含窒素複素環化合物
【課題】 ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症などの予防・治療に有用であり、かつ薬効、作用時間、特異性、低毒性などの点で優れた性質を有する化合物の提供。
【解決手段】下式
［式中、 Ｅは、置換されていてもよい環状基（スピロ環基でない。また、該環状基が単環基であるとき、該環状基は、置換基として、置換されていてもよい環状基を少なくとも２個有する。）を； ＤおよびＧは、独立してカルボニル基またはスルホニル基を； 環Ｐは、置換されていてもよい含窒素５または６員非芳香族複素環を； 環Ｑは、置換されていてもよい芳香環または置換されていてもよい非芳香族複素環（２個以上のヘテロ原子を含む）を； ＡおよびＬは、独立してＣ、ＣＨまたはＮを； Ｊは、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシ基、複素環基またはアミノ基を示す。］
【解決手段】下式
［式中、 Ｅは、置換されていてもよい環状基（スピロ環基でない。また、該環状基が単環基であるとき、該環状基は、置換基として、置換されていてもよい環状基を少なくとも２個有する。）を； ＤおよびＧは、独立してカルボニル基またはスルホニル基を； 環Ｐは、置換されていてもよい含窒素５または６員非芳香族複素環を； 環Ｑは、置換されていてもよい芳香環または置換されていてもよい非芳香族複素環（２個以上のヘテロ原子を含む）を； ＡおよびＬは、独立してＣ、ＣＨまたはＮを； Ｊは、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシ基、複素環基またはアミノ基を示す。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（本明細書中、ＡＣＣと略記することがある）阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症などの予防・治療に有用な含窒素複素環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＣＣは、アセチル−ＣｏＡをマロニル−ＣｏＡに変換する酵素であり、脂肪酸代謝での律速反応を触媒する。ＡＣＣ触媒反応の産物であるマロニル-ＣｏＡは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）のフィードバック阻害により、ミトコンドリアの脂肪酸酸化を阻害する。従って、ＡＣＣは肝臓と骨格筋での炭水化物と脂肪酸利用のバランスを制御するのに、また、肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性を制御するのに鍵となる役割を演ずる。
【０００３】
ＡＣＣ阻害によるマロニル−ＣｏＡレベルの低下は、脂肪酸利用の増加、肝臓によるＴＧ豊富なリポ蛋白質（ＶＬＤＬ）の分泌低下、膵臓によるインスリン分泌の制御、さらには肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性の改善を促し得る。
【０００４】
また、脂肪酸利用を促進し、デノボ脂肪酸合成を抑制することによって、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物の慢性投与は、低脂肪食事を消費する肥満被験体において、肝臓と脂肪組織のＴＧ含量を激減させ、身体脂肪を選択的に減少させ得る。
【０００５】
従って、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物は、メタボリックシンドローム、肥満症、高血圧症、糖尿病、アテローム性動脈硬化と関連する心臓血管系疾患などの予防および治療に極めて有用である。
【０００６】
一方、含窒素複素環化合物としては以下の化合物が報告されている。
（１）小コンダクタンス型Ｃａ２＋依存性カリウムチャネル遮断作用を有し、消化管運動機能不全、学習記憶障害などの治療剤として有用な、式：
【０００７】
【化１】
【０００８】
［式中、環Ａは、置換されていてもよいベンゼン環を；Ｒ１０は水素原子などを；Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい複素環基を；ＢはＮ、ＣＨを；Ｒ３は置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基を；ＹはＣＨ２、ＣＯを示す。］
で表される化合物（特許文献１参照）。
【０００９】
（２）ＡＣＣ阻害作用を有し、メタボリックシンドローム、動脈硬化、糖尿病、肥満などの治療剤として有用な、式：
【００１０】
【化２】
【００１１】
［式中、Ａ−ＢはＮ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎを；Ｋは（ＣＨ２）ｒ（ｒは２−４の整数を示す。）を；ｍおよびｎはそれぞれ１−３の整数を；ＤはＣＯ、ＳＯ２を；Ｅは置換されていてもよい２−４環性環などを；ＧはＣＯ、ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子などを示す。）を；ＪはＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、ＣＲ４Ｒ５Ｒ６（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素原子などを示す。）を示す。］
で表される化合物（特許文献２参照）。
【００１２】
（３）トリプターゼ阻害作用を有し、炎症性疾患、心筋梗塞、糖尿病性網膜症などの治療剤として有用な、式：
【００１３】
【化３】
【００１４】
［式中、Ａｒはアリール、ヘテロアリール（Ａｒ上の−ＣＲ１Ｒ２ＮＨ２の結合位置は含有環基の結合位置に対してベータ位である。）を；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、低級アルキルを；Ｒ３はアリール、ヘテロアリールなどを；Ｒ４は水素原子、アシルなどを；ｎは０−４の整数を示す。］
で表される化合物（特許文献３参照）。
【００１５】
（４）血小板凝集抑制作用、血管拡張作用、抗高脂血作用などを有する循環器官用剤として有用な、式：
【００１６】
【化４】
【００１７】
［式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル、ナフチル、キノリル、インドリルなどを；ＸはＣＯ、ＳＯ２を；ＱはＯ、単結合を；ＺはＣ１−３アルキレン、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−（Ｒ５およびＲ６はそれぞれアルキルを示す。）を；Ｒ４はＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ（ｍは１−３の整数を示す。）を示す。］
で表される化合物（特許文献４参照）。
【００１８】
（５）カルモジュリン拮抗作用などを有し、血管拡張薬、脳循環改善薬、狭心症治療薬、血圧降下剤として有用な、式：
【００１９】
【化５】
【００２０】
［式中、Ｒは水素原子、低級アルキルを；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子などを；ＺはＮ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ３およびＲ４は水素原子を示し、両者で複素環（低級アルキル、アシル、フェニル（ハロゲン、低級アルキルなどで置換されていてもよい。）などで置換されていてもよい。）を形成してもよい。）を示す。］
で表される化合物（特許文献５参照）。
【００２１】
（６）慢性関節リウマチ治療剤として有用な、式：
【００２２】
【化６】
【００２３】
［式中、Ｘ１はＮＨ２、ＯＨを；Ｘ２はＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２を；Ｒ１はアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールなどを；Ｒ２は水素原子、アルキル、置換されていてもよいアリールを；Ｒ３はアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールなど、または−（ＣＨ２）ｍ’−Ａ’（ｍ’は１−４の整数を；Ａ’はハロゲンなどを示す。）を示す。］
で表される化合物（特許文献６参照）。
【００２４】
（７）ＴＮＦ産生分泌阻害作用、レトロウィルスのロングタームリピート転写活性化阻害作用を有し、敗血症ショック、骨関節炎、非インスリン依存性糖尿病、アテローム性動脈硬化症などの治療剤として有用な、式：
【００２５】
【化７】
【００２６】
［式中、Ｘ１はＮＨ２、ＯＨを；Ｘ２はＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２を；Ｒ１はアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールなどを；Ｒ２は水素原子、アルキル、置換されていてもよいアリールを；Ｒ３はアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールなど、または−（ＣＨ２）ｍ’−Ａ’（ｍ’は１−４の整数を；Ａ’はハロゲンなどを示す）を示し、Ｒ２とＲ３はピリミジン環と共に置換されていてもよいキナゾリンまたは置換されていてもよいピリドピリミジンを形成してもよい。］
で表される化合物（特許文献７、８参照）。
【００２７】
【特許文献１】特開２００３−２５２８７１号公報（国際公開０２／７９１８９号パンフレット）
【特許文献２】国際公開０３／０７２１９７号パンフレット
【特許文献３】国際公開０１／９０１０１号パンフレット
【特許文献４】国際公開９３／１２０８６号パンフレット
【特許文献５】特開平２−１８４６８１号公報
【特許文献６】特開２００３−９５９５１号公報
【特許文献７】米国特許第５９４８７８６号明細書
【特許文献８】国際公開９７／３８９９２号パンフレット
【００２８】
しかしながら、本発明の化合物についての報告はない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症などの予防・治療に有用であり、かつ薬効、作用時間、特異性、低毒性などの点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明者らは、芳香環または２個以上のヘテロ原子を含む非芳香族複素環が結合した環状アミンを化学構造上の特徴として有する、式
【００３１】
【化８】
【００３２】
［式中、
Ｅは、置換されていてもよい環状基（ただし、該環状基はスピロ環基でない。また、該環状基が単環基であるとき、該環状基は、置換基として、置換されていてもよい環状基を少なくとも２個有する。）を；
ＤおよびＧは、独立してカルボニル基またはスルホニル基を；
環Ｐは、置換されていてもよい含窒素５または６員非芳香族複素環を；
環Ｑは、置換されていてもよい芳香環または置換されていてもよい非芳香族複素環（ただし該非芳香族複素環は２個以上のヘテロ原子を含む）を；
ＡおよびＬは、独立してＣ、ＣＨまたはＮを；
Ｊは、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基を示す。］
で表される化合物またはその塩（ただし、「4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)モルホリン」を除く）［以下、化合物（Ｉ）と称することがある。］が、優れたＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症などの予防・治療に有用であることを初めて見出した。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、
（１）化合物（Ｉ）；
（２）Ｅが置換されていてもよい芳香環基である化合物（Ｉ）；
（３）化合物（Ｉ）のプロドラッグ；
（４）化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
（５）化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤；
（６）肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドロームまたは筋肉減少症の予防・治療剤である前記（４）の医薬；
などに関する。
【発明の効果】
【００３３】
本発明化合物は、ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症などの予防・治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
なお、本明細書中、「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ4-10シクロアルカジエニル基、Ｃ6-14芳香族炭化水素基、Ｃ7-13アラルキル基、Ｃ8-13芳香族炭化水素アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基などが挙げられる。
【００３５】
ここで、Ｃ1-10アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
Ｃ2-10アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニルなどが挙げられる。
Ｃ2-10アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなどが挙げられる。
【００３６】
Ｃ3-10シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチルなどが挙げられる。
Ｃ3-10シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
Ｃ4-10シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。
Ｃ6-14芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリルなどが挙げられる。なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
Ｃ7-13アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチルなどが挙げられる。
Ｃ8-13芳香族炭化水素アルケニル基としては、例えば、スチリルなどが挙げられる。
Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基としては、例えば、シクロヘキシルメチルなどが挙げられる。
【００３７】
前記したＣ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基およびＣ2-10アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ3-10シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14芳香族炭化水素基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル）；
（4）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、オキソ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、１，３−ジヒドロ−2−ベンゾフラニル、チアゾリジエニル）；
（5）Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）；
（7）アミジノ基；
（8）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）；
（9）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）；
（10）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（11）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（12）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（13）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（14）カルボキシル基；
（15）ヒドロキシ基；
（16）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
（17）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ2-6アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（18）Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）；
（19）Ｃ7-13アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（20）Ｃ6-14芳香族炭化水素オキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（21）Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ）；
（22）チオール基；
（23）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（24）Ｃ7-13アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（25）Ｃ6-14芳香族炭化水素チオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（26）スルホ基；
（27）シアノ基；
（28）アジド基；
（29）ニトロ基；
（30）ニトロソ基；
（31）ハロゲン原子；
（32）Ｃ1-6アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
などが挙げられる。
【００３８】
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ4-10シクロアルカジエニル基、Ｃ6-14芳香族炭化水素基、Ｃ7-13アラルキル基、Ｃ8-13芳香族炭化水素アルケニル基およびＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）前記したＣ1-10アルキル基等における置換基として例示した置換基；
（2）ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）；
（3）ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（4）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ7-13アラルキル基（例、ベンジル）；
（5）オキソ基；
などが挙げられる。
【００３９】
Ｊで示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14芳香族炭化水素基、Ｃ7-13アラルキル基、Ｃ8-13芳香族炭化水素アルケニル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）、5または6員芳香族複素環基、縮合芳香族複素環基などから選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
ここで、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14芳香族炭化水素基、Ｃ7-13アラルキル基およびＣ8-13芳香族炭化水素アルケニル基としては、それぞれ前記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
