生成物を得た。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程２）
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］エトキ
シ］カルボニル｝アミノ）ベンゼン−１−スルホン酸の合成
工程１で得られた化合物 ８０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、トリホスゲン ４０ｍｇ（
０．１ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホン酸 ４０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を塩
化メチレン ２．０ｍｌに懸濁させ、ピリジン ０．５ｍｌを加え室温で終夜撹拌した。
溶媒を留去した後、精製工程Ａを用い、中間体を得た。この粗生成物をトリフルオロ酢酸
４．０ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて
表題化合物 ２１．２ｍｇを得た。
収量：２１．２ｍｇ
【０１４２】
製造例７４
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］エトキ
シ］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸の合
成
製造例７３で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−クロロ−２
−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た
。
収量：８．３６ｍｇ
【０１４３】
製造例７５
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−［（ベンゼンスルホニル）カルバモイル］エトキ
シ］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ−４−メチルベンゼン−１−スルホン酸の合成
製造例７３で使用した３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−クロロ−４
−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量：８．８ｍｇ
【０１４４】
製造例７６
（２Ｓ）−４−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−スルホフェニル）カルバモイル］
−２−（ジメチルアミノ）ブタン酸の合成
工程１
（２Ｓ）−２−アミノ−４−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−スルホフェニル）カ
ルバモイル］ブタン酸の合成
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ １０１ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ １３０ｍｇ（
０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ ４５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−クロ
ロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸 ７７ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ２．
０ｍｌに懸濁させ、ピリジン ０．５ｍｌを加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後
、精製工程Ａを用い、中間体を得た。この粗生成物をＴＦＡ ２．０ｍｌに溶解し、室温
で９０分間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物を得た。
収量：９０ｍｇ
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５３， ３５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
（２Ｓ）−４−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−スルホフェニル）カルバモイル］
−２−（ジメチルアミノ）ブタン酸の合成
工程１で得られた化合物 ３５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ ３０ｍｇを３７％ホ
ルムアルデヒド水溶液 １．０ｍｌに懸濁させ、水素雰囲気下で終夜撹拌した。Ｐｄ／Ｃ
を濾去した後、精製工程Ａを用いて表題化合物 １１．２ｍｇを得た。
収量：１１．２ｍｇ
【０１４５】
製造例７７
(2S)-2-アミノ-3-{[(3-スルホフェニル）カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
(2S)-3-アミノ-２−{[(tert-ブトキシ)カルボニル］アミノ｝プロパン酸tert-ブチルエス
テル塩酸塩(Boc-DAP-OtBu・HCl)100mg、N,N'-カルボニルジイミダゾール(CDI) 65mgをア
セトニトリルに溶解し、10分室温で撹拌した。そこへ3-アミノベンゼンスルホン酸60mgを
加え、50℃で5時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルにて抽出、有機層を集めて乾燥
、溶媒を留去し、保護された表題化合物の粗生成物を得た。得られた粗生成物にトリフル
オロ酢酸5mlを加え、終夜撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Aにて精製し
、表題化合物を得た。
収量：4.93mg
【０１４６】
製造例７８
(2S)-4-[(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-スルホフェニル)カルバモイル]-2-(メチルアミノ)ブ
タン酸の合成
３−[(4S)-4-アミノ-5-(ベンジルオキシ）−５−オキソペンタンアミド]-5-クロロー２−
ヒドロキシベンゼン−１−スルホン酸７５ｍｇに塩化メチレン１ｍｌ、２−ニトロベンゼ
ンスルホニルクロリド４１ｍｇ、トリエチルアミン５０μｌを加えた。１時間撹拌した後
、酢酸エチルで抽出、粗製物を１００ｍｇ得た。得られた粗製物に炭酸カリウム２３ｍｇ
、ＤＭＦ１ｍｌ、ヨウ化メチル１０．５μｌを加え、室温で終夜撹拌した。水、アセトニ
トリルで希釈し、精製工程Ａで粗精製した。得られた粗精製物をＴＨＦ１ｍｌ、エタノー
ル０．５ｍｌ、水０．５ｍｌに溶解し、水酸化リチウム１０ｍｇを加えた。反応進行を確
認しつつ適宜水酸化ナトリウムを加え、反応終了後、酢酸エチルを２ｍｌ加え撹拌した。
溶媒を留去し、水を加えて凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物をＤＭＦ１ｍｌに溶解し、
