化合物
式（Ｉ）：Ａ−Ｂ−Ｃの化合物及びそれらの異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態及びプロドラッグ、式中：Ｂは式（ｉ）（式中ＲＮはＨ又はＭｅである）から成る群より選択され；又はＢは一つ又は二つの環ヘテロ原子を含有する二価Ｃ５ヘテロ環残基であり；Ａは式（ｉｉ）であり、ＲＡ３及びＲＡ５はハロ、ＯＲＯ及びＲＡＣから独立して選択され、ＲＯはＨ又はＭｅであり、及びＲＡＣはＨ又はＣ１〜４アルキルであり；ＸＡはＮ及びＣＲＡ４から選択され、ＲＡ４はＨ、ＯＲＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ及びＮＨＣＯＭｅから選択され；ＲＡ２及びＲＡ６はＨ、ハロ及びＯＲＯから独立して選択され；又はＲＡ３及びＲＡ４はそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、又はＲＡ２及びＲＡ３はそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、少なくとも一つの窒素環原子を含有するＣ５〜６ヘテロ環又はヘテロ芳香族環を形成することができ；もしＸがＮでなければ、ＲＡ２〜ＲＡ６の一つ、二つ又は三つはＨではなく；Ｃは式（ｉｉｉ）であり、ＸはＮ及びＣＨから選択され、ＹはＮ及びＣＨから選択され、及びＺはＮ及びＣＲＣ６から選択され；ＲＣ３はＨ、ハロ及び置換されていてもよいＮ−含有Ｃ５〜７ヘテロ環基から選択され；ＲＣ５は式（ｉｖ）から選択された基であり、該基は、一つ又は二つのＣ１〜４アルキル基又はカルボキシ基により選択されることができ；ＲＣ６はＨであり；又はＸ及びＹがＮである場合、ＲＣ５及びＲＣ６（式中、ＺはＣＲＣ６である）は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、式（ｖ）から成る群より選択される縮合Ｃ６芳香環を形成することができる。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤として作用する化合物、それらの使用及びそれらの合成に関する。
【０００２】
背景技術
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴシグナル伝達経路の成長因子／分裂促進的活性化は、最終的に鍵となる細胞周期及び成長制御因子ｍＴＯＲ、ラパマイシンの哺乳動物標的（もしくは、ＦＲＡＰ（ＦＫＢＰ１２及びラパマイシン関連タンパク質）、ＲＡＦＴ１（ラパマイシン及びＦＫＢＰ１２標的１）、ＲＡＰＴ１（ラパマイシン標的１）とも称され−すべて、ＦＫ−５０６−結合タンパク質ＦＫＢＰ１２とＳＥＰ（シロリムスエフェクタータンパク質）の相互作用により誘導される）、を導く。ｍＴＯＲは、約２８９ｋＤａのサイズの哺乳動物セリン／スレオニンキナーゼであり、そして、進化的に保存された真核生物ＴＯＲキナーゼのメンバーである（参照文献１〜４）。ｍＴＯＲタンパク質は、ＰＩ３−キナーゼ及び他のファミリーメンバー、例えば、ＤＮＡ−ＰＫｃｓ（ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ）、ＡＴＭ（失調症−毛細血管拡張変異）とのＣ末端（触媒ドメイン）相同性のため、タンパク質のＰＩ３−キナーゼ様キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーのメンバーである。Ｃ末端中の触媒ドメインに加え、ｍＴＯＲはＦＫＢＰ１２／ラパマイシン複合体結合ドメイン（ＦＲＢ）を含んでいる。Ｎ末端において、２０までのＨＥＡＴ（ハンチンチン、ＥＦ３、ＰＰ２Ａ及びＴＯＲアルファ制御サブユニット）モチーフが観察され、一方、よりＣ末端はＦＡＴ（ＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰ）ドメインであり、そしてタンパク質の最Ｃ末端に追加のＦＡＴドメインが観察される（ＦＡＴ−Ｃ）（参照文献５、６）。
【０００３】
ＴＯＲは、細胞成長（サイズ）及び増殖両方の中心的制御因子として同定されており、一部、翻訳開始により支配されている。Ｓ６−キナーゼ（Ｓ６Ｋ１）のＴＯＲ依存性リン酸化は、細胞周期進行に関与するリボソームタンパク質の翻訳を可能にする（参照文献７〜９）。Ｃａｐ依存性翻訳は真核生物翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）−結合タンパク質１（４Ｅ−ＢＰ１（ＰＨＡＳ−１））のリン酸化により制御されている。この修飾は、ＰＨＡＳ−１結合ｅＩＦ４Ｅを妨げ、それにより活性ｅＩＦ４Ｆ翻訳複合体の形成を可能にする（参照文献１０，１１，１２に概説されている）。これらのシグナル伝達要素の活性化は、インスリン、他の成長因子及び栄養に依存しており、好ましい環境条件下のみの、細胞周期進行の制御におけるｍＴＯＲのゲートキーパーとして役割を示唆している。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達カスケードはｍＴＯＲの上流にあるが、特定の癌において調節解除されていることが示されており、例えば、ＰＴＥＮ欠失細胞において成長因子非依存性活性化を生じている。ｍＴＯＲはこの経路の制御のための軸に位置しており、このキナーゼの阻害剤（例えば、シロリムス（ラパマイシン又はＲａｐａｍｕｎｅ（商標））及びエベロリムス（ＲＡＤ００１又はＣｅｒｔｉｃａｎ（商標））はすでに免疫抑制剤及び薬剤溶出ステント（参照文献１３、１４に概説されている）として承認されており、現在癌治療のための新規剤として特別の興味を集めている。
【０００４】
腫瘍細胞増殖は、腫瘍サプレッサー機能の喪失のような正常増殖制御機構の調節解除により生じる。一つのこうした腫瘍サプレッサーはホスファターゼ及び染色体１０から欠落したテンシン相同体（ＰＴＥＮ）である。多発性進行癌（ＭＭＡＣ）において変異していることも知られているこの遺伝子は、細胞周期休止に著しい役割を果たすことが示されており、ｐ５３後の最も高度の突然変異腫瘍サプレッサーである。神経膠芽腫、子宮内膜及び前立腺癌の３０％までが、この座位の体細胞突然変異又は欠失を有している（参照文献１５，１６）。
【０００５】
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール４，５，ビスホスフェート（ＰＩＰ２）をホスファチジルイノシトール３，４，５，トリホスフェート（ＰＩＰ３）に変換し、一方、ＰＴＥＮはＰＩＰ３から３’ホスフェートを除去してＰＩＰ２を生成する原因となる。ＰＩ３−Ｋ及びＰＴＥＮは、ＡＫＴ（ＰＫＢとしても知られている）をリクルートし活性化して、下流シグナル伝達カスケードを開始させる、ＰＩＰ３の適切なレベルを維持するように働いている。ＰＴＥＮが存在しないと、このカスケードの不適切な調節が生じ、ＡＫＴが効果的構成的に活性化されるようになり、細胞増殖が調節解除される。この細胞シグナル伝達プロセスの調節解除についての代わりの機構は、ＰＩ３Ｋアイソフォームｐ１１０アルファの変異形の最近の同定である（参照文献１７）。この変異体の明らかに増加した活性は、増加したＰＩＰ３産生をもたらすと考えられており、多分その過剰はＰＴＥＮの機能を相殺できる。ＰＩ３Ｋからの増加したシグナル伝達は、それ故、ｍＴＯＲへの、結果として、その下流の活性因子の増加したシグナル伝達を生じる。
【０００６】
ｍＴＯＲと細胞周期調節（Ｇ１からＳ期へ）を結びつける証拠に加え、ｍＴＯＲの阻害はこれらの調節事象の阻害を生じ、ｍＴＯＲ活性の下方調節は、細胞増殖阻害を生じることが示されている（参照文献７，１８，１９に概説されている）。ｍＴＯＲの既知の阻害剤、ラパマイシンは、平滑筋、Ｔ細胞のようなさまざまな組織タイプから誘導された細胞、並びに、黄紋筋肉腫、神経芽腫及び髄芽腫、小細胞肺癌、骨肉腫、膵臓癌、及び乳癌及び前立腺癌を含む多様な範囲の腫瘍タイプから誘導された細胞の増殖又は成長を強く阻害する（参照文献２０に概説されている）。ラパマイシンは承認されており、免疫抑制剤として臨床使用されており、その臓器拒絶の防止は成功しており、以前の療法より副作用が遙かに少ない（参照文献２０、２１）。ラパマイシン及びその類似体（ＲＡＤ００１、ＣＣＩ−７７９）によるｍＴＯＲの阻害は、薬剤とＦＫ５０６結合タンパク質、ＦＫＢＰ１２との前もっての相互作用によりなし遂げられる。続いて、ＦＫＢＰ１２／ラパマイシンの複合体がｍＴＯＲのＦＲＢドメインに結合し、ｍＴＯＲから下流シグナル伝達を阻害する。
【０００７】
ＰＩ３Ｋ、ＬＹ２９４００２及びワートマニンの強力であるが非特異的阻害剤が、ｍＴＯＲのキナーゼ機能を阻害し、そしてタンパク質の触媒ドメインを標的にすることにより作用することも示されている（参照文献２１）。キナーゼドメインを標的とする小分子によるｍＴＯＲ機能の阻害に加えて、キナーゼが機能しないｍＴＯＲは、上流活性化シグナルをｍＴＯＲ、ＰＨＡＳ−１又はｐ７０Ｓ６キナーゼの下流エフェクターに伝搬できないことが示されている（参照文献２２）。ｍＴＯＲのすべての機能がラパマイシン感受性ではなく、このことは、ラパマイシンはｍＴＯＲそれ自体の活性を阻害するよりも、ｍＴＯＲの基質プロフィールを変化させるという観察に関連している（参照文献２３）。それ故、キナーゼドメインに方向付けられたｍＴＯＲの阻害剤は、より有効なｍＴＯＲの阻害剤に違いないことが提案されている。
【０００８】
成長阻害（細胞分裂停止）を誘発するラパマイシンの能力それ自体に加え、ラパマイシン及びその誘導体は、シスプラチン、カンプトテシン、及びドキソルビシンを含む多数の化学療法剤の細胞毒性を強化することが示されている（参照文献２０に概説されている）。電離放射線誘導細胞殺害の増強も、ｍＴＯＲの阻害に続いて観察されている（参照文献２４）。実験的及び臨床的証拠は、ラパマイシン類似体の、単独で又は他の療法と併用して、癌の治療における有効性の証拠を示している（参照文献１０、１８、２０を参照されたい）。
【０００９】
現在までのｍＴＯＲ薬理学の大部分は、ラパマイシン及びその類似体を介したｍＴＯＲの阻害に焦点を当ててきた。しかしながら、上に指摘したように、キナーゼドメイン標的化機構を介してｍＴＯＲの活性を阻害すると報告されているただ一つの非ラパマイシン剤は、小分子ＬＹ２９４００２及び天然物ワートマニンである（参照文献２１）。
【００１０】
発明の要旨
本発明者は、ｍＴＯＲのＡＴＰ−競合阻害剤であり、及びそれ故、それらの作用機構が非ラパマイシン様である化合物を同定した。
【００１１】
従って、本発明の第一の側面は、式Ｉ：
Ａ−Ｂ−Ｃ （Ｉ）
［式中：
Ｂは：
【００１２】
【化１】
【００１３】
（式中、ＲＮはＨ又はＭｅである）
から成る群より選択され：
又はＢは、一つ又は二つの環ヘテロ原子を含有する二価Ｃ５ヘテロ環残基であり；
Ａは：
【００１４】
【化２】
【００１５】
（ＲＡ３及びＲＡ５はハロ、ＯＲＯ及びＲＡＣから独立して選択され、ＲＯはＨ又はＭｅであり、及びＲＡＣはＨ又はＣ１〜４アルキルであり；
ＸＡは、Ｎ及びＣＲＡ４から選択され、ＲＡ４はＨ、ＯＲＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ及びＮＨＣＯＭｅから選択され；
ＲＡ２及びＲＡ６はＨ、ハロ及びＯＲＯから独立して選択され；
又はＲＡ３及びＲＡ４はそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、又はＲＡ２及びＲＡ３はそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、少なくとも一つの窒素環原子を含有するＣ５〜６ヘテロ環又はヘテロ芳香環を形成してもよく；
ＸがＮでないならば、ＲＡ２〜ＲＡ６の一つ、二つ又は三つはＨではない）
であり；
Ｃは：
【００１６】
【化３】
【００１７】
（式中、ＸはＮ及びＣＨから選択され、ＹはＮ及びＣＨから選択され、及びＺはＮ及びＣＲＣ６から選択され；
ＲＣ３はＨ、ハロ及び置換されていてもよいＮ−含有Ｃ５〜７ヘテロ環基から選択され；
ＲＣ５は：
【００１８】
【化４】
【００１９】
から選択される基であり、
該基は一つ又は二つのＣ１〜４アルキル基又はカルボキシ基から選択されてもよく：
ＲＣ６はＨであり；
又は、Ｘ及びＹがＮ、ＲＣ５及びＲＣ６である場合（式中、ＺはＣＲＣ６である）、それらが結合されている炭素原子と一緒になって
【００２０】
【化５】
【００２１】
から成る群より選択される縮合Ｃ６芳香環を形成してもよく、
但し、Ｘ及びＹがＮであり、及びＺがＮ又はＣＨであり、ＲＣ３及びＲＣ５が両方モルホリノであるならば、Ｂは
【００２２】
【化６】
【００２３】
ではない）
である］
の化合物及びそれらの異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグを提供する。
【００２４】
それ故、Ｘ及びＹがＮであり、及びＲＣ５及びＲＣ６が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって縮合Ｃ６芳香環を形成する場合、
Ｃは：
【００２５】
【化７】
【００２６】
である。
本発明の第二の側面は、式Ｉ：
Ａ−Ｂ−Ｃ （Ｉ）
［式中：
Ｂは：
【００２７】
【化８】
【００２８】
（式中、ＲＮはＨ又はＭｅである）
から成る群より選択され：
又はＢは、一つ又は二つの環ヘテロ原子を含有する二価Ｃ５ヘテロ環残基であり；
Ａは：
【００２９】
【化９】
【００３０】
（ＲＡ３及びＲＡ５はハロ、ＯＲＯ及びＲＡＣから独立して選択され、ＲＯはＨ又はＭｅであり、及びＲＡＣはＨ又はＣ１〜４アルキルであり；
ＸＡは、Ｎ及びＣＲＡ４から選択され、ＲＡ４はＨ、ＯＲＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ及びＮＨＣＯＭｅから選択され；
ＲＡ２及びＲＡ６はＨ、ハロ及びＯＲＯから独立して選択され；
又はＲＡ３及びＲＡ４はそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、又はＲＡ２及びＲＡ３はそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、少なくとも一つの窒素環原子を含有するＣ５〜６ヘテロ環又はヘテロ芳香環を形成してもよく；
ＸがＮでないならば、ＲＡ２〜ＲＡ６の一つ、二つ又は三つはＨではない）
であり；
Ｃは：
【００３１】
【化１０】
【００３２】
（式中、ＸはＮ及びＣＨから選択され、ＹはＮ及びＣＨから選択され、及びＺはＮ及びＣＲＣ６から選択され；
ＲＣ３はＨ、ハロ及び置換されていてもよいＮ−含有Ｃ５〜７ヘテロ環基から選択され；
ＲＣ５は：
【００３３】
【化１１】
【００３４】
から選択される基であり、
該基は一つ又は二つのＣ１〜４アルキル基又はカルボキシ基から選択されてもよく：
ＲＣ６はＨであり；
又は、Ｘ及びＹがＮ、ＲＣ５及びＲＣ６である場合（式中、ＺはＣＲＣ６である）、それらが結合されている炭素原子と一緒になって
【００３５】
【化１２】
【００３６】
から成る群より選択される縮合Ｃ６芳香環を形成してもよい）
である］
の化合物及びそれらの異性体、塩、溶媒和化合物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグ、及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３７】
本発明の第三の側面は、ヒト又は動物身体の治療の方法においての使用のための、第二の側面の化合物を提供する。
本発明の第四の側面は、ｍＴＯＲの阻害により改善される疾患を治療するための医薬の製造における、本発明の第二の側面において定義した化合物の使用を提供する。
【００３８】
本発明のさらなる側面は、癌、免疫抑制、免疫寛容、自己免疫疾患、炎症、骨量減少、腸障害、肝線維症、肝壊死、関節リウマチ、網膜症、心臓同種移植片血管障害、乾癬、ベータサラセミア及びドライアイのような眼球状態の治療のための医薬の製造における、本発明の第二の側面において定義した化合物の使用を提供する。ｍＴＯＲ阻害剤は、抗菌剤としても有効であることができる。
【００３９】
本発明の別のさらなる側面は、癌治療における補助剤として使用するための、又は電離放射線又は化学療法剤での治療のために腫瘍細胞を増強するための医薬の製造における、本発明の第二の側面において定義した化合物の使用を提供する。
【００４０】
本発明の他のさらなる側面は、ｍＴＯＲの阻害により改善される疾患の治療を提供し、前記治療は、前記治療は、治療を必要とする対象に第二の側面において定義した化合物（好ましくは医薬組成物の形態で）の療法的に有効な量を投与することを含んでなり、また癌の治療を提供し、前記治療は、治療を必要とする対象に、同時に又は連続的に電離放射線又は化学療法剤と併用される第一の側面において定義した化合物（好ましくは医薬組成物の形態で）の療法的に有効な量を投与することを含んでなる、を提供する。
【００４１】
定義
アルキル：本明細書で使用される用語「アルキル」とは、１〜２０の炭素原子（特に記載しない限り）を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を取り除くことにより得られる一価部分に関し、脂肪族又は脂環式であることができ、飽和されていても又は不飽和（例えば、部分的不飽和又は完全不飽和）であってもよい。それ故、用語「アルキル」は以下に議論する下位集合、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルなどを含む。
【００４２】
アルキル基の関連で、接頭辞（例えば、Ｃ１〜４、Ｃ１〜７、Ｃ１〜２０、Ｃ２〜７、Ｃ３〜７など）は炭素原子の数又は炭素原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書において使用される用語「Ｃ１〜４アルキル」は、１〜４の炭素原子を有するアルキル基に関する。アルキル基の例には、Ｃ１〜４アルキル（「低級アルキル」）、Ｃ１〜７アルキル及びＣ１〜２０アルキルが含まれる。第一の接頭辞は他の制限により変化してもよいことに注意されたい；例えば、不飽和アルキル基については、第一の接頭辞は少なくとも２でなければならず、環状アルキル基については、第一の接頭辞は少なくとも３でなければならない、など。
【００４３】
（未置換）飽和アルキル基の例には、限定されるわけではないが、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）、ブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）、ヘプチル（Ｃ７）、オクチル（Ｃ８）、ノニル（Ｃ９）、デシル（Ｃ１０）、ウンデシル（Ｃ１１）、ドデシル（Ｃ１２）、トリデシル（Ｃ１３）、テトラデシル（Ｃ１４）、ペンタデシル（Ｃ１５）及びエイコデシル（Ｃ２０）が含まれる。
【００４４】
（未置換）飽和直鎖アルキル基の例には、限定されるわけではないが、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）及びｎ−ヘプチル（Ｃ７）が含まれる。
【００４５】
（未置換）飽和分枝鎖アルキル基の例には、イソ−プロピル（Ｃ３）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ペンチル（Ｃ５）及びネオ−ペンチル（Ｃ５）が含まれる。
【００４６】
アルケニル：本明細書において使用される用語「アルケニル」は、一つ又はそれより多くの炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に関する。アルケニル基の例には、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜２０アルケニルが含まれる。
【００４７】
（未置換）不飽和アルケニル基の例には、限定されるわけではないが、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）及びヘキセニル（Ｃ６）が含まれる。
【００４８】
アルキニル：本明細書において使用される用語「アルキニル」は、一つ又はそれより多くの炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に関する。アルキニル基の例には、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ２〜７アルキニル、Ｃ２〜２０アルキニルが含まれる。
【００４９】
（未置換）不飽和アルキニル基の例には、限定されるわけではないが、エチニル（ｅｔｈｙｎｙｌ）［エチニル（ｅｔｈｉｎｙｌ）、−Ｃ≡ＣＨ］及び、２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）が含まれる。
【００５０】
シクロアルキル：本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、シクリル基でもあるアルキル基に関する；即ち、炭素環式化合物の炭素環式環の脂環式環原子から水素原子を取り除くことにより得られる一価部分、それは飽和されていても又は不飽和（例えば、部分的不飽和、完全不飽和）であってもよく、前記部分は３〜２０の環原子を含む、３〜２０の炭素原子を有する（特に記載しない限り）。それ故、用語「シクロアルキル」は、下位集団、シクロアルケニル及びシクロアルキニルを含む。好ましくは、各環は３〜７環原子を有する。シクロアルキル基の例には、Ｃ３〜２０シクロアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルが含まれる。
【００５１】
シクロアルキル基の例には、限定されるわけではないが：
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ３）、シクロブタン（Ｃ４）、シクロペンタン（Ｃ５）、シクロヘキサン（Ｃ６）、シクロヘプタン（Ｃ７）、メチルシクロプロパン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ５）、メチルシクロブタン（Ｃ５）、ジメチルシクロブタン（Ｃ６）、メチルシクロペンタン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ７）、メチルシクロヘキサン（Ｃ７）、ジメチルシクロヘキサン（Ｃ８）、メンタン（Ｃ１０）；
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ３）、シクロブテン（Ｃ４）、シクロペンテン（Ｃ５）、シクロヘキセン（Ｃ６）、メチルシクロプロペン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ５）、メチルシクロブテン（Ｃ５）、ジメチルシクロブテン（Ｃ６）、メチルシクロペンテン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ７）、メチルシクロヘキセン（Ｃ７）、ジメチルシクロヘキセン（Ｃ８）；
飽和多環式炭化水素化合物：
ツジャン（Ｃ１０）、カラン （Ｃ１０）、ピナン（Ｃ１０）、ボルナン（Ｃ１０）、ノルカラン（Ｃ７）、ノルピナン（Ｃ７）、ノルボルナン（Ｃ７）、アダマンタン（Ｃ１０）、デカリン（デカヒドロナフタレン）（Ｃ１０）；
不飽和多環式炭化水素化合物：
カンフェン（Ｃ１０）、リモネン（Ｃ１０）、ピネン（Ｃ１０）；
芳香環を有する多環式炭化水素化合物：
インデン（Ｃ９）、インダン（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ９）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）（Ｃ１０）、アセナフテン（Ｃ１２）、フルオレン（Ｃ１３）、フェナレン（Ｃ１３）、アセフェナントレン（Ｃ１５）、アセアントレン（Ｃ１６）、コラントレン（Ｃ２０）；
から誘導される基が含まれる。
【００５２】
ヘテロシクリル：本明細書で使用する用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロ環式化合物の環原子から水素原子を取り除くことにより得られる一価部分に関し、その部分は３〜２０の環原子を有し（特に記載しない限り）、その１〜１０は環ヘテロ原子である。好ましくは、各環は３〜７の環原子を有し、その１〜４は環ヘテロ原子である。
【００５３】
この関連で、接頭辞（例えば、Ｃ３〜２０、Ｃ３〜７、Ｃ５〜６など）は、環原子（炭素原子であれ又はヘテロ原子であれ）の数又は環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で使用する用語「Ｃ５〜６ヘテロシクリル」は、５又は６の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。ヘテロシクリル基の基の例には、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル、Ｃ５〜２０ヘテロシクリル、Ｃ３〜１５ヘテロシクリル、Ｃ５〜１５ヘテロシクリル、Ｃ３〜１２ヘテロシクリル、Ｃ５〜１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、Ｃ５〜１０ヘテロシクリル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル、Ｃ５〜７ヘテロシクリル及びＣ５〜６ヘテロシクリルが含まれる。
【００５４】
単環式ヘテロシクリル基の例には、限定されるわけではないが：
Ｎ１：アジリジン（Ｃ３）、アゼチジン（Ｃ４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５）、ピペリジン（Ｃ６）、ジヒドロピリジン（Ｃ６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６）、アゼピン（Ｃ７）；
Ｏ１：オキシラン（Ｃ３）、オキセタン（Ｃ４）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ６）、ジヒドロピラン（Ｃ６）、ピラン（Ｃ６）、オキセピン（Ｃ７）；
Ｓ１：チイラン（Ｃ３）、チエタン（Ｃ４）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ５）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ６）、チエパン（Ｃ７）；
Ｏ２：ジオキソラン（Ｃ５）、ジオキサン（Ｃ６）及びジオキセパン（Ｃ７）；
Ｏ３：トリオキサン（Ｃ６）；
Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５）、イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリジン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５）、ピペラジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、モルホリン（Ｃ６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６）、オキサジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５）、チアゾリジン（Ｃ５）、チオモルホリン （Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６）；
Ｏ１Ｓ１：オキサチオール（Ｃ５）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ６）；及び
Ｎ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６）；
から誘導される基が含まれる。
【００５５】
置換（非芳香族）単環式ヘテロシクリル基の例には、環式形態のサッカリド、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース及びキシロフラノースのようなフラノース（Ｃ５）、及びアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース及びタロピラノースのようなピラノース（Ｃ６）から誘導される基が含まれる。
【００５６】
Ｎ含有Ｃ５〜７ヘテロ環基：本明細書で使用される用語「Ｎ含有Ｃ５〜７ヘテロ環基」とは、少なくとも一つの窒素環原子を含有する５〜７員のヘテロ環を指す。これらの基には、限定されるわけではないが：
Ｎ１：ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５）、ピペリジン（Ｃ６）、ジヒドロピリジン（Ｃ６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６）、アゼピン（Ｃ７）；
Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５）、イミダゾリン（Ｃ５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５）、ピペラジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、モルホリン（Ｃ６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６）、オキサジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５）、チアゾリジン（Ｃ５）、チオモルホリン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６）；
が含まれる。
【００５７】
二価Ｃ５ヘテロ環残基：本明細書で使用される用語「二価Ｃ５ヘテロ環残基」とは、ヘテロ環化合物の環原子から二つの水素原子を取り除いて得られる二価の部分を指し、前記部分は５個の環原子を有している。これらの残基は、一つ又は二つの環ヘテロ原子を有する。これらは、Ｃ５ヘテロ環基として上に記載した基から誘導することが可能である。
【００５８】
スピロ−Ｃ３〜７シクロアルキル又はヘテロシクリル：本明細書で使用される用語「スピロＣ３〜７シクロアルキル又はヘテロシクリル」とは、両方の環に共通した単一原子により連結されたＣ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクリル環を指す。
【００５９】
Ｃ５〜２０アリール：本明細書で使用される用語「Ｃ５〜２０アリール」とは、Ｃ５〜２０芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を取り除いて得られる一価の部分に関し、前記化合物は一つの環、又は二つ又はそれより多くの環（例えば、縮合された）を有しており、及び５〜２０の環原子を有しており、及び前記環（単数又は複数）の少なくとも一つは芳香族環である。好ましくは、各環は５〜７個の環原子を有する。
【００６０】
環原子は、「カルボアリール基」でのようにすべて炭素原子であることもでき、この場合、基は都合がよいように「Ｃ５〜２０カルボアリール」基と称される。
ヘテロ環原子を有していないＣ５〜２０アリール（即ち、Ｃ５〜２０カルボアリール基）の例には、限定されるわけではないが、ベンゼン（即ち、フェニル）（Ｃ６）、ナフタリン（Ｃ１０）、アントラセン（Ｃ１４）、フェナントレン（Ｃ１４）及びピレン（Ｃ１６）から誘導される基が含まれる。
【００６１】
もしくは、環原子は「ヘテロアリール基」のように、限定されるわけではないが、酸素、窒素及び硫黄を含む、一つ又はそれより多くのヘテロ原子を含むことができる。この場合、基は都合がよいように「Ｃ５〜２０ ヘテロアリール」基と称され、「Ｃ５〜２０」は、炭素原子であれ又はヘテロ原子であれ環原子を意味する。好ましくは、各環は５〜７の環原子を有し、その０〜４は環ヘテロ原子である。
【００６２】
Ｃ５〜２０ヘテロアリール基の例には、限定されるわけではないが、フラン（オキソール）、チオフェン（チオール）、ピロール（アゾール）、イミダゾール（１，３−ジアゾール）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール及びオキサトリアゾールから誘導されるＣ５ヘテロアリール基；及びイソオキサジン、ピリジン（アジン）、ピリダジン（１，２−ジアジン）、ピリミジン（１，３−ジアジン；例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）及びトリアジンから誘導されるＣ６ヘテロアリール基が含まれる。
【００６３】
ヘテロアリール基は、炭素又はヘテロ環原子を介して結合されることができる。
縮合環を含んでなるＣ５〜２０ヘテロアリール基の例には、限定されるわけではないが、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドールから誘導されるＣ９ヘテロアリール基；キノリン、イソキノリン、ベンゾジアジン、ピリドピリジンから誘導されるＣ１０ヘテロアリール基；アクリジン及びキサンテンから誘導されるＣ１４ヘテロアリール基が含まれる。
【００６４】
Ｃ５〜６ヘテロ環式又はヘテロ芳香環：本明細書で使用される用語「Ｃ５〜６ヘテロ環式又はヘテロ芳香環」は、５又は６の環原子を有し、完全飽和、部分的不飽和又は芳香族であることができる環を指す。環は、Ｃ５〜６ヘテロ環式及びヘテロアリール基が誘導される上記の基の一つであることができる。
【００６５】
上記アルキル、ヘテロシクリル及びアリール基は、単独であれ又は別の置換基の一部であれ、それら自身が、それら自身及び以下にリストした追加の置換基から選択される一つ又はそれより多くの基で随意に置換されていてもよい。
【００６６】
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉ。
ヒドロキシ：−ＯＨ。
エーテル：−ＯＲ、式中、Ｒはエーテル置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基（Ｃ１〜７アルコキシ基とも称される）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基（Ｃ３〜２０ヘテロシクリルオキシ基とも称される）又はＣ５〜２０アリール基（Ｃ５〜２０アリールオキシ基とも称される）、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。
【００６７】
ニトロ：−ＮＯ２。
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、式中、Ｒはアシル置換基、例えば、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル基（Ｃ１〜７アルキルアシル又はＣ１〜７アルカノイルとも称される）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基（Ｃ３〜２０ヘテロシクリルアシルとも称される）、又はＣ５〜２０アリール基（Ｃ５〜２０アリルアシルとも称される）、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。アシル基の例には、限定されるわけではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３（ブチリル）及び、−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が含まれる。
【００６８】
カルボキシ（カルボン酸）：−ＣＯＯＨ。
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、式中、Ｒはエステル置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。エステル基の例には、限定されるわけではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが含まれる。
【００６９】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、アミノ基で定義されたアミノ置換基である。アミド基の例には、限定されるわけではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２が含まれる。また、アミド基の例には、Ｒ１及Ｒ２が、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロ環構造を形成するアミド基が含まれ、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル及びピペラジニルカルボニルが含まれる。
【００７０】
アミノ：−ＮＲ１Ｒ２、式中、Ｒ１及びＲ２は独立してアミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１〜７アルキル基（Ｃ１〜７アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜７アルキルアミノとも称される）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは、Ｈ又はＣ１〜７アルキル基であり、又は「環式」アミノ基の場合、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４〜８環原子を有するヘテロ環を形成する。アミノ基の例には、限定されるわけではないが、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２及び−ＮＨＰｈが含まれる。環式アミノ基の例には、限定されるわけではないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ペルヒドロジアゼピニル、モルホリノ及びチオモルホリノが含まれる。環式アミノ基は、本明細書に定義した置換基のいずれか、例えば、カルボキシ、カルボキシレート及びアミドによりそれらの環が置換されていてもよい。
【００７１】
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、式中、Ｒ１はアミド置換基、例えば、水素、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＨ又はＣ１〜７アルキル基、最も好ましくはＨであり、及び、Ｒ２はアシル置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基又は、Ｃ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。アシルアミド基の例には、限定されるわけではないが、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３及び、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが含まれる。Ｒ１及Ｒ２は一緒になって、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル及びフタリミジル：
【００７２】
【化１３】
【００７３】
のような環式構造を形成してもよい。
ウレイド：−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３、式中、Ｒ２及びＲ３は独立して、アミノ基で定義されたアミノ置換基であり、及びＲ１はウレイド置換基、例えば、水素、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは、水素又はＣ１〜７アルキル基である。ウレイド基の例には、限定されるわけではないが、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＮＥｔ２、−ＮＭｅＣＯＮＨ２、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ２、−ＮＭｅＣＯＮＥｔ２及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｈが含まれる。
【００７４】
アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、式中、Ｒはアシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは、Ｃ１〜７アルキル基である。アシルオキシ基の例には、限定されるわけではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ４Ｆ及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが含まれる。
【００７５】
チオール：−ＳＨ。
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ、式中、Ｒはチオエーテル置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基（Ｃ１〜７アルキルチオ基とも称される）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは、Ｃ１〜７アルキル基である。Ｃ１〜７アルキルチオ基の例には、限定されるわけではないが、−ＳＣＨ３及び−ＳＣＨ２ＣＨ３が含まれる。
【００７６】
スルホキシド（スルフィニル）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、式中、Ｒはスルホキシド置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは、Ｃ１〜７アルキル基である。スルホキシド基の例には、限定されるわけではないが、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３及び−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が含まれる。
【００７７】
スルホニル（スルホン）：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、式中、Ｒはスルホン置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。スルホン基の例には、限定されるわけではないが、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３及び４−メチルフェニルスルホニル（トシル）が含まれる。
【００７８】
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、式中、Ｒ１及び、Ｒ２は独立して、アミノ基で定義されたアミノ置換基である。アミド基の例には、限定されるわけではないが、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３が含まれる。
【００７９】
スルホンアミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、式中、Ｒ１はアミノ基で定義されたアミノ置換基であり、及びＲはスルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは、Ｃ１〜７アルキル基である。スルホンアミノ基の例には、限定されるわけではないが、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｐｈ及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ６Ｈ５が含まれる。
【００８０】
前に記載したように、上にリストした置換基を形成する基、例えば、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル及びＣ５〜２０アリールは、それら自身置換されていてもよい。それ故、上記の定義は、置換されている置換基に及んでいる。
【００８１】
さらなる優先
以下の優先を、適用可能である場合、本発明の各側面に適用することが可能である。各基についての優先は、適用可能である場合、他の基のいずれか又はすべてについての優先と組み合わせることができる。
【００８２】
Ｘ及びＹがＮであり、及びＺがＮ又はＣＨであり、ＲＣ３及びＲＣ５が両方モルホリノである場合、Ｂは
【００８３】
【化１４】
【００８４】
ではない、という条件は、本発明のいずれの側面にも適用することができる。
Ａ
Ａは好ましくは：
【００８５】
【化１５】
【００８６】
（式中、ＲＡ２〜ＲＡ６は上に定義した通りである）である。
ＲＡ３及びＲＡ４はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、又はＲＡ２及びＲＡ３はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、少なくとも一つの窒素環原子を含有するＣ５〜６ヘテロ環式又はヘテロ芳香環を形成し、前記環が芳香族であれば、例示の基には、限定されるわけではないが、ピリジン、ピロール（例えば、アゾール）、イミダゾール（例えば、１Ｈ−イミダゾール）、トリアゾール（例えば、１−Ｍｅ−トリアゾール）が含まれる。もし前記環が芳香族でなければ、それはオキサゾロンであることができる。
【００８７】
ＲＡＣは、メチル及びｔ−ブチルから選択され、いくつかの態様において、好ましくはメチルである。
ＲＡ３及びＲＡ５がＯＨである場合、ＲＡ４はただＨであることが好ましいであろう。