5または6員芳香族複素環基としては、後述のＪで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」のうち5または6員環基であるものが挙げられる。なかでも、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルなどが好ましい。
縮合芳香族複素環基としては、後述のＪで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」のうち縮合環基であるものが挙げられる。なかでも、インドリルなどが好ましい。
【００４０】
該Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14芳香族炭化水素基、Ｃ7-13アラルキル基、Ｃ8-13芳香族炭化水素アルケニル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、5または6員芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、
（1）ハロゲン原子；
（2）ヒドロキシ基；
（3）シアノ基；
（4）ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；
（5）ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、tert−ブトキシカルボニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基；
（6）Ｃ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（7）Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）；
（8）カルボキシル基；
（9）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；
（10）Ｃ1-10アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ネオペンチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（11）Ｃ1-10アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ネオペンチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；
（12）Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）；
（13）Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル）；
（14）Ｃ1-6アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（15）Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
等が挙げられる。
【００４１】
Ｊで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」が挙げられる。
該芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら５〜７員の単環式芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員環、１個の硫黄原子を含む５員環またはベンゼン環などが１ないし２個縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、４−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、1,2,4−オキサジアゾール−５−イル、1,3,4−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、1,3,4−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、1,2,4−トリアゾール−１−イル、1,2,4−トリアゾール−３−イル、1,2,3−トリアゾール−１−イル、1,2,3−トリアゾール−２−イル、1,2,3−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、1,2,4−トリアゾール−１−イル、1,2,4−トリアゾール−３−イル）などの単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、1H−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、1H−ピロロ[2,3-b]ピラジン−２−イル、1H−ピロロ［2,3-b］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、1H−イミダゾ［4,5-b］ピリジン−２−イル、1H−イミダゾ［4,5-c］ピリジン−２−イル、2H−イミダゾ［1,2-a］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、1H−イミダゾ［4,5-b］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、1H−ピラゾロ［4,3-c］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、2H−ピラゾロ［3,4-b］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン-３-イル）などの縮合芳香族複素環基；などが挙げられる。
【００４２】
該非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら５〜７員の単環式非芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員環、１個の硫黄原子を含む５員環またはベンゼン環などが１ないし２個縮合した基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−３−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−３−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−３−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）、２−チオキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル、テトラヒドロピラニル（例、４−テトラヒドロピラニル）、４,５,６,７-テトラヒドロ−１−ベンゾフラニル（例、４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、インダニル（例、インダン−５−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）などが挙げられる。
Ｊで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ3-10シクロアルキル基が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
Ｊで示される「置換されていてもよい複素環基」としては、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基およびＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル）などが好ましい。
【００４３】
Ｊで示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14芳香族炭化水素基、Ｃ7-13アラルキル基およびＣ8-13芳香族炭化水素アルケニル基などから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
ここで、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14芳香族炭化水素基、Ｃ7-13アラルキル基およびＣ8-13芳香族炭化水素アルケニル基としては、それぞれ前記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
【００４４】
これらＣ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14芳香族炭化水素基、Ｃ7-13アラルキル基およびＣ8-13芳香族炭化水素アルケニル基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、
ハロゲン原子；
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）；
Ｃ1-6アルキル−カルボニル基；
シアノ基；
Ｃ1-10アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ネオペンチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
ヒドロキシ基；
カルボキシル基；
等が挙げられる。
【００４５】
Ｊで示される「置換されていてもよいアミノ基」は、好ましくは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）およびＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基などである。
【００４６】
Ｊとしては、「置換されていてもよいアミノ基」および「置換されていてもよい複素環基」が好ましく、さらに、
1）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基およびＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
2）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基およびＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル）などが好ましい。
【００４７】
Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、芳香族炭化水素基、非芳香族環状炭化水素基、複素環基などが挙げられる。
【００４８】
該芳香族炭化水素基としては、例えば、Ｃ6-14芳香族炭化水素基が挙げられる。ここで、Ｃ6-14芳香族炭化水素基としては、前記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ6-14芳香族炭化水素基などが挙げられる。Ｃ6-14芳香族炭化水素基としては、アントリル（例、９−アントリル）、ナフチル（例、１−ナフチル、２−ナフチル）などが好ましい。
【００４９】
該非芳香族環状炭化水素基としては、例えば、ベンゼン環とそれぞれ縮合していてもよい、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基およびＣ4-10シクロアルカジエニル基などが挙げられる。ここで、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基およびＣ4-10シクロアルカジエニル基としては、それぞれ前記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
非芳香族環状炭化水素基としては、インダニル（例、１−インダニル）、テトラヒドロナフチル（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）、フルオレニル（例、９−フルオレニル）などが挙げられる。
【００５０】
該複素環基としては、前記Ｊで示される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」として例示したものが挙げられる。
【００５１】
Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」は、スピロ環基を含まない。
【００５２】
Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」としては、芳香環基(芳香族炭化水素基、芳香族複素環基)が好ましく、特に、
アントリル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロチエニル、ピラゾロトリアジニルなどが好ましい。
【００５３】
Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、前記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ3-10シクロアルキル基が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
【００５４】
該置換基は、好ましくは
（1）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）；
（2）ヒドロキシ基；
（3）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
（4）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）；
（5）ハロゲン原子；
（6）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素基（例、フェニル）；
（7）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
（8）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、フリル）；
などである。
【００５５】
Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」が単環基であるときは、置換基として、置換されていてもよい環状基を少なくとも２個有する。この置換基としての「置換されていてもよい環状基」の「環状基」およびその置換基としては、前記Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」および該「環状基」の置換基として例示した置換基がそれぞれ挙げられる。
Ｅは、好ましくは、
（1）Ｃ6-14芳香族炭化水素基（好ましくはフェニル）から選ばれる少なくとも２個の置換基を有するピリジル；
（2）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアントリルまたはナフチル；または
（3）i)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、ii)ヒドロキシ基、iii)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素基（例、フェニル）およびvi)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、フリル）などから選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニルまたはピラゾロチエニルなどである。
【００５６】
環Ｐは、「置換されていてもよい含窒素５または６員非芳香族複素環」であり、該「含窒素５または６員非芳香族複素環」は、その構成原子である窒素原子がＥ−Ｄ−で置換されているのに加えて、さらに置換されていてもよい。この「置換されていてもよい含窒素５または６員非芳香族複素環」における「含窒素５または６員非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有してもよい５または６員の単環式非芳香族複素環および縮合非芳香族複素環が挙げられる。該縮合非芳香族複素環としては、例えば、これら５または６員の単環式非芳香族複素環と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、１個の硫黄原子を含む５員環またはベンゼン環とが縮合した環等が挙げられる。
【００５７】
該「含窒素５または６員非芳香族複素環」の好適な例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジヒドロイソインドール、オキサジアゾールなどが挙げられ、なかでも、ピペリジン、ピペラジンなどが好ましい。
【００５８】
環Ｐで示される「置換されていてもよい含窒素５または６員非芳香族複素環」における「含窒素５または６員非芳香族複素環」は、置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは１個または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ3-10シクロアルキル基における置換基として例示したものが挙げられる。
【００５９】
環Ｐとしては、ピペリジン、ピペラジンなどが好ましい。
【００６０】
環Ｑは、ＡおよびＬと一緒になって形成される、「置換されていてもよい芳香環」または「置換されていてもよい非芳香環複素環」であり、該「芳香環」および該「非芳香環複素環」は、その環構成基であるＬがＪ−Ｇ−で置換されているのに加えて、さらに置換されていてもよい。
【００６１】
該「置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」としては、例えば、芳香族炭化水素、芳香族複素環などが挙げられる。ここで、芳香族炭化水素、芳香族複素環としては、前記Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」として例示した「芳香族炭化水素基」、前記Ｊで示される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」にそれぞれ対応する環が挙げられる。
環Ｑで示される「置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」としては、ベンゼンなどが好ましい。
【００６２】
該「置換されていてもよい非芳香族複素環」における「非芳香族複素環」としては、例えば、前記Ｊで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「非芳香族複素環基」に対応する環のうち、２個以上のヘテロ原子を含むものが挙げられ、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジンなどが挙げられる。
【００６３】
環Ｑで示される「置換されていてもよい非芳香族複素環」における「非芳香族複素環」としては、モルホリン、ピペラジンなどが好ましい。
【００６４】
環Ｑで示される「置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」および「置換されていてもよい非芳香環複素環」における「非芳香環複素環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、前記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ3-10シクロアルキル基における置換基として例示したものが挙げられる。
該置換基は、好ましくは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）などである。
【００６５】
環Ｑとしては、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル基でそれぞれ置換されていてもよい、モルホリン、ピペラジンおよびベンゼンなどが好ましい。
【００６６】
Ａとしては、Ｎ、Ｃが好ましい。
Ｌとしては、ＣＨ、Ｃが好ましい。
Ｇとしては、カルボニル基が好ましい。
Ｄとしては、カルボニル基が好ましい。
【００６７】
化合物（Ｉ）は、「4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)モルホリン」を含まない。