１−ドデカンチオール４５μｌ、２８％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液６０μｌ
を加え、１時間撹拌した。さらに１−ドデカンチオール４５μｌ、２８％ナトリウムエト
キシドのエタノール溶液６０μｌを加え撹拌し、水、アセトニトリルで反応液を希釈した
のち、精製工程Ａを用いて精製、表題化合物を得た。
収量：2.4mg
【０１４７】
製造例７９
(2S)-3-{[(3-クロロ-4-メチル-5-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-(メチルアミ
ノ）プロパン酸の合成
Boc-DAP-OtBu塩酸塩100mg、CDI60mgをアセトニトリル1mlに溶解し、５分撹拌した。５−
アミノー３−クロロー２−メチルベンゼンスルホン酸75mgを加え、終夜撹拌した。酢酸エ
チルにて抽出し、粗製物を得た。得られた粗製物をジオキサン１．５mlおよび４規定塩酸
を含有するジオキサン溶液０．５ｍｌを加え、２時間撹拌した。溶媒を留去し、粗製物を
得た。得られた粗製物に塩化メチレン２ｍｌを加え、２−ニトロベンゼンスルホニルクロ
リド５２ｍｇ、トリエチルアミン０．１４ｍｌを加えた。２時間撹拌し、酢酸エチルで抽
出し、粗製物を得た。得られた粗製物に炭酸カリウム５０mg、DMF２ml、ヨウ化メチル０
．１ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルで抽出、溶媒を留去し、粗製物を得た
。得られた粗製物にトリフルオロ酢酸を３ml加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を留去し
、残渣を凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物にDMF１ｍｌを加え、１−ドデカンチオール5
4μl、２８％ナトリウムエトキシドエタノール溶液８０μｌを加え、室温で撹拌した。水
、アセトニトリルで希釈し、精製工程Aを用いて精製することで、表題化合物を得た。
収量：18.4mg
【０１４８】
製造例８０
(2S)-2-アミノ-3-{[(4-メチル-3-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合
成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、５−アミノ−２−メチルベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：6.86mg
製造例８１
(2S)-2-アミノ-3-{[(4-メトキシ-3-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の
合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、５−アミノー２−メトキシベンゼ
ンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：3.5mg
【０１４９】
製造例８２
(2S)-2-アミノ-3-{[(２-メトキシ-５-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸
の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノー４−メトキシベンゼ
ンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：6.22mg
製造例８３
(2S)-2-アミノ-3-{[(３−アセトアミドー２−ヒドロキシ−５-スルホフェニル)カルバモ
イル]アミノ}プロパン酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、3-(アセチルアミノ)-5-アミノ-4-
ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：5.81mg
【０１５０】
製造例８４
(2S)-2-アミノ-3-{[(２−ヒドロキシ−３-ニトロー５-スルホフェニル)カルバモイル]ア
ミノ}プロパン酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、3-アミノ-4-ヒドロキシ-5-ニトロ
ベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：6.1mg
製造例８５
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）安息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ安息香酸に置き換えて
同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：2.66mg
【０１５１】
製造例８６
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−２，５−ジク
ロロ安息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノー２，５−ジクロロ安
息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：7.56mg
製造例８７
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−２ーメチル安
息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノー２ーメチル安息香酸
に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：10.76mg
【０１５２】
製造例８８
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−４ークロロ安
息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノー４−クロロ安息香酸
に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：2.3mg
製造例８９
(2S)-2-アミノ-3-{[(２，4-ジメチル-５-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン
酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、５−アミノー２，４ージメチル安
息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：1mg
【０１５３】
製造例９０
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−２−ヒドロキ
シ安息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノサリチル酸に置き換え