【００８８】
ＲＡ２及びＲＡ６は好ましくは、Ｈ及びＯＲＯから選択されることができる。
いくつかの態様において、Ａは：
【００８９】
【化１６】
【００９０】
［式中、ＲＡ３及びＲＡ５は、ハロ、ＯＲＯ及びＲＯ（式中ＲＯは、Ｈ又はＭｅである）から独立して選択され；
ＲＡ４は、ＯＲＯ、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ及びＮＨＣＯＭｅから選択され；又は、ＲＡ３及びＲＡ５がＯＨである場合、ＲＡ４はＨであってもよく；
ＲＡ２及びＲＡ６は、Ｈ及びＯＲＯから独立して選択され；
ＲＡ２〜ＲＡ６の一つ、二つ又は三つはＨではない］
である。
【００９１】
ＲＡ２〜ＲＡ６の二つ又は三つがＨではないことが好ましく、及びＲＡ２〜ＲＡ６の三つがＨではないことがより好ましい。ＨではないＲＡ２〜ＲＡ６は、好ましくはＯＲＯ、及びより好ましくはＯＨである。
【００９２】
ＲＡ４がＯＲＯ、及びより具体的にはＯＨであることが好ましい。
ＲＡ３及びＲＡ５は、好ましくはＨ及びＯＲＯから独立して選択され、及びより好ましくはＨ及びＯＨから選択される。
【００９３】
ＲＡ２及びＲＡ６は、好ましくはＨ及びＯＨから独立して選択される。
好ましいＡ基は：２、３、４−トリヒドロキシフェニル；３、４、５−トリヒドロキシフェニル；２、４、６−トリヒドロキシフェニル；３、４−ジヒドロキシフェニル；及び３、５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニルである。
【００９４】
Ｂ
もしＢが二価Ｃ５ヘテロ環残基であるならば、Ａ及びＣに結合された環原子は、さらなる環原子により分離されていることが好ましい。少なくとも一つの環原子が窒素であることが好ましく、その場合、二つの環ヘテロ原子があり、第二の原子は窒素及び硫黄から選択されていることがさらに好ましい。もし単一の環ヘテロ原子しかないならば、この原子は好ましくは酸素及び硫黄から選択される。
【００９５】
Ｂは：
【００９６】
【化１７】
【００９７】
から成る群より選択することができる。
いくつかの態様において、Ｂは
【００９８】
【化１８】
【００９９】
から成る群より選択することができる。
本発明のいくつかの側面において、Ｂは
【０１００】
【化１９】
【０１０１】
（式中、ＲＮはＨである）ではないことが好ましい。
Ｂは
【０１０２】
【化２０】
【０１０３】
（式中、ＲＮは式Ｉで定義した通りである）ではないことが好ましい。
Ｂは、好ましくは：
【０１０４】
【化２１】
【０１０５】
（式中、ＲＮはＨ又はＭｅであり、及び好ましくはＨである）
から成る群より選択される。
Ｂは、好ましくは：
【０１０６】
【化２２】
【０１０７】
から選択される。
【０１０８】
Ｃ
もしＸ及びＹがＮであり、及びＲＣ５及びＲＣ６が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、縮合Ｃ６芳香環を形成するならば、Ｃは：
【０１０９】
【化２３】
【０１１０】
から選択されることができる。
もしＸ及びＹがＮであり、及びＲＣ５及びＲＣ６が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、縮合Ｃ６芳香環を形成するならば、ＲＣ３は好ましくはＨであり、及び、Ｃはより好ましくは：
【０１１１】
【化２４】
【０１１２】
である。
Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも二つがＮであり、及びＸ、Ｙ及びＺのすべてがＮであることがより好ましい。
【０１１３】
もしＸ、Ｙ及びＺの二つがＮであるならば、Ｚ、及びＸ及びＹの一つがＮであることが好ましい。Ｚ及びＹがＮであることがより好ましい。
Ｘ、Ｙ及びＺの３未満がＮである場合、ＲＣ３がＨ、及び置換されていてもよいＮ含有Ｃ５〜６ヘテロ環基から選択されることが好ましい。
【０１１４】
ＲＣ３のための、好ましい置換されていてもよいＮ含有Ｃ５〜７ヘテロ環基には、限定されるわけではないが、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル（piperadinyl）、ピペラジニル（piperazinyl）（好ましくは、Ｎ−置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換）及びピロリジニルが含まれる。
【０１１５】
ピペラジニル及びホモピペラジニル基のための好ましいＮ−置換基はエステル、特定的には、エステル置換基としてＣ１〜７アルキル基を有するエステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３が含まれる。
【０１１６】
より好ましいＮ−含有Ｃ５〜７ヘテロ環基は、モルホリノ及びピペラジニルであり、モルホリノが最も好ましい。これらの基は、好ましくは置換されていない。
ＲＣ５のための好ましい基には、ＲＯがＨであるものが含まれる。
【０１１７】
ＲＣ５のための特に好ましい基はモルホリノであり、それはいくつかの態様において、好ましくは置換されており、及びいくつかの態様において、好ましくは置換されていない。
【０１１８】
他の形態を含むこと
上記に含まれるものは、これらの置換基のよく知られたイオン、塩、溶媒和及び保護形態である。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）への言及は、アニオン性（カルボキシレート）形態（−ＣＯＯ−）、それらの塩及び溶媒和物、ならびに慣用的保護形態も含んでいる。同様に、アミノ基への言及は、プロトン化形態（−Ｎ＋ＨＲ１Ｒ２）、アミノ基の塩及び溶媒和物（例えば、塩酸塩）、ならびにアミノ基の慣用的保護形態も含んでいる。同様に、ヒドロキシル基への言及は、アニオン性形態（−Ｏ−）、それらの塩及び溶媒和物、ならびにヒドロキシル基の慣用的保護形態も含んでいる。
【０１１９】
異性体、塩、溶媒和物、保護形態及びプロドラッグ
特定の化合物は、限定されるわけではないが、シス−及びトランス−型；Ｅ−及びＺ−型；ｃ−、ｔ−及びｒ−型；エンド−及びエキソ−型；Ｒ−、Ｓ−及びメソ−型；Ｄ−及びＬ−型；ｄ−及びｌ−型；（＋）及び（−）型；ケト−、エノール−及びエノラート−型；シン−及びアンチ−型；シンクリナル−及びアンチクリナル−型；α−及びβ−型；アキシャル及びエクアトリアル型；ボート−、チェアー−、ツイスト−、エンベロープ−及びハーフチェアー−型；及びそれらの組み合わせ、を含む一つ又はそれより多くの特定的な幾何学異性体、光学異性体、対掌体、ジアステレオマー、エピマー、立体異性体、互変異性体、コンフォメーション異性体又はアノマー形態で存在することができ、以後集合的に「異性体」（又は「異性体形態」）と称される。
【０１２０】
もし化合物が結晶形態であれば、多数の異なった多形形態で存在することができる。
互変異性型についての以下の議論を除いて、具体的に、本明細書で使用される用語「異性体」から除外されるものは、構造的（又は構成的）異性体（即ち、単に空間における原子の位置によるものよりも、原子間の連結が異なっている異性体）であることに注意されたい。例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）への言及は、その構造的異性体、ヒドロキシメチル基（−ＣＨ２ＯＨ）への言及と解釈すべきではない。同様に、オルト−クロロフェニルへの言及は、その構造的異性体、メタ−クロロフェニルへの言及と解釈すべきではない。しかしながら、構造の種類への言及は、その種類内に入る構造的異性体を十分に含むことができる（例えば、Ｃ１〜７アルキルはｎ−プロピル及びイソ−プロピルを含み；ブチルはｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルはオルト−、メタ−及びパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０１２１】
上記の除外は、例えば、以下の互変異性対：ケト／エノール、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ及びニトロ／ａｃｉ−ニトロ、におけるような、例えば、ケト−、エノール−及びエノレート−型の互変異性型には関係しない。
【０１２２】
用語「異性体」中に具体的に含まれているものが、一つ又はそれより多くの同位元素置換を有する化合物であることに注目されたい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）及び、３Ｈ（Ｔ）を含むいずれかの同位元素型であることができ；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃを含むいずれかの同位元素型であることができ；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含むいずれかの同位元素型であることができる。
【０１２３】
特に記載しない限り、特定の化合物への言及は、すべてのこうした異性体形態を含む（全体の又は部分的ラセミ体及びそれらの他の混合物を含んで）。こうした異性体形態の製造（例えば、不斉合成）及び分離（例えば、分別結晶化及びクロマトグラフィー法）の方法は、当該技術分野において知られているか又は、本明細書又は既知の方法に教示された方法を既知の様式で適応させることにより容易に得られる。
【０１２４】
特に記載しない限り、特定の化合物への言及は、例えば、以下に議論するそれらのイオン、塩、溶媒和物及び保護形態、ならびにその異なった多形形態も含んでいる。
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容できる塩を製造する、精製する及び／又は取り扱うのが都合がよい又は望ましいであろう。薬学的に許容できる塩の例は、参照文献２５に議論されている。
【０１２５】
例えば、もし化合物がアニオン性であれば、又はアニオン性であることができる官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−であることができる）を有していれば、適したカチオンと塩を形成することができる。適した無機カチオンには、限定されるわけではないが、Ｎａ＋及びＫ＋のようなアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋のようなアルカリ土類カチオン及びＡｌ３＋のような他のカチオンが含まれる。適した有機カチオンには、限定されるわけではないが、アンモニウムイオン（即ち、ＮＨ４＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が含まれる。いくつかの適した置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミノ、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、ならびにリシン及びアルギニンのようなアミノ酸から誘導されるものである。一般的な四級アミンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【０１２６】
もし化合物がカチオン性であれば、又はカチオン性であることができる官能基（例えば、−ＮＨ２は−ＮＨ３＋であることができる）を有していれば、適したアニオンと塩を形成することができる。適した無機アニオンの例には、限定されるわけではないが、以下の無機酸から誘導されるものが含まれる：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸及び亜リン酸。適した有機アニオンの例には、限定されるわけではないが、以下の有機酸から誘導されるものが含まれる：酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、桂皮酸、ピルビン酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、吉草酸及びグルコン酸。適した重合体アニオンの例には、限定されるわけではないが、以下重合体の酸から誘導されるものが含まれる：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【０１２７】
活性化合物の対応する溶媒和物を製造する、精製する及び／又は取り扱うのが都合がよい又は望ましいであろう。慣用的意味で本明細書において使用される用語「溶媒和物」とは、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒の複合体を指す。もし溶媒が水であるならば、溶媒和物は都合よく水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼ぶことができる。
【０１２８】
活性化合物を化学的に保護された形態で製造する、精製する及び／又は取り扱うのが都合がよい又は望ましいであろう。本明細書において使用される用語「化学的に保護された形態」とは、一つ又はそれより多くの反応性官能基が望まれない化学反応から保護されている、即ち、保護された又は保護基の形態である（マスクされたマスキング基又はブロックされた又はブロッキング基としても知られている）化合物に関する。反応性官能基を保護することにより、他の非保護反応性官能基が関与する反応を、保護された基に影響を及ぼすことなく実施することが可能である：保護基は、分子の残りの部分に実質的に影響を及ぼすことなく、通常続いての工程で除去することができる。例えば、参照文献２６を参照されたい。
【０１２９】
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル（−ＯＲ）又はエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、例えば：ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）又はトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；又はアセチルエステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護することができる。
【０１３０】
例えば、アルデヒド又はケトン基は、各々アセタール又はケタールとして保護することができ、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば、第一級アルコールとの反応によりジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換されている。アルデヒド又はケトン基は、酸の存在下、大過剰の水を使用する加水分解により容易に再生される。
【０１３１】
例えば、アミン基は、例えば、アミド又はウレタンとして、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）として；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）として；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、２−（フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として；又は、適切な場合、Ｎ−オキシド（＞ＮＯ?）として、保護することができる。
【０１３２】
例えば、カルボン酸基はエステルとして、例えば：Ｃ１〜７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１〜７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１〜７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１〜７アルキルシリル−Ｃ１〜７アルキルエステル；又はＣ５〜２０アリール−Ｃ１〜７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；として、又はアミドとして、例えば、メチルアミドとして、保護することができる。
【０１３３】
例えば、チオール基は、チオエーテル（−ＳＲ）として、例えば、：ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として、保護することができる。
【０１３４】
活性化合物をプロドラッグの形態で製造する、精製する及び／又は取り扱うのが都合がよい又は望ましいであろう。本明細書において使用される用語「プロドラッグ」とは、代謝された場合（例えば、インビボで）に所望の活性化合物を生成する化合物に関する。典型的には、プロドラッグは不活性であるか又は活性化合物よりも活性が低いが、有利な取り扱い、投与又は代謝特性を提供することができる。
【０１３５】
例えば、いくつかのプロドラッグは活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容できる代謝的に不安定なエステル）である。代謝の間、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて活性薬剤を生成する。こうしたエステルは、適切な場合には、親化合物中に存在するいずれか他の反応性基の先行保護、必要とされるなら続いての脱保護を伴って、例えば、親化合物中のいずれかのカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化により形成することができる。こうした代謝的に不安定なエステルの例には、Ｒが、Ｃ１〜２０アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ）；Ｃ１〜７アミノアルキル（例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；及びアシルオキシ−Ｃ１〜７アルキル（例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；例えば、ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；及び１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）であるものが含まれる。
【０１３６】
さらに適したプロドラッグ形態には、ホスホネート及びグリコール酸塩が含まれる。特に、ヒドロキシ基（−ＯＨ）をホスホネートプロドラッグにすることが可能であり、クロロジベンジル亜リン酸エステルとの反応、続いての水素化によりホスホネート基−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２が形成される。こうした基は代謝の間にホスファターゼ酵素により切断されることが可能であり、ヒドロキシ基を有する活性薬剤を生成する。
【０１３７】
また、いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物、又はさらなる化学反応により活性化合物を生成する化合物を生成する。例えば、プロドラッグは糖誘導体又は他のグリコシドコンジュゲートであることができ、又はアミノ酸エステル誘導体であることができる。
【０１３８】
アクロニム
便宜上、多くの化学部分は、限定されるわけではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）、イソ−プロピル（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（ｎＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ｎ−ヘキシル（ｎＨｅｘ）、シクロヘキシル（ｃＨｅｘ）、フェニル（Ｐｈ）、ビフェニル（ｂｉＰｈ）、ベンジル（Ｂｎ）、ナフチル（ｎａｐｈ）、メトキシ（ＭｅＯ）、エトキシ（ＥｔＯ）、ベンゾイル（Ｂｚ）及びアセチル（Ａｃ）を含む、周知の略語を使用して表されている。
【０１３９】
便宜上、多くの化学化合物は、限定されるわけではないが、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソ−プロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、エーテル又はジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、ジクロロメタン（塩化メチレン、ＤＣＭ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む、周知の略語を使用して表されている。
【０１４０】
一般的合成法
Ｂが：
【０１４１】
【化２５】
【０１４２】
から選択される場合、式Ｉの化合物は式１ａ：
【０１４３】
【化２６】
【０１４４】
として表すことができ、式中、Ｂ’は二つの可能なＢ基を表している。
Ｂ’が：
【０１４５】
【化２７】
【０１４６】
である場合、式１ａの化合物は、式２：
【０１４７】
【化２８】
【０１４８】
の化合物と式３：
Ｈ２Ｂ’−Ｃ 式３
の化合物との、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸又は類似の化合物の存在下でのカップリングにより合成することができる。
【０１４９】
Ｂ’が：
【０１５０】
【化２９】
【０１５１】
である場合、式１ａの化合物は、式４：
【０１５２】
【化３０】
【０１５３】
の化合物と式３：
Ｈ２Ｂ’−Ｃ 式３
の化合物を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのようなアミドカップリング剤の存在下でのカップリングにより合成することができる。
【０１５４】
式３の化合物は、式５：
Ｃｌ−Ｃ 式５
の化合物から、有機溶媒中、ヒドラジン水和物又はメチルヒドラジンの添加により合成することができる。マイクロ波加熱を、慣用的加熱に代わる手段として使用することができる。
【０１５５】
Ｃが：
【０１５６】
【化３１】
【０１５７】
（式中、ＸはＮ又はＣＨである）である式５の化合物は、式５ａ：
【０１５８】
【化３２】
【０１５９】
により表すことが可能である。
ＲＣ３が置換されていてもよいＮ−含有Ｃ５〜７ヘテロ環基である式５ａの化合物は、ＲＣ３がハロ、例えば、Ｃｌである式５ａの化合物から、それらを適切なアミンと反応させることにより合成することが可能である。こうした化合物は、ＲＣ５がハロ、例えば、Ｃｌである化合物から同様の様式で合成することが可能である。もしＲＣ３及びＲＣ５が同一のアミンから形成されるならば、好ましくは、これらの工程は同時に実施される。
【０１６０】
Ｃが：
【０１６１】
【化３３】
【０１６２】
である式５の化合物の合成は、下記実施例４、５及び１５に例示されており、方法は、ＲＣ３基を導入するように、必要に応じて、適応させることが可能である。
Ｃが：
【０１６３】
【化３４】
【０１６４】
であり、及びＢが：
【０１６５】
【化３５】
【０１６６】
である式３：
Ｈ２Ｂ’−Ｃ 式３
の化合物は式３ａ：
【０１６７】
【化３６】
【０１６８】
として表すことができ、それは式６：
【０１６９】
【化３７】
【０１７０】
の化合物から、亜硝酸ナトリウム及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物との反応により合成することができる。式６の化合物は、既知の方法を使用して容易に合成することが可能である。
【０１７１】
Ｂが、一つ又は二つの環ヘテロ原子を含有する二価Ｃ５ヘテロ環式残基である場合、式Ｉの化合物は式１ｂ：
Ａ−Ｂ’’−Ｃ 式１ｂ
として表すことができ、式中、Ｂ’’は可能なＢ基を表している。
【０１７２】
Ａが
【０１７３】
【化３８】
【０１７４】
である式１ｂの化合物は、ＡがＢｒ−である式１ｂの化合物から、Ｓｕｚｕｋｉ条件を使用し、適切なボロン酸又はエステルのカップリングにより合成することができる。
ＡがＢｒ−である式１ｂの化合物は、式５：
Ｃｌ−Ｃ 式５
の化合物から、適切な有機溶媒中、水素化ナトリウムとともに、式７：
Ｂｒ−Ｂ’’ 式７
の添加により合成することができる。
【０１７５】
もしくは、式５の化合物の前駆物質を、式７の化合物とカップリングさせることができ、合成を続ける前に、基Ｃの最終転換を実施する。
【０１７６】
使用
本発明は、活性化合物を提供し、具体的にはｍＴＯＲの活性を阻害することにおいて活性である。
【０１７７】
本明細書において使用される用語「活性な」とは、ｍＴＯＲ活性を阻害することが可能である化合物に関し、及び具体的には、固有の活性を有する化合物（薬剤）ならびにこうした化合物のプロドラッグの両方を含み、前記プロドラッグは、それ自身ほとんど活性を示さないか、又は固有の活性がなくてもよい。
【０１７８】
特定の化合物により与えられるｍＴＯＲ阻害を評価するために都合よく使用することができる一つのアッセイが下記実施例に記載されている。
本発明はさらに、細胞中におけるｍＴＯＲの活性を阻害する方法を提供し、前記方法は、前記細胞と、好ましくは薬学的に許容できる組成物の形態での活性化合物の有効量を接触させることを含んでなる。こうした方法は、インビトロ又はインビボで実行することができる。
【０１７９】
例えば、細胞の試料をインビトロで増殖させることができ、活性化合物を前記細胞と接触させ、そしてこれらの細胞に対する化合物の効果を観察する。「効果」の例として、特定の時間における細胞増殖の阻害、又は特定の時間にわたる細胞周期のＧ１期での細胞の蓄積、を決定することができる。活性化合物が細胞に対して影響を及ぼすことが観察された場合、同一のタイプの細胞を有する患者を治療する方法における化合物の有効性の、予後又は診断マーカーとして使用することができる。
【０１８０】
状態を治療することの関連において本明細書で使用される用語「治療」とは、一般に、ヒト又は動物（例えば、獣医学応用）にかかわらず、いくらかの所望の効果、例えば、状態の進行の阻害が達成される治療及び療法に関し、そして、進行の速度の減少、進行の速度の休止、状態の改善及び状態の治癒を含む。
【０１８１】
本明細書において使用される用語「補助剤」は、既知の療法手段と同時の活性化合物の使用に関する。こうした手段には、薬剤の細胞障害性投与計画及び／又は異なった癌タイプの治療に使用される電離放射線が含まれる。本発明からの化合物と併用することが可能な補助抗癌剤の例には、限定されるわけではないが、以下のものが含まれる：アルキル化剤：ナイトロジェンマスタード、メクロレタミン、シクロフォスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブチル：ニトロソ尿素：カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、エチレンイミン／メチルメラミン、トリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、トリエチレンチオホスホルアミド（チオテパ）、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ、アルトレタミン）：アルキルスルホン酸；ブスルファン；トリアジン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）：代謝拮抗剤；葉酸類似体、メトトレキサート、トリメトレキサート、ピリミジン類似体、５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシッド（ＡｒａＣ、シタラビン）、５−アザシチジン、２，２’−ジフルオロデオキシシチジン：プリン類似体；６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、２’−デオキシコホルマイシン（ペントスタチン、エリトロヒドロキシノニルアデニン（ＥＨＮＡ）、リン酸フルダラビン、２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン、２−ＣｄＡ）：トポイソメラーゼＩ阻害剤；カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン：天然産物；細胞分裂抑制薬、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン（ＶＬＢ）、ビンクリスチン、ビノレルビン、タキソテール（商標）（ドセタキセル）、エストラムスチン、リン酸エストラムスチン；エピポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド：抗生物質；アクチノマイシンＤ、ダウノマイシン（ルビドマイシン）、ドキソルブシン（アドリアマイシン）、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン：酵素；Ｌ−アスパラギナーゼ、ＲＮＡｓｅ Ａ：生物学的応答修飾剤；インターフェロン−アルファ、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ：分化剤；レチノイン酸誘導体：放射線増感剤；メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、ＲＳＵ１０６９、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ＳＲ４２３３、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン、５−ヨードデオキシウリジン、ブロモデオキシシチジン：白金配位錯体；シスプラチン、カルボプラチン：アントラセンジオン；ミトキサントロン、ＡＱ４Ｎ置換尿素、ヒドロキシ尿素；メチルヒドラジン誘導体、Ｎ−メチルヒドラジン（ＭＩＨ）、プロカルバジン；副腎皮質抑制剤、ミトタン（ｏ．ｐ’−ＤＤＤ）、アミノグルテチミド：サイトカイン；インターフェロン（α、β、γ）、インターロイキン；ホルモン及びアンタゴニスト；副腎皮質ステロイド／アンタゴニスト、プレドニゾン及び均等物、デキサメタゾン、アミノグルテチミド；プロゲスチン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール；エストロゲン、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール／均等物；抗エストロゲン、タモキシフェン；アンドロゲン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン／均等物；抗アンドロゲン、フルタミド、性腺刺激ホルモン−放出ホルモン類似体、リュープロリド；非ステロイド性抗アンドロゲン、フルタミド；ＥＧＦＲ抑制剤、ＶＥＧＦ抑制剤；プロテアソーム抑制剤。
【０１８２】
活性化合物は、例えば、インビトロで既知の化学療法剤又は電離放射線療法に対して細胞を感作するため、ｍＴＯＲを阻害するように細胞培養添加物としても使用することができる。
【０１８３】
活性化合物は、例えば、候補宿主が問題とする化合物での治療の恩恵を受けそうであるかどうかを決定するため、インビトロアッセイの一部として使用することもできる。
【０１８４】
癌
本発明は、癌を治療するための抗癌剤又は補助剤である活性化合物を提供する。当業者は、候補化合物が、いずれか特定の細胞タイプ（単独で又は組み合わせて）についての癌性状態を治療するかどうかを容易に決定できる。
【０１８５】
癌の例には、限定されるわけではないが、肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、腸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、睾丸癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳腫瘍、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫及び白血病が含まれる。
【０１８６】
限定されるわけではないが、肺、胃腸（例えば腸、結腸を含んで）、乳（乳腺）、卵巣、前立腺、肝臓（肝性）、腎臓（腎性）、膀胱、膵臓、脳及び皮膚を含むすべてのタイプの細胞を治療することができる。
【０１８７】
投与
活性化合物又は活性化合物を含んでなる医薬組成物は、限定されるわけではないが、経口（例えば経口摂取による）；局所的（例えば経皮、鼻腔内、眼、頬、及び舌下を含む）；肺（例えば、口又は鼻を介して、例えば、エアゾールを使用する、例えば、吸入又は注入療法により）；直腸；膣；非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、鞘内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下及び基質内を含んでいる注射により；例えば、皮下に又は筋肉内に持続性製剤の移植により；を含んだ、全身性／末梢性であれ又は所望の作用の部位であれ、いずれか都合のよい投与経路で投与することができる。
【０１８８】
対象は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、げっ歯動物（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（例えば、マウス）、イヌ科動物（例えば、イヌ）、ネコ科動物（例えば、ネコ）、ウマ（例えば、ウマ）、霊長動物、サル（例えば、小さなサル又は大きなサル）、小さなサル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、大きなサル（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）又は、ヒトであることができる。
【０１８９】
製剤
投与されるべき活性化合物を単独で投与することは可能であるが、当業者には周知の一つ又はそれより多くの薬学的に許容できる担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定化剤、防腐剤、滑沢剤、又は他の材料、並びに、随意の他の治療薬又は予防薬、と一緒に、上で定義した少なくとも一つの活性化合物を含んでなる、医薬組成物（例えば、製剤）として存在することが好ましい。
【０１９０】
それ故、本発明はさらに上で定義した医薬組成物、及び、本明細書に記載した一つ又はそれより多くの薬学的に許容可能な担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定化剤又は、他の材料と一緒に、上で定義した少なくとも一つの活性化合物を混合することを含んでなる、医薬組成物を作製する方法を提供する。
【０１９１】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容できる」とは、健全な医学判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答又は他の問題又は合併症なしに、利点／危険性比が釣り合って、対象（例えば、ヒト）の組織との接触に使用するために適している、化合物、材料、組成物及び／又は剤形に関する。各担体、賦形剤などは、製剤の他の成分と適合しているという意味においても「許容できる」でなければならない。
【０１９２】
適した担体、希釈剤、賦形剤などは、標準的な薬学テキストに見ることができる。例えば、参照文献２７〜２９を参照されたい。
製剤は、都合よく単位剤形で存在することができ、薬学の分野において周知のいずれかの方法により製造することができる。こうした方法には、一つ又はそれより多くの補助成分を構成する担体と活性化合物を会合させる工程が含まれる。一般に、製剤は、活性化合物と液体担体又は細かく粉砕した固体担体、又は両方、を均質に及び親密に会合させ、そして次ぎに必要に応じて生成物を成形することにより製造される。
【０１９３】
製剤は、液体、液剤、懸濁剤、乳剤、エレキシル剤、シロップ剤、タブレット剤、ロセンジ剤、顆粒剤、パウダー剤、カプセル剤、カシェ剤、ピル剤、アンプル剤、坐薬、ペッサリー剤、軟膏、ゲル剤、ペースト剤、クリーム剤、スプレー剤、霧剤、泡剤、ローション剤、油剤、ボーラス剤、舐剤、又はエアゾール剤の形態であることができる。
【０１９４】
経口投与（例えば、経口摂取）に適した製剤は、各々が前もって決められた量の活性化合物を含有しているカプセル剤、カシェ剤又は錠剤；散剤又は顆粒剤；水性又は非水性液体中の液剤又は懸濁剤；又は油中水液体乳化剤又は水中油液体乳化剤；ボーラス剤；舐剤；又はペースト剤のような不連続な単位として存在することができる。
【０１９５】
錠剤は、随意に一つ又はそれより多くの補助成分と、慣用的手段、例えば、圧縮又は成形により作製することができる。圧縮錠剤は、一つ又はそれより多くの結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカントゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤又は希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；表面活性剤又は分散剤又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）と混合された、粉末又は顆粒のような自由流動形態中の活性化合物を、適した機械中で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適した機械で成形することにより作製することができる。錠剤は、随意に被覆又は刻み目を付けることができ、そしてその中の活性化合物の持続又は制御放出を提供するように、例えば、変動した比率のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して製剤することができ、所望の放出プロフィールを提供する。錠剤は、随意に腸コーティングで提供することができ、胃以外の消化管の一部での放出を提供する。
【０１９６】
局所投与（例えば経皮、鼻腔内、眼、口腔、及び舌下）に適した製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール又は油として製剤することができる。もしくは、製剤は、活性化合物及び随意に一つ又はそれより多くの賦形剤又は希釈剤を含浸した包帯又は接着プラスターのような、パッチ又はドレッシングを含んでなることができる。
【０１９７】
口中の局所投与に適した製剤には、フレーバー付与基剤（通常スクロース及びアカシア又はトラガカント）中の活性化合物を含んでなるロレンジ；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性化合物を含んでなるトローチ；適した液体基剤中に活性化合物を含んでなる口中洗浄液、が含まれる。
【０１９８】
眼への局所投与に適した製剤には、活性化合物が適した担体、特に活性化合物のために水性溶媒に溶解された又は懸濁された点眼剤も含まれる。
担体が固体である、鼻投与に適した製剤には、例えば、約２０〜約５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い粉末が含まれ、それは吸い込み、即ち、鼻に近づいて保持された粉末の容器から鼻腔を通した急速な吸入による様式で投与される。例えば、鼻スプレー、点鼻剤のような又はネブライザーでのエアロゾル投与による、投与のための担体が液体である適した製剤には、活性化合物の水性又は油性溶液が含まれる。
【０１９９】
吸入による投与に適した製剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適したガスのような適した噴霧剤の使用による、加圧パックからのエアロゾルスプレーとして存在するものが含まれる。
【０２００】
皮膚を介した局所投与に適した製剤には、軟膏、クリーム及び乳化剤が含まれる。軟膏で製剤された場合、活性化合物は随意にパラフィン性又は水混和可能軟膏基剤とともに用いられる。もしくは、活性化合物は、水中油クリーム基剤のクリームで製剤することができる。もし望むなら、クリーム基剤の水性相は、例えば、少なくとも約３０％ｗ／ｗの多価アルコール、即ち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール及びそれらの混合物のような二つ又はそれより多くのヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の影響する領域を通した活性化合物の吸収又は浸透を増強する化合物を含むことができる。こうした皮膚浸透増強剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が含まれる。
【０２０１】
局所乳化剤として製剤された場合、油性相は、単に乳化剤（さもなくばエマルジェント（emulgent）としても知られている）を随意に含んでなることができるが、又は少なくとも一つの乳化剤と脂肪又は油、又は脂肪及び油の両方の混合物を含んでなることもできる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として働く親油性乳化剤と一緒に含まれている。それは脂肪及び油の両方を含んでいることも好ましい。安定化剤（単数又は複数）あり又はなしの乳化剤（単数又は複数）はいわゆる乳化ろうを作り上げ、ろうは、油及び／又は脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。
【０２０２】
適したエマルジェント及び乳化剤安定化剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。製剤のための適した油又は脂肪の選択は、医薬乳化剤製剤に使用されやすいほとんどの油中の活性化合物の溶解度は非常に低くてもよいので、望まれる美容的特性を達成することに基づいている。それ故、クリームは好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏出を避けるための適したコンシステンシーを有する、脂ぎっていない、非染色性及び洗浄可能な製品であるべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル又はＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られている分枝鎖エステルの混和物のような、直鎖又は分枝鎖、一又は二塩基性アルキルエステルを使用することができ、最後の三つのエステルが好ましいエステルである。必要とされる特性に応じて、これらは単独で又は組み合わせて、使用することができる。もしくは、白色軟パラフィン及び／又は液体パラフィン、又は他の鉱油のような高融点脂質を使用することが可能である。
【０２０３】
直腸投与に適した製剤は、例えば、ココアバター又はサリチル酸塩を含んでなる適した基剤を有する座剤として示される。
膣投与に適した製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又はスプレー製剤として示すことができ、活性化合物に加えて、適切であると当該技術分野で既知の担体を含んでいる。
【０２０４】
非経口投与（例えば、皮膚、皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む注射による）に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤、抗菌剤及び意図されるレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含むことができる、水性及び非水性等張、発熱物質を含まない、滅菌注射溶液；懸濁剤及び増粘剤、及び化合物が血液成分又は一つ又はそれより多くの器官を標的にするように設計されたリポソーム又は他の微粒子システムを含むことができる水性及び非水性滅菌懸濁液、が含まれる。こうした製剤に使用するために適した等張性のビヒクルの例には、塩化ナトリウム注射液、リンガー液又は乳酸加リンガー液が含まれる。典型的には、溶液中の活性化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌから約１０μｇ／ｍｌ、例えば、約１０ｎｇ／ｍｌから１μｇ／ｍｌである。製剤は、単位服用量又は多回量密閉容器、例えば、アンプル又はバイアルで提供され、使用直前の滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存することができる。即時調合注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒及び錠剤から製造することができる。製剤は、活性化合物が血液成分又は一つ又はそれより多くの器官を標的にするように設計されたリポソーム又は他の微粒子システムの形態であることができる。
【０２０５】
用量
活性化合物及び活性化合物を含んでなる組成物の適切な用量は、患者間で変動しうることが理解されるであろう。最適用量の決定は、一般に本発明の治療の何らかの危険性又は有害な副作用と、療法利益のレベルを平衡させることを含んでいる。選択される用量レベルは、限定されるわけではないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、治療の持続時間、併用して使用される他の薬剤、化合物及び／又は物質、年齢、性、体重、状態、一般的健康度、及び患者の以前の病歴を含む多様な因子に依存するであろう。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師の裁量であるが、一般には、実質的に悪い又は有害な副作用を起こすことなく所望の効果を達成する作用部位での局所濃度を達成するであろう用量である。