【００６８】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｅが、
（1）Ｃ6-14芳香族炭化水素基（好ましくはフェニル）から選ばれる少なくとも２個の置換基を有するピリジル；
（2）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアントリルまたはナフチル；または
（3）i)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、ii)ヒドロキシ基、iii)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素基（例、フェニル）およびvi)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、フリル）から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニルまたはピラゾロチエニル；
Ｄが、カルボニル基；
Ｇが、カルボニル基；
環Ｐが、ピペリジンまたはピペラジン；
環Ｑが、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル基でそれぞれ置換されていてもよい、モルホリン、ピペラジンまたはベンゼン；
Ａが、ＣまたはＮ；
Ｌが、ＣＨまたはＣ；
Ｊが、
1）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基およびＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；または
2）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基およびＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル）；
である化合物。
【００６９】
化合物（Ｉ）の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
上記した塩の中でも無機酸との塩および有機酸との塩が好ましく、さらに塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩などが好ましい。
【００７０】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉなど）などで標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。
【００７１】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
【００７２】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【００７３】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
【００７４】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【００７５】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤など）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセルなど）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量などにより異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
【００７６】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
【００７７】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【００７８】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
本発明化合物は、優れたＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害作用を有する。ここで、ＡＣＣとしては、肝臓、脂肪組織、膵臓特異的アイソザイム（ＡＣＣ１）；筋肉特異的アイソザイム（ＡＣＣ２）；などが挙げられる。
【００７９】
本発明化合物は、肥満症、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）、高血圧症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症などの予防・治療剤として用いることができる。
【００８０】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【００８１】
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
【００８２】
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
【００８３】
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
【００８４】
本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等］、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む）等）、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症などの予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞などの心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
【００８５】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【００８６】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減などを目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【００８７】
なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン(Reglixane)(JTT-501)、GI-262570、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(MCC-555)、DRF-2593、BM-13.1258、KRP-297、R-119702、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(CS-011)、FK-614、WO99／58510に記載の化合物（例えば(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸）、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール（Tesaglitazar）（AZ−242）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）（NN-622）、ムラグリタザール（Muraglitazar）（BMS-298585）、ONO-5816、BM-13-1258、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921）、PPARγアゴニスト、PPARγアンタゴニスト、PPARγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、GPR40アゴニスト、GLP-1受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ＬＡＦ−237、Ｐ９３／０１、TS-021、MK−431、BMS-477118等）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５）、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例、WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285およびWO99/22735記載の化合物）、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）が挙げられる。
【００８８】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate；ＬＹ−３３３５３１)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。
抗高脂血症剤としては、例えばスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）が挙げられる。
【００８９】
降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121）、クロニジンが挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に含まれる化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ATL-962）、β３アゴニスト（例、AJ-9677、AZ40140）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）が挙げられる。
【００９０】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドが挙げられる。
【００９１】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)など）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)など）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)など）などが挙げられる。
【００９２】
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。化合物（Ｉ）は、例えば、以下に詳述する［製造法］、あるいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、下記の［製造法］において、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
下記の各製造法において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えばオーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＰＲＥＳＳ， ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション （Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ） ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９年刊などに記載の方法などが挙げられる。
【００９３】
［製造法］
化合物（Ｉ）は、例えば、下記アミド化反応によって製造される。
（アミド化反応）
【００９４】
【化９】
【００９５】
［式中の記号は前記と同意義を示す］
上記「アミド化反応」には、下記の「脱水縮合剤を用いる方法」および「カルボン酸ないしスルホン酸の反応性誘導体を用いる方法」などが含まれる。
【００９６】
ｉ）脱水縮合剤を用いる方法
化合物（ＩＩＩ）、１ないし５当量の化合物（ＩＩ）、および１ないし２当量の脱水縮合剤を、不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、１ないし１．５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、触媒量ないし５当量の塩基などの共存下に反応を行ってもよい。
上記「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）などが挙げられる。これらのなかでも、ＥＤＣ・ＨＣｌが好ましい。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
ここで、ニトリル系溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが用いられる。なかでも、アセトニトリルが好ましい。
アミド系溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどが用いられる。なかでも、ＤＭＦが好ましい。
ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素などが用いられる。なかでも、ジクロロメタンが好ましい。
エーテル系溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどが用いられる。なかでも、ＴＨＦが好ましい。
上記「塩基」としては、
１）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級（C1−6）アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド）などの強塩基；
２）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルカリ金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）などの無機塩基；および
３）例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのアミン類；例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基などが挙げられる。
これらの塩基のなかでも、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなどが好ましい。
反応温度は、通常、室温（本明細書中、室温とは１ないし３０℃の温度を意味する）である。反応時間は、例えば、１ないし２４時間である。
【００９７】
ｉｉ）カルボン酸ないしスルホン酸の反応性誘導体を用いる方法
化合物（ＩＩ）の反応性誘導体と１ないし５当量（好ましくは１ないし３当量）の化合物（ＩＩＩ）とを、不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量の塩基の共存下に反応を行ってもよい。
化合物（ＩＩ）の「反応性誘導体」としては、例えば、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物(例、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸またはＣ１−６アルキル炭酸との酸無水物)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、ＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル)などが挙げられる。
上記「置換基を有していてもよいフェノール」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。置換基の数は、例えば１ないし５個である。
ここで、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル）が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
また「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ)などが挙げられる。具体例としては、例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
また、「置換基を有していてもよいフェノール」の具体例としては、例えば、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノールなどが挙げられる。
反応性誘導体は、好ましくは酸ハライドである。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。
ここで、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒およびアミド系溶媒としては、前述の「脱水縮合剤を用いる方法」において例示したものが用いられる。
芳香族系溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどが用いられる。
脂肪族炭化水素系溶媒としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなどが用いられる。
ケトン系溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトンなどが用いられる。
スルホキシド系溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが用いられる。
上記「塩基」としては、前述の「脱水縮合剤を用いる方法」と同様のものが用いられ、好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどである。
反応温度は、通常、−２０℃ないし５０℃、好ましくは室温である。
反応時間は、通常、５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。
上記製造法において、原料化合物として用いられる化合物（ＩＩＩ）は、自体公知の方法、例えば、ＷＯ０３／７２１９７号パンフレットに記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。また、化合物（ＩＩ）は、自体公知の方法により製造することができる。
【００９８】
このようにして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応などが挙げられる。
【００９９】
上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル)、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル)、トリチル基、フタロイル基、N,N−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、Ｃ２−６アルケニル基(例、１−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル)、Ｃ７−１１アラルキル基(例、ベンジル)、フェニル基、トリチル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、Ｃ２−６アルケニル基(例、１−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル)、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル)、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、Ｃ２−６アルケニル基(例、1−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル)、Ｃ１−６アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール(例、１，３−ジオキサン)、非環状アセタール(例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール)などが挙げられる。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ 刊（１９８０）に記載の方法などに準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど)などを使用する方法、還元法などが用いられる。