て同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：10.5mg
製造例９１
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−４−メトキシ
安息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノー４−メトキシ安息香
酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：4.72mg
【０１５４】
製造例９２
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−５−ニトロ安
息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノー５−ニトロ安息香酸
に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：3.5mg
製造例９３
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−４−メチル安
息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノー４−メチル安息香酸
に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：20.4mg
【０１５５】
製造例９４
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−４−ヒドロキ
シ安息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノー４−ヒドロキシ安息
香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：5.6mg
製造例９５
５-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−２−クロロ安
息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、５−アミノー２−クロロ安息香酸
に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：24.4mg
【０１５６】
製造例９６
５-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−２−ヒドロキ
シ安息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、５−アミノー２−ヒドロキシ安息
香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：2.75mg
製造例９７
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−４−フルオロ
安息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−４−フルオロ安息香
酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：31.92mg
【０１５７】
製造例９８
５-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−２−メトキシ
安息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、５−アミノー２−メトキシ安息香
酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：9.1mg
製造例９９
５-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−２−メチル安
息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、５−アミノー２−メチル安息香酸
に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：4.3mg
【０１５８】
製造例１００
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−２−メトキシ
安息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−２−メトキシ安息香
酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：2.35mg
製造例１０１
３-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−５−メトキシ
安息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−５−メトキシ安息香
酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：2.42mg
【０１５９】
製造例１０２
５-（｛［(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル］カルバモイル｝アミノ）−２−フルオロ
安息香酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、５−アミノー２−フルオロ安息香
酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：16.73mg
製造例１０３
(2S)-2-アミノ-3-{[(３，４-ジメチル-５-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパ
ン酸の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、５−アミノ−２，３−ジメチルベ
ンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：3.33mg
製造例１０４
(2S)-2-アミノ-3-{[(２−フルオロ-５-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸
の合成
製造例７７で用いた３−アミノベンゼンスルホン酸を、３−アミノ−４−フルオロベンゼ
ンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量：2.54mg
【０１６０】
【表１】
【０１６１】
【表２】
【０１６２】
【表３】
【０１６３】
【表４】
【０１６４】
【表５】
【０１６５】
【表６】
【０１６６】
【表７】
【０１６７】
【表８】
【０１６８】
【表９】
【０１６９】
【表１０】
【０１７０】
【表１１】
【０１７１】
【表１２】
【０１７２】
【表１３】
【０１７３】
【表１４】
【０１７４】
【表１５】
【０１７５】
実施例Ｉ ＣａＳＲアゴニスト活性の評価
（ＣａＳＲの遺伝子の調製）