【０２０６】
インビボ投与は一回用量で、治療の経過を通して連続的に又は間欠的に（例えば、適切な間隔で分割量を）達成することが可能である。最も有効な手段及び投与の用量を決定する方法は、当業者には周知であり、療法に使用された製剤、療法の目的、治療されている標的細胞、及び治療されている対象で変動するであろう。治療する医師に選択された用量及び形式で、単回または多回の投与を行なうことができる。
【０２０７】
一般に、活性化合物の適した用量は、１日当たり、対象の体重１キログラム当たり、約１００μｇから約２５０ｍｇの範囲である。活性化合物が塩、エステル、プロドラッグなどである場合、投与される量は、親化合物に基づいて計算され、使用されるべき実際の重量が比例して増加する。
【０２０８】
実施例
一般実験法
薄層クロマトグラフィーは、Merck Kieselgel ６０Ｆ２５４ガラスプレートを使用して実施した。プレートは、ＵＶランプ（２５４ｎｍ）の使用により可視化した。E.M.Merckにより供給されたシリカゲル６０（粒子サイズ４０〜６３μｍ）をフラッシュクロマトグラフィーに用いた。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Bruker DPX-300装置を用い、３００ＭＨｚで記録した。化学シフトはテトラメチルシランを基準とした。
【０２０９】
ライブラリーサンプルの精製及び同定
サンプルはGilson LC ユニットで精製した。移動相Ａ−０．１％ＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ−アセトニトリル、流速６ｍｌ／分；濃度勾配−典型的には９０％Ａ／１０％Ｂで１分から出発し、１５分後に９７％まで上昇、２分保持し、その後出発条件に戻る。カラム：Jones Chromatography Genesis 4μm、C18カラム、10 mm x 250 mm。２５４ｎｍでのＵＶ検出に基づいてピーク取得。
【０２１０】
質量スペクトルは、正イオンモードでのFinnegan LCQ装置を用いて記録した。移動相Ａ−０．１％ギ酸水溶液。移動相Ｂ−アセトニトリル；流速２ｍｌ／分；濃度勾配−９５％Ａ／５％Ｂで１分から出発し、５分後に９８％Ｂに上昇、３分保持した後、出発条件に戻る。カラム：変動、しかしいつもC18 50mm x 4.6mm（現在、Genesis C18 4μm. Jones Chromatography）。ＰＤＡ検出 Warers 996、スキャン範囲210〜400nm。
【０２１１】
マイクロ波合成
反応は、ロボットアームを備えたPersonal Chemistry(商標) Emrys Optimiserマイクロ波合成ユニットで実施した。パワー範囲、２．４５ＧＨｚで０〜３００Ｗ；圧力範囲、０〜２０バール；温度は２〜５℃／秒の間で上昇；温度範囲、６０〜２５０℃。
【０２１２】
実施例１ａ：６−（Ｎ’−メチレン−ヒドラジノ）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン誘導体（５）の合成
【０２１３】
【化３９】
【０２１４】
（ｉ）４，６−ジクロロ［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン誘導体（２）の合成
塩化シアヌール酸（１）（３．００ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（４０ｍｌ）冷却（−６０℃）溶液に、適切なアミン（２．８０ｍｌ、３２．５ｍｍｏｌ）の水（１．４ｍｌ）溶液を加えた。アミン溶液は１０分以上かけて滴下様式で加えた。混合物を冷却浴から除き、反応を十分にクエンチさせる水（２５ｍｌ）を加えた。クエンチした混合物を５分撹拌した後、濾過して沈殿物を分離した。濾過ケーキを水（２５０ｍｌ）で洗浄し、真空デシケーター中で乾燥すると、所望の４，６−ジクロロ［１，３，５］トリアジン−２−イルアミンを得、それを最少量の温ＥｔＯＡｃからの再結晶によりさらに精製すると生成物を得た。
【０２１５】
【表１】
【０２１６】
（ｉｉａ）６−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン誘導体（３）（アミン基が異なっている）の合成
適切な４，６−ジクロロ［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン（２）（０．３５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）冷却（−５０℃）溶液に、粉末Ｋ２ＣＯ３（１．１４ｍｍｏｌ）、及び次ぎに適切なアミン（０．３５ｍｍｏｌ）を滴下様式で加えた。混合物を−５０℃で１０分撹拌し、次ぎに室温まで徐々に温めた。反応混合物に酢酸エチル（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を加えた。有機抽出物を除き、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮すると、典型的には、さらなる精製なしに使用する、適切に純粋な形態での所望の生成物として結晶性固形物を得た。
【０２１７】
【表２】
【０２１８】
（ｉｉｂ）６−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン誘導体（３）（アミン基は同一である）の合成
塩化シアヌール酸（１）（３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）冷却（０℃）溶液に、適切なアミン（６８．７ｍｍｏｌ）の水（２．９９ｍｌ）溶液を加えた。直ぐに沈殿が形成されるので溶液は濁った白色になった。反応物を０℃で８０分維持し、その後混合物へさらに水（１００ｍｌ）を加え、固形物を濾過により分離した。濾過ケーキを冷水（５０ｍｌ）で洗浄し、真空デシケーター中で乾燥すると、典型的には、さらなる精製なしに使用する、適切に純粋な形態での所望の生成物として白色固形物を得た。
【０２１９】
【表３】
【０２２０】
（ｉｉｉ）６−ヒドラジノ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン誘導体（４）の合成
（ａ）適切な６−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（３）（２０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）懸濁液に、ヒドラジン水和物（５ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を次ぎに加熱還流し、この温度に３時間維持した。この時間の経過後、混合物を室温まで冷却し、その時点で固形物を濾過し、エタノール（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄すると、さらなる精製なしに使用するために適切に純粋である白色結晶性固形物として所望の生成物を得た。
（ｂ）適切な６−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（３）（３．５ｍｍｏｌ）のメチルヒドラジン（５ｍｌ）懸濁液を５時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、水（１０ｍｌ）を加えた。生じた沈殿を濾過により混合物から除去し、水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄すると、さらなる精製なしに使用するために適切にきれいである無色固形物として所望の生成物を得た。
【０２２１】
【表４】
【０２２２】
（ｉｖ）６−（Ｎ’−メチレン−ヒドラジノ）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン誘導体（５）の合成
（ａ）適切な６−ヒドラジノ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン誘導体（４）（０．７１ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）混合物に、適切なアルデヒド（０．７１ｍｍｏｌ）及び触媒ｐ−トルエンスルホン酸（０．０４ｍｍｏｌ、４．３ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波照射の影響下、１３０℃で６００秒加熱した（固定保持時間、前もって２０秒撹拌）。さらなる冷却（０℃）により沈殿が形成され、それを吸引濾過により分離した。次ぎに濾過ケーキを氷冷エタノール（５ｍｌ）で洗浄すると所望の生成物を得た。
（ｂ）適切な６−ヒドラジノ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン誘導体（４）（０．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、適切なアルデヒド（０．５０ｍｍｏｌ）及び触媒ｐ−トルエンスルホン酸（０．０３６ｍｍｏｌ、６．１ｍｇ）を加えた。混合物を次ぎに冷却（０℃）すると沈殿の形成が生じた。固形物を吸引濾過により分離し、氷冷エタノール（５ｍｌ）で洗浄すると所望の生成物を得た。
【０２２３】
【表５】
【０２２４】
【表６】
【０２２５】
実施例１（ｂ）：４−［（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ヒドラゾノメチル］−２，６−ジメトキシフェノール（７）の合成
【０２２６】
【化４０】
【０２２７】
（ｉ）（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ヒドラジン（６）
この物質は実施例１ａ（ｉｉｉ）の方法を使用して（２ａ）から合成すると、９９％の収率で得た。M/Z(LC-MS、ESP):231[M+H]+、R/T=2.93分。
【０２２８】
（ｉｉ）４−［（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ヒドラゾノメチル］−２，６−ジメトキシフェノール（７）
この物質は実施例１ａ（ｉｖ）の方法を使用して（６）から合成した。Ｍ／Ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：純度９７％、３９５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝４．０８分。
【０２２９】
実施例２：６−（Ｎ’−メチレン−ヒドラジノ）−ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体（１２）の合成
【０２３０】
【化４１】
【０２３１】
（ｉ）２，６−ジクロロピリミジン−４−イルアミン誘導体（９）の合成
２，４，６−トリクロロピリミジン（８）（２．７３ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）冷却（−５℃）溶液に、適切なアミン（２．７３ｍｍｏｌ）そして次ぎにＥｔ３Ｎ（０．３０３ｍｌ、２．１８ｍｍｏｌ）を滴下様式で加えた。冷却浴を取り除き、反応物を室温まで温めた。次ぎに水を混合物に加えると沈殿の形成を生じた。固形物を吸引濾過により分離し、氷冷ＥｔＯＨ（６ｍｌ）で洗浄すると所望の生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶出液は、典型的には、１００％ヘキサンから４：１−ヘキサン：ＥｔＯＡｃへ）により精製した。
【０２３２】
【表７】
【０２３３】
（ｉｉａ）６−クロロ−ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体（１０）（アミン基は異なっている）の合成
適切な２，６−ジクロロピリミジン−４−イルアミン誘導体（９）（０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２：１、１．５ｍｌ）溶液に、適切なアミン（２．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍｌ）溶液を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、０℃まで冷却するとすぐ沈殿が形成した。固形物を吸引濾過により分離し、氷冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空デシケーター中で乾燥すると所望の生成物を得た。
【０２３４】
【表８】
【０２３５】
（ｉｉｂ）６−クロロ−ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体（１０）（アミン基は同位置である）の合成
化合物１０ｅは、２倍量のモルホリンを使用し、実施例２（ｉｉａ）の方法により作製した。
【０２３６】
化合物１０ｆは以下のように作製した：２，４，６−トリクロロピリミジン（８）（１．２３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）冷却（０℃）溶液に、不活性雰囲気下、ピペリジン（３．３２ｍｌ、３３．６ｍｍｏｌ）を加えると白色沈殿の形成を生じ、それは撹拌を困難にした。混合物を５０℃で２４時間加熱し、その後室温まで冷却し、そして水（４０ｍｌ）で希釈した。有機抽出物を分離し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、そして真空下で乾燥すると無色固形物を得た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（溶出液として、７０：３０から６０：４０へのヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製すると、分析的に純粋な形態の所望の生成物を得た（１．６２ｇ、８６％）。
【０２３７】
【表９】
【０２３８】
（ｉｉｉ）６−ヒドラジノ−ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体（１１）の合成
適切な６−クロロ−ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体（０．８５ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（１．０ｍｌ）懸濁液に、ヒドラジン水和物（１．０ｍｌ）を加えた。混合物を加熱還流し、撹拌しながらこの温度で４８時間維持した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮すると、典型的には、赤色の粘着性残渣を得た。残渣をＥｔＯＨで摩砕すると無色固形物を得た。
【０２３９】
【表１０】
【０２４０】
（ｉｖ）６−（Ｎ’−メチレン−ヒドラジノ）−ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体（１２）の合成
これらは実施例１ａ（ｉｖ）の方法を使用し、１１から合成した。
【０２４１】
【表１１】
【０２４２】
実施例３ａ：２，６−ジメトキシフェノール−４−ボロン酸（１５）の合成
【０２４３】
【化４２】
【０２４４】
（ｉ）４−ブロモ−２，６−ジメトキシフェノール（１４）
２，６−ジメトキシフェノール（１３）（１５ｇ、９７．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）冷却（−７８℃）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７．４ｇ、９７．３５ｍｍｏｌ）を２０分以上かけて一部ずつ加えた。反応混合物を不活性雰囲気下、−７８℃で４時間撹拌した後に室温まで温め、さらに１６時間撹拌した。次ぎに溶媒を真空下で除去するとスラリーを得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（７：３−ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）及び次ぎにＣＨ３Ｃｌ／ヘキサンから再結晶して精製すると、分析的にクリーンである白色固形物として表題化合物を得た（９．６６ｇ、４２．５７％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２３１［Ｍ−Ｈ］−、Ｒ／Ｔ＝３．１７分。
【０２４５】
（ｉｉ）２，６−ジメトキシフェノール−４−ボロン酸（１５）
４−ブロモ−２，６−ジメトキシフェノール（１４）（９．３２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）溶液にホウ酸トリイソプロピル（１１ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃まで冷却し、不活性雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、５６ｍｌ、９６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃でさらに５時間撹拌し、次ぎに室温まで温め、そして撹拌しながらさらに１６時間この状態に維持した。反応物を次ぎに０℃まで冷却し、ｐＨが酸性になるまで２Ｍ ＨＣｌを注意深く加えた。ＥｔＯＡｃ（７ｘ６０ｍｌ）を使用して混合物を抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮すると黄色スラリーを得た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（７：３−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると、表題化合物（０．９２ｇ、１１．６２％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１９７［Ｍ−Ｈ］−、Ｒ／Ｔ＝０．５２分。
【０２４６】
実施例３ｂ：４−［１−（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２，６−ジメトキシフェノール（１７ａ）の合成
【０２４７】
【化４３】
【０２４８】
（ｉ）２−（４−ブロモ−３Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン（１６）
４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（０．２４９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）冷却溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物）（０．０８８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。ガスの発生が止んだら（３０分）、２−クロロ−４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン（３ｂ）（０．５７１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を一度に加え、生じた混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で正確に１４分加熱した（固定温度保持時間、高吸収設定）。生じた褐色／黄色スラリーを水（１０ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを冷水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、真空デシケーター中で乾燥すると、さらなる精製なしに使用するのに適切に純粋な形態で表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．６１分。
【０２４９】
（ｉｉ）４−［１−（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２，６−ジメトキシフェノール（１７ａ）
２−（４−ブロモ−３Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン（１６）（０．３１７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（３ｍｌ）溶液を含有するマイクロ波反応バイアルに、リン酸三カリウム（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメトキシフェノール−４−ボロン酸（１５）（０．３１７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を超音波処理及び溶液を通した窒素の通気により５分間脱気した後、ビス（トリブチルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。バイアルを封じ、マイクロ波照射の影響下、１７０℃で１１分加熱した（固定保持時間）。粗反応混合物を濾過し濾過ケーキをメタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、粗混合物を分取ＨＰＬＣを使用する精製にかけると所望の生成物を得た。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４７０［Ｍ−Ｈ］−、Ｒ／Ｔ＝３．２３分。
【０２５０】
（ｉｉｉ）以下の二つの化合物を、化合物１７ａと類似の様式で、化合物１６から作製した：
【０２５１】
【表１２】
【０２５２】
実施例３ｃ：４−［１−（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジメトキシフェノール（１９）の合成
【０２５３】
【化４４】
【０２５４】
（ｉ）２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン（１８）
４−ブロモピラゾール（０．２９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）冷却（０℃）溶液にＮａＨ（６０％鉱油分散物、０．０８８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を１０分以上かけて少しずつ加えた。混合物を室温まで温め、３０分撹拌した後、２−クロロ−４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン（３ｂ）（０．５７１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射の影響下（１２０℃、１４分）で加熱した。冷却した後、反応物を水（１０ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを追加の冷水（１０ｍｌ）で洗浄し、採集して乾燥すると、さらなる精製なしに使用するのに適切に純粋な形態で表題化合物を得た（９２．４％、０．７３ｇ）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．５６分。
【０２５５】
（ｉｉ）４−［１−（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］ トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジメトキシフェノール（１９）
この化合物は、実施例３ｂ（ｉｉ）の方法に従って、（１５）及び（１８）のカップリングにより合成した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４７０［Ｍ−Ｈ］−、Ｒ／Ｔ＝３．２３分。
【０２５６】
実施例３ｄ：２，６−ジメトキシ−４−［１−（４−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェノールの合成
【０２５７】
【化４５】
【０２５８】
（ｉ）４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（２１）
不活性雰囲気下で撹拌した２，４−ジクロロピリミジン（２０）（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）冷却（０℃）懸濁液に、トリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）そして次ぎにモルホリン（０．５９ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をこの温度で３時間維持し、その後真空下で濃縮し、ＮａＯＨ（２０ｍｌ、１Ｍ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮すると無色固形物を得た。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して再結晶すると、さらなる精製を必要としない表題化合物を無色固形物として得た（１．２１ｇ、９０％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２００［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．２６分。
【０２５９】
（ｉｉ）４−［２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−モルホリン（２２）
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（０．７４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７ｍｌ）冷却（０℃）溶液にＮａＨ（６０％鉱油分散物、０．２２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を１０分以上かけて少しずつ加えた。混合物をこの状態で３０分撹拌した後、４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（２１）（１．０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を次ぎにマイクロ波照射の影響下で加熱した（１２０℃、１４分、固定保持時間、高吸収設定）。反応物を次ぎに室温まで冷却し、水（１４ｍｌ）を加えると沈殿が形成した。固形物を濾過により集め、水で洗浄し、そしてデシケーター中で乾燥すると、さらなる精製なしに使用するのに適切に純粋な形態で表題化合物を得た（１．４４ｇ、９３％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３１０ Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．０８分。
【０２６０】
（ｉｉｉ）２，６−ジメトキシ−４−［１−（４−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェノール（２３）
この化合物は、実施例３ｂ（ｉｉ）の方法に従って、（１５）及び（１８）のカップリングで粗残渣を得ることにより合成され、それを分取ＨＰＬＣによる精製にかけると所望の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．２３分。
【０２６１】
実施例３ｅ：２，６−ジメトキシ−４−［２−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−フェノール（２７）の合成
【０２６２】
【化４６】
【０２６３】
（ｉ）４−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−２−クロロ−ピリミジン（２５）
２，４−ジブロモチアゾール（２４）（０．７３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（７ｍｌ）冷却（−７８℃）溶液に、シリンジを介してｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１．５ｍｌ、３．２８ｍｍｏｌ）を滴下様式で加えた。黄色溶液を−７８℃で１５分撹拌した後、２−クロロピリミジン（２０）（２．７３ｍｍｏｌ、０．３１３ｇ）の無水ジエチルエーテル（８ｍｌ）懸濁液を加えた。混合物を室温まで温め、撹拌しながらこの状態を１６時間維持した。混合物を、ＴＨＦ（０．７ｍｌ）中の水（０．０６１ｍｌ、３．４１ｍｍｏｌ）の滴下により注意深くクエンチし、そして次にＤＤＱ（０．６８１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えて芳香族化を達成した。混合物を０℃まで冷却し、３Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（２．２８ｍｌ、６．８３ｍｍｏｌ）を加えると、粘着性固形物が反応容器の底に接着した。溶媒を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態で表題化合物を得た（０．５８ｇ、６９．８％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．７３分。
【０２６４】
（ｉｉ）４−［４−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−モルホリン（２６）
４−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−２−クロロ−ピリミジン（２５）（０．４９８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍｌ）溶液に、粉末化炭酸カリウム（０．２７４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．１７ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射の影響下で加熱した（１０分、９０℃、高吸収設定）。反応混合物を次ぎに室温まで冷却させ、シリカの薄いパッドを通して濾過した後、真空下で濃縮させた。溶出液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により粗残渣を精製すると、分析的に純粋な形態で表題化合物を得た（０．１８ｇ、３０．５％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．９２分。
【０２６５】
（ｉｉｉ）２，６−ジメトキシ−４−［２−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−フェノール（２７）
この化合物は、実施例３ｂ（ｉｉ）の方法に従い、（１５）及び（２６）のカップリングで粗残渣を得ることにより合成され、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（溶出液−９：１−ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）による精製にかけると分析的に純粋な形態でオレンジ色固形物を得た（３０．０％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．６６分。
【０２６６】
実施例３ｆ：２，６−ジメトキシ−４−［１−（４−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノール（２９）の合成
【０２６７】
【化４７】
【０２６８】
（ｉ）４−［２−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−モルホリン（２８）
４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（０．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５．０ｍｍｏｌ）冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油分散物、０．１７６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を１０分以上かけて少しずつ加えた。ガスの発生が止んだら、４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（２１）（０．７９ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射の影響下で加熱した（１２０℃、１４分、固定保持時間、前もって１０秒撹拌、高吸収設定）。水（１４ｍｌ）を反応混合物に加えると沈殿の形成を起こした。沈殿を濾過により分離し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、デシケーター中で乾燥すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態で表題化合物を得た（１．１７ｇ、９４．４％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．７９分。
【０２６９】
（ｉｉ）２，６−ジメトキシ−４−［１−（４−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノール（２９）
この化合物は、実施例３ｂ（ｉｉ）の方法に従って、（１５）及び（２８）のカップリングで粗残渣を得ることにより合成され、それを分取ＨＰＬＣにより精製すると表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．８０分。
【０２７０】
実施例４：Ｎ−メチレン−Ｎ’−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−ヒドラジン誘導体
【０２７１】
【化４８】
【０２７２】
（ｉ）ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオン（３１）
シンコメロン酸（３０）（５０ｇ、３００ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１２３．５ｇ、１２００ｍｍｏｌ）懸濁液を、すべての固形物が溶解して混合物が均質になるまで加熱還流した（１４０〜１５０℃）。混合物を次ぎに冷却し、真空下で濃縮した。アセトアミド（５０ｇ、８４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４０℃で３時間加熱し、その後それを室温まで冷却した。冷却により形成した固形残渣を粉砕し、水（１００ｍｌ）で摩砕し、濾過し、追加の水で洗浄し、そしてデシケーター中で乾燥すると、さらなる精製なしに使用するのに適切に純粋な形態で表題化合物を得た（４２．２６ｇ、９５．１％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１４９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝０．４４分。
【０２７３】
（ｉｉ）３−アミノ−イソニコチン酸（３２）
ＮａＯＨ（１０％水溶液、６４０ｍｌ）を７℃まで冷却し、臭素（１５ｍｌ、２８６．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオン（４１．７１１ｇ、２８１．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、８０℃に３０分加熱した。この時間の後、反応物を３７℃まで温め、そして酢酸（７０ｍｌ）の添加によりｐＨを５．５に変更した。形成した懸濁液を濾過により分離し、２０ｍｌの氷冷メタノールで洗浄すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態で表題化合物を得た（２６．５８ｇ、６８．３３％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１３９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝０．７２分。
【０２７４】
（ｉｉｉ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（３３）
３−アミノ−イソニコチン酸（３２）（２６．２４ｇ、１９０．０ｍｍｏｌ）及び酢酸ホルムアミジン（３９．５６ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の混合物をジメチルアセトアミド（１００ｍｌ）中で撹拌し、１５０℃に加熱した。撹拌しながら反応物をこの温度に１２時間維持した後、２５℃まで冷却し、ｐＨ７〜８が達成されるまで炭酸水素ナトリウム溶液（５％水溶液）で塩基性とした。生じた薄い褐色固形物を濾過により分離し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、デシケーター中で乾燥すると、さらなる精製を必要としない所望の化合物を得た（２４．５０ｇ、８７．６３％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１４８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝１．０９分。
【０２７５】
（ｉｖ）４−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（３４）
ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（３３）（１．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（３０ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（５０μｌ、触媒）懸濁液を１時間加熱還流（９０℃）した。混合物を冷却し、真空下で濃縮し、次ぎにＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈すると、懸濁液が形成した。固形物を濾過により分離し冷ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で洗浄すると、さらなる精製なしに使用するのに十分に純粋な形態で表題化合物を得た（１．６５ｇ、９９．４％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１６６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．８２分 。
【０２７６】
（ｖ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−ヒドラジン（３５）
４−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（３４）（１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液に、ヒドラジン（１Ｍ ＴＨＦ溶液、３０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌すると黄色沈殿が形成した。固形物を 濾過により分離し、冷ＴＨＦ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥すると、さらなる精製を必要としない単一の生成物として表題化合物を得た（１．５６ｇ、９６．９％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝０．８５分。
【０２７７】
（ｖｉ）Ｎ−メチレン−Ｎ’−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−ヒドラジン誘導体（３６）
これらの化合物は、実施例１ａ（ｉｖ）の方法を使用して３５から合成した。
【０２７８】
【表１３】
【０２７９】
実施例５：Ｎ−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ’−メチレン−ヒドラジン誘導体の合成
【０２８０】
【化４９】
【０２８１】
（ｉ）６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−オール（３８）
２−アミノ−４，５−ジメチル安息香酸（３７）（５ｇ、２５．３０ｍｍｏｌ）及び酢酸ホルムアミジン（５．２ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（８０ｍｌ）に溶解し、混合物を１６時間加熱還流した。混合物を冷却し、真空下で濃縮し、少量の水に懸濁した。ｐＨ７が達成されるまで炭酸水素ナトリウム（５％水溶液）を注意深く加えた（ガス発生）。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄すると、さらなる精製を必要としない褐色固形物として表題化合物を得た（４．５０ｇ、８６．２％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．１６分。
【０２８２】
（ｉｉ）４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（３９）
６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−オール（１．６５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１．５２ｍｌ、１６．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１６ｍｌ）懸濁液に、ジイソプロピルアミン（３．４８ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を滴下様式で加えた。次ぎに混合物を不活性雰囲気下で１６時間、８０℃に加熱した。この時間後、反応物を室温まで冷却し、乾固するまで真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液（５％水溶液、２ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４を使用して乾燥し、濾過して真空下で濃縮すると褐色残渣を得、それをＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−２：９８から５：９５、で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製すると、表題化合物を黄色固形物として得た（１．６ｇ、８８．９％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．５１分。
【０２８３】
（ｉｉｉ）（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ヒドラジン（４０）
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（０．２０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．５ｍｌ）懸濁液に、ヒドラジン（１Ｍ ＴＨＦ溶液、２．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌すると沈殿が形成し、それを濾過により分離し、そして冷ＴＨＦで洗浄すると、さらなる精製なしに使用するのに十分に純粋である粘着性の灰色がかった白色固形物として所望の生成物を得た（１７７ｍｇ、９１％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．４８分。
【０２８４】
（ｉｖ）Ｎ−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ’−メチレン−ヒドラジン誘導体（４１）
これらの化合物は、実施例１ａ（ｉｖ）の方法を使用して４０から合成した。
【０２８５】
【表１４】
【０２８６】
実施例６：４−［（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ヒドラゾノメチル］−フェノール誘導体の合成
【０２８７】
【化５０】
【０２８８】
（ｉ）４−（３−ニトロ−フェニル）−モルホリン（４３）