【０１００】
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。
【０１０１】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
【０１０２】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
【０１０３】
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性など）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現など）に優れ、医薬として極めて有用である。
【実施例】
【０１０４】
本発明は、以下の参考例、実施例、実験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
なお、参考例および実施例中の略号は次の意味を有する。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：クワルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：ブロード、Ｊ：カップリング定数、
また、参考例および実施例中、％は特記しない限り重量％を示す。
【０１０５】
参考例１
1-ベンジル 4-tert-ブチル 2-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート
【０１０６】
【化１０】
【０１０７】
1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸（2.95 g, 8.10 mmol）、モルホリン（0.847 ml, 9.71 mmol）とHOBt（1.24 g, 8.10 mmol）のDMF（10 ml）溶液に、EDC.HCl（1.55 g, 8.10 mmol）を氷冷下加え、室温で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに溶かし、0.5N 塩酸、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）に通して、表題化合物3.51 g（定量的）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１０８】
参考例２
ベンジル 2-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０１０９】
【化１１】
【０１１０】
参考例１で得られた1-ベンジル 4-tert-ブチル 2-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート（3.51 g, 8.10 mmol）に4N塩化水素-酢酸エチル（40 ml）を加え、2時間後に溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶かし、炭酸カリウムを加えて塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、表題化合物2.51 g（収率92.9%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１１１】
参考例３
ベンジル 4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０１１２】
【化１２】
【０１１３】
参考例２で得られたベンジル 2-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート（2.51 g, 7.53 mmol）、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（1.53 g, 7.53 mmol）と酢酸（0.431 ml, 7.53 mmol）のTHF（30 ml）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2.39 g, 11.3 mmol）を加え、室温で16時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン-酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル）で精製して、表題化合物1.73 g（収率44.5%）を油状物として得た。
EI(pos) 517.2 [M+H]+
【０１１４】
参考例４
tert-ブチル 4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１１５】
【化１３】
【０１１６】
参考例３で得られたベンジル 4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート（1.72 g, 3.32 mmol）と10% パラジウム炭素（５０％含水品、1 g）にTHF（20 ml）を加え、水素雰囲気下に室温で16時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物1.27 g（定量的）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１１７】
参考例５
tert-ブチル 4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-4-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１１８】
【化１４】
【０１１９】
参考例４で得られたtert-ブチル 4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート（1.27 g, 3.32 mmol）をTHF（20 ml）に溶かし、氷冷下でトリエチルアミン（0.693 ml, 4.98 mmol）とトリフルオロ酢酸無水物（0.563 ml, 3.99 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、表題化合物1.31 g（収率82.4%）を油状物として得た。
EI(pos) 479.2 [M+H]+
【０１２０】
参考例６
4-{[4-(ピペリジン-4-イル)-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-イル]カルボニル}モルホリン 二塩酸塩
【０１２１】
【化１５】
【０１２２】
参考例５で得られたtert-ブチル 4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-4-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート（1.31 g, 2.74 mmol）に4N塩化水素-酢酸エチル（15 ml）を加えた。反応液を2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去して、表題化合物1.22 g（収率98.2%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１２３】
参考例７
1-ベンジル 4-tert-ブチル 2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート
【０１２４】
【化１６】
【０１２５】
1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸（5.26 g, 14.4 mmol）とジエチルアミン（1.79 ml, 17.3 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.78 g（収率29.4%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１２６】
参考例８
ベンジル 2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート
【０１２７】
【化１７】
【０１２８】
参考例７で得られた1-ベンジル 4-tert-ブチル 2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート（1.78 g, 4.24 mmol）を用いて、参考例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.14 g（収率83.5%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１２９】
参考例９
ベンジル 4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート
【０１３０】
【化１８】
【０１３１】
参考例８で得られたベンジル 2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート（582 mg, 1.82 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（399 mg, 2.00 mmol）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物916 mg（収率99.9%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１３２】
参考例１０
tert-ブチル 4-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１３３】
【化１９】
【０１３４】
参考例９で得られたベンジル 4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート（916 mg, 1.82 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物515 mg（収率76.7%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１３５】
参考例１１
tert-ブチル 4-[3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-4-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１３６】
【化２０】
【０１３７】
参考例１０で得られたtert-ブチル 4-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート（515 mg, 1.40 mmol）を用いて、参考例５と同様の操作を行うことにより、表題化合物584 mg（収率90.0%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１３８】
参考例１２
N,N-ジエチル-4-(ピペリジン-4-イル)-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-カルボキサミド
【０１３９】
【化２１】
【０１４０】
参考例１１で得られたtert-ブチル 4-[3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-4-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート（584 mg, 1.26 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行うことにより、表題化合物550 mg（定量的）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１４１】
参考例１３
tert-ブチル 3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-5-オキソピペラジン-1-カルボキシレート
【０１４２】
【化２２】
【０１４３】
4-(tert-ブトキシカルボニル)-6-オキソピペラジン-2-カルボン酸（800 mg, 3.28 mmol）とジエチルアミン（0.407 ml, 3.93 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物301 mg（収率30.7%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１４４】
参考例１４
N,N-ジエチル-6-オキソピペラジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
【０１４５】
【化２３】
【０１４６】
参考例１３で得られたtert-ブチル 3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-5-オキソピペラジン-1-カルボキシレート（301 mg, 1.01 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物237 mg（定量的）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１４７】
参考例１５
tert-ブチル 4-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-5-オキソピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１４８】
【化２４】
【０１４９】
参考例１４で得られたN,N-ジエチル-6-オキソピペラジン-2-カルボキサミド 塩酸塩（237 mg, 1.01 mmol）、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（220 mg, 1.11 mmol）、酢酸（0.058 ml, 1.01 mmol）とトリエチルアミン（0.168 ml, 1.21 mmol）のTHF（5 ml）-メタノール（5 ml）混合溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（320 mg, 1.51 mmol）を加え、室温で3日間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン-酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル-メタノール＝５：１）で精製して、表題化合物87.6 mg（収率22.8%）を油状物として得た。
EI(pos) 383.1 [M+H]+
【０１５０】
参考例１６
N,N-ジエチル-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド 二塩酸塩
【０１５１】
【化２５】
【０１５２】
参考例１５で得られたtert-ブチル 4-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-5-オキソピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート（87.6 mg, 0.229 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物75.9 mg（収率93.2%）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１５３】
参考例１７
ベンジル 2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシレート
【０１５４】
【化２６】
【０１５５】
4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]モルホリン-2-カルボン酸（4.35 g, 16.4 mmol）とジエチルアミン（1.87 ml, 18.0 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物4.68 g（収率89.2%）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１５６】
参考例１８
N,N-ジエチルモルホリン-2-カルボキサミド
【０１５７】
【化２７】
【０１５８】
参考例１７で得られたベンジル 2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシレート（4.68 g, 14.6 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物2.39 g（収率87.9%）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１５９】
参考例１９
ベンジル 4-{2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート 塩酸塩
【０１６０】
【化２８】
【０１６１】
参考例１８で得られたN,N-ジエチルモルホリン-2-カルボキサミド（2.39 g, 12.8 mmol）とベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（3.29 g, 14.1 mmol）を用いて、参考例３と同様の操作を行い、得られた油状物に4N塩化水素-酢酸エチル（3.2 ml）を加え、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物5.65 g（定量的）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１６２】
参考例２０
N,N-ジエチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩
【０１６３】
【化２９】
【０１６４】
参考例１９で得られたベンジル 4-{2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート 塩酸塩（5.50 g, 12.5 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物3.32 g（収率87.0%）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１６５】
参考例２１
ベンジル 2-[(ジイソプロピルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシレート
【０１６６】
【化３０】
【０１６７】
4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]モルホリン-2-カルボン酸（2.60 g, 10.0 mmol）および塩化チオニル（12 ml）の混合物を3時間加熱還流した後、過剰の塩化チオニルを減圧留去した。残渣に酢酸エチル（25 ml）を加え、ジイソプロピルアミン（1.21 g, 12.0 mmol）およびトリエチルアミン（1.51 g, 15.0 mmol）を添加し、室温で1時間攪拌した。反応液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物2.36 g（収率67.8%）を油状物として得た。
EI(pos) 349 [M+H]+
【０１６８】
参考例２２
ベンジル 2-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシレート
【０１６９】
【化３１】
【０１７０】
4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]モルホリン-2-カルボン酸（2.60 g, 10.0 mmol）とシクロペンチルアミン（1.28 g, 15.0 mmol）を用いて、参考例２１と同様の操作を行い、酢酸エチル-ヘキサンで結晶化させることにより、表題化合物2.37 g（収率71.4%）を得た。
