アルキルアミン誘導体を有効成分とする医薬

【課題】下痢、消化性潰瘍、副甲状腺機能亢進症、維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進
症等の予防・治療剤等に有用な医薬を提供すること。
【解決手段】上記課題は、下記一般式(I):



[式中の記号は、明細書の定義を参照のこと]で示される化合物またはその塩を有効成分
として含む医薬により解決される。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、アルキルアミン誘導体またはその塩を含有する医薬に関する。さらに詳細に
は、本発明は、当該医薬を用いた副甲状腺機能亢進症、維持性透析下の二次性副甲状腺機
能亢進症の予防もしくは治療剤、下痢および消化性潰瘍の予防もしくは治療剤、経口用又
は透析時の経静脈投与用医薬、並びに透析患者用製剤に関する。
【背景技術】
【0002】
カルシウム受容体は、カルシウムセンシング受容体(Calciumsensing receptor; 「CaS
R」ともいう)とも呼ばれ、1993年にウシ甲状腺から細胞外カルシウム(Ca2+)を知覚するG
タンパク共役7回膜貫通型受容体(G-protein coupled receptor; GPCR)としてクローニン
グされた(非特許文献1)。カルシウム受容体は細胞外のCa2+を知覚して細胞内のCa2+濃度
を変化させ、それによって副甲状腺ホルモンに代表されるCa2+代謝調節に関与するホルモ
ンなどの産生を調節する機能を有している。
近年、カルシウム受容体作動薬であるシナカルセト(cinacalcet;CCT)が副甲状腺のカ
ルシウム受容体に作用してカルシウム受容体のCa2+感受性を上げることにより、副甲状腺
ホルモンの分泌を抑制する作用を有することが明らかとなっており(非特許文献2)、透析
患者の二次性副甲状腺機能亢進症の治療薬として上市されている(非特許文献3)。
また、カルシウム受容体は腎、脳、甲状腺、骨や消化管にも発現していることが明らか
となっており、種々の疾患に関与していると考えられている。
CaSRの活性化作用を有する化合物としては、例えば、グルタチオンのほか、γ−グ
ルタミルペプチド誘導体(非特許文献4、非特許文献9)や、ピロリジン誘導体(特許文
献1)などが知られている。また、γ−グルタミルペプチド誘導体などのCaSR活性化剤
が、下痢の予防または治療剤(特許文献2)、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎など
の酸分泌関連疾患の予防または治療剤(特許文献3)や、糖尿病または肥満症の治療剤(
特許文献4)、さらには免疫賦活剤(特許文献5)として有用であることが報告されてい
る。さらに、特許文献6、非特許文献9には、CaSRアゴニスト活性を有する化合物が、コ
ク味付与剤としても有用であることが記載されている。
しかしながら、これらの化合物は、本発明のアルキルアミン誘導体とは、構造的に異な
る化合物である。
一方、アルキルアミン誘導体の中でもγ−グルタミルアニリド誘導体は、酵素活性の基
質として用いられること(非特許文献5、特許文献7)が知られているほか、抗菌剤や抗
アレルギー剤(非特許文献6、特許文献8)の用途や、分析試薬としての用途(非特許文
献7、11)が知られている。また、L−2−アミノ−3−N’置換ウレイドプロパン酸
誘導体としては、抗がん剤として用いられるアスパラギンの類縁体の合成中間体としての
用途(非特許文献8)が知られている。また、アルキルアミン誘導体としては、ロイコト
リエンA4阻害剤として、炎症性疾患への用途(非特許文献10)が知られている。また
、アルキルアミン誘導体として、抗癌剤としての用途(非特許文献12)も知られている

しかしながら、上記化合物は、CaSRアゴニスト作用を有する医薬、特に、維持透析
下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤や、下痢および消化性潰瘍の予防もし
くは治療剤としての用途は知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】国際公開パンフレット第WO2006/123725号
【特許文献2】国際公開パンフレット第WO2008/139947号
【特許文献3】国際公開パンフレット第WO2009/119554号
【特許文献4】国際公開パンフレット第WO2009/107660号
【特許文献5】国際公開パンフレット第WO2009/128523号
【特許文献6】国際公開パンフレット第WO2007/055393号
【特許文献7】国際公開パンフレット第WO2007/055393号
【特許文献8】特開平06−172287号公報
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】Nature (1993),366: 575-580
【非特許文献2】Current Opinionin Pharmacology (2002), 2: 734-739
【非特許文献3】「レグパラ錠(登録商標)25mg/レグパラ錠(登録商標)75mg」医療用医薬品添付文書、2010年1月改訂〈第5版〉
【非特許文献4】Journal ofBiological Chemistry, (2006), 281(13), 8864-70
【非特許文献5】ClinicalChemistry, (1976), 22, 2051
【非特許文献6】Journal ofMedicinal Chemistry (1965), 8(3), 398-400
【非特許文献7】AnalyticaChimica Acta (2004), 519(2), 181-187
【非特許文献8】Journal ofMedicinal Chemistry (1971), 14(5), 465-466
【非特許文献9】Journal ofBiological Chemistry, (2010), 285 (2), 1016-22
【非特許文献10】Bioorganic& Medicinal Chemistry, (2008), 16, 4963-4983
【非特許文献11】Revue Roumainede Chimie (1994), 39(12), 1435-41
【非特許文献12】J. Org. Chem.(1958), 23, 1257-1259
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
優れたCaSRアゴニスト作用を有し、安全性が高く、特に副甲状腺機能亢進症に適し
た医薬の提供が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明者は、CaSRの活性化剤を探索した結果、本発明のアルキルアミン誘導体を有
効成分とする医薬が優れたCaSRアゴニスト作用および種々の疾患モデルに対し効果を
有することを見出し、また、本発明の医薬が下痢および消化性潰瘍の予防もしくは治療、
さらには、経口投与に加え、透析時の投与においても有用であることを見出し本発明を完
成させた。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
[1]下記式(I):
【0007】
【化1】



[式中、
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル
、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、または、置換もしくは非置換のC2−6
ルキニル;
は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のC1−6アルキル;
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル
、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル
、または、ハロゲノ;
Xは、CR、酸素原子、NR、または、硫黄原子(ここで、R、Rはそれぞ
れ独立して、水素原子、C1−6アルキル、または、ハロゲノを表し、Rは水素原子、
またはC1−6アルキルを表す。);
Yは、C=O、SO、SO2、C=S、またはC=NRを表し(ここで、Rは水素原子、
1−6アルキルを表し、RとRは、一体となって置換もしくは非置換の5または6
員ヘテロ環を形成しても良い);
は、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC
−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、または、ヒドロキシ;
Gは、Rで置換されたアリール、または、Rで置換されたヘテロアリールを表し、前
記Rで置換されたアリールまたはRで置換されたヘテロアリールは、さらに1若しく
は複数個のRで置換されていてもよく;
は、スルホ、カルボキシル、または、ホスホノ;
は、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケ
ニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換
もしくは非置換のC1−6アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノC1−6アルキルアミノ、
ジC1−6アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、C1−3アルキルカルボ
ニルアミノ、または、モノC1−6アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、そ
れぞれ異なっていて良く;
Qは水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6
アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、カルボキシル、CONR
、CONHNHR、COR、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは
非置換のヘテロアリール;
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル
、置換もしくは非置換のC1−6アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールス
ルホニル、置換もしくは非置換のC3−8シクロアルキル、ヒドロキシ、または、C1−
アルコキシを表し、あるいは、RとRは、それぞれ一体となって、さらにヘテロ原子を有していてもよい、置換もしくは非置換の5または6員へテロ環を形成しても良く;
は、置換もしくは非置換のC1−6アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベン
ゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール;および
は、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、置換もしくは非置換のメルカプト、
又は、下記基:
【0008】
【化2】



(式中、Zは、置換もしくは非置換のC1−6炭化水素の2価基を示し、Eは、置換も
しくは非置換のC1−6アシルオキシ、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシカルボ
ニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のC1−
アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換の
1−6アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Eは水素原
子またはC1−6アルキルを示し、ZとEは一体となって環を形成しても良い)を表す

ただし、Xがメチレンまたは酸素原子、YがC=O、R〜Rがいずれも水素原子、
並びにGがフェニルのときは、Qは、カルボキシル及びCOR以外の基を示す。]
で示される化合物、またはその塩を有効成分とする医薬。
[2]下記式(I):
【化3】



[式中、
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル
、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、または、置換もしくは非置換のC2−6
ルキニル;
は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のC1−6アルキル;
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル
、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル
、または、ハロゲノ;
Xは、CR、酸素原子、NR、または、硫黄原子(ここで、R、Rはそれぞ
れ独立して、水素原子、C1−6アルキル、または、ハロゲノを表し、Rは水素原子、
またはC1−6アルキルを表す。);
Yは、C=O、SO、SO2、C=S、またはC=NRを表し(ここで、Rは水素原子、
1−6アルキルを表し、RとRは、一体となって置換もしくは非置換の5または6
員ヘテロ環を形成しても良い);
は、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC
−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、または、ヒドロキシ;
Gは、Rで置換されたアリール、または、Rで置換されたヘテロアリールを表し、前
記Rで置換されたアリールまたはRで置換されたヘテロアリールは、さらに1若しく
は複数個のRで置換されていてもよく;
は、スルホ、カルボキシル、または、ホスホノ;
は、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケ
ニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換
もしくは非置換のC1−6アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノC1−6アルキルアミノ、
ジC1−6アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モノC1−6
ルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良く;
Qは水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6
アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、カルボキシル、CONR
、CONHNHR、COR、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは
非置換のヘテロアリール;
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル
、置換もしくは非置換のC1−6アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールス
ルホニル、置換もしくは非置換のC3−8シクロアルキル、ヒドロキシ、または、C1−
アルコキシを表し、あるいは、RとRは、一体となって、さらにヘテロ原子を有し
ていてもよい、置換もしくは非置換の5または6員へテロ環を形成しても良く;
は、置換もしくは非置換のC1−6アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベン
ゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール;および
は、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、置換もしくは非置換のメルカプト、
又は、下記基:
【化4】



(式中、Zは、置換もしくは非置換のC1−6炭化水素の2価基を示し、Eは、置換も
しくは非置換のC1−6アシルオキシ、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシカルボ
ニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のC1−
アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換の
1−6アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Eは水素原
子またはC1−6アルキルを示す、ZとEは一体となって環を形成しても良い)を表す

ただし、Xがメチレンまたは酸素原子、YがC=O、R〜Rがいずれも水素原子、
並びにGがフェニルのときは、Qは、カルボキシル及びCOR以外の基を示す。]
で示される、前記[1]に記載の化合物、またはその塩を有効成分とする医薬。
[3]副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤である前記[1]または[2]に記載の医
薬。
[4]維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤である前記[3]に記
載の医薬。
[5]経口投与又は透析時の経静脈投与に用いられる前記[4]に記載の医薬。
[6]前記[1]又は[2]に記載の医薬を含む透析患者用製剤。
[7]カルシウム剤またはビタミンD製剤と併用して用いられる前記[1]〜[5]に記
載の医薬。
[8]カルシウム剤またはビタミンD製剤をさらに含有する、前記[6]に記載の透析患
者用製剤。
[9]下痢の予防又は治療剤である[1]又は[2]に記載の医薬。
[10]消化性潰瘍の予防または治療剤である[1]又は[2]に記載の医薬。
【発明の効果】
【0009】
本発明の医薬は、優れたCaSRアゴニスト作用を有し、例えば、CaSRの活性化に
より改善される疾患の予防または治療剤、特に、副甲状腺機能亢進症や、下痢および消化
性潰瘍の予防もしくは治療剤として有用である。また、本発明の医薬は、経口投与に加え
、維持透析患者に対する透析時の投与で、PTH分泌抑制作用が十分に維持できるため、
維持透析患者用製剤として有用である。本発明の医薬を維持透析下の患者の透析時に経静
脈投与することにより、常に医師が薬剤投与を管理できるとともに患者の服用負担を軽減
し、嘔吐や肝臓の薬物相互作用などの副作用を軽減することができ、服用性および安全性
においても優れている。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【図1】血清iPTH濃度に対する化合物No.1およびシナカルセトの効果を比較したグラフである。
【図2】血清Ca濃度に対する化合物No.1およびシナカルセトの効果を比較したグラフである。
【図3】NSAID小腸炎に対する化合物No.1および化合物No.2の効果を示すグラフである。(*P<0.05)
【図4】NSAID小腸炎に対する化合物No.3の効果を示すグラフである。
【図5】大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対する化合物No.1の効果を示すグラフである。
【図6】大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対する化合物No.2の効果を示すグラフである。
【図7】大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対する化合物No.3の効果を示すグラフである。
【図8】大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対する化合物No.4の効果を示すグラフである。
【図9】腎臓摘出ラットを用いたPTH低下作用の持続性に対する化合物No.5の経静脈投与における効果を示すグラフである。
【図10】腎臓摘出ラットを用いたPTH低下作用の持続性に対する化合物No.1の経口投与における効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0011】
本明細書中の用語は、以下の意味を有する。
「副甲状腺機能亢進症」とは、副甲状腺ホルモン(PTH)の分泌量が過剰となる状態を
いう。
「二次性副甲状腺機能亢進症」とは、低カルシウム血症に対する代償機構として副甲状
腺ホルモンPTHが過剰に分泌される状態をいう。
「維持透析」とは、腎不全などの腎機能が低下した患者に対し、通常週3回行われる血
液透析をいう。
「透析時」とは、維持透析患者が受ける各透析時において、血液透析を行っている間の
任意の時点をいい、好ましくは、透析終了の30分前〜直前である。
「経静脈投与」とは、維持透析患者の静脈内に薬剤を投与することを意味し、好ましく
は、透析患者の静脈に挿入されたカニューレを通じて投与する。
「透析患者用製剤」とは、維持透析中の患者の静脈内に投与するための製剤を意味し、
好ましくは、透析患者の静脈に挿入されたカニューレを通じて投与するための製剤である

具体的には、有効成分を含有する液剤、あるいは、用時溶解して用いる有効成分を含有
する乾燥凍結製剤などの形態であってもよい。また、透析装置の薬液注入ポートに注入す
る形態であってもよく、薬液注入ポートや透析用のカニューレと直接結合できる形態であ
っても良い。
「カルシウム剤」とは、カルシウムの無機塩または有機塩を有効成分として含む製剤で
あり、例えば、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウ
ム、L−アスパラギン酸カルシウム、リン酸水素カルシウムなどが挙げられ、経口剤ある
いは注射剤であってもよい。透析患者には、通常静注製剤が用いられる。
「ビタミンD製剤」は、活性型ビタミンD製剤が好ましく、経口剤あるいは注射剤で
あってもよい。透析患者には、静注製剤として投与してもよく、具体的には静注製剤である
マキサカルシトールやカルシトリオールなどが挙げられる。
「併用して用いられる」とは、本発明の医薬を投与されている患者に上記カルシウム剤
またはビタミンD製剤を投与することを意味し、本発明の医薬と同時に投与する場合のほ
か、異なるタイミングで投与する場合も含まれる。また、投与方法も、本発明の医薬と同
じ方法で投与してもよく、または異なる方法により投与してもよい。例えば、本発明の医
薬を経静脈投与し、上記カルシウム剤またはビタミンD製剤を経口投与してもよい。また
、投与する期間についても、本発明の医薬の投与期間と同一の期間投与してもよく、また
、本発明の医薬の投与期間と重複する一部の期間に投与してもよい。
「下痢」とは、主に便中の過剰な水分により、一般に、成人の便の量が300g/日を越え
る状態をいう。好適には、水分等の吸収異常による下痢である。
「消化性潰瘍」とは、消化管粘膜の一部、通常、胃または十二指腸の上部(最初の数cm
の部分)、小腸等に生じるびらんで、粘膜筋板を貫通する状態をいう。具体的には、胃潰
瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、NSAIDs起因性小腸炎、逆流性食道炎、非びらん性胃食道逆流症
、非ステロイド性抗炎症薬潰瘍などが挙げられる。好適には、NSAIDs起因性小腸炎である