３−ニトロアニリン（４２）（５．５２ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）の無水ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）溶液に、２−ブロモエチルエーテル（７．５２ｍｌ、６０．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．９４ｍｌ、８０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃に６時間加熱した。この時間後、反応物を室温まで冷却すると、混合物はスラリーの形態をとっているように見えた。スラリーをＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）に溶解し、０．２Ｍ ＨＣｌ（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空下で濃縮すると褐色の半固体残渣を得、それをＥｔ２Ｏで摩砕すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態で所望の生成物を得た（８．３３ｇ、７９．７％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．４６分。
【０２８９】
（ｉｉ）３−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（４４）
４−（３−ニトロ−フェニル）−モルホリン（４３）（４．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）冷却（０℃）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％添加、４６０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２（１気圧）下、室温で１６時間撹拌した。次ぎに混合物をセライト（商標）パッドを通して濾過し、ＭｇＳＯ４を使用して濾液を乾燥し、濾過しそして真空下で濃縮すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいであるオレンジ色固形物として表題化合物を得た（３．３９ｇ、９５．２％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝１．６９分。
【０２９０】
（ｉｉｉ）（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ヒドラジン（４５）
３−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（４４）（０．１８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）冷却（−５℃）溶液に、亜硝酸ナトリウム（６９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌを１ｍｌの水に）を滴下した。赤色溶液を−５℃で１０分撹拌した後、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．１３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を激しく撹拌し、１時間以上の時間をかけて室温まで温めた。溶液が塩基性（ｐＨ＝８）になるまで２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）を加え、次ぎにＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液はＭｇＳＯ４を使用して乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると所望の生成物、（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ヒドラジンを得た（０．１５ｇ、７９．０％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝１．００分。
【０２９１】
（ｉｖ）４−［（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ヒドラゾノメチル］−フェノール誘導体（４６）
これらの化合物は、実施例１ａ（ｉｖ）の方法を使用して４５から合成した。
【０２９２】
【表１５】
【０２９３】
実施例７：５−［（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ヒドラゾノメチル］誘導体（４７）の合成
【０２９４】
【化５１】
【０２９５】
無水ＤＭＡ（０．５ｍｌ）中の（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ヒドラジン（４ａ）（０．０２ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及び適切な芳香族酸（４７）（０．０１２ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１５μｌ、０．０８５ｍｍｏｌ）そして次ぎにＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによる精製にかけると所望の生成物を得た。
【０２９６】
【表１６】
【０２９７】
実施例８：２，６−ジメトキシ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノール（５０）の合成
【０２９８】
【化５２】
【０２９９】
（ｉ）４−（５−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−２−クロロ−ピリミジン（４８）
２，４−ジクロロピリミジン（０．４４７ｇ、３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．４１５ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を不活性雰囲気下で冷却した（０℃）後、５−ブロモ−１−Ｈ−イミダゾール（０．４４１ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。次ぎに反応物をこの温度でさらに３時間撹拌した後、水（３ｍｌ）を加えた。生じた白色沈殿物を濾過により混合物から分離し、水で洗浄した後に乾燥させると、精製なしに使用するのに適切に純粋である白色固形物として表題化合物を得た（０．１８ｇ、２３％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：２５９．２，２６１．２（臭素同位元素）［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．４７分。
【０３００】
（ｉｉ）４−［４−（５−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−モルホリン（４９）
モルホリン（０．２５６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）冷却（０℃）溶液にＮａＨ（０．１１７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散物）を加えた。混合物をこの温度で３０分撹拌した後、４−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−２−クロロ−ピリミジン（０．６４ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を封じ、マイクロ波照射の影響下で７分加熱した（１２０℃、高吸収設定）。冷却した後、混合物を水（７ｍｌ）で希釈し、生じた黄色沈殿を濾過により分離し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（４：１−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製すると、分析的に純粋な形態の白色固形物として表題化合物を得た（０．７６ｇ、３８．６％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．２１分。
【０３０１】
（ｉｉｉ）２，６−ジメトキシ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノール（５０）
４−［４−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−モルホリン（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（６ｍｌ）及び無水ＤＭＡ（０．６ｍ）溶液に、リン酸三カリウム（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメトキシ−フェノール−ボロン酸（０．１８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物は、１０分超音波処理により脱ガスした後、ビス（トリ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０１７ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分脱ガスした。反応容器を封じ、マイクロ波照射の影響下で加熱した（１７０℃、１１分、低吸収設定）。完了後、反応物を薄いシリカプラグを通して濾過し、プラグを１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（１：１−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると、分析的に純粋な形態の白色結晶性固形物として所望の生成物を得た（０．２４ｇ、９６％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．９０分。
【０３０２】
実施例９：２，６−ジメトキシ−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノール（５３）の合成
【０３０３】
【化５３】
【０３０４】
（ｉ）４−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−２−クロロ−ピリミジン（５１）
２，４−ジクロロピリミジン（０．４４７ｇ、３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．４１５ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を不活性雰囲気下で冷却した（０℃）後、４−ブロモ−１−Ｈ−イミダゾール（０．４４１ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。次ぎに反応物をこの温度でさらに３時間撹拌した後、水（３ｍｌ）を加えた。生じた白色沈殿物を濾過により混合物から分離し、水で洗浄した後に乾燥させると、精製なしに使用するのに適切に純粋である白色固形物として表題化合物を得た（０．１８ｇ、２３％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：２５９．２，２６１．２（臭素同位元素）［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．４７分。
【０３０５】
（ｉｉ）４−［４−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−モルホリン（５２）
モルホリン（０．２５６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）冷却（０℃）溶液にＮａＨ（０．１１７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散物）を加えた。混合物をこの温度で３０分撹拌した後、４−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−２−クロロ−ピリミジン（０．６４ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を封じ、マイクロ波照射の影響下で７分加熱した（１２０℃、高吸収設定）。冷却した後、混合物を水（７ｍｌ）で希釈し、生じた黄色沈殿を濾過により分離し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（４：１−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製すると、分析的に純粋な形態の白色固形物として表題化合物を得た（０．７６ｇ、３８．６％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：３１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．２６分。
【０３０６】
（ｉｉｉ）２，６−ジメトキシ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノール（５３）
４−［４−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−モルホリン（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（６ｍｌ）及び無水ＤＭＡ（０．６ｍ）溶液に、リン酸三カリウム（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメトキシ−フェノール−ボロン酸（０．１８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物は、１０分超音波処理により脱ガスした後、ビス（トリ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０１７ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分脱ガスした。反応容器を封じ、マイクロ波照射の影響下で加熱した（１７０℃、１１分、低吸収設定）。完了後、反応物を薄いシリカプラグを通して濾過し、プラグを１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（１：１−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると、分析的に純粋な形態の白色結晶性固形物として所望の生成物を得た（０．２４ｇ、９６％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．７２分。
【０３０７】
実施例１０：２−［Ｎ’−エチリデン−ヒドラジノ］−ピリミジン−４−イルアミン誘導体（５６）の合成
【０３０８】
【化５４】
【０３０９】
（ｉ）２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミン誘導体（５４）
２，４−ジクロロピリミジン（１０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．３ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（４５ｍｌ）冷却（０℃）懸濁液に、適切なアミン（１当量、６７．６ｍｍｏｌ）を３０分以上かけて滴下様式で加えた。次ぎに混合物をこの温度でさらに３時間維持した後、粉砕した氷上に注意深く注いだ。生じた白色沈殿を濾過により分離し、水で洗浄すると所望の生成物を得た。５４ａ：ＮＲＲ’＝モルホリノ：ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：２００．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．９８分。
【０３１０】
（ｉｉ）２−ヒドラジノ−ピリミジン−４−イルアミン誘導体（５５）
適切な２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミン誘導体（１当量、４６．１ｍｍｏｌ）のエタノール（４５ｍｌ）溶液にヒドラジン水和物（７．２ｍｌ、２３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を不活性雰囲気下、９０℃に４時間加熱した。反応物を次ぎに０℃まで冷却し、生じた沈殿を濾過により分離した。集めた生成物を冷水で洗浄し、最少量の熱エタノールから再結晶すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態で所望の生成物を得た。５５ａ：ＮＲＲ’＝モルホリノ：ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：１９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝０．３７分。
【０３１１】
（ｉｉｉ）２−［Ｎ’−アリールイリデン−ヒドラジノ］−ピリミジン−４−イルアミン誘導体（５６）
適切な２−ヒドラジノ−ピリミジン−４−イルアミン誘導体（１当量、０．２６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０５当量、０．０１３ｍｍｏｌ）及び適切なアルデヒド（１．２当量、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を封じ、マイクロ波照射の影響下で加熱した（１０分、１３０℃、高吸収設定）。反応物を冷却し、濾過した。濾過物を冷エタノールで洗浄すると、所望の生成物に相当する白色固形物を得た。
【０３１２】
【表１７】
【０３１３】
実施例１１：４−（４−アリール−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン誘導体（５９）の合成
【０３１４】
【化５５】
【０３１５】
（ｉ）４−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−２−クロロ−ピリミジン（５７）
２，４−ジブロモチアゾール（１．２２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１５ｍｌ）冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．２ｍｌの２．５Ｍヘキサン溶液、５．５ｍｍｏｌ）を滴下様式で加えた。撹拌しながら混合物をこの温度で１時間維持した後、２−クロロピリミジン（０．８５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１５ｍｌ）懸濁液を徐々に加え、生じた溶液をゆっくりと室温まで温めた。混合物は次ぎに室温で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１．２５ｍｌ）中の水（０．１１３ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）でクエンチし、ＤＤＱ（１．２５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．２５ｍｌ）溶液で処理した。混合物を次ぎに２５℃で１５分撹拌し、０℃まで冷却し、ヘキサン（４．１６ｍｌ）次ぎに冷２Ｍ ＮａＯＨ（６．２５ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）で処理した。有機抽出物を分離し、残った水性分画をさらにＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮すると粘着性の褐色残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（１：１−ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンから始めて７：３−ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンへ）により精製すると、分析的に純粋な形態の、表題化合物に相当する白色固形物を得た（１．３８ｇ、４７．１％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．９０分。
【０３１６】
（ｉｉ）２−クロロ−４−（４−アリール−チアゾール−２−イル）−ピリミジン誘導体（５８）
４−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−２−クロロ−ピリミジン（０．２ｇ、１当量）の無水ジオキサン（８ｍｌ）溶液に、適切なボロン酸又はエステル（３．２当量）及びリン酸三カリウム（４当量）を加えた。混合物を、１０分超音波処理により脱ガスした後、ビス（トリ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）を加えた。生じた溶液をさらに１０分超音波処理により脱ガスした。次ぎに反応容器を封じ、マイクロ波照射の影響下で加熱した（１３０℃、１時間、中程度の吸収設定）。冷却後、反応混合物を真空下で濃縮すると粘着性の油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（７：３−ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンから始めて９９：１−ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨへ）により精製すると、分析的に純粋な形態の所望の化合物を得た。
【０３１７】
（ｉｉｉ）４−（４−アリール−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン誘導体（５９）
適切なクロロピリミジン誘導体（１当量、０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２．１当量）及び適切なアミン（１．１当量）を加えた。反応容器を封じ、マイクロ波照射の影響下で加熱した（９０℃、１０分、高吸収設定）。粗反応物を次ぎに薄いシリカパッドを通して濾過した後、分取ＨＰＬＣにより精製すると所望の生成物を得た。
【０３１８】
【表１８】
【０３１９】
実施例１２：４−（５−アリール−フラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン誘導体（６２）の合成
【０３２０】
【化５６】
【０３２１】
（ｉ）４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−２−クロロ−ピリミジン（６０）
２，５−ジブロモフラン（３．０６ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（５０ｍｌ）冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３．９ｍｌの２．５Ｍヘキサン溶液、９．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をこの温度で９０分撹拌した後、２−クロロピリミジンを加えた。混合物をさらに３０分撹拌した後、室温まで温め、さらに２時間撹拌した。溶液にＤＤＱ（２ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を加え、それを３０分撹拌した後、真空下で濃縮すると粘着性の褐色シロップを得た。シロップをＥｔＯＡに溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機抽出物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮すると粗残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（１００％ヘキサンから始めて７：２−ヘキサン：ＥｔＯＡｃへ）により精製すると、純粋な形態の表題化合物を得た（３．０６ｇ、４０．２０％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝４．４１分。
【０３２２】
（ｉｉ）４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン誘導体（６１）
４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−２−クロロ−ピリミジン（１．２３ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍｌ）溶液に、適切なアミン（２．５当量）を加えた。混合物を７０℃で１０時間加熱した後、冷却し、真空下で濃縮するとスラリーを得た。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を分離し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、濾過して真空下で濃縮すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態で所望の生成物を得た。６１ａ：ＮＲＲ’＝モルホリノ：ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．３３分。
【０３２３】
（ｉｉｉ）４−（５−アリール−フラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン誘導体（６２）
適切な４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン誘導体（１当量、０．０８１ｍｍｏｌ）の、１０％ＤＭＦ含有無水ジオキサン溶液（総計１．５ｍｌ）に、リン酸三カリウム（２当量）を加えた。溶液を１０分超音波処理で脱ガスした後にビス（トリ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０６当量）を添加し、さらに５分間、超音波処理で脱ガスした。次ぎに反応容器を封じ、マイクロ波照射の影響下で加熱した（２６分、１７０℃、中程度の吸収設定）。混合物を冷却し、シリカプラグを通して濾過して真空下で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製すると所望の生成物を得た。
【０３２４】
【表１９】
【０３２５】
実施例１３：４−（５−アリール−フラン−２−イル）−２，６−ジモルホリノ−ピリミジン誘導体（６６）の合成
【０３２６】
【化５７】
【０３２７】
（ｉ）２，４−ジクロロ−６−フラン−２−イル−ピリミジン（６３）
２，４，６−トリクロロピリミジン（０．５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、２−フランボロン酸（０．１５２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３７７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ））のトルエン（２．５ｍｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０８ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を封じ、マイクロ波照射の影響下で加熱した（１３０℃、６００秒、低吸収設定）。粗反応物を真空下で濃縮するとオレンジ色の油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（１９：１−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態の表題化合物を得た（３４２ｍｇ、５８％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝４．６８分。
【０３２８】
（ｉｉ）４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−２，６−ジクロロピリミジン（６４）
２，４−ジクロロ６−フラン−２−イル−ピリミジン（１．４４ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３１ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。生じた混合物を室温で２．５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮すると、オレンジ色の半結晶性スラリーを得た。粗残渣をエーテルで洗浄して濾過すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態の白色結晶性固形物として所望の生成物が残った（１．２９ｇ、９９％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝５．０９分。
【０３２９】
（ｉｉｉ）４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン（６５）
４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−２，６−ジクロロ−ピリミジン（１．９３ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３５ｍｌ）溶液に、モルホリン（２．８３ｇ、３２．５４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．２１ｇ、３２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に７時間加熱した後、それを冷却してＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）希釈し、次ぎに水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮すると黒ずんだ油状物を得た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（１：３−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると表題化合物を白色結晶性固形物として得た（０．９５ｇ、３７％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝４．３８分。
【０３３０】
（ｉｖ）４−（５−アリール−フラン−２−イル）−２，６−ジモルホリノ−ピリミジン誘導体（６６）
４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−２，６−ジモルホリノ−ピリミジン（０．０３ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）溶液に、２滴の水、適切なボロン酸（１．２当量）、リン酸三カリウム（１．２当量）及びビス（トリス−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）を加えた。反応容器を封じ、マイクロ波照射の影響下で加熱した（１５０℃、６００秒、中程度の吸収設定）。次ぎに反応物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、水（２ｍｌ）及び食塩水（２ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を分離し、シリカプラグを通して濾過し、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物を得た。
【０３３１】
【表２０】
【０３３２】
実施例１４：４−（４−アリール−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン誘導体（６９）の合成
【０３３３】
【化５８】
【０３３４】
（ｉ）４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−クロロ−ピリミジン（６７）
２，４−ジブロモチオフェン（１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、４．５５ｍｍｏｌ、１．８２ｍｌ）を加えた。溶液をこの温度に１時間維持した後、２−クロロピリミジン（０．４７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を−７８℃でさらに１．５時間維持した後、室温まで温めた。酢酸エチル（２０ｍｌ）続いてＤＤＱ（０．９４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をさらに３０分撹拌した後、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（７：３−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物に相当する淡黄色固形物として所望の生成物を得た（０．４２ｇ、３７％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝４．７２分。
【０３３５】
（ｉｉ）４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン誘導体（６８）
４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−クロロ−ピリミジン（１当量、１．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を室温で撹拌し、この溶液に適切なアミン（５当量）を加えた。混合物を７０℃に１６時間加熱した。冷却後、反応物を真空下で濃縮するとスラリーを得、それをＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に溶解して飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空下で濃縮すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態で所望の生成物を得た。６８ａ：ＮＲＲ’＝モルホリノ：ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝４．９３分。
【０３３６】
（ｉｉｉ）４−（４−アリール−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン誘導体（６９）
適切な４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン誘導体（１当量、０．０８ｍｍｏｌ）の１：１−トルエン：エタノール（５ｍｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）、炭酸ナトリウム（２当量）及び適切なボロン酸（１当量）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射の影響下で加熱し（１４０℃、３０分、中程度の吸収設定）、冷却し、薄いシリカプラグを通して濾過し、真空下で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製すると所望の生成物を得た、
【０３３７】
【表２１】
【０３３８】
実施例１５：２−｛Ｎ−メチル−Ｎ’−［１−アリール−メチリデン］−ヒドラジノ｝−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体（７５）の合成
【０３３９】
【化５９】
【０３４０】
（ｉ）１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（７１）
２−アミノニコチン酸（１０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３９ｇ、７２５ｍｍｏｌ）及びシアン酸カリウム（３０ｇ、３６２ｍｍｏｌ）を水（８０ｍｌ）に加えたスラリーを８０℃に加熱し、撹拌しながらこの温度に３０分維持した後、２００℃に加熱した。混合物をこの高温で２時間撹拌し、放置して冷却した。次ぎに水（２００ｍｌ）を加え、生じた混合物を濾過した。固形物を熱水（１００ｍｌ）、次ぎに冷水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態の標題化合物に相当する黄色固形物を得た（１１．７９ｇ、９９％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：１６４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．１１分。
【０３４１】
（ｉｉ）２，４−ジクロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（７２）
１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（５．０ｇ、３０．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、不活性雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．８１ｇ、１５３．２ｍｍｏｌ）を加えた。次ぎにオキシ塩化リン（２３．５０ｇ、１５３．２ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した後、反応物を１００℃に３時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で希釈した後、氷水（３００ｍｌ）内に注意深く注いだ。二相混合物をセライト（商標）の薄いパッドを通して濾過し、中和して分離した。水性相をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮すると濃厚なシロップを得、それは粗形態のまま次の工程で使用した。
【０３４２】
（ｉｉｉ）２−クロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体（７３）
粗２，４−ジクロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（６．６６ｇ、３３．４７ｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）で希釈した。この溶液に適切なアミン（０．８当量）を徐々に加え、生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注意深く加えた。固形物を次ぎに濾過し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態の所望の化合物を得た。７３ａ：ＮＲＲ’＝モルホリノ：ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．７５分。
【０３４３】
（ｉｖ）２−（Ｎ−メチル−ヒドラジノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体（７４）
イソプロピルアルコール（１０ｍｌ）を含むフラスコに、適切な２−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体（１当量、０．４ｍｍｏｌ）及びメチルヒドラジン（２当量、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。還流凝縮器を付け、混合物を５０℃に１６時間加熱した。次ぎに混合物を冷却し（０℃）、生じた沈殿を濾過により分離すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態の所望の生成物を得た。７３ａ：ＮＲＲ’＝モルホリノ：ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．３１分。
【０３４４】
（ｖ）２−｛Ｎ−メチル−Ｎ’−［１−アリール−メチリデン］−ヒドラジノ｝−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体（７５）
適切な２−（Ｎ−メチル−ヒドラジノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体（１当量、０．２０ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（５ｍｌ）溶液に、適切なアルデヒド（２当量）を加えた。次ぎにｐＨ４に達するまで酢酸を加えた。反応物を８０℃に１時間加熱した後、それを冷却し、生じた沈殿を集めた。固形物を冷イソプロピルアルコールで洗浄すると、所望の生成物であることが示された。
【０３４５】
【表２２】
【０３４６】
実施例１６：生物学的アッセイ
ｍＴＯＲ酵素活性アッセイのため、ｍＴＯＲタンパク質をヒーラ細胞細胞質抽出物から免疫沈降により単離し、基質として組換えＰＨＡＳ−１を使用して、本質的に以前に記載されているように活性を決定した（参照文献２１）。
【０３４７】
試験されたすべての化合物は１５μＭ未満のＩＣ５０値を示した。以下の化合物は１．５μＭ未満のＩＣ５０値を示した：５ａ、５ｂ、５ｌ、５ｎ、５ｒ、５ｔ、１２ａ、１２ｂ、１２ｈ、１７１〜１７ｃ、２７、２９、３６ａ〜３６ｃ、４１ａ、４７ａ、５０、５３、５９ａ、５９ｄ〜５９ｆ、５９ｉ、５９ｊ、６２ａ、６６ａ〜６６ｈ、６９ａ、７５ａ、７５ｂ。
【０３４８】
参照文献リスト
以下の文献はすべて本明細書において援用される。
1) Brown, et al., Nature, 369, 756-758 (1994)
2) Chiu, et al., Proc Natl Acad Sci, 91, 12574-12578 (1994)
3) Sabatini, et al., Cell, 78, 35-43, (1994)
4) Sabers, et al., J Biol Chem, 270, 825-822 (1995)
5) Abraham, Curr Opin Immunol, 8, 412-418 (1996)
6) Schmelze and Hall, Cell, 103, 253-262 (2000)
7) Burnett, et al., Proc Natl Acad Sci, 95, 1432-1437 (1998)
8) Terada, et al., Proc Natl Acad Sci, 91,11477-11481 (1994)
9) Jeffries, et al., EMBO J, 16 ,3693-3704 (1997)
10) Bjornsti and Houghton, Nat Rev Cancer, 4, 335-348 (2004)
11) Gingras, et al., Genes Dev, 13, 1422-1437 (1999)
12) Gingras, et al., Genes Dev, 15, 807-826 (2001)
13) Neuhaus, et al., Liver Transplantation, 7, 473-484 (2001)
14) Woods and Marks, Ann Rev Med, 55, 169-178 (2004)
15) Dahia, Endocrine-Related Cancer, 7, 115-129 (2000)
16) Cristofano and Pandolfi, Cell, 100, 387-390 (2000)
17) Samuels, et al., Science, 304, 554 (2004)
18) Huang and Houghton, Curr Opin Pharmacol, 3, 371-377 (2003)
19) Sawyers, Cancer Cell, 4, 343-348 (2003)
20) Huang and Houghton, Curr Opin in Invest Drugs, 3, 295-304 (2002)
21) Brunn, et al., EMBO J, 15, 5256-5267 (1996)
22) Edinger, et al., Cancer Res, 63, 8451-8460, (2003)
23) Lawrence, et al., Curr Top Microbiol Immunol, 279, 199-213 (2004)
24) Eshleman, et al., Cancer Res, 62, 7291-7297 (2002)
25) Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
26) Green, T. and Wuts, P., 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Edition, John Wiley and Sons (1999)
27) 「Handbook of Pharmaceutical Additives」, 2nd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA),
28) 「Remington’s Pharmaceutical Sciences」, 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000
29) 「Handbook of Pharmaceutical Excipients」, 2nd edition, 1994.