EI(pos) 333 [M+H]+
【０１７１】
参考例２３
ベンジル 2-[(1-アダマンチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシレート
【０１７２】
【化３２】
【０１７３】
4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]モルホリン-2-カルボン酸（2.60 g, 10.0 mmol）と1-アダマンタンアミン（2.27 g, 15.0 mmol）を用いて、参考例２１と同様の操作を行い、酢酸エチル-ヘキサンで結晶化させることにより、表題化合物3.70 g（収率92.9%）を得た。
EI(pos) 399 [M+H]+
【０１７４】
参考例２４
ベンジル 2-{[ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-カルボキシレート
【０１７５】
【化３３】
【０１７６】
4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]モルホリン-2-カルボン酸（2.60 g, 10.0 mmol）と2,2,2-トリフルオロエチルアミン（2.71 g, 15.0 mmol）を用いて、参考例２１と同様の操作を行うことにより、表題化合物0.89 g（収率20.8%）を油状物として得た。
EI(pos) 429 [M+H]+
【０１７７】
参考例２５
ベンジル 2-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-カルボキシレート
【０１７８】
【化３４】
【０１７９】
4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]モルホリン-2-カルボン酸（2.60 g, 10.0 mmol）とN-メチルシクロヘキサンアミン（1.28 g, 15.0 mmol）を用いて、参考例２１と同様の操作を行うことにより、表題化合物3.17 g（収率88.0%）を油状物として得た。
EI(pos) 361 [M+H]+
【０１８０】
参考例２６
ベンジル 2-(モルホリン-4-イルカルボニル)モルホリン-4-カルボキシレート
【０１８１】
【化３５】
【０１８２】
4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]モルホリン-2-カルボン酸（2.60 g, 10.0 mmol）とモルホリン（1.30 g, 15.0 mmol）を用いて、参考例２１と同様の操作を行うことにより、表題化合物2.70 g（収率80.8%）を油状物として得た。
EI(pos) 335 [M+H]+
【０１８３】
参考例２７
ベンジル 2-[(6-フルオロ-2-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシレート
【０１８４】
【化３６】
【０１８５】
4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]モルホリン-2-カルボン酸（2.60 g, 10.0 mmol）と6-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（1.81 g, 11.0 mmol）を用いて、参考例２１と同様の操作を行い、酢酸エチル-ヘキサンで結晶化させることにより、表題化合物3.67 g（収率89.0%）を得た。
EI(pos) 413 [M+H]+
【０１８６】
参考例２８
ベンジル 2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)モルホリン-4-カルボキシレート
【０１８７】
【化３７】
【０１８８】
4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]モルホリン-2-カルボン酸（2.60 g, 10.0 mmol）と1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（1.99 g, 15.0 mmol）を用いて、参考例２１と同様の操作を行うことにより、表題化合物3.16 g（収率83.1%）を油状物として得た。
EI(pos) 381 [M+H]+
【０１８９】
参考例２９
N,N-ジイソプロピルモルホリン-2-カルボキサミド
【０１９０】
【化３８】
【０１９１】
参考例２１で得られたベンジル 2-[(ジイソプロピルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシレート（2.37 g, 6.80 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.31 g（収率90.3%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１９２】
参考例３０
N-シクロペンチルモルホリン-2-カルボキサミド
【０１９３】
【化３９】
【０１９４】
参考例２２で得られたベンジル 2-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシレート（2.37 g, 7.13 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.22 g（収率86.5%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１９５】
参考例３１
N-(1-アダマンチル)モルホリン-2-カルボキサミド
【０１９６】
【化４０】
【０１９７】
参考例２３で得られたベンジル 2-[(1-アダマンチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシレート（3.70 g, 9.28 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物2.35 g（収率95.9%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１９８】
参考例３２
N,N-ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)モルホリン-2-カルボキサミド
【０１９９】
【化４１】
【０２００】
参考例２４で得られたベンジル 2-{[ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-カルボキシレート（0.89 g, 2.07 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物0.52 g（収率85.2%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２０１】
参考例３３
N-シクロヘキシル-N-メチルモルホリン-2-カルボキサミド
【０２０２】
【化４２】
【０２０３】
参考例２５で得られたベンジル 2-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-カルボキシレート（3.17 g, 8.79 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.69 g（収率85.3%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２０４】
参考例３４
2-(モルホリン-4-イルカルボニル)モルホリン
【０２０５】
【化４３】
【０２０６】
参考例２６で得られたベンジル 2-(モルホリン-4-イルカルボニル)モルホリン-4-カルボキシレート（2.70 g, 8.07 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.42 g（収率88.2%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２０７】
参考例３５
6-フルオロ-2-メチル-1-(モルホリン-2-イルカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
【０２０８】
【化４４】
【０２０９】
参考例２７で得られたベンジル 2-[(6-フルオロ-2-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシレート（3.67 g, 8.09 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物2.02 g（収率81.8%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２１０】
参考例３６
2-(モルホリン-2-イルカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
【０２１１】
【化４５】
【０２１２】
参考例２８で得られたベンジル 2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)モルホリン-4-カルボキシレート（3.16 g, 8.30 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.66 g（収率81.4%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２１３】
参考例３７
ベンジル 4-{2-[(ジイソプロピルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２１４】
【化４６】
【０２１５】
参考例２９で得られたN,N-ジイソプロピルモルホリン-2-カルボキサミド（1.31 g, 6.11 mmol）とベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（2.38 g, 10.2 mmol）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物2.25 g（収率85.5%）を油状物として得た。
EI(pos) 432 [M+H]+
【０２１６】
参考例３８
tert-ブチル 4-{2-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２１７】
【化４７】
【０２１８】
参考例３０で得られたN-シクロペンチルモルホリン-2-カルボキサミド（1.22 g, 6.15 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（2.10 g, 10.5 mmol）を用いて、参考例３と同様の操作を行い、酢酸エチル-ヘキサンで結晶化させることにより、表題化合物1.73 g（収率73.9%）を粉末として得た。
EI(pos) 382 [M+H]+
【０２１９】
参考例３９
tert-ブチル 4-{2-[(1-アダマンチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２２０】
【化４８】
【０２２１】
参考例３１で得られたN-(1-アダマンチル)モルホリン-2-カルボキサミド（2.35 g, 8.88 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（2.70 g, 13.5 mmol）を用いて、参考例３と同様の操作を行い、酢酸エチル-ヘキサンで結晶化させることにより、表題化合物2.59 g（収率64.6%）を粉末として得た。
EI(pos) 448 [M+H]+
【０２２２】
参考例４０
tert-ブチル 4-(2-{[ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２２３】
【化４９】
【０２２４】
参考例３２で得られたN,N-ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)モルホリン-2-カルボキサミド（0.52 g, 1.76 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（0.62 g, 3.11 mmol）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物0.60 g（収率71.4%）を油状物として得た。
EI(pos) 478 [M+H]+
【０２２５】
参考例４１
tert-ブチル 4-(2-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２２６】
【化５０】
【０２２７】
参考例３３で得られたN-シクロヘキシル-N-メチルモルホリン-2-カルボキサミド（1.69 g, 7.46 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（2.62 g, 13.1 mmol）を用いて、参考例３と同様の操作を行い、酢酸エチル-ヘキサンで結晶化させることにより、表題化合物2.05 g（収率67.2%）を粉末として得た。
EI(pos) 410 [M+H]+
【０２２８】
参考例４２
tert-ブチル 4-[2-(モルホリン-4-イルカルボニル)モルホリン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２２９】
【化５１】
【０２３０】
参考例３４で得られた2-(モルホリン-4-イルカルボニル)モルホリン（1.42 g, 7.09 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（2.41 g, 12.1 mmol）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物2.01 g（収率74.1%）を油状物として得た。
EI(pos) 384 [M+H]+
【０２３１】
参考例４３
tert-ブチル 4-{2-[(6-フルオロ-2-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)カルボニル]モルホリン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２３２】
【化５２】
【０２３３】
参考例３５で得られた6-フルオロ-2-メチル-1-(モルホリン-2-イルカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（2.02 g, 7.25 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（2.65 g, 13.3 mmol）を用いて、参考例３と同様の操作を行い、酢酸エチル-ヘキサンで結晶化させることにより、表題化合物2.29 g（収率68.5%）を粉末として得た。
EI(pos) 462 [M+H]+
【０２３４】
参考例４４
tert-ブチル 4-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)モルホリン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２３５】
【化５３】
【０２３６】
参考例３６で得られた2-(モルホリン-2-イルカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（1.66 g, 6.73 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（2.48 g, 12.4 mmol）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物2.31 g（収率79.9%）を油状物として得た。
EI(pos) 430 [M+H]+
【０２３７】
参考例４５
N,N-ジイソプロピル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 二塩酸塩
【０２３８】
【化５４】
【０２３９】
参考例３７で得られたベンジル 4-{2-[(ジイソプロピルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート（1.00 g, 2.31 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行った。得られる油状物に4N塩化水素-酢酸エチルを加え、生じた粉末を酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物0.73 g（収率84.9%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.12-1.34 (12H, m), 2.00 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.88 (2H, m), 3.14 (2H, m), 3.47-3.33 (6H, m), 4.01-4.13 (3H, m), 4.82 (1H, d, J = 9.4 Hz), 9.00 (1H, d, J = 9.9 Hz), 9.38 (1H, d, J = 9.9 Hz), 12.05 (1H, br).
EI(pos) 298 [M+H]+
【０２４０】
参考例４６
N-シクロペンチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 二塩酸塩
【０２４１】
【化５５】
【０２４２】
参考例３８で得られたtert-ブチル 4-{2-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート（1.73 g, 4.53 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、得られる粉末を酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物1.20 g（収率76.9%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.47 (4H, m), 1.63 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.30 (2H, m), 2.88 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.43 (5H, m), 4.03 (3H, m), 4.50 (1H, d), 8.03 (1H, br), 8.87 (1H, br), 9.20 (1H, br), 12.09 (1H, br).
EI(pos) 282 [M+H]+
【０２４３】
参考例４７
N-(1-アダマンチル)-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 二塩酸塩
【０２４４】
【化５６】
【０２４５】
参考例３９で得られたtert-ブチル 4-{2-[(1-アダマンチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート（2.59 g, 5.78 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、得られる粉末を酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物1.91 g（収率81.9%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.62 (6H, m), 1.93 (6H, m), 2.01 (5H, m), 2.31 (2H, m), 2.86 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.44 (5H, m), 4.08 (2H, m), 4.45 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, s), 8.94 (1H, br), 9.33 (1H, br), 12.15 (1H, br).
