ケモカイン受容体活性のピペリジニル−アルファ−アミノアミドモジュレーター
本発明は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして有用である式Ｉの化合物を対象とする。
【化６０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ｍ及びｎは本明細書に定義されている。）。特に、これらの化合物は、ケモカイン受容体ＣＣＲ−２のモジュレーターとして有用である。
【化６０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ｍ及びｎは本明細書に定義されている。）。特に、これらの化合物は、ケモカイン受容体ＣＣＲ−２のモジュレーターとして有用である。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ケモカインは、強力な走化活性を有する小さな（７０〜１２０アミノ酸）炎症誘発性サイトカインファミリーである。ケモカインは、多種多様の細胞によって遊離されて、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球などの様々な細胞を炎症部位に引き寄せる走化性サイトカインである（Ｓｃｈａｌｌ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、３、１６５〜１８３（１９９１）及びＭｕｒｐｈｙ、Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．、１２、５９３〜６３３（１９９４）に概説されている。）。これらの分子は、最初に４個の保存的システインによって定義され、第１のシステイン対の配列に基づいて２つのサブファミリーに分類された。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２及びＩＰ−１０を含めたＣＸＣ−ケモカインファミリーにおいては、これらの２個のシステインは単一のアミノ酸によって分離され、一方、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びエオタキシンを含めたＣＣ−ケモカインファミリーにおいては、これらの２個の残基は隣接している。
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）及びメラノーマ成長刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）などのα−ケモカインは、主に好中球に対して走化性であるのに対して、β−ケモカイン（ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３及びエオタキシンなど）は、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、好酸球及び好塩基球に対して走化性である（Ｄｅｎｇ等、Ｎａｔｕｒｅ、３８１、６６１〜６６６（１９９６））。
【０００３】
ケモカインは、多種多様の細胞タイプによって分泌され、白血球などの細胞上に存在する特定のＧ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に結合する（Ｈｏｒｕｋ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１５、１５９〜１６５（１９９４）に概説されている。）。これらのケモカイン受容体は、ＧＰＣＲサブファミリーを形成し、これは、現在、特徴の明らかな１５個のメンバーといくつかのオーファンからなる。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦ、ＬＴＢ４などの乱交雑の化学誘引物質に対する受容体とは異なり、ケモカイン受容体は、白血球のサブセット上でより選択的に発現される。したがって、特定のケモカインの発生は、特定の白血球サブセットを動員する機序を提供するものである。
【０００４】
ケモカイン受容体は、それらの同族リガンドに結合すると、会合した三量体Ｇタンパク質を通して細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度を急速に上昇させる。β−ケモカインに結合又は応答する少なくとも７個のヒトケモカイン受容体が有り、以下の特徴的パターンを有する。ＣＣＲ−１（又は「ＣＫＲ−１」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０、２２１２３〜２２１２８（１９９５）；Ｂｅｏｔｅ等、Ｃｅｌｌ、７２、４１５〜４２５（１９９３））；ＣＣＲ−２Ａ及びＣＣＲ−２Ｂ（又は「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（又は「ＣＫＲ−３」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Ｒｏｌｌｉｎｓ等、Ｂｌｏｏｄ、９０、９０８〜９２８（１９９７））；ＣＣＲ−４（又は「ＣＫＲ−４」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｒｏｌｌｉｎｓ等、Ｂｌｏｏｄ、９０、９０８〜９２８（１９９７））；ＣＣＲ−５（又は「ＣＫＲ−５」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Ｓａｎｓｏｎ等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３５、３３６２〜３３６７（１９９６））；及びダフィ式血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｃｈａｕｄｈｕｎ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９，７８３５〜７８３８（１９９４））。β−ケモカインとしては、他のケモカインの中でとりわけ、エオタキシン、ＭＩＰ（「マクロファージ炎症性タンパク質」）、ＭＣＰ（「単球化学走化性タンパク質」）、ＲＡＮＴＥＳ（「活性化による調節、正常Ｔによって発現及び分泌される（ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ−ｕｐｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ， ｎｏｒｍａｌ Ｔ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｅｄ）」）などがある。
【０００５】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体は、喘息、鼻炎及びアレルギー疾患を含めた炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の重要なメディエータとされてきた。ＣＣＲ−５遺伝子中の３２−塩基対欠失について同型接合的であるヒトは、リウマチ様関節炎に罹患しにくいと考えられる（Ｇｏｍｅｚ等、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、４２、９８９〜９９２（１９９９））。アレルギー性炎症における好酸球の役割についての総説は、Ｋｉｔａ，Ｈ．等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３、２４２１〜２４２６（１９９６）にある。アレルギー性炎症におけるケモカインの役割の一般的総説は、Ｌｕｓｔｇｅｒ，Ａ．Ｄ．、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄ．、３３８（７）、４２６〜４４５（１９９８）にある。
【０００６】
ケモカインのサブセットは、単球及びマクロファージに対する強力な化学誘引物質である。これらのうち最も特性が明らかなのはＭＣＰ−１（単球化学走化性タンパク質−１）であり、その主な受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は、げっ歯類及びヒトを含めた様々な種における炎症性刺激に応答して様々なタイプの細胞において産生され、単球及びリンパ球のサブセットにおいて化学走性を刺激する。特に、ＭＣＰ−１産生は、炎症部位における単球及びマクロファージの浸潤と相関がある。マウスにおける相同組換えによってＭＣＰ−１又はＣＣＲ２が欠失すると、チオグリコール酸注射及びリステリア モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）感染に応答した単球の動員が著しく減少する（Ｌｕ等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ １８７：６０１〜６０８（１９９８）；Ｋｕｒｉｈａｒａ等 Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：１７５７〜１７６２（１９９７）；Ｂｏｒｉｎｇ等 Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：２５５２〜２５６１（１９９７）；Ｋｕｚｉｅｌ等 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：１２０５３〜１２０５８（１９９７））。また、これらの動物では、住血吸虫抗原又はマイコバクテリア抗原の注射によって誘発される肉芽腫病変部への単球の浸潤が減少する（Ｂｏｒｉｎｇ等 Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：２５５２〜２５６１（１９９７）；Ｗａｒｍｉｎｇｔｏｎ等 Ａｍ Ｊ．Ｐａｔｈ．１５４：１４０７〜１４１６（１９９９））。これらのデータによれば、ＭＣＰ−１によって誘導されるＣＣＲ２活性化が、炎症部位への単球動員に主要な役割を果たし、この活性の拮抗作用によって、免疫応答が十分抑制され、免疫炎症性疾患及び自己免疫疾患における治療上の利点がもたらされる。
【０００７】
したがって、ＣＣＲ−２受容体などのケモカイン受容体を調節する薬剤は、このような障害及び疾患において有用なはずである。
【０００８】
また、血管壁中の炎症性病変部への単球の動員は、アテローム生成的なプラーク形成の主原因である。ＭＣＰ−１は、高コレステロール血症における血管壁への傷害後に内皮細胞及び内膜平滑筋細胞によって産生され分泌される。放出されたＭＣＰ−１に応答して傷害部位に動員された単球は血管壁に浸潤し、泡沫細胞へと分化する。高脂肪食で飼育したＡＰＯ−Ｅ −／−、ＬＤＬ−Ｒ −／−又はＡｐｏ Ｂトランスジェニックマウスと戻し交配されたＭＣＰ−１ −／−又はＣＣＲ２ −／−マウスにおいて、大動脈病変サイズ、マクロファージ含量及び壊死が減少することがいくつかのグループによって示された（Ｂｏｒｉｎｇ等 Ｎａｔｕｒｅ ３９４：８９４〜８９７（１９９８）；Ｇｏｓｌｉｎｇ等 Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３：７７３〜７７８（１９９９））。したがって、ＣＣＲ２拮抗物質は、動脈壁における単球動員及び分化を抑制することによって、アテローム硬化型病変形成及び病態の進行を阻害する可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターであり、およびアレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含む、ある種の炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アトピー性疾患、並びに（リウマチ様関節炎およびアテローム性動脈硬化症などの）自己免疫病の予防又は治療に有用である化合物を対象とする。本発明は、さらにこれらの化合物を含む薬剤組成物、並びにケモカイン受容体が関与するこのような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１１】
【化１３】
［式中、
Ｘは、−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＨ２（ＮＲ１０）ＣＯ−、−Ｎ（ＣＯＲ１０）−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＯＲ１０）−、フェニル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され
（式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルから（これらは、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）独立に選択される。）、
Ｗは、水素及びＣ１〜６アルキル（これらは、置換されていないか、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）から選択され、
Ｚは、Ｃ、Ｎ及び−Ｏ−から選択され、ＺがＮであるときにはＲ４は存在せず、Ｗが−Ｏ−であるときにはＲ３とＲ４の両方が存在せず、
ｎは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、
ｎは、１、２、３及び４から選択される整数であり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ０〜６アルキル−、−（Ｃ０〜６アルキル）−アルケニル−、−（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ０〜６アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜６アルキル）−複素環から選択され、前記アルキルは、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）−Ｃ１〜３アルキル
から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、前記フェニル及び前記複素環は、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ；アルコキシ
（ｃ）アミノ；アシルアミノ；スルホニルアミノ；アルコキシカルボニルアミノ
（ｄ）カルボン酸；カルバミド；スルホンアミド
から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており、
或いは、ＷとＲ１は結合して一緒に−（Ｃ１〜６アルキル）−、−Ｃ０〜６アルキル−Ｙ−（Ｃ１〜６アルキル）−及び−（Ｃ０〜６アルキル）−Ｙ−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）から選択される基によって環を形成することができ
（Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−及び−ＮＲ１０−から選択され、前記アルキル及び前記シクロアルキルは、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから独立に選択され、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０、
（ｋ）−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１Ｏ、及び
（ｌ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている。）、
Ｒ２は、（Ｃ０〜６アルキル）−フェニル及び（Ｃ０〜６アルキル）−複素環から選択され
（前記アルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）−Ｃ１〜３アルキルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び前記複素環は、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｆ）Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｉ）−ＳＣＦ３、
（ｊ）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
（ｌ）フェニル、
（ｍ）複素環、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｏ）−ＣＮ、
（ｐ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｒ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｓ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｒ３は、−（Ｃ０〜６アルキル）−フェニルであり
（前記アルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており、
前記フェニルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｈ）−ＣＮから選択され、
或いは、Ｒ３とＲ４は結合して一緒に
（ａ）１Ｈ−インデン、
（ｂ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、
（ｃ）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、
（ｄ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
（ｅ）２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、及び
（ｆ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフランから選択される環を形成することができ、
或いは、Ｒ３とＲ５又はＲ４とＲ６は結合して一緒にフェニルである環を形成することができる
（前記環は、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている。）、
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）オキソ、及び
（ｇ）ハロから独立に選択される。）。］
【００１２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１３】
【化１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３、ｍ、Ｘ及びＺは、本明細書に定義されている。）
【００１４】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｂの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１５】
【化１５】
（式中、破線は単結合又は二重結合であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｘ及びＺは、本明細書に定義されており、
Ｒ１１は、
（ａ）水素
（ｂ）Ｃ１〜６アルキル
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル
（ｅ）−フェニル及び複素環、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択され、
Ｒ１２は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｈ）−ＣＮから選択され、
或いは、Ｒ１１とＲ１２は結合して一緒に
（ａ）ベンゼン、
（ｂ）フラン、
（ｃ）チオフェン、
（ｄ）チアゾール、
（ｅ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される環を形成することができる
（前記環は、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている。）。）
【００１６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｄの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１７】
【化１６】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２、ｎ及びＺは、本明細書に定義されている。）
【００１８】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｅの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１９】
【化１７】
（式中、破線は単結合又は二重結合であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びＸは、本明細書に定義されており、
Ｒ１２は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）縮合Ｃ１〜３シクロアルキル
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｈ）−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｉ）−ＣＮから独立に選択される。）
【００２０】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｆの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００２１】
【化１８】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは本明細書に定義されている。）
【００２２】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００２３】
【化１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、Ｗ及びＸは、本明細書に定義されており、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１〜６アルキル
（ｃ）−Ｃ１〜６シクロアルキル
（ｄ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル
（ｅ）−Ｃ１〜６アルキル−複素環
（ｆ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル
（ｇ）−Ｃ１〜６アルキル Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される。）
【００２４】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００２５】
【化２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、ｍ、Ｗ及びＸは、本明細書に定義されている。）
【００２６】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩｂの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００２７】
【化２１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、ｍ、Ｗ及びＸは、本明細書に定義されている。）
【００２８】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩｃの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００２９】
【化２２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、ｍ、Ｗ及びＸは、本明細書に定義されている。）
【００３０】
本発明においては、Ｗは水素又は−ＣＨ２−であることが最も好ましい。
【００３１】
本発明においては、Ｘは−ＣＯＮＨ−、フェニル又は複素環であることが最も好ましい。
【００３２】
本発明においては、Ｚは−Ｃ−又は−Ｎ−であることが最も好ましい。
【００３３】
本発明においては、ｎは０及び１であることが最も好ましい。
【００３４】
本発明においては、ｍは１であることが最も好ましい。
【００３５】
本発明においては、複素環は、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのＮ−酸化物から選択されることが好ましい。
【００３６】
本発明においては、Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−及び−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）から選択されることが好ましい
（前記アルキル及び前記シクロアルキルは、置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｆ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから独立に選択され、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている。）。
【００３７】
本発明においては、Ｒ１は、
（１）置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ１〜６アルキル、
（２）置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、及び
（ｂ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、
（３）置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、及び
（ｂ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、
（４）置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている−（Ｃ３〜５シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）から選択されることがより好ましい。
【００３８】
本発明においては、Ｒ１は、
（１）−ＣＨ３、
（２）−ＣＨ２ＣＨ３、
（３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（４）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（５）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
（６）−シクロプロピル、
（７）−シクロブチル、
（８）−シクロペンチル、
（９）−ＣＨ２−シクロプロピル、
（１０）−ＣＨ２−シクロブチル、
（１１）−ＣＨ２−シクロペンチル、
（１２）−ＣＨ２ＯＨ、
（１３）−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、
（１４）−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ３）２、
（１５）−（ＯＨ）シクロブチル、
（１６）−（ＯＨ）シクロペンチル、
（１７）−Ｃ（ＣＨ３）２（ＮＨＣＯＣＨ３）、
（１８）−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ３）２、
（１９）−Ｏ−ＣＨ３、
（２０）−Ｏ−シクロペンチル、
（２１）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２２）−Ｓ−ＣＨ３、
（２３）−Ｓ−ＣＦ３、
（２４）−ＳＯ２−ＣＨ３、
（２５）−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２６）−ＳＯ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、及び
（２７）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３から選択されることがさらに好ましい。
【００３９】
本発明においては、Ｒ２は、−（Ｃ０〜４アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜４アルキル）−複素環から選択されることが好ましい
（複素環は、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記アルキルは、置換されておらず、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＣＦ３、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｍ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｏ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）。
【００４０】
本発明においては、Ｒ２は、−（Ｃ０〜４アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜４アルキル）−複素環から選択されることがより好ましい
（複素環は、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記アルキルは、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）。
【００４１】
本発明においては、Ｒ２は、−ＣＨ２−フェニル及び−ＣＨ２−複素環から選択されることがさらに好ましい
（複素環は、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）。
【００４２】
本発明においては、Ｒ２は、
（１）−ＣＨ２−（フェニル）、
（２）−ＣＨ２−（４−ブロモフェニル）、
（３）−ＣＨ２−（３−クロロフェニル）、
（４）−ＣＨ２−（３，５−ジフルオロフェニル）、
（５）−ＣＨ２−（（２−トリフルオロメチル）フェニル）、
（６）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）、
（７）−ＣＨ２−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）、
（８）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）、
（９）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチルチオ）フェニル）、
（１０）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−チオメチル）フェニル）、
（１１）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メトキシ）フェニル）、
（１２）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メタンスルホニル）フェニル）、
（１３）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノ）フェニル）、
（１４）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノメタンスルホニル）フェニル）、
（１５）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−スルホニルアミノ）フェニル）、
（１６）−ＣＨ２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１７）−ＣＨ２−（（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１８）−ＣＨ（ＣＨ３）−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１９）−Ｃ（ＣＨ３）２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（２０）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２１）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２２）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリダジニル）、