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤として作用する化合物、それらの使用及びそれらの合成に関する。
【０００２】
背景技術
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴシグナル伝達経路の成長因子／分裂促進的活性化は、最終的に鍵となる細胞周期及び成長制御因子ｍＴＯＲ、ラパマイシンの哺乳動物標的（もしくは、ＦＲＡＰ（ＦＫＢＰ１２及びラパマイシン関連タンパク質）、ＲＡＦＴ１（ラパマイシン及びＦＫＢＰ１２標的１）、ＲＡＰＴ１（ラパマイシン標的１）とも称され−すべて、ＦＫ−５０６−結合タンパク質ＦＫＢＰ１２とＳＥＰ（シロリムスエフェクタータンパク質）の相互作用により誘導される）、を導く。ｍＴＯＲは、約２８９ｋＤａのサイズの哺乳動物セリン／スレオニンキナーゼであり、そして、進化的に保存された真核生物ＴＯＲキナーゼのメンバーである（参照文献１〜４）。ｍＴＯＲタンパク質は、ＰＩ３−キナーゼ及び他のファミリーメンバー、例えば、ＤＮＡ−ＰＫｃｓ（ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ）、ＡＴＭ（失調症−毛細血管拡張変異）とのＣ末端（触媒ドメイン）相同性のため、タンパク質のＰＩ３−キナーゼ様キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーのメンバーである。Ｃ末端中の触媒ドメインに加え、ｍＴＯＲはＦＫＢＰ１２／ラパマイシン複合体結合ドメイン（ＦＲＢ）を含んでいる。Ｎ末端において、２０までのＨＥＡＴ（ハンチンチン、ＥＦ３、ＰＰ２Ａ及びＴＯＲアルファ制御サブユニット）モチーフが観察され、一方、よりＣ末端はＦＡＴ（ＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰ）ドメインであり、そしてタンパク質の最Ｃ末端に追加のＦＡＴドメインが観察される（ＦＡＴ−Ｃ）（参照文献５、６）。
【０００３】
ＴＯＲは、細胞成長（サイズ）及び増殖両方の中心的制御因子として同定されており、一部、翻訳開始により支配されている。Ｓ６−キナーゼ（Ｓ６Ｋ１）のＴＯＲ依存性リン酸化は、細胞周期進行に関与するリボソームタンパク質の翻訳を可能にする（参照文献７〜９）。Ｃａｐ依存性翻訳は真核生物翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）−結合タンパク質１（４Ｅ−ＢＰ１（ＰＨＡＳ−１））のリン酸化により制御されている。この修飾は、ＰＨＡＳ−１結合ｅＩＦ４Ｅを妨げ、それにより活性ｅＩＦ４Ｆ翻訳複合体の形成を可能にする（参照文献１０，１１，１２に概説されている）。これらのシグナル伝達要素の活性化は、インスリン、他の成長因子及び栄養に依存しており、好ましい環境条件下のみの、細胞周期進行の制御におけるｍＴＯＲのゲートキーパーとして役割を示唆している。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達カスケードはｍＴＯＲの上流にあるが、特定の癌において調節解除されていることが示されており、例えば、ＰＴＥＮ欠失細胞において成長因子非依存性活性化を生じている。ｍＴＯＲはこの経路の制御のための軸に位置しており、このキナーゼの阻害剤（例えば、シロリムス（ラパマイシン又はＲａｐａｍｕｎｅ（商標））及びエベロリムス（ＲＡＤ００１又はＣｅｒｔｉｃａｎ（商標））はすでに免疫抑制剤及び薬剤溶出ステント（参照文献１３、１４に概説されている）として承認されており、現在癌治療のための新規剤として特別の興味を集めている。
【０００４】
腫瘍細胞増殖は、腫瘍サプレッサー機能の喪失のような正常増殖制御機構の調節解除により生じる。一つのこうした腫瘍サプレッサーはホスファターゼ及び染色体１０から欠落したテンシン相同体（ＰＴＥＮ）である。多発性進行癌（ＭＭＡＣ）において変異していることも知られているこの遺伝子は、細胞周期休止に著しい役割を果たすことが示されており、ｐ５３後の最も高度の突然変異腫瘍サプレッサーである。神経膠芽腫、子宮内膜及び前立腺癌の３０％までが、この座位の体細胞突然変異又は欠失を有している（参照文献１５，１６）。
【０００５】
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール４，５，ビスホスフェート（ＰＩＰ２）をホスファチジルイノシトール３，４，５，トリホスフェート（ＰＩＰ３）に変換し、一方、ＰＴＥＮはＰＩＰ３から３’ホスフェートを除去してＰＩＰ２を生成する原因となる。ＰＩ３−Ｋ及びＰＴＥＮは、ＡＫＴ（ＰＫＢとしても知られている）をリクルートし活性化して、下流シグナル伝達カスケードを開始させる、ＰＩＰ３の適切なレベルを維持するように働いている。ＰＴＥＮが存在しないと、このカスケードの不適切な調節が生じ、ＡＫＴが効果的構成的に活性化されるようになり、細胞増殖が調節解除される。この細胞シグナル伝達プロセスの調節解除についての代わりの機構は、ＰＩ３Ｋアイソフォームｐ１１０アルファの変異形の最近の同定である（参照文献１７）。この変異体の明らかに増加した活性は、増加したＰＩＰ３産生をもたらすと考えられており、多分その過剰はＰＴＥＮの機能を相殺できる。ＰＩ３Ｋからの増加したシグナル伝達は、それ故、ｍＴＯＲへの、結果として、その下流の活性因子の増加したシグナル伝達を生じる。
【０００６】
ｍＴＯＲと細胞周期調節（Ｇ１からＳ期へ）を結びつける証拠に加え、ｍＴＯＲの阻害はこれらの調節事象の阻害を生じ、ｍＴＯＲ活性の下方調節は、細胞増殖阻害を生じることが示されている（参照文献７，１８，１９に概説されている）。ｍＴＯＲの既知の阻害剤、ラパマイシンは、平滑筋、Ｔ細胞のようなさまざまな組織タイプから誘導された細胞、並びに、黄紋筋肉腫、神経芽腫及び髄芽腫、小細胞肺癌、骨肉腫、膵臓癌、及び乳癌及び前立腺癌を含む多様な範囲の腫瘍タイプから誘導された細胞の増殖又は成長を強く阻害する（参照文献２０に概説されている）。ラパマイシンは承認されており、免疫抑制剤として臨床使用されており、その臓器拒絶の防止は成功しており、以前の療法より副作用が遙かに少ない（参照文献２０、２１）。ラパマイシン及びその類似体（ＲＡＤ００１、ＣＣＩ−７７９）によるｍＴＯＲの阻害は、薬剤とＦＫ５０６結合タンパク質、ＦＫＢＰ１２との前もっての相互作用によりなし遂げられる。続いて、ＦＫＢＰ１２／ラパマイシンの複合体がｍＴＯＲのＦＲＢドメインに結合し、ｍＴＯＲから下流シグナル伝達を阻害する。
【０００７】
ＰＩ３Ｋ、ＬＹ２９４００２及びワートマニンの強力であるが非特異的阻害剤が、ｍＴＯＲのキナーゼ機能を阻害し、そしてタンパク質の触媒ドメインを標的にすることにより作用することも示されている（参照文献２１）。キナーゼドメインを標的とする小分子によるｍＴＯＲ機能の阻害に加えて、キナーゼが機能しないｍＴＯＲは、上流活性化シグナルをｍＴＯＲ、ＰＨＡＳ−１又はｐ７０Ｓ６キナーゼの下流エフェクターに伝搬できないことが示されている（参照文献２２）。ｍＴＯＲのすべての機能がラパマイシン感受性ではなく、このことは、ラパマイシンはｍＴＯＲそれ自体の活性を阻害するよりも、ｍＴＯＲの基質プロフィールを変化させるという観察に関連している（参照文献２３）。それ故、キナーゼドメインに方向付けられたｍＴＯＲの阻害剤は、より有効なｍＴＯＲの阻害剤に違いないことが提案されている。
【０００８】
成長阻害（細胞分裂停止）を誘発するラパマイシンの能力それ自体に加え、ラパマイシン及びその誘導体は、シスプラチン、カンプトテシン、及びドキソルビシンを含む多数の化学療法剤の細胞毒性を強化することが示されている（参照文献２０に概説されている）。電離放射線誘導細胞殺害の増強も、ｍＴＯＲの阻害に続いて観察されている（参照文献２４）。実験的及び臨床的証拠は、ラパマイシン類似体の、単独で又は他の療法と併用して、癌の治療における有効性の証拠を示している（参照文献１０、１８、２０を参照されたい）。
【０００９】
現在までのｍＴＯＲ薬理学の大部分は、ラパマイシン及びその類似体を介したｍＴＯＲの阻害に焦点を当ててきた。しかしながら、上に指摘したように、キナーゼドメイン標的化機構を介してｍＴＯＲの活性を阻害すると報告されているただ一つの非ラパマイシン剤は、小分子ＬＹ２９４００２及び天然物ワートマニンである（参照文献２１）。
【００１０】
発明の要旨
本発明者は、ｍＴＯＲのＡＴＰ−競合阻害剤であり、及びそれ故、それらの作用機構が非ラパマイシン様である化合物を同定した。
【００１１】
従って、本発明の第一の側面は、式Ｉ：
Ａ−Ｂ−Ｃ （Ｉ）
［式中：
Ｂは：
【００１２】
【化１】
【００１３】
（式中、ＲＮはＨ又はＭｅである）
から成る群より選択され：
又はＢは、一つ又は二つの環ヘテロ原子を含有する二価Ｃ５ヘテロ環残基であり；
Ａは：
【００１４】
【化２】
【００１５】
（ＲＡ３及びＲＡ５はハロ、ＯＲＯ及びＲＡＣから独立して選択され、ＲＯはＨ又はＭｅであり、及びＲＡＣはＨ又はＣ１〜４アルキルであり；
ＸＡは、Ｎ及びＣＲＡ４から選択され、ＲＡ４はＨ、ＯＲＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ及びＮＨＣＯＭｅから選択され；
ＲＡ２及びＲＡ６はＨ、ハロ及びＯＲＯから独立して選択され；
又はＲＡ３及びＲＡ４はそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、又はＲＡ２及びＲＡ３はそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、少なくとも一つの窒素環原子を含有するＣ５〜６ヘテロ環又はヘテロ芳香環を形成してもよく；
ＸがＮでないならば、ＲＡ２〜ＲＡ６の一つ、二つ又は三つはＨではない）
であり；
Ｃは：
【００１６】
【化３】
【００１７】
（式中、ＸはＮ及びＣＨから選択され、ＹはＮ及びＣＨから選択され、及びＺはＮ及びＣＲＣ６から選択され；
ＲＣ３はＨ、ハロ及び置換されていてもよいＮ−含有Ｃ５〜７ヘテロ環基から選択され；
ＲＣ５は：
【００１８】
【化４】
【００１９】
から選択される基であり、
該基は一つ又は二つのＣ１〜４アルキル基又はカルボキシ基から選択されてもよく：
ＲＣ６はＨであり；
又は、Ｘ及びＹがＮ、ＲＣ５及びＲＣ６である場合（式中、ＺはＣＲＣ６である）、それらが結合されている炭素原子と一緒になって
【００２０】
【化５】
【００２１】
から成る群より選択される縮合Ｃ６芳香環を形成してもよく、
但し、Ｘ及びＹがＮであり、及びＺがＮ又はＣＨであり、ＲＣ３及びＲＣ５が両方モルホリノであるならば、Ｂは
【００２２】
【化６】
【００２３】
ではない）
である］
の化合物及びそれらの異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグを提供する。
【００２４】
それ故、Ｘ及びＹがＮであり、及びＲＣ５及びＲＣ６が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって縮合Ｃ６芳香環を形成する場合、
Ｃは：
【００２５】
【化７】
【００２６】
である。
本発明の第二の側面は、式Ｉ：
Ａ−Ｂ−Ｃ （Ｉ）
［式中：
Ｂは：
【００２７】
【化８】
【００２８】
（式中、ＲＮはＨ又はＭｅである）
から成る群より選択され：
又はＢは、一つ又は二つの環ヘテロ原子を含有する二価Ｃ５ヘテロ環残基であり；
Ａは：
【００２９】
【化９】
【００３０】
（ＲＡ３及びＲＡ５はハロ、ＯＲＯ及びＲＡＣから独立して選択され、ＲＯはＨ又はＭｅであり、及びＲＡＣはＨ又はＣ１〜４アルキルであり；
ＸＡは、Ｎ及びＣＲＡ４から選択され、ＲＡ４はＨ、ＯＲＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ及びＮＨＣＯＭｅから選択され；
ＲＡ２及びＲＡ６はＨ、ハロ及びＯＲＯから独立して選択され；
又はＲＡ３及びＲＡ４はそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、又はＲＡ２及びＲＡ３はそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、少なくとも一つの窒素環原子を含有するＣ５〜６ヘテロ環又はヘテロ芳香環を形成してもよく；
ＸがＮでないならば、ＲＡ２〜ＲＡ６の一つ、二つ又は三つはＨではない）
であり；
Ｃは：
【００３１】
【化１０】
【００３２】
（式中、ＸはＮ及びＣＨから選択され、ＹはＮ及びＣＨから選択され、及びＺはＮ及びＣＲＣ６から選択され；
ＲＣ３はＨ、ハロ及び置換されていてもよいＮ−含有Ｃ５〜７ヘテロ環基から選択され；
ＲＣ５は：
【００３３】
【化１１】
【００３４】
から選択される基であり、
該基は一つ又は二つのＣ１〜４アルキル基又はカルボキシ基から選択されてもよく：
ＲＣ６はＨであり；
又は、Ｘ及びＹがＮ、ＲＣ５及びＲＣ６である場合（式中、ＺはＣＲＣ６である）、それらが結合されている炭素原子と一緒になって
【００３５】
【化１２】
【００３６】
から成る群より選択される縮合Ｃ６芳香環を形成してもよい）
である］
の化合物及びそれらの異性体、塩、溶媒和化合物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグ、及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３７】
本発明の第三の側面は、ヒト又は動物身体の治療の方法においての使用のための、第二の側面の化合物を提供する。
本発明の第四の側面は、ｍＴＯＲの阻害により改善される疾患を治療するための医薬の製造における、本発明の第二の側面において定義した化合物の使用を提供する。
【００３８】
本発明のさらなる側面は、癌、免疫抑制、免疫寛容、自己免疫疾患、炎症、骨量減少、腸障害、肝線維症、肝壊死、関節リウマチ、網膜症、心臓同種移植片血管障害、乾癬、ベータサラセミア及びドライアイのような眼球状態の治療のための医薬の製造における、本発明の第二の側面において定義した化合物の使用を提供する。ｍＴＯＲ阻害剤は、抗菌剤としても有効であることができる。
【００３９】
本発明の別のさらなる側面は、癌治療における補助剤として使用するための、又は電離放射線又は化学療法剤での治療のために腫瘍細胞を増強するための医薬の製造における、本発明の第二の側面において定義した化合物の使用を提供する。
【００４０】
本発明の他のさらなる側面は、ｍＴＯＲの阻害により改善される疾患の治療を提供し、前記治療は、前記治療は、治療を必要とする対象に第二の側面において定義した化合物（好ましくは医薬組成物の形態で）の療法的に有効な量を投与することを含んでなり、また癌の治療を提供し、前記治療は、治療を必要とする対象に、同時に又は連続的に電離放射線又は化学療法剤と併用される第一の側面において定義した化合物（好ましくは医薬組成物の形態で）の療法的に有効な量を投与することを含んでなる、を提供する。
【００４１】
定義
アルキル：本明細書で使用される用語「アルキル」とは、１〜２０の炭素原子（特に記載しない限り）を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を取り除くことにより得られる一価部分に関し、脂肪族又は脂環式であることができ、飽和されていても又は不飽和（例えば、部分的不飽和又は完全不飽和）であってもよい。それ故、用語「アルキル」は以下に議論する下位集合、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルなどを含む。
【００４２】
アルキル基の関連で、接頭辞（例えば、Ｃ１〜４、Ｃ１〜７、Ｃ１〜２０、Ｃ２〜７、Ｃ３〜７など）は炭素原子の数又は炭素原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書において使用される用語「Ｃ１〜４アルキル」は、１〜４の炭素原子を有するアルキル基に関する。アルキル基の例には、Ｃ１〜４アルキル（「低級アルキル」）、Ｃ１〜７アルキル及びＣ１〜２０アルキルが含まれる。第一の接頭辞は他の制限により変化してもよいことに注意されたい；例えば、不飽和アルキル基については、第一の接頭辞は少なくとも２でなければならず、環状アルキル基については、第一の接頭辞は少なくとも３でなければならない、など。
【００４３】
（未置換）飽和アルキル基の例には、限定されるわけではないが、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）、ブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）、ヘプチル（Ｃ７）、オクチル（Ｃ８）、ノニル（Ｃ９）、デシル（Ｃ１０）、ウンデシル（Ｃ１１）、ドデシル（Ｃ１２）、トリデシル（Ｃ１３）、テトラデシル（Ｃ１４）、ペンタデシル（Ｃ１５）及びエイコデシル（Ｃ２０）が含まれる。
【００４４】
（未置換）飽和直鎖アルキル基の例には、限定されるわけではないが、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）及びｎ−ヘプチル（Ｃ７）が含まれる。
【００４５】
（未置換）飽和分枝鎖アルキル基の例には、イソ−プロピル（Ｃ３）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ペンチル（Ｃ５）及びネオ−ペンチル（Ｃ５）が含まれる。
【００４６】
アルケニル：本明細書において使用される用語「アルケニル」は、一つ又はそれより多くの炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に関する。アルケニル基の例には、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜２０アルケニルが含まれる。
【００４７】
（未置換）不飽和アルケニル基の例には、限定されるわけではないが、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）及びヘキセニル（Ｃ６）が含まれる。
【００４８】
アルキニル：本明細書において使用される用語「アルキニル」は、一つ又はそれより多くの炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に関する。アルキニル基の例には、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ２〜７アルキニル、Ｃ２〜２０アルキニルが含まれる。
【００４９】
（未置換）不飽和アルキニル基の例には、限定されるわけではないが、エチニル（ｅｔｈｙｎｙｌ）［エチニル（ｅｔｈｉｎｙｌ）、−Ｃ≡ＣＨ］及び、２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）が含まれる。
【００５０】
シクロアルキル：本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、シクリル基でもあるアルキル基に関する；即ち、炭素環式化合物の炭素環式環の脂環式環原子から水素原子を取り除くことにより得られる一価部分、それは飽和されていても又は不飽和（例えば、部分的不飽和、完全不飽和）であってもよく、前記部分は３〜２０の環原子を含む、３〜２０の炭素原子を有する（特に記載しない限り）。それ故、用語「シクロアルキル」は、下位集団、シクロアルケニル及びシクロアルキニルを含む。好ましくは、各環は３〜７環原子を有する。シクロアルキル基の例には、Ｃ３〜２０シクロアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルが含まれる。
【００５１】
シクロアルキル基の例には、限定されるわけではないが：
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ３）、シクロブタン（Ｃ４）、シクロペンタン（Ｃ５）、シクロヘキサン（Ｃ６）、シクロヘプタン（Ｃ７）、メチルシクロプロパン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ５）、メチルシクロブタン（Ｃ５）、ジメチルシクロブタン（Ｃ６）、メチルシクロペンタン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ７）、メチルシクロヘキサン（Ｃ７）、ジメチルシクロヘキサン（Ｃ８）、メンタン（Ｃ１０）；
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ３）、シクロブテン（Ｃ４）、シクロペンテン（Ｃ５）、シクロヘキセン（Ｃ６）、メチルシクロプロペン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ５）、メチルシクロブテン（Ｃ５）、ジメチルシクロブテン（Ｃ６）、メチルシクロペンテン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ７）、メチルシクロヘキセン（Ｃ７）、ジメチルシクロヘキセン（Ｃ８）；
飽和多環式炭化水素化合物：
ツジャン（Ｃ１０）、カラン （Ｃ１０）、ピナン（Ｃ１０）、ボルナン（Ｃ１０）、ノルカラン（Ｃ７）、ノルピナン（Ｃ７）、ノルボルナン（Ｃ７）、アダマンタン（Ｃ１０）、デカリン（デカヒドロナフタレン）（Ｃ１０）；
不飽和多環式炭化水素化合物：
カンフェン（Ｃ１０）、リモネン（Ｃ１０）、ピネン（Ｃ１０）；
芳香環を有する多環式炭化水素化合物：
インデン（Ｃ９）、インダン（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ９）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）（Ｃ１０）、アセナフテン（Ｃ１２）、フルオレン（Ｃ１３）、フェナレン（Ｃ１３）、アセフェナントレン（Ｃ１５）、アセアントレン（Ｃ１６）、コラントレン（Ｃ２０）；
から誘導される基が含まれる。
【００５２】
ヘテロシクリル：本明細書で使用する用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロ環式化合物の環原子から水素原子を取り除くことにより得られる一価部分に関し、その部分は３〜２０の環原子を有し（特に記載しない限り）、その１〜１０は環ヘテロ原子である。好ましくは、各環は３〜７の環原子を有し、その１〜４は環ヘテロ原子である。
【００５３】
この関連で、接頭辞（例えば、Ｃ３〜２０、Ｃ３〜７、Ｃ５〜６など）は、環原子（炭素原子であれ又はヘテロ原子であれ）の数又は環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で使用する用語「Ｃ５〜６ヘテロシクリル」は、５又は６の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。ヘテロシクリル基の基の例には、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル、Ｃ５〜２０ヘテロシクリル、Ｃ３〜１５ヘテロシクリル、Ｃ５〜１５ヘテロシクリル、Ｃ３〜１２ヘテロシクリル、Ｃ５〜１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、Ｃ５〜１０ヘテロシクリル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル、Ｃ５〜７ヘテロシクリル及びＣ５〜６ヘテロシクリルが含まれる。
【００５４】
単環式ヘテロシクリル基の例には、限定されるわけではないが：
Ｎ１：アジリジン（Ｃ３）、アゼチジン（Ｃ４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５）、ピペリジン（Ｃ６）、ジヒドロピリジン（Ｃ６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６）、アゼピン（Ｃ７）；
Ｏ１：オキシラン（Ｃ３）、オキセタン（Ｃ４）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ６）、ジヒドロピラン（Ｃ６）、ピラン（Ｃ６）、オキセピン（Ｃ７）；
Ｓ１：チイラン（Ｃ３）、チエタン（Ｃ４）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ５）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ６）、チエパン（Ｃ７）；
Ｏ２：ジオキソラン（Ｃ５）、ジオキサン（Ｃ６）及びジオキセパン（Ｃ７）；
Ｏ３：トリオキサン（Ｃ６）；
Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５）、イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリジン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５）、ピペラジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、モルホリン（Ｃ６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６）、オキサジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５）、チアゾリジン（Ｃ５）、チオモルホリン （Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６）；
Ｏ１Ｓ１：オキサチオール（Ｃ５）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ６）；及び
Ｎ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６）；
から誘導される基が含まれる。
【００５５】
置換（非芳香族）単環式ヘテロシクリル基の例には、環式形態のサッカリド、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース及びキシロフラノースのようなフラノース（Ｃ５）、及びアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース及びタロピラノースのようなピラノース（Ｃ６）から誘導される基が含まれる。
【００５６】
Ｎ含有Ｃ５〜７ヘテロ環基：本明細書で使用される用語「Ｎ含有Ｃ５〜７ヘテロ環基」とは、少なくとも一つの窒素環原子を含有する５〜７員のヘテロ環を指す。これらの基には、限定されるわけではないが：
Ｎ１：ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５）、ピペリジン（Ｃ６）、ジヒドロピリジン（Ｃ６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６）、アゼピン（Ｃ７）；
Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５）、イミダゾリン（Ｃ５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５）、ピペラジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、モルホリン（Ｃ６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６）、オキサジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５）、チアゾリジン（Ｃ５）、チオモルホリン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６）；
が含まれる。
【００５７】
二価Ｃ５ヘテロ環残基：本明細書で使用される用語「二価Ｃ５ヘテロ環残基」とは、ヘテロ環化合物の環原子から二つの水素原子を取り除いて得られる二価の部分を指し、前記部分は５個の環原子を有している。これらの残基は、一つ又は二つの環ヘテロ原子を有する。これらは、Ｃ５ヘテロ環基として上に記載した基から誘導することが可能である。
【００５８】
スピロ−Ｃ３〜７シクロアルキル又はヘテロシクリル：本明細書で使用される用語「スピロＣ３〜７シクロアルキル又はヘテロシクリル」とは、両方の環に共通した単一原子により連結されたＣ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクリル環を指す。
【００５９】
Ｃ５〜２０アリール：本明細書で使用される用語「Ｃ５〜２０アリール」とは、Ｃ５〜２０芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を取り除いて得られる一価の部分に関し、前記化合物は一つの環、又は二つ又はそれより多くの環（例えば、縮合された）を有しており、及び５〜２０の環原子を有しており、及び前記環（単数又は複数）の少なくとも一つは芳香族環である。好ましくは、各環は５〜７個の環原子を有する。
【００６０】
環原子は、「カルボアリール基」でのようにすべて炭素原子であることもでき、この場合、基は都合がよいように「Ｃ５〜２０カルボアリール」基と称される。
ヘテロ環原子を有していないＣ５〜２０アリール（即ち、Ｃ５〜２０カルボアリール基）の例には、限定されるわけではないが、ベンゼン（即ち、フェニル）（Ｃ６）、ナフタリン（Ｃ１０）、アントラセン（Ｃ１４）、フェナントレン（Ｃ１４）及びピレン（Ｃ１６）から誘導される基が含まれる。
【００６１】
もしくは、環原子は「ヘテロアリール基」のように、限定されるわけではないが、酸素、窒素及び硫黄を含む、一つ又はそれより多くのヘテロ原子を含むことができる。この場合、基は都合がよいように「Ｃ５〜２０ ヘテロアリール」基と称され、「Ｃ５〜２０」は、炭素原子であれ又はヘテロ原子であれ環原子を意味する。好ましくは、各環は５〜７の環原子を有し、その０〜４は環ヘテロ原子である。
【００６２】
Ｃ５〜２０ヘテロアリール基の例には、限定されるわけではないが、フラン（オキソール）、チオフェン（チオール）、ピロール（アゾール）、イミダゾール（１，３−ジアゾール）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール及びオキサトリアゾールから誘導されるＣ５ヘテロアリール基；及びイソオキサジン、ピリジン（アジン）、ピリダジン（１，２−ジアジン）、ピリミジン（１，３−ジアジン；例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）及びトリアジンから誘導されるＣ６ヘテロアリール基が含まれる。
【００６３】
ヘテロアリール基は、炭素又はヘテロ環原子を介して結合されることができる。
縮合環を含んでなるＣ５〜２０ヘテロアリール基の例には、限定されるわけではないが、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドールから誘導されるＣ９ヘテロアリール基；キノリン、イソキノリン、ベンゾジアジン、ピリドピリジンから誘導されるＣ１０ヘテロアリール基；アクリジン及びキサンテンから誘導されるＣ１４ヘテロアリール基が含まれる。
【００６４】
Ｃ５〜６ヘテロ環式又はヘテロ芳香環：本明細書で使用される用語「Ｃ５〜６ヘテロ環式又はヘテロ芳香環」は、５又は６の環原子を有し、完全飽和、部分的不飽和又は芳香族であることができる環を指す。環は、Ｃ５〜６ヘテロ環式及びヘテロアリール基が誘導される上記の基の一つであることができる。
【００６５】
上記アルキル、ヘテロシクリル及びアリール基は、単独であれ又は別の置換基の一部であれ、それら自身が、それら自身及び以下にリストした追加の置換基から選択される一つ又はそれより多くの基で随意に置換されていてもよい。
【００６６】
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉ。
ヒドロキシ：−ＯＨ。
エーテル：−ＯＲ、式中、Ｒはエーテル置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基（Ｃ１〜７アルコキシ基とも称される）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基（Ｃ３〜２０ヘテロシクリルオキシ基とも称される）又はＣ５〜２０アリール基（Ｃ５〜２０アリールオキシ基とも称される）、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。
【００６７】
ニトロ：−ＮＯ２。
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、式中、Ｒはアシル置換基、例えば、Ｈ、Ｃ１〜７アルキル基（Ｃ１〜７アルキルアシル又はＣ１〜７アルカノイルとも称される）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基（Ｃ３〜２０ヘテロシクリルアシルとも称される）、又はＣ５〜２０アリール基（Ｃ５〜２０アリルアシルとも称される）、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。アシル基の例には、限定されるわけではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３（ブチリル）及び、−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が含まれる。
【００６８】
カルボキシ（カルボン酸）：−ＣＯＯＨ。
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、式中、Ｒはエステル置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基、又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。エステル基の例には、限定されるわけではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが含まれる。
【００６９】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、アミノ基で定義されたアミノ置換基である。アミド基の例には、限定されるわけではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２が含まれる。また、アミド基の例には、Ｒ１及Ｒ２が、それらが結合されている窒素原子と一緒になってヘテロ環構造を形成するアミド基が含まれ、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル及びピペラジニルカルボニルが含まれる。
【００７０】
アミノ：−ＮＲ１Ｒ２、式中、Ｒ１及びＲ２は独立してアミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１〜７アルキル基（Ｃ１〜７アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜７アルキルアミノとも称される）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは、Ｈ又はＣ１〜７アルキル基であり、又は「環式」アミノ基の場合、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって４〜８環原子を有するヘテロ環を形成する。アミノ基の例には、限定されるわけではないが、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２及び−ＮＨＰｈが含まれる。環式アミノ基の例には、限定されるわけではないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ペルヒドロジアゼピニル、モルホリノ及びチオモルホリノが含まれる。環式アミノ基は、本明細書に定義した置換基のいずれか、例えば、カルボキシ、カルボキシレート及びアミドによりそれらの環が置換されていてもよい。
【００７１】
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、式中、Ｒ１はアミド置換基、例えば、水素、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＨ又はＣ１〜７アルキル基、最も好ましくはＨであり、及び、Ｒ２はアシル置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基又は、Ｃ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。アシルアミド基の例には、限定されるわけではないが、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３及び、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが含まれる。Ｒ１及Ｒ２は一緒になって、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル及びフタリミジル：
【００７２】
【化１３】
【００７３】
のような環式構造を形成してもよい。
ウレイド：−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３、式中、Ｒ２及びＲ３は独立して、アミノ基で定義されたアミノ置換基であり、及びＲ１はウレイド置換基、例えば、水素、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは、水素又はＣ１〜７アルキル基である。ウレイド基の例には、限定されるわけではないが、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＮＥｔ２、−ＮＭｅＣＯＮＨ２、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ２、−ＮＭｅＣＯＮＥｔ２及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｈが含まれる。
【００７４】
アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、式中、Ｒはアシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは、Ｃ１〜７アルキル基である。アシルオキシ基の例には、限定されるわけではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ４Ｆ及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが含まれる。
【００７５】
チオール：−ＳＨ。
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ、式中、Ｒはチオエーテル置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基（Ｃ１〜７アルキルチオ基とも称される）、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは、Ｃ１〜７アルキル基である。Ｃ１〜７アルキルチオ基の例には、限定されるわけではないが、−ＳＣＨ３及び−ＳＣＨ２ＣＨ３が含まれる。
【００７６】
スルホキシド（スルフィニル）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、式中、Ｒはスルホキシド置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは、Ｃ１〜７アルキル基である。スルホキシド基の例には、限定されるわけではないが、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３及び−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が含まれる。
【００７７】
スルホニル（スルホン）：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、式中、Ｒはスルホン置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基又はＣ５〜２０アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。スルホン基の例には、限定されるわけではないが、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３及び４−メチルフェニルスルホニル（トシル）が含まれる。
【００７８】
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、式中、Ｒ１及び、Ｒ２は独立して、アミノ基で定義されたアミノ置換基である。アミド基の例には、限定されるわけではないが、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３が含まれる。
【００７９】
スルホンアミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、式中、Ｒ１はアミノ基で定義されたアミノ置換基であり、及びＲはスルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基又はＣ５〜２０アリール基、好ましくは、Ｃ１〜７アルキル基である。スルホンアミノ基の例には、限定されるわけではないが、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｐｈ及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ６Ｈ５が含まれる。
【００８０】
前に記載したように、上にリストした置換基を形成する基、例えば、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル及びＣ５〜２０アリールは、それら自身置換されていてもよい。それ故、上記の定義は、置換されている置換基に及んでいる。
【００８１】
さらなる優先
以下の優先を、適用可能である場合、本発明の各側面に適用することが可能である。各基についての優先は、適用可能である場合、他の基のいずれか又はすべてについての優先と組み合わせることができる。
【００８２】
Ｘ及びＹがＮであり、及びＺがＮ又はＣＨであり、ＲＣ３及びＲＣ５が両方モルホリノである場合、Ｂは
【００８３】
【化１４】
【００８４】
ではない、という条件は、本発明のいずれの側面にも適用することができる。
Ａ
Ａは好ましくは：
【００８５】
【化１５】
【００８６】
（式中、ＲＡ２〜ＲＡ６は上に定義した通りである）である。
ＲＡ３及びＲＡ４はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、又はＲＡ２及びＲＡ３はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、少なくとも一つの窒素環原子を含有するＣ５〜６ヘテロ環式又はヘテロ芳香環を形成し、前記環が芳香族であれば、例示の基には、限定されるわけではないが、ピリジン、ピロール（例えば、アゾール）、イミダゾール（例えば、１Ｈ−イミダゾール）、トリアゾール（例えば、１−Ｍｅ−トリアゾール）が含まれる。もし前記環が芳香族でなければ、それはオキサゾロンであることができる。
【００８７】
ＲＡＣは、メチル及びｔ−ブチルから選択され、いくつかの態様において、好ましくはメチルである。
ＲＡ３及びＲＡ５がＯＨである場合、ＲＡ４はただＨであることが好ましいであろう。
【００８８】
ＲＡ２及びＲＡ６は好ましくは、Ｈ及びＯＲＯから選択されることができる。
いくつかの態様において、Ａは：
【００８９】
【化１６】
【００９０】
［式中、ＲＡ３及びＲＡ５は、ハロ、ＯＲＯ及びＲＯ（式中ＲＯは、Ｈ又はＭｅである）から独立して選択され；
ＲＡ４は、ＯＲＯ、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ及びＮＨＣＯＭｅから選択され；又は、ＲＡ３及びＲＡ５がＯＨである場合、ＲＡ４はＨであってもよく；
ＲＡ２及びＲＡ６は、Ｈ及びＯＲＯから独立して選択され；
ＲＡ２〜ＲＡ６の一つ、二つ又は三つはＨではない］
である。
【００９１】
ＲＡ２〜ＲＡ６の二つ又は三つがＨではないことが好ましく、及びＲＡ２〜ＲＡ６の三つがＨではないことがより好ましい。ＨではないＲＡ２〜ＲＡ６は、好ましくはＯＲＯ、及びより好ましくはＯＨである。
【００９２】
ＲＡ４がＯＲＯ、及びより具体的にはＯＨであることが好ましい。
ＲＡ３及びＲＡ５は、好ましくはＨ及びＯＲＯから独立して選択され、及びより好ましくはＨ及びＯＨから選択される。
【００９３】
ＲＡ２及びＲＡ６は、好ましくはＨ及びＯＨから独立して選択される。
好ましいＡ基は：２、３、４−トリヒドロキシフェニル；３、４、５−トリヒドロキシフェニル；２、４、６−トリヒドロキシフェニル；３、４−ジヒドロキシフェニル；及び３、５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニルである。
【００９４】
Ｂ
もしＢが二価Ｃ５ヘテロ環残基であるならば、Ａ及びＣに結合された環原子は、さらなる環原子により分離されていることが好ましい。少なくとも一つの環原子が窒素であることが好ましく、その場合、二つの環ヘテロ原子があり、第二の原子は窒素及び硫黄から選択されていることがさらに好ましい。もし単一の環ヘテロ原子しかないならば、この原子は好ましくは酸素及び硫黄から選択される。
【００９５】
Ｂは：
【００９６】
【化１７】
【００９７】
から成る群より選択することができる。
いくつかの態様において、Ｂは
【００９８】
【化１８】
【００９９】
から成る群より選択することができる。
本発明のいくつかの側面において、Ｂは
【０１００】
【化１９】
【０１０１】
（式中、ＲＮはＨである）ではないことが好ましい。
Ｂは
【０１０２】
【化２０】
【０１０３】
（式中、ＲＮは式Ｉで定義した通りである）ではないことが好ましい。
Ｂは、好ましくは：
【０１０４】
【化２１】
【０１０５】
（式中、ＲＮはＨ又はＭｅであり、及び好ましくはＨである）
から成る群より選択される。
Ｂは、好ましくは：
【０１０６】
【化２２】
【０１０７】
から選択される。
【０１０８】
Ｃ
もしＸ及びＹがＮであり、及びＲＣ５及びＲＣ６が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、縮合Ｃ６芳香環を形成するならば、Ｃは：
【０１０９】
【化２３】
【０１１０】
から選択されることができる。
もしＸ及びＹがＮであり、及びＲＣ５及びＲＣ６が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、縮合Ｃ６芳香環を形成するならば、ＲＣ３は好ましくはＨであり、及び、Ｃはより好ましくは：
【０１１１】
【化２４】
【０１１２】
である。
Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも二つがＮであり、及びＸ、Ｙ及びＺのすべてがＮであることがより好ましい。
【０１１３】
もしＸ、Ｙ及びＺの二つがＮであるならば、Ｚ、及びＸ及びＹの一つがＮであることが好ましい。Ｚ及びＹがＮであることがより好ましい。
Ｘ、Ｙ及びＺの３未満がＮである場合、ＲＣ３がＨ、及び置換されていてもよいＮ含有Ｃ５〜６ヘテロ環基から選択されることが好ましい。
【０１１４】
ＲＣ３のための、好ましい置換されていてもよいＮ含有Ｃ５〜７ヘテロ環基には、限定されるわけではないが、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル（piperadinyl）、ピペラジニル（piperazinyl）（好ましくは、Ｎ−置換）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ−置換）及びピロリジニルが含まれる。
【０１１５】
ピペラジニル及びホモピペラジニル基のための好ましいＮ−置換基はエステル、特定的には、エステル置換基としてＣ１〜７アルキル基を有するエステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３が含まれる。
【０１１６】
より好ましいＮ−含有Ｃ５〜７ヘテロ環基は、モルホリノ及びピペラジニルであり、モルホリノが最も好ましい。これらの基は、好ましくは置換されていない。
ＲＣ５のための好ましい基には、ＲＯがＨであるものが含まれる。
【０１１７】
ＲＣ５のための特に好ましい基はモルホリノであり、それはいくつかの態様において、好ましくは置換されており、及びいくつかの態様において、好ましくは置換されていない。
【０１１８】
他の形態を含むこと
上記に含まれるものは、これらの置換基のよく知られたイオン、塩、溶媒和及び保護形態である。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）への言及は、アニオン性（カルボキシレート）形態（−ＣＯＯ−）、それらの塩及び溶媒和物、ならびに慣用的保護形態も含んでいる。同様に、アミノ基への言及は、プロトン化形態（−Ｎ＋ＨＲ１Ｒ２）、アミノ基の塩及び溶媒和物（例えば、塩酸塩）、ならびにアミノ基の慣用的保護形態も含んでいる。同様に、ヒドロキシル基への言及は、アニオン性形態（−Ｏ−）、それらの塩及び溶媒和物、ならびにヒドロキシル基の慣用的保護形態も含んでいる。
【０１１９】
異性体、塩、溶媒和物、保護形態及びプロドラッグ