EI(pos) 348 [M+H]+
【０２４６】
参考例４８
4-(ピペリジン-4-イル)-N,N-ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)モルホリン-2-カルボキサミド 二塩酸塩
【０２４７】
【化５７】
【０２４８】
参考例４０で得られたtert-ブチル 4-(2-{[ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（0.60 g, 1.25 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、得られる粉末を酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物0.40 g（収率76.8%）を得た。
EI(pos) 378 [M+H]+
【０２４９】
参考例４９
N-シクロヘキシル-N-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 二塩酸塩
【０２５０】
【化５８】
【０２５１】
参考例４１で得られたtert-ブチル 4-(2-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（2.05 g, 5.00 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、得られる粉末を酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物1.63 g（収率85.3%）を得た。
EI(pos) 310 [M+H]+
【０２５２】
参考例５０
2-(モルホリン-4-イルカルボニル)-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン 二塩酸塩
【０２５３】
【化５９】
【０２５４】
参考例４２で得られたtert-ブチル 4-[2-(モルホリン-4-イルカルボニル)モルホリン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート（2.01 g, 5.24 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、得られる粉末を酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物1.43 g（収率76.9%）を得た。
EI(pos) 284 [M+H]+
【０２５５】
参考例５１
6-フルオロ-2-メチル-1-{[4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-イル]カルボニル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン 二塩酸塩
【０２５６】
【化６０】
【０２５７】
参考例４３で得られたtert-ブチル 4-{2-[(6-フルオロ-2-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)カルボニル]モルホリン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート（2.29 g, 4.96 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、得られる粉末を酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物2.00 g（収率93.5%）を得た。
EI(pos) 362 [M+H]+
【０２５８】
参考例５２
2-{[4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-イル]カルボニル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 二塩酸塩
【０２５９】
【化６１】
【０２６０】
参考例４４で得られたtert-ブチル 4-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)モルホリン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート（2.31 g, 5.37 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、得られる粉末を酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物1.73 g（収率80.1%）を得た。
EI(pos) 330 [M+H]+
【０２６１】
参考例５３
1-ベンジル 4-tert-ブチル 2-[(エチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート
【０２６２】
【化６２】
【０２６３】
1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸（1.50 g, 4.12 mmol）と70%エチルアミン水溶液（0.319 ml, 4.94 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.61 g（定量的）を油状物として得た。
EI(pos) 392 [M+H]+
【０２６４】
参考例５４
ベンジル 2-[(エチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート
【０２６５】
【化６３】
【０２６６】
参考例５３で得られた1-ベンジル 4-tert-ブチル 2-[(エチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート（1.61 g, 4.12 mmol）を用いて、参考例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.07 g（収率89.5%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２６７】
参考例５５
ベンジル 4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-[(エチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート
【０２６８】
【化６４】
【０２６９】
参考例５４で得られたベンジル 2-[(エチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート（1.07 g, 3.67 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（805 mg, 4.04 mmol）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.37 g（収率78.6%）を油状物として得た。
EI(pos) 475.3 [M+H]+
【０２７０】
参考例５６
tert-ブチル 4-{3-[(エチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２７１】
【化６５】
【０２７２】
参考例５５で得られたベンジル 4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-[(エチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート（1.36 g, 2.87 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物976 mg（定量的）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２７３】
参考例５７
tert-ブチル 4-[3-[(エチルアミノ)カルボニル]-4-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２７４】
【化６６】
【０２７５】
参考例５６で得られたtert-ブチル 4-{3-[(エチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート（976 mg, 2.87 mmol）を用いて、参考例５と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.25 g（収率99.9%）を油状物として得た。
EI(pos) 437.3 [M+H]+
【０２７６】
参考例５８
N-エチル-4-(ピペリジン-4-イル)-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-カルボキサミド
【０２７７】
【化６７】
【０２７８】
参考例５７で得られたtert-ブチル 4-[3-[(エチルアミノ)カルボニル]-4-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート（1.24 g, 2.84 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行った。得られる油状物にジイソプロピルエーテルを加え、表題化合物1.16 g（定量的）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２７９】
参考例５９
N,N-ジエチル-3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド
【０２８０】
【化６８】
【０２８１】
3-ブロモ-N,N-ジエチルベンズアミド（3.00 g, 11.7 mmol）、ピリジン-4-イルボロン酸（2.88 g, 23.4 mmol）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（11.7 ml）のTHF（120 ml）溶液に窒素雰囲気下でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（406 mg, 0.351 mmol）を加え、１日間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、水層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン-酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル）で精製して、表題化合物2.05 g（収率68.8%）を油状物として得た。
EI(pos) 255.2 [M+H]+
【０２８２】
参考例６０
tert-ブチル 4-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２８３】
【化６９】
【０２８４】
参考例５９で得られたN,N-ジエチル-3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド（1.73 g, 6.80 mmol）とロジウム炭素（700 mg）の酢酸（40 ml）懸濁液を0.5 MPaの水素雰囲気下に80℃で５時間攪拌した。反応終了後、ロジウム炭素をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣、炭酸カリウム（2.82 g, 20.4 mmol）のTHF（50 ml）−水（50 ml）混合溶液に、二炭酸ジtert-ブチル（1.56 ml, 6.80 mmol）を加え16時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水層を分離した。該水層を0.5N 塩酸、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１：１）に通して、表題化合物1.23 g（収率50.2%）を油状物として得た。
EI(pos) 361.0 [M+H]+
【０２８５】
参考例６１
N,N-ジエチル-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド 塩酸塩
【０２８６】
【化７０】
【０２８７】
参考例６０で得られたtert-ブチル 4-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピペリジン-1-カルボキシレート（1.23 g, 3.41 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行うことにより、表題化合物906 mg（収率89.7%）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２８８】
参考例６２
ベンジル 4-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-4-ニトロフェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート
【０２８９】
【化７１】
【０２９０】
N,N-ジエチル-5-フルオロ-2-ニトロベンズアミド（5.60 g, 23.3 mmol）、ベンジル ピペラジン-1-カルボキシレート（9.00 ml, 46.6 mmol）と炭酸カリウム（3.22 g, 23.3 mmol）のDMSO（45 ml）懸濁液を60℃で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル）に通して、表題化合物9.21 g（収率89.4%）を油状物として得た。
EI(pos) 441.2 [M+H]+
【０２９１】
参考例６３
ベンジル 4-{4-アミノ-3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート
【０２９２】
【化７２】
【０２９３】
参考例６２で得られたベンジル 4-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-4-ニトロフェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート（605 mg, 1.37 mmol）の90％酢酸（20 ml）溶液に亜鉛粉末（4.49 g, 68.7 mmol）を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物564 mg（定量的）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２９４】
参考例６４
ベンジル 4-{3-[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート
【０２９５】
【化７３】
【０２９６】
参考例６３で得られたベンジル 4-{4-アミノ-3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート（564 mg, 1.37 mmol）をエタノール（7 ml）と硫酸（2.3 ml）に溶解後、亜硝酸ナトリウム（190 mg, 2.75 mmol）を加え、3時間攪拌した。反応溶液に銅紛（175 mg, 2.75 mmol）を加え、2時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル）に通して、表題化合物392 mg（収率77.6%）を油状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (3H, t, J = 6.0 Hz), 3.20 (4H, m), 3.48 (2H, m), 3.66 (4H, m), 5.17 (2H, s), 6.13(1H, m), 7.02(1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.14(1H, d, J = 6.0 Hz), 7.26-7.40(7H, m).
EI(pos) 367.9 [M+H]+
【０２９７】
参考例６５
ベンジル 4-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート
【０２９８】
【化７４】
【０２９９】
参考例６４で得られたベンジル 4-{3-[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート（392 mg, 1.07 mmol）のTHF（5 ml）溶液に60%水素化ナトリウム（64.0 mg, 1.60 mmol）とヨウ化エチル（0.102 ml, 1.28 mmol）を加え、60℃で16時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から１：３）に通して、表題化合物205 mg（収率48.6%）を油状物として得た。
EI(pos) 396.0 [M+H]+
【０３００】
参考例６６
N,N-ジエチル-3-(ピペラジン-1-イル)ベンズアミド
【０３０１】
【化７５】
【０３０２】
参考例６５で得られたベンジル 4-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート（205 mg, 0.518 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物135 mg（定量的）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０３０３】
実施例１
4-{[4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-イル]カルボニル}モルホリン
【０３０４】
【化７６】
【０３０５】
