エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および７のアクチベーター
本発明は、プロカスパーゼ３、６および／または７のアクチベーターとしての化合物および関連誘導体、その医薬上許容される塩、それらの使用方法、ならびにこれらの化合物の製造方法を提供する。一の態様では、当該化合物は、癌および腫瘍性疾患の治療に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ'）：
【化１】
［式中、
下付のｍは、０または１であり；
Ｗは、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲaまたは＝Ｓであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し、ここで、各Ｒaは、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであるか、または２つのＲa置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成してもよく、ここで、Ｒaの脂肪族部分は、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよく；
Ｑは、−Ｏ−またはＮ−Ｒaであり；
Ｘは、結合であるか、または、−Ｃ(＝Ｗ1)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｗ1)−Ｃ0-4アルキレン−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨＣ(＝Ｗ1)−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)Ｏ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)ＮＨ−および−Ｃ0-4アルキレン−Ｃ(＝Ｗ1)−からなる群から選択され、ここで、各Ｗ1は、独立して、Ｏ、Ｎ−ＯＲaまたはＳであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6は、各々独立して、Ｃ−Ｒ2またはＮであり、ここで、各Ｒ2は、独立して、−Ｈ、アリール−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロ、アリール−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−および−ＮＨＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ1は、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ａは、−Ｃ1-6アルキル−Ｒ3であるか、または、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：
【化２】
からなる群から選択される構造であり；
ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒb、−ＮＨＲb、−ＯＲbおよび−Ｒb、−(Ｃ＝Ｏ)Ｒbおよび−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨＲbからなる群から選択され、ここで、Ｒbは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒbのアリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＲkメンバーで置換されていてもよく、ここで、Ｒkは、独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲc、−ＳＲc、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、オキソ、Ｃ1-4アルキル(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲc、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)2ヘテロシクロアルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択されるか、または２つの隣接するＲk置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、環原子としてＯまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい縮合５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；ここで、ＲcおよびＲdは、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｒe、−ＮＨＣ1-6アルキルおよび−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒeからなる群から選択され、ここで、Ｒeは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、さらに、１〜３個のＲfで置換されていてもよく、ここで、Ｒfは、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲgＲg、オキソ、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲg、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒgは、Ｃ1-6アルキルであり；さらに、ここで、下付のｎは、各々独立して、０、１、２または３から選択される整数であり；
ここで、
【化３】
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の脂肪族部分は、各々独立して、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよい（ここで、Ｒhは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルからなる群から選択される）か、またはＣ2-6アルケニルは、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｎ3、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルで置換されていてもよい；
ただし、Ｘが−(Ｃ＝Ｏ)−である場合、Ｒ3は、−Ｈ、アルキルまたはＲbではなく、下付のｎは０ではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式Ｉ：
【化４】
［式中、
Ｗは、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲaまたは＝Ｓであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し、ここで、各Ｒaは、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであるか、または、２つのＲa置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成してもよく、ここで、Ｒaの脂肪族部分は、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよく；
Ｑは、−Ｏ−またはＮ−Ｒaであり；
Ｘは、結合であるか、または、−Ｃ(＝Ｗ1)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｗ1)−Ｃ0-4アルキレン−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨＣ(＝Ｗ1)−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)Ｏ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)ＮＨ−および−Ｃ0-4アルキレン−Ｃ(＝Ｗ1)−からなる群から選択され、ここで、各Ｗ1は、独立して、Ｏ、Ｎ−ＯＲaまたはＳであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6は、各々独立して、Ｃ−Ｒ2またはＮであり、ここで、各Ｒ2は、独立して、−Ｈ、アリール−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロ、アリール−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−および−ＮＨＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ1は、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ａは、−Ｃ1-6アルキル−Ｒ3であるか、または、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：
【化５】
からなる群から選択される構造であり；
ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒb、−ＮＨＲb、−ＯＲbおよび−Ｒb、−(Ｃ＝Ｏ)Ｒbおよび−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨＲbからなる群から選択され、ここで、Ｒbは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒbのアリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＲkメンバーで置換されていてもよく、ここで、Ｒkは、独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲc、−ＳＲc、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、オキソ、Ｃ1-4アルキル(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲc、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)2ヘテロシクロアルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択されるか、または２つの隣接するＲk置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、環原子としてＯまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい縮合５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；ここで、ＲcおよびＲdは、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｒe、−ＮＨＣ1-6アルキルおよび−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒeからなる群から選択され、ここで、Ｒeは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、さらに、１〜３個のＲfで置換されていてもよく、ここで、Ｒfは、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲgＲg、オキソ、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲg、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒgは、Ｃ1-6アルキルであり；さらに、ここで、下付のｎは、各々独立して、０、１、２または３から選択される整数であり；
ここで、
【化６】
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の脂肪族部分は、各々独立して、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよい（ここで、Ｒhは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルからなる群から選択される）か、またはＣ2-6アルケニルは、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｎ3、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルで置換されていてもよい；
ただし、Ｘが−(Ｃ＝Ｏ)−である場合、Ｒ3は、−Ｈ、アルキルまたはＲbではなく、下付のｎは０ではない］
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
式Ｉａ：
【化７】
で示される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｂ：
【化８】
で示される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉｂ−１：
【化９】
［式中、Ｒ3はヘテロアリールまたはヘテロシクリルである］
で示される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉｂ−２：
【化１０】
で示される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉｂ−３：
【化１１】
で示される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉｃ：
【化１２】
［式中、Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは、各々独立して、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロおよび−ＮＨＣ1-6アルキルである］
で示される、請求項４記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉｄ：
【化１３】
［式中、Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは、各々独立して、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロまたは−ＮＨＣ1-6アルキルであり、Ｙ5、Ｙ6およびＲ3は、上記定義と同じである］
で示される、請求項３記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉｄ−１：
【化１４】
で示される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉｅ：
【化１５】
で示される、請求項３記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉｆ）：
【化１６】
で示される、請求項３記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cが、各々独立して、−ＨまたはＣ1-6アルコキシである、請求項８または９記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が−ＨまたはＣ1-6アルコキシである、請求項１〜１２いずれか１項の記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が−Ｈである、請求項２または３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4が各々独立してＣＲ2である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙ1がＣＲ2である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑが−Ｏ−またはＮＲaである、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑが−Ｏ−である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
ＱがＮＲaである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
Ｗが＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−ＯＣ1-6アルキルである、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ2が−ＨまたはＣ1-6アルコキシである、請求項４〜１２いずれか１項の記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ3が−Ｈまたはヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールが１〜３個のＲhで置換されていてもよい、請求項４〜５、８〜１０および１２のいずれか１項の記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ3が１〜３個のＲhで置換されていてもよいヘテロ(Ｃ3-8)アリールである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒhが、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｎ3、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−ＯＲe、−Ｏ(Ｃ1-6アルキル）、−ＳＲe、−Ｓ(Ｃ1-6アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲeＲe、−Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙ5およびＹ6が各々独立してＣＨまたはＮである、請求項４、８または９記載の化合物。
【請求項２８】
Ａが構造（ｉ）：
【化１７】
である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜１２いずれか１項の記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および／または７を活性化する方法であって、エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および７を活性化するのに十分な条件下で請求項１〜１２いずれか１項の記載の化合物をエクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および／または７受容体と接触させることを含む、方法。
【請求項３１】
哺乳動物における疾患の治療方法であって、該方法が該哺乳動物に請求項１〜１２いずれか１項の記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効な量を投与することを含み、エフェクター・プロカスパーゼ３、６および／または７の活性によって、該疾患が予防されるか、または該疾患の重篤度が軽減される、方法。
【請求項３２】
疾患が腫瘍性疾患または癌である、請求項３１記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ'）：
【化１】
［式中、
下付のｍは、０または１であり；
Ｗは、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲaまたは＝Ｓであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し、ここで、各Ｒaは、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであるか、または２つのＲa置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成してもよく、ここで、Ｒaの脂肪族部分は、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよく；