特定の化合物は、限定されるわけではないが、シス−及びトランス−型；Ｅ−及びＺ−型；ｃ−、ｔ−及びｒ−型；エンド−及びエキソ−型；Ｒ−、Ｓ−及びメソ−型；Ｄ−及びＬ−型；ｄ−及びｌ−型；（＋）及び（−）型；ケト−、エノール−及びエノラート−型；シン−及びアンチ−型；シンクリナル−及びアンチクリナル−型；α−及びβ−型；アキシャル及びエクアトリアル型；ボート−、チェアー−、ツイスト−、エンベロープ−及びハーフチェアー−型；及びそれらの組み合わせ、を含む一つ又はそれより多くの特定的な幾何学異性体、光学異性体、対掌体、ジアステレオマー、エピマー、立体異性体、互変異性体、コンフォメーション異性体又はアノマー形態で存在することができ、以後集合的に「異性体」（又は「異性体形態」）と称される。
【０１２０】
もし化合物が結晶形態であれば、多数の異なった多形形態で存在することができる。
互変異性型についての以下の議論を除いて、具体的に、本明細書で使用される用語「異性体」から除外されるものは、構造的（又は構成的）異性体（即ち、単に空間における原子の位置によるものよりも、原子間の連結が異なっている異性体）であることに注意されたい。例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）への言及は、その構造的異性体、ヒドロキシメチル基（−ＣＨ２ＯＨ）への言及と解釈すべきではない。同様に、オルト−クロロフェニルへの言及は、その構造的異性体、メタ−クロロフェニルへの言及と解釈すべきではない。しかしながら、構造の種類への言及は、その種類内に入る構造的異性体を十分に含むことができる（例えば、Ｃ１〜７アルキルはｎ−プロピル及びイソ−プロピルを含み；ブチルはｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルはオルト−、メタ−及びパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０１２１】
上記の除外は、例えば、以下の互変異性対：ケト／エノール、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ及びニトロ／ａｃｉ−ニトロ、におけるような、例えば、ケト−、エノール−及びエノレート−型の互変異性型には関係しない。
【０１２２】
用語「異性体」中に具体的に含まれているものが、一つ又はそれより多くの同位元素置換を有する化合物であることに注目されたい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）及び、３Ｈ（Ｔ）を含むいずれかの同位元素型であることができ；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃを含むいずれかの同位元素型であることができ；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含むいずれかの同位元素型であることができる。
【０１２３】
特に記載しない限り、特定の化合物への言及は、すべてのこうした異性体形態を含む（全体の又は部分的ラセミ体及びそれらの他の混合物を含んで）。こうした異性体形態の製造（例えば、不斉合成）及び分離（例えば、分別結晶化及びクロマトグラフィー法）の方法は、当該技術分野において知られているか又は、本明細書又は既知の方法に教示された方法を既知の様式で適応させることにより容易に得られる。
【０１２４】
特に記載しない限り、特定の化合物への言及は、例えば、以下に議論するそれらのイオン、塩、溶媒和物及び保護形態、ならびにその異なった多形形態も含んでいる。
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容できる塩を製造する、精製する及び／又は取り扱うのが都合がよい又は望ましいであろう。薬学的に許容できる塩の例は、参照文献２５に議論されている。
【０１２５】
例えば、もし化合物がアニオン性であれば、又はアニオン性であることができる官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−であることができる）を有していれば、適したカチオンと塩を形成することができる。適した無機カチオンには、限定されるわけではないが、Ｎａ＋及びＫ＋のようなアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋のようなアルカリ土類カチオン及びＡｌ３＋のような他のカチオンが含まれる。適した有機カチオンには、限定されるわけではないが、アンモニウムイオン（即ち、ＮＨ４＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が含まれる。いくつかの適した置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミノ、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、ならびにリシン及びアルギニンのようなアミノ酸から誘導されるものである。一般的な四級アミンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【０１２６】
もし化合物がカチオン性であれば、又はカチオン性であることができる官能基（例えば、−ＮＨ２は−ＮＨ３＋であることができる）を有していれば、適したアニオンと塩を形成することができる。適した無機アニオンの例には、限定されるわけではないが、以下の無機酸から誘導されるものが含まれる：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸及び亜リン酸。適した有機アニオンの例には、限定されるわけではないが、以下の有機酸から誘導されるものが含まれる：酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、桂皮酸、ピルビン酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、吉草酸及びグルコン酸。適した重合体アニオンの例には、限定されるわけではないが、以下重合体の酸から誘導されるものが含まれる：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【０１２７】
活性化合物の対応する溶媒和物を製造する、精製する及び／又は取り扱うのが都合がよい又は望ましいであろう。慣用的意味で本明細書において使用される用語「溶媒和物」とは、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒の複合体を指す。もし溶媒が水であるならば、溶媒和物は都合よく水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼ぶことができる。
【０１２８】
活性化合物を化学的に保護された形態で製造する、精製する及び／又は取り扱うのが都合がよい又は望ましいであろう。本明細書において使用される用語「化学的に保護された形態」とは、一つ又はそれより多くの反応性官能基が望まれない化学反応から保護されている、即ち、保護された又は保護基の形態である（マスクされたマスキング基又はブロックされた又はブロッキング基としても知られている）化合物に関する。反応性官能基を保護することにより、他の非保護反応性官能基が関与する反応を、保護された基に影響を及ぼすことなく実施することが可能である：保護基は、分子の残りの部分に実質的に影響を及ぼすことなく、通常続いての工程で除去することができる。例えば、参照文献２６を参照されたい。
【０１２９】
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル（−ＯＲ）又はエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、例えば：ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）又はトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；又はアセチルエステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護することができる。
【０１３０】
例えば、アルデヒド又はケトン基は、各々アセタール又はケタールとして保護することができ、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば、第一級アルコールとの反応によりジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換されている。アルデヒド又はケトン基は、酸の存在下、大過剰の水を使用する加水分解により容易に再生される。
【０１３１】
例えば、アミン基は、例えば、アミド又はウレタンとして、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）として；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）として；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、２−（フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として；又は、適切な場合、Ｎ−オキシド（＞ＮＯ?）として、保護することができる。
【０１３２】
例えば、カルボン酸基はエステルとして、例えば：Ｃ１〜７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１〜７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１〜７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１〜７アルキルシリル−Ｃ１〜７アルキルエステル；又はＣ５〜２０アリール−Ｃ１〜７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；として、又はアミドとして、例えば、メチルアミドとして、保護することができる。
【０１３３】
例えば、チオール基は、チオエーテル（−ＳＲ）として、例えば、：ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として、保護することができる。
【０１３４】
活性化合物をプロドラッグの形態で製造する、精製する及び／又は取り扱うのが都合がよい又は望ましいであろう。本明細書において使用される用語「プロドラッグ」とは、代謝された場合（例えば、インビボで）に所望の活性化合物を生成する化合物に関する。典型的には、プロドラッグは不活性であるか又は活性化合物よりも活性が低いが、有利な取り扱い、投与又は代謝特性を提供することができる。
【０１３５】
例えば、いくつかのプロドラッグは活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容できる代謝的に不安定なエステル）である。代謝の間、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて活性薬剤を生成する。こうしたエステルは、適切な場合には、親化合物中に存在するいずれか他の反応性基の先行保護、必要とされるなら続いての脱保護を伴って、例えば、親化合物中のいずれかのカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化により形成することができる。こうした代謝的に不安定なエステルの例には、Ｒが、Ｃ１〜２０アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ）；Ｃ１〜７アミノアルキル（例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；及びアシルオキシ−Ｃ１〜７アルキル（例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；例えば、ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；及び１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）であるものが含まれる。
【０１３６】
さらに適したプロドラッグ形態には、ホスホネート及びグリコール酸塩が含まれる。特に、ヒドロキシ基（−ＯＨ）をホスホネートプロドラッグにすることが可能であり、クロロジベンジル亜リン酸エステルとの反応、続いての水素化によりホスホネート基−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２が形成される。こうした基は代謝の間にホスファターゼ酵素により切断されることが可能であり、ヒドロキシ基を有する活性薬剤を生成する。
【０１３７】
また、いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物、又はさらなる化学反応により活性化合物を生成する化合物を生成する。例えば、プロドラッグは糖誘導体又は他のグリコシドコンジュゲートであることができ、又はアミノ酸エステル誘導体であることができる。
【０１３８】
アクロニム
便宜上、多くの化学部分は、限定されるわけではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）、イソ−プロピル（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（ｎＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ｎ−ヘキシル（ｎＨｅｘ）、シクロヘキシル（ｃＨｅｘ）、フェニル（Ｐｈ）、ビフェニル（ｂｉＰｈ）、ベンジル（Ｂｎ）、ナフチル（ｎａｐｈ）、メトキシ（ＭｅＯ）、エトキシ（ＥｔＯ）、ベンゾイル（Ｂｚ）及びアセチル（Ａｃ）を含む、周知の略語を使用して表されている。
【０１３９】
便宜上、多くの化学化合物は、限定されるわけではないが、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソ−プロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、エーテル又はジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、ジクロロメタン（塩化メチレン、ＤＣＭ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む、周知の略語を使用して表されている。
【０１４０】
一般的合成法
Ｂが：
【０１４１】
【化２５】
【０１４２】
から選択される場合、式Ｉの化合物は式１ａ：
【０１４３】
【化２６】
【０１４４】
として表すことができ、式中、Ｂ’は二つの可能なＢ基を表している。
Ｂ’が：
【０１４５】
【化２７】
【０１４６】
である場合、式１ａの化合物は、式２：
【０１４７】
【化２８】
【０１４８】
の化合物と式３：
Ｈ２Ｂ’−Ｃ 式３
の化合物との、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸又は類似の化合物の存在下でのカップリングにより合成することができる。
【０１４９】
Ｂ’が：
【０１５０】
【化２９】
【０１５１】
である場合、式１ａの化合物は、式４：
【０１５２】
【化３０】
【０１５３】
の化合物と式３：
Ｈ２Ｂ’−Ｃ 式３
の化合物を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのようなアミドカップリング剤の存在下でのカップリングにより合成することができる。
【０１５４】
式３の化合物は、式５：
Ｃｌ−Ｃ 式５
の化合物から、有機溶媒中、ヒドラジン水和物又はメチルヒドラジンの添加により合成することができる。マイクロ波加熱を、慣用的加熱に代わる手段として使用することができる。
【０１５５】
Ｃが：
【０１５６】
【化３１】
【０１５７】
（式中、ＸはＮ又はＣＨである）である式５の化合物は、式５ａ：
【０１５８】
【化３２】
【０１５９】
により表すことが可能である。
ＲＣ３が置換されていてもよいＮ−含有Ｃ５〜７ヘテロ環基である式５ａの化合物は、ＲＣ３がハロ、例えば、Ｃｌである式５ａの化合物から、それらを適切なアミンと反応させることにより合成することが可能である。こうした化合物は、ＲＣ５がハロ、例えば、Ｃｌである化合物から同様の様式で合成することが可能である。もしＲＣ３及びＲＣ５が同一のアミンから形成されるならば、好ましくは、これらの工程は同時に実施される。
【０１６０】
Ｃが：
【０１６１】
【化３３】
【０１６２】
である式５の化合物の合成は、下記実施例４、５及び１５に例示されており、方法は、ＲＣ３基を導入するように、必要に応じて、適応させることが可能である。
Ｃが：
【０１６３】
【化３４】
【０１６４】
であり、及びＢが：
【０１６５】
【化３５】
【０１６６】
である式３：
Ｈ２Ｂ’−Ｃ 式３
の化合物は式３ａ：
【０１６７】
【化３６】
【０１６８】
として表すことができ、それは式６：
【０１６９】
【化３７】
【０１７０】
の化合物から、亜硝酸ナトリウム及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物との反応により合成することができる。式６の化合物は、既知の方法を使用して容易に合成することが可能である。
【０１７１】
Ｂが、一つ又は二つの環ヘテロ原子を含有する二価Ｃ５ヘテロ環式残基である場合、式Ｉの化合物は式１ｂ：
Ａ−Ｂ’’−Ｃ 式１ｂ
として表すことができ、式中、Ｂ’’は可能なＢ基を表している。
【０１７２】
Ａが
【０１７３】
【化３８】
【０１７４】
である式１ｂの化合物は、ＡがＢｒ−である式１ｂの化合物から、Ｓｕｚｕｋｉ条件を使用し、適切なボロン酸又はエステルのカップリングにより合成することができる。
ＡがＢｒ−である式１ｂの化合物は、式５：
Ｃｌ−Ｃ 式５
の化合物から、適切な有機溶媒中、水素化ナトリウムとともに、式７：
Ｂｒ−Ｂ’’ 式７
の添加により合成することができる。
【０１７５】
もしくは、式５の化合物の前駆物質を、式７の化合物とカップリングさせることができ、合成を続ける前に、基Ｃの最終転換を実施する。
【０１７６】
使用
本発明は、活性化合物を提供し、具体的にはｍＴＯＲの活性を阻害することにおいて活性である。
【０１７７】
本明細書において使用される用語「活性な」とは、ｍＴＯＲ活性を阻害することが可能である化合物に関し、及び具体的には、固有の活性を有する化合物（薬剤）ならびにこうした化合物のプロドラッグの両方を含み、前記プロドラッグは、それ自身ほとんど活性を示さないか、又は固有の活性がなくてもよい。
【０１７８】
特定の化合物により与えられるｍＴＯＲ阻害を評価するために都合よく使用することができる一つのアッセイが下記実施例に記載されている。
本発明はさらに、細胞中におけるｍＴＯＲの活性を阻害する方法を提供し、前記方法は、前記細胞と、好ましくは薬学的に許容できる組成物の形態での活性化合物の有効量を接触させることを含んでなる。こうした方法は、インビトロ又はインビボで実行することができる。
【０１７９】
例えば、細胞の試料をインビトロで増殖させることができ、活性化合物を前記細胞と接触させ、そしてこれらの細胞に対する化合物の効果を観察する。「効果」の例として、特定の時間における細胞増殖の阻害、又は特定の時間にわたる細胞周期のＧ１期での細胞の蓄積、を決定することができる。活性化合物が細胞に対して影響を及ぼすことが観察された場合、同一のタイプの細胞を有する患者を治療する方法における化合物の有効性の、予後又は診断マーカーとして使用することができる。
【０１８０】
状態を治療することの関連において本明細書で使用される用語「治療」とは、一般に、ヒト又は動物（例えば、獣医学応用）にかかわらず、いくらかの所望の効果、例えば、状態の進行の阻害が達成される治療及び療法に関し、そして、進行の速度の減少、進行の速度の休止、状態の改善及び状態の治癒を含む。
【０１８１】
本明細書において使用される用語「補助剤」は、既知の療法手段と同時の活性化合物の使用に関する。こうした手段には、薬剤の細胞障害性投与計画及び／又は異なった癌タイプの治療に使用される電離放射線が含まれる。本発明からの化合物と併用することが可能な補助抗癌剤の例には、限定されるわけではないが、以下のものが含まれる：アルキル化剤：ナイトロジェンマスタード、メクロレタミン、シクロフォスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブチル：ニトロソ尿素：カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、エチレンイミン／メチルメラミン、トリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、トリエチレンチオホスホルアミド（チオテパ）、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ、アルトレタミン）：アルキルスルホン酸；ブスルファン；トリアジン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）：代謝拮抗剤；葉酸類似体、メトトレキサート、トリメトレキサート、ピリミジン類似体、５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシッド（ＡｒａＣ、シタラビン）、５−アザシチジン、２，２’−ジフルオロデオキシシチジン：プリン類似体；６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、２’−デオキシコホルマイシン（ペントスタチン、エリトロヒドロキシノニルアデニン（ＥＨＮＡ）、リン酸フルダラビン、２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン、２−ＣｄＡ）：トポイソメラーゼＩ阻害剤；カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン：天然産物；細胞分裂抑制薬、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン（ＶＬＢ）、ビンクリスチン、ビノレルビン、タキソテール（商標）（ドセタキセル）、エストラムスチン、リン酸エストラムスチン；エピポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド：抗生物質；アクチノマイシンＤ、ダウノマイシン（ルビドマイシン）、ドキソルブシン（アドリアマイシン）、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン：酵素；Ｌ−アスパラギナーゼ、ＲＮＡｓｅ Ａ：生物学的応答修飾剤；インターフェロン−アルファ、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ：分化剤；レチノイン酸誘導体：放射線増感剤；メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、ＲＳＵ１０６９、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ＳＲ４２３３、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン、５−ヨードデオキシウリジン、ブロモデオキシシチジン：白金配位錯体；シスプラチン、カルボプラチン：アントラセンジオン；ミトキサントロン、ＡＱ４Ｎ置換尿素、ヒドロキシ尿素；メチルヒドラジン誘導体、Ｎ−メチルヒドラジン（ＭＩＨ）、プロカルバジン；副腎皮質抑制剤、ミトタン（ｏ．ｐ’−ＤＤＤ）、アミノグルテチミド：サイトカイン；インターフェロン（α、β、γ）、インターロイキン；ホルモン及びアンタゴニスト；副腎皮質ステロイド／アンタゴニスト、プレドニゾン及び均等物、デキサメタゾン、アミノグルテチミド；プロゲスチン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール；エストロゲン、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール／均等物；抗エストロゲン、タモキシフェン；アンドロゲン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン／均等物；抗アンドロゲン、フルタミド、性腺刺激ホルモン−放出ホルモン類似体、リュープロリド；非ステロイド性抗アンドロゲン、フルタミド；ＥＧＦＲ抑制剤、ＶＥＧＦ抑制剤；プロテアソーム抑制剤。
【０１８２】
活性化合物は、例えば、インビトロで既知の化学療法剤又は電離放射線療法に対して細胞を感作するため、ｍＴＯＲを阻害するように細胞培養添加物としても使用することができる。
【０１８３】
活性化合物は、例えば、候補宿主が問題とする化合物での治療の恩恵を受けそうであるかどうかを決定するため、インビトロアッセイの一部として使用することもできる。
【０１８４】
癌
本発明は、癌を治療するための抗癌剤又は補助剤である活性化合物を提供する。当業者は、候補化合物が、いずれか特定の細胞タイプ（単独で又は組み合わせて）についての癌性状態を治療するかどうかを容易に決定できる。
【０１８５】
癌の例には、限定されるわけではないが、肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、腸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、睾丸癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳腫瘍、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫及び白血病が含まれる。
【０１８６】
限定されるわけではないが、肺、胃腸（例えば腸、結腸を含んで）、乳（乳腺）、卵巣、前立腺、肝臓（肝性）、腎臓（腎性）、膀胱、膵臓、脳及び皮膚を含むすべてのタイプの細胞を治療することができる。
【０１８７】
投与
活性化合物又は活性化合物を含んでなる医薬組成物は、限定されるわけではないが、経口（例えば経口摂取による）；局所的（例えば経皮、鼻腔内、眼、頬、及び舌下を含む）；肺（例えば、口又は鼻を介して、例えば、エアゾールを使用する、例えば、吸入又は注入療法により）；直腸；膣；非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、鞘内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下及び基質内を含んでいる注射により；例えば、皮下に又は筋肉内に持続性製剤の移植により；を含んだ、全身性／末梢性であれ又は所望の作用の部位であれ、いずれか都合のよい投与経路で投与することができる。
【０１８８】
対象は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、げっ歯動物（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（例えば、マウス）、イヌ科動物（例えば、イヌ）、ネコ科動物（例えば、ネコ）、ウマ（例えば、ウマ）、霊長動物、サル（例えば、小さなサル又は大きなサル）、小さなサル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、大きなサル（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）又は、ヒトであることができる。
【０１８９】
製剤
投与されるべき活性化合物を単独で投与することは可能であるが、当業者には周知の一つ又はそれより多くの薬学的に許容できる担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定化剤、防腐剤、滑沢剤、又は他の材料、並びに、随意の他の治療薬又は予防薬、と一緒に、上で定義した少なくとも一つの活性化合物を含んでなる、医薬組成物（例えば、製剤）として存在することが好ましい。
【０１９０】
それ故、本発明はさらに上で定義した医薬組成物、及び、本明細書に記載した一つ又はそれより多くの薬学的に許容可能な担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定化剤又は、他の材料と一緒に、上で定義した少なくとも一つの活性化合物を混合することを含んでなる、医薬組成物を作製する方法を提供する。
【０１９１】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容できる」とは、健全な医学判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答又は他の問題又は合併症なしに、利点／危険性比が釣り合って、対象（例えば、ヒト）の組織との接触に使用するために適している、化合物、材料、組成物及び／又は剤形に関する。各担体、賦形剤などは、製剤の他の成分と適合しているという意味においても「許容できる」でなければならない。
【０１９２】
適した担体、希釈剤、賦形剤などは、標準的な薬学テキストに見ることができる。例えば、参照文献２７〜２９を参照されたい。
製剤は、都合よく単位剤形で存在することができ、薬学の分野において周知のいずれかの方法により製造することができる。こうした方法には、一つ又はそれより多くの補助成分を構成する担体と活性化合物を会合させる工程が含まれる。一般に、製剤は、活性化合物と液体担体又は細かく粉砕した固体担体、又は両方、を均質に及び親密に会合させ、そして次ぎに必要に応じて生成物を成形することにより製造される。
【０１９３】
製剤は、液体、液剤、懸濁剤、乳剤、エレキシル剤、シロップ剤、タブレット剤、ロセンジ剤、顆粒剤、パウダー剤、カプセル剤、カシェ剤、ピル剤、アンプル剤、坐薬、ペッサリー剤、軟膏、ゲル剤、ペースト剤、クリーム剤、スプレー剤、霧剤、泡剤、ローション剤、油剤、ボーラス剤、舐剤、又はエアゾール剤の形態であることができる。
【０１９４】
経口投与（例えば、経口摂取）に適した製剤は、各々が前もって決められた量の活性化合物を含有しているカプセル剤、カシェ剤又は錠剤；散剤又は顆粒剤；水性又は非水性液体中の液剤又は懸濁剤；又は油中水液体乳化剤又は水中油液体乳化剤；ボーラス剤；舐剤；又はペースト剤のような不連続な単位として存在することができる。
【０１９５】
錠剤は、随意に一つ又はそれより多くの補助成分と、慣用的手段、例えば、圧縮又は成形により作製することができる。圧縮錠剤は、一つ又はそれより多くの結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカントゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤又は希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；表面活性剤又は分散剤又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）と混合された、粉末又は顆粒のような自由流動形態中の活性化合物を、適した機械中で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適した機械で成形することにより作製することができる。錠剤は、随意に被覆又は刻み目を付けることができ、そしてその中の活性化合物の持続又は制御放出を提供するように、例えば、変動した比率のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して製剤することができ、所望の放出プロフィールを提供する。錠剤は、随意に腸コーティングで提供することができ、胃以外の消化管の一部での放出を提供する。
【０１９６】
局所投与（例えば経皮、鼻腔内、眼、口腔、及び舌下）に適した製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール又は油として製剤することができる。もしくは、製剤は、活性化合物及び随意に一つ又はそれより多くの賦形剤又は希釈剤を含浸した包帯又は接着プラスターのような、パッチ又はドレッシングを含んでなることができる。
【０１９７】
口中の局所投与に適した製剤には、フレーバー付与基剤（通常スクロース及びアカシア又はトラガカント）中の活性化合物を含んでなるロレンジ；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性化合物を含んでなるトローチ；適した液体基剤中に活性化合物を含んでなる口中洗浄液、が含まれる。
【０１９８】
眼への局所投与に適した製剤には、活性化合物が適した担体、特に活性化合物のために水性溶媒に溶解された又は懸濁された点眼剤も含まれる。
担体が固体である、鼻投与に適した製剤には、例えば、約２０〜約５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い粉末が含まれ、それは吸い込み、即ち、鼻に近づいて保持された粉末の容器から鼻腔を通した急速な吸入による様式で投与される。例えば、鼻スプレー、点鼻剤のような又はネブライザーでのエアロゾル投与による、投与のための担体が液体である適した製剤には、活性化合物の水性又は油性溶液が含まれる。
【０１９９】
吸入による投与に適した製剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適したガスのような適した噴霧剤の使用による、加圧パックからのエアロゾルスプレーとして存在するものが含まれる。
【０２００】
皮膚を介した局所投与に適した製剤には、軟膏、クリーム及び乳化剤が含まれる。軟膏で製剤された場合、活性化合物は随意にパラフィン性又は水混和可能軟膏基剤とともに用いられる。もしくは、活性化合物は、水中油クリーム基剤のクリームで製剤することができる。もし望むなら、クリーム基剤の水性相は、例えば、少なくとも約３０％ｗ／ｗの多価アルコール、即ち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール及びそれらの混合物のような二つ又はそれより多くのヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の影響する領域を通した活性化合物の吸収又は浸透を増強する化合物を含むことができる。こうした皮膚浸透増強剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が含まれる。
【０２０１】
局所乳化剤として製剤された場合、油性相は、単に乳化剤（さもなくばエマルジェント（emulgent）としても知られている）を随意に含んでなることができるが、又は少なくとも一つの乳化剤と脂肪又は油、又は脂肪及び油の両方の混合物を含んでなることもできる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として働く親油性乳化剤と一緒に含まれている。それは脂肪及び油の両方を含んでいることも好ましい。安定化剤（単数又は複数）あり又はなしの乳化剤（単数又は複数）はいわゆる乳化ろうを作り上げ、ろうは、油及び／又は脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。
【０２０２】
適したエマルジェント及び乳化剤安定化剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。製剤のための適した油又は脂肪の選択は、医薬乳化剤製剤に使用されやすいほとんどの油中の活性化合物の溶解度は非常に低くてもよいので、望まれる美容的特性を達成することに基づいている。それ故、クリームは好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏出を避けるための適したコンシステンシーを有する、脂ぎっていない、非染色性及び洗浄可能な製品であるべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル又はＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られている分枝鎖エステルの混和物のような、直鎖又は分枝鎖、一又は二塩基性アルキルエステルを使用することができ、最後の三つのエステルが好ましいエステルである。必要とされる特性に応じて、これらは単独で又は組み合わせて、使用することができる。もしくは、白色軟パラフィン及び／又は液体パラフィン、又は他の鉱油のような高融点脂質を使用することが可能である。
【０２０３】
直腸投与に適した製剤は、例えば、ココアバター又はサリチル酸塩を含んでなる適した基剤を有する座剤として示される。
膣投与に適した製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又はスプレー製剤として示すことができ、活性化合物に加えて、適切であると当該技術分野で既知の担体を含んでいる。
【０２０４】
非経口投与（例えば、皮膚、皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む注射による）に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤、抗菌剤及び意図されるレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含むことができる、水性及び非水性等張、発熱物質を含まない、滅菌注射溶液；懸濁剤及び増粘剤、及び化合物が血液成分又は一つ又はそれより多くの器官を標的にするように設計されたリポソーム又は他の微粒子システムを含むことができる水性及び非水性滅菌懸濁液、が含まれる。こうした製剤に使用するために適した等張性のビヒクルの例には、塩化ナトリウム注射液、リンガー液又は乳酸加リンガー液が含まれる。典型的には、溶液中の活性化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌから約１０μｇ／ｍｌ、例えば、約１０ｎｇ／ｍｌから１μｇ／ｍｌである。製剤は、単位服用量又は多回量密閉容器、例えば、アンプル又はバイアルで提供され、使用直前の滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存することができる。即時調合注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒及び錠剤から製造することができる。製剤は、活性化合物が血液成分又は一つ又はそれより多くの器官を標的にするように設計されたリポソーム又は他の微粒子システムの形態であることができる。
【０２０５】
用量
活性化合物及び活性化合物を含んでなる組成物の適切な用量は、患者間で変動しうることが理解されるであろう。最適用量の決定は、一般に本発明の治療の何らかの危険性又は有害な副作用と、療法利益のレベルを平衡させることを含んでいる。選択される用量レベルは、限定されるわけではないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、治療の持続時間、併用して使用される他の薬剤、化合物及び／又は物質、年齢、性、体重、状態、一般的健康度、及び患者の以前の病歴を含む多様な因子に依存するであろう。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師の裁量であるが、一般には、実質的に悪い又は有害な副作用を起こすことなく所望の効果を達成する作用部位での局所濃度を達成するであろう用量である。
【０２０６】
インビボ投与は一回用量で、治療の経過を通して連続的に又は間欠的に（例えば、適切な間隔で分割量を）達成することが可能である。最も有効な手段及び投与の用量を決定する方法は、当業者には周知であり、療法に使用された製剤、療法の目的、治療されている標的細胞、及び治療されている対象で変動するであろう。治療する医師に選択された用量及び形式で、単回または多回の投与を行なうことができる。
【０２０７】
一般に、活性化合物の適した用量は、１日当たり、対象の体重１キログラム当たり、約１００μｇから約２５０ｍｇの範囲である。活性化合物が塩、エステル、プロドラッグなどである場合、投与される量は、親化合物に基づいて計算され、使用されるべき実際の重量が比例して増加する。
【０２０８】
実施例
一般実験法
薄層クロマトグラフィーは、Merck Kieselgel ６０Ｆ２５４ガラスプレートを使用して実施した。プレートは、ＵＶランプ（２５４ｎｍ）の使用により可視化した。E.M.Merckにより供給されたシリカゲル６０（粒子サイズ４０〜６３μｍ）をフラッシュクロマトグラフィーに用いた。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Bruker DPX-300装置を用い、３００ＭＨｚで記録した。化学シフトはテトラメチルシランを基準とした。
【０２０９】
ライブラリーサンプルの精製及び同定
サンプルはGilson LC ユニットで精製した。移動相Ａ−０．１％ＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ−アセトニトリル、流速６ｍｌ／分；濃度勾配−典型的には９０％Ａ／１０％Ｂで１分から出発し、１５分後に９７％まで上昇、２分保持し、その後出発条件に戻る。カラム：Jones Chromatography Genesis 4μm、C18カラム、10 mm x 250 mm。２５４ｎｍでのＵＶ検出に基づいてピーク取得。
【０２１０】
質量スペクトルは、正イオンモードでのFinnegan LCQ装置を用いて記録した。移動相Ａ−０．１％ギ酸水溶液。移動相Ｂ−アセトニトリル；流速２ｍｌ／分；濃度勾配−９５％Ａ／５％Ｂで１分から出発し、５分後に９８％Ｂに上昇、３分保持した後、出発条件に戻る。カラム：変動、しかしいつもC18 50mm x 4.6mm（現在、Genesis C18 4μm. Jones Chromatography）。ＰＤＡ検出 Warers 996、スキャン範囲210〜400nm。
【０２１１】
マイクロ波合成
反応は、ロボットアームを備えたPersonal Chemistry(商標) Emrys Optimiserマイクロ波合成ユニットで実施した。パワー範囲、２．４５ＧＨｚで０〜３００Ｗ；圧力範囲、０〜２０バール；温度は２〜５℃／秒の間で上昇；温度範囲、６０〜２５０℃。
【０２１２】
実施例１ａ：６−（Ｎ’−メチレン−ヒドラジノ）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン誘導体（５）の合成
【０２１３】
【化３９】
【０２１４】
（ｉ）４，６−ジクロロ［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン誘導体（２）の合成
塩化シアヌール酸（１）（３．００ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（４０ｍｌ）冷却（−６０℃）溶液に、適切なアミン（２．８０ｍｌ、３２．５ｍｍｏｌ）の水（１．４ｍｌ）溶液を加えた。アミン溶液は１０分以上かけて滴下様式で加えた。混合物を冷却浴から除き、反応を十分にクエンチさせる水（２５ｍｌ）を加えた。クエンチした混合物を５分撹拌した後、濾過して沈殿物を分離した。濾過ケーキを水（２５０ｍｌ）で洗浄し、真空デシケーター中で乾燥すると、所望の４，６−ジクロロ［１，３，５］トリアジン−２−イルアミンを得、それを最少量の温ＥｔＯＡｃからの再結晶によりさらに精製すると生成物を得た。
【０２１５】
【表１】
【０２１６】
（ｉｉａ）６−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン誘導体（３）（アミン基が異なっている）の合成
適切な４，６−ジクロロ［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン（２）（０．３５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）冷却（−５０℃）溶液に、粉末Ｋ２ＣＯ３（１．１４ｍｍｏｌ）、及び次ぎに適切なアミン（０．３５ｍｍｏｌ）を滴下様式で加えた。混合物を−５０℃で１０分撹拌し、次ぎに室温まで徐々に温めた。反応混合物に酢酸エチル（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を加えた。有機抽出物を除き、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮すると、典型的には、さらなる精製なしに使用する、適切に純粋な形態での所望の生成物として結晶性固形物を得た。
【０２１７】
【表２】
【０２１８】
（ｉｉｂ）６−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン誘導体（３）（アミン基は同一である）の合成
塩化シアヌール酸（１）（３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）冷却（０℃）溶液に、適切なアミン（６８．７ｍｍｏｌ）の水（２．９９ｍｌ）溶液を加えた。直ぐに沈殿が形成されるので溶液は濁った白色になった。反応物を０℃で８０分維持し、その後混合物へさらに水（１００ｍｌ）を加え、固形物を濾過により分離した。濾過ケーキを冷水（５０ｍｌ）で洗浄し、真空デシケーター中で乾燥すると、典型的には、さらなる精製なしに使用する、適切に純粋な形態での所望の生成物として白色固形物を得た。
【０２１９】
【表３】
【０２２０】
（ｉｉｉ）６−ヒドラジノ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン誘導体（４）の合成
（ａ）適切な６−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（３）（２０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）懸濁液に、ヒドラジン水和物（５ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を次ぎに加熱還流し、この温度に３時間維持した。この時間の経過後、混合物を室温まで冷却し、その時点で固形物を濾過し、エタノール（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄すると、さらなる精製なしに使用するために適切に純粋である白色結晶性固形物として所望の生成物を得た。
（ｂ）適切な６−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（３）（３．５ｍｍｏｌ）のメチルヒドラジン（５ｍｌ）懸濁液を５時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、水（１０ｍｌ）を加えた。生じた沈殿を濾過により混合物から除去し、水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄すると、さらなる精製なしに使用するために適切にきれいである無色固形物として所望の生成物を得た。
【０２２１】
【表４】
【０２２２】
（ｉｖ）６−（Ｎ’−メチレン−ヒドラジノ）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン誘導体（５）の合成
（ａ）適切な６−ヒドラジノ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン誘導体（４）（０．７１ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）混合物に、適切なアルデヒド（０．７１ｍｍｏｌ）及び触媒ｐ−トルエンスルホン酸（０．０４ｍｍｏｌ、４．３ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波照射の影響下、１３０℃で６００秒加熱した（固定保持時間、前もって２０秒撹拌）。さらなる冷却（０℃）により沈殿が形成され、それを吸引濾過により分離した。次ぎに濾過ケーキを氷冷エタノール（５ｍｌ）で洗浄すると所望の生成物を得た。
（ｂ）適切な６−ヒドラジノ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン誘導体（４）（０．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、適切なアルデヒド（０．５０ｍｍｏｌ）及び触媒ｐ−トルエンスルホン酸（０．０３６ｍｍｏｌ、６．１ｍｇ）を加えた。混合物を次ぎに冷却（０℃）すると沈殿の形成が生じた。固形物を吸引濾過により分離し、氷冷エタノール（５ｍｌ）で洗浄すると所望の生成物を得た。
【０２２３】
【表５】
【０２２４】
【表６】
【０２２５】
実施例１（ｂ）：４−［（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ヒドラゾノメチル］−２，６−ジメトキシフェノール（７）の合成
【０２２６】
【化４０】
【０２２７】
（ｉ）（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ヒドラジン（６）
この物質は実施例１ａ（ｉｉｉ）の方法を使用して（２ａ）から合成すると、９９％の収率で得た。M/Z(LC-MS、ESP):231[M+H]+、R/T=2.93分。
【０２２８】
（ｉｉ）４−［（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ヒドラゾノメチル］−２，６−ジメトキシフェノール（７）