（２３）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキシド）、及び
（２４）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキシド）から選択されることがさらに好ましい。
【００４３】
本発明においては、Ｒ３は、水素及びフェニルであることが好ましい
（式中、前記フェニルは、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）。
【００４４】
本発明においては、Ｒ３は、水素及びフェニルであることがより好ましい
（前記フェニルは、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）。
【００４５】
本発明においては、Ｒ３は、フェニル又はパラ−フルオロフェニルであることがさらに好ましい。
【００４６】
本発明においては、Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（ｅ）−ＣＮから選択されることがより好ましい。
【００４７】
本発明においては、Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＨ３、
（ｄ）−Ｏ−ＣＨ３、及び
（ｅ）オキソから独立に選択されることがより好ましい。
【００４８】
本発明の特に好ましい化合物としては、次式の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーが挙げられる。
【００４９】
【化２３】
（式中、破線は単結合又は二重結合であり、Ｒ１１及びＲ１２は水素であり、或いはＲ１１とＲ１２は結合して一緒に
（ａ）ベンゼン、
（ｂ）複素環
（ｃ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される環を形成することができ、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びＸは、本明細書に定義されている。）
【００５０】
本発明の特に好ましい化合物としては、次式の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーが挙げられる。
【００５１】
【化２４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＸは、本明細書に定義されている。）
【００５２】
本発明の化合物は、アミノ酸部分に２個の不斉中心を有する。このような各不斉中心は、独立に２種類の光学異性体を生じ、混合物中の、純粋な化合物又はある程度精製された化合物としての可能な光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内にあるものとする。本発明の最も好ましい化合物の絶対配置は、以下に示す配向のものである。
【００５３】
【化２５】
式中、Ｘ置換基は「Ｓ」絶対配置で示される（ただし、Ｘ置換基は、その位置における基の割り当ての優先度が異なる場合には「Ｒ」になることもある。）。
【００５４】
ジアステレオマー及び鏡像異性体又はそれらのクロマトグラフィー分離物の個別の合成は、当分野で知られているように、本明細書に開示する方法を適切に変更することによって実施することができる。それらの絶対立体配置は、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて必要に応じて誘導体化される結晶生成物又は結晶中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。
【００５５】
本明細書において使用するハロ又はハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むことを当業者は理解されたい。同様に、Ｃ１〜８アルキルにおけるようにＣ１〜８は、線状又は分枝状配列の１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素を有する基であると定義される。具体的には、Ｃ１〜８アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどである。同様に、Ｃ０アルキルにおけるようにＣ０は、直接の共有結合が存在することを示している。本明細書において使用する「複素環」という用語は、以下の基、すなわち、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル（ｉｎｄｏｌａｚｉｎｙｌ）、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフタピリジニル（ｎａｐｈｔｈｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル（ｔｅｔｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｙｌ）、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにそれらのＮ−酸化物を含むものとする。
【００５６】
「薬剤として許容される」という句は、本明細書では、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利点／リスク比で、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに健全な医学的判断の範囲内で適切である化合物、物質、組成物及び／又は剤形を意味するものとする。
【００５７】
本明細書において使用する「薬剤として許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生成することによって改変された誘導体を指す。薬剤として許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などがあるが、これらだけに限定されない。薬剤として許容される塩としては、例えば、無毒の無機又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒の塩又は四級アンモニウム塩などがある。例えば、このような従来の無毒の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩がある。
【００５８】
本発明の薬剤として許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって調製することができる。一般に、このような塩は、遊離酸又は塩基の形のこれらの化合物を、適切な塩基又は酸の水溶液、有機溶液、又はこれら２つの混合溶液の化学量論的量と反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどの非水系媒体が好ましい。適切な塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ ｅｄ．、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５、ｐ．１４１８にある。
【００５９】
本発明の例示は、実施例及び本明細書に開示された化合物の使用である。
【００６０】
本発明内の具体的な化合物としては、実施例の表題化合物からなる群から選択される化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーなどがある。
【００６１】
本発明の化合物は、本化合物の有効量を投与することを含む、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする患者においてケモカイン受容体活性を調節する方法に有用である。
【００６２】
本発明は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての上述の化合物の使用を対象とする。特に、これらの化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−２のモジュレーターとして有用である。
【００６３】
ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての本発明による化合物の有用性は、Ｖａｎ Ｒｉｐｅｒ等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１７７、８５１〜８５６（１９９３）によって開示された、ＣＣＲ−２結合の測定に容易に適合させることができるケモカイン結合に対するアッセイなどの当分野で既知の方法によって示すことができる。
【００６４】
ＣＣＲ−２結合アッセイにおける受容体親和性は、単球、ＴＨＰ−１細胞を含めて様々な細胞タイプ上の内在性ＣＣＲ−２受容体に対する１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害を測定することによって、又は真核細胞における受容体クローンの異種発現後に求められた。これらの細胞を、結合緩衝剤（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２及び０．５０％ＢＳＡ）中で試験化合物又はＤＭＳＯ及び１２５Ｉ−ＭＣＰ−１とともに懸濁し、かつ試験化合物又はＤＭＳＯ及び１２５Ｉ−ＭＣＰ−１に室温で添加して１時間結合させた。次いで、これらの細胞をＧＦＢフィルター上に回収し、５００ｍＭ ＮａＣｌを含む２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝剤で洗浄し、細胞に結合した１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。
【００６５】
化学走性アッセイは、化学走性を、静脈の全血液又は白血球除去血液から単離し、フィコール−ハイパック遠心分離によって精製し、ノイラミニダーゼで処理したヒツジ赤血球でロゼット形成させたＴ細胞枯渇ＰＢＭＣを用いて実施した。細胞を単離後、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを含むＨＢＳＳで洗浄し、１ｘ１０７細胞／ｍｌで懸濁した。細胞を暗所で２μＭ Ｃａｌｃｉｅｎ−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を用いて３７℃で３０分間蛍光標識した。標識細胞を２回洗浄し、ＲＰＭＩ １６４０中に０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを含むＬ−グルタミン（フェノールレッドなし）とともに５ｘ１０６細胞／ｍｌで懸濁した。同じ培地で１０ｎｇ／ｍｌに希釈したＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）、又は培地のみを底部ウェル（２７μｌ）に添加した。ＤＭＳＯ又は様々な濃度の試験化合物とともに１５分間プレインキュベーションした後に、単球（１５０，０００細胞）をフィルター上面に添加した（３０μｌ）。拡散による希釈を防止するために、等濃度の試験化合物又はＤＭＳＯを底部ウェルに添加した。３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベーション後、フィルターを取り出し、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを含むＨＢＳＳで上面を洗浄して、フィルター中に移動しなかった細胞を除去した。化学誘引物質の非存在下で自然遊走（ケモキネシス）を求めた。
【００６６】
特に、以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいてＣＣＲ−２受容体に対する結合活性を有し、一般にＩＣ５０は約１μＭ未満である。このような結果は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして使用される本化合物の固有の活性を示している。
【００６７】
哺乳動物のケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物における好酸球及び／又はリンパ球機能を妨害又は促進する標的となる。ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は、治療目的で好酸球及び／又はリンパ球機能を調節するのに特に有用である。すなわち、ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含めた多種多様な炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アトピー性疾患、並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の予防及び／又は治療に有用である。
【００６８】
例えば、哺乳動物のケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の１つ以上の機能を阻害する本発明の化合物を投与して、炎症を阻害（すなわち、軽減又は防止）することができる。その結果、白血球遊出、化学走性、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミン）、炎症性メディエータ放出などの１つ以上の炎症性プロセスが阻害される。
【００６９】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、或いは他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類又はネズミ種を含めて、ただしこれらだけに限定されない哺乳動物を治療することができる。この方法は、鳥類（例えば、ヒヨコ）などの他の種においても実施することができる。
【００７０】
本発明の化合物を用いて、炎症及び感染に伴う疾患及び病気を治療することができる。好ましい実施形態においては、疾患又は病気は、炎症反応を調節するためにリンパ球の作用を阻害又は促進すべきものである。
【００７１】
ケモカイン受容体機能の阻害剤によって治療することができるヒト又は他の種の疾患又は病気としては、喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性間質性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、突発性肺線維症、リウマチ様関節炎に付随するＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎）などの呼吸器アレルギー疾患；全身アナフィラキシー又は過敏性応答、（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植片拒絶又は移植片対宿主病を含めた（例えば、移植における）移植片拒絶；クローン病、潰よう性大腸炎などの炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；（Ｔ細胞媒介乾せんを含めた）乾せん、及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹などの炎症性皮膚疾患；血管炎（例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎、及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は器官の白血球浸潤を伴う癌などを含めた炎症性又はアレルギー疾患及び病気があるが、これらだけに限定されない。再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症、ある種の血液悪性腫瘍、サイトカイン誘導毒性（例えば、敗血症ショック、内毒素ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎を含めて、ただしこれらだけに限定されない望ましくない炎症反応を阻害すべき他の疾患又は病気を治療することができる。
【００７２】
ケモカイン受容体機能のモジュレーターによって治療することができるヒト又は他の種の疾患又は病気としては、ＡＩＤＳ、他のウイルス感染症などの免疫不全症患者、免疫抑制を起こす放射線療法、化学療法、自己免疫疾患治療又は薬物治療（例えば、コルチコステロイド療法）を受ける個体などにおける免疫抑制；受容体機能の先天性欠損又は他の原因による免疫抑制；及び線虫（回虫）、（べん虫症、ぎょう虫症、回虫症、鈎虫、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症）、吸虫（ｔｒｅｍａｔｏｄｅ）（吸虫（ｆｌｕｋｅ））（住血吸虫病、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（エキノコックス症、無鉤条虫症、嚢虫症）、内臓の虫（ｖｉｓｃｅｒａｌ ｗｏｒｍ）、臓器幼虫移行症（例えば、トキソカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ））、好酸球性胃腸炎（例えば、アニサキ（Ａｎｉｓａｋｉ）種、フォカネマ（Ｐｈｏｃａｎｅｍａ）種）、皮膚幼虫移行症（ブラジル鉤虫、イヌ鉤虫）などのぜん虫感染症を含めて、ただしこれらだけに限定されない寄生虫症などの感染症などがあるが、これらだけに限定されない。また、上記炎症性、アレルギー性及び自己免疫疾患の治療は、ケモカイン受容体内部移行の誘導によって、又は間違った細胞遊走をもたらすような化合物の送達によって、細胞上での受容体発現を消失させるのに十分な化合物の送達が企図される場合には、ケモカイン受容体機能の促進として企図することもできる。
【００７３】
したがって、本発明の化合物は、多種多様な炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー性疾患、アトピー性疾患、並びに自己免疫病の予防及び治療に有用である。特定の実施形態においては、本発明は、リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎などの自己免疫疾患の予防又は治療に対する本化合物の使用を対象とする。
【００７４】
別の側面においては、本発明は、ＣＣＲ−２を含めたケモカイン受容体の想定される特異的作用物質又は拮抗物質を評価するために使用することができる。したがって、本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物の調製及びスクリーニングアッセイの実施におけるこれらの化合物の使用を対象とする。例えば、本発明の化合物は、より強力な化合物の優れたスクリーニングツールである受容体突然変異体を単離するのに有用である。また、本発明の化合物は、例えば競合阻害によって、ケモカイン受容体への他の化合物の結合部位を確かめ、又は決定するのに有用である。本発明の化合物は、ＣＣＲ−２を含めたケモカイン受容体の想定される特異的モジュレーターの評価にも有用である。上記ケモカイン受容体の特異的作用物質及び拮抗物質の徹底した評価は、これらの受容体に対する結合親和性が高い非ペプチジル（代謝抵抗性）化合物が入手不能なために阻まれていることが当分野では知られている。したがって、本発明の化合物は、これらの目的で販売される商品である。
【００７５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬剤担体又は希釈剤とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてケモカイン受容体活性を調節する医薬品を製造する方法を対象とする。
【００７６】
本発明は、さらに、レトロウイルス、特に、ヘルペスウイルス又はヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）による感染症の予防又は治療、並びにその結果として起きるＡＩＤＳなどの病的症状の治療及び発症遅延における本発明化合物の使用を対象とする。ＡＩＤＳの治療、又はＨＩＶ感染症の予防若しくは治療は、これらだけに限定されないが、ＨＩＶ感染症の多種多様な状態、すなわち、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、症候性と無症候性の両方、及びＨＩＶへの実際的若しくは潜在的暴露の治療を含むと定義される。例えば、本発明の化合物は、例えば、輸血、器官移植、体液交換、かみ傷（ｂｉｔｅｓ）、偶発的針刺し、手術中の患者血液への暴露などによって過去にＨＩＶに暴露された恐れがあるＨＩＶ感染症の治療に有用である。
【００７７】
本発明の好ましい側面においては、ケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害するのに有効な量の化合物と標的細胞を接触させることを含む、標的細胞のＣＣＲ−２などのケモカイン受容体にケモカインが結合するのを阻害する方法に本発明化合物を使用することができる。
【００７８】
上記方法において治療を受ける被検者は、ケモカイン受容体活性を調節することが望ましいオス又はメスの哺乳動物、好ましくはヒトである。本明細書において使用する「調節」とは、拮抗作用、作用（ａｇｏｎｉｓｍ）、部分的拮抗作用、逆作用及び／又は部分的作用（ｐａｒｔｉａｌ ａｇｏｎｉｓｍ）を包含するものとする。本発明の好ましい側面においては、調節とは、ケモカイン受容体活性の拮抗作用を指す。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的若しくは医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。
【００７９】
本明細書において使用する「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、並びに各指定成分を各指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、処方の他の成分と親和性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００８０】
化合物の「投与」、及び化合物を「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物を与えることを意味すると理解すべきである。
【００８１】
本明細書において使用する「治療」という用語は、上記病気の治療と予防又は予防的治療との両方を指す。
【００８２】
ケモカイン受容体活性を調節し、それによって喘息及びアレルギー疾患を含めた炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病、並びに上記病態を予防し治療する併用療法は、本発明の化合物と、そのような有用性が知られている他の化合物との組合せによって例示される。
【００８３】
例えば、炎症の治療又は予防においては、本化合物は、オピエート作用物質などの抗炎症剤又は鎮痛剤、５−リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗物質、一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、エンブレル、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどの化合物とともに使用することができる。同様に、本化合物は、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗物質、シメチコン、アルミニウム、水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、レボ−デゾキシエフェドリンなどのうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿薬；及び鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬とともに投与することができる。
【００８４】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は病気の治療／予防／抑制又は寛解に使用される他の薬物と併用することができる。そのような他の薬物を本発明の化合物と同時に又は連続して、そのために一般に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１個以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含む薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて１個以上の他の活性成分も含む薬剤組成物を含む。
【００８５】
本発明の化合物と組み合わせることができる他の活性成分の例は、別々に投与しても、又は同じ薬剤組成物として投与しても、（ａ）米国特許第５，５１０，３３２号、国際公開第９５／１５９７３号、国際公開第９６／０１６４４号、国際公開第９６／０６１０８号、国際公開第９６／２０２１６号、国際公開第９６／２２９６６号、国際公開第９６／３１２０６号、国際公開第９６／４０７８１号、国際公開第９７／０３０９４号、国際公開第９７／０２２８９号、国際公開第９８／４２６５６号、国際公開第９８／５３８１４号、国際公開第９８／５３８１７号、国際公開第９８／５３８１８号、国際公開第９８／５４２０７号及び、国際公開第９８／５８９０２号に記載されたＶＬＡ−４拮抗物質；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンなどのステロイド；（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、他のＦＫ−５０６タイプ免疫抑制薬などの免疫抑制薬；（ｄ）ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ヒスタミン拮抗物質）；（ｅ）β２−作用物質（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗物質（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト（ｐｏｂｉｌｕｋａｓｔ）、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド性抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシック酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク（ｆｅｎｃｌｏｆｅｎａｃ）、フェンクロジック酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ ａｃｉｄ）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパック（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、オクスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、トルメチン、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ）及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニザル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ））、オキシカム（イソキシカム（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）及びテノキシカム）、サリシレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン（ｍｏｆｅｂｕｔａｚｏｎｅ）、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（ｉ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３及びＣＣＲ−５の他の拮抗物質；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及び他のスタチン類）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチマイブ）、ニコチン酸、フェノフィブリック酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）、プロブコールなどのコレステロール降下剤；（ｋ）インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）及びグリタゾン（トログリタゾン及びピオグリタゾン）などの抗糖尿病薬；（１）インターフェロンベータ製剤（インターフェロンベータ−１α、インターフェロンベータ−１β；（ｍ）５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、アザチオプリン、６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤、細胞障害性癌化学療法剤などの他の化合物などであるが、これらだけに限定されない。
【００８６】
本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は変化し得、各成分の有効量によって決まる。一般に、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせるときには、本発明の化合物とＮＳＡＩＤの重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の組合せは、一般に上記範囲内にあるが、各場合において、各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００８７】
このような組合せにおいては、本発明の化合物と他の活性薬剤を別々に又は一緒に投与することができる。また、１個の成分を他の薬剤の投与前、投与と同時、投与後に投与することができる。
【００８８】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植片）、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下、又は局所的投与経路で投与することができ、単独で又は一緒に、各投与経路に適切な、薬剤として許容される従来の無毒の担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位用量製剤として処方することができる。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、ヒトにおける使用に有効である。
【００８９】
本発明の化合物を投与するための薬剤組成物は、好都合には単位用量の形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、１個以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、これらの薬剤組成物は、液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と活性成分を均一かつ完全に会合させ、次いで、必要に応じて、その生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。薬剤組成物においては、活性な目的化合物は、疾患プロセス又は状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書において使用する「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、並びに各指定成分を各指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００９０】
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤、或いはシロップ剤又はエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は、薬剤組成物製造分野で既知の任意の方法によって調製することができ、このような組成物は、薬剤的に優れた、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１個以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらす既知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延物質を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。
