ベンズアミド誘導体
高い血管新生阻害活性を有し、病的血管新生を伴う疾患、例えば癌、癌転移に有効な治療および予防薬に有用な化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体化合物、更にはこれらの化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明により、式（ＩＩ）
の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩、ならびに当該化合物を含む医薬、医薬組成物などが提供される。
本発明により、式（ＩＩ）
の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩、ならびに当該化合物を含む医薬、医薬組成物などが提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
［式中、Ａ１はＣ−Ｘ１またはＮであり；
Ｑ１は、−Ａ２＝Ａ３−、または−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ１０）−から選択されるヘテロ原子であり；Ｑ２は、−Ａ４＝Ａ５−、または−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ１０）−から選択されるヘテロ原子であり；ただし、Ｑ１およびＱ２が同時にヘテロ原子となることはなく；
Ａ２はＣ−Ｘ２またはＮであり、Ａ３はＣ−Ｘ３またはＮであり、Ａ４はＣ−Ｘ４またはＮであり、Ａ５はＣ−Ｘ５またはＮであり；
Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはアリールであり；ここで当該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシアミノカルボニル、ヒドロキシアミジノ、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミジノ、ジＣ１−６アルキルアミジノ、Ｃ１−６アルキルグアニジノ、ジＣ１−６アルキルグアニジノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルホスホノ、ジＣ１−６アルキルホスホノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−９シクロアルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（以上１９個の基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリールおよびシアノから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニルおよびアリールＣ１−６アルキルオキシ（以上７個の基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）から成る群から選択され；または、
Ｘ１およびＸ２、Ｘ２およびＸ３、Ｘ３およびＸ４、ならびにＸ４およびＸ５は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和５〜７員炭素環、もしくは酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含む飽和または不飽和５〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アルケニルオキシ、Ｃ２−７アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル｛以上１５個の基は、飽和または不飽和３〜７員炭素環、１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ビス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（アミノＣ１−６アルキル）アミノ、アミジノ、Ｃ１−６アルキルアミジノ、ジＣ１−６アルキルアミジノ、グアニジノ、Ｃ１−６アルキルグアニジノ、ジＣ１−６アルキルグアニジノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルホスホノおよびジＣ１−６アルキルホスホノから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい｝、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ（以上２個の基は、飽和または不飽和３〜７員炭素環、１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ビス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（アミノＣ１−６アルキル）アミノ、アミジノ、Ｃ１−６アルキルアミジノ、ジＣ１−６アルキルアミジノ、グアニジノ、Ｃ１−６アルキルグアニジノ、ジＣ１−６アルキルグアニジノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルホスホノおよびジＣ１−６アルキルホスホノから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシルおよび１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環（当該ヘテロ環は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルおよびオキソから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）から成る群から選択され；
Ｚは、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル｛以上２つの基は、飽和または不飽和３〜７員炭素環（当該炭素環基は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環（当該ヘテロ環基は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ビス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（アミノＣ１−６アルキル）アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジＣ１−６アルキルカルバモイル（以上２個の基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノおよびアミノから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ホスホノ、Ｃ１−６アルキルホスホノ、ジＣ１−６アルキルホスホノ、スルホン酸、およびＣ１−６アルキルスルホから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい｝、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ２から成る群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、および１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環（以上の３個の基は、飽和または不飽和３〜７員炭素環、１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ビス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（アミノＣ１−６アルキル）アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ホスホノ、Ｃ１−６アルキルホスホノ、ジＣ１−６アルキルホスホノ、スルホン酸、およびＣ１−６アルキルスルホから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）から成る群より選択され；または、Ｒ１およびＲ２は結合する窒素原子と一緒になって、１つの窒素原子とさらに１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含んでもよい飽和または不飽和５〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｌは式：
【化２】
から選択される。］
で表される化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化３】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｌ、Ｙ、およびＺは、請求項１において定義したとおりである。］
で表される、請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
【請求項３】
Ｚが、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ピリジルＣ１−６アルキル、ジヒドロキシＣ１−６アルキル、トリヒドロキシＣ１−６アルキル、モルホリノＣ１−６アルキル、（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ）Ｃ１−６アルキルまたは（Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ）Ｃ１−６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
【請求項４】
Ｚが、水素原子、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−ヒドロキシエチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−シアノエチル、４−ピリジルメチル、１−メトキシブト−２−イル、２，３−ジヒドロキシプロプ−１−イル、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル、１，３−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−２−イル、２−モルホリノエチル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチ−２−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル、２，４−ジヒドロキシブチル、２，３，４−トリヒドロキシブチル、２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチルまたは２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシルである、請求項３に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