この物質は実施例１ａ（ｉｖ）の方法を使用して（６）から合成した。Ｍ／Ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：純度９７％、３９５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝４．０８分。
【０２２９】
実施例２：６−（Ｎ’−メチレン−ヒドラジノ）−ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体（１２）の合成
【０２３０】
【化４１】
【０２３１】
（ｉ）２，６−ジクロロピリミジン−４−イルアミン誘導体（９）の合成
２，４，６−トリクロロピリミジン（８）（２．７３ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）冷却（−５℃）溶液に、適切なアミン（２．７３ｍｍｏｌ）そして次ぎにＥｔ３Ｎ（０．３０３ｍｌ、２．１８ｍｍｏｌ）を滴下様式で加えた。冷却浴を取り除き、反応物を室温まで温めた。次ぎに水を混合物に加えると沈殿の形成を生じた。固形物を吸引濾過により分離し、氷冷ＥｔＯＨ（６ｍｌ）で洗浄すると所望の生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶出液は、典型的には、１００％ヘキサンから４：１−ヘキサン：ＥｔＯＡｃへ）により精製した。
【０２３２】
【表７】
【０２３３】
（ｉｉａ）６−クロロ−ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体（１０）（アミン基は異なっている）の合成
適切な２，６−ジクロロピリミジン−４−イルアミン誘導体（９）（０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２：１、１．５ｍｌ）溶液に、適切なアミン（２．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍｌ）溶液を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、０℃まで冷却するとすぐ沈殿が形成した。固形物を吸引濾過により分離し、氷冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空デシケーター中で乾燥すると所望の生成物を得た。
【０２３４】
【表８】
【０２３５】
（ｉｉｂ）６−クロロ−ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体（１０）（アミン基は同位置である）の合成
化合物１０ｅは、２倍量のモルホリンを使用し、実施例２（ｉｉａ）の方法により作製した。
【０２３６】
化合物１０ｆは以下のように作製した：２，４，６−トリクロロピリミジン（８）（１．２３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）冷却（０℃）溶液に、不活性雰囲気下、ピペリジン（３．３２ｍｌ、３３．６ｍｍｏｌ）を加えると白色沈殿の形成を生じ、それは撹拌を困難にした。混合物を５０℃で２４時間加熱し、その後室温まで冷却し、そして水（４０ｍｌ）で希釈した。有機抽出物を分離し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、そして真空下で乾燥すると無色固形物を得た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（溶出液として、７０：３０から６０：４０へのヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製すると、分析的に純粋な形態の所望の生成物を得た（１．６２ｇ、８６％）。
【０２３７】
【表９】
【０２３８】
（ｉｉｉ）６−ヒドラジノ−ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体（１１）の合成
適切な６−クロロ−ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体（０．８５ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（１．０ｍｌ）懸濁液に、ヒドラジン水和物（１．０ｍｌ）を加えた。混合物を加熱還流し、撹拌しながらこの温度で４８時間維持した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮すると、典型的には、赤色の粘着性残渣を得た。残渣をＥｔＯＨで摩砕すると無色固形物を得た。
【０２３９】
【表１０】
【０２４０】
（ｉｖ）６−（Ｎ’−メチレン−ヒドラジノ）−ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体（１２）の合成
これらは実施例１ａ（ｉｖ）の方法を使用し、１１から合成した。
【０２４１】
【表１１】
【０２４２】
実施例３ａ：２，６−ジメトキシフェノール−４−ボロン酸（１５）の合成
【０２４３】
【化４２】
【０２４４】
（ｉ）４−ブロモ−２，６−ジメトキシフェノール（１４）
２，６−ジメトキシフェノール（１３）（１５ｇ、９７．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）冷却（−７８℃）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７．４ｇ、９７．３５ｍｍｏｌ）を２０分以上かけて一部ずつ加えた。反応混合物を不活性雰囲気下、−７８℃で４時間撹拌した後に室温まで温め、さらに１６時間撹拌した。次ぎに溶媒を真空下で除去するとスラリーを得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（７：３−ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）及び次ぎにＣＨ３Ｃｌ／ヘキサンから再結晶して精製すると、分析的にクリーンである白色固形物として表題化合物を得た（９．６６ｇ、４２．５７％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２３１［Ｍ−Ｈ］−、Ｒ／Ｔ＝３．１７分。
【０２４５】
（ｉｉ）２，６−ジメトキシフェノール−４−ボロン酸（１５）
４−ブロモ−２，６−ジメトキシフェノール（１４）（９．３２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）溶液にホウ酸トリイソプロピル（１１ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃まで冷却し、不活性雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、５６ｍｌ、９６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃でさらに５時間撹拌し、次ぎに室温まで温め、そして撹拌しながらさらに１６時間この状態に維持した。反応物を次ぎに０℃まで冷却し、ｐＨが酸性になるまで２Ｍ ＨＣｌを注意深く加えた。ＥｔＯＡｃ（７ｘ６０ｍｌ）を使用して混合物を抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮すると黄色スラリーを得た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（７：３−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると、表題化合物（０．９２ｇ、１１．６２％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１９７［Ｍ−Ｈ］−、Ｒ／Ｔ＝０．５２分。
【０２４６】
実施例３ｂ：４−［１−（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２，６−ジメトキシフェノール（１７ａ）の合成
【０２４７】
【化４３】
【０２４８】
（ｉ）２−（４−ブロモ−３Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン（１６）
４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（０．２４９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）冷却溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物）（０．０８８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。ガスの発生が止んだら（３０分）、２−クロロ−４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン（３ｂ）（０．５７１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を一度に加え、生じた混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で正確に１４分加熱した（固定温度保持時間、高吸収設定）。生じた褐色／黄色スラリーを水（１０ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを冷水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、真空デシケーター中で乾燥すると、さらなる精製なしに使用するのに適切に純粋な形態で表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．６１分。
【０２４９】
（ｉｉ）４−［１−（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２，６−ジメトキシフェノール（１７ａ）
２−（４−ブロモ−３Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン（１６）（０．３１７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（３ｍｌ）溶液を含有するマイクロ波反応バイアルに、リン酸三カリウム（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメトキシフェノール−４−ボロン酸（１５）（０．３１７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を超音波処理及び溶液を通した窒素の通気により５分間脱気した後、ビス（トリブチルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。バイアルを封じ、マイクロ波照射の影響下、１７０℃で１１分加熱した（固定保持時間）。粗反応混合物を濾過し濾過ケーキをメタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、粗混合物を分取ＨＰＬＣを使用する精製にかけると所望の生成物を得た。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４７０［Ｍ−Ｈ］−、Ｒ／Ｔ＝３．２３分。
【０２５０】
（ｉｉｉ）以下の二つの化合物を、化合物１７ａと類似の様式で、化合物１６から作製した：
【０２５１】
【表１２】
【０２５２】
実施例３ｃ：４−［１−（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジメトキシフェノール（１９）の合成
【０２５３】
【化４４】
【０２５４】
（ｉ）２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン（１８）
４−ブロモピラゾール（０．２９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）冷却（０℃）溶液にＮａＨ（６０％鉱油分散物、０．０８８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を１０分以上かけて少しずつ加えた。混合物を室温まで温め、３０分撹拌した後、２−クロロ−４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン（３ｂ）（０．５７１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射の影響下（１２０℃、１４分）で加熱した。冷却した後、反応物を水（１０ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを追加の冷水（１０ｍｌ）で洗浄し、採集して乾燥すると、さらなる精製なしに使用するのに適切に純粋な形態で表題化合物を得た（９２．４％、０．７３ｇ）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．５６分。
【０２５５】
（ｉｉ）４−［１−（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］ トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジメトキシフェノール（１９）
この化合物は、実施例３ｂ（ｉｉ）の方法に従って、（１５）及び（１８）のカップリングにより合成した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４７０［Ｍ−Ｈ］−、Ｒ／Ｔ＝３．２３分。
【０２５６】
実施例３ｄ：２，６−ジメトキシ−４−［１−（４−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェノールの合成
【０２５７】
【化４５】
【０２５８】
（ｉ）４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（２１）
不活性雰囲気下で撹拌した２，４−ジクロロピリミジン（２０）（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）冷却（０℃）懸濁液に、トリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）そして次ぎにモルホリン（０．５９ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をこの温度で３時間維持し、その後真空下で濃縮し、ＮａＯＨ（２０ｍｌ、１Ｍ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮すると無色固形物を得た。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して再結晶すると、さらなる精製を必要としない表題化合物を無色固形物として得た（１．２１ｇ、９０％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２００［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．２６分。
【０２５９】
（ｉｉ）４−［２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−モルホリン（２２）
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（０．７４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７ｍｌ）冷却（０℃）溶液にＮａＨ（６０％鉱油分散物、０．２２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を１０分以上かけて少しずつ加えた。混合物をこの状態で３０分撹拌した後、４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（２１）（１．０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を次ぎにマイクロ波照射の影響下で加熱した（１２０℃、１４分、固定保持時間、高吸収設定）。反応物を次ぎに室温まで冷却し、水（１４ｍｌ）を加えると沈殿が形成した。固形物を濾過により集め、水で洗浄し、そしてデシケーター中で乾燥すると、さらなる精製なしに使用するのに適切に純粋な形態で表題化合物を得た（１．４４ｇ、９３％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３１０ Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．０８分。
【０２６０】
（ｉｉｉ）２，６−ジメトキシ−４−［１−（４−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェノール（２３）
この化合物は、実施例３ｂ（ｉｉ）の方法に従って、（１５）及び（１８）のカップリングで粗残渣を得ることにより合成され、それを分取ＨＰＬＣによる精製にかけると所望の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．２３分。
【０２６１】
実施例３ｅ：２，６−ジメトキシ−４−［２−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−フェノール（２７）の合成
【０２６２】
【化４６】
【０２６３】
（ｉ）４−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−２−クロロ−ピリミジン（２５）
２，４−ジブロモチアゾール（２４）（０．７３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（７ｍｌ）冷却（−７８℃）溶液に、シリンジを介してｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１．５ｍｌ、３．２８ｍｍｏｌ）を滴下様式で加えた。黄色溶液を−７８℃で１５分撹拌した後、２−クロロピリミジン（２０）（２．７３ｍｍｏｌ、０．３１３ｇ）の無水ジエチルエーテル（８ｍｌ）懸濁液を加えた。混合物を室温まで温め、撹拌しながらこの状態を１６時間維持した。混合物を、ＴＨＦ（０．７ｍｌ）中の水（０．０６１ｍｌ、３．４１ｍｍｏｌ）の滴下により注意深くクエンチし、そして次にＤＤＱ（０．６８１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えて芳香族化を達成した。混合物を０℃まで冷却し、３Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（２．２８ｍｌ、６．８３ｍｍｏｌ）を加えると、粘着性固形物が反応容器の底に接着した。溶媒を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態で表題化合物を得た（０．５８ｇ、６９．８％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．７３分。
【０２６４】
（ｉｉ）４−［４−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−モルホリン（２６）
４−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−２−クロロ−ピリミジン（２５）（０．４９８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍｌ）溶液に、粉末化炭酸カリウム（０．２７４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．１７ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射の影響下で加熱した（１０分、９０℃、高吸収設定）。反応混合物を次ぎに室温まで冷却させ、シリカの薄いパッドを通して濾過した後、真空下で濃縮させた。溶出液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により粗残渣を精製すると、分析的に純粋な形態で表題化合物を得た（０．１８ｇ、３０．５％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．９２分。
【０２６５】
（ｉｉｉ）２，６−ジメトキシ−４−［２−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−フェノール（２７）
この化合物は、実施例３ｂ（ｉｉ）の方法に従い、（１５）及び（２６）のカップリングで粗残渣を得ることにより合成され、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（溶出液−９：１−ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）による精製にかけると分析的に純粋な形態でオレンジ色固形物を得た（３０．０％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．６６分。
【０２６６】
実施例３ｆ：２，６−ジメトキシ−４−［１−（４−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノール（２９）の合成
【０２６７】
【化４７】
【０２６８】
（ｉ）４−［２−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−モルホリン（２８）
４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（０．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５．０ｍｍｏｌ）冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油分散物、０．１７６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を１０分以上かけて少しずつ加えた。ガスの発生が止んだら、４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（２１）（０．７９ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射の影響下で加熱した（１２０℃、１４分、固定保持時間、前もって１０秒撹拌、高吸収設定）。水（１４ｍｌ）を反応混合物に加えると沈殿の形成を起こした。沈殿を濾過により分離し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、デシケーター中で乾燥すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態で表題化合物を得た（１．１７ｇ、９４．４％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．７９分。
【０２６９】
（ｉｉ）２，６−ジメトキシ−４−［１−（４−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノール（２９）
この化合物は、実施例３ｂ（ｉｉ）の方法に従って、（１５）及び（２８）のカップリングで粗残渣を得ることにより合成され、それを分取ＨＰＬＣにより精製すると表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．８０分。
【０２７０】
実施例４：Ｎ−メチレン−Ｎ’−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−ヒドラジン誘導体
【０２７１】
【化４８】
【０２７２】
（ｉ）ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオン（３１）
シンコメロン酸（３０）（５０ｇ、３００ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１２３．５ｇ、１２００ｍｍｏｌ）懸濁液を、すべての固形物が溶解して混合物が均質になるまで加熱還流した（１４０〜１５０℃）。混合物を次ぎに冷却し、真空下で濃縮した。アセトアミド（５０ｇ、８４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４０℃で３時間加熱し、その後それを室温まで冷却した。冷却により形成した固形残渣を粉砕し、水（１００ｍｌ）で摩砕し、濾過し、追加の水で洗浄し、そしてデシケーター中で乾燥すると、さらなる精製なしに使用するのに適切に純粋な形態で表題化合物を得た（４２．２６ｇ、９５．１％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１４９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝０．４４分。
【０２７３】
（ｉｉ）３−アミノ−イソニコチン酸（３２）
ＮａＯＨ（１０％水溶液、６４０ｍｌ）を７℃まで冷却し、臭素（１５ｍｌ、２８６．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオン（４１．７１１ｇ、２８１．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、８０℃に３０分加熱した。この時間の後、反応物を３７℃まで温め、そして酢酸（７０ｍｌ）の添加によりｐＨを５．５に変更した。形成した懸濁液を濾過により分離し、２０ｍｌの氷冷メタノールで洗浄すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態で表題化合物を得た（２６．５８ｇ、６８．３３％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１３９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝０．７２分。
【０２７４】
（ｉｉｉ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（３３）
３−アミノ−イソニコチン酸（３２）（２６．２４ｇ、１９０．０ｍｍｏｌ）及び酢酸ホルムアミジン（３９．５６ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の混合物をジメチルアセトアミド（１００ｍｌ）中で撹拌し、１５０℃に加熱した。撹拌しながら反応物をこの温度に１２時間維持した後、２５℃まで冷却し、ｐＨ７〜８が達成されるまで炭酸水素ナトリウム溶液（５％水溶液）で塩基性とした。生じた薄い褐色固形物を濾過により分離し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、デシケーター中で乾燥すると、さらなる精製を必要としない所望の化合物を得た（２４．５０ｇ、８７．６３％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１４８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝１．０９分。
【０２７５】
（ｉｖ）４−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（３４）
ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（３３）（１．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（３０ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（５０μｌ、触媒）懸濁液を１時間加熱還流（９０℃）した。混合物を冷却し、真空下で濃縮し、次ぎにＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈すると、懸濁液が形成した。固形物を濾過により分離し冷ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で洗浄すると、さらなる精製なしに使用するのに十分に純粋な形態で表題化合物を得た（１．６５ｇ、９９．４％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１６６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．８２分 。
【０２７６】
（ｖ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−ヒドラジン（３５）
４−クロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（３４）（１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液に、ヒドラジン（１Ｍ ＴＨＦ溶液、３０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌すると黄色沈殿が形成した。固形物を 濾過により分離し、冷ＴＨＦ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥すると、さらなる精製を必要としない単一の生成物として表題化合物を得た（１．５６ｇ、９６．９％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝０．８５分。
【０２７７】
（ｖｉ）Ｎ−メチレン−Ｎ’−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−ヒドラジン誘導体（３６）
これらの化合物は、実施例１ａ（ｉｖ）の方法を使用して３５から合成した。
【０２７８】
【表１３】
【０２７９】
実施例５：Ｎ−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ’−メチレン−ヒドラジン誘導体の合成
【０２８０】
【化４９】
【０２８１】
（ｉ）６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−オール（３８）
２−アミノ−４，５−ジメチル安息香酸（３７）（５ｇ、２５．３０ｍｍｏｌ）及び酢酸ホルムアミジン（５．２ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（８０ｍｌ）に溶解し、混合物を１６時間加熱還流した。混合物を冷却し、真空下で濃縮し、少量の水に懸濁した。ｐＨ７が達成されるまで炭酸水素ナトリウム（５％水溶液）を注意深く加えた（ガス発生）。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄すると、さらなる精製を必要としない褐色固形物として表題化合物を得た（４．５０ｇ、８６．２％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．１６分。
【０２８２】
（ｉｉ）４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（３９）
６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−オール（１．６５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１．５２ｍｌ、１６．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１６ｍｌ）懸濁液に、ジイソプロピルアミン（３．４８ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を滴下様式で加えた。次ぎに混合物を不活性雰囲気下で１６時間、８０℃に加熱した。この時間後、反応物を室温まで冷却し、乾固するまで真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液（５％水溶液、２ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４を使用して乾燥し、濾過して真空下で濃縮すると褐色残渣を得、それをＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−２：９８から５：９５、で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製すると、表題化合物を黄色固形物として得た（１．６ｇ、８８．９％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．５１分。
【０２８３】
（ｉｉｉ）（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ヒドラジン（４０）
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（０．２０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．５ｍｌ）懸濁液に、ヒドラジン（１Ｍ ＴＨＦ溶液、２．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌すると沈殿が形成し、それを濾過により分離し、そして冷ＴＨＦで洗浄すると、さらなる精製なしに使用するのに十分に純粋である粘着性の灰色がかった白色固形物として所望の生成物を得た（１７７ｍｇ、９１％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．４８分。
【０２８４】
（ｉｖ）Ｎ−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−Ｎ’−メチレン−ヒドラジン誘導体（４１）
これらの化合物は、実施例１ａ（ｉｖ）の方法を使用して４０から合成した。
【０２８５】
【表１４】
【０２８６】
実施例６：４−［（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ヒドラゾノメチル］−フェノール誘導体の合成
【０２８７】
【化５０】
【０２８８】
（ｉ）４−（３−ニトロ−フェニル）−モルホリン（４３）
３−ニトロアニリン（４２）（５．５２ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）の無水ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）溶液に、２−ブロモエチルエーテル（７．５２ｍｌ、６０．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．９４ｍｌ、８０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃に６時間加熱した。この時間後、反応物を室温まで冷却すると、混合物はスラリーの形態をとっているように見えた。スラリーをＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）に溶解し、０．２Ｍ ＨＣｌ（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空下で濃縮すると褐色の半固体残渣を得、それをＥｔ２Ｏで摩砕すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態で所望の生成物を得た（８．３３ｇ、７９．７％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．４６分。
【０２８９】
（ｉｉ）３−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（４４）
４−（３−ニトロ−フェニル）−モルホリン（４３）（４．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）冷却（０℃）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％添加、４６０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２（１気圧）下、室温で１６時間撹拌した。次ぎに混合物をセライト（商標）パッドを通して濾過し、ＭｇＳＯ４を使用して濾液を乾燥し、濾過しそして真空下で濃縮すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいであるオレンジ色固形物として表題化合物を得た（３．３９ｇ、９５．２％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝１．６９分。
【０２９０】
（ｉｉｉ）（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ヒドラジン（４５）
３−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（４４）（０．１８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）冷却（−５℃）溶液に、亜硝酸ナトリウム（６９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌを１ｍｌの水に）を滴下した。赤色溶液を−５℃で１０分撹拌した後、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．１３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を激しく撹拌し、１時間以上の時間をかけて室温まで温めた。溶液が塩基性（ｐＨ＝８）になるまで２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）を加え、次ぎにＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液はＭｇＳＯ４を使用して乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると所望の生成物、（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ヒドラジンを得た（０．１５ｇ、７９．０％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝１．００分。
【０２９１】
（ｉｖ）４−［（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ヒドラゾノメチル］−フェノール誘導体（４６）
これらの化合物は、実施例１ａ（ｉｖ）の方法を使用して４５から合成した。
【０２９２】
【表１５】
【０２９３】
実施例７：５−［（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ヒドラゾノメチル］誘導体（４７）の合成
【０２９４】
【化５１】
【０２９５】
無水ＤＭＡ（０．５ｍｌ）中の（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ヒドラジン（４ａ）（０．０２ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及び適切な芳香族酸（４７）（０．０１２ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１５μｌ、０．０８５ｍｍｏｌ）そして次ぎにＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによる精製にかけると所望の生成物を得た。
【０２９６】
【表１６】
【０２９７】
実施例８：２，６−ジメトキシ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノール（５０）の合成
【０２９８】
【化５２】
【０２９９】
（ｉ）４−（５−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−２−クロロ−ピリミジン（４８）
２，４−ジクロロピリミジン（０．４４７ｇ、３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．４１５ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を不活性雰囲気下で冷却した（０℃）後、５−ブロモ−１−Ｈ−イミダゾール（０．４４１ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。次ぎに反応物をこの温度でさらに３時間撹拌した後、水（３ｍｌ）を加えた。生じた白色沈殿物を濾過により混合物から分離し、水で洗浄した後に乾燥させると、精製なしに使用するのに適切に純粋である白色固形物として表題化合物を得た（０．１８ｇ、２３％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：２５９．２，２６１．２（臭素同位元素）［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．４７分。
【０３００】
（ｉｉ）４−［４−（５−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−モルホリン（４９）
モルホリン（０．２５６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）冷却（０℃）溶液にＮａＨ（０．１１７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散物）を加えた。混合物をこの温度で３０分撹拌した後、４−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−２−クロロ−ピリミジン（０．６４ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を封じ、マイクロ波照射の影響下で７分加熱した（１２０℃、高吸収設定）。冷却した後、混合物を水（７ｍｌ）で希釈し、生じた黄色沈殿を濾過により分離し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（４：１−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製すると、分析的に純粋な形態の白色固形物として表題化合物を得た（０．７６ｇ、３８．６％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．２１分。
【０３０１】
（ｉｉｉ）２，６−ジメトキシ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノール（５０）
４−［４−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−モルホリン（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（６ｍｌ）及び無水ＤＭＡ（０．６ｍ）溶液に、リン酸三カリウム（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメトキシ−フェノール−ボロン酸（０．１８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物は、１０分超音波処理により脱ガスした後、ビス（トリ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０１７ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分脱ガスした。反応容器を封じ、マイクロ波照射の影響下で加熱した（１７０℃、１１分、低吸収設定）。完了後、反応物を薄いシリカプラグを通して濾過し、プラグを１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（１：１−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると、分析的に純粋な形態の白色結晶性固形物として所望の生成物を得た（０．２４ｇ、９６％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．９０分。
【０３０２】
実施例９：２，６−ジメトキシ−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノール（５３）の合成
【０３０３】
【化５３】
【０３０４】
（ｉ）４−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−２−クロロ−ピリミジン（５１）
２，４−ジクロロピリミジン（０．４４７ｇ、３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．４１５ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を不活性雰囲気下で冷却した（０℃）後、４−ブロモ−１−Ｈ−イミダゾール（０．４４１ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。次ぎに反応物をこの温度でさらに３時間撹拌した後、水（３ｍｌ）を加えた。生じた白色沈殿物を濾過により混合物から分離し、水で洗浄した後に乾燥させると、精製なしに使用するのに適切に純粋である白色固形物として表題化合物を得た（０．１８ｇ、２３％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：２５９．２，２６１．２（臭素同位元素）［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．４７分。
【０３０５】
（ｉｉ）４−［４−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−モルホリン（５２）
モルホリン（０．２５６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）冷却（０℃）溶液にＮａＨ（０．１１７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散物）を加えた。混合物をこの温度で３０分撹拌した後、４−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−２−クロロ−ピリミジン（０．６４ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を封じ、マイクロ波照射の影響下で７分加熱した（１２０℃、高吸収設定）。冷却した後、混合物を水（７ｍｌ）で希釈し、生じた黄色沈殿を濾過により分離し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（４：１−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製すると、分析的に純粋な形態の白色固形物として表題化合物を得た（０．７６ｇ、３８．６％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：３１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．２６分。
【０３０６】
（ｉｉｉ）２，６−ジメトキシ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノール（５３）
４−［４−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−モルホリン（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（６ｍｌ）及び無水ＤＭＡ（０．６ｍ）溶液に、リン酸三カリウム（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメトキシ−フェノール−ボロン酸（０．１８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物は、１０分超音波処理により脱ガスした後、ビス（トリ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０１７ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分脱ガスした。反応容器を封じ、マイクロ波照射の影響下で加熱した（１７０℃、１１分、低吸収設定）。完了後、反応物を薄いシリカプラグを通して濾過し、プラグを１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（１：１−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると、分析的に純粋な形態の白色結晶性固形物として所望の生成物を得た（０．２４ｇ、９６％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．７２分。
【０３０７】
実施例１０：２−［Ｎ’−エチリデン−ヒドラジノ］−ピリミジン−４−イルアミン誘導体（５６）の合成