ＣａＳＲの遺伝子の調製は、ＷＯ０７／５５３９３のExample1に記載の方法を用いて
調製した。得られた組換えプラスミドを用いて、ヒトＣａＳＲ発現プラスミドhCaSR/pcDN
A3.1を作成した。
（ＣａＳＲアゴニスト評価法）
２９３Ｅ細胞（ＥＢＮＡ１発現ＩＩＥＫ２９３細胞、ATCCNo. CRL-10852）は、２５０
μｇ／ｍｌのＧ４１８存在下、１０％のウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ（1.0g/ml Glucose
含有Dulbecco’s modified Eagle medium、ナカライテスク）にて培養した。1.8×106cel
ls/15mlで直径１０ｃｍシャーレに撒き、CO2インキュベータ（５％CO2,３７℃）に２４時
間静置した後、トランスフェクション試薬MirusTrans IT 293（タカラバイオ）にてヒト
ＣａＳＲ発現プラスミドhCaSR/pcDNA3.1をトランスフェクションした。CO2インキュベー
タにて２４時間静置した後、細胞を１０％ウシ胎児血清含有DMEMにて回収し、15,000 cel
ls/wellでpoly-D-lysinecoat 384 well plate(Falcon)に播種した。CO2インキュベータ
にて２４時間静置した後、培地を除去し、AssayBuffer(146mM NaCl, 5mM KCl、１mM MgS
O4、1mg/ml Glucose、20mM HEPES(PH7.2)、1.5ｍM CaCl2)に溶解したCa2+蛍光指示薬Calc
ium 4 Assay Kit(Molecular Devices)を50μl/well添加し、37℃で1時間、次いで室温で
３０分静置し指示薬を取り込ませた。前記 384well plateをFLIPR(Molecular Devices)
に移し、0.1％BSA含有Assay Bufferに溶解した化合物を12.5μl/well添加し、３分間蛍光
強度変化を測定した。
（EC50算出法）
化合物添加前後の蛍光強度の最大値と最小値の差（RFU(Max-Min)）をFLIPRの自動計算
にて求めた。化合物最大濃度添加時のRFU(Max-Min)を100%、化合物の代わりに同濃度のDM
SOを添加時のRFU(Max-Min)を0%と定義した活性率を計算し、表計算ソフトXLfitにてカーブフィッティングし、活性率５０％時の化合物濃度であるEC50値を求めた。結果を表１６および１７に示す。これらの結果から、本発明の医薬は、良好なＣａＳＲアゴニスト活性を有し、ＣａＳＲアゴニスト剤として有用であると考えられる。
【０１７６】
【表１６】
【０１７７】
【表１７】
【０１７８】
実施例II ラットを用いた静脈内単回投与によるiPTH低下作用
（方法） ペントバルビタール麻酔下にて雄性ＳＤ（ＩＧＳ）ラットに尾静脈から単回投
与し、血清iPTH, 血清Caの濃度推移を調べた。採血は、投与前、投与後5分、15分、30分
、60分とした。
化合物No.1（製造例６に記載の化合物）は、生理食塩液に溶解させた。尚、対照物質で
あるシナカルセトは、PEG400：Saline＝1:1溶液に溶解させた。
結果を図１、図２に示した。表１の化合物No.1は、0.1mg/kgでシナカルセトとほぼ同等
の血清iPTH及び血清Ca低下作用を示した。したがって、本発明の医薬は、iPTH低下作用を
有し、副甲状腺機能亢進症の予防若しくは治療剤として有用であることが示唆された。
【０１７９】
実施例III 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）誘発小腸炎に対する効果
（方法）非絶食のラットに前記化合物NO.1あるいは化合物NO.2（製造例１４に記載の化合
物）（10 mg/kg）あるいは化合物NO.3（製造例４８に記載の化合物）（3, 10, 30 mg/kg
）を経口投与した。30分後にロキソプロフェン（60 mg/kg）を経口投与し24時間放置した
。剖検30分前に1 % (w/w)エバンスブルー色素1 mlを静脈内投与した。エーテル深麻酔下
に致死させた動物の小腸（十二指腸から回腸まで）を摘出した後、2%ホルマリン中に10分
間浸すことにより漿膜側から小腸を固定し、腸間膜の反対側から切開し、10倍率の解剖顕
微鏡下にて小腸傷害面積（mm2）の測定を行った。統計検定はt検定あるいはDunnett検定
を用いp<0.05を有意差ありとした。
結果を図３および図４に示した。化合物NO.1は有意に傷害面積を改善した。また、化合
物NO.2および化合物NO.3は傷害面積を改善する傾向を示した。したがって、本発明の医薬
は、消化性潰瘍の予防または治療剤として有用であることが示された。
【０１８０】
実施例IV ラット大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対するCaSRアゴニストの影響
（方法）ペントバルビタール麻酔下にて雄性SD(IGS)ラットの腹部より盲腸、大腸を取り
出し、盲腸直下から5cmを結紮し大腸ループを作成した。ループ作製直後にPGE2（4μg/ml
/kg、SIGMA）を腹腔内投与し、30分後に作製したループ内へ2mlのタイロード溶液（NaCl
136.9mM、KCl 2.7mM、CaCl2・2H2O 1.8mM、MgCl2・6H2O 1.04mM、NaH2PO4・2H2O 0.0
4mM、NaH2PO4・2H2O 0.04mM、Glucose 5.55mM、NaHCO3 11.9mM）を注入した。１時間
後にループ重量、ループ内の液を除いた重量とループ面積測定することで、ループ内に残
存した単位面積当たりの液重量を算出した。
被検化合物として、前記化合物NO.1〜NO.3、および化合物NO.4（製造例４７に記載の化
合物）を用い、薬物は、タイロード溶液に溶解した。
単位面積当たりの残存液量（g/cm2）＝（ループ重量―液を除去したループ重量） /
ループの面積。
水分吸収は、次の式から水分調節作用（％）を算出し評価をした。
水分調節作用（％）＝100−（薬物による単位面積当たりの残存液量−ベースの単位
面積当たりの平均残存液量）/（ビークルの単位面積当たりの平均残存液量−ベースの単
位面積当たりの平均残存液量）ｘ100。
結果を図５〜図８に示した。化合物NO.1、化合物NO.2、化合物NO.3および化合物NO.4は
用量依存的に水分吸収を促進した。したがって、本発明の医薬は、下痢の予防または治療
剤として有用であることが示された。
【０１８１】
実施例Ｖ 腎臓摘出ラットに対する経静脈投与におけるＰＴＨ低下作用の持続性の検討
(方法)ペントバルビタール麻酔下にて雄性SD(IGS)ラットの両腎臓を摘出した。尾静脈
より化合物No.5（製造例13に記載の化合物）（3mg/kg）を単回投与し、血清iPTHの濃度推
移を調べた。採血は、投与前、投与後3時間、24時間、48時間、72時間とした。化合物は
生理食塩液に溶解させた。
結果を図９に示した。化合物No.5は１回の投与で72時間血清iPTH低下作用を持続させた。
したがって、本発明の医薬は、透析時に経静脈投与する維持透析下の二次性副甲状腺機能
亢進症の予防または治療剤として有用であることが示された。