以下、式(I)の化合物の置換基の定義について説明する。
本明細書中、「C1−6アルキル」とは、炭素数1〜6の直鎖状および分枝鎖状の脂肪
族炭化水素から任意の水素原子を1個除いて誘導される1価の基である。具体的にはメチ
ル、エチル、イソプロピル、ブチル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、2,3−ジメチルプロピル、ヘキシルなどが挙げられる
。好ましくはC1−3アルキルである。
「C2−6アルケニル」は、炭素数1〜6の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基
のうち、少なくとも1個の二重結合(2個の隣接sp2炭素原子)を有する1価の基であ
る。C2−6アルケニルとしては、具体的には、ビニル、アリル、1−プロペニル、2−
プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル(シス、トランスを含む)、3−ブテニル、ペ
ンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。好ましくはC2−3アルケニルである。
「C2−6アルキニル」は、炭素数1〜6の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基
のうち、少なくとも1個の三重結合(2個の隣接sp炭素原子)を有する、1価の基であ
る。具体的には、たとえば、エチニル、1−プロピニル、プロパルギル、3−ブチニルな
どが挙げられる。好ましくはC2−3アルキニルが挙げられる。
【0012】
「ハロゲノ」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などを意味する。
「アリール」とは、フェニル、ナフチルなどの芳香族炭化水素環基を意味する。このま
しくはフェニルである。
「ヘテロアリール」とは、N、S、Oから選択されるヘテロ原子を1〜4個含有する
5員〜10員の芳香族へテロ環基であって、該芳香族へテロ環としては具体的には、ピリ
ジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾ−ル、イソチアゾ−ル、オキサゾール
、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェ
ン、ピロールなどが挙げられる。好ましくは、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、オ
キサジアゾール、インドールである。好ましくは、ヘテロ原子を1〜2個含有する5員〜6員の芳香族へテロ環であって
、具体的には、ピリジン、ピリミジンである。
「C1−6アルコキシ」とはC1−6アルキル−O−を意味する。具体的には、メトキ
シ、エトキシ、1−プロポキシ、2−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、sec
−ブトキシ、t−ブトキシ、1−ペンチルオキシ、2−ペンチルオキシ、3−ペンチルオ
キシ、2−メチル−1−ブチルオキシ、3−メチル−1−ブチルオキシ、2−メチル−2
−ブチルオキシ、3−メチル−2−ブチルオキシ、2,2−ジメチル−1−プロピルオキ
シ、1−へキシルオキシ、2−へキシルオキシ、3−へキシルオキシなどがあげられる。
好ましくはC1−3アルコキシである。
「C3−8シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチルなどが挙げられる。好ましくは、C5−7シクロアルキルである。
【0013】
「モノC1−6アルキルアミノ」とは、窒素原子上の1個の水素原子が、前記C1−6
アルキルにより置換されたアミノ基であり、C1−6アルキル−NH−を意味する。具体
的には、メチルアミノ、エチルアミノ等があげられる。好ましくは、モノC1−3アルキ
ルアミノである。
「ジC1−6アルキルアミノ」とは、窒素原子上の2個の水素原子が、前記C1−6
ルキルによりそれぞれ置換されたアミノ基であり、(C1−6アルキル)N−を意味す
る。各C1−6アルキル基は同一または異なっていてもよい。具体的には、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ等があげられる。好ましくは、ジC1−3アルキルアミノである。
「C1−3アルキルカルボニルアミノ」とは、C1−3アルキル−C(O)−NH−で
示される基を意味する。C1−3アルキルカルボニルアミノとしては、アセチルアミノ、
プロピオニルアミノ等の基が挙げられる。好ましくはアセチルアミノである。
【0014】
「モノC1−6アルキルホスホノ」とは、水酸基上の1個の水素原子が前記C1−8
ルキルにより置換されたホスホノ基であり、−POH(C1−6アルキル)を意味する
。具体的には、メチルホスホノ、エチルホスホノ等が挙げられる。好ましくは、モノC
−3アルキルホスホノである。
「C1−6アルキルスルホニル」とは、C1−6アルキル−S(O)−で示される基
を意味し、具体的にはメチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。好ましくは
、C1−3アルキルスルホニルである。
「アリールスルホニル」とは、アリール−S(O)−で示される基を意味し、具体的
にはフェニルスルホニル等が挙げられる。
【0015】
「C1−6アルキルカルボニル」とは、C1−6アルキル−C(O)−で示される基を
意味し、具体的にはメチルカルボニル、エチルカルボニル等が挙げられる。好ましくは、
1−3アルキルカルボニルである。
「C1−6アルコキシカルボニルオキシ」とは、C1−6アルキル−O−C(O)−O
−で示される基を意味し、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ等が挙
げられる。好ましくは、C1−3アルコキシカルボニルオキシである。
【0016】
「C1−6炭化水素の2価基」とは、炭素数1〜6の直鎖状および分枝鎖状であり、二
重結合もしくは三重結合を1〜数個含んでいてもよい脂肪族炭化水素から任意の水素原子
を2個除いて誘導される2価の基を意味する。具体的には、メチレン、エタン−1,1−
ジイル、ビニレン、エチニレン、プロパルギル等が挙げられる。
「C1−6アシルオキシ」とは、C1−6アルキル−C(O)−O−、C3−6シクロ
アルキル−C(O)−O−、またはアリール−C(O)−O−で示される基を意味する。
1−6アシルオキシとしては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、シクロヘキシル
カルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ等の基が挙げられる。好ましくは、C1−6アルキ
ル−C(O)−O−であり、更に好ましくはC1−3アルキル−C(O)−O−である。
「C1−6アルコキシカルボニル」とは、C1−6アルキル−O−C(O)−で示され
る基を意味し、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が挙げられる。好ましくは、
1−3アルコキシカルボニルである。
【0017】
とRが一体となって形成する、「さらにヘテロ原子を含んでいても
よい5または6員ヘテロ環」とは、RとRが結合する窒素原子以外に、
環の構成原子としてさらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子
を1〜3個有していてもよい飽和または不飽和の5または6員ヘテロ環を意味する。
飽和5または6員ヘテロ環基の例としては、ピロリジン−1−イル、ピラゾリジン−1
−イル、イミダゾリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モ
ルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル等が挙げられる。
不飽和5または6員ヘテロ環基の例としては、ピロール−1−イル、2−ピロリン−1
−イル、3−ピロリン−1−イル、ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、2
−ピラゾリン−1−イル、3−ピラゾリン−1−イル、2−イミダゾリン−1−イル、1
,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、テトラゾー
ル−1−イル、1,4−オキサジン−4−イル、1,4−チアジン−1−イル等が挙げら
れる。
【0018】
とRが、一体となって形成する「5または6員ヘテロ環」とは、RとRが結
合するN=C−Nを環の一部として含み、環の構成原子としてさらに窒素原子、酸素原子
および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有していてもよい飽和もしくは不飽
和の5または6員ヘテロ環を意味し、具体的には、2−イミダゾリジン、イミダゾール、
トリアゾール、テトラゾール、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン、1,4−ジヒ
ドロピリミジン、1,6−ジヒドロピリミジン、2H−1,2,4−オキサジアジン等が
挙げられる。
【0019】
における「さらに置換されていてもよい」とは、R70以外の置換可能な位置に、
例えば、シアノ、置換または非置換のメルカプト、C1−6アルキル−C(O)−、C
−6アルキル−C(O)−O−、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−O−C(
O)−C1−6アルキレン−O−、置換または非置換アリール、置換または非置換アリー
ル−O−、置換または非置換アリール−C(O)−、−O−C1−6アルキレン−O−、
置換または非置換アリール−C1−6アルケニル−などの置換基で置換されていてもよい
ことを意味する。
ここで、C1−6アルキレンとは、前記C1−6アルキルの二価基を意味する。
【0020】
QにおけるCO−Rにおいて、Rが式(IIa)で示されるときに、ZとEが一
体となって形成する「環」とは、Z−Eを環の一部として含み、環の構成原子としてさ
らに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個有していて
もよい飽和もしくは不飽和の5または6員環を意味し、さらにベンゼン環と縮合してもよ
い。好ましくは、環の構成原子として酸素原子を1〜3個有していてもよい飽和もしくは
不飽和の5または6員環である。
ZとEが一体となって環を形成する場合のRとしては、具体的には、例えば以下の基が挙げられる。
【0021】
【化5】




【0022】
なお、前記CO−Rで表される基は、例えば、Prog.Med. 5: 2157-2161 (1985), 医
薬品の開発(広川書店1990年刊)7巻 分子設計p.163−198、あるいは最新
創薬化学(テクノミック1999年刊)下巻 p.271−298に記載されているよ
うに、生体内でカルボキシル基に変換される、プロドラッグ化修飾をうけたカルボキシル
基を表す場合も含まれる。
【0023】
置換もしくは非置換のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、
1−6アルコキシ、または、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルカルボニ
ル、メルカプト、カルバモイル、アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6炭化
水素の二価基、C1−6アルコキシカルボニルオキシ、またはC1−6アシルオキシにお
ける置換基としては、例えば、ハロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子
)、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、C1−6ハロゲノ
アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、非置換またはC1−6アルキルでモノもしく
はジ置換されたカルバモイル、非置換またはハロゲノ、C1−6アルキルもしくはC1−
アルコキシ等で1〜3置換されたアリール、非置換またはハロゲノ、C1−6アルキル
もしくはC1−6アルコキシ等で1〜3置換されたヘテロアリール等が挙げられる。好適
には、シアノ、非置換またはC1−6アルキルでモノもしくはジ置換されたカルバモイル
、非置換またはハロゲノ、C1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシ等で1〜3置換
されたアリール、非置換またはハロゲノ、C1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシ
等で1〜3置換されたヘテロアリールである。上記の基は、これらの置換基から任意に選
択される置換基により、置換可能な位置に1〜3個置換されていてもよく、複数置換され
ている場合には、それぞれの置換基が異なっていてもよい。
【0024】
置換もしくは非置換の5または6員ヘテロ環、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロ
アリール、アリールスルホニルまたはベンゾイルにおける置換基としては、例えば、ハロ
ゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子)、ヒドロキシ、シアノ、アリール
(例えばフェニル)で置換されてもよいC1−6アルキル(例えば、メチル、ベンジル)
、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)、C1−6ハロゲノアルキル(例えば、トリ
フルオロメチル)、非置換またはC1−6アルキルでモノもしくはジ置換されたカルバモ
イル、ハロゲンもしくはC1−6アルキルで置換されてもよいヘテロアリール等が挙げら
れる。好適には、アリール(例えばフェニル)で置換されてもよいC1−6アルキル、ハ
ロゲンもしくはC1−6アルキルで置換されてもよいヘテロアリール等が挙げられる。上
記の基は、これらの置換基から任意に選択される置換基により、置換可能な位置に1〜3
個置換されていてもよく、複数置換されている場合には、それぞれの置換基が異なってい
てもよい。
置換もしくは非置換のC3−6シクロアルキルにおける置換基としては、上記置換もし
くは非置換の5または6員ヘテロ環の置換基として挙げられた置換基のほか、オキソなど
も含まれる。
【0025】
及びRは、好適には、水素原子、C1−6アルキルであり、さらに好適には、水
素原子である。
は、好適には、水素原子、ハロゲノ、または、C1−6アルキルであり、さらに好
適には水素原子である。
及びRは、好適には、水素原子、C1−6アルキル、または、ハロゲノであり、
さらに好適には、水素原子である。
Xは、好適には、CH、酸素原子、NH、または、硫黄原子であり、さらに好適には
、NH、または、硫黄原子である。特に好ましくは、NHである。
Yは、好適には、C=O、SO、SO2またはC=Sであり、さらに好適には、C=O、ま
たはC=Sである。
は、好適には、水素原子、ヒドロキシ、またはC1−6アルキルであり、さらに好
適には水素原子である。
Gは、好適には、Rで置換されたアリール、または、Rで置換されたヘテロアリー
ルであり、さらに1〜3個のRで置換されてもよい。さらに好適には、Rで置換され
たフェニル、または、Rで置換されたピリジルであり、さらに1〜2個のRで置換さ
れてもよい。
また、GがRで置換されたフェニルであって、Rがスルホである場合、Rの置換
位置は、該フェニル基上の3位であることが好ましい(一般式(I)中の窒素と結合する
該フェニル基中の炭素を1位とする)。より具体的には、Gとして、5−クロロ−2−ヒ
ドロキシ−3−スルホフェニル、3−クロロ−2−メチル−5−スルホフェニル、3−ク
ロロ−4−メチル−5−スルホフェニルが好ましい。
は、好適には、非置換または1〜5個のR70で置換されたアリール、または、非
置換または1〜5個のR70で置換されたヘテロアリールを表し、さらに好適には、非置
換または1〜3個のR70で置換されたアリール、または、非置換または1〜3個のR
で置換されたヘテロアリールであり、最も好適には、非置換または1〜3個のR70
置換されたフェニル、または、非置換または1〜3個のR70で置換されたピリジルであ
る。
また、GがR70で置換されたフェニルであって、R70の1つがスルホである場合
、R70の置換位置は、該フェニル基上の3位であることが好ましい(一般式(I)中
の窒素と結合する該フェニル基中の炭素を1位とする)。
は、好適には、スルホ、またはカルボキシルであり、さらに好適には、スルホであ
る。
70は、好適には、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、または、C2−6アル
キニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノC1−6
ルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、または、モノC1−6アルキルホスホノであ
り、さらに好適には、C1−6アルキル、ハロゲノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、
ニトロ、スルホ、カルボキシル、ホスホノであり、最も好適には、C1−6アルキル、ハ
ロゲノ、ヒドロキシ、スルホである。
は、好適には、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、または、C2−6アルキ
ニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノC1−6アル
キルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モ
ノC1−6アルキルホスホノであり、さらに好適には、C1−6アルキル、ハロゲノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、スルホであり、最も好適には、C1−6アルキル、ハロゲノ、ヒドロ
キシである。
Qは、好適には、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、カルボキシル、CONR、CONHNHR、COR、アリール、または、置換ヘテロアリールであり、さらに好適には、(シアノ、カルバモイルまたはアリール)置換もしくは非置換のC1−6アルキル、カルボキシル、CONR、CONHNHR、COR、アリール、または、(C1−6アルキル、アリールで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルキルもしくはハロゲノで置換されたアリール、ヘテロアリール)置換ヘテロアリールであり、最も好適には、カルボキシルである。
なお、Qがカルボキシル基、Rが水素原子、およびXがCR、酸素原子、または
NRである場合にQ及びRが結合する炭素原子の立体は、S配置であることが好まし
い。また、Qがカルボキシル基、Rが水素原子、およびXが硫黄原子である場合にQ及
びRが結合する炭素原子の立体は、R配置であることが好ましい。
及びRは、好適には、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、C
−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ、
または、C1−6アルコキシであり、さらに好適には、水素原子、(ヘテロアリール、ア
リール、ハロゲノもしくはC1−6アルコキシで置換されたアリール)置換もしくは非置
換のC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ
、または、C1−6アルコキシであり、最も好適には、水素原子、(ヘテロアリール、ア
リール)置換もしくは非置換のC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、ヒドロ
キシである。
は、好適には、置換もしくは非置換のC1−6アルキルカルボニルであり、さらに
好適には、アリール置換もしくは非置換のC1−6アルキルカルボニルである。
は、好適には、C1−6アルコキシ、メルカプト、又は、下記基:
【0026】
【化6】