【００９１】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、或いは活性成分が水又はオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤とすることができる。
【００９２】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１個以上の防腐剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１個以上の着色剤、１個以上の矯味矯臭剤、及びスクロース、サッカリンなどの１個以上の甘味剤を含むこともできる。
【００９３】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブオイル、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００９４】
水を添加して水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１個以上の防腐剤と混合された活性成分が得られる。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上で例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤及び着色剤も加えることができる。
【００９５】
本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は、甘味料及び矯味矯臭剤を含むこともできる。
【００９６】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方することができる。このような製剤は、粘滑薬、防腐剤及び矯味矯臭及び着色剤を含むこともできる。
【００９７】
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液剤とすることもできる。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、従来、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めて刺激のないあらゆる不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【００９８】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような物質は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００９９】
局所に使用する場合は、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤又は懸濁液剤などが使用される。（本願では、局所適用は、洗口及びうがいを含むものとする。）。
【０１００】
本発明の薬剤組成物及び方法は、さらに、上述の病的症状の治療に通常適用される、本明細書に記載する他の治療上活性な化合物を含むことができる。
【０１０１】
ケモカイン受容体の調節を必要とする病気の治療又は予防においては、適切な投与量レベルは、一般に、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これを単回又は複数回投与することができる。投与量レベルは、好ましくは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な投与量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、投与量は、０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合には、組成物は、治療すべき患者に対する投与量の症候性調節のために、活性成分の１．０〜１０００ミリグラム、特に活性成分の１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ミリグラムを含む錠剤の形で好ましくは提供される。本化合物は、毎日１〜４回、好ましくは毎日１回又は２回の投与計画で投与することができる。
【０１０２】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わることがあり、使用した特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組合せ、特定の症状の重篤度、及び治療を受けるホストを含めて様々な要因によって決まることを理解されたい。
【０１０３】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を、以下のスキーム及び実施例に示す。出発物質は、既知の手順によって調製され、又は示したように調製される。
【０１０４】
【化２６】
本発明の範囲内にある、非環式アミノ酸骨格を有する化合物の調製をスキーム１に詳細に示す。１−１などのＢｏｃ−保護アミノ酸をアミン１−２とカップリングさせて、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカップリング試薬、及びＤＭＡＰ、ＨＯＢＴ、ＨＯＡＴなどの触媒を用いて、標準アミド結合形成条件下でアミド１−３を得ることができる。アミド１−３からアミン１−４への脱保護は、ＴＦＡ、４規定ＨＣｌジオキサン溶液などの標準酸性条件下で実施することができる。次いで、重炭酸ナトリウムの熱いエタノール溶液の存在下などの塩基性条件下で、クロロアルキルアミン１−５を用いてアミン１−４をアルキル化して式Ｉａの化合物を得る。（スキーム１）
【０１０５】
或いは、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカップリング試薬、及びＤＭＡＰ、ＨＯＢＴ、ＨＯＡＴなどの触媒を用いて、ヒドロキシアミン１−６とアミン１−２のカップリングによって式Ｉａの化合物を調製することができる。得られたアミド１−７は、ヒドロキシアミドを塩化メタンスルホニルで処理することによって、メシレート１−８に変換される。次いで、メシレート１−８をジアミン１−９で置換して、式Ｉａの化合物を得る（スキーム１ａ）。
【０１０６】
【化２７】
【０１０７】
市販されていない１−６を調製する場合には、スキーム１Ｂに示すように、グリオキサル酸エチル溶液１−１０を亜鉛試薬１−１１で処理してヒドロキシエステル１−１２を得ることから出発する好都合な経路が開発される。次いで、エステル１−１２をけん化して酸１−６を得る。次いで、この酸１−６を、スキーム１Ａに従って式ｌａの化合物に転化する。
【０１０８】
【化２８】
【０１０９】
【化２９】
スキーム２に示すように、Ｂｏｃ−保護環式アミノ酸２−１は、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカップリング試薬、及びＤＭＡＰ、ＨＯＢＴ、ＨＯＡＴなどの触媒を用いて、標準アミド結合形成条件下で、アミド２−２に転化することができる。アミド２−２からアミン２−３への脱保護は、ＴＦＡ、４規定ＨＣｌジオキサン溶液などの標準酸性条件下で実施することができる。アミン２−３は、クロロアルキルアミン１−５を用いて、先に示した条件にかけて、式Ｉｃの化合物を形成することができる。
【０１１０】
式Ｉｃの化合物は、スキーム２Ａに示すように別の経路でも形成することができる。中間体アミン２−３は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含めて様々な条件下でクロロアルデヒド２−４を用いてアルキル化されて、クロロアルキルアミン２−５を形成する。次いで、重炭酸ナトリウムの熱いエタノール溶液の存在下で、塩化物２−５をアミン２−６で置換して式Ｉｃの化合物を得る。
【０１１１】
【化３０】
【０１１２】
スキーム３に示すように、上記手順を使用して式ＩＩａの化合物も調製される。第一級、第二級、第三級アミンなどの様々なアミン３−１を使用して塩化物２−５と反応させることができる。
【０１１３】
【化３１】
上述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進し、又は望ましくない反応生成物を回避するために変更することができる。以下の実施例は、さらなる説明のためにのみ提供されるものであって、開示する発明を限定するものではない。
【０１１４】
溶液の濃縮は、一般に、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で実施された。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で実施された。ＮＭＲスペクトルは、他に断らない限りＣＤＣｌ３溶液中で得られた。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）である。略語：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）飽和水溶液（ｓａｔ’ｄ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。
【０１１５】
以下は、以下の実施例に使用される化合物、又は以下の実施例において使用される化合物を置換することができる市販されていなくてもよい化合物を調製するための代表的な手順である。
【実施例】
【０１１６】
（実施例１）
【０１１７】
【化３２】
（２Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−フェニル−２−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］エタンアミド
（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルグリシン２５１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩２８０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピルエチルアミン１４３ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］３−エチルカルボジイミド塩酸塩２８３ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の混合物の２０ｍＬ塩化メチレン溶液を４時間攪拌した。この混合物を塩化メチレン５０ｍＬで希釈した。有機相を水、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させて白色固体のカップリング生成物を得た。これを、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液２０ｍＬに溶解した。その混合物を室温で２時間攪拌し、蒸発させて白色固体を得た。この物質全体を、重炭酸ナトリウム５００ｍｇ、Ｎ−クロロエチルピペリジン塩酸塩１００ｍｇ及びエタノール／水（９５／５）５ｍＬを含むバイアルに溶解した。その混合物を終夜６０℃で加熱し、室温に冷却し、ろ過し、エタノールで洗浄した。そのろ液を混合し、蒸発させた。その残渣を、調製用ＴＬＣを用いて精製した（１０００ミクロンシリカゲル；１０％［アンモニア水／メタノール１／９］を用いて塩化メチレン中で展開した）。淡褐色オイルの表題生成物４５ｍｇを得た。これを、送達のため、さらに塩酸塩に転化した。表題化合物の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中の遊離塩基）：１．４８〜１．５１（ｍ、６Ｈ）、２．３２〜２．４２（ｍ、８Ｈ）、２．６０〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、４．４０〜４．５０（ｄｄ、２Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｗｉｄｅ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ４８８．２（Ｍ＋１）。
【０１１８】
以下の実施例の調製においても同じ手順に従った。
【０１１９】
【表１】
【０１２０】
（実施例２１）
【０１２１】
【化３３】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（３−フリル）−２−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］アセトアミド
【０１２２】
段階１：エチルα−ヒドロキシ−３−フリルアセテート
【０１２３】
【化３４】
−７８℃のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、３４ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に３−ブロモフラン（７．３５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の純粋な溶液を１０分で添加した。その混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した。塩化亜鉛（１．０Ｍ、５０ｍＬ）のエーテル溶液を添加し、０．５時間撹拌し続けた。エチルグロキサレート（ｇｌｏｘａｌａｔｅ）（５０％、１２ｇ、６０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を添加した。反応物を−７８℃で１０分間攪拌し、室温に３０分間加温し、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、エーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させた。ＭＰＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって無色オイルの表題化合物（２．２０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ、３Ｈ）、３．２０（ｗ、１Ｈ）、４．２３（ｑ、２Ｈ）、５．１４（ｄ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０１２４】
段階２：
【０１２５】
【化３５】
（実施例ＩＶ、段階１から得られる）上記エステル１．７０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム一水和物（０．８０ｇ、２０ｍｍｏｌ）とジオキサン／水（１／１）２０ｍＬの混合物中で８０℃で２時間加熱し、ＲＴに冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、蒸発させてジオキサンを除去した。その残渣を酢酸エチルで抽出し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させた。その残渣を３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンジルアミン塩酸塩２．８０ｇ（１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン２．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ２．３０ｇ（１２ｍｍｏＬ）の２０ｍＬ塩化メチレン溶液と混合した。その混合物を室温で２時間攪拌し、ＤＣＭ１００ｍＬで希釈した。その有機相を水、２Ｎ ＨＣｌ水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させた。ＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって白色固体の表題化合物（１．２０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ４．５９（ｄ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｗｉｄｅ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）。
【０１２６】
段階３：
【０１２７】
【化３６】
上記アルコール（３６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（実施例ＩＶ、段階２）、トリエチルアミン（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．０ｍｇ）の１０ｍＬ塩化メチレン冷却（０℃）溶液に、塩化メシル（１２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の２ｍＬ塩化メチレン溶液を添加した。その混合物を０℃で１時間攪拌し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させて黄色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ２．９９（ｓ、３Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）。
【０１２８】
段階４：
【０１２９】
【化３７】
上記粗製メシレート（２００ｍｇ）（実施例ＩＶ、段階３）を１−（２−アミノエチル）ピペリジン（１．０ｇ）の５ｍＬ塩化メチレン溶液とともに１時間攪拌し、蒸発させ、調製用ＴＬＣ（１０％［アンモニア水／ＭｅＯＨ １／９］／ＤＣＭ）によって精製した。黄色オイルの表題化合物５７ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．３８〜１．５２（ｍ、６Ｈ）、２．３１〜２．４４（ｍ、６Ｈ）、２．６５〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、４．４９〜４．６２（ｄｄ、２Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｗｉｄｅ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ４７８．２（Ｍ＋１）。
【０１３０】
（実施例２２）
【０１３１】
【化３８】
（２Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−イソキノリン−２−カルボキサミド
【０１３２】
段階１：カップリング
【０１３３】
【化３９】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドールカルボン酸５．０ｇ（１９ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩５．５７ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン３．６４ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］３−エチルカルボジイミド塩酸塩５．４６ｇ（２９ｍｍｏｌ）の混合物の１２０ｍＬ塩化メチレン溶液を４時間攪拌した。その混合物を塩化メチレン２００ｍＬで希釈した。その有機相を水、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｘ３００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）及び塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させて白色固体のカップリング生成物を得た。この粗製物質をさらに精製せずに次の反応に供した。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ４８９．２（Ｍ＋１）。
【０１３４】
段階２：脱保護
【０１３５】
【化４０】
（実施例２２、段階１から得られた）上記生成物を、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液１００ｒｎＬに溶解した。その混合物を室温で２時間攪拌し、蒸発させて白色固体８．６１ｇを得た。この固体２．０ｇを他の目的のために保存し、その残りを塩化メチレンに懸濁させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理した。その有機相を減圧乾燥させ、遊離アミノアミド４．８５ｇを得た。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ３３９．２（Ｍ＋１）。
【０１３６】
段階３：還元的アミノ化
【０１３７】
【化４１】
フラスコに、（実施例２２、段階２から得られた）上記アミン全量４．８５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）、クロロアセトアルデヒド（５０％水溶液）３．９ｇ（２５ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Ａ）２５ｇ及び塩化メチレン１００ｍＬを充填した。それを１０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５．３ｇ（２５ｍｍｏｌ）を一括添加した。１時間攪拌した後に、その混合物を水でクエンチした。その混合物をろ過し、その固体を塩化メチレンで洗浄し、次いで、廃棄した。そのろ液を分離させ、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、白色固体の表題化合物３．１４ｇ（５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ３．１４〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．６９〜３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．８０〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．５０〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．５０〜７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｗｉｄｅ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ４５１．２（Ｍ＋１）。
【０１３８】
段階４：アルキル化
【０１３９】
【化４２】
上記クロロエチルアミン（実施例２２、段階３）１００ｍｇ（０．２２２ｍｍｏｌ）、ピペリジン８５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム約１００ｍｇの５ｍＬエタノール／水（９５／５）溶液を８０℃で５時間攪拌し、ろ過し、蒸発乾固させた。その残渣を調製用ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ １／９］／ＤＣＭ）によって精製し、表題化合物４２ｍｇを遊離ジアミンとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．４０〜１．４６（ｍ、５Ｈ）、２．４０〜２．６０（ｍ、５Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．９５〜３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．４０〜４．７０（ｍ、４Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｗｉｄｅ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ５００．２（Ｍ＋１）。
【０１４０】
実施例２２と同様にして、共通の中間体（実施例２２、段階３）及び対応するアミンから出発して同じ方法で類似のアナログを調製した。
【０１４１】
【表２】
【０１４２】
（実施例３４）
【０１４３】
【化４３】
クロロエチルアミン（実施例２２、段階３）１００ｍｇ（０．２２２ｍｍｏｌ）、スピロインデンピペリジン（Ａｒｃｈ Ｃｏｒｐから入手可能）塩酸塩１００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム約１００ｍｇの５ｍＬエタノール／水（９５／５）溶液を８０℃で５時間攪拌し、ろ過し、蒸発乾固させた。その残渣を調製用ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ １／９］／ＤＣＭ）によって精製し、表題化合物８２ｍｇを遊離ジアミンとして得た。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ６００．２（Ｍ＋１）。
【０１４４】
類似の手順を使用して、クロロエチルアミン（実施例２２、段階３）を、重炭酸ナトリウムの熱い（８０℃）エタノール溶液の存在下で様々な非環式、第一級及び第二級アミンを用いて５時間処理することによって以下の式の化合物も調製した。単離収率はアミンの構造に応じて３０％〜６０％であり、バッチ間でも変動した。
【０１４５】
【表３】
【０１４６】
（実施例５１）
【０１４７】
【化４４】
【０１４８】
段階１：
【０１４９】
【化４５】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドールカルボン酸（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．０ｇ）の混合物の２０ｍＬ ＤＭＦ溶液を終夜攪拌した。水２００ｍＬ及び酢酸エチル２００ｍＬを添加した。その有機相を水（３回）及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させて白色固体（１．２０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．５０（ｄ、９Ｈ）、３．７４（ｄ、３Ｈ）、４．７６（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｓ、４Ｈ）。
【０１５０】
段階２：
【０１５１】
【化４６】
−７８℃の上記エステル（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）（実施例ＬＸＩ、段階１）の２０ｍＬ ＴＨＦ攪拌溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、５．０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下した。その混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、ヨードメタン１．０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、室温に加温し、蒸発させた。酢酸エチル／水で処理して黄色残渣を得た。これをＭＰＬＣ（２０％酢酸エチル／へキサン）によって精製した。黄色オイルの表題化合物０．６０ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．４７、１．５１（ｓｓ、９Ｈ）、１．８３、１．９０（ｓｓ、３Ｈ）、３．６４、３．６５（ｓｓ、３Ｈ）、４．６０〜４．８３（ｍ、２Ｈ）、７．２１〜７．３１（ｍ、４Ｈ）。
【０１５２】
段階３：
【０１５３】
【化４７】
上記エステル（０．６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）（実施例ＬＸＩ、段階２）を水酸化リチウム一水和物（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）とともにジオキサン／水（３／１，２０ｍＬ）混合物中で終夜加熱した。その溶液を２Ｎ ＨＣｌ水溶液でＰＨ＞３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。その有機相を混合し、水で、塩水洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させた。その残渣を、塩化メチレン２０ｍＬに溶解し、ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＥＤＡＣ（５７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間攪拌し、水でクエンチし、塩化メチレンで希釈し、分離させた。その有機相を２Ｎ ＨＣｌ水溶液、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させた。その残渣を４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（２０ｍＬ）で１時間処理し、蒸発させ、減圧乾燥させた。その残渣を、クロロアセトアルデヒド（５０％水溶液）０．３８ｍＬ（３ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Ａ）５．０ｇの２０ｍＬ 塩化メチレン溶液とともに３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシホボライド０．４５ｇ（４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を３０分間攪拌し、セライトパッドを通してろ過し、塩化メチレンで洗浄した。そのろ液を混合し、飽和ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させ、減圧乾燥させた。白色固体の表題化合物０．３ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．４９（ｓ、３Ｈ）、３．０５〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．７５〜３．７９（ｍ、４Ｈ）、４．４４〜４．５８（ｍ、４Ｈ）、７．２５〜７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．４０〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｗｉｄｅ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ４６４．２（Ｍ＋１）。
【０１５４】
段階４：
【０１５５】
【化４８】
上記クロロエチルアミノアミド（実施例ＬＸＩ、段階３）６０ｍｇをピペリジン０．３ｍＬ中で８０℃で３時間加熱し、蒸発させて過剰のピペリジンを除去した。その残渣を、調製用ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ １／９］／ＤＣＭ）によって精製し、黄色オイルの表題化合物４０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．４１〜１．４８（ｍ、８Ｈ）、２．３８〜２．４６（ｍ、６Ｈ）、３．７６、３．８０（ｓｓ、１Ｈ）、４．４０〜４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．６４〜４．６６（ｍ、１Ｈ）、７．２１〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、７（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｗｉｄｅ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ５００．２（Ｍ＋１）。
【０１５６】
（実施例５２）
【０１５７】
【化４９】
（２Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０１５８】
段階１：カップリング
【０１５９】
【化５０】
Ｎ−Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリン５．３３ｇ（２５ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩７．３０ｇ（２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ３．５４ｇ（２６ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピルエチルアミン５．３ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］３−エチルカルボジイミド塩酸塩５．７３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の混合物の２００ｍＬ塩化メチレン溶液を２時間攪拌した。その混合物を塩化メチレン２００ｍＬで希釈した。その有機相を、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｘ３００ｍＬ）、水（２ｘ３００ｍＬ）及び塩水（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させて、白色固体のカップリング生成物を得た。