【０１８２】
実施例ＶＩ 腎臓摘出ラットに対する経口投与におけるＰＴＨ低下作用の持続性の検討
(方法)ペントバルビタール麻酔下にて雄性SD(IGS)ラットの両腎臓を摘出した。前記化
合物No.1（30mg/kg）を経口単回投与し、血清iPTHの濃度推移を調べた。採血は、投与前
、投与後3時間、24時間、48時間とした。化合物は生理食塩液に溶解させた。
結果を図10に示した。化合物No.1は１回の投与で48時間血清iPTH低下作用を持続させた。
したがって、本発明の医薬は、透析時に経口投与する維持透析下の二次性副甲状腺機能亢
進症の予防または治療剤として有用であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【０１８３】
本発明の医薬は、優れたＣａＳＲアゴニスト作用を示し、ＣａＳＲの活性化により改善
される疾患、特に、副甲状腺機能亢進症、下痢および消化性潰瘍などの予防または治療剤
として有用である。また、本発明の医薬は、経口投与もしくは透析時に経静脈投与するこ
とで効果を示し、服用性、安全性の面においても有利である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）：
【化２３】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル
、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２−６ア
ルキニル；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル
、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル
、または、ハロゲノ；
Ｘは、ＣＲａＲｂ、酸素原子、ＮＲｃ、または、硫黄原子（ここで、Ｒａ、Ｒｂはそれぞ
れ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または、ハロゲノを表し、Ｒｃは水素原子、
またはＣ１−６アルキルを表す。）；
Ｙは、Ｃ=Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ=Ｓ、またはＣ=ＮＲｄを表し(ここで、Ｒｄは水素原子、
Ｃ１−６アルキルを表し、ＲｄとＲ６は、一体となって置換もしくは非置換の５または６
員ヘテロ環を形成しても良い）；
Ｒ６は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２
−６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、または、ヒドロキシ；
Ｇは、Ｒ７で置換されたアリール、または、Ｒ７で置換されたヘテロアリールを表し、前
記Ｒ７で置換されたアリールまたはＲ７で置換されたヘテロアリールは、さらに１若しく
は複数個のＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ７は、スルホ、カルボキシル、または、ホスホノ；
Ｒ８は、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケ
ニル、または、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換
もしくは非置換のＣ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノＣ１−６アルキルアミノ、
ジＣ１−６アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、Ｃ１−３アルキルカルボ
ニルアミノ、または、モノＣ１−６アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、そ
れぞれ異なっていて良く；
Ｑは、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−６
アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、カルボキシル、ＣＯＮＲｅＲｆ
、ＣＯＮＨＮHＲｇ、ＣＯＲｈ、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは
非置換のヘテロアリール；
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル
、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールス
ルホニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、または、Ｃ１−
６アルコキシを表し、あるいは、ＲｅとＲｆは、一体となって、さらにヘテロ原子を有し
ていてもよい、置換もしくは非置換の５または６員へテロ環を形成しても良く；
Ｒｇは、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベン
ゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール；および
Ｒｈは、置換もしくは非置換のＣ１−６アルコキシ、置換もしくは非置換のメルカプト、
又は、下記基：
【化２４】
（式中、Ｚは、置換もしくは非置換のＣ１−６炭化水素の２価基を示し、Ｅ１は、置換も
しくは非置換のＣ１−６アシルオキシ、置換もしくは非置換のＣ１−６アルコキシカルボ
ニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のＣ１−
６アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換の
Ｃ１−６アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Ｅ２は水素原
子またはＣ１−６アルキルを示す、ＺとＥ１は一体となって環を形成しても良い）を表す
。
ただし、Ｘがメチレンまたは酸素原子、ＹがＣ＝Ｏ、Ｒ１〜Ｒ５がいずれも水素原子、
並びにＧがフェニルのときは、Ｑは、カルボキシル及びＣＯＲｈ以外の基を示す。］
で示される化合物、またはその塩を有効成分とする医薬。
【請求項２】
副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤である請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤である請求項２に記載の医
薬。
【請求項４】
経口投与又は透析時の経静脈投与に用いられる請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
請求項１に記載の医薬を含む透析患者用製剤。
【請求項６】
カルシウム剤またはビタミンD製剤と併用して用いられる請求項１〜４のいずれか１項
に記載の医薬。
【請求項７】
カルシウム剤またはビタミンD製剤をさらに含有する、請求項５に記載の透析患者用製
剤。
【請求項８】
下痢の予防または治療剤である請求項１に記載の医薬。
【請求項９】