(式中、Zは、C1−6炭化水素の2価基を示し、Eは、C1−6アシルオキシ、C
−6アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、カルボキシル、C1−6アルコキシカルボニ
ル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシ、または、カルバモイル
を示し、Eは水素原子またはC1−6アルキルを示し、ZとEは一体となって下記基
【0027】
【化7】



を形成しても良い)である。
【0028】
本発明の有効成分である化合物(I)としては、前記[1]で示される化合物のうち、
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル
、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、または、置換もしくは非置換のC2−6
ルキニルを表し;
及びRは、それぞれ独立して、水素原子;
Xは、CH、酸素原子、NH、または、硫黄原子;
Yは、C=O、SO、SO2、またはC=Sを表し;
Gは、Rで置換されたアリール、または、Rで置換されたヘテロアリールを表し、前
記Rで置換されたアリールまたはRで置換されたヘテロアリールは、さらに1〜5個
のRで置換されていてもよく;
は、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケ
ニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換
もしくは非置換のC1−6アルコキシ、アミノ、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−
アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モノC1−6アルキルホ
スホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良い;
Qは、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケニ
ル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、カルボキシル、CONR、CON
HNHR、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリ
ール;で示される化合物、またはその塩が好ましい。
【0029】
また、さらに好ましい本発明の有効成分である化合物(I)としては、前記[1]で示
される化合物のうち、
、R、R、R、R及びRは、水素原子;
Xは、NH、または、硫黄原子;
Yは、C=O、またはC=S;
Qは、カルボキシルまたはC1−6アルコキシカルボニル;
Gは、Rで置換されたアリール、または、Rで置換されたヘテロアリールを表し、前
記Rで置換されたアリールまたはRで置換されたヘテロアリールは、さらに1〜5個
のRで置換されていてもよく;
は、スルホ;
は、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケ
ニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換
もしくは非置換のC1−6アルコキシ、アミノ、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−
アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、または、モノC1−6アルキルホ
スホノを表し、複数個存在する場合は、それぞれ異なっていて良い;で示される化合物、
またはその塩である。
【0030】
また、一方で、一般式(I)において、
、R、R、R、R及びRが、水素原子であり、Xがメチレンであり、Yが
C=Oであり、Gがカルボキシルで置換されたピリジルの場合は、Qはメトキシカルボニ
ルでない化合物が、本発明の医薬として好ましい。
【0031】
特に好ましい化合物は、
(2R)−2−アミノ−3−{[(3−スルホフェニル)カルバモイル]スルファニル}
プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−{[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−スルホフェニル)
カルバモイル]アミノ}プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−{[(3−クロロ−4−メチル−5−スルホフェニル)カル
バモイル]アミノ}プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−{[(3−クロロ−2−メチル−5−スルホフェニル)カル
バモイル]アミノ}プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−{[(3−スルホフェニル)カルバモチオイル]アミノ}プ
ロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−{[(3−クロロ−2−メチル−5−スルホフェニル)カル
バモチオイル]アミノ}プロパン酸;
(2S)−2−アミノ−3−{[(3−クロロ−4−メチル−5−スルホフェニル)カル
バモチオイル]アミノ}プロパン酸;
3−[(4S)−4−アミノ−4−(ヒドロキシカルバモイル)ブタンアミド]−5−ク
ロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸;
3−[(4S)−4−アミノ−4−(ヒドロキシカルバモイル)ブタンアミド]−5−ク
ロロ−4−メチルベンゼン−1−スルホン酸;および
(2S)−2−アミノ−3−{[(3−スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸
から選択される化合物またはその塩である。
【0032】
以下に、化合物(I)の製造法について記載する。
本発明の医薬の有効成分である一般式(I)で表される化合物は、例えば以下の方法に
よって製造することができる。
以下の反応式において、R〜R、R、R、R、X、Y、G、Qは、前記式(
I)における定義と同一の基である。また、式(2)において、Mは、XHあるいは式(
3)で表される化合物と結合し、X−Yを形成する官能基を示す。
【0033】
(反応式A)
【化8】



例えば反応式(A)において、式(I)中のX−Yが基−CR−CO−を示す場
合は以下のように製造することが出来る。
カルボン酸誘導体(2a)と、アミン誘導体(3)を、適当な溶媒に溶解または懸濁さ
せ、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基存在下、あるいは非存在下において、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミド塩酸塩(EDCI)、N,N−カルボニルジイミダゾール(CDI)のような縮合剤を混
合させ、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで、(I−a)を製造することが
出来る。縮合の際には、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−ヒドロキシ−
7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)などの反応を調整する補助剤、触媒等を加えてもよ
い。必要に応じて保護基を除去することで、一般式(I−a)に示されるアミド誘導体を
製造することが出来る。
【0034】
(反応式B)
【化9】



あるいは、カルボン酸ハロゲン化物(2a’)とアミン誘導体(3)を適当な溶媒に混合
し、トリエチルアミン、ピリジンの様な塩基存在下、例えば4−ジメチルアミノピリジン
を触媒に用い、必要に応じて冷却、加熱等を行うことにより、アミド誘導体(I−a)を
製造することが出来る。なお、反応式B2中のHalはハロゲン原子を示す。
【0035】
(反応式B2)
【化10】



また、反応式Aにおいて、式(I)中のX−Yが基−O−CO−を示す場合は、以下の
ように製造することが出来る。アルコール誘導体(2b)と、アミン誘導体(3)を適当
な溶媒に溶解、または懸濁させ、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基存在下、ある
いは非存在下において、CDI、ホスゲン、トリホスゲンのような縮合剤などを混合させ、
必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことでカルバメート誘導体(I−b)を製造す
ることが出来る。
【0036】
(反応式C)
【化11】




また、(I-b)に対して、例えば2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3,2,4-ジチアジホス
フェタン-2,4-ジスルフィド(ローソン試薬)のようなチオカルボニル化剤を適当な溶媒
中で加熱あるいは非加熱下で作用させることで、O-置換チオカルバメート誘導体(I−b
’)を製造することも出来る。
【0037】
(反応式C2)
【化12】



また、反応式A、式(I)において、X−Yが基−NR−CO−を示す場合は、例え
ば下記のように製造することが出来る。(2c)に示されるアルキルアミン誘導体のアミ
ンまたはその塩と、(3)のアミン誘導体を適当な溶媒に溶解または懸濁させ、トリエチ
ルアミン、ピリジンのような塩基存在下、あるいは非存在下において、CDI、ホスゲン、
トリホスゲンのような縮合剤あるいは炭酸ジメチルのようなカルボニル源を混合させ、必
要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことでウレア誘導体(I−c)を製造することが
出来る。
【0038】
(反応式D)
【化13】



あるいは、反応式D2のように、Org.Lett., Vol. 11, No. 24, 2009, 5622-5625に記
載されるようにLossen転位を用いた方法を利用し、ヒドロキサム酸誘導体(4)とアミン
誘導体(3)を用いて、ウレア誘導体(I−c’)を製造することも出来る。
【0039】
(反応式D2)
【化14】



または、カルバメート誘導体(3a)を製造後、アミン誘導体(2c)で置換する方法でも
製造することが出来る。
【0040】
(反応式D3)
【化15】


また、反応式A中、式(I)においてX−Yが−S−CO−基を示す場合は、下記のよ
うに製造することが出来る。チオール誘導体(2d)と、(3)のアミン誘導体を適当な
溶媒に溶解、または懸濁させ、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基存在下、あるい
は非存在下において、CDI、ホスゲン、トリホスゲンのような縮合剤あるいは炭酸ジメチ
ルのようなカルボニル源を混合させ、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで、
S置換チオカルバメート誘導体(I−d)を製造することが出来る。
【0041】
(反応式E)
【化16】


反応式A中、式(I)において、X−Yが基N−C(=S)−を示す場合は、例えば下記
のように製造することが出来る。すなわち、(3b)に示すアミン誘導体を適当な溶媒に
溶解、または懸濁させ、例えばチオホスゲン、二硫化炭素などを混合し、炭酸ナトリウム
、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシドなどの塩基存在下、中間体としてイソチオシ
アネート(5)を発生させる。イソチオシアネート(5)は市販品も利用できる。イソチ
オシアネートは単離、あるいは単離せずに適当な溶媒に溶解等させた後、アルキルアミン
誘導体のアミン(2c)をトリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムなどの塩基存在
下あるいは非存在下、必要に応じて冷却、加熱など行いながら混合することにより、チオ
ウレア誘導体(I-e)を製造することが出来る。
【0042】
(反応式F)
【化17】



アミン誘導体(3)は、市販化合物を用いるか、あるいは下記のように製造することが
出来る。
例えば、以下のニトロ誘導体(4)を例えば水素ガスなどを還元剤として用い、触媒存
在下において水素添加反応を行うことや、塩化スズを作用させる等の一般的な還元反応を
用いることで(3b)を製造することが出来る。
【0043】
(反応式G)
【化18】




またJournal of the ChemicalSociety, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Or
ganic Chemistry (1972-1999), 1998 , # 3 p. 509 - 520 に示されるように、還元
の際に、適切な還元剤を選択することで、(3c)を製造することが出来る。
【0044】
(反応式H)
【化19】




G上の置換基Rは、例えば、芳香族ハロゲン化物(7)に対し、n−ブチルリチウムの
ような強塩基を作用させ、リチウム−ハロゲン交換を行い、ドライアイスを作用させカル
ボキシル基を導入する反応や、芳香族ハロゲン化物(7)に対し、パラジウムなどの遷移
金属を作用させ、一酸化炭素ガスを作用させる反応が挙げられる。同様に芳香族ハロゲン
化物に対して、例えばSynthesis, 1981,#1 p.56 - 57の様に、パラジウムなどの遷移金
属触媒を作用させ、亜リン酸エステルを作用させる反応でリン酸エステル置換体を製造す
る方法や、反応式Jに示すように、例えば芳香族化合物に対し、発煙硫酸を芳香族化合物
(8)に作用させる反応でスルホン酸誘導体を製造することも出来る。なお、反応式Iに
おいて、Halはハロゲン原子または擬ハロゲン原子を示し、Vは保護された窒素原子また
は窒素原子に変換できる基を示し、Protは保護基、あるいは水素原子を示す。
【0045】
(反応式I)
【化20】

【0046】
(反応式J)
【化21】




ヘテロアリール類は、例えば、芳香族ヘテロ環化合物の化学 反応性と環合成(講談社
サイエンティフィック、坂本ら著)に記載される方法等により、合成することが出来る。
例えば、ジアシルヒドラジン誘導体を適切な脱水剤で処理することで、下記ヘテロアリー
ルを合成することが出来る。
【0047】
【化22】




上記各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を少なくとも
一部溶解するものであれば特に限定はなく、下記にその例を挙げる。
脂肪族炭化水素類:ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル
芳香族炭化水素類:ベンゼン、トルエン、キシレン
アミド類:ジメチホルムアミド、N-メチル−2−ピロリドン、ジメチルアセトアミド
アミン類:トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジ

アルコール類:メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−
ブタノール、2−ブタノール
エーテル類:ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノ

エステル類:酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル
酸類:蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸
スルホキシド類:ジメチルスルホキシド、スルホラン
ニトリル類:アセトニトリル、プロピオニトリル
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン
、クロロベンゼン
その他:水
およびこれらの混合物が挙げられる。
【0048】
上記各工程では、必要に応じて式中の官能基に保護基を導入しておくことが望ましい場
合もある。保護基としては、例えば、ProtectiveGroups in Organic Synthesis第4版(W
ILEY-INTERNATIONAL出版、WUTS,GREEN著)等に記載される官能基を用いることが出来るが
、これに限定されるものではない。上記文献記載の方法などにより適宜保護、脱保護を行
うことで目的の化合物を得ることが出来る。
このようにして製造される一般式(I)で表される化合物およびその塩は、公知の分離
精製手段、例えば抽出、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、転溶、各種クロマト
グラフィーなどにより単離精製することができる。
【0049】
本発明において用いられるアルキルアミン誘導体は、塩の形態をも包含する。本発明の
有効成分であるアルキルアミン誘導体が塩の形態を成し得る場合、その塩は製薬学的に許
容される塩もしくは可食性の塩であればよく、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基
に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルア
ミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロ
へキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を
挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸
、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、
安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、
パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸
、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−ト
ルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。これらの塩は、当該
化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造さ
れる。
【0050】
本発明において式(I)で表される化合物またはその塩は、無水物であってもよく、水
和物、アルコール付加物などの溶媒和物を形成していてもよい。ここでいう「溶媒和」と
は、溶液中で溶質分子あるいはイオンがそれに隣接している溶媒分子を強く引き付け、一
つの分子集団をつくる現象をいい、例えば溶媒が水であれば水和という。溶媒和物は水和
物、非水和物のいずれであってもよい。非水和物としては、アルコール(例えば、メタノ
ール、エタノール、n−プロパノール)、ジメチルホルムアミドなどを使用することがで
きる。
【0051】
また本発明の有効成分である化合物およびその塩には、いくつかの互変異性形態、例え
ばエノール及びイミン形態、ケト及びエナミン形態、並びにそれらの混合物で存在するこ
とができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物として存在する。固体の
形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体を記載することがあ
るが、本発明には、本発明の有効成分である化合物の全ての互変異性体が含まれる。
【0052】
本発明には、式(I)で表される化合物の全ての立体異性体(例えば、エナンチオマー
、ジアステレオマー(シス及びトランス幾何異性体を含む。))、前記異性体のラセミ体
、およびその他の混合物が含まれる。例えば、本発明の有効成分である化合物は、式(I
)は1以上の不斉点を有していてもよく、本発明には、そのような化合物のラセミ混合物
、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマーが含まれる。
【0053】
本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい
塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる

【0054】
また、本発明に係る化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られ
る場合、化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
【0055】
本発明は式(I)で表される化合物の全ての同位体を含む。本発明の有効成分である化
合物の同位体は、少なくとも1の原子が、原子番号(陽子数)が同じで,質量数(陽子と
中性子の数の和)が異なる原子で置換されたものである。本発明の有効成分である化合物
に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、
硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、H,H,13C,14C,
15N,17O,18O,31P,32P,35S,18F,36Cl等が含まれる。特
に、Hや14Cのような、放射能を発して中性子を放つ不安定な放射性同位体は、医薬
品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際、有用である。安定同位体は、崩壊を起こさ
ず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発
明の有効成分である化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む
試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
【0056】
本発明の有効成分である化合物は、医薬、特にCaSRアゴニスト剤として用いること
ができ、CaSRの活性化により改善される疾患の予防または治療剤として用いることが
できる。
CaSRは様々な組織で発現しており、様々な生理作用を担っている。CaSRは、副
甲状腺において血中カルシウム濃度の上昇を感知し、副甲状腺ホルモン(PTH)の分泌
を抑制し、血中カルシウム濃度を是正する働きを有する。従って、CaSRを活性化する
化合物は、上述の副甲状腺機能亢進症に加え骨疾患・上部下部消化器疾患(The Journal
of Clinical Investigation、1997年、第99巻、p.2328-2333及びThe American Journal o
f Physiology-Gastrointestinal and LiverPhysiology、2002年、第283巻、p.G240-G250
)・糖尿病(The Journal ofBiological Chemistry、1999年、第274巻、p.20561-20568
及びThe Journal ofBiological Chemistry、2000年、第275巻、p.18777-18784)・下垂
体前葉機能低下/亢進症(Molecular Endocrinology、1996年、第10巻、p.555-565)など
を含む種々の疾患の治療薬となることが期待されている。
【0057】
カルシウム調節以外でも、脂肪細胞では、成熟脂肪細胞、未分化脂肪細胞ともにCaS
Rが発現しており、分化抑制に関わっていること(Endocrinology.2005 May;146(5):217
6-9.、Exp CellRes. 2004 Dec 10;301(2):280-92.)、骨髄細胞では赤芽球、巨核球、血
小板で発現しており造血調節に関わっていること(JBone Miner Res. 1997 Dec;12(12):
1959-70.)、胃壁細胞に発現しており、胃酸分泌に関わっていること(J Clin Endocrino
l Metab. 2005 Mar;90(3):1489-94.)が報告されている。上記以外にも、十二指腸、空腸
、回腸(Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol. 2002 Jul;283(1):G240-50.)、大
腸(Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol. 2002 Jul;283(1):G240-50.)、表皮角
化細胞(Cell Calcium. 2004Mar;35(3):265-73.)、肝臓細胞(J Biol Chem. 2001 Feb
9;276(6):4070-9.)、水晶体上皮(Biochem Biophys Res Commun. 1997 Apr 28;233(3):8
01-5.)、膵臓ランゲルハンス氏島β細胞(Endocrine. 1999 Dec;11(3):293-300.)、肺
(J Clin Endocrinol Metab.1998 Feb;83(2):703-7.)、単球性細胞(J Clin Invest. 2
000 May;105(9):1299-305.)、骨芽細胞(Endocrinology. 2004 Jul;145(7):3451-62.、A
m J Physiol Endocrinol Metab. 2005Mar;288(3):E608-16. Epub 2004 Nov 16.)などに
発現しており、これらの組織の機能調節に関わっていることが示唆されている。
【0058】
特に、カルシウム受容体は胃のG細胞、壁細胞に発現しており、ガストリンおよび胃酸
分泌を促進する作用を有することが明らかとなっている(Journalof Clinical Investiga
tion (1997), 99: 2328-2333、Gastroenterology 1999; 116: 118-126)。また、カルシウ
ム受容体は大腸に発現し水分泌を調節している(TheAmerican Journal of Physiology-Ga
stroinstinal and Liver Physiology (2002),283: G240-G250)。シナカルセトやγ−グ
ルタミルペプチド誘導体などのカルシウム受容体作動薬が、下痢の動物モデルで抑制効果
を示したこと(WO2008/139947)、重炭酸分泌促進作用またはソマトスタチン分泌促進作
用や、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)誘発小腸炎の動物モデルにおいて、傷害面積の
縮小効果を有することが示されている(WO2009/119554)ことから、CaSRアゴニスト
作用を有する化合物は、下痢や、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎などの酸分泌関連
疾患の予防または治療剤や、食欲調節剤としての有用性が示されている。
さらに、カルシウム受容体活性化を有するペプチドや低分子化合物が腸管由来のSTC
−1細胞およびGLUTag細胞のGLP−1およびCCKの分泌を促進することが示さ
れている(WO2009/11221)ことから、CaSRアゴニスト作用を有する化合物は、糖尿
病や肥満症の予防または治療剤としての有用性が示されている。
さらにまた、シナカルセットやγ-グルタミルバリンは、LPS刺激によるIgA産生促進能
や、ConA刺激によるIgG産生促進効果を有することが確認されている(WO2009/128523)こ
とから、CaSRアゴニスト作用を有する化合物は、免疫賦活剤として、あるいは、免疫
を賦活することが予防又は治療に有効な疾患、例えば種々の感染症、下痢、ポリープ、腫
瘍、腸炎、又はアレルギー等の治療もしくは予防剤としての有用性が示されている。
【0059】
したがって、本発明の有効成分である化合物はCaSRの活性化により改善される疾患
を予防又は治療するための医薬の有効成分として用いることができる。
ここで、「CaSRの活性化により改善される疾患」とは、異常なカルシウム恒常性に
よって特徴付けられる疾病または不全症や、CaSRの機能低下により誘発される疾病ま
たは症状であり、具体的には、下痢、消化管の酸分泌関連疾患、食欲亢進などの摂食障害
、副甲状腺機能亢進症(原発性および続発性の副甲状腺亢進症、維持透析下の二次性副甲
状腺機能亢進症)、糖尿病、肥満症、免疫機能低下症、ページェット病、悪性高カルシウ
ム血症、骨粗鬆症および高血圧症等が挙げられる。
消化管の酸分泌関連疾患としては、胃や小腸(十二指腸、空腸、回腸)などの消化管に
おける潰瘍や炎症性疾患が挙げられ、ストレスなどの内因性によるもの、および薬物(非
ステロイド性抗炎症薬、アルコール等)などにより誘発される外因性のものも含まれる。
【0060】
本発明の医薬は、そのまま、あるいは本発明の有効成分である化合物を有効成分として
含有する医薬組成物として投与される。そのような医薬組成物の適用方法としては、特に
制限されず、経口投与あるいは注射等を利用した浸襲的投与あるいは座薬投与あるいは経
皮投与を採用することが出来る。有効成分を経口、注射などの投与方法に適した固体また
は液体の医薬用無毒性担体と混合して、慣用の医薬製剤の形態で投与することが出来る。
このような製剤としては例えば、錠剤、顆粒剤、丸剤、散剤、カプセル剤、坐剤、糖衣錠
またはデポー剤などの固形剤の形態、溶液剤、懸濁剤、乳剤などの液剤の形態、凍結乾燥
剤などの形態が挙げられる。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができ
る。
【0061】
上記医薬用無毒性担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、炭酸カル
シウム、燐酸カルシウム、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレ
ングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水などが挙げ
られる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤などの慣用
の添加剤を適宜添加することもできる。
【0062】
本発明の医薬は、剤型及び投与形態には特に制限は無く、経口投与であってもよく、ま
たは点滴投与、注射投与(経静脈投与)等の非経口投与(摂取)であってもよい。特に、維持
透析下の患者に投与する際は、透析時に経静脈投与することが好ましいが、これに制限さ
れない。
【0063】
経口投与剤としては、顆粒剤、細粒剤、粉剤、被覆錠剤、錠剤、坐剤、散剤、(マイク
ロ)カプセル剤、チュアブル剤、シロップ、ジュース、液剤、懸濁剤、乳濁液などがあり
、活性物質の放出を延長する製剤等などの医薬製剤一般の剤型を採用することができる。
非経口投与剤としては、主に注射剤として用いられ、具体的には静脈直接注入用、点滴投
与用などがあり、透析中に容易に投与できる形態が好ましい。
【0064】
経口投与の場合、投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、治
療や予防に有効な量であればよく、患者の年齢、性別、体重、症状などに応じて適宜調節
されるが、例えば経口投与の場合、成人1日当たり、CaSR活性化剤の量として通常1kg体重
あたり、0.001mg~10mgが好ましく、1kg体重あたり、0.1mg~1mgがより好ましい。
また、点滴投与、注射投与(経静脈投与)等、非経口投与をする場合の投与量については、
前記経口投与についての好ましい投与量(摂取量)範囲の10~20分の1程度が好ましい。
経静脈投与の場合、例えば、1回の投与量が、1kg体重あたり、0.001mg〜10mgが好まし
く、1kg体重あたり、0.01mg〜0.5mgがより好ましい。
【0065】
本発明の医薬は、常法により製剤化することができる。製剤上の必要に応じて、薬理学
的に許容し得る各種の製剤用物質(補助剤等として)を配合することができる。製剤用物質
は製剤の剤型により適宜選択することができるが、例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩
壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤等が挙げら
れる。更に、製剤用物質を具体的に例示すると、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラク
トース、マンニトール及びその他の糖類、タルク、牛乳蛋白、ゼラチン、澱粉、セルロー
ス及びその誘導体、動物及び植物油、ポリエチレングリコール、及び溶剤、例えば滅菌水
及び一価又は多価アルコール、例えばグリセロール等を挙げることができる。
【0066】
本発明の医薬は、常法以外にも、将来開発される様々な医薬製剤の形態によっても製剤
化することができる。その製剤には将来開発される方法を適宜採用することができる。
【0067】
本発明の医薬は、それらを含むパッケージに、使用に関する説明を記載した記載物を含
ませることができる。記載物としては、用途・効能や投与方法などに関する説明事項を記
載したいわゆる能書などが挙げられる。
本発明の医薬に併用されるカルシウム剤やビタミンD製剤の用法・用量は、血中カルシ
ウム濃度の程度に応じて、適宜定められる。
【実施例】
【0068】
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様であ
りこれら実施例に限定されるものではない。以下に示す方法に従って合成した化合物の構
造とMS値もしくはNMR測定値を表1〜15に示した。
製造例中、精製工程Aとは、オクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆
相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を0.1%含有する(v/v)
、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥する工程のこ
とをいう。常法とは一般的に合成化学的に用いられる方法のことを示し、例えば、溶媒抽
出、逆抽出、洗浄、中和、乾燥などを示す。
【0069】
製造例1 (2S)−2−アミノ−4−[(ピリジン−2−イル)カルバモイル]ブタン
酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Cbz−Glu−OBzl 70mg(0.188mmol,1当量)、O−(7−ア
ザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘ
キサフルオロホスフェート(HATU)85mg(0.226mmol)をDMF1ml
に溶解し、トリエチルアミン39μl(0.282mmol)を加え5分撹拌した。2−
アミノ−ピリジン18mgを加え、室温で終夜撹拌した。常法に従い後処理し、得られた
粗製物を酢酸3mlに溶解、触媒量のパラジウム炭素(Pd/C)を加え、水素雰囲気下
終夜撹拌した。触媒を濾過した後、溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Aを用いて表
題化合物を得た。
収量:23.1mg
【0070】
製造例2 (2S)−2−アミノ−4−[(5−ブロモ−6−メチルピリジン−2−イル
)カルバモイル]ブタン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Boc−Glu−OtBu100mg(0.33mmol)、1−ヒドロキシ−7−ア
ザベンゾトリアゾール53.8mg(0.40mmol)、O−(7−アザベンゾトリア
ゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホ
スフェート150.4mg(0.40mmol)をDMF1mlに溶解し、トリエチルア
ミン68.5μl(0.49mmol)を加え、室温で5分撹拌した。6−アミノ−3−
ブロモ−2−メチルピリジン61.7mg(0.33mmol)を加え、室温で終夜撹拌
した。水、アセトニトリルで反応溶液を希釈した後、精製工程Aを用いて表題化合物の保
護体の粗精製物109.3mgを得た。得られた粗精製物にトリフルオロ酢酸2mlを加
え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を
得た。
収量:43.36mg
【0071】
製造例3
(2S)−2−アミノ−4−[(3−スルホフェニル)スルファモイル]ブタン酸の合成
J. Med. Chem. 1999, 42, 5197−5211記載の方法に
より中間体として2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−4−[(3−{[
(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−4−メトキシ−4−オキソブチル)ジスルフ
ァニル]ブタン酸メチル0.24g(0.425mmol)を得た。得られた中間体0.
24gに酢酸2ml、水0.5mlを加え、氷冷下、臭素87μl(1.7mmol)を
加えた。20分撹拌した後、溶媒を留去し、酢酸エチルと1M塩酸を用いて常法に従い後
処理し、溶媒を留去した。得られた残渣に3−アミノベンゼンスルホン酸191mg(1
.1mmol)を加え、塩化メチレン5mlに懸濁させた。そこへN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン0.52ml(3mmol)を加え、終夜撹拌した。溶媒を留去した後、
精製工程Aを用いて33.2mgの粗生成物を得た。
得られた粗生成物をテトラヒドロフラン1ml、メタノール0.5ml、水0.5mlに
溶解し、水酸化リチウム9mgを加えた。1時間撹拌した後溶媒を留去した。得られた残
渣に48%臭化水素酢酸溶液3mlを加え、1時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工
程Aを用いて精製することにより、表題化合物を得た。
収量:9.2mg
【0072】
製造例4
(2R)−2−アミノ−3−{[(3−スルホフェニル)カルバモイル]スルファニル}
プロパン酸の合成
L−システインメチルエステル塩酸塩171mg(1mmol)をテトラヒドロフラン
2ml、トリエチルアミン0.3mlを加えテトラヒドロフラン2mlに溶解したジ−t
ert−ブチルジカルボネート218mg(1mmol)を加え、室温で2時間撹拌した
。酢酸エチルと10%クエン酸水溶液を用いて常法に従い後処理し、Boc−Cys−O
Meの粗生成物を得た。得られた粗生成物と、3−アミノベンゼンスルホン酸191mg
、トリホスゲン100mg(0.33mmol)を加え、塩化メチレン3mlに懸濁させ
た。そこへN,N−ジイソプロピルエチルアミン 3mmolを加え2時間撹拌した。溶
媒を留去した後、水、アセトニトリルで希釈し、精製工程Aを用いて表題化合物の保護体
の粗精製物72mgを得た。得られた粗精製物72mgをテトラヒドロフラン1ml、メ
タノール0.5ml、水0.5mlに溶解し、水酸化リチウム17mgを加え、室温で2
時間撹拌した。溶媒を留去した後、トリフルオロ酢酸2mlを加え、2時間撹拌した。得
られた残渣を精製工程Aで精製し、表題化合物を得た。
収量:44.0mg
【0073】
製造例5
(2R)−2−アミノ−3−{[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−スルホフェニル)
カルバモイル]スルファニル}プロパン酸の合成
製造例4において用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を3−アミノ−5−クロロ−2
−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量:15.0mg
【0074】
製造例6
(2S)−2−アミノ−3−{[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−スルホフェニル)
カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
3−アミノ−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニン tert−ブチ
ルエステル塩酸塩297mg(1mmol)、3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシ
ベンゼンスルホン酸223mg(1mmol)、トリホスゲン100mg(0.33mm
ol)を塩化メチレン(3ml)に懸濁させ、ピリジン0.8mlを加え、室温で終夜撹
拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Aを用いて精製し、表題化合物の保護体
を得た。得られた保護体にトリフルオロ酢酸3mlを加え、5時間撹拌した後、溶媒を留
去し、得られた残渣を精製工程Aを用いて精製、表題化合物を得た。
収量:20.1mg
【0075】
製造例7
3−({[(2S)−2−アミノ−プロポキシ]カルボニル}アミノ)−5−クロロ−2
−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−プロパノール(Boc−
Ala−ol)75mg(1mmol)、3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベン
ゼンスルホン酸223mg(1mmol)、トリホスゲン100mg(0.33mmol
)を塩化メチレン3mlに懸濁させ、ピリジン0.7mlを加えた。室温で終夜撹拌した
後、溶媒を留去し、精製工程Aを用いて精製し、表題化合物の保護体の粗精製物を得た。
得られた粗精製物にトリフルオロ酢酸2mlを加え、室温で2時間撹拌した後、溶媒を留
去し、得られた残渣を水、アセトニトリルを加えて析出した固体を濾過することで表題化
合物を得た。
収量:140.1mg
【0076】
製造例8
3−({[(2S)−2−アミノ−3−メチルブトキシ]カルボニル}アミノ)−5−ク
ロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸
製造例7で用いたBoc−Ala−olを(S)−(−)−2−(ブトキシカルボニルア
ミノ−3−メチル1−ブタノール(Boc−Val−ol)に置き換え、同様に実施する
ことで表題化合物を得た。
収量:108.5mg
【0077】
製造例9
3−({[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロポキシ]カルボニル}アミノ)−5
−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−1−プロパノール
285mg(1mmol)、3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン
酸223mg(1mmol)、トリホスゲン100mg(0.33mmol)を塩化メチ
レン3mlに懸濁させ、ピリジン0.7mlを滴下した。室温で終夜撹拌した後、溶媒を
留去し、精製工程Aを用いて精製し、表題化合物の保護体の粗精製物を得た。得られた粗
精製物に48%臭化水素酢酸溶液2mlを加え、室温で2時間撹拌した後、溶媒を留去し
、得られた残渣を水、アセトニトリルを加えて析出した固体を濾過することで表題化合物
を得た。
収量:151.6mg
【0078】
製造例10
3−({[(2S)−2−アミノ−2−フェニルエトキシ]カルボニル}アミノ)−5−
クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例7で用いたBoc−Ala−olを(S)−N−(tert−ブトキシカルボニ
ル)−2−フェニルグリシノールに置き換え、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量:55.2mg
【0079】
製造例11
3−({[(2S)−2−アミノ−4−カルバモイルブトキシ]カルボニル}アミノ)−
5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例7で用いたBoc−Ala−olを(S)−tert−ブチル 5−アミノ−1
−ヒドロキシ−5−オキソペンタン−2−イルカルバメート(Boc−Gln−ol)に
置き換え、同様に実施することで表題化合物を得た。
収量:25.2mg
【0080】
製造例12
3−({[(2S)−2−アミノ−4−シアノブトキシ]カルボニル}アミノ)−5−ク
ロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例11合成中の副生成物として得た。
収量:6.2mg
【0081】
製造例13
(2S)−2−アミノ−3−{[(3−クロロ−4−メチル−5−スルホフェニル)カル
バモイル]アミノ}プロパン酸の合成
3−アミノ−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニン tert−ブチ
ルエステル塩酸塩100mg(0.336mmol)、5−アミノ−3−クロロ−2−メ
チルベンゼンスルホン酸74mg(0.336mmol)、N,N−カルボニルジイミダ
ゾール55mg(0.336mmol)に塩化メチレン1ml、ピリジン0.25mlを
加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Aを用いて精製し、
表題化合物の保護体を得た。得られた保護体にトリフルオロ酢酸3mlを加え、2時間撹
拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を得た