【請求項５】
Ｙが、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−９シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アルキニルオキシ、またはハロＣ１−６アルコキシである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
【請求項６】
Ｙが、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、エチニル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチン−１−イルオキシ、または２−クロロエトキシである、請求項５に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
【請求項７】
Ａ１はＣ−Ｘ１またはＮであり、Ａ２はＣ−Ｘ２またはＮであり、Ａ３はＣ−Ｘ３またはＮであり、Ａ４はＣ−Ｘ４またはＮであり、Ａ５はＣ−Ｘ５またはＮであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオおよびハロＣ１−６アルキルチオから選択され；または、Ｘ１およびＸ２、Ｘ２およびＸ３、Ｘ３およびＸ４、ならびにＸ４およびＸ５が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、シクロヘキサン環、シクロペンタン環、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、１，４−ジオキサン環、１，３−ジオキソラン環、ピロール環、イミダゾール環、チアゾール環またはフラン環を形成する、請求項１または２に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
【請求項８】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、それぞれ独立に、水素原子、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ｉ−プロピル、メトキシ、ｉ−プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択され；もしくは
Ｘ１およびＸ２が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、シクロヘキサン環を形成し；
Ｘ１およびＸ２が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、ピリジン環を形成し；
Ｘ２およびＸ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、１，４−ジオキサン環を形成し；または
Ｘ２およびＸ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環を形成する、請求項７に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
【請求項９】
Ａ１はＣ−Ｘ１またはＮであり、Ａ２はＣ−Ｘ２であり、Ａ３はＣ−Ｘ３であり、Ａ４はＣ−Ｘ４であり、Ａ５はＣ−Ｘ５である、請求項８に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
【請求項１０】
Ａ１はＣ−Ｘ１であり、Ａ２はＣ−Ｘ２またはＮであり、Ａ３はＣ−Ｘ３であり、Ａ４はＣ−Ｘ４であり、Ａ５はＣ−Ｘ５である、請求項８に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
【請求項１１】
Ａ１はＣ−Ｘ１であり、Ａ２はＣ−Ｘ２であり、Ａ３はＣ−Ｘ３またはＮであり、Ａ４はＣ−Ｘ４であり、Ａ５はＣ−Ｘ５である、請求項８に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩を有効成分とする血管新生阻害剤。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩を有効成分とする血管新生を伴う疾患の治療剤および予防剤。
【請求項１５】
血管新生を伴う疾患が癌疾患である請求項１４に記載の治療および予防剤。
【請求項１６】
癌疾患が固形腫瘍である請求項１５に記載の治療および予防剤。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその製薬上許容されうるそれらの塩を有効成分とする固形腫瘍の転移の治療および予防剤。
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
［式中、Ａ１はＣ−Ｘ１またはＮであり；
Ｑ１は、−Ａ２＝Ａ３−、または−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ１０）−から選択されるヘテロ原子であり；Ｑ２は、−Ａ４＝Ａ５−、または−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ１０）−から選択されるヘテロ原子であり；ただし、Ｑ１およびＱ２が同時にヘテロ原子となることはなく；
Ａ２はＣ−Ｘ２またはＮであり、Ａ３はＣ−Ｘ３またはＮであり、Ａ４はＣ−Ｘ４またはＮであり、Ａ５はＣ−Ｘ５またはＮであり；
Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはアリールであり；ここで当該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシアミノカルボニル、ヒドロキシアミジノ、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミジノ、ジＣ１−６アルキルアミジノ、Ｃ１−６アルキルグアニジノ、ジＣ１−６アルキルグアニジノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルホスホノ、ジＣ１−６アルキルホスホノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−９シクロアルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（以上１９個の基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリールおよびシアノから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニルおよびアリールＣ１−６アルキルオキシ（以上７個の基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）から成る群から選択され；または、
Ｘ１およびＸ２、Ｘ２およびＸ３、Ｘ３およびＸ４、ならびにＸ４およびＸ５は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和５〜７員炭素環、もしくは酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含む飽和または不飽和５〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アルケニルオキシ、Ｃ２−７アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル｛以上１５個の基は、飽和または不飽和３〜７員炭素環、１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ビス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（アミノＣ１−６アルキル）アミノ、アミジノ、Ｃ１−６アルキルアミジノ、ジＣ１−６アルキルアミジノ、グアニジノ、Ｃ１−６アルキルグアニジノ、ジＣ１−６アルキルグアニジノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルホスホノおよびジＣ１−６アルキルホスホノから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい｝、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ（以上２個の基は、飽和または不飽和３〜７員炭素環、１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ビス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（アミノＣ１−６アルキル）アミノ、アミジノ、Ｃ１−６アルキルアミジノ、ジＣ１−６アルキルアミジノ、グアニジノ、Ｃ１−６アルキルグアニジノ、ジＣ１−６アルキルグアニジノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルホスホノおよびジＣ１−６アルキルホスホノから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシルおよび１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環（当該ヘテロ環は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルおよびオキソから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）から成る群から選択され；