消化性潰瘍の予防または治療剤である請求項１に記載の医薬。
【請求項１】
下記式（I）：
【化２３】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル
、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケニル、または、置換もしくは非置換のＣ２−６ア
ルキニル；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル
、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル
、または、ハロゲノ；
Ｘは、ＣＲａＲｂ、酸素原子、ＮＲｃ、または、硫黄原子（ここで、Ｒａ、Ｒｂはそれぞ
れ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、または、ハロゲノを表し、Ｒｃは水素原子、
またはＣ１−６アルキルを表す。）；
Ｙは、Ｃ=Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ=Ｓ、またはＣ=ＮＲｄを表し(ここで、Ｒｄは水素原子、
Ｃ１−６アルキルを表し、ＲｄとＲ６は、一体となって置換もしくは非置換の５または６
員ヘテロ環を形成しても良い）；
Ｒ６は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２
−６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、または、ヒドロキシ；
Ｇは、Ｒ７で置換されたアリール、または、Ｒ７で置換されたヘテロアリールを表し、前
記Ｒ７で置換されたアリールまたはＲ７で置換されたヘテロアリールは、さらに１若しく
は複数個のＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ７は、スルホ、カルボキシル、または、ホスホノ；
Ｒ８は、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルケ
ニル、または、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換
もしくは非置換のＣ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノＣ１−６アルキルアミノ、
ジＣ１−６アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、Ｃ１−３アルキルカルボ
ニルアミノ、または、モノＣ１−６アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、そ
れぞれ異なっていて良く；
Ｑは、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−６
アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−６アルキニル、カルボキシル、ＣＯＮＲｅＲｆ
、ＣＯＮＨＮHＲｇ、ＣＯＲｈ、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは
非置換のヘテロアリール；
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル
、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールス
ルホニル、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル、ヒドロキシ、または、Ｃ１−
６アルコキシを表し、あるいは、ＲｅとＲｆは、一体となって、さらにヘテロ原子を有し
ていてもよい、置換もしくは非置換の５または６員へテロ環を形成しても良く；
Ｒｇは、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベン
ゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール；および
Ｒｈは、置換もしくは非置換のＣ１−６アルコキシ、置換もしくは非置換のメルカプト、
又は、下記基：
【化２４】
（式中、Ｚは、置換もしくは非置換のＣ１−６炭化水素の２価基を示し、Ｅ１は、置換も
しくは非置換のＣ１−６アシルオキシ、置換もしくは非置換のＣ１−６アルコキシカルボ
ニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のＣ１−
６アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換の
Ｃ１−６アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Ｅ２は水素原
子またはＣ１−６アルキルを示す、ＺとＥ１は一体となって環を形成しても良い）を表す
。
ただし、Ｘがメチレンまたは酸素原子、ＹがＣ＝Ｏ、Ｒ１〜Ｒ５がいずれも水素原子、
並びにＧがフェニルのときは、Ｑは、カルボキシル及びＣＯＲｈ以外の基を示す。］
で示される化合物、またはその塩を有効成分とする医薬。
【請求項２】
副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤である請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤である請求項２に記載の医
薬。
【請求項４】
経口投与又は透析時の経静脈投与に用いられる請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
請求項１に記載の医薬を含む透析患者用製剤。
【請求項６】
カルシウム剤またはビタミンD製剤と併用して用いられる請求項１〜４のいずれか１項
に記載の医薬。
【請求項７】
カルシウム剤またはビタミンD製剤をさらに含有する、請求項５に記載の透析患者用製
剤。
【請求項８】
下痢の予防または治療剤である請求項１に記載の医薬。
【請求項９】
消化性潰瘍の予防または治療剤である請求項１に記載の医薬。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公開番号】特開２０１３−６３９７１（Ｐ２０１３−６３９７１Ａ）
【公開日】平成２５年４月１１日（２０１３．４．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１９１６９６（Ｐ２０１２−１９１６９６）
【出願日】平成２４年８月３１日（２０１２．８．３１）
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年４月１１日（２０１３．４．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年８月３１日（２０１２．８．３１）
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
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