【０１６０】
段階２：脱保護
【０１６１】
【化５１】
（実施例５２、段階１から得られた）上記生成物を、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液１００ｍＬに溶解した。その混合物を室温で１時間攪拌し、蒸発させて白色固体を得た。これを塩化メチレンに懸濁させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理した。有機相を減圧乾燥させ、以下の反応に使用した。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ３３９．２（Ｍ＋１）。
【０１６２】
段階３：還元的アミノ化
【０１６３】
【化５２】
フラスコに、（実施例５２、段階２から得られた）上記アミノアミド全量、クロロアセトアルデヒド（５０％水溶液）３．８ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Ａ）２５ｇ及び塩化メチレン１００ｍＬを充填した。それを３０分間攪拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボライド９．７ｇ（４５ｍｍｏｌ）を一括添加した。１時間攪拌した後に、その混合物を水でクエンチした。その混合物をろ過し、その固体を塩化メチレンで洗浄し、次いで、廃棄した。そのろ液を分離させ、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させて固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ３．８４〜３．８８（ｍ、３Ｈ）、４．６３〜４．６８（ｍ、５Ｈ）、６．１５〜６．１７（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｗｉｄｅ、１Ｈ）、６．７３〜６．６９（ｔ、１Ｈ）、６．６８〜６．６９（ｄ、１Ｈ）、６．９１〜６．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ４０１．２（Ｍ＋１）。
【０１６４】
段階４：アルキル化
【０１６５】
【化５３】
上記クロロエチルアミノアミド１５０ｍｇ、４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩４００ｍｇ及び重炭酸ナトリウム８００ｍｇの５ｍＬエタノール／水（９５／５）溶液を８０℃で５時間攪拌し、ろ過し、蒸発させた。その残渣を調製用ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ １／９］／ＤＣＭ）によって精製し、ゴム状固体の所望の生成物７２ｍｇを得た。それを、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンを用いて塩酸塩に転化し、バイオアッセイに供した。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ４６６．２（Ｍ＋１）。
【０１６６】
実施例５２と同様にして、共通の中間体（実施例５２、段階３）から出発して同じ方法で類似のアナログを調製した。
【０１６７】
【表４】
【０１６８】
実施例５２を調製したのと同じ手順に従って、対応するアミンから以下の式の化合物を調製した。
【０１６９】
【表５】
【０１７０】
（実施例７８）
【０１７１】
【化５４】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−Ｌ−プロリアミド
（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン２１５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩２８０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピルエチルアミン１４３ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］３−エチルカルボジイミド塩酸塩２８３ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の混合物の２０ｍＬ塩化メチレン溶液を４時間攪拌した。その混合物を塩化メチレン５０ｍＬで希釈した。その有機相を水、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させて、白色固体のカップリング生成物を得た。これを、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液２０ｍＬに溶解した。その混合物を室温で２時間攪拌し、蒸発させて白色固体を得た。この物質全量を、重炭酸ナトリウム５００ｍｇ、Ｎ−クロロエチルピペリジン塩酸塩１００ｍｇ及びエタノール／水（９５／５）５ｍＬを含むバイアルに溶解した。この混合物を終夜６０℃で加熱し、室温に冷却し、ろ過し、エタノールで洗浄した。そのろ液を混合し、蒸発させた。その残渣を調製用ＴＬＣ（１０００ミクロンシリカゲル；１０％［アンモニア水／メタノール１／９］の塩化メチレン溶液で展開した）によって精製した。淡褐色オイルの表題生成物２７ｍｇを得た。これを、送達のためにさらに塩酸塩に転化した。表題化合物の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中の遊離塩基）：１．３６〜１．４０（ｍ、６Ｈ）、１．６０〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜２．５０（ｍ、８Ｈ）、２．６０〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．１８〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、４．３８〜４．７２（ｄｄ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｗｉｄｅ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ４５２．２（Ｍ＋１）。
【０１７２】
（実施例７９）
【０１７３】
【化５５】
（２Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）アゼチジン−２−カルボキサミド
実施例７８に詳述したのと同じ手順を用いて、Ｂｏｃ−１−プロリンをＢｏｃ−１−アゼチジンカルボン酸で置換して、表題化合物を調製した。Ｃ２０Ｈ２５Ｆ６Ｎ３ＯのＬＣ−ＭＳ。［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４３８．２、実測値４３８．２。
【０１７４】
（実施例８０）
【０１７５】
【化５６】
（２Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ピペリジン−２−カルボキサミド
実施例７８に詳述したのと同じ手順を用いて、Ｂｏｃ−１−プロリンをＢｏｃ−１−ピペリジンカルボン酸で置換して、表題化合物を調製した。Ｃ２２Ｈ２９Ｆ６Ｎ３ＯのＬＣ−ＭＳ。［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４６６．２、実測値４６６．２。
【０１７６】
（実施例８１）
【０１７７】
【化５７】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド
実施例７８に詳述したのと同じ手順を用いて、Ｂｏｃ−１−プロリン及びＮ−クロロエチルピペリジンを、Ｂｏｃ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸及びＮ−クロロエチルジメチルアミンで置換して、表題化合物を調製した。Ｃ２３Ｈ２５Ｆ６Ｎ３ＯのＬＣ−ＭＳ。［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４７４．２、実測値４７４．２。
【０１７８】
（実施例８２）
【０１７９】
【化５８】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
実施例７８に詳述したのと同じ手順を用いて、Ｂｏｃ−１−プロリン及びＮ−クロロエチルピペリジンを、Ｂｏｃ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸及びＮ−クロロエチルジメチルアミンで置換して、表題化合物を調製した。Ｃ２３Ｈ２５Ｆ６Ｎ３ＯのＬＣ−ＭＳ。［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４７４．２、実測値４７４．２。
【０１８０】
（実施例８３）
【０１８１】
【化５９】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝インダン−１−カルボキサミド
実施例７８に詳述したのと同じ手順を用いて、Ｂｏｃ−１−プロリン及びＮ−クロロエチルピペリジンを、Ｂｏｃ−インダン−１−カルボン酸及びＮ−クロロエチルジメチルアミンで置換して、表題化合物を調製した。Ｃ２３Ｈ２５Ｆ６Ｎ３ＯのＬＣ−ＭＳ。［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４７４．２、実測値４７４．２。
【０１８２】
ある具体的な実施態様を参照して本発明を記述し説明したが、当業者は、手順及びプロトコルの様々な手直し、変更、改変、置換、削除又は追加が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解されたい。例えば、本発明の上記化合物による適応症のいずれかについて治療を受ける哺乳動物の応答性にばらつきがあることから、本明細書に示す特定の投与量以外の有効な投与量を適用することができる。同様に、認められる特異的薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、或いは医薬担体が現在あるかどうか、並びに製剤タイプ及び使用する投与方法によって、また、それらに応じて変わることがあり、このような予想される結果の変動又は差異も、本発明の目的及び実施によって企図される。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によって規定され、このような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものとする。
【背景技術】
【０００１】
ケモカインは、強力な走化活性を有する小さな（７０〜１２０アミノ酸）炎症誘発性サイトカインファミリーである。ケモカインは、多種多様の細胞によって遊離されて、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球などの様々な細胞を炎症部位に引き寄せる走化性サイトカインである（Ｓｃｈａｌｌ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、３、１６５〜１８３（１９９１）及びＭｕｒｐｈｙ、Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．、１２、５９３〜６３３（１９９４）に概説されている。）。これらの分子は、最初に４個の保存的システインによって定義され、第１のシステイン対の配列に基づいて２つのサブファミリーに分類された。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２及びＩＰ−１０を含めたＣＸＣ−ケモカインファミリーにおいては、これらの２個のシステインは単一のアミノ酸によって分離され、一方、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びエオタキシンを含めたＣＣ−ケモカインファミリーにおいては、これらの２個の残基は隣接している。
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）及びメラノーマ成長刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）などのα−ケモカインは、主に好中球に対して走化性であるのに対して、β−ケモカイン（ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３及びエオタキシンなど）は、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、好酸球及び好塩基球に対して走化性である（Ｄｅｎｇ等、Ｎａｔｕｒｅ、３８１、６６１〜６６６（１９９６））。
【０００３】
ケモカインは、多種多様の細胞タイプによって分泌され、白血球などの細胞上に存在する特定のＧ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に結合する（Ｈｏｒｕｋ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１５、１５９〜１６５（１９９４）に概説されている。）。これらのケモカイン受容体は、ＧＰＣＲサブファミリーを形成し、これは、現在、特徴の明らかな１５個のメンバーといくつかのオーファンからなる。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦ、ＬＴＢ４などの乱交雑の化学誘引物質に対する受容体とは異なり、ケモカイン受容体は、白血球のサブセット上でより選択的に発現される。したがって、特定のケモカインの発生は、特定の白血球サブセットを動員する機序を提供するものである。
【０００４】
ケモカイン受容体は、それらの同族リガンドに結合すると、会合した三量体Ｇタンパク質を通して細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度を急速に上昇させる。β−ケモカインに結合又は応答する少なくとも７個のヒトケモカイン受容体が有り、以下の特徴的パターンを有する。ＣＣＲ−１（又は「ＣＫＲ−１」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０、２２１２３〜２２１２８（１９９５）；Ｂｅｏｔｅ等、Ｃｅｌｌ、７２、４１５〜４２５（１９９３））；ＣＣＲ−２Ａ及びＣＣＲ−２Ｂ（又は「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（又は「ＣＫＲ−３」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Ｒｏｌｌｉｎｓ等、Ｂｌｏｏｄ、９０、９０８〜９２８（１９９７））；ＣＣＲ−４（又は「ＣＫＲ−４」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｒｏｌｌｉｎｓ等、Ｂｌｏｏｄ、９０、９０８〜９２８（１９９７））；ＣＣＲ−５（又は「ＣＫＲ−５」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Ｓａｎｓｏｎ等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３５、３３６２〜３３６７（１９９６））；及びダフィ式血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｃｈａｕｄｈｕｎ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９，７８３５〜７８３８（１９９４））。β−ケモカインとしては、他のケモカインの中でとりわけ、エオタキシン、ＭＩＰ（「マクロファージ炎症性タンパク質」）、ＭＣＰ（「単球化学走化性タンパク質」）、ＲＡＮＴＥＳ（「活性化による調節、正常Ｔによって発現及び分泌される（ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ−ｕｐｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ， ｎｏｒｍａｌ Ｔ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｅｄ）」）などがある。
【０００５】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体は、喘息、鼻炎及びアレルギー疾患を含めた炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の重要なメディエータとされてきた。ＣＣＲ−５遺伝子中の３２−塩基対欠失について同型接合的であるヒトは、リウマチ様関節炎に罹患しにくいと考えられる（Ｇｏｍｅｚ等、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、４２、９８９〜９９２（１９９９））。アレルギー性炎症における好酸球の役割についての総説は、Ｋｉｔａ，Ｈ．等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３、２４２１〜２４２６（１９９６）にある。アレルギー性炎症におけるケモカインの役割の一般的総説は、Ｌｕｓｔｇｅｒ，Ａ．Ｄ．、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄ．、３３８（７）、４２６〜４４５（１９９８）にある。
【０００６】
ケモカインのサブセットは、単球及びマクロファージに対する強力な化学誘引物質である。これらのうち最も特性が明らかなのはＭＣＰ−１（単球化学走化性タンパク質−１）であり、その主な受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は、げっ歯類及びヒトを含めた様々な種における炎症性刺激に応答して様々なタイプの細胞において産生され、単球及びリンパ球のサブセットにおいて化学走性を刺激する。特に、ＭＣＰ−１産生は、炎症部位における単球及びマクロファージの浸潤と相関がある。マウスにおける相同組換えによってＭＣＰ−１又はＣＣＲ２が欠失すると、チオグリコール酸注射及びリステリア モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）感染に応答した単球の動員が著しく減少する（Ｌｕ等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ １８７：６０１〜６０８（１９９８）；Ｋｕｒｉｈａｒａ等 Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：１７５７〜１７６２（１９９７）；Ｂｏｒｉｎｇ等 Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：２５５２〜２５６１（１９９７）；Ｋｕｚｉｅｌ等 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：１２０５３〜１２０５８（１９９７））。また、これらの動物では、住血吸虫抗原又はマイコバクテリア抗原の注射によって誘発される肉芽腫病変部への単球の浸潤が減少する（Ｂｏｒｉｎｇ等 Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：２５５２〜２５６１（１９９７）；Ｗａｒｍｉｎｇｔｏｎ等 Ａｍ Ｊ．Ｐａｔｈ．１５４：１４０７〜１４１６（１９９９））。これらのデータによれば、ＭＣＰ−１によって誘導されるＣＣＲ２活性化が、炎症部位への単球動員に主要な役割を果たし、この活性の拮抗作用によって、免疫応答が十分抑制され、免疫炎症性疾患及び自己免疫疾患における治療上の利点がもたらされる。
【０００７】
したがって、ＣＣＲ−２受容体などのケモカイン受容体を調節する薬剤は、このような障害及び疾患において有用なはずである。
【０００８】
また、血管壁中の炎症性病変部への単球の動員は、アテローム生成的なプラーク形成の主原因である。ＭＣＰ−１は、高コレステロール血症における血管壁への傷害後に内皮細胞及び内膜平滑筋細胞によって産生され分泌される。放出されたＭＣＰ−１に応答して傷害部位に動員された単球は血管壁に浸潤し、泡沫細胞へと分化する。高脂肪食で飼育したＡＰＯ−Ｅ −／−、ＬＤＬ−Ｒ −／−又はＡｐｏ Ｂトランスジェニックマウスと戻し交配されたＭＣＰ−１ −／−又はＣＣＲ２ −／−マウスにおいて、大動脈病変サイズ、マクロファージ含量及び壊死が減少することがいくつかのグループによって示された（Ｂｏｒｉｎｇ等 Ｎａｔｕｒｅ ３９４：８９４〜８９７（１９９８）；Ｇｏｓｌｉｎｇ等 Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３：７７３〜７７８（１９９９））。したがって、ＣＣＲ２拮抗物質は、動脈壁における単球動員及び分化を抑制することによって、アテローム硬化型病変形成及び病態の進行を阻害する可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターであり、およびアレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含む、ある種の炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アトピー性疾患、並びに（リウマチ様関節炎およびアテローム性動脈硬化症などの）自己免疫病の予防又は治療に有用である化合物を対象とする。本発明は、さらにこれらの化合物を含む薬剤組成物、並びにケモカイン受容体が関与するこのような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１１】
【化１３】
［式中、
Ｘは、−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＨ２（ＮＲ１０）ＣＯ−、−Ｎ（ＣＯＲ１０）−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＯＲ１０）−、フェニル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され
（式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルから（これらは、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）独立に選択される。）、
Ｗは、水素及びＣ１〜６アルキル（これらは、置換されていないか、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）から選択され、
Ｚは、Ｃ、Ｎ及び−Ｏ−から選択され、ＺがＮであるときにはＲ４は存在せず、Ｗが−Ｏ−であるときにはＲ３とＲ４の両方が存在せず、
ｎは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、
ｎは、１、２、３及び４から選択される整数であり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ０〜６アルキル−、−（Ｃ０〜６アルキル）−アルケニル−、−（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ０〜６アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜６アルキル）−複素環から選択され、前記アルキルは、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）−Ｃ１〜３アルキル
から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、前記フェニル及び前記複素環は、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ；アルコキシ
（ｃ）アミノ；アシルアミノ；スルホニルアミノ；アルコキシカルボニルアミノ
（ｄ）カルボン酸；カルバミド；スルホンアミド
から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており、
或いは、ＷとＲ１は結合して一緒に−（Ｃ１〜６アルキル）−、−Ｃ０〜６アルキル−Ｙ−（Ｃ１〜６アルキル）−及び−（Ｃ０〜６アルキル）−Ｙ−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）から選択される基によって環を形成することができ
（Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−及び−ＮＲ１０−から選択され、前記アルキル及び前記シクロアルキルは、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから独立に選択され、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０、
（ｋ）−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１Ｏ、及び
（ｌ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている。）、
Ｒ２は、（Ｃ０〜６アルキル）−フェニル及び（Ｃ０〜６アルキル）−複素環から選択され
（前記アルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）−Ｃ１〜３アルキルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び前記複素環は、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｆ）Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｉ）−ＳＣＦ３、
（ｊ）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
（ｌ）フェニル、
（ｍ）複素環、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｏ）−ＣＮ、
（ｐ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｒ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｓ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｒ３は、−（Ｃ０〜６アルキル）−フェニルであり
（前記アルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており、
前記フェニルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｈ）−ＣＮから選択され、
或いは、Ｒ３とＲ４は結合して一緒に
（ａ）１Ｈ−インデン、
（ｂ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、
（ｃ）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、
（ｄ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
（ｅ）２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、及び
（ｆ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフランから選択される環を形成することができ、
或いは、Ｒ３とＲ５又はＲ４とＲ６は結合して一緒にフェニルである環を形成することができる
（前記環は、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている。）、
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）オキソ、及び
（ｇ）ハロから独立に選択される。）。］
【００１２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１３】
【化１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３、ｍ、Ｘ及びＺは、本明細書に定義されている。）
【００１４】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｂの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１５】
【化１５】
（式中、破線は単結合又は二重結合であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｘ及びＺは、本明細書に定義されており、
Ｒ１１は、
（ａ）水素
（ｂ）Ｃ１〜６アルキル
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル
（ｅ）−フェニル及び複素環、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択され、
Ｒ１２は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｈ）−ＣＮから選択され、
或いは、Ｒ１１とＲ１２は結合して一緒に
（ａ）ベンゼン、
（ｂ）フラン、
（ｃ）チオフェン、
（ｄ）チアゾール、
（ｅ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される環を形成することができる
（前記環は、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている。）。）
【００１６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｄの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１７】
【化１６】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２、ｎ及びＺは、本明細書に定義されている。）
【００１８】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｅの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１９】
【化１７】
（式中、破線は単結合又は二重結合であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びＸは、本明細書に定義されており、
Ｒ１２は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）縮合Ｃ１〜３シクロアルキル
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｈ）−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｉ）−ＣＮから独立に選択される。）
【００２０】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｆの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００２１】
【化１８】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは本明細書に定義されている。）
【００２２】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００２３】
【化１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、Ｗ及びＸは、本明細書に定義されており、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１〜６アルキル
（ｃ）−Ｃ１〜６シクロアルキル
（ｄ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル
（ｅ）−Ｃ１〜６アルキル−複素環
（ｆ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル
（ｇ）−Ｃ１〜６アルキル Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される。）
【００２４】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００２５】
【化２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、ｍ、Ｗ及びＸは、本明細書に定義されている。）