参考例６で得られた4-{[4-ピペリジン-4-イル-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-イル]カルボニル}モルホリン 二塩酸塩（206 mg, 0.456 mmol）、アントラセン-9-カルボン酸（101 mg, 0.456 mmol）、HOBt（70 mg, 0.456 mmol）とトリエチルアミン（0.14 ml, 1.00 mmol）のDMF（1 ml）溶液にEDC.HCl（87.5 mg, 0.456 mmol）を氷冷下加え、室温で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン-酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル）で精製して、表題化合物226 mg（収率85.0%）を油状物として得た。
EI(pos) 583.2 [M+H]+
【０３０６】
実施例２
4-({4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-2-イル}カルボニル)モルホリン
【０３０７】
【化７７】
【０３０８】
実施例１で得られた4-{[4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-イル]カルボニル}モルホリン（226 mg, 0.388 mmol）と炭酸カリウム（161 mg, 1.16 mmol）にメタノール（3 ml）と水（1 ml）を加え、16時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジイソプロピルエーテル-ヘキサン（１：１）で粉末にすることにより、表題化合物162 mg（収率85.7%）を得た。
EI(pos) 487.1 [M+H]+
【０３０９】
実施例３
4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-N,N-ジエチル-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-カルボキサミド
【０３１０】
【化７８】
【０３１１】
参考例１２で得られたN,N-ジエチル-4-(ピペリジン-4-イル)-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-カルボキサミド（550 mg, 1.26 mmol）とアントラセン-9-カルボン酸（307 mg, 1.38 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物328 mg（収率45.8％）を油状物として得た。
EI(pos) 569.1 [M+H]+
【０３１２】
実施例４
4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-N,N-ジエチルピペラジン-2-カルボキサミド
【０３１３】
【化７９】
【０３１４】
実施例３で得られた4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-N,N-ジエチル-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-カルボキサミド（306 mg, 0.538 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物234 mg（収率92.1％）を油状物として得た。
EI(pos) 473.1 [M+H]+
【０３１５】
実施例５
4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-N,N-ジエチル-6-オキソピペラジン-2-カルボキサミド
【０３１６】
【化８０】
【０３１７】
参考例１６で得られたN,N-ジエチル-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド 二塩酸塩（74.2 mg, 0.209 mmol）とアントラセン-9-カルボン酸（51.1 mg, 0.230 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、油状物を得た。得られる油状物にジイソプロピルエーテルを加え、表題化合物72.8 mg（収率71.4％）を粉末として得た。
EI(pos) 487.2 [M+H]+
【０３１８】
実施例６
4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-N,N-ジエチルモルホリン-2-カルボキサミド
【０３１９】
【化８１】
【０３２０】
参考例２０で得られたN,N-ジエチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩（200 mg, 0.654 mmol）とアントラセン-9-カルボン酸（160 mg, 0.719 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物197 mg（収率63.5％）を得た。
EI(pos) 474.0 [M+H]+
【０３２１】
実施例７
4-[1-(2,6-ジフェニルイソニコチノイル)ピペリジン-4-イル]-N,N-ジエチルモルホリン-2-カルボキサミド
【０３２２】
【化８２】
【０３２３】
参考例２０で得られたN,N-ジエチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩（170 mg, 0.556 mmol）と2,6-ジフェニルイソニコチン酸（168 mg, 0.556 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物143 mg（収率48.8％）を得た。
EI(pos) 527.0 [M+H]+
【０３２４】
実施例８
N,N-ジエチル-4-(1-{[2-(2-チエニル)キノリン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド
【０３２５】
【化８３】
【０３２６】
参考例２０で得られたN,N-ジエチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩（195 mg, 0.638 mmol）と2-(2-チエニル)キノリン-4-カルボン酸（163 mg, 0.638 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物296 mg（収率91.6%）を得た。
EI(pos) 507.3 [M+H]+
【０３２７】
実施例９
4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-N-エチル-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-カルボキサミド
【０３２８】
【化８４】
【０３２９】
参考例５８で得られたN-エチル-4-(ピペリジン-4-イル)-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-カルボキサミド（1.16 g, 2.84 mmol）とアントラセン-9-カルボン酸（631 mg, 2.84 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物856 mg（収率55.6%）を油状物として得た。
EI(pos) 541.3 [M+H]+
【０３３０】
実施例１０
4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-N-エチルピペラジン-2-カルボキサミド
【０３３１】
【化８５】
【０３３２】
実施例９で得られた4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-N-エチル-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-カルボキサミド（855 mg, 1.58 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物525 mg（収率74.7％）を油状物として得た。
EI(pos) 445.2 [M+H]+
【０３３３】
実施例１１
3-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【０３３４】
【化８６】
【０３３５】
参考例６１で得られたN,N-ジエチル-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド 塩酸塩（140 mg, 0.472 mmol）とアントラセン-9-カルボン酸（105 mg, 0.472 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物139 mg（収率63.4％）を油状物として得た。
EI(pos) 465.0 [M+H]+
【０３３６】
実施例１２
3-[4-(9-アントリルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【０３３７】
【化８７】
【０３３８】
参考例６６で得られたN,N-ジエチル-3-(ピペラジン-1-イル)ベンズアミド（135 mg, 0.517 mmol）とアントラセン-9-カルボン酸（115 mg, 0.517 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物173 mg（収率72.2%）を油状物として得た。
EI(pos) 466.0 [M+H]+
【０３３９】
実施例１３−１８２では、参考例４５-５２で得られた８種類のアミン（60.0 μmol）と各種カルボン酸（65.0 μmol）を用いて、実施例１に示した方法と同様の方法により、表題化合物をギ酸塩として得た。これらの化合物を表１−表７に示す。なお、表中の化合物は、式
【０３４０】
【化８８】
【０３４１】
として示され、また、表中の第１段目は実施例番号、第２段目は収量（ｍｇ）、第３段目は収率（％）、第４段目はＥＩ(pos)［Ｍ+Ｈ］+をそれぞれ示す。
【０３４２】
【表１】
【０３４３】
【表２】
【０３４４】
【表３】
【０３４５】
【表４】
【０３４６】
【表５】
【０３４７】
【表６】
【０３４８】
【表７】
【０３４９】
実験例１
以下の方法により、本発明化合物のＡＣＣ１阻害作用を評価した。
（１）ヒトＡＣＣ１遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＡＣＣ１遺伝子は、ヒト肝臓cDNAライブラリー（Clontech社）を鋳型とし、以下に示すPrimer 1およびPrimer 2を用いたPCRによりクローニングした。Primer1およびPrimer 2は、ヒトACC1遺伝子の塩基配列（Genbank Accession U19822）情報より、SalI、NotI制限酵素認識配列を加えて作製した。
Primer 1 5’AAAAGTCGACCCACCATGGATGAACCTTCTCCCTTGGCCC
Primer 2 5’AAAAGCGGCCGCCTACGTAGAAGGGGAGTCCATAGTG
PCRはPyrobest DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen社)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、NotIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、NotIで消化したpFAST-BacHTc(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC1/pFAST-BacHTcを作製した。
該発現プラスミドおよびBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン社)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＡＣＣ１を調製した。
【０３５０】
（２）ＡＣＣ１タンパクの調製
SF-9細胞（インビトロジェン社）を昆虫細胞用培地（10％ウシ胎児血清（トレース社）、50mg/L Gentamicin（インビトロジェン社）、0.1% Pluronic F-68（インビトロジェン社）を含むSf-900IISFM培地（インビトロジェン社））1Ｌに1×106 cells/mLとなるように播種し、2L容マイヤーを用いて27℃、100rpmで振盪培養した。
培養24時間後に組換えバキュロウイルスBAC-ACC1を10ｍＬ添加し、さらに3日間の培養を行った。培養液を1000×gで5分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン社）で洗浄して同条件で遠心分離後、得られる細胞を-80℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Complete Protease Inhibitor（ベーリンガー社）を添加した10% Glycerol、0.13M NaCl、1mM EDTA、25mM Sodiumβ−Glycerophosphate、1mM Sodium Orthovanadate を含む25mM HEPES緩衝液 (pH7.5)100 mLに懸濁した。得られる懸濁液をポリトロンホモジナイザー（キネマティカ社）を用いて20,000 rpm, 30秒の条件で3回ホモジナイズした。得られる細胞破砕液を185700×g, 50分間の遠心分離により清澄化後、0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をNi-NTA Super Flow Gel (キアゲン社) 12mLを詰めたカラムに流速約5 mL/minで通した。カラムを緩衝液A（0.3M NaClを含む50mM HEPES（ｐH7.5））で洗浄し、更に20mM Imidazoleを含む緩衝液Aで洗浄した後、100mM Imidazoleを含む緩衝液Aで溶出した。溶出液を分画分子量30Kのビバスピン20（ビバサイエンス社）で濃縮した。得られる濃縮液を10mM MgCl2、2mM Dithiothreitol、10mM Tripotassium Citrate、0.3M NaClを含む50mM HEPES(pH7.5)で平衡化したSephadex G-25(アマシャムバイオサイエンス社)358mLを用いて透析した。透析内液を分画分子量30Kのビバスピン20（ビバサイエンス社）で濃縮した後、濃縮液を0.22μmフィルターでろ過し、ＡＣＣ１を得た。得られたＡＣＣ１は-80℃で凍結保存した。
【０３５１】
（３）ＡＣＣ１阻害活性の測定
上記（２）で得られたＡＣＣ１（0.93mg/ml）を酵素反応用緩衝液（50mM HEPES (pH7.5), 10mM MgCl2, 10mM Tripottasium Citrate, 2mM Dithiothreitol , 0.75mg/ml Fatty acid free BSA）で8μg/mlの濃度に希釈後、384 well assay plate(Nunc 265196)の各ウェルに10μlずつ添加した。
以後、後述の実験例２−（３）と同様にして、ＡＣＣ１阻害率（％）を求め、ＩＣ50値を算出した。
結果を［表８］に示す。
【０３５２】
【表８】
【０３５３】
表８に示されるように、本発明化合物は、優れたＡＣＣ１阻害作用を有する。
【０３５４】
実験例２
以下の方法により、本発明化合物のＡＣＣ２阻害作用を評価した。
（１）ヒトＡＣＣ２遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＡＣＣ２遺伝子は、ヒト骨格筋cDNAライブラリー（Clontech社）を鋳型とし、以下に示すPrimer 1およびPrimer 2を用いたPCRによりクローニングした。Primer1およびPrimer 2は、ヒトACC2遺伝子の塩基配列（Genbank Accession U89344）情報より、SalI、XbaI制限酵素認識配列を加えて作製した。
Primer 1 5’AAAAGTCGACCCACCATGGTCTTGCTTCTTTGTCTATCTTG
Primer 2 5’TTTTTCTAGATCAGGTAGAGGCCGGGCTGTCCATG
PCRはPyrobest DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen社)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、XbaIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、XbaIで消化したpFAST-BacHTa(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC2/pFAST-BacHTaを作製した。
該発現プラスミドを鋳型とし、以下に示すPrimer 3およびPrimer 4を用いたPCRにより、ミトコンドリア移行配列を除去したACC2を発現させるためのプラスミドを作製した。
Primer 3 5’CCAGGTCGACCCGCCAACGGGACTGGGACACAAGG
Primer 4 5’CGCACTCTCAGTTTCCCGGATTCCC
PCRはPyrobest-DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7Blue vector(Novagen)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、AflIIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、AflIIで消化したpFAST-BacHTa(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC2mito7/pFAST-BacHTaを作製した。