収量:43.98mg
【0082】
製造例14
(2S)−2−アミノ−3−{[(3−クロロ−2−メチル−5−スルホフェニル)カル
バモイル]アミノ}プロパン酸の合成
製造例13において、5−アミノ−3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホン酸の代わ
りに、3−アミノ−5−クロロー4−メチルベンゼンスルホン酸を用いて、同様に実施す
ることで表題化合物を得た。
収量:4.0mg
【0083】
製造例15
3−[(4S)−4−アミノ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−
イル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
(工程1)
(4S)-4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-
イル)ブタン酸 ベンジルエステルの合成
(S)−5−(ベンジルオキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−
オキソペンタン酸(Boc−Glu(OBzl)−OH)674mg(2mmol)、ア
セトヒドラジド148mg(2mmol)にテトラヒドロフラン5mlを加え、N,N−
カルボニルジイミダゾール356mgを加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、精製
工程Aを用いて精製し、(4S)−4−(N’−アセチルヒドラジンカルボニル)−4−
{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸 ベンジルエステルの粗精製
物を得た。得られた粗精製物を塩化メチレン2mlに溶解し、Burgess 試薬72
mgを加え、室温で終夜撹拌した。さらにBurgess試薬を72mg加え、2日撹拌
した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製することで、表題化合物を得た。

工程2
工程1で得られた化合物を酢酸エチルに溶解させ、触媒量のPd/Cを加え、水素雰囲気
下で終夜撹拌した。触媒をろ別し、溶媒を留去し、粗製物を得た。得られた粗製物に3−
アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸6mg、1−ヒドロキシ−7−
アザベンゾトリアゾール4.3mg、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−
N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート12mg、
DMF0.5ml、トリエチルアミン11μlを加え、終夜撹拌した。水、アセトニトリ
ルで希釈した後、精製工程Aで精製した、粗精製物を得た。得られた粗精製物にトリフル
オロ酢酸1mlを加え、1時間撹拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Aで
精製し、表題化合物を得た。
収量:5.2mg
【0084】
製造例16
3−[(4S)−4−アミノ−4−(5−ベンジル−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2
−イル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
(工程1)
(4S)-4-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]
アミノ}ブタン酸 ベンジルエステルの合成
Boc−Glu(OBzl)−OH 337mg(1mmol)、2−フェニルアセトヒ
ドラジド150mg(1mmol)を塩化メチレンに溶解し、1−(3−ジメチルアミノ
−プロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩235mg、1−ヒドロキシベンゾト
リアゾール1水和物183mg、トリエチルアミン278μlを順次加えた。室温にて3
時間撹拌した後、酢酸エチル、1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水を用
いて後処理した後、溶媒を留去し、粗精製物0.392gを得た。得られた粗精製物を塩
化メチレン5mlに溶解し、Burgess試薬260mgを加え、3日撹拌した。酢酸
エチル、1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した後、溶
媒を留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
収量:96mg

工程2
工程1で得られた化合物に対して、製造例15工程2と同様の操作を実施することで表題
化合物を得た。
収量:27.6mg
【0085】
製造例17
3−[(4S)−4−アミノ−5−オキソ−5−(2−フェニルアセトヒドラジド)ペン
タンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例16実施中に副生成物として得られた。
収量44.4mg
【0086】
製造例18
3−[(4S)−4−アミノ−4−(5−ベンジル−1,3,4−オキサジアゾール−2
−イル)ブタンアミド]ベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例16において、工程2で用いた3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼ
ンスルホン酸を3−アミノベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題
化合物を得た。
収量:15.6mg
【0087】
製造例19
3−[(4S)−4−アミノ−4−[5−(4−ブロモフェニル)−1,3,4−オキサ
ジアゾール−2−イル]ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−ス
ルホン酸の合成
製造例16の工程1で用いた2−フェニルアセトヒドラジドの代わりに4−ブロモベン
ズヒドラジドに置き換えて同様に実施することにより表題化合物を得た。
収量:48.9mg
【0088】
製造例20
3−[(4S)−4−アミノ−4−[5−(4−ブロモフェニル)−1,3,4−オキサ
ジアゾール−2−イル]ブタンアミド]ベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例16の工程1で用いた2−フェニルアセトヒドラジドの代わりに4−ブロモベン
ズヒドラジド、工程2で用いた3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホ
ン酸を3−アミノベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することにより表題化合物
を得た。
収量:73.2mg
【0089】
製造例21
3−[(4S)−4−アミノ−4−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2
−イル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例16の工程1で用いた2−フェニルアセトヒドラジドの代わりにベンズヒドラジ
ドを用い、工程1、工程2を実施することにより表題化合物を得た。
収量:25.6mg
【0090】
製造例22
3−[(4S)−4−アミノ−4−(ベンジルカルバモイル)ブタンアミド]−5−クロ
ロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
Boc−Glu(OBzl)−OH 2.0 mmol、1−(3−ジメチルアミノ−
プロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩2.2 mmol、1−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール1水和物 2.2 mmolを塩化メチレン中に溶解し、トリエチルアミ
ン 2.5 mmolを加えた。そこへベンジルアミン 2.0 mmolを加え、終夜
撹拌した。酢酸エチル、1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水を用いて後
処理した後、溶媒を留去した。得られた残渣をTHF5ml、メタノール2.5ml、水
2.5mlに溶解し、水酸化リチウム90mgを加え、室温で2時間撹拌した。酢酸エチ
ル、1M塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した後、溶媒を留去し、残渣440mgを得た
。得られた残渣に1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール261mg、O−(7−
アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート730mg、3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベン
ゼンスルホン酸330mgを加え、DMF5mlに溶解した。そこへトリエチルアミン4
12μlを加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製し
表題化合物の保護体の粗生成物を得た。得られた粗生成物を塩化メチレン5ml、トリフ
ルオロ酢酸3mlに溶解し、2時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精
製し表題化合物を得た。
収量:76.3mg
【0091】
製造例23
3−[(4S)−4−アミノ−4−[(2−フェニルエチル)カルバモイル]ブタンアミ
ド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
Boc−Glu(OMe)−OH 2.0mmol、1−(3−ジメチルアミノ−プロ
ピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩2.2mmol、1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール1水和物2.2mmolを塩化メチレン中に溶解し、トリエチルアミン2.5m
molを加えた。そこへ2−フェニルエチルアミン2.0mmolを加え、終夜撹拌した
。酢酸エチル、1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した
後、溶媒を留去した。得られた残渣をTHF5ml、メタノール2.5ml、水2.5m
lに溶解し、水酸化リチウム90mgを加え、室温で2時間撹拌した。酢酸エチル、1M
塩酸、飽和食塩水を用いて後処理した後、溶媒を留去し、残渣440mgを得た。得られ
た残渣に1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール261mg、O−(7−アザベン
ゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフ
ルオロホスフェート730mg、3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスル
ホン酸330mgを加え、DMF5mlに溶解した。そこへトリエチルアミン412μl
を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製し表題化合
物の保護体の粗生成物を得た。得られた粗生成物を塩化メチレン5ml、トリフルオロ酢
酸3mlに溶解し、2時間撹拌した。溶媒を留去した後、水、アセトニトリルを加えて析
出する固体をろ別することで表題化合物を得た。
収量:151.9mg
【0092】
製造例24
3−[(4S)−4−アミノ−4−[(3−フェニルプロピル)カルバモイル]ブタンア
ミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例23の2−フェニルエチルアミンを3−フェニルプロピルアミンに置き換えて同
様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:126.7mg
【0093】
製造例25
3−[(4S)−4−アミノ−4−[(5−フェニルブチル)カルバモイル]ブタンアミ
ド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例23の2−フェニルエチルアミンを4−フェニルブチルアミンに置き換えて同様
に実施することで、表題化合物を得た。
収量:135.9mg
【0094】
製造例26
3−[(4S)−4−アミノ−4−{5−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−1,3
,4−オキサジアゾール−2−イル}ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベン
ゼン−1−スルホン酸の合成
製造例16の工程1で用いた2−フェニルアセトヒドラジドの代わりに4−(ジメチル
アミノ)ベンズヒドラジドを用い、工程1、工程2を実施することにより表題化合物を得
た。
収量:48.6mg
【0095】
製造例27
3−[(4S)−4−アミノ−4−[5−(チオフェン−2−イル)−1,3,4−オキ
サジアゾロ−2−イル]ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−ス
ルホン酸の合成
製造例16の工程1で用いた2−フェニルアセトヒドラジドの代わりに2−チオフェン
カルボン酸ヒドラジドを用い、工程1、工程2を実施することにより表題化合物を得た。
収量:40.1mg
【0096】
製造例28
(2S)−2−アミノ−3−{[(2−ヒドロキシ−3−スルホフェニル)カルバモイル
]アミノ}プロパン酸の合成
製造例6で得られる化合物を水、メタノールに溶解し、触媒量のPd/Cを加え、水素
雰囲気下3日撹拌した。触媒をろ別した後、溶媒を留去、精製工程Aを用いて精製するこ
とで表題化合物を得た。
収量:1.2mg
【0097】
製造例29
3−{[(2−アミノエチル)カルバモイル]アミノ}−5−クロロ−2−ヒドロキシベ
ンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例6において用いた3−アミノ−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ア
ラニン tert−ブチルエステル塩酸塩の代わりにtert−ブチル N−(2−アミ
ノエチル)カルバメートを用いて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:1.0mg
【0098】
製造例30
3−[(4S)−4−アミノ−4−{[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]カ
ルバモイル}ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の
合成
製造例23で用いた2−フェニルエチルアミンの代わりにトリプタミンを用い、同様に
実施することで、表題化合物を得た。
収量:61.9mg
【0099】
製造例31
3−[(4S)−4−アミノ−4−{[2−(3−メトキシフェニル)エチル]カルバモ
イル}ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例23で用いた2−フェニルエチルアミンの代わりに3−メトキシフェネチルアミ
ンを用い、同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:80.8mg
【0100】
製造例32
3−[(4S)−4−アミノ−4−{[2−(3−クロロフェニル)エチル]カルバモイ
ル}ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例23で用いた2−フェニルエチルアミンの代わりに3−クロロフェネチルアミン
を用い、同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:122mg
【0101】
製造例33
3−[(4S)−4−アミノ−4−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル
]カルバモイル}ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン
酸の合成
製造例23で用いた2−フェニルエチルアミンの代わりに、1−(3−アミノプロピル
)イミダゾールを用い、同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:20mg
【0102】
製造例34
3−[(4S)−4−アミノ−4−(メタンスルホニルカルバモイル)ブタンアミド]−
5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
Boc−Glu(OBzl)−OH 337mg(1mmol)、メタンスルホンアミ
ド95mg(1mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド250mg(1.2mmo
l)、触媒量の4−(ジメチルアミノ)ピリジンを加え、塩化メチレン5mlに溶解した
。室温にて終夜撹拌した後、不溶物をろ別、溶液を留去した後、酢酸エチル、1M塩酸、
飽和食塩水を用いて後処理した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、触媒量のPd/C
を加え、水素雰囲気下終夜撹拌した。触媒をろ別した後、溶媒を留去し、残渣を得た。得
られた残渣に3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸220mgを
加え、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール150mg,O−(7−アザベンゾ
トリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフル
オロホスフェート400mgを加え、DMF1mlを加えた。トリエチルアミン200μ
lを加えて終夜撹拌し、反応進行を確認した後、水、アセトニトリルで反応液を希釈し、
精製工程Aで精製した。得られた粗精製物を塩化メチレン2ml、トリフルオロ酢酸2m
lに溶解した。2時間撹拌した後、溶媒を留去、精製工程Aで精製し表題化合物を得た。
収量:15.3mg
【0103】
製造例35
3−[(4S)−4−アミノ−4−(メタンスルホニルカルバモイル)ブタンアミド]ベ
ンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例34において用いた3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン
酸の代わりに3−アミノベンゼンスルホン酸を用い、同様の操作を行うことで、表題化合
物を得た。
収量:7.6mg
【0104】
製造例36
5−[(4S)−4−アミノ−4−(メタンスルホニルカルバモイル)ブタンアミド]−
3−クロロ−2−メチルベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例34において用いた3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン
酸の代わりに5−アミノ−3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホン酸を用い、同様の操
作を行うことで、表題化合物を得た。
収量:108.4mg
【0105】
製造例37
3−[(4S)−4−アミノ−4−(メタンスルホニルカルバモイル)ブタンアミド]−
5−クロロ−4−メチルベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例34において用いた3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン
酸の代わりに3−アミノ−5−クロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸を用い、同様の操
作を行うことで、表題化合物を得た。
収量:86.8mg
【0106】
製造例38
3−[(4S)−4−アミノ−4−(ヒドロキシカルバモイル)ブタンアミド]ベンゼン
−1−スルホン酸の合成
Boc−Glu−OBzl 337mg(1mmol)、3−アミノベンゼンスルホン酸173mg(1mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート420mg(1.1mmol)、をDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン200μlを加え、室温で終夜撹拌した。水、アセトニトリルで希釈した後、精製工程Aを用いて粗精製物を得た。得られた粗精製物のうち50mgをエタノール1mlに溶解し、50%ヒドロキシルアミン水溶液を200μl加えた。室温で終夜撹拌した後、溶媒を留去し、精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を得た。
収量:7.49mg
【0107】
製造例39
5−[(4S)−4−アミノ−4−(ヒドロキシカルバモイル)ブタンアミド]−3−ク
ロロ−2−メチルベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例38において、3−アミノベンゼンスルホン酸の代わりに、5−アミノ−3−ク
ロロ−2−メチルベンゼンスルホン酸を用いて同様に実施することで、表題化合物を得た