【０３０８】
【化５４】
【０３０９】
（ｉ）２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミン誘導体（５４）
２，４−ジクロロピリミジン（１０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．３ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（４５ｍｌ）冷却（０℃）懸濁液に、適切なアミン（１当量、６７．６ｍｍｏｌ）を３０分以上かけて滴下様式で加えた。次ぎに混合物をこの温度でさらに３時間維持した後、粉砕した氷上に注意深く注いだ。生じた白色沈殿を濾過により分離し、水で洗浄すると所望の生成物を得た。５４ａ：ＮＲＲ’＝モルホリノ：ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：２００．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．９８分。
【０３１０】
（ｉｉ）２−ヒドラジノ−ピリミジン−４−イルアミン誘導体（５５）
適切な２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミン誘導体（１当量、４６．１ｍｍｏｌ）のエタノール（４５ｍｌ）溶液にヒドラジン水和物（７．２ｍｌ、２３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を不活性雰囲気下、９０℃に４時間加熱した。反応物を次ぎに０℃まで冷却し、生じた沈殿を濾過により分離した。集めた生成物を冷水で洗浄し、最少量の熱エタノールから再結晶すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態で所望の生成物を得た。５５ａ：ＮＲＲ’＝モルホリノ：ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：１９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝０．３７分。
【０３１１】
（ｉｉｉ）２−［Ｎ’−アリールイリデン−ヒドラジノ］−ピリミジン−４−イルアミン誘導体（５６）
適切な２−ヒドラジノ−ピリミジン−４−イルアミン誘導体（１当量、０．２６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０５当量、０．０１３ｍｍｏｌ）及び適切なアルデヒド（１．２当量、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を封じ、マイクロ波照射の影響下で加熱した（１０分、１３０℃、高吸収設定）。反応物を冷却し、濾過した。濾過物を冷エタノールで洗浄すると、所望の生成物に相当する白色固形物を得た。
【０３１２】
【表１７】
【０３１３】
実施例１１：４−（４−アリール−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン誘導体（５９）の合成
【０３１４】
【化５５】
【０３１５】
（ｉ）４−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−２−クロロ−ピリミジン（５７）
２，４−ジブロモチアゾール（１．２２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１５ｍｌ）冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．２ｍｌの２．５Ｍヘキサン溶液、５．５ｍｍｏｌ）を滴下様式で加えた。撹拌しながら混合物をこの温度で１時間維持した後、２−クロロピリミジン（０．８５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１５ｍｌ）懸濁液を徐々に加え、生じた溶液をゆっくりと室温まで温めた。混合物は次ぎに室温で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１．２５ｍｌ）中の水（０．１１３ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）でクエンチし、ＤＤＱ（１．２５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．２５ｍｌ）溶液で処理した。混合物を次ぎに２５℃で１５分撹拌し、０℃まで冷却し、ヘキサン（４．１６ｍｌ）次ぎに冷２Ｍ ＮａＯＨ（６．２５ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）で処理した。有機抽出物を分離し、残った水性分画をさらにＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮すると粘着性の褐色残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（１：１−ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンから始めて７：３−ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンへ）により精製すると、分析的に純粋な形態の、表題化合物に相当する白色固形物を得た（１．３８ｇ、４７．１％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．９０分。
【０３１６】
（ｉｉ）２−クロロ−４−（４−アリール−チアゾール−２−イル）−ピリミジン誘導体（５８）
４−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−２−クロロ−ピリミジン（０．２ｇ、１当量）の無水ジオキサン（８ｍｌ）溶液に、適切なボロン酸又はエステル（３．２当量）及びリン酸三カリウム（４当量）を加えた。混合物を、１０分超音波処理により脱ガスした後、ビス（トリ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）を加えた。生じた溶液をさらに１０分超音波処理により脱ガスした。次ぎに反応容器を封じ、マイクロ波照射の影響下で加熱した（１３０℃、１時間、中程度の吸収設定）。冷却後、反応混合物を真空下で濃縮すると粘着性の油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（７：３−ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンから始めて９９：１−ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨへ）により精製すると、分析的に純粋な形態の所望の化合物を得た。
【０３１７】
（ｉｉｉ）４−（４−アリール−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン誘導体（５９）
適切なクロロピリミジン誘導体（１当量、０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２．１当量）及び適切なアミン（１．１当量）を加えた。反応容器を封じ、マイクロ波照射の影響下で加熱した（９０℃、１０分、高吸収設定）。粗反応物を次ぎに薄いシリカパッドを通して濾過した後、分取ＨＰＬＣにより精製すると所望の生成物を得た。
【０３１８】
【表１８】
【０３１９】
実施例１２：４−（５−アリール−フラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン誘導体（６２）の合成
【０３２０】
【化５６】
【０３２１】
（ｉ）４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−２−クロロ−ピリミジン（６０）
２，５−ジブロモフラン（３．０６ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（５０ｍｌ）冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３．９ｍｌの２．５Ｍヘキサン溶液、９．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をこの温度で９０分撹拌した後、２−クロロピリミジンを加えた。混合物をさらに３０分撹拌した後、室温まで温め、さらに２時間撹拌した。溶液にＤＤＱ（２ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を加え、それを３０分撹拌した後、真空下で濃縮すると粘着性の褐色シロップを得た。シロップをＥｔＯＡに溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機抽出物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮すると粗残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（１００％ヘキサンから始めて７：２−ヘキサン：ＥｔＯＡｃへ）により精製すると、純粋な形態の表題化合物を得た（３．０６ｇ、４０．２０％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝４．４１分。
【０３２２】
（ｉｉ）４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン誘導体（６１）
４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−２−クロロ−ピリミジン（１．２３ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍｌ）溶液に、適切なアミン（２．５当量）を加えた。混合物を７０℃で１０時間加熱した後、冷却し、真空下で濃縮するとスラリーを得た。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を分離し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、濾過して真空下で濃縮すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態で所望の生成物を得た。６１ａ：ＮＲＲ’＝モルホリノ：ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．３３分。
【０３２３】
（ｉｉｉ）４−（５−アリール−フラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン誘導体（６２）
適切な４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン誘導体（１当量、０．０８１ｍｍｏｌ）の、１０％ＤＭＦ含有無水ジオキサン溶液（総計１．５ｍｌ）に、リン酸三カリウム（２当量）を加えた。溶液を１０分超音波処理で脱ガスした後にビス（トリ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０６当量）を添加し、さらに５分間、超音波処理で脱ガスした。次ぎに反応容器を封じ、マイクロ波照射の影響下で加熱した（２６分、１７０℃、中程度の吸収設定）。混合物を冷却し、シリカプラグを通して濾過して真空下で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製すると所望の生成物を得た。
【０３２４】
【表１９】
【０３２５】
実施例１３：４−（５−アリール−フラン−２−イル）−２，６−ジモルホリノ−ピリミジン誘導体（６６）の合成
【０３２６】
【化５７】
【０３２７】
（ｉ）２，４−ジクロロ−６−フラン−２−イル−ピリミジン（６３）
２，４，６−トリクロロピリミジン（０．５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、２−フランボロン酸（０．１５２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３７７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ））のトルエン（２．５ｍｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０８ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を封じ、マイクロ波照射の影響下で加熱した（１３０℃、６００秒、低吸収設定）。粗反応物を真空下で濃縮するとオレンジ色の油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（１９：１−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態の表題化合物を得た（３４２ｍｇ、５８％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝４．６８分。
【０３２８】
（ｉｉ）４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−２，６−ジクロロピリミジン（６４）
２，４−ジクロロ６−フラン−２−イル−ピリミジン（１．４４ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３１ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。生じた混合物を室温で２．５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮すると、オレンジ色の半結晶性スラリーを得た。粗残渣をエーテルで洗浄して濾過すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態の白色結晶性固形物として所望の生成物が残った（１．２９ｇ、９９％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝５．０９分。
【０３２９】
（ｉｉｉ）４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−２，６−ジモルホリノピリミジン（６５）
４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−２，６−ジクロロ−ピリミジン（１．９３ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３５ｍｌ）溶液に、モルホリン（２．８３ｇ、３２．５４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．２１ｇ、３２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に７時間加熱した後、それを冷却してＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）希釈し、次ぎに水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮すると黒ずんだ油状物を得た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（１：３−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると表題化合物を白色結晶性固形物として得た（０．９５ｇ、３７％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝４．３８分。
【０３３０】
（ｉｖ）４−（５−アリール−フラン−２−イル）−２，６−ジモルホリノ−ピリミジン誘導体（６６）
４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−２，６−ジモルホリノ−ピリミジン（０．０３ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）溶液に、２滴の水、適切なボロン酸（１．２当量）、リン酸三カリウム（１．２当量）及びビス（トリス−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）を加えた。反応容器を封じ、マイクロ波照射の影響下で加熱した（１５０℃、６００秒、中程度の吸収設定）。次ぎに反応物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、水（２ｍｌ）及び食塩水（２ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を分離し、シリカプラグを通して濾過し、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物を得た。
【０３３１】
【表２０】
【０３３２】
実施例１４：４−（４−アリール−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン誘導体（６９）の合成
【０３３３】
【化５８】
【０３３４】
（ｉ）４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−クロロ−ピリミジン（６７）
２，４−ジブロモチオフェン（１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、４．５５ｍｍｏｌ、１．８２ｍｌ）を加えた。溶液をこの温度に１時間維持した後、２−クロロピリミジン（０．４７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を−７８℃でさらに１．５時間維持した後、室温まで温めた。酢酸エチル（２０ｍｌ）続いてＤＤＱ（０．９４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をさらに３０分撹拌した後、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（７：３−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物に相当する淡黄色固形物として所望の生成物を得た（０．４２ｇ、３７％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝４．７２分。
【０３３５】
（ｉｉ）４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン誘導体（６８）
４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−クロロ−ピリミジン（１当量、１．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を室温で撹拌し、この溶液に適切なアミン（５当量）を加えた。混合物を７０℃に１６時間加熱した。冷却後、反応物を真空下で濃縮するとスラリーを得、それをＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に溶解して飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空下で濃縮すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態で所望の生成物を得た。６８ａ：ＮＲＲ’＝モルホリノ：ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝４．９３分。
【０３３６】
（ｉｉｉ）４−（４−アリール−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン誘導体（６９）
適切な４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン誘導体（１当量、０．０８ｍｍｏｌ）の１：１−トルエン：エタノール（５ｍｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）、炭酸ナトリウム（２当量）及び適切なボロン酸（１当量）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射の影響下で加熱し（１４０℃、３０分、中程度の吸収設定）、冷却し、薄いシリカプラグを通して濾過し、真空下で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製すると所望の生成物を得た、
【０３３７】
【表２１】
【０３３８】
実施例１５：２−｛Ｎ−メチル−Ｎ’−［１−アリール−メチリデン］−ヒドラジノ｝−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体（７５）の合成
【０３３９】
【化５９】
【０３４０】
（ｉ）１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（７１）
２−アミノニコチン酸（１０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３９ｇ、７２５ｍｍｏｌ）及びシアン酸カリウム（３０ｇ、３６２ｍｍｏｌ）を水（８０ｍｌ）に加えたスラリーを８０℃に加熱し、撹拌しながらこの温度に３０分維持した後、２００℃に加熱した。混合物をこの高温で２時間撹拌し、放置して冷却した。次ぎに水（２００ｍｌ）を加え、生じた混合物を濾過した。固形物を熱水（１００ｍｌ）、次ぎに冷水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態の標題化合物に相当する黄色固形物を得た（１１．７９ｇ、９９％）。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：１６４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．１１分。
【０３４１】
（ｉｉ）２，４−ジクロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（７２）
１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（５．０ｇ、３０．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、不活性雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．８１ｇ、１５３．２ｍｍｏｌ）を加えた。次ぎにオキシ塩化リン（２３．５０ｇ、１５３．２ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した後、反応物を１００℃に３時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で希釈した後、氷水（３００ｍｌ）内に注意深く注いだ。二相混合物をセライト（商標）の薄いパッドを通して濾過し、中和して分離した。水性相をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮すると濃厚なシロップを得、それは粗形態のまま次の工程で使用した。
【０３４２】
（ｉｉｉ）２−クロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体（７３）
粗２，４−ジクロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（６．６６ｇ、３３．４７ｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）で希釈した。この溶液に適切なアミン（０．８当量）を徐々に加え、生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注意深く加えた。固形物を次ぎに濾過し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態の所望の化合物を得た。７３ａ：ＮＲＲ’＝モルホリノ：ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．７５分。
【０３４３】
（ｉｖ）２−（Ｎ−メチル−ヒドラジノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体（７４）
イソプロピルアルコール（１０ｍｌ）を含むフラスコに、適切な２−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体（１当量、０．４ｍｍｏｌ）及びメチルヒドラジン（２当量、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。還流凝縮器を付け、混合物を５０℃に１６時間加熱した。次ぎに混合物を冷却し（０℃）、生じた沈殿を濾過により分離すると、さらなる精製なしに使用するのに適切にきれいな形態の所望の生成物を得た。７３ａ：ＮＲＲ’＝モルホリノ：ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳＷ、ＥＳＰ）：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．３１分。
【０３４４】
（ｖ）２−｛Ｎ−メチル−Ｎ’−［１−アリール−メチリデン］−ヒドラジノ｝−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体（７５）
適切な２−（Ｎ−メチル−ヒドラジノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン誘導体（１当量、０．２０ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（５ｍｌ）溶液に、適切なアルデヒド（２当量）を加えた。次ぎにｐＨ４に達するまで酢酸を加えた。反応物を８０℃に１時間加熱した後、それを冷却し、生じた沈殿を集めた。固形物を冷イソプロピルアルコールで洗浄すると、所望の生成物であることが示された。
【０３４５】
【表２２】
【０３４６】
実施例１６：生物学的アッセイ
ｍＴＯＲ酵素活性アッセイのため、ｍＴＯＲタンパク質をヒーラ細胞細胞質抽出物から免疫沈降により単離し、基質として組換えＰＨＡＳ−１を使用して、本質的に以前に記載されているように活性を決定した（参照文献２１）。
【０３４７】
試験されたすべての化合物は１５μＭ未満のＩＣ５０値を示した。以下の化合物は１．５μＭ未満のＩＣ５０値を示した：５ａ、５ｂ、５ｌ、５ｎ、５ｒ、５ｔ、１２ａ、１２ｂ、１２ｈ、１７１〜１７ｃ、２７、２９、３６ａ〜３６ｃ、４１ａ、４７ａ、５０、５３、５９ａ、５９ｄ〜５９ｆ、５９ｉ、５９ｊ、６２ａ、６６ａ〜６６ｈ、６９ａ、７５ａ、７５ｂ。
【０３４８】
参照文献リスト
以下の文献はすべて本明細書において援用される。
1) Brown, et al., Nature, 369, 756-758 (1994)
2) Chiu, et al., Proc Natl Acad Sci, 91, 12574-12578 (1994)
3) Sabatini, et al., Cell, 78, 35-43, (1994)
4) Sabers, et al., J Biol Chem, 270, 825-822 (1995)
5) Abraham, Curr Opin Immunol, 8, 412-418 (1996)
6) Schmelze and Hall, Cell, 103, 253-262 (2000)
7) Burnett, et al., Proc Natl Acad Sci, 95, 1432-1437 (1998)
8) Terada, et al., Proc Natl Acad Sci, 91,11477-11481 (1994)
9) Jeffries, et al., EMBO J, 16 ,3693-3704 (1997)
10) Bjornsti and Houghton, Nat Rev Cancer, 4, 335-348 (2004)
11) Gingras, et al., Genes Dev, 13, 1422-1437 (1999)
12) Gingras, et al., Genes Dev, 15, 807-826 (2001)
13) Neuhaus, et al., Liver Transplantation, 7, 473-484 (2001)
14) Woods and Marks, Ann Rev Med, 55, 169-178 (2004)
15) Dahia, Endocrine-Related Cancer, 7, 115-129 (2000)
16) Cristofano and Pandolfi, Cell, 100, 387-390 (2000)
17) Samuels, et al., Science, 304, 554 (2004)
18) Huang and Houghton, Curr Opin Pharmacol, 3, 371-377 (2003)
19) Sawyers, Cancer Cell, 4, 343-348 (2003)
20) Huang and Houghton, Curr Opin in Invest Drugs, 3, 295-304 (2002)
21) Brunn, et al., EMBO J, 15, 5256-5267 (1996)
22) Edinger, et al., Cancer Res, 63, 8451-8460, (2003)
23) Lawrence, et al., Curr Top Microbiol Immunol, 279, 199-213 (2004)
24) Eshleman, et al., Cancer Res, 62, 7291-7297 (2002)
25) Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
26) Green, T. and Wuts, P., 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Edition, John Wiley and Sons (1999)
27) 「Handbook of Pharmaceutical Additives」, 2nd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA),
28) 「Remington’s Pharmaceutical Sciences」, 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000
29) 「Handbook of Pharmaceutical Excipients」, 2nd edition, 1994.
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
Ａ−Ｂ−Ｃ （Ｉ）
［式中：
Ｂは：
【化１】
（式中、ＲＮはＨ又はＭｅである）
から成る群より選択され：
又はＢは、一つ又は二つの環ヘテロ原子を含有する二価Ｃ５ヘテロ環残基であり；
Ａは：
【化２】
（ＲＡ３及びＲＡ５はハロ、ＯＲＯ及びＲＡＣから独立して選択され、ＲＯはＨ又はＭｅであり、及びＲＡＣはＨ又はＣ１〜４アルキルであり；
ＸＡは、Ｎ及びＣＲＡ４から選択され、ＲＡ４はＨ、ＯＲＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ及びＮＨＣＯＭｅから選択され；
ＲＡ２及びＲＡ６はＨ、ハロ及びＯＲＯから独立して選択され；
又はＲＡ３及びＲＡ４はそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、又はＲＡ２及びＲＡ３はそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、少なくとも一つの窒素環原子を含有するＣ５〜６ヘテロ環又はヘテロ芳香環を形成してもよく；
ＸがＮでないならば、ＲＡ２〜ＲＡ６の一つ、二つ又は三つはＨではない）
であり；
Ｃは：
【化３】
（式中、ＸはＮ及びＣＨから選択され、ＹはＮ及びＣＨから選択され、及びＺはＮ及びＣＲＣ６から選択され；
ＲＣ３はＨ、ハロ及び置換されていてもよいＮ−含有Ｃ５〜７ヘテロ環基から選択され；
ＲＣ５は：
【化４】
から選択される基であり、
該基は一つ又は二つのＣ１〜４アルキル基又はカルボキシ基から選択されてもよく：
ＲＣ６はＨであり；
又は、Ｘ及びＹがＮ、ＲＣ５及びＲＣ６である場合（式中、ＺはＣＲＣ６である）、それらが結合されている炭素原子と一緒になって
【化５】
から成る群より選択される縮合Ｃ６芳香環を形成してもよく、
但し、Ｘ及びＹがＮであり、及びＺがＮ又はＣＨであり、ＲＣ３及びＲＣ５が両方モルホリノであるならば、Ｂは
【化６】
ではない）
である］
の化合物及びそれらの異性体、塩、溶媒和化合物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが：
【化７】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲＡＣがメチルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲＡ２及びＲＡ６がＨ及びＯＲＯから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物
【請求項５】
ＲＡ４がＯＲＯである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが
【化８】
から成る群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが：
【化９】
（式中、ＲＮはＨである）ではない、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも二つがＮである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ、Ｙ及びＺのすべてがＮである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲＣ３がモルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及びピロリジニルから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲＣ５がモルホリノである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉ：
Ａ−Ｂ−Ｃ （Ｉ）
［式中：
Ｂは：
【化１０】
（式中、ＲＮはＨ又はＭｅである）
から成る群より選択され：
又はＢは、一つ又は二つの環ヘテロ原子を含有する二価Ｃ５ヘテロ環残基であり；
Ａは：
【化１１】
（ＲＡ３及びＲＡ５はハロ、ＯＲＯ及びＲＡＣから独立して選択され、ＲＯはＨ又はＭｅであり、及びＲＡＣはＨ又はＣ１〜４アルキルであり；
ＸＡは、Ｎ及びＣＲＡ４から選択され、ＲＡ４はＨ、ＯＲＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ及びＮＨＣＯＭｅから選択され；
ＲＡ２及びＲＡ６はＨ、ハロ及びＯＲＯから独立して選択され；
又はＲＡ３及びＲＡ４はそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、又はＲＡ２及びＲＡ３はそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、少なくとも一つの窒素環原子を含有するＣ５〜６ヘテロ環又はヘテロ芳香環を形成してもよく；
ＸがＮでないならば、ＲＡ２〜ＲＡ６の一つ、二つ又は三つはＨではない）
であり；
Ｃは：
【化１２】
（式中、ＸはＮ及びＣＨから選択され、ＹはＮ及びＣＨから選択され、及びＺはＮ及びＣＲＣ６から選択され；
ＲＣ３はＨ、ハロ及び置換されていてもよいＮ−含有Ｃ５〜７ヘテロ環基から選択され；
ＲＣ５は：
【化１３】
から選択される基であり、
該基は一つ又は二つのＣ１〜４アルキル基又はカルボキシ基から選択されてもよく：
ＲＣ６はＨであり；
又は、Ｘ及びＹがＮ、ＲＣ５及びＲＣ６である場合（式中、ＺはＣＲＣ６である）、それらが結合されている炭素原子と一緒になって
【化１４】
から成る群より選択される縮合Ｃ６芳香環を形成してもよい）
である］
の化合物及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
Ａが
【化１５】
である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ＲＡＣがメチルである、請求項１２又は請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ＲＡ２及びＲＡ６がＨ及びＯＲＯから選択される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の組成物
【請求項１６】
ＲＡ４がＯＲＯである、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｂが
【化１６】
から成る群より選択される、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｂが：
【化１７】
（式中、ＲＮはＨである）ではない、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも二つがＮである、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
Ｘ、Ｙ及びＺのすべてがＮである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
ＲＣ３がモルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及びピロリジニルから選択される、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
ＲＣ５がモルホリノである、請求項１２〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
ヒト又は動物身体の治療の方法においての使用のための、請求項１２〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項２４】
ｍＴＯＲの阻害により改善される疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１２〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２５】
ｍＴＯＲの阻害により改善される疾患が、癌、免疫抑制、免疫寛容、自己免疫疾患、炎症、骨量減少、腸障害、肝線維症、肝壊死、関節リウマチ、網膜症、心臓同種移植片血管障害、乾癬、ベータサラセミア及び眼球状態から選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
癌療法における補助剤として使用するための、又は電離放射線又は化学療法剤での治療のために腫瘍細胞を増強するための医薬の製造における、請求項１２〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項１】
式Ｉ：
Ａ−Ｂ−Ｃ （Ｉ）
［式中：
Ｂは：
【化１】
（式中、ＲＮはＨ又はＭｅである）
から成る群より選択され：
又はＢは、一つ又は二つの環ヘテロ原子を含有する二価Ｃ５ヘテロ環残基であり；
Ａは：
【化２】
（ＲＡ３及びＲＡ５はハロ、ＯＲＯ及びＲＡＣから独立して選択され、ＲＯはＨ又はＭｅであり、及びＲＡＣはＨ又はＣ１〜４アルキルであり；
ＸＡは、Ｎ及びＣＲＡ４から選択され、ＲＡ４はＨ、ＯＲＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ及びＮＨＣＯＭｅから選択され；
ＲＡ２及びＲＡ６はＨ、ハロ及びＯＲＯから独立して選択され；
又はＲＡ３及びＲＡ４はそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、又はＲＡ２及びＲＡ３はそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、少なくとも一つの窒素環原子を含有するＣ５〜６ヘテロ環又はヘテロ芳香環を形成してもよく；
ＸがＮでないならば、ＲＡ２〜ＲＡ６の一つ、二つ又は三つはＨではない）
であり；
Ｃは：
【化３】
（式中、ＸはＮ及びＣＨから選択され、ＹはＮ及びＣＨから選択され、及びＺはＮ及びＣＲＣ６から選択され；
ＲＣ３はＨ、ハロ及び置換されていてもよいＮ−含有Ｃ５〜７ヘテロ環基から選択され；
ＲＣ５は：
【化４】
から選択される基であり、
該基は一つ又は二つのＣ１〜４アルキル基又はカルボキシ基から選択されてもよく：
ＲＣ６はＨであり；
又は、Ｘ及びＹがＮ、ＲＣ５及びＲＣ６である場合（式中、ＺはＣＲＣ６である）、それらが結合されている炭素原子と一緒になって
【化５】
から成る群より選択される縮合Ｃ６芳香環を形成してもよく、
但し、Ｘ及びＹがＮであり、及びＺがＮ又はＣＨであり、ＲＣ３及びＲＣ５が両方モルホリノであるならば、Ｂは
【化６】
ではない）
である］
の化合物及びそれらの異性体、塩、溶媒和化合物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが：
【化７】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲＡＣがメチルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲＡ２及びＲＡ６がＨ及びＯＲＯから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物
【請求項５】
ＲＡ４がＯＲＯである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが
【化８】
から成る群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが：
【化９】
（式中、ＲＮはＨである）ではない、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも二つがＮである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ、Ｙ及びＺのすべてがＮである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲＣ３がモルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及びピロリジニルから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲＣ５がモルホリノである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉ：
Ａ−Ｂ−Ｃ （Ｉ）
［式中：
Ｂは：
【化１０】
（式中、ＲＮはＨ又はＭｅである）
から成る群より選択され：
又はＢは、一つ又は二つの環ヘテロ原子を含有する二価Ｃ５ヘテロ環残基であり；
Ａは：
【化１１】
（ＲＡ３及びＲＡ５はハロ、ＯＲＯ及びＲＡＣから独立して選択され、ＲＯはＨ又はＭｅであり、及びＲＡＣはＨ又はＣ１〜４アルキルであり；
ＸＡは、Ｎ及びＣＲＡ４から選択され、ＲＡ４はＨ、ＯＲＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ及びＮＨＣＯＭｅから選択され；
ＲＡ２及びＲＡ６はＨ、ハロ及びＯＲＯから独立して選択され；
又はＲＡ３及びＲＡ４はそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、又はＲＡ２及びＲＡ３はそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、少なくとも一つの窒素環原子を含有するＣ５〜６ヘテロ環又はヘテロ芳香環を形成してもよく；
ＸがＮでないならば、ＲＡ２〜ＲＡ６の一つ、二つ又は三つはＨではない）
であり；
Ｃは：
【化１２】
（式中、ＸはＮ及びＣＨから選択され、ＹはＮ及びＣＨから選択され、及びＺはＮ及びＣＲＣ６から選択され；
ＲＣ３はＨ、ハロ及び置換されていてもよいＮ−含有Ｃ５〜７ヘテロ環基から選択され；
ＲＣ５は：
【化１３】
から選択される基であり、
該基は一つ又は二つのＣ１〜４アルキル基又はカルボキシ基から選択されてもよく：
ＲＣ６はＨであり；
又は、Ｘ及びＹがＮ、ＲＣ５及びＲＣ６である場合（式中、ＺはＣＲＣ６である）、それらが結合されている炭素原子と一緒になって
【化１４】
から成る群より選択される縮合Ｃ６芳香環を形成してもよい）
である］
の化合物及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
Ａが
【化１５】
である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ＲＡＣがメチルである、請求項１２又は請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ＲＡ２及びＲＡ６がＨ及びＯＲＯから選択される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の組成物
【請求項１６】
ＲＡ４がＯＲＯである、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｂが
【化１６】
から成る群より選択される、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｂが：
【化１７】
（式中、ＲＮはＨである）ではない、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも二つがＮである、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
Ｘ、Ｙ及びＺのすべてがＮである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
ＲＣ３がモルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及びピロリジニルから選択される、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
ＲＣ５がモルホリノである、請求項１２〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
ヒト又は動物身体の治療の方法においての使用のための、請求項１２〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩。
【請求項２４】
ｍＴＯＲの阻害により改善される疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１２〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２５】
ｍＴＯＲの阻害により改善される疾患が、癌、免疫抑制、免疫寛容、自己免疫疾患、炎症、骨量減少、腸障害、肝線維症、肝壊死、関節リウマチ、網膜症、心臓同種移植片血管障害、乾癬、ベータサラセミア及び眼球状態から選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
癌療法における補助剤として使用するための、又は電離放射線又は化学療法剤での治療のために腫瘍細胞を増強するための医薬の製造における、請求項１２〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
【公表番号】特表２００８−５３１５３７（Ｐ２００８−５３１５３７Ａ）
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５６６６４（Ｐ２００７−５５６６６４）
【出願日】平成１８年２月２４日（２００６．２．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０００６６８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９０１６７
【国際公開日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【出願人】（５０７２０５８３０）クドス ファーマシューティカルズ リミテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月２４日（２００６．２．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０００６６８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９０１６７
【国際公開日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【出願人】（５０７２０５８３０）クドス ファーマシューティカルズ リミテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]