【００２６】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩｂの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００２７】
【化２１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、ｍ、Ｗ及びＸは、本明細書に定義されている。）
【００２８】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩｃの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００２９】
【化２２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、ｍ、Ｗ及びＸは、本明細書に定義されている。）
【００３０】
本発明においては、Ｗは水素又は−ＣＨ２−であることが最も好ましい。
【００３１】
本発明においては、Ｘは−ＣＯＮＨ−、フェニル又は複素環であることが最も好ましい。
【００３２】
本発明においては、Ｚは−Ｃ−又は−Ｎ−であることが最も好ましい。
【００３３】
本発明においては、ｎは０及び１であることが最も好ましい。
【００３４】
本発明においては、ｍは１であることが最も好ましい。
【００３５】
本発明においては、複素環は、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのＮ−酸化物から選択されることが好ましい。
【００３６】
本発明においては、Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−及び−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）から選択されることが好ましい
（前記アルキル及び前記シクロアルキルは、置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｆ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから独立に選択され、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている。）。
【００３７】
本発明においては、Ｒ１は、
（１）置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ１〜６アルキル、
（２）置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、及び
（ｂ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、
（３）置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、及び
（ｂ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、
（４）置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている−（Ｃ３〜５シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）から選択されることがより好ましい。
【００３８】
本発明においては、Ｒ１は、
（１）−ＣＨ３、
（２）−ＣＨ２ＣＨ３、
（３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（４）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（５）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
（６）−シクロプロピル、
（７）−シクロブチル、
（８）−シクロペンチル、
（９）−ＣＨ２−シクロプロピル、
（１０）−ＣＨ２−シクロブチル、
（１１）−ＣＨ２−シクロペンチル、
（１２）−ＣＨ２ＯＨ、
（１３）−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、
（１４）−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ３）２、
（１５）−（ＯＨ）シクロブチル、
（１６）−（ＯＨ）シクロペンチル、
（１７）−Ｃ（ＣＨ３）２（ＮＨＣＯＣＨ３）、
（１８）−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ３）２、
（１９）−Ｏ−ＣＨ３、
（２０）−Ｏ−シクロペンチル、
（２１）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２２）−Ｓ−ＣＨ３、
（２３）−Ｓ−ＣＦ３、
（２４）−ＳＯ２−ＣＨ３、
（２５）−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２６）−ＳＯ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、及び
（２７）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３から選択されることがさらに好ましい。
【００３９】
本発明においては、Ｒ２は、−（Ｃ０〜４アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜４アルキル）−複素環から選択されることが好ましい
（複素環は、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記アルキルは、置換されておらず、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＣＦ３、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｍ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｏ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）。
【００４０】
本発明においては、Ｒ２は、−（Ｃ０〜４アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜４アルキル）−複素環から選択されることがより好ましい
（複素環は、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記アルキルは、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）。
【００４１】
本発明においては、Ｒ２は、−ＣＨ２−フェニル及び−ＣＨ２−複素環から選択されることがさらに好ましい
（複素環は、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）。
【００４２】
本発明においては、Ｒ２は、
（１）−ＣＨ２−（フェニル）、
（２）−ＣＨ２−（４−ブロモフェニル）、
（３）−ＣＨ２−（３−クロロフェニル）、
（４）−ＣＨ２−（３，５−ジフルオロフェニル）、
（５）−ＣＨ２−（（２−トリフルオロメチル）フェニル）、
（６）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）、
（７）−ＣＨ２−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）、
（８）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）、
（９）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチルチオ）フェニル）、
（１０）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−チオメチル）フェニル）、
（１１）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メトキシ）フェニル）、
（１２）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メタンスルホニル）フェニル）、
（１３）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノ）フェニル）、
（１４）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノメタンスルホニル）フェニル）、
（１５）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−スルホニルアミノ）フェニル）、
（１６）−ＣＨ２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１７）−ＣＨ２−（（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１８）−ＣＨ（ＣＨ３）−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１９）−Ｃ（ＣＨ３）２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（２０）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２１）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２２）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリダジニル）、
（２３）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキシド）、及び
（２４）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキシド）から選択されることがさらに好ましい。
【００４３】
本発明においては、Ｒ３は、水素及びフェニルであることが好ましい
（式中、前記フェニルは、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）。
【００４４】
本発明においては、Ｒ３は、水素及びフェニルであることがより好ましい
（前記フェニルは、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）。
【００４５】
本発明においては、Ｒ３は、フェニル又はパラ−フルオロフェニルであることがさらに好ましい。
【００４６】
本発明においては、Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（ｅ）−ＣＮから選択されることがより好ましい。
【００４７】
本発明においては、Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＨ３、
（ｄ）−Ｏ−ＣＨ３、及び
（ｅ）オキソから独立に選択されることがより好ましい。
【００４８】
本発明の特に好ましい化合物としては、次式の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーが挙げられる。
【００４９】
【化２３】
（式中、破線は単結合又は二重結合であり、Ｒ１１及びＲ１２は水素であり、或いはＲ１１とＲ１２は結合して一緒に
（ａ）ベンゼン、
（ｂ）複素環
（ｃ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される環を形成することができ、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びＸは、本明細書に定義されている。）
【００５０】
本発明の特に好ましい化合物としては、次式の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーが挙げられる。
【００５１】
【化２４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＸは、本明細書に定義されている。）
【００５２】
本発明の化合物は、アミノ酸部分に２個の不斉中心を有する。このような各不斉中心は、独立に２種類の光学異性体を生じ、混合物中の、純粋な化合物又はある程度精製された化合物としての可能な光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内にあるものとする。本発明の最も好ましい化合物の絶対配置は、以下に示す配向のものである。
【００５３】
【化２５】
式中、Ｘ置換基は「Ｓ」絶対配置で示される（ただし、Ｘ置換基は、その位置における基の割り当ての優先度が異なる場合には「Ｒ」になることもある。）。
【００５４】
ジアステレオマー及び鏡像異性体又はそれらのクロマトグラフィー分離物の個別の合成は、当分野で知られているように、本明細書に開示する方法を適切に変更することによって実施することができる。それらの絶対立体配置は、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて必要に応じて誘導体化される結晶生成物又は結晶中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。
【００５５】
本明細書において使用するハロ又はハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むことを当業者は理解されたい。同様に、Ｃ１〜８アルキルにおけるようにＣ１〜８は、線状又は分枝状配列の１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素を有する基であると定義される。具体的には、Ｃ１〜８アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどである。同様に、Ｃ０アルキルにおけるようにＣ０は、直接の共有結合が存在することを示している。本明細書において使用する「複素環」という用語は、以下の基、すなわち、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル（ｉｎｄｏｌａｚｉｎｙｌ）、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフタピリジニル（ｎａｐｈｔｈｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル（ｔｅｔｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｙｌ）、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにそれらのＮ−酸化物を含むものとする。
【００５６】
「薬剤として許容される」という句は、本明細書では、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利点／リスク比で、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに健全な医学的判断の範囲内で適切である化合物、物質、組成物及び／又は剤形を意味するものとする。
【００５７】
本明細書において使用する「薬剤として許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生成することによって改変された誘導体を指す。薬剤として許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などがあるが、これらだけに限定されない。薬剤として許容される塩としては、例えば、無毒の無機又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒の塩又は四級アンモニウム塩などがある。例えば、このような従来の無毒の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩がある。
【００５８】
本発明の薬剤として許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって調製することができる。一般に、このような塩は、遊離酸又は塩基の形のこれらの化合物を、適切な塩基又は酸の水溶液、有機溶液、又はこれら２つの混合溶液の化学量論的量と反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどの非水系媒体が好ましい。適切な塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ ｅｄ．、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５、ｐ．１４１８にある。
【００５９】
本発明の例示は、実施例及び本明細書に開示された化合物の使用である。
【００６０】
本発明内の具体的な化合物としては、実施例の表題化合物からなる群から選択される化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーなどがある。
【００６１】
本発明の化合物は、本化合物の有効量を投与することを含む、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする患者においてケモカイン受容体活性を調節する方法に有用である。
【００６２】
本発明は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての上述の化合物の使用を対象とする。特に、これらの化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−２のモジュレーターとして有用である。
【００６３】
ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての本発明による化合物の有用性は、Ｖａｎ Ｒｉｐｅｒ等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１７７、８５１〜８５６（１９９３）によって開示された、ＣＣＲ−２結合の測定に容易に適合させることができるケモカイン結合に対するアッセイなどの当分野で既知の方法によって示すことができる。
【００６４】
ＣＣＲ−２結合アッセイにおける受容体親和性は、単球、ＴＨＰ−１細胞を含めて様々な細胞タイプ上の内在性ＣＣＲ−２受容体に対する１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害を測定することによって、又は真核細胞における受容体クローンの異種発現後に求められた。これらの細胞を、結合緩衝剤（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２及び０．５０％ＢＳＡ）中で試験化合物又はＤＭＳＯ及び１２５Ｉ−ＭＣＰ−１とともに懸濁し、かつ試験化合物又はＤＭＳＯ及び１２５Ｉ−ＭＣＰ−１に室温で添加して１時間結合させた。次いで、これらの細胞をＧＦＢフィルター上に回収し、５００ｍＭ ＮａＣｌを含む２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝剤で洗浄し、細胞に結合した１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。
【００６５】
化学走性アッセイは、化学走性を、静脈の全血液又は白血球除去血液から単離し、フィコール−ハイパック遠心分離によって精製し、ノイラミニダーゼで処理したヒツジ赤血球でロゼット形成させたＴ細胞枯渇ＰＢＭＣを用いて実施した。細胞を単離後、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを含むＨＢＳＳで洗浄し、１ｘ１０７細胞／ｍｌで懸濁した。細胞を暗所で２μＭ Ｃａｌｃｉｅｎ−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を用いて３７℃で３０分間蛍光標識した。標識細胞を２回洗浄し、ＲＰＭＩ １６４０中に０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを含むＬ−グルタミン（フェノールレッドなし）とともに５ｘ１０６細胞／ｍｌで懸濁した。同じ培地で１０ｎｇ／ｍｌに希釈したＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）、又は培地のみを底部ウェル（２７μｌ）に添加した。ＤＭＳＯ又は様々な濃度の試験化合物とともに１５分間プレインキュベーションした後に、単球（１５０，０００細胞）をフィルター上面に添加した（３０μｌ）。拡散による希釈を防止するために、等濃度の試験化合物又はＤＭＳＯを底部ウェルに添加した。３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベーション後、フィルターを取り出し、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを含むＨＢＳＳで上面を洗浄して、フィルター中に移動しなかった細胞を除去した。化学誘引物質の非存在下で自然遊走（ケモキネシス）を求めた。
【００６６】
特に、以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいてＣＣＲ−２受容体に対する結合活性を有し、一般にＩＣ５０は約１μＭ未満である。このような結果は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして使用される本化合物の固有の活性を示している。
【００６７】
哺乳動物のケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物における好酸球及び／又はリンパ球機能を妨害又は促進する標的となる。ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は、治療目的で好酸球及び／又はリンパ球機能を調節するのに特に有用である。すなわち、ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含めた多種多様な炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アトピー性疾患、並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の予防及び／又は治療に有用である。
【００６８】
例えば、哺乳動物のケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の１つ以上の機能を阻害する本発明の化合物を投与して、炎症を阻害（すなわち、軽減又は防止）することができる。その結果、白血球遊出、化学走性、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミン）、炎症性メディエータ放出などの１つ以上の炎症性プロセスが阻害される。
【００６９】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、或いは他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類又はネズミ種を含めて、ただしこれらだけに限定されない哺乳動物を治療することができる。この方法は、鳥類（例えば、ヒヨコ）などの他の種においても実施することができる。
【００７０】
本発明の化合物を用いて、炎症及び感染に伴う疾患及び病気を治療することができる。好ましい実施形態においては、疾患又は病気は、炎症反応を調節するためにリンパ球の作用を阻害又は促進すべきものである。
【００７１】
ケモカイン受容体機能の阻害剤によって治療することができるヒト又は他の種の疾患又は病気としては、喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性間質性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、突発性肺線維症、リウマチ様関節炎に付随するＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎）などの呼吸器アレルギー疾患；全身アナフィラキシー又は過敏性応答、（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植片拒絶又は移植片対宿主病を含めた（例えば、移植における）移植片拒絶；クローン病、潰よう性大腸炎などの炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；（Ｔ細胞媒介乾せんを含めた）乾せん、及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹などの炎症性皮膚疾患；血管炎（例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎、及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は器官の白血球浸潤を伴う癌などを含めた炎症性又はアレルギー疾患及び病気があるが、これらだけに限定されない。再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症、ある種の血液悪性腫瘍、サイトカイン誘導毒性（例えば、敗血症ショック、内毒素ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎を含めて、ただしこれらだけに限定されない望ましくない炎症反応を阻害すべき他の疾患又は病気を治療することができる。
【００７２】
ケモカイン受容体機能のモジュレーターによって治療することができるヒト又は他の種の疾患又は病気としては、ＡＩＤＳ、他のウイルス感染症などの免疫不全症患者、免疫抑制を起こす放射線療法、化学療法、自己免疫疾患治療又は薬物治療（例えば、コルチコステロイド療法）を受ける個体などにおける免疫抑制；受容体機能の先天性欠損又は他の原因による免疫抑制；及び線虫（回虫）、（べん虫症、ぎょう虫症、回虫症、鈎虫、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症）、吸虫（ｔｒｅｍａｔｏｄｅ）（吸虫（ｆｌｕｋｅ））（住血吸虫病、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（エキノコックス症、無鉤条虫症、嚢虫症）、内臓の虫（ｖｉｓｃｅｒａｌ ｗｏｒｍ）、臓器幼虫移行症（例えば、トキソカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ））、好酸球性胃腸炎（例えば、アニサキ（Ａｎｉｓａｋｉ）種、フォカネマ（Ｐｈｏｃａｎｅｍａ）種）、皮膚幼虫移行症（ブラジル鉤虫、イヌ鉤虫）などのぜん虫感染症を含めて、ただしこれらだけに限定されない寄生虫症などの感染症などがあるが、これらだけに限定されない。また、上記炎症性、アレルギー性及び自己免疫疾患の治療は、ケモカイン受容体内部移行の誘導によって、又は間違った細胞遊走をもたらすような化合物の送達によって、細胞上での受容体発現を消失させるのに十分な化合物の送達が企図される場合には、ケモカイン受容体機能の促進として企図することもできる。
【００７３】
したがって、本発明の化合物は、多種多様な炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー性疾患、アトピー性疾患、並びに自己免疫病の予防及び治療に有用である。特定の実施形態においては、本発明は、リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎などの自己免疫疾患の予防又は治療に対する本化合物の使用を対象とする。
【００７４】
別の側面においては、本発明は、ＣＣＲ−２を含めたケモカイン受容体の想定される特異的作用物質又は拮抗物質を評価するために使用することができる。したがって、本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物の調製及びスクリーニングアッセイの実施におけるこれらの化合物の使用を対象とする。例えば、本発明の化合物は、より強力な化合物の優れたスクリーニングツールである受容体突然変異体を単離するのに有用である。また、本発明の化合物は、例えば競合阻害によって、ケモカイン受容体への他の化合物の結合部位を確かめ、又は決定するのに有用である。本発明の化合物は、ＣＣＲ−２を含めたケモカイン受容体の想定される特異的モジュレーターの評価にも有用である。上記ケモカイン受容体の特異的作用物質及び拮抗物質の徹底した評価は、これらの受容体に対する結合親和性が高い非ペプチジル（代謝抵抗性）化合物が入手不能なために阻まれていることが当分野では知られている。したがって、本発明の化合物は、これらの目的で販売される商品である。
【００７５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬剤担体又は希釈剤とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてケモカイン受容体活性を調節する医薬品を製造する方法を対象とする。
【００７６】
本発明は、さらに、レトロウイルス、特に、ヘルペスウイルス又はヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）による感染症の予防又は治療、並びにその結果として起きるＡＩＤＳなどの病的症状の治療及び発症遅延における本発明化合物の使用を対象とする。ＡＩＤＳの治療、又はＨＩＶ感染症の予防若しくは治療は、これらだけに限定されないが、ＨＩＶ感染症の多種多様な状態、すなわち、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、症候性と無症候性の両方、及びＨＩＶへの実際的若しくは潜在的暴露の治療を含むと定義される。例えば、本発明の化合物は、例えば、輸血、器官移植、体液交換、かみ傷（ｂｉｔｅｓ）、偶発的針刺し、手術中の患者血液への暴露などによって過去にＨＩＶに暴露された恐れがあるＨＩＶ感染症の治療に有用である。
【００７７】
本発明の好ましい側面においては、ケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害するのに有効な量の化合物と標的細胞を接触させることを含む、標的細胞のＣＣＲ−２などのケモカイン受容体にケモカインが結合するのを阻害する方法に本発明化合物を使用することができる。
【００７８】
上記方法において治療を受ける被検者は、ケモカイン受容体活性を調節することが望ましいオス又はメスの哺乳動物、好ましくはヒトである。本明細書において使用する「調節」とは、拮抗作用、作用（ａｇｏｎｉｓｍ）、部分的拮抗作用、逆作用及び／又は部分的作用（ｐａｒｔｉａｌ ａｇｏｎｉｓｍ）を包含するものとする。本発明の好ましい側面においては、調節とは、ケモカイン受容体活性の拮抗作用を指す。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的若しくは医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。
【００７９】
本明細書において使用する「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、並びに各指定成分を各指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、処方の他の成分と親和性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００８０】
化合物の「投与」、及び化合物を「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物を与えることを意味すると理解すべきである。
【００８１】
本明細書において使用する「治療」という用語は、上記病気の治療と予防又は予防的治療との両方を指す。
【００８２】
ケモカイン受容体活性を調節し、それによって喘息及びアレルギー疾患を含めた炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病、並びに上記病態を予防し治療する併用療法は、本発明の化合物と、そのような有用性が知られている他の化合物との組合せによって例示される。
【００８３】