Ｑは、−Ｏ−またはＮ−Ｒaであり；
Ｘは、結合であるか、または、−Ｃ(＝Ｗ1)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｗ1)−Ｃ0-4アルキレン−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨＣ(＝Ｗ1)−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)Ｏ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)ＮＨ−および−Ｃ0-4アルキレン−Ｃ(＝Ｗ1)−からなる群から選択され、ここで、各Ｗ1は、独立して、Ｏ、Ｎ−ＯＲaまたはＳであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6は、各々独立して、Ｃ−Ｒ2またはＮであり、ここで、各Ｒ2は、独立して、−Ｈ、アリール−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロ、アリール−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−および−ＮＨＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ1は、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ａは、−Ｃ1-6アルキル−Ｒ3であるか、または、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：
【化２】
からなる群から選択される構造であり；
ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒb、−ＮＨＲb、−ＯＲbおよび−Ｒb、−(Ｃ＝Ｏ)Ｒbおよび−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨＲbからなる群から選択され、ここで、Ｒbは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒbのアリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＲkメンバーで置換されていてもよく、ここで、Ｒkは、独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲc、−ＳＲc、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、オキソ、Ｃ1-4アルキル(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲc、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)2ヘテロシクロアルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択されるか、または２つの隣接するＲk置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、環原子としてＯまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい縮合５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；ここで、ＲcおよびＲdは、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｒe、−ＮＨＣ1-6アルキルおよび−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒeからなる群から選択され、ここで、Ｒeは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、さらに、１〜３個のＲfで置換されていてもよく、ここで、Ｒfは、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲgＲg、オキソ、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲg、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒgは、Ｃ1-6アルキルであり；さらに、ここで、下付のｎは、各々独立して、０、１、２または３から選択される整数であり；
ここで、
【化３】
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の脂肪族部分は、各々独立して、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよい（ここで、Ｒhは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルからなる群から選択される）か、またはＣ2-6アルケニルは、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｎ3、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルで置換されていてもよい；
ただし、Ｘが−(Ｃ＝Ｏ)−である場合、Ｒ3は、−Ｈ、アルキルまたはＲbではなく、下付のｎは０ではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式Ｉ：
【化４】
［式中、
Ｗは、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲaまたは＝Ｓであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し、ここで、各Ｒaは、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであるか、または、２つのＲa置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成してもよく、ここで、Ｒaの脂肪族部分は、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよく；
Ｑは、−Ｏ−またはＮ−Ｒaであり；
Ｘは、結合であるか、または、−Ｃ(＝Ｗ1)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｗ1)−Ｃ0-4アルキレン−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨＣ(＝Ｗ1)−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)Ｏ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)ＮＨ−および−Ｃ0-4アルキレン−Ｃ(＝Ｗ1)−からなる群から選択され、ここで、各Ｗ1は、独立して、Ｏ、Ｎ−ＯＲaまたはＳであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6は、各々独立して、Ｃ−Ｒ2またはＮであり、ここで、各Ｒ2は、独立して、−Ｈ、アリール−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロ、アリール−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−および−ＮＨＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ1は、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ａは、−Ｃ1-6アルキル−Ｒ3であるか、または、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：
【化５】
からなる群から選択される構造であり；
ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒb、−ＮＨＲb、−ＯＲbおよび−Ｒb、−(Ｃ＝Ｏ)Ｒbおよび−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨＲbからなる群から選択され、ここで、Ｒbは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒbのアリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＲkメンバーで置換されていてもよく、ここで、Ｒkは、独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲc、−ＳＲc、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、オキソ、Ｃ1-4アルキル(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲc、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)2ヘテロシクロアルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択されるか、または２つの隣接するＲk置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、環原子としてＯまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい縮合５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；ここで、ＲcおよびＲdは、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｒe、−ＮＨＣ1-6アルキルおよび−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒeからなる群から選択され、ここで、Ｒeは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、さらに、１〜３個のＲfで置換されていてもよく、ここで、Ｒfは、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲgＲg、オキソ、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲg、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒgは、Ｃ1-6アルキルであり；さらに、ここで、下付のｎは、各々独立して、０、１、２または３から選択される整数であり；