収量:5.4mg
【0108】
製造例40
3−[(4S)−4−アミノ−4−(ヒドロキシカルバモイル)ブタンアミド]−5−ク
ロロ−4−メチルベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例38において、3−アミノベンゼンスルホン酸の代わりに、3−アミノ−5−ク
ロロ−4−メチルベンゼンスルホン酸を用いて同様に実施することで、表題化合物を得た

収量:7.88mg
【0109】
製造例41
3−[(4S)−4−アミノ−4−(ヒドロキシカルバモイル)ブタンアミド]−5−ク
ロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例38において、3−アミノベンゼンスルホン酸の代わりに、3−アミノ−5−ク
ロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸を用いて同様に実施することで、表題化合物を
得た。
収量:5.7mg
【0110】
製造例42
(2S)−2−アミノ−4−[(6−スルホピリジン−2−イル)カルバモイル]ブタン
酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Boc−Glu−OtBu 50mg(0.16mmol)、1−(3−ジメチルアミ
ノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩 35mg(0.16mmol)、
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物 28mg(0.16mmol)を塩化メチ
レン 1.0ml に懸濁させ、6−アミノ−2−ピリジンスルホン酸28mg(0.1
6mmol)を加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル/水で抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた
残渣にTFA 4.0mlを加え、終夜攪拌した。精製工程Aを用いて表題化合物 6.
5mgを得た。
収量:6.5mg
【0111】
製造例43
(2S,3S)−2−アミノ−3−{[(3−スルホフェニル)カルバモイル]オキシ}
ブタン酸の合成
(工程1)
Boc−Allo−Thr−OMeの合成
Allo−Thr−OMe塩酸塩340mg(2.0mmol)を塩化メチレン 8.0
ml に溶解させ、トリエチルアミン 558μl(4.0mmol)、ジ−tert−
ブチルジカルボネート 436mg(2.0mmol)を加えた。室温で4時間撹拌した
後減圧濃縮し、酢酸エチル/水で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナト
リウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、表題化合物の粗生成物を得た。
収量:460mg
MS(ESI、m/z):234 [M+H]+

工程2
(2S,3S)−2−アミノ−3−{[(3−スルホフェニル)カルバモイル]オキシ}
ブタン酸の合成
工程1で得られた化合物 117mg、トリホスゲン148mg(0.5mmol)、3
−アミノベンゼンスルホン酸 87mg(0.5mmol)を塩化メチレン 2.0ml
に溶解させ、トリエチルアミン70μl(0.5mmol)を加え室温で終夜撹拌した
。アンモニア−メタノール溶液 1.0ml を加えた後、溶媒を留去した。精製工程A
を用い、(2S,3S)−2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−{[
(3−スルホフェニル)カルバモイル]オキシ}ブタン酸 メチルエステルの粗生成物を
得た。これに水酸化リチウム 20mg(1.2mmol)、水 2.0ml を加え、
室温で終夜攪拌した。続いてTFA 4.0ml を加え、室温でさらに5時間撹拌した
。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて表題化合物 5.2mg を得た。
収量 5.2mg
【0112】
製造例44
(2S,3S)−2−アミノ−3−{[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−スルホフェ
ニル)カルバモイル]オキシ}ブタン酸の合成
製造例43で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−クロロ−2
−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た

収量:32.1mg
【0113】
製造例45
(2S,3R)−2−アミノ−3−{[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−スルホフェ
ニル)カルバモイル]オキシ}ブタン酸の合成
製造例43の工程2以降において、Boc−Allo−Thr−OMeをBoc−Th
r−OMe、3−アミノベンゼンスルホン酸を3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシ
ベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで表題化合物を得た。
収量:33.4mg
【0114】
製造例46
(2S)−2−アミノ−3−{[(3−スルホフェニル)カルバモチオイル]アミノ}プ
ロパン酸の合成
3−アミノベンゼンスルホン酸 35mg(0.2mmol)、炭酸水素ナトリウム
57mg(0.68mmol)を水 2.0ml、THF 0.5mlの混合溶媒に加え
、室温で15分間攪拌した。チオホスゲン 20μl(0.26mmol)を加え室温で
さらに40分間攪拌し、続いて(2S)−3−アミノ−2−{[(tert−ブトキシ)
カルボニル]アミノ}プロパン酸tert−ブチル 塩酸塩 60mg(0.2mmol
)を加え、終夜撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、溶媒を留去し、残渣にトリフルオロ
酢酸 4.0mlを加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用い
て表題化合物 3.5mgを得た。
収量:3.5mg
【0115】
製造例47
(2S)−2−アミノ−3−{[(3−クロロ−2−メチル−5−スルホフェニル)カル
バモチオイル]アミノ}プロパン酸の合成
製造例46で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−クロロ−4
−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:6.9mg
【0116】
製造例48
(2S)−2−アミノ−3−{[(3−クロロ−4−メチル−5−スルホフェニル)カル
バモチオイル]アミノ}プロパン酸の合成
製造例46で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、5−アミノ−3−クロロ−2
−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た
収量:5.8mg
【0117】
製造例49
3−[(4S)−4−アミノ−4−(カルバモイル)ブタンアミド]ベンゼン−1−スル
ホン酸の合成
(工程1)
(4S)−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(カルバモイル)ブ
タン酸の合成
Boc−Glu(OBzl)−OH 1010mg(3.0mmol)、クロロ蟻酸エチ
ル 316μl(3.3mmol)、トリエチルアミン 460μl(3.3mmol)
をテトラヒドロフラン 12.0mlに懸濁させ、濃アンモニア水溶液 2.0mlを加
えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル/水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣に10%Pd
/C 100mg、メタノール 12.0mlを加え、常圧水素雰囲気下、室温で終夜撹
拌した。反応後触媒を濾去した後、溶媒を留去し、表題化合物の粗精製物を得た。
MS(ESI、m/z):275 [M+H]+

(工程2)
3−[(4S)−4−アミノ−4−(カルバモイル)ブタンアミド]−ベンゼン−1−ス
ルホン酸の合成
工程1で得られた化合物 100mg(0.37mmol)、O−(7−アザベンゾトリ
アゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ
ホスフェート 190mg(0.5mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリア
ゾール 70mg(0.5mmol)、3−アミノベンゼンスルホン酸 65mg(0.
37mmol)を塩化メチレン 2.0mlに懸濁させ、ピリジン 0.5mlを加え室
温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用い、3−[(4S)−4−(N−
tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(カルバモイル)ブタンアミド]−ベンゼ
ン−1−スルホン酸の粗生成物を得た。これにTFA 4.0mlを加え、室温で2時間
撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて表題化合物 1.6mgを得た。
収量:1.6mg
【0118】
製造例50
3−[(4S)−4−アミノ−4−(カルバモイル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−
ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例49で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−クロロ−2
−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た

収量:4.1mg
【0119】
製造例51
5−[(4S)−4−アミノ−4−(カルバモイル)ブタンアミド]−3−クロロ−2−
メチルベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例49で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−クロロ−6
−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:5.3mg
【0120】
製造例52
3−[(4S)−4−アミノ−4−(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−
イル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
(工程1)
(4S)−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(N’−プロピオニ
ルカルボヒドラジド)ブタン酸 ベンジルエステルの合成
Boc−Glu(OBzl)−OH 674mg(2.0mmol)、1−(3−ジメ
チルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩 420mg(2.2mmo
l)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物・ 336mg(2.2mmol)、
プロピオン酸ヒドラジド 230mg(2.6mmol)を塩化メチレン 5.0mlに
懸濁させ、トリエチルアミン 557μl(4.0mmol)を加えた。室温で終夜撹拌
した後、減圧濃縮し、精製工程Aを用いて表題化合物の粗精製物を得た。
収量:500mg
MS(ESI、m/z):380 [M+H]+

(工程2)
(4S)−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(5−エチル−1,
3,4−オキサジアゾール−2−イル)ブタン酸の合成
工程1で得られた化合物 500mg、Burgess試薬 182mg(0.76m
mol)を塩化メチレン4.0mlに溶解させ、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて粗精製した。残渣に10%Pd/C 5
0mg、酢酸エチル 4.0mlを加え、常圧水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応
後触媒を濾去した後、溶媒を留去し、表題化合物の粗精製物を得た。
収量:270mg
MS(ESI、m/z):300 [M+H]+

(工程3)
3−[(4S)−4−アミノ−4−(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−
yl)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
工程2で得られた化合物 270mg、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル
)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート 26
6mg(0.7mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール 100mg
(0.7mmol)、3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸 1
60mg(0.7mmol)を塩化メチレン 4.0mlに懸濁させ、トリエチルアミン
0.3mlを加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用い、3−[
(4S)−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(5−エチル−1,
3,4−オキサジアゾール−2−イル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベ
ンゼン−1−スルホン酸の粗生成物を得た。これにTFA 4.0mlを加え、室温で2
時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて表題化合物 9.0mgを得た。
収量:9.0mg
【0121】
製造例53
3−[(4S)−4−アミノ−4−(N’−プロパノイルヒドラジンカルボニル)ブタン
アミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例52の工程3における副生成物として得た。
収量:12.8mg
【0122】
製造例54
3−[(4S)−4−アミノ−4−(5−プロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2
−イル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例52の工程1で使用したプロピオン酸ヒドラジドを、ブチル酸ヒドラジドに置き
換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:12.0mg
【0123】
製造例55
3−[(4S)−4−アミノ−4−[5−(プロパン−2−イル)−1,3,4−オキサ
ジアゾール−2−イル]ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−ス
ルホン酸の合成
製造例52の工程1で使用したプロピオン酸ヒドラジドを、イソブチル酸ヒドラジドに
置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:11.8mg
【0124】
製造例56
3−[(4S)−4−アミノ−4−(エチルカルバモイル)ブタンアミド]−5−クロロ
−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
(工程1)
(4S)−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(エチルカルバモイ
ル)ブタン酸の合成
Boc−Glu(OBzl)−OH 337mg(1.0mmol)、1−(3−ジメ
チルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩 191mg(1.0mmo
l)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物 152mg(1.0mmol)、ト
リエチルアミン 0.5mlをDMF 4.0mlに懸濁させ、33%エチルアミン水溶
液 150μlを加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル/水で抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られ
た残渣を10%水酸化ナトリウム水溶液 4.0mlに溶解させ、終夜攪拌した。精製工
程Aを用いて表題化合物の粗生成物を得た。
MS(ESI、m/z):275 [M+H]+

(工程2)
3−[(4S)−4−アミノ−4−(エチルカルバモイル)ブタンアミド]−5−クロロ
−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
工程1で得られた化合物 220mg(0.8mmol)、O−(7−アザベンゾトリ
アゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ
ホスフェート 300mg(0.8mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリア
ゾール 110mg(0.8mmol)、3−アミノ−5−クロロ−2−ヒドロキシベン
ゼンスルホン酸 180mg(0.8mmol)を塩化メチレン 4.0mlに懸濁させ
、トリエチルアミン 0.5mlを加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工
程Aを用い、3−[(4S)−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−
(エチルカルバモイル)ブタンアミド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−ス
ルホン酸の粗生成物 160mgを得た。この粗生成物 144mgをTFA 4.0m
lに溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて表題化合物
5.8mgを得た。
収量:5.8mg
【0125】
製造例57
3−[(4S)−4−アミノ−4−(ブチルカルバモイル)ブタンアミド]−5−クロロ
−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例56の工程1で使用したエチルアミン水溶液を、n−ブチルアミンに置き換え、
同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:11.5mg
【0126】
製造例58
3−[(4S)−4−アミノ−5−(モルホリン−4−イル)−5−オキソペンタンアミ
ド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例56の工程1で使用したエチルアミン水溶液を、モルホリンに置き換え、同様に
操作することで、表題化合物を得た。
収量:7.6mg
【0127】
製造例59
3−[(4S)―4−アミノ−4−(シクロヘキシルカルバモイル)ブタンアミド]−5
−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例56の工程1で使用したエチルアミン水溶液を、シクロヘキシルアミンに置き換
え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:3.9mg
【0128】
製造例60
3−[(4S)4−アミノ−4−(シクロヘプチルカルバモイル)ブタンアミド]−5−
クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例56の工程1で使用したエチルアミン水溶液を、シクロヘプチルアミンに置き換
え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:1.6mg
【0129】
製造例61
3−[(4S)−4−アミノ−4−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]ブタンアミ
ド]ベンゼン−1−スルホン酸の合成
(工程1)
(4S)−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−[(ベンゼンスルホ
ニル)カルバモイル]ブタン酸の合成
Boc−Glu(OBzl)−OH 1.7g(5.0mmol)、ジシクロヘキシル
カルボジイミド 1.03g(5.0mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン 6
11mg(5.0mmol)を塩化メチレン 20mlに懸濁させ、ベンゼンスルホンア
ミド 866mg(5.0mmol)を加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル/1
N塩酸で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。
有機層を減圧濃縮し、得られた残渣に 10%Pd/C 100mg、メタノール 20
mlを加え、常圧水素雰囲気下で終夜攪拌した。触媒を濾去した後、溶媒を留去し、精製
工程Aを用いて表題化合物の粗生成物を得た。
MS(ESI、m/z):387 [M+H]+