例えば、炎症の治療又は予防においては、本化合物は、オピエート作用物質などの抗炎症剤又は鎮痛剤、５−リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗物質、一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、エンブレル、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどの化合物とともに使用することができる。同様に、本化合物は、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗物質、シメチコン、アルミニウム、水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、レボ−デゾキシエフェドリンなどのうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿薬；及び鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬とともに投与することができる。
【００８４】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は病気の治療／予防／抑制又は寛解に使用される他の薬物と併用することができる。そのような他の薬物を本発明の化合物と同時に又は連続して、そのために一般に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１個以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含む薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて１個以上の他の活性成分も含む薬剤組成物を含む。
【００８５】
本発明の化合物と組み合わせることができる他の活性成分の例は、別々に投与しても、又は同じ薬剤組成物として投与しても、（ａ）米国特許第５，５１０，３３２号、国際公開第９５／１５９７３号、国際公開第９６／０１６４４号、国際公開第９６／０６１０８号、国際公開第９６／２０２１６号、国際公開第９６／２２９６６号、国際公開第９６／３１２０６号、国際公開第９６／４０７８１号、国際公開第９７／０３０９４号、国際公開第９７／０２２８９号、国際公開第９８／４２６５６号、国際公開第９８／５３８１４号、国際公開第９８／５３８１７号、国際公開第９８／５３８１８号、国際公開第９８／５４２０７号及び、国際公開第９８／５８９０２号に記載されたＶＬＡ−４拮抗物質；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンなどのステロイド；（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、他のＦＫ−５０６タイプ免疫抑制薬などの免疫抑制薬；（ｄ）ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ヒスタミン拮抗物質）；（ｅ）β２−作用物質（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗物質（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト（ｐｏｂｉｌｕｋａｓｔ）、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド性抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシック酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク（ｆｅｎｃｌｏｆｅｎａｃ）、フェンクロジック酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ ａｃｉｄ）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパック（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、オクスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、トルメチン、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ）及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニザル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ））、オキシカム（イソキシカム（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）及びテノキシカム）、サリシレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン（ｍｏｆｅｂｕｔａｚｏｎｅ）、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（ｉ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３及びＣＣＲ−５の他の拮抗物質；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及び他のスタチン類）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチマイブ）、ニコチン酸、フェノフィブリック酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）、プロブコールなどのコレステロール降下剤；（ｋ）インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）及びグリタゾン（トログリタゾン及びピオグリタゾン）などの抗糖尿病薬；（１）インターフェロンベータ製剤（インターフェロンベータ−１α、インターフェロンベータ−１β；（ｍ）５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、アザチオプリン、６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤、細胞障害性癌化学療法剤などの他の化合物などであるが、これらだけに限定されない。
【００８６】
本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は変化し得、各成分の有効量によって決まる。一般に、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせるときには、本発明の化合物とＮＳＡＩＤの重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の組合せは、一般に上記範囲内にあるが、各場合において、各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００８７】
このような組合せにおいては、本発明の化合物と他の活性薬剤を別々に又は一緒に投与することができる。また、１個の成分を他の薬剤の投与前、投与と同時、投与後に投与することができる。
【００８８】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植片）、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下、又は局所的投与経路で投与することができ、単独で又は一緒に、各投与経路に適切な、薬剤として許容される従来の無毒の担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位用量製剤として処方することができる。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、ヒトにおける使用に有効である。
【００８９】
本発明の化合物を投与するための薬剤組成物は、好都合には単位用量の形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、１個以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、これらの薬剤組成物は、液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と活性成分を均一かつ完全に会合させ、次いで、必要に応じて、その生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。薬剤組成物においては、活性な目的化合物は、疾患プロセス又は状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書において使用する「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、並びに各指定成分を各指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００９０】
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤、或いはシロップ剤又はエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は、薬剤組成物製造分野で既知の任意の方法によって調製することができ、このような組成物は、薬剤的に優れた、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１個以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらす既知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延物質を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。
【００９１】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、或いは活性成分が水又はオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤とすることができる。
【００９２】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１個以上の防腐剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１個以上の着色剤、１個以上の矯味矯臭剤、及びスクロース、サッカリンなどの１個以上の甘味剤を含むこともできる。
【００９３】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブオイル、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００９４】
水を添加して水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１個以上の防腐剤と混合された活性成分が得られる。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上で例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤及び着色剤も加えることができる。
【００９５】
本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は、甘味料及び矯味矯臭剤を含むこともできる。
【００９６】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方することができる。このような製剤は、粘滑薬、防腐剤及び矯味矯臭及び着色剤を含むこともできる。
【００９７】
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液剤とすることもできる。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、従来、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めて刺激のないあらゆる不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【００９８】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような物質は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００９９】
局所に使用する場合は、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤又は懸濁液剤などが使用される。（本願では、局所適用は、洗口及びうがいを含むものとする。）。
【０１００】
本発明の薬剤組成物及び方法は、さらに、上述の病的症状の治療に通常適用される、本明細書に記載する他の治療上活性な化合物を含むことができる。
【０１０１】
ケモカイン受容体の調節を必要とする病気の治療又は予防においては、適切な投与量レベルは、一般に、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これを単回又は複数回投与することができる。投与量レベルは、好ましくは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な投与量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、投与量は、０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合には、組成物は、治療すべき患者に対する投与量の症候性調節のために、活性成分の１．０〜１０００ミリグラム、特に活性成分の１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ミリグラムを含む錠剤の形で好ましくは提供される。本化合物は、毎日１〜４回、好ましくは毎日１回又は２回の投与計画で投与することができる。
【０１０２】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わることがあり、使用した特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組合せ、特定の症状の重篤度、及び治療を受けるホストを含めて様々な要因によって決まることを理解されたい。
【０１０３】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を、以下のスキーム及び実施例に示す。出発物質は、既知の手順によって調製され、又は示したように調製される。
【０１０４】
【化２６】
本発明の範囲内にある、非環式アミノ酸骨格を有する化合物の調製をスキーム１に詳細に示す。１−１などのＢｏｃ−保護アミノ酸をアミン１−２とカップリングさせて、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカップリング試薬、及びＤＭＡＰ、ＨＯＢＴ、ＨＯＡＴなどの触媒を用いて、標準アミド結合形成条件下でアミド１−３を得ることができる。アミド１−３からアミン１−４への脱保護は、ＴＦＡ、４規定ＨＣｌジオキサン溶液などの標準酸性条件下で実施することができる。次いで、重炭酸ナトリウムの熱いエタノール溶液の存在下などの塩基性条件下で、クロロアルキルアミン１−５を用いてアミン１−４をアルキル化して式Ｉａの化合物を得る。（スキーム１）
【０１０５】
或いは、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカップリング試薬、及びＤＭＡＰ、ＨＯＢＴ、ＨＯＡＴなどの触媒を用いて、ヒドロキシアミン１−６とアミン１−２のカップリングによって式Ｉａの化合物を調製することができる。得られたアミド１−７は、ヒドロキシアミドを塩化メタンスルホニルで処理することによって、メシレート１−８に変換される。次いで、メシレート１−８をジアミン１−９で置換して、式Ｉａの化合物を得る（スキーム１ａ）。
【０１０６】
【化２７】
【０１０７】
市販されていない１−６を調製する場合には、スキーム１Ｂに示すように、グリオキサル酸エチル溶液１−１０を亜鉛試薬１−１１で処理してヒドロキシエステル１−１２を得ることから出発する好都合な経路が開発される。次いで、エステル１−１２をけん化して酸１−６を得る。次いで、この酸１−６を、スキーム１Ａに従って式ｌａの化合物に転化する。
【０１０８】
【化２８】
【０１０９】
【化２９】
スキーム２に示すように、Ｂｏｃ−保護環式アミノ酸２−１は、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカップリング試薬、及びＤＭＡＰ、ＨＯＢＴ、ＨＯＡＴなどの触媒を用いて、標準アミド結合形成条件下で、アミド２−２に転化することができる。アミド２−２からアミン２−３への脱保護は、ＴＦＡ、４規定ＨＣｌジオキサン溶液などの標準酸性条件下で実施することができる。アミン２−３は、クロロアルキルアミン１−５を用いて、先に示した条件にかけて、式Ｉｃの化合物を形成することができる。
【０１１０】
式Ｉｃの化合物は、スキーム２Ａに示すように別の経路でも形成することができる。中間体アミン２−３は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含めて様々な条件下でクロロアルデヒド２−４を用いてアルキル化されて、クロロアルキルアミン２−５を形成する。次いで、重炭酸ナトリウムの熱いエタノール溶液の存在下で、塩化物２−５をアミン２−６で置換して式Ｉｃの化合物を得る。
【０１１１】
【化３０】
【０１１２】
スキーム３に示すように、上記手順を使用して式ＩＩａの化合物も調製される。第一級、第二級、第三級アミンなどの様々なアミン３−１を使用して塩化物２−５と反応させることができる。
【０１１３】
【化３１】
上述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進し、又は望ましくない反応生成物を回避するために変更することができる。以下の実施例は、さらなる説明のためにのみ提供されるものであって、開示する発明を限定するものではない。
【０１１４】
溶液の濃縮は、一般に、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で実施された。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で実施された。ＮＭＲスペクトルは、他に断らない限りＣＤＣｌ３溶液中で得られた。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）である。略語：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）飽和水溶液（ｓａｔ’ｄ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。
【０１１５】
以下は、以下の実施例に使用される化合物、又は以下の実施例において使用される化合物を置換することができる市販されていなくてもよい化合物を調製するための代表的な手順である。
【実施例】
【０１１６】
（実施例１）
【０１１７】
【化３２】
（２Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−フェニル−２−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］エタンアミド
（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルグリシン２５１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩２８０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピルエチルアミン１４３ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］３−エチルカルボジイミド塩酸塩２８３ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の混合物の２０ｍＬ塩化メチレン溶液を４時間攪拌した。この混合物を塩化メチレン５０ｍＬで希釈した。有機相を水、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させて白色固体のカップリング生成物を得た。これを、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液２０ｍＬに溶解した。その混合物を室温で２時間攪拌し、蒸発させて白色固体を得た。この物質全体を、重炭酸ナトリウム５００ｍｇ、Ｎ−クロロエチルピペリジン塩酸塩１００ｍｇ及びエタノール／水（９５／５）５ｍＬを含むバイアルに溶解した。その混合物を終夜６０℃で加熱し、室温に冷却し、ろ過し、エタノールで洗浄した。そのろ液を混合し、蒸発させた。その残渣を、調製用ＴＬＣを用いて精製した（１０００ミクロンシリカゲル；１０％［アンモニア水／メタノール１／９］を用いて塩化メチレン中で展開した）。淡褐色オイルの表題生成物４５ｍｇを得た。これを、送達のため、さらに塩酸塩に転化した。表題化合物の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中の遊離塩基）：１．４８〜１．５１（ｍ、６Ｈ）、２．３２〜２．４２（ｍ、８Ｈ）、２．６０〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、４．４０〜４．５０（ｄｄ、２Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｗｉｄｅ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ４８８．２（Ｍ＋１）。
【０１１８】
以下の実施例の調製においても同じ手順に従った。
【０１１９】
【表１】
【０１２０】
（実施例２１）
【０１２１】
【化３３】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（３−フリル）−２−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］アセトアミド
【０１２２】
段階１：エチルα−ヒドロキシ−３−フリルアセテート
【０１２３】
【化３４】
−７８℃のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、３４ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ溶液に３−ブロモフラン（７．３５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の純粋な溶液を１０分で添加した。その混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した。塩化亜鉛（１．０Ｍ、５０ｍＬ）のエーテル溶液を添加し、０．５時間撹拌し続けた。エチルグロキサレート（ｇｌｏｘａｌａｔｅ）（５０％、１２ｇ、６０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を添加した。反応物を−７８℃で１０分間攪拌し、室温に３０分間加温し、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、エーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させた。ＭＰＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって無色オイルの表題化合物（２．２０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ、３Ｈ）、３．２０（ｗ、１Ｈ）、４．２３（ｑ、２Ｈ）、５．１４（ｄ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０１２４】
段階２：
【０１２５】
【化３５】
（実施例ＩＶ、段階１から得られる）上記エステル１．７０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム一水和物（０．８０ｇ、２０ｍｍｏｌ）とジオキサン／水（１／１）２０ｍＬの混合物中で８０℃で２時間加熱し、ＲＴに冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、蒸発させてジオキサンを除去した。その残渣を酢酸エチルで抽出し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させた。その残渣を３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンジルアミン塩酸塩２．８０ｇ（１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン２．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ２．３０ｇ（１２ｍｍｏＬ）の２０ｍＬ塩化メチレン溶液と混合した。その混合物を室温で２時間攪拌し、ＤＣＭ１００ｍＬで希釈した。その有機相を水、２Ｎ ＨＣｌ水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させた。ＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって白色固体の表題化合物（１．２０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ４．５９（ｄ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｗｉｄｅ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）。
【０１２６】
段階３：
【０１２７】
【化３６】
上記アルコール（３６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（実施例ＩＶ、段階２）、トリエチルアミン（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．０ｍｇ）の１０ｍＬ塩化メチレン冷却（０℃）溶液に、塩化メシル（１２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の２ｍＬ塩化メチレン溶液を添加した。その混合物を０℃で１時間攪拌し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させて黄色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ２．９９（ｓ、３Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）。
【０１２８】
段階４：
【０１２９】
【化３７】
上記粗製メシレート（２００ｍｇ）（実施例ＩＶ、段階３）を１−（２−アミノエチル）ピペリジン（１．０ｇ）の５ｍＬ塩化メチレン溶液とともに１時間攪拌し、蒸発させ、調製用ＴＬＣ（１０％［アンモニア水／ＭｅＯＨ １／９］／ＤＣＭ）によって精製した。黄色オイルの表題化合物５７ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．３８〜１．５２（ｍ、６Ｈ）、２．３１〜２．４４（ｍ、６Ｈ）、２．６５〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、４．４９〜４．６２（ｄｄ、２Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｗｉｄｅ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ４７８．２（Ｍ＋１）。
【０１３０】
（実施例２２）
【０１３１】
【化３８】
（２Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−イソキノリン−２−カルボキサミド
【０１３２】
段階１：カップリング
【０１３３】
【化３９】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドールカルボン酸５．０ｇ（１９ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩５．５７ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン３．６４ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］３−エチルカルボジイミド塩酸塩５．４６ｇ（２９ｍｍｏｌ）の混合物の１２０ｍＬ塩化メチレン溶液を４時間攪拌した。その混合物を塩化メチレン２００ｍＬで希釈した。その有機相を水、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｘ３００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）及び塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させて白色固体のカップリング生成物を得た。この粗製物質をさらに精製せずに次の反応に供した。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ４８９．２（Ｍ＋１）。
【０１３４】
段階２：脱保護
【０１３５】
【化４０】
（実施例２２、段階１から得られた）上記生成物を、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液１００ｒｎＬに溶解した。その混合物を室温で２時間攪拌し、蒸発させて白色固体８．６１ｇを得た。この固体２．０ｇを他の目的のために保存し、その残りを塩化メチレンに懸濁させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理した。その有機相を減圧乾燥させ、遊離アミノアミド４．８５ｇを得た。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ３３９．２（Ｍ＋１）。
【０１３６】
段階３：還元的アミノ化
【０１３７】
【化４１】
フラスコに、（実施例２２、段階２から得られた）上記アミン全量４．８５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）、クロロアセトアルデヒド（５０％水溶液）３．９ｇ（２５ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Ａ）２５ｇ及び塩化メチレン１００ｍＬを充填した。それを１０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５．３ｇ（２５ｍｍｏｌ）を一括添加した。１時間攪拌した後に、その混合物を水でクエンチした。その混合物をろ過し、その固体を塩化メチレンで洗浄し、次いで、廃棄した。そのろ液を分離させ、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、白色固体の表題化合物３．１４ｇ（５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ３．１４〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．６９〜３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．８０〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．５０〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．５０〜７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｗｉｄｅ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ４５１．２（Ｍ＋１）。
【０１３８】
段階４：アルキル化
【０１３９】
【化４２】