ここで、
【化６】
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の脂肪族部分は、各々独立して、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよい（ここで、Ｒhは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルからなる群から選択される）か、またはＣ2-6アルケニルは、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｎ3、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルで置換されていてもよい；
ただし、Ｘが−(Ｃ＝Ｏ)−である場合、Ｒ3は、−Ｈ、アルキルまたはＲbではなく、下付のｎは０ではない］
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
式Ｉａ：
【化７】
で示される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｂ：
【化８】
で示される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉｂ−１：
【化９】
［式中、Ｒ3はヘテロアリールまたはヘテロシクリルである］
で示される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉｂ−２：
【化１０】
で示される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉｂ−３：
【化１１】
で示される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉｃ：
【化１２】
［式中、Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは、各々独立して、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロおよび−ＮＨＣ1-6アルキルである］
で示される、請求項４記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉｄ：
【化１３】
［式中、Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは、各々独立して、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロまたは−ＮＨＣ1-6アルキルであり、Ｙ5、Ｙ6およびＲ3は、上記定義と同じである］
で示される、請求項３記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉｄ−１：
【化１４】
で示される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉｅ：
【化１５】
で示される、請求項３記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉｆ）：
【化１６】
で示される、請求項３記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cが、各々独立して、−ＨまたはＣ1-6アルコキシである、請求項８または９記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が−ＨまたはＣ1-6アルコキシである、請求項１〜１２いずれか１項の記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が−Ｈである、請求項２または３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4が各々独立してＣＲ2である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙ1がＣＲ2である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑが−Ｏ−またはＮＲaである、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑが−Ｏ−である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
ＱがＮＲaである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
Ｗが＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−ＯＣ1-6アルキルである、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ2が−ＨまたはＣ1-6アルコキシである、請求項４〜１２いずれか１項の記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ3が−Ｈまたはヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールが１〜３個のＲhで置換されていてもよい、請求項４〜５、８〜１０および１２のいずれか１項の記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ3が１〜３個のＲhで置換されていてもよいヘテロ(Ｃ3-8)アリールである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒhが、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｎ3、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−ＯＲe、−Ｏ(Ｃ1-6アルキル）、−ＳＲe、−Ｓ(Ｃ1-6アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲeＲe、−Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙ5およびＹ6が各々独立してＣＨまたはＮである、請求項４、８または９記載の化合物。
【請求項２８】
Ａが構造（ｉ）：
【化１７】
である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜１２いずれか１項の記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および／または７を活性化する方法であって、エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および７を活性化するのに十分な条件下で請求項１〜１２いずれか１項の記載の化合物をエクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および／または７受容体と接触させることを含む、方法。
【請求項３１】
哺乳動物における疾患の治療方法であって、該方法が該哺乳動物に請求項１〜１２いずれか１項の記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効な量を投与することを含み、エフェクター・プロカスパーゼ３、６および／または７の活性によって、該疾患が予防されるか、または該疾患の重篤度が軽減される、方法。
【請求項３２】
疾患が腫瘍性疾患または癌である、請求項３１記載の方法。
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１１−５０９９３９（Ｐ２０１１−５０９９３９Ａ）
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４２３９５（Ｐ２０１０−５４２３９５）
【出願日】平成２１年１月９日（２００９．１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３０６８０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８９５０８
【国際公開日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【出願人】（５９２１３０６９９）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア (364)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月９日（２００９．１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３０６８０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８９５０８
【国際公開日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【出願人】（５９２１３０６９９）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア (364)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
【Ｆターム（参考）】
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