(工程2)
3−[(4S)−4−アミノ−4−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]ブタンアミ
ド]ベンゼン−1−スルホン酸の合成
工程1で得られた化合物 100mg、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル
)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート 11
4mg(0.3mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール 40mg(
0.8mmol)、3−アミノベンゼンスルホン酸 55mg(0.3mmol)を塩化
メチレン 1.0mlに懸濁させ、トリエチルアミン 0.1mlを加え室温で終夜撹拌
した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用い、3−[(4S)−4−(N−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ)−4−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]ブタンアミド
]ベンゼン−1−スルホン酸の粗生成物を得た。この粗生成物をTFA 4.0mlに溶
解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて表題化合物 14
.1mgを得た。
収量:14.1mg
【0130】
製造例62
3−[(4S)−4−アミノ−4−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]ブタンアミ
ド]−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例61工程2で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−クロ
ロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物
を得た。
収量:3.2mg
【0131】
製造例63
3−[(4S)−4−アミノ−4−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]ブタンアミ
ド]−5−クロロ−4−メチルベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例61工程2で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−クロ
ロ−4−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得
た。
収量:31.4mg
【0132】
製造例64
3−[(4S)−4−アミノ−4−(メチルカルバモイル)ブタンアミド]ベンゼン−1
−スルホン酸の合成

(工程1)
(4S)−4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メチルカルバモイ
ル)ブタン酸の合成
Boc−Glu(OBzl)−OH 1010mg(3mmol)、1−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩 600mg(3.2mmol
)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物 460mg(3.1mmol)をDM
F 12mlに懸濁させ、40%メチルアミン水溶液 300μl(2.0mmol)を
加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル/水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し
た後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノー
ル 10mlに溶解させ、10%Pd/C 100mgを加えた後、水素雰囲気下で終夜
攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて表題化合物の粗生成物
を得た。
MS(ESI、m/z):261 [M+H]+

工程2
3−[(4S)−4−アミノ−4−(メチルカルバモイル)ブタンアミド]ベンゼン−1
−スルホン酸の合成
工程1で得られた化合物 100mg、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル
)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート 76
mg(0.2mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール 28mg(0
.2mmol)、3−アミノベンゼンスルホン酸 36mg(0.2mmol)を塩化メ
チレン 1.0mlに懸濁させ、トリエチルアミン 0.1ml加え室温で終夜撹拌した
。溶媒を留去した後、精製工程Aを用い、3−[(4S)−4−(N−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ)−4−(メチルカルバモイル)ブタンアミド]ベンゼン−1−スル
ホン酸の粗生成物を得た。この粗生成物をTFA 4.0mlに溶解し、室温で2時間撹
拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて表題化合物 9.9mgを得た。
収量:9.9mg
【0133】
製造例65
3−[(4S)−4−アミノ−4−(メチルカルバモイル)ブタンアミド]−5−クロロ
−4−メチルベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例64工程2で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−クロ
ロ−4−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得
た。
収量:4.1mg
【0134】
製造例66
3−({[(2S)−2−アミノ−3−メトキシ−3−オキソプロピル]カルバモイル}
アミノ)ベンゼン−1−スルホン酸の合成
(2S)−3−アミノ−2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパ
ン酸 メチルエステル塩酸塩127mg(0.5mmol)、3−アミノベンゼンスルホ
ン酸87mg(0.5mmol)、N,N−カルボニルジイミダゾール97mg(0.6
mmol)を塩化メチレン1ml、テトラヒドロフラン1mlを加え、室温で終夜撹拌し
た。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製することで、表題化合物の保護体の粗精
製物を得た。得られた粗精製物に塩化メチレン1ml、トリフルオロ酢酸1mlを加え、
室温で5時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aで精製し、表題化合物を得た。
収量:33.15mg
【0135】
製造例67
3−({[(2S)−2−アミノ−3−メトキシ−3−オキソプロピル]カルバモイル}
アミノ)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例66で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を3−アミノ−5−クロロ−2−ヒ
ドロキシベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量19.1mg
【0136】
製造例68
5−({[(2S)−2−アミノ−3−メトキシ−3−オキソプロピル]カルバモイル}
アミノ)−3−クロロ−2−メチルベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例66で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を5−アミノ−3−クロロ−2−メ
チルベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量11.84mg
【0137】
製造例69
3−({[(2S)−2−アミノ−3−メトキシ−3−オキソプロピル]カルバモイル}
アミノ)−5−クロロ−4−メチルベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例66で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を3−アミノ−5−クロロ−4−メ
チルベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量14.57mg
【0138】
製造例70
3−({[(2S)−2−アミノ 2−(メチルカルバモイル)エトキシ]カルボニル}
アミノ)ベンゼン−1−スルホン酸の合成
(工程1)
N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(メチルカルバモイル)エチル]カルバミン酸
t−ブチルの合成
Boc−Ser(OBzl)−OH 885mg(3.0mmol)、1−(3−ジメ
チルアミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩 600mg(3.2mm
ol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物 460mg(3.1mmol)を
DMF 12mlに溶解させ、40%メチルアミン水溶液 300μlを加えた。室温で
終夜撹拌した後、酢酸エチル/1N塩酸で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫
酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール 12
mlに溶解させ、10% Pd/Cを100mg加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。精
製工程Aを用いて表題化合物の粗生成物を得た。
MS(ESI、m/z):219 [M+H]+

(工程2)
3−({[(2S)−2−アミノ−2−(メチルカルバモイル)エトキシ]カルボニル}
アミノ)ベンゼン−1−スルホン酸の合成
工程1で得られた化合物 80mg(0.37mmol)、トリホスゲン 40mg(0
.1mmol)、3−アミノベンゼンスルホン酸 60mg(0.35mmol)を塩化
メチレン 2.0mlに懸濁させ、ピリジン 0.5mlを加え室温で終夜撹拌した。溶
媒を留去した後、精製工程Aを用い、中間体を得た。この粗生成物をトリフルオロ酢酸
4.0mlに溶解し、室温で15分間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて
表題化合物 6.79mgを得た。
収量:6.79mg
【0139】
製造例71
3−({[(2S)−2−アミノ−2−(メチルカルバモイル)エトキシ]カルボニル}
アミノ)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例70で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−クロロ−2
−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た

収量:26.3mg
【0140】
製造例72
3−({[(2S)−2−アミノ−2−(メチルカルバモイル)エトキシ]カルボニル}
アミノ)−5−クロロ−4−メチルベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例70で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−クロロ−4
−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:0.8mg
【0141】
製造例73
3−({[(2S)−2−アミノ−2−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]エトキ
シ]カルボニル}アミノ)ベンゼン−1−スルホン酸の合成
(工程1)
N−[(1S)−1−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]−2−ヒドロキシエチル
]カルバミン酸 t−ブチルの合成
Boc−Ser(OBzl)−OH 885mg(3.0mmol)、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド 620mg(3.0mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン
370mg(3.0mmol)を塩化メチレン 12mlに溶解させ、ベンゼンスルホン
アミド 470mg(3.0mmol)を加えた。室温で終夜撹拌した後、酢酸エチル/
1N塩酸で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた
。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール 12mlに溶解させ、10% Pd
/Cを100mg加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。精製工程Aを用いて表題化合物の
粗生成物を得た。
ESI(m/z):345 [M+H]+

(工程2)
3−({[(2S)−2−アミノ−2−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]エトキ
シ]カルボニル}アミノ)ベンゼン−1−スルホン酸の合成
工程1で得られた化合物 80mg(0.23mmol)、トリホスゲン 40mg(
0.1mmol)、3−アミノベンゼンスルホン酸 40mg(0.23mmol)を塩
化メチレン 2.0mlに懸濁させ、ピリジン 0.5mlを加え室温で終夜撹拌した。
溶媒を留去した後、精製工程Aを用い、中間体を得た。この粗生成物をトリフルオロ酢酸
4.0mlに溶解し、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて
表題化合物 21.2mgを得た。
収量:21.2mg
【0142】
製造例74
3−({[(2S)−2−アミノ−2−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]エトキ
シ]カルボニル}アミノ)−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸の合

製造例73で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−クロロ−2
−ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た

収量:8.36mg
【0143】
製造例75
3−({[(2S)−2−アミノ−2−[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]エトキ
シ]カルボニル}アミノ)−5−クロロ−4−メチルベンゼン−1−スルホン酸の合成
製造例73で使用した3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−クロロ−4
−メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。
収量:8.8mg
【0144】
製造例76
(2S)−4−[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−スルホフェニル)カルバモイル]
−2−(ジメチルアミノ)ブタン酸の合成
工程1
(2S)−2−アミノ−4−[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−スルホフェニル)カ
ルバモイル]ブタン酸の合成
Boc−Glu−OtBu 101mg(0.33mmol)、HATU 130mg(
0.33mmol)、HOAt 45mg(0.33mmol)、3−アミノ−5−クロ
ロ−2−ヒドロキシベンゼンスルホン酸 77mg(0.33mmol)をDMF 2.
0mlに懸濁させ、ピリジン 0.5mlを加え室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後
、精製工程Aを用い、中間体を得た。この粗生成物をTFA 2.0mlに溶解し、室温
で90分間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて表題化合物を得た。
収量:90mg
ESI(m/z):353, 355 [M+H]+

工程2
(2S)−4−[(5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−スルホフェニル)カルバモイル]
−2−(ジメチルアミノ)ブタン酸の合成
工程1で得られた化合物 35mg(0.1mmol)、Pd/C 30mgを37%ホ
ルムアルデヒド水溶液 1.0mlに懸濁させ、水素雰囲気下で終夜撹拌した。Pd/C
を濾去した後、精製工程Aを用いて表題化合物 11.2mgを得た。
収量:11.2mg
【0145】
製造例77
(2S)-2-アミノ-3-{[(3-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合成
(2S)-3-アミノ-2−{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパン酸tert-ブチルエス
テル塩酸塩(Boc-DAP-OtBu・HCl)100mg、N,N'-カルボニルジイミダゾール(CDI) 65mgをア
セトニトリルに溶解し、10分室温で撹拌した。そこへ3-アミノベンゼンスルホン酸60mgを
加え、50℃で5時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルにて抽出、有機層を集めて乾燥
、溶媒を留去し、保護された表題化合物の粗生成物を得た。得られた粗生成物にトリフル
オロ酢酸5mlを加え、終夜撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Aにて精製し
、表題化合物を得た。
収量:4.93mg
【0146】
製造例78
(2S)-4-[(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-スルホフェニル)カルバモイル]-2-(メチルアミノ)ブ
タン酸の合成
3−[(4S)-4-アミノ-5-(ベンジルオキシ)−5−オキソペンタンアミド]-5-クロロー2−
ヒドロキシベンゼン−1−スルホン酸75mgに塩化メチレン1ml、2−ニトロベンゼ
ンスルホニルクロリド41mg、トリエチルアミン50μlを加えた。1時間撹拌した後
、酢酸エチルで抽出、粗製物を100mg得た。得られた粗製物に炭酸カリウム23mg
、DMF1ml、ヨウ化メチル10.5μlを加え、室温で終夜撹拌した。水、アセトニ
トリルで希釈し、精製工程Aで粗精製した。得られた粗精製物をTHF1ml、エタノー
ル0.5ml、水0.5mlに溶解し、水酸化リチウム10mgを加えた。反応進行を確
認しつつ適宜水酸化ナトリウムを加え、反応終了後、酢酸エチルを2ml加え撹拌した。
溶媒を留去し、水を加えて凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物をDMF1mlに溶解し、
1−ドデカンチオール45μl、28%ナトリウムエトキシドのエタノール溶液60μl
を加え、1時間撹拌した。さらに1−ドデカンチオール45μl、28%ナトリウムエト
キシドのエタノール溶液60μlを加え撹拌し、水、アセトニトリルで反応液を希釈した
のち、精製工程Aを用いて精製、表題化合物を得た。
収量:2.4mg
【0147】
製造例79
(2S)-3-{[(3-クロロ-4-メチル-5-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}-2-(メチルアミ
ノ)プロパン酸の合成
Boc-DAP-OtBu塩酸塩100mg、CDI60mgをアセトニトリル1mlに溶解し、5分撹拌した。5−
アミノー3−クロロー2−メチルベンゼンスルホン酸75mgを加え、終夜撹拌した。酢酸エ
チルにて抽出し、粗製物を得た。得られた粗製物をジオキサン1.5mlおよび4規定塩酸
を含有するジオキサン溶液0.5mlを加え、2時間撹拌した。溶媒を留去し、粗製物を
得た。得られた粗製物に塩化メチレン2mlを加え、2−ニトロベンゼンスルホニルクロ
リド52mg、トリエチルアミン0.14mlを加えた。2時間撹拌し、酢酸エチルで抽
出し、粗製物を得た。得られた粗製物に炭酸カリウム50mg、DMF2ml、ヨウ化メチル0
.1mlを加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチルで抽出、溶媒を留去し、粗製物を得た
。得られた粗製物にトリフルオロ酢酸を3ml加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を留去し
、残渣を凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物にDMF1mlを加え、1−ドデカンチオール5
4μl、28%ナトリウムエトキシドエタノール溶液80μlを加え、室温で撹拌した。水
、アセトニトリルで希釈し、精製工程Aを用いて精製することで、表題化合物を得た。
収量:18.4mg
【0148】
製造例80
(2S)-2-アミノ-3-{[(4-メチル-3-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の合

製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、5−アミノ−2−メチルベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:6.86mg

製造例81
(2S)-2-アミノ-3-{[(4-メトキシ-3-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸の
合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、5−アミノー2−メトキシベンゼ
ンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:3.5mg
【0149】
製造例82
(2S)-2-アミノ-3-{[(2-メトキシ-5-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸
の合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノー4−メトキシベンゼ
ンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:6.22mg

製造例83
(2S)-2-アミノ-3-{[(3−アセトアミドー2−ヒドロキシ−5-スルホフェニル)カルバモ
イル]アミノ}プロパン酸の合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3-(アセチルアミノ)-5-アミノ-4-
ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:5.81mg
【0150】
製造例84
(2S)-2-アミノ-3-{[(2−ヒドロキシ−3-ニトロー5-スルホフェニル)カルバモイル]ア
ミノ}プロパン酸の合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3-アミノ-4-ヒドロキシ-5-ニトロ
ベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:6.1mg