上記クロロエチルアミン（実施例２２、段階３）１００ｍｇ（０．２２２ｍｍｏｌ）、ピペリジン８５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム約１００ｍｇの５ｍＬエタノール／水（９５／５）溶液を８０℃で５時間攪拌し、ろ過し、蒸発乾固させた。その残渣を調製用ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ １／９］／ＤＣＭ）によって精製し、表題化合物４２ｍｇを遊離ジアミンとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．４０〜１．４６（ｍ、５Ｈ）、２．４０〜２．６０（ｍ、５Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．９５〜３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．４０〜４．７０（ｍ、４Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｗｉｄｅ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ５００．２（Ｍ＋１）。
【０１４０】
実施例２２と同様にして、共通の中間体（実施例２２、段階３）及び対応するアミンから出発して同じ方法で類似のアナログを調製した。
【０１４１】
【表２】
【０１４２】
（実施例３４）
【０１４３】
【化４３】
クロロエチルアミン（実施例２２、段階３）１００ｍｇ（０．２２２ｍｍｏｌ）、スピロインデンピペリジン（Ａｒｃｈ Ｃｏｒｐから入手可能）塩酸塩１００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム約１００ｍｇの５ｍＬエタノール／水（９５／５）溶液を８０℃で５時間攪拌し、ろ過し、蒸発乾固させた。その残渣を調製用ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ １／９］／ＤＣＭ）によって精製し、表題化合物８２ｍｇを遊離ジアミンとして得た。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ６００．２（Ｍ＋１）。
【０１４４】
類似の手順を使用して、クロロエチルアミン（実施例２２、段階３）を、重炭酸ナトリウムの熱い（８０℃）エタノール溶液の存在下で様々な非環式、第一級及び第二級アミンを用いて５時間処理することによって以下の式の化合物も調製した。単離収率はアミンの構造に応じて３０％〜６０％であり、バッチ間でも変動した。
【０１４５】
【表３】
【０１４６】
（実施例５１）
【０１４７】
【化４４】
【０１４８】
段階１：
【０１４９】
【化４５】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドールカルボン酸（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．０ｇ）の混合物の２０ｍＬ ＤＭＦ溶液を終夜攪拌した。水２００ｍＬ及び酢酸エチル２００ｍＬを添加した。その有機相を水（３回）及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させて白色固体（１．２０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．５０（ｄ、９Ｈ）、３．７４（ｄ、３Ｈ）、４．７６（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｓ、４Ｈ）。
【０１５０】
段階２：
【０１５１】
【化４６】
−７８℃の上記エステル（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）（実施例ＬＸＩ、段階１）の２０ｍＬ ＴＨＦ攪拌溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、５．０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下した。その混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、ヨードメタン１．０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、室温に加温し、蒸発させた。酢酸エチル／水で処理して黄色残渣を得た。これをＭＰＬＣ（２０％酢酸エチル／へキサン）によって精製した。黄色オイルの表題化合物０．６０ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．４７、１．５１（ｓｓ、９Ｈ）、１．８３、１．９０（ｓｓ、３Ｈ）、３．６４、３．６５（ｓｓ、３Ｈ）、４．６０〜４．８３（ｍ、２Ｈ）、７．２１〜７．３１（ｍ、４Ｈ）。
【０１５２】
段階３：
【０１５３】
【化４７】
上記エステル（０．６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）（実施例ＬＸＩ、段階２）を水酸化リチウム一水和物（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）とともにジオキサン／水（３／１，２０ｍＬ）混合物中で終夜加熱した。その溶液を２Ｎ ＨＣｌ水溶液でＰＨ＞３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。その有機相を混合し、水で、塩水洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させた。その残渣を、塩化メチレン２０ｍＬに溶解し、ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＥＤＡＣ（５７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間攪拌し、水でクエンチし、塩化メチレンで希釈し、分離させた。その有機相を２Ｎ ＨＣｌ水溶液、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させた。その残渣を４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（２０ｍＬ）で１時間処理し、蒸発させ、減圧乾燥させた。その残渣を、クロロアセトアルデヒド（５０％水溶液）０．３８ｍＬ（３ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Ａ）５．０ｇの２０ｍＬ 塩化メチレン溶液とともに３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシホボライド０．４５ｇ（４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を３０分間攪拌し、セライトパッドを通してろ過し、塩化メチレンで洗浄した。そのろ液を混合し、飽和ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させ、減圧乾燥させた。白色固体の表題化合物０．３ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．４９（ｓ、３Ｈ）、３．０５〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．７５〜３．７９（ｍ、４Ｈ）、４．４４〜４．５８（ｍ、４Ｈ）、７．２５〜７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．４０〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｗｉｄｅ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ４６４．２（Ｍ＋１）。
【０１５４】
段階４：
【０１５５】
【化４８】
上記クロロエチルアミノアミド（実施例ＬＸＩ、段階３）６０ｍｇをピペリジン０．３ｍＬ中で８０℃で３時間加熱し、蒸発させて過剰のピペリジンを除去した。その残渣を、調製用ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ １／９］／ＤＣＭ）によって精製し、黄色オイルの表題化合物４０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．４１〜１．４８（ｍ、８Ｈ）、２．３８〜２．４６（ｍ、６Ｈ）、３．７６、３．８０（ｓｓ、１Ｈ）、４．４０〜４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．６４〜４．６６（ｍ、１Ｈ）、７．２１〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、７（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｗｉｄｅ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ５００．２（Ｍ＋１）。
【０１５６】
（実施例５２）
【０１５７】
【化４９】
（２Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０１５８】
段階１：カップリング
【０１５９】
【化５０】
Ｎ−Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリン５．３３ｇ（２５ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩７．３０ｇ（２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ３．５４ｇ（２６ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピルエチルアミン５．３ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］３−エチルカルボジイミド塩酸塩５．７３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の混合物の２００ｍＬ塩化メチレン溶液を２時間攪拌した。その混合物を塩化メチレン２００ｍＬで希釈した。その有機相を、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｘ３００ｍＬ）、水（２ｘ３００ｍＬ）及び塩水（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させて、白色固体のカップリング生成物を得た。
【０１６０】
段階２：脱保護
【０１６１】
【化５１】
（実施例５２、段階１から得られた）上記生成物を、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液１００ｍＬに溶解した。その混合物を室温で１時間攪拌し、蒸発させて白色固体を得た。これを塩化メチレンに懸濁させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理した。有機相を減圧乾燥させ、以下の反応に使用した。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ３３９．２（Ｍ＋１）。
【０１６２】
段階３：還元的アミノ化
【０１６３】
【化５２】
フラスコに、（実施例５２、段階２から得られた）上記アミノアミド全量、クロロアセトアルデヒド（５０％水溶液）３．８ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Ａ）２５ｇ及び塩化メチレン１００ｍＬを充填した。それを３０分間攪拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボライド９．７ｇ（４５ｍｍｏｌ）を一括添加した。１時間攪拌した後に、その混合物を水でクエンチした。その混合物をろ過し、その固体を塩化メチレンで洗浄し、次いで、廃棄した。そのろ液を分離させ、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させて固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ３．８４〜３．８８（ｍ、３Ｈ）、４．６３〜４．６８（ｍ、５Ｈ）、６．１５〜６．１７（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｗｉｄｅ、１Ｈ）、６．７３〜６．６９（ｔ、１Ｈ）、６．６８〜６．６９（ｄ、１Ｈ）、６．９１〜６．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ４０１．２（Ｍ＋１）。
【０１６４】
段階４：アルキル化
【０１６５】
【化５３】
上記クロロエチルアミノアミド１５０ｍｇ、４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩４００ｍｇ及び重炭酸ナトリウム８００ｍｇの５ｍＬエタノール／水（９５／５）溶液を８０℃で５時間攪拌し、ろ過し、蒸発させた。その残渣を調製用ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ １／９］／ＤＣＭ）によって精製し、ゴム状固体の所望の生成物７２ｍｇを得た。それを、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンを用いて塩酸塩に転化し、バイオアッセイに供した。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ４６６．２（Ｍ＋１）。
【０１６６】
実施例５２と同様にして、共通の中間体（実施例５２、段階３）から出発して同じ方法で類似のアナログを調製した。
【０１６７】
【表４】
【０１６８】
実施例５２を調製したのと同じ手順に従って、対応するアミンから以下の式の化合物を調製した。
【０１６９】
【表５】
【０１７０】
（実施例７８）
【０１７１】
【化５４】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−Ｌ−プロリアミド
（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン２１５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩２８０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピルエチルアミン１４３ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］３−エチルカルボジイミド塩酸塩２８３ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の混合物の２０ｍＬ塩化メチレン溶液を４時間攪拌した。その混合物を塩化メチレン５０ｍＬで希釈した。その有機相を水、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させて、白色固体のカップリング生成物を得た。これを、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液２０ｍＬに溶解した。その混合物を室温で２時間攪拌し、蒸発させて白色固体を得た。この物質全量を、重炭酸ナトリウム５００ｍｇ、Ｎ−クロロエチルピペリジン塩酸塩１００ｍｇ及びエタノール／水（９５／５）５ｍＬを含むバイアルに溶解した。この混合物を終夜６０℃で加熱し、室温に冷却し、ろ過し、エタノールで洗浄した。そのろ液を混合し、蒸発させた。その残渣を調製用ＴＬＣ（１０００ミクロンシリカゲル；１０％［アンモニア水／メタノール１／９］の塩化メチレン溶液で展開した）によって精製した。淡褐色オイルの表題生成物２７ｍｇを得た。これを、送達のためにさらに塩酸塩に転化した。表題化合物の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中の遊離塩基）：１．３６〜１．４０（ｍ、６Ｈ）、１．６０〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜２．５０（ｍ、８Ｈ）、２．６０〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．１８〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、４．３８〜４．７２（ｄｄ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｗｉｄｅ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ ４５２．２（Ｍ＋１）。
【０１７２】
（実施例７９）
【０１７３】
【化５５】
（２Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）アゼチジン−２−カルボキサミド
実施例７８に詳述したのと同じ手順を用いて、Ｂｏｃ−１−プロリンをＢｏｃ−１−アゼチジンカルボン酸で置換して、表題化合物を調製した。Ｃ２０Ｈ２５Ｆ６Ｎ３ＯのＬＣ−ＭＳ。［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４３８．２、実測値４３８．２。
【０１７４】
（実施例８０）
【０１７５】
【化５６】
（２Ｓ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ピペリジン−２−カルボキサミド
実施例７８に詳述したのと同じ手順を用いて、Ｂｏｃ−１−プロリンをＢｏｃ−１−ピペリジンカルボン酸で置換して、表題化合物を調製した。Ｃ２２Ｈ２９Ｆ６Ｎ３ＯのＬＣ−ＭＳ。［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４６６．２、実測値４６６．２。
【０１７６】
（実施例８１）
【０１７７】
【化５７】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド
実施例７８に詳述したのと同じ手順を用いて、Ｂｏｃ−１−プロリン及びＮ−クロロエチルピペリジンを、Ｂｏｃ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸及びＮ−クロロエチルジメチルアミンで置換して、表題化合物を調製した。Ｃ２３Ｈ２５Ｆ６Ｎ３ＯのＬＣ−ＭＳ。［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４７４．２、実測値４７４．２。
【０１７８】
（実施例８２）
【０１７９】
【化５８】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
実施例７８に詳述したのと同じ手順を用いて、Ｂｏｃ−１−プロリン及びＮ−クロロエチルピペリジンを、Ｂｏｃ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸及びＮ−クロロエチルジメチルアミンで置換して、表題化合物を調製した。Ｃ２３Ｈ２５Ｆ６Ｎ３ＯのＬＣ−ＭＳ。［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４７４．２、実測値４７４．２。
【０１８０】
（実施例８３）
【０１８１】
【化５９】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝インダン−１−カルボキサミド
実施例７８に詳述したのと同じ手順を用いて、Ｂｏｃ−１−プロリン及びＮ−クロロエチルピペリジンを、Ｂｏｃ−インダン−１−カルボン酸及びＮ−クロロエチルジメチルアミンで置換して、表題化合物を調製した。Ｃ２３Ｈ２５Ｆ６Ｎ３ＯのＬＣ−ＭＳ。［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４７４．２、実測値４７４．２。
【０１８２】
ある具体的な実施態様を参照して本発明を記述し説明したが、当業者は、手順及びプロトコルの様々な手直し、変更、改変、置換、削除又は追加が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解されたい。例えば、本発明の上記化合物による適応症のいずれかについて治療を受ける哺乳動物の応答性にばらつきがあることから、本明細書に示す特定の投与量以外の有効な投与量を適用することができる。同様に、認められる特異的薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、或いは医薬担体が現在あるかどうか、並びに製剤タイプ及び使用する投与方法によって、また、それらに応じて変わることがあり、このような予想される結果の変動又は差異も、本発明の目的及び実施によって企図される。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によって規定され、このような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
【化１】
［式中、
Ｘは、−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＨ２（ＮＲ１０）ＣＯ−、−Ｎ（ＣＯＲ１０）−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＯＲ１０）−、フェニル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され
（Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル（これらは、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）から独立に選択される。）、
Ｗは、水素及びＣ１〜６アルキル（これらは、置換されていないか、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）から選択され、
Ｚは、Ｃ、Ｎ及び−Ｏ−から選択され、ＺがＮであるときにはＲ４は存在せず、Ｗが−Ｏ−であるときはＲ３とＲ４の両方が存在せず、
ｎは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、
ｎは、１、２、３及び４から選択される整数であり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ０〜６アルキル−、−（Ｃ０〜６アルキル）−アルケニル−、−（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ０〜６アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜６アルキル）−複素環から選択され、前記アルキルは、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）−Ｃ１〜３アルキル
から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、前記フェニル及び前記複素環は、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ；アルコキシ
（ｃ）アミノ；アシルアミノ；スルホニルアミノ；アルコキシカルボニルアミノ
（ｄ）カルボン酸；カルバミド；スルホンアミド
から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており、
或いは、ＷとＲ１は結合して一緒に−（Ｃ１〜６アルキル）−、−Ｃ０〜６アルキル−Ｙ−（Ｃ１〜６アルキル）−及び−（Ｃ０〜６アルキル）−Ｙ−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）から選択される基によって環を形成することができ
（Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−及び−ＮＲ１０−から選択され、前記アルキル及び前記シクロアルキルは、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから独立に選択され、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０、
（ｋ）−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１Ｏ、及び
（ｌ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている。）、
Ｒ２は、（Ｃ０〜６アルキル）−フェニル及び（Ｃ０〜６アルキル）−複素環から選択され
（前記アルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）−Ｃ１〜３アルキルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び前記複素環は、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｆ）Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｉ）−ＳＣＦ３、
（ｊ）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
（ｌ）フェニル、
（ｍ）複素環、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｏ）−ＣＮ、
（ｐ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｒ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｓ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｒ３は、−（Ｃ０〜６アルキル）−フェニルであり
（前記アルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており、
前記フェニルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｈ）−ＣＮから選択され、
或いは、Ｒ３とＲ４は結合して一緒に
（ａ）１Ｈ−インデン、
（ｂ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、
（ｃ）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、
（ｄ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
（ｅ）２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、及び
（ｆ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフランから選択される環を形成することができ、
或いは、Ｒ３とＲ５又はＲ４とＲ６は結合して一緒にフェニルである環を形成することができる
（前記環は、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている。）、
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）オキソ、及び
（ｇ）ハロから独立に選択される。］
【請求項２】
式Ｉａの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化２】
【請求項３】
式Ｉｂの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化３】
（式中、破線は単結合又は二重結合であり、
Ｒ１１は、
（ａ）水素
（ｂ）Ｃ１〜６アルキル
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル
（ｅ）−フェニル及び複素環、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択され、
Ｒ１２は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｈ）−ＣＮから選択され、
或いは、Ｒ１１とＲ１２は結合して一緒に
（ａ）ベンゼン、
（ｂ）フラン、
（ｃ）チオフェン、
（ｄ）チアゾール、
（ｅ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される環を形成することができる
（前記環は、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている。））
【請求項４】
式Ｉｄの請求項３に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化４】
【請求項５】
式Ｉｅの請求項３に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化５】
（式中、
Ｒ１３は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）縮合Ｃ１〜３シクロアルキル
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｈ）−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｉ）−ＣＮから独立に選択される。）
【請求項６】
式Ｉｆの請求項３に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化６】
【請求項７】
式ＩＩの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化７】
（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１〜６アルキル
（ｃ）−Ｃ１〜６シクロアルキル
（ｄ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル
（ｅ）−Ｃ１〜６アルキル−複素環
（ｆ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル
（ｇ）−Ｃ１〜６アルキル Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される。）
【請求項８】
式ＩＩａの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化８】
【請求項９】
式ＩＩｂの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化９】
【請求項１０】
式ＩＩｃの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化１０】
【請求項１１】
次式の請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化１１】
（式中、
破線は単結合又は二重結合であり、
Ｒ１１及びＲ１２は水素であり、或いはＲ１１とＲ１２は結合して一緒に
（ａ）ベンゼン、
（ｂ）複素環
（ｃ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される環を形成することができる。）
【請求項１２】
次式の請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化１２】
【請求項１３】
Ｗが水素又は−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが−ＣＯＮＨ−、フェニル又は複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが−Ｃ−又は−Ｎ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが０及び１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
複素環が、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのＮ−酸化物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−及び−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）
（前記アルキル及び前記シクロアルキルは、置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｆ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから独立に選択され、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている。）、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、
（１）置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ１〜６アルキル、
（２）置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、及び
（ｂ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、