Ｚは、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル｛以上２つの基は、飽和または不飽和３〜７員炭素環（当該炭素環基は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環（当該ヘテロ環基は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ビス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（アミノＣ１−６アルキル）アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジＣ１−６アルキルカルバモイル（以上２個の基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノおよびアミノから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ホスホノ、Ｃ１−６アルキルホスホノ、ジＣ１−６アルキルホスホノ、スルホン酸、およびＣ１−６アルキルスルホから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい｝、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ２から成る群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、および１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環（以上の３個の基は、飽和または不飽和３〜７員炭素環、１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ビス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（アミノＣ１−６アルキル）アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ホスホノ、Ｃ１−６アルキルホスホノ、ジＣ１−６アルキルホスホノ、スルホン酸、およびＣ１−６アルキルスルホから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）から成る群より選択され；または、Ｒ１およびＲ２は結合する窒素原子と一緒になって、１つの窒素原子とさらに１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含んでもよい飽和または不飽和５〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｌは式：
【化２】
から選択される。］
で表される化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化３】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｌ、Ｙ、およびＺは、請求項１において定義したとおりである。］
で表される、請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
【請求項３】
Ｚが、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ピリジルＣ１−６アルキル、ジヒドロキシＣ１−６アルキル、トリヒドロキシＣ１−６アルキル、モルホリノＣ１−６アルキル、（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ）Ｃ１−６アルキルまたは（Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ）Ｃ１−６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
【請求項４】
Ｚが、水素原子、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−ヒドロキシエチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−シアノエチル、４−ピリジルメチル、１−メトキシブト−２−イル、２，３−ジヒドロキシプロプ−１−イル、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル、１，３−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−２−イル、２−モルホリノエチル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチ−２−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル、２，４−ジヒドロキシブチル、２，３，４−トリヒドロキシブチル、２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチルまたは２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシルである、請求項３に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
【請求項５】
Ｙが、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−９シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アルキニルオキシ、またはハロＣ１−６アルコキシである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
【請求項６】
Ｙが、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、エチニル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチン−１−イルオキシ、または２−クロロエトキシである、請求項５に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
【請求項７】
Ａ１はＣ−Ｘ１またはＮであり、Ａ２はＣ−Ｘ２またはＮであり、Ａ３はＣ−Ｘ３またはＮであり、Ａ４はＣ−Ｘ４またはＮであり、Ａ５はＣ−Ｘ５またはＮであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオおよびハロＣ１−６アルキルチオから選択され；または、Ｘ１およびＸ２、Ｘ２およびＸ３、Ｘ３およびＸ４、ならびにＸ４およびＸ５が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、シクロヘキサン環、シクロペンタン環、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、１，４−ジオキサン環、１，３−ジオキソラン環、ピロール環、イミダゾール環、チアゾール環またはフラン環を形成する、請求項１または２に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
【請求項８】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、それぞれ独立に、水素原子、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ｉ−プロピル、メトキシ、ｉ−プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択され；もしくは
Ｘ１およびＸ２が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、シクロヘキサン環を形成し；
Ｘ１およびＸ２が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、ピリジン環を形成し；
Ｘ２およびＸ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、１，４−ジオキサン環を形成し；または
Ｘ２およびＸ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環を形成する、請求項７に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
【請求項９】
Ａ１はＣ−Ｘ１またはＮであり、Ａ２はＣ−Ｘ２であり、Ａ３はＣ−Ｘ３であり、Ａ４はＣ−Ｘ４であり、Ａ５はＣ−Ｘ５である、請求項８に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
【請求項１０】
Ａ１はＣ−Ｘ１であり、Ａ２はＣ−Ｘ２またはＮであり、Ａ３はＣ−Ｘ３であり、Ａ４はＣ−Ｘ４であり、Ａ５はＣ−Ｘ５である、請求項８に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
【請求項１１】
Ａ１はＣ−Ｘ１であり、Ａ２はＣ−Ｘ２であり、Ａ３はＣ−Ｘ３またはＮであり、Ａ４はＣ−Ｘ４であり、Ａ５はＣ−Ｘ５である、請求項８に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩を有効成分とする血管新生阻害剤。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩を有効成分とする血管新生を伴う疾患の治療剤および予防剤。
【請求項１５】
血管新生を伴う疾患が癌疾患である請求項１４に記載の治療および予防剤。
【請求項１６】
癌疾患が固形腫瘍である請求項１５に記載の治療および予防剤。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその製薬上許容されうるそれらの塩を有効成分とする固形腫瘍の転移の治療および予防剤。
【図１】
【図２】
【図２】
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６３６８９
【国際公開日】平成１７年７月１４日（２００５．７．１４）
【発行日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１６６９９（Ｐ２００５−５１６６９９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１９５７４
【国際出願日】平成１６年１２月２７日（２００４．１２．２７）
【出願人】（０００００３３１１）中外製薬株式会社 (228)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年７月１４日（２００５．７．１４）
【発行日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１９５７４
【国際出願日】平成１６年１２月２７日（２００４．１２．２７）
【出願人】（０００００３３１１）中外製薬株式会社 (228)
【Ｆターム（参考）】
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