製造例85
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)安息香酸の合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ安息香酸に置き換えて
同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:2.66mg
【0151】
製造例86
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−2,5−ジク
ロロ安息香酸の合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノー2,5−ジクロロ安
息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:7.56mg

製造例87
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−2ーメチル安
息香酸の合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノー2ーメチル安息香酸
に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:10.76mg
【0152】
製造例88
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−4ークロロ安
息香酸の合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノー4−クロロ安息香酸
に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:2.3mg

製造例89
(2S)-2-アミノ-3-{[(2,4-ジメチル-5-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン
酸の合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、5−アミノー2,4ージメチル安
息香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:1mg
【0153】
製造例90
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−2−ヒドロキ
シ安息香酸の合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノサリチル酸に置き換え
て同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:10.5mg

製造例91
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−4−メトキシ
安息香酸の合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノー4−メトキシ安息香
酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:4.72mg
【0154】
製造例92
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−5−ニトロ安
息香酸の合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノー5−ニトロ安息香酸
に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:3.5mg

製造例93
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−4−メチル安
息香酸の合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノー4−メチル安息香酸
に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:20.4mg
【0155】
製造例94
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−4−ヒドロキ
シ安息香酸の合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノー4−ヒドロキシ安息
香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:5.6mg

製造例95
5-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−2−クロロ安
息香酸の合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、5−アミノー2−クロロ安息香酸
に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:24.4mg
【0156】
製造例96
5-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−2−ヒドロキ
シ安息香酸の合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、5−アミノー2−ヒドロキシ安息
香酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:2.75mg

製造例97
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−4−フルオロ
安息香酸の合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−4−フルオロ安息香
酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:31.92mg
【0157】
製造例98
5-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−2−メトキシ
安息香酸の合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、5−アミノー2−メトキシ安息香
酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:9.1mg

製造例99
5-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−2−メチル安
息香酸の合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、5−アミノー2−メチル安息香酸
に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:4.3mg
【0158】
製造例100
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−2−メトキシ
安息香酸の合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−2−メトキシ安息香
酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:2.35mg

製造例101
3-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−5−メトキシ
安息香酸の合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−5−メトキシ安息香
酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:2.42mg
【0159】
製造例102
5-({[(2S)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]カルバモイル}アミノ)−2−フルオロ
安息香酸の合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、5−アミノー2−フルオロ安息香
酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:16.73mg

製造例103
(2S)-2-アミノ-3-{[(3,4-ジメチル-5-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパ
ン酸の合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、5−アミノ−2,3−ジメチルベ
ンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:3.33mg

製造例104
(2S)-2-アミノ-3-{[(2−フルオロ-5-スルホフェニル)カルバモイル]アミノ}プロパン酸
の合成
製造例77で用いた3−アミノベンゼンスルホン酸を、3−アミノ−4−フルオロベンゼ
ンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。
収量:2.54mg

【0160】
【表1】

【0161】
【表2】

【0162】
【表3】

【0163】
【表4】

【0164】
【表5】

【0165】
【表6】

【0166】
【表7】

【0167】
【表8】

【0168】
【表9】

【0169】
【表10】

【0170】
【表11】

【0171】
【表12】

【0172】
【表13】

【0173】
【表14】

【0174】
【表15】

【0175】
実施例I CaSRアゴニスト活性の評価
(CaSRの遺伝子の調製)
CaSRの遺伝子の調製は、WO07/55393のExample1に記載の方法を用いて
調製した。得られた組換えプラスミドを用いて、ヒトCaSR発現プラスミドhCaSR/pcDN
A3.1を作成した。
(CaSRアゴニスト評価法)
293E細胞(EBNA1発現IIEK293細胞、ATCCNo. CRL-10852)は、250
μg/mlのG418存在下、10%のウシ胎児血清を含むDMEM(1.0g/ml Glucose
含有Dulbecco’s modified Eagle medium、ナカライテスク)にて培養した。1.8×106cel
ls/15mlで直径10cmシャーレに撒き、CO2インキュベータ(5%CO2,37℃)に24時
間静置した後、トランスフェクション試薬MirusTrans IT 293(タカラバイオ)にてヒト
CaSR発現プラスミドhCaSR/pcDNA3.1をトランスフェクションした。CO2インキュベー
タにて24時間静置した後、細胞を10%ウシ胎児血清含有DMEMにて回収し、15,000 cel
ls/wellでpoly-D-lysinecoat 384 well plate(Falcon)に播種した。CO2インキュベータ
にて24時間静置した後、培地を除去し、AssayBuffer(146mM NaCl, 5mM KCl、1mM MgS
O4、1mg/ml Glucose、20mM HEPES(PH7.2)、1.5mM CaCl2)に溶解したCa2+蛍光指示薬Calc
ium 4 Assay Kit(Molecular Devices)を50μl/well添加し、37℃で1時間、次いで室温で
30分静置し指示薬を取り込ませた。前記 384well plateをFLIPR(Molecular Devices)
に移し、0.1%BSA含有Assay Bufferに溶解した化合物を12.5μl/well添加し、3分間蛍光
強度変化を測定した。
(EC50算出法)
化合物添加前後の蛍光強度の最大値と最小値の差(RFU(Max-Min))をFLIPRの自動計算
にて求めた。化合物最大濃度添加時のRFU(Max-Min)を100%、化合物の代わりに同濃度のDM
SOを添加時のRFU(Max-Min)を0%と定義した活性率を計算し、表計算ソフトXLfitにてカーブフィッティングし、活性率50%時の化合物濃度であるEC50値を求めた。結果を表16および17に示す。これらの結果から、本発明の医薬は、良好なCaSRアゴニスト活性を有し、CaSRアゴニスト剤として有用であると考えられる。
【0176】
【表16】



【0177】
【表17】




【0178】
実施例II ラットを用いた静脈内単回投与によるiPTH低下作用
(方法) ペントバルビタール麻酔下にて雄性SD(IGS)ラットに尾静脈から単回投
与し、血清iPTH, 血清Caの濃度推移を調べた。採血は、投与前、投与後5分、15分、30分
、60分とした。
化合物No.1(製造例6に記載の化合物)は、生理食塩液に溶解させた。尚、対照物質で
あるシナカルセトは、PEG400:Saline=1:1溶液に溶解させた。
結果を図1、図2に示した。表1の化合物No.1は、0.1mg/kgでシナカルセトとほぼ同等
の血清iPTH及び血清Ca低下作用を示した。したがって、本発明の医薬は、iPTH低下作用を
有し、副甲状腺機能亢進症の予防若しくは治療剤として有用であることが示唆された。
【0179】
実施例III 非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)誘発小腸炎に対する効果
(方法)非絶食のラットに前記化合物NO.1あるいは化合物NO.2(製造例14に記載の化合
物)(10 mg/kg)あるいは化合物NO.3(製造例48に記載の化合物)(3, 10, 30 mg/kg
)を経口投与した。30分後にロキソプロフェン(60 mg/kg)を経口投与し24時間放置した
。剖検30分前に1 % (w/w)エバンスブルー色素1 mlを静脈内投与した。エーテル深麻酔下
に致死させた動物の小腸(十二指腸から回腸まで)を摘出した後、2%ホルマリン中に10分
間浸すことにより漿膜側から小腸を固定し、腸間膜の反対側から切開し、10倍率の解剖顕
微鏡下にて小腸傷害面積(mm2)の測定を行った。統計検定はt検定あるいはDunnett検定
を用いp<0.05を有意差ありとした。
結果を図3および図4に示した。化合物NO.1は有意に傷害面積を改善した。また、化合
物NO.2および化合物NO.3は傷害面積を改善する傾向を示した。したがって、本発明の医薬
は、消化性潰瘍の予防または治療剤として有用であることが示された。
【0180】
実施例IV ラット大腸ループ法を用いた水分吸収作用に対するCaSRアゴニストの影響
(方法)ペントバルビタール麻酔下にて雄性SD(IGS)ラットの腹部より盲腸、大腸を取り
出し、盲腸直下から5cmを結紮し大腸ループを作成した。ループ作製直後にPGE2(4μg/ml
/kg、SIGMA)を腹腔内投与し、30分後に作製したループ内へ2mlのタイロード溶液(NaCl
136.9mM、KCl 2.7mM、CaCl2・2H2O 1.8mM、MgCl2・6H2O 1.04mM、NaH2PO4・2H2O 0.0
4mM、NaH2PO4・2H2O 0.04mM、Glucose 5.55mM、NaHCO3 11.9mM)を注入した。1時間
後にループ重量、ループ内の液を除いた重量とループ面積測定することで、ループ内に残
存した単位面積当たりの液重量を算出した。
被検化合物として、前記化合物NO.1〜NO.3、および化合物NO.4(製造例47に記載の化
合物)を用い、薬物は、タイロード溶液に溶解した。
単位面積当たりの残存液量(g/cm2)=(ループ重量―液を除去したループ重量) /
ループの面積。
水分吸収は、次の式から水分調節作用(%)を算出し評価をした。
水分調節作用(%)=100−(薬物による単位面積当たりの残存液量−ベースの単位
面積当たりの平均残存液量)/(ビークルの単位面積当たりの平均残存液量−ベースの単
位面積当たりの平均残存液量)x100。
結果を図5〜図8に示した。化合物NO.1、化合物NO.2、化合物NO.3および化合物NO.4は
用量依存的に水分吸収を促進した。したがって、本発明の医薬は、下痢の予防または治療
剤として有用であることが示された。
【0181】
実施例V 腎臓摘出ラットに対する経静脈投与におけるPTH低下作用の持続性の検討
(方法)ペントバルビタール麻酔下にて雄性SD(IGS)ラットの両腎臓を摘出した。尾静脈
より化合物No.5(製造例13に記載の化合物)(3mg/kg)を単回投与し、血清iPTHの濃度推
移を調べた。採血は、投与前、投与後3時間、24時間、48時間、72時間とした。化合物は
生理食塩液に溶解させた。
結果を図9に示した。化合物No.5は1回の投与で72時間血清iPTH低下作用を持続させた。
したがって、本発明の医薬は、透析時に経静脈投与する維持透析下の二次性副甲状腺機能
亢進症の予防または治療剤として有用であることが示された。
【0182】
実施例VI 腎臓摘出ラットに対する経口投与におけるPTH低下作用の持続性の検討
(方法)ペントバルビタール麻酔下にて雄性SD(IGS)ラットの両腎臓を摘出した。前記化
合物No.1(30mg/kg)を経口単回投与し、血清iPTHの濃度推移を調べた。採血は、投与前
、投与後3時間、24時間、48時間とした。化合物は生理食塩液に溶解させた。
結果を図10に示した。化合物No.1は1回の投与で48時間血清iPTH低下作用を持続させた。
したがって、本発明の医薬は、透析時に経口投与する維持透析下の二次性副甲状腺機能亢
進症の予防または治療剤として有用であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【0183】
本発明の医薬は、優れたCaSRアゴニスト作用を示し、CaSRの活性化により改善
される疾患、特に、副甲状腺機能亢進症、下痢および消化性潰瘍などの予防または治療剤
として有用である。また、本発明の医薬は、経口投与もしくは透析時に経静脈投与するこ
とで効果を示し、服用性、安全性の面においても有利である。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式(I):
【化23】



[式中、
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル
、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、または、置換もしくは非置換のC2−6
ルキニル;
は、水素原子、ハロゲノ、または、置換もしくは非置換のC1−6アルキル;
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル
、置換もしくは非置換のC2−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル
、または、ハロゲノ;
Xは、CR、酸素原子、NR、または、硫黄原子(ここで、R、Rはそれぞ
れ独立して、水素原子、C1−6アルキル、または、ハロゲノを表し、Rは水素原子、
またはC1−6アルキルを表す。);
Yは、C=O、SO、SO2、C=S、またはC=NRを表し(ここで、Rは水素原子、
1−6アルキルを表し、RとRは、一体となって置換もしくは非置換の5または6
員ヘテロ環を形成しても良い);
は、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC
−6アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、または、ヒドロキシ;
Gは、Rで置換されたアリール、または、Rで置換されたヘテロアリールを表し、前
記Rで置換されたアリールまたはRで置換されたヘテロアリールは、さらに1若しく
は複数個のRで置換されていてもよく;
は、スルホ、カルボキシル、または、ホスホノ;
は、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6アルケ
ニル、または、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシ、置換
もしくは非置換のC1−6アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノC1−6アルキルアミノ、
ジC1−6アルキルアミノ、スルホ、カルボキシル、ホスホノ、C1−3アルキルカルボ
ニルアミノ、または、モノC1−6アルキルホスホノを表し、複数個存在する場合は、そ
れぞれ異なっていて良く;
Qは、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のC2−6
アルケニル、置換もしくは非置換のC2−6アルキニル、カルボキシル、CONR
、CONHNHR、COR、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは
非置換のヘテロアリール;
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のC1−6アルキル
、置換もしくは非置換のC1−6アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールス
ルホニル、置換もしくは非置換のC3−8シクロアルキル、ヒドロキシ、または、C1−
アルコキシを表し、あるいは、RとRは、一体となって、さらにヘテロ原子を有し
ていてもよい、置換もしくは非置換の5または6員へテロ環を形成しても良く;
は、置換もしくは非置換のC1−6アルキルカルボニル、置換もしくは非置換のベン
ゾイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール;および
は、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシ、置換もしくは非置換のメルカプト、
又は、下記基:
【化24】



(式中、Zは、置換もしくは非置換のC1−6炭化水素の2価基を示し、Eは、置換も
しくは非置換のC1−6アシルオキシ、置換もしくは非置換のC1−6アルコキシカルボ
ニルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、カルボキシル、置換もしくは非置換のC1−
アルコキシカルボニル、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、置換もしくは非置換の
1−6アルコキシ、または、置換もしくは非置換のカルバモイルを示し、Eは水素原
子またはC1−6アルキルを示す、ZとEは一体となって環を形成しても良い)を表す

ただし、Xがメチレンまたは酸素原子、YがC=O、R〜Rがいずれも水素原子、
並びにGがフェニルのときは、Qは、カルボキシル及びCOR以外の基を示す。]
で示される化合物、またはその塩を有効成分とする医薬。
【請求項2】
副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤である請求項1に記載の医薬。
【請求項3】
維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療剤である請求項2に記載の医
薬。
【請求項4】
経口投与又は透析時の経静脈投与に用いられる請求項3に記載の医薬。
【請求項5】
請求項1に記載の医薬を含む透析患者用製剤。
【請求項6】
カルシウム剤またはビタミンD製剤と併用して用いられる請求項1〜4のいずれか1項
に記載の医薬。
【請求項7】
カルシウム剤またはビタミンD製剤をさらに含有する、請求項5に記載の透析患者用製
剤。
【請求項8】
下痢の予防または治療剤である請求項1に記載の医薬。
【請求項9】
消化性潰瘍の予防または治療剤である請求項1に記載の医薬。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【公開番号】特開2013−63971(P2013−63971A)
【公開日】平成25年4月11日(2013.4.11)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−191696(P2012−191696)
【出願日】平成24年8月31日(2012.8.31)
【出願人】(000000066)味の素株式会社 (887)
【Fターム(参考)】