（３）置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、及び
（ｂ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、
（４）置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている−（Ｃ３〜５シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、
（１）−ＣＨ３、
（２）−ＣＨ２ＣＨ３、
（３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（４）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（５）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
（６）−シクロプロピル、
（７）−シクロブチル、
（８）−シクロペンチル、
（９）−ＣＨ２−シクロプロピル、
（１０）−ＣＨ２−シクロブチル、
（１１）−ＣＨ２−シクロペンチル、
（１２）−ＣＨ２ＯＨ、
（１３）−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、
（１４）−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ３）２、
（１５）−（ＯＨ）シクロブチル、
（１６）−（ＯＨ）シクロペンチル、
（１７）−Ｃ（ＣＨ３）２（ＮＨＣＯＣＨ３）、
（１８）−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ３）２、
（１９）−Ｏ−ＣＨ３、
（２０）−Ｏ−シクロペンチル、
（２１）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２２）−Ｓ−ＣＨ３、
（２３）−Ｓ−ＣＦ３、
（２４）−ＳＯ２−ＣＨ３、
（２５）−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２６）−ＳＯ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、及び
（２７）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、−（Ｃ０〜４アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜４アルキル）−複素環から選択され、
複素環が、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記アルキルが置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環が置換されておらず、或いは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＣＦ３、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｍ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｏ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、−（Ｃ０〜４アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜４アルキル）−複素環から選択され、
複素環が、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記アルキルは置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環は置換されておらず、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、−ＣＨ２−フェニル及び−ＣＨ２−複素環から選択され、
複素環は、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記フェニル又は複素環は置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が、
（１）−ＣＨ２−（フェニル）、
（２）−ＣＨ２−（４−ブロモフェニル）、
（３）−ＣＨ２−（３−クロロフェニル）、
（４）−ＣＨ２−（３，５−ジフルオロフェニル）、
（５）−ＣＨ２−（（２−トリフルオロメチル）フェニル）、
（６）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）、
（７）−ＣＨ２−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）、
（８）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）、
（９）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチルチオ）フェニル）、
（１０）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−チオメチル）フェニル）、
（１１）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メトキシ）フェニル）、
（１２）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メタンスルホニル）フェニル）、
（１３）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノ）フェニル）、
（１４）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノメタンスルホニル）フェニル）、
（１５）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−スルホニルアミノ）フェニル）、
（１６）−ＣＨ２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１７）−ＣＨ２−（（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１８）−ＣＨ（ＣＨ３）−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１９）−Ｃ（ＣＨ３）２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（２０）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２１）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２２）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリダジニル）、
（２３）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキシド）、及び
（２４）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキシド）から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が、水素及びフェニルであり、
前記フェニルは置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、水素及びフェニルであり、
前記フェニルは置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３がフェニル又はパラ−フルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、及び
（ｅ）−ＣＮから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５及びＲ６が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＨ３、
（ｄ）−Ｏ−ＣＨ３、及び
（ｅ）オキソから独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
実施例の表題化合物からなる群から選択される化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項３２】
不活性担体及び請求項１の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする哺乳動物においてケモカイン受容体活性を調節する方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物の有効量を下記治療、寛解又は制御を必要とする患者に投与することを含む、炎症性又は免疫調節性障害又は疾患を治療し、寛解させ、又は制御する方法。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物の有効量を下記リスクの減少を必要とする患者に投与することを含む、炎症性又は免疫調節性障害又は疾患のリスクを軽減する方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物の有効量を下記治療、寛解又は制御を必要とする患者に投与することを含む、リウマチ様関節炎を治療し、寛解させ、又は制御する方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
【化１】
［式中、
Ｘは、−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＨ２（ＮＲ１０）ＣＯ−、−Ｎ（ＣＯＲ１０）−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＯＲ１０）−、フェニル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され
（Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル（これらは、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）から独立に選択される。）、
Ｗは、水素及びＣ１〜６アルキル（これらは、置換されていないか、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）から選択され、
Ｚは、Ｃ、Ｎ及び−Ｏ−から選択され、ＺがＮであるときにはＲ４は存在せず、Ｗが−Ｏ−であるときはＲ３とＲ４の両方が存在せず、
ｎは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、
ｎは、１、２、３及び４から選択される整数であり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ０〜６アルキル−、−（Ｃ０〜６アルキル）−アルケニル−、−（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ０〜６アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜６アルキル）−複素環から選択され、前記アルキルは、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）−Ｃ１〜３アルキル
から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、前記フェニル及び前記複素環は、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ；アルコキシ
（ｃ）アミノ；アシルアミノ；スルホニルアミノ；アルコキシカルボニルアミノ
（ｄ）カルボン酸；カルバミド；スルホンアミド
から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており、
或いは、ＷとＲ１は結合して一緒に−（Ｃ１〜６アルキル）−、−Ｃ０〜６アルキル−Ｙ−（Ｃ１〜６アルキル）−及び−（Ｃ０〜６アルキル）−Ｙ−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）から選択される基によって環を形成することができ
（Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−及び−ＮＲ１０−から選択され、前記アルキル及び前記シクロアルキルは、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから独立に選択され、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０、
（ｋ）−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１Ｏ、及び
（ｌ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている。）、
Ｒ２は、（Ｃ０〜６アルキル）−フェニル及び（Ｃ０〜６アルキル）−複素環から選択され
（前記アルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）−Ｃ１〜３アルキルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び前記複素環は、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｆ）Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｉ）−ＳＣＦ３、
（ｊ）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
（ｌ）フェニル、
（ｍ）複素環、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｏ）−ＣＮ、
（ｐ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｒ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｓ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｒ３は、−（Ｃ０〜６アルキル）−フェニルであり
（前記アルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており、
前記フェニルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｈ）−ＣＮから選択され、
或いは、Ｒ３とＲ４は結合して一緒に
（ａ）１Ｈ−インデン、
（ｂ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、
（ｃ）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、
（ｄ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
（ｅ）２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、及び
（ｆ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフランから選択される環を形成することができ、
或いは、Ｒ３とＲ５又はＲ４とＲ６は結合して一緒にフェニルである環を形成することができる
（前記環は、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている。）、
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）オキソ、及び
（ｇ）ハロから独立に選択される。］
【請求項２】
式Ｉａの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化２】
【請求項３】
式Ｉｂの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化３】
（式中、破線は単結合又は二重結合であり、
Ｒ１１は、
（ａ）水素
（ｂ）Ｃ１〜６アルキル
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル
（ｅ）−フェニル及び複素環、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択され、
Ｒ１２は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｈ）−ＣＮから選択され、
或いは、Ｒ１１とＲ１２は結合して一緒に
（ａ）ベンゼン、
（ｂ）フラン、
（ｃ）チオフェン、
（ｄ）チアゾール、
（ｅ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される環を形成することができる
（前記環は、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている。））
【請求項４】
式Ｉｄの請求項３に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化４】
【請求項５】
式Ｉｅの請求項３に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化５】
（式中、
Ｒ１３は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）縮合Ｃ１〜３シクロアルキル
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｈ）−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｉ）−ＣＮから独立に選択される。）
【請求項６】
式Ｉｆの請求項３に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化６】
【請求項７】
式ＩＩの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化７】
（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１〜６アルキル
（ｃ）−Ｃ１〜６シクロアルキル
（ｄ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル
（ｅ）−Ｃ１〜６アルキル−複素環
（ｆ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル
（ｇ）−Ｃ１〜６アルキル Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される。）
【請求項８】
式ＩＩａの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化８】
【請求項９】
式ＩＩｂの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化９】
【請求項１０】
式ＩＩｃの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化１０】
【請求項１１】
次式の請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化１１】
（式中、
破線は単結合又は二重結合であり、
Ｒ１１及びＲ１２は水素であり、或いはＲ１１とＲ１２は結合して一緒に
（ａ）ベンゼン、
（ｂ）複素環
（ｃ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される環を形成することができる。）
【請求項１２】
次式の請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化１２】
【請求項１３】
Ｗが水素又は−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが−ＣＯＮＨ−、フェニル又は複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが−Ｃ−又は−Ｎ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが０及び１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
複素環が、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのＮ−酸化物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−及び−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）
（前記アルキル及び前記シクロアルキルは、置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｆ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから独立に選択され、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている。）、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、
（１）置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ１〜６アルキル、
（２）置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、及び
（ｂ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、
（３）置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、及び
（ｂ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、
（４）置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている−（Ｃ３〜５シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、
（１）−ＣＨ３、
（２）−ＣＨ２ＣＨ３、
（３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（４）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（５）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
（６）−シクロプロピル、
（７）−シクロブチル、
（８）−シクロペンチル、
（９）−ＣＨ２−シクロプロピル、
（１０）−ＣＨ２−シクロブチル、
（１１）−ＣＨ２−シクロペンチル、
（１２）−ＣＨ２ＯＨ、
（１３）−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、
（１４）−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ３）２、
（１５）−（ＯＨ）シクロブチル、
（１６）−（ＯＨ）シクロペンチル、
（１７）−Ｃ（ＣＨ３）２（ＮＨＣＯＣＨ３）、
（１８）−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ３）２、
（１９）−Ｏ−ＣＨ３、
（２０）−Ｏ−シクロペンチル、
（２１）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２２）−Ｓ−ＣＨ３、
（２３）−Ｓ−ＣＦ３、
（２４）−ＳＯ２−ＣＨ３、
（２５）−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２６）−ＳＯ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、及び
（２７）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、−（Ｃ０〜４アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜４アルキル）−複素環から選択され、
複素環が、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記アルキルが置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環が置換されておらず、或いは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＣＦ３、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｍ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｏ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、−（Ｃ０〜４アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜４アルキル）−複素環から選択され、
複素環が、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記アルキルは置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環は置換されておらず、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、−ＣＨ２−フェニル及び−ＣＨ２−複素環から選択され、
複素環は、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記フェニル又は複素環は置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が、
（１）−ＣＨ２−（フェニル）、
（２）−ＣＨ２−（４−ブロモフェニル）、
（３）−ＣＨ２−（３−クロロフェニル）、
（４）−ＣＨ２−（３，５−ジフルオロフェニル）、
（５）−ＣＨ２−（（２−トリフルオロメチル）フェニル）、
（６）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）、
（７）−ＣＨ２−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）、
（８）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）、
（９）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチルチオ）フェニル）、
（１０）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−チオメチル）フェニル）、
（１１）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メトキシ）フェニル）、
（１２）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メタンスルホニル）フェニル）、
（１３）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノ）フェニル）、
（１４）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノメタンスルホニル）フェニル）、
（１５）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−スルホニルアミノ）フェニル）、
（１６）−ＣＨ２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１７）−ＣＨ２−（（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１８）−ＣＨ（ＣＨ３）−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１９）−Ｃ（ＣＨ３）２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（２０）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２１）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２２）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリダジニル）、
（２３）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキシド）、及び
（２４）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキシド）から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が、水素及びフェニルであり、
前記フェニルは置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、水素及びフェニルであり、
前記フェニルは置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３がフェニル又はパラ−フルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、及び
（ｅ）−ＣＮから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５及びＲ６が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＨ３、
（ｄ）−Ｏ−ＣＨ３、及び
（ｅ）オキソから独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
実施例の表題化合物からなる群から選択される化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項３２】
不活性担体及び請求項１の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする哺乳動物においてケモカイン受容体活性を調節する方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物の有効量を下記治療、寛解又は制御を必要とする患者に投与することを含む、炎症性又は免疫調節性障害又は疾患を治療し、寛解させ、又は制御する方法。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物の有効量を下記リスクの減少を必要とする患者に投与することを含む、炎症性又は免疫調節性障害又は疾患のリスクを軽減する方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物の有効量を下記治療、寛解又は制御を必要とする患者に投与することを含む、リウマチ様関節炎を治療し、寛解させ、又は制御する方法。
【公表番号】特表２００６−５１４６１８（Ｐ２００６−５１４６１８Ａ）
【公表日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５０１２８（Ｐ２００４−５５０１２８）
【出願日】平成１５年１０月２４日（２００３．１０．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３３９８０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４２３５１
【国際公開日】平成１６年５月２１日（２００４．５．２１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月２４日（２００３．１０．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３３９８０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４２３５１
【国際公開日】平成１６年５月２１日（２００４．５．２１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]