該発現プラスミドおよびBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン社)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＡＣＣ２（N terminal deletion(以下Nd)）を調製した。
【０３５５】
（２）ＡＣＣ２(Ｎｄ)タンパクの調製
SF-9細胞（インビトロジェン社）を昆虫細胞用培地（10％ウシ胎児血清（トレース社）、50mg/L Gentamicin（インビトロジェン社）、0.1% Pluronic F-68（インビトロジェン社）を含むSf-900IISFM培地（インビトロジェン社））2Ｌに0.5×106 cells/mLとなるように播種し、Waveバイオリアクター（Wave社）を用いて27℃、20rpm、揺動角度6度、酸素濃度30%で振盪培養した。
培養4日目に3Lの昆虫細胞用培地を加え揺動角度を8度にし、さらに培養を行った。培養5日目に組換えバキュロウイルスBAC-ACC2（Nd）を100ｍＬ添加し、さらに昆虫細胞用培地5Lを加え、揺動角度を11度として3日間の培養を行った。培養液を1000×gで10分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン社）で洗浄して同条件で遠心分離後、得られる細胞を-80℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Complete Protease Inhibitor（ベーリンガー社）を添加した10% Glycerol、0.13M NaCl、1mM EDTA、25mM Sodiumβ−Glycerophosphate、1mM Sodium Orthovanadate を含む25mM HEPES緩衝液 (pH7.5)900 mLに懸濁した。得られる懸濁液をポリトロンホモジナイザー（キネマティカ社）を用いて20,000 rpm, 30秒の条件で3回ホモジナイズした。得られる細胞破砕液を31000×g, 60分間の遠心分離により清澄化後、0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をNi-NTA Super Flow Gel (キアゲン社) 60mLを詰めたカラムに流速約5 mL/minで通した。カラムを緩衝液A（0.3M NaClを含む50mM HEPES（ｐH7.5））で洗浄し、更に20mM Imidazoleを含む緩衝液Aで洗浄した後、100mM Imidazoleを含む緩衝液Aで溶出した。溶出液を分画分子量30Kのビバスピン20（ビバサイエンス社）で濃縮した。得られる濃縮液を10mM MgCl2、2mM Dithiothreitol、10mM Tripotassium Citrate、0.3M NaClを含む50mM HEPES(pH7.5)に対して透析した。透析内液を0.22μmフィルターでろ過し、ＡＣＣ２（Ｎｄ）を得た。得られたＡＣＣ２（Ｎｄ）は-80℃で凍結保存した。
【０３５６】
（３）ＡＣＣ２阻害活性の測定
上記（２）で得られたＡＣＣ２（Ｎｄ）（1.1mg/ml）を酵素反応用緩衝液（50mM HEPES (pH7.5), 10mM MgCl2, 10mM Tripottasium Citrate, 2mM Dithiothreitol , 0.75mg/ml Fatty acid free BSA）で6.4μg/mlの濃度に希釈後、384 well assay plate(Nunc 265196)の各ウェルに10μlずつ添加した。ついで、各ウェルに、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を酵素反応用緩衝液で希釈した溶液5μlずつを添加し、30℃で60分間インキュベーションした。ついで、各ウェルに、基質溶液（50mM KHCO3, 200uM ATP, 200uM Acetyl-CoA）5μlずつを添加し、30℃で20分間反応させた（試験化合物添加群）。
また、試験化合物を添加しない以外、上記と同様の反応を行った（試験化合物非添加群）。さらに、試験化合物およびAcetyl-CoAを添加しない以外、上記と同様の反応を行った（コントロール群）。
このようにして得られる各反応液にマラカイトグリーン液5μlずつを添加し攪拌することにより反応を停止させた。得られる反応液を室温で20分間放置した後、wallac1420(Perkin Elmer社)を用いて吸光度(620nm)を測定した。なお、前記マラカイトグリーン液は、A液（0.12%マラカイトグリーン溶液。5N H2SO4で調製、遮光し4℃で保存）、B液（7.5%アンモニウムモリブデート水溶液。用時調製）およびC液（11% Tween 20水溶液。室温保存）を、A液：B液：C液＝100：25：2の割合（容積比）で混合することにより調製した。
ついで、ＡＣＣ２阻害率（％）を計算式：
(1−(試験化合物添加群の吸光度−コントロール群の吸光度)÷（試験化合物非添加群の吸光度−コントロール群の吸光度）)×100
により求め、ＩＣ50値を算出した。
結果を［表９］に示す。
【０３５７】
【表９】
【０３５８】
表９に示されるように、本発明化合物は、優れたＡＣＣ２阻害作用を有する。
【０３５９】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ mg
２）微粉末セルロース １０ mg
３）乳糖 １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム １ mg
計 ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【０３６０】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ g
２）乳糖 ５０ g
３）トウモロコシデンプン １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム １ g
１０００錠 計 １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０３６１】
本発明化合物は、ＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症などの予防・治療に有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（本明細書中、ＡＣＣと略記することがある）阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症などの予防・治療に有用な含窒素複素環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＣＣは、アセチル−ＣｏＡをマロニル−ＣｏＡに変換する酵素であり、脂肪酸代謝での律速反応を触媒する。ＡＣＣ触媒反応の産物であるマロニル-ＣｏＡは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）のフィードバック阻害により、ミトコンドリアの脂肪酸酸化を阻害する。従って、ＡＣＣは肝臓と骨格筋での炭水化物と脂肪酸利用のバランスを制御するのに、また、肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性を制御するのに鍵となる役割を演ずる。
【０００３】
ＡＣＣ阻害によるマロニル−ＣｏＡレベルの低下は、脂肪酸利用の増加、肝臓によるＴＧ豊富なリポ蛋白質（ＶＬＤＬ）の分泌低下、膵臓によるインスリン分泌の制御、さらには肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性の改善を促し得る。
【０００４】
また、脂肪酸利用を促進し、デノボ脂肪酸合成を抑制することによって、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物の慢性投与は、低脂肪食事を消費する肥満被験体において、肝臓と脂肪組織のＴＧ含量を激減させ、身体脂肪を選択的に減少させ得る。
【０００５】
従って、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物は、メタボリックシンドローム、肥満症、高血圧症、糖尿病、アテローム性動脈硬化と関連する心臓血管系疾患などの予防および治療に極めて有用である。
【０００６】
一方、含窒素複素環化合物としては以下の化合物が報告されている。
（１）小コンダクタンス型Ｃａ２＋依存性カリウムチャネル遮断作用を有し、消化管運動機能不全、学習記憶障害などの治療剤として有用な、式：
【０００７】
【化１】
【０００８】
［式中、環Ａは、置換されていてもよいベンゼン環を；Ｒ１０は水素原子などを；Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい複素環基を；ＢはＮ、ＣＨを；Ｒ３は置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基を；ＹはＣＨ２、ＣＯを示す。］
で表される化合物（特許文献１参照）。
【０００９】
（２）ＡＣＣ阻害作用を有し、メタボリックシンドローム、動脈硬化、糖尿病、肥満などの治療剤として有用な、式：
【００１０】
【化２】
【００１１】
［式中、Ａ−ＢはＮ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎを；Ｋは（ＣＨ２）ｒ（ｒは２−４の整数を示す。）を；ｍおよびｎはそれぞれ１−３の整数を；ＤはＣＯ、ＳＯ２を；Ｅは置換されていてもよい２−４環性環などを；ＧはＣＯ、ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素原子などを示す。）を；ＪはＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、ＣＲ４Ｒ５Ｒ６（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素原子などを示す。）を示す。］
で表される化合物（特許文献２参照）。
【００１２】
（３）トリプターゼ阻害作用を有し、炎症性疾患、心筋梗塞、糖尿病性網膜症などの治療剤として有用な、式：
【００１３】
【化３】
【００１４】
［式中、Ａｒはアリール、ヘテロアリール（Ａｒ上の−ＣＲ１Ｒ２ＮＨ２の結合位置は含有環基の結合位置に対してベータ位である。）を；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、低級アルキルを；Ｒ３はアリール、ヘテロアリールなどを；Ｒ４は水素原子、アシルなどを；ｎは０−４の整数を示す。］
で表される化合物（特許文献３参照）。
【００１５】
（４）血小板凝集抑制作用、血管拡張作用、抗高脂血作用などを有する循環器官用剤として有用な、式：
【００１６】
【化４】
【００１７】
［式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル、ナフチル、キノリル、インドリルなどを；ＸはＣＯ、ＳＯ２を；ＱはＯ、単結合を；ＺはＣ１−３アルキレン、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−（Ｒ５およびＲ６はそれぞれアルキルを示す。）を；Ｒ４はＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ（ｍは１−３の整数を示す。）を示す。］
で表される化合物（特許文献４参照）。
【００１８】
（５）カルモジュリン拮抗作用などを有し、血管拡張薬、脳循環改善薬、狭心症治療薬、血圧降下剤として有用な、式：
【００１９】
【化５】
【００２０】
［式中、Ｒは水素原子、低級アルキルを；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子などを；ＺはＮ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ３およびＲ４は水素原子を示し、両者で複素環（低級アルキル、アシル、フェニル（ハロゲン、低級アルキルなどで置換されていてもよい。）などで置換されていてもよい。）を形成してもよい。）を示す。］
で表される化合物（特許文献５参照）。
【００２１】
（６）慢性関節リウマチ治療剤として有用な、式：
【００２２】
【化６】
【００２３】
［式中、Ｘ１はＮＨ２、ＯＨを；Ｘ２はＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２を；Ｒ１はアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールなどを；Ｒ２は水素原子、アルキル、置換されていてもよいアリールを；Ｒ３はアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールなど、または−（ＣＨ２）ｍ’−Ａ’（ｍ’は１−４の整数を；Ａ’はハロゲンなどを示す。）を示す。］
で表される化合物（特許文献６参照）。
【００２４】
（７）ＴＮＦ産生分泌阻害作用、レトロウィルスのロングタームリピート転写活性化阻害作用を有し、敗血症ショック、骨関節炎、非インスリン依存性糖尿病、アテローム性動脈硬化症などの治療剤として有用な、式：
【００２５】
【化７】
【００２６】
［式中、Ｘ１はＮＨ２、ＯＨを；Ｘ２はＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２を；Ｒ１はアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールなどを；Ｒ２は水素原子、アルキル、置換されていてもよいアリールを；Ｒ３はアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールなど、または−（ＣＨ２）ｍ’−Ａ’（ｍ’は１−４の整数を；Ａ’はハロゲンなどを示す）を示し、Ｒ２とＲ３はピリミジン環と共に置換されていてもよいキナゾリンまたは置換されていてもよいピリドピリミジンを形成してもよい。］
で表される化合物（特許文献７、８参照）。
【００２７】
【特許文献１】特開２００３−２５２８７１号公報（国際公開０２／７９１８９号パンフレット）
【特許文献２】国際公開０３／０７２１９７号パンフレット
【特許文献３】国際公開０１／９０１０１号パンフレット
【特許文献４】国際公開９３／１２０８６号パンフレット
【特許文献５】特開平２−１８４６８１号公報
【特許文献６】特開２００３−９５９５１号公報
【特許文献７】米国特許第５９４８７８６号明細書
【特許文献８】国際公開９７／３８９９２号パンフレット
【００２８】
しかしながら、本発明の化合物についての報告はない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症などの予防・治療に有用であり、かつ薬効、作用時間、特異性、低毒性などの点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明者らは、芳香環または２個以上のヘテロ原子を含む非芳香族複素環が結合した環状アミンを化学構造上の特徴として有する、式
【００３１】
【化８】
【００３２】
［式中、
Ｅは、置換されていてもよい環状基（ただし、該環状基はスピロ環基でない。また、該環状基が単環基であるとき、該環状基は、置換基として、置換されていてもよい環状基を少なくとも２個有する。）を；
ＤおよびＧは、独立してカルボニル基またはスルホニル基を；
環Ｐは、置換されていてもよい含窒素５または６員非芳香族複素環を；
環Ｑは、置換されていてもよい芳香環または置換されていてもよい非芳香族複素環（ただし該非芳香族複素環は２個以上のヘテロ原子を含む）を；
ＡおよびＬは、独立してＣ、ＣＨまたはＮを；
Ｊは、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基を示す。］
で表される化合物またはその塩（ただし、「4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)モルホリン」を除く）［以下、化合物（Ｉ）と称することがある。］が、優れたＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症などの予防・治療に有用であることを初めて見出した。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、
（１）化合物（Ｉ）；
（２）Ｅが置換されていてもよい芳香環基である化合物（Ｉ）；
（３）化合物（Ｉ）のプロドラッグ；
（４）化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
（５）化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤；
（６）肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドロームまたは筋肉減少症の予防・治療剤である前記（４）の医薬；
などに関する。
【発明の効果】
【００３３】
本発明化合物は、ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症などの予防・治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
なお、本明細書中、「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ4-10シクロアルカジエニル基、Ｃ6-14芳香族炭化水素基、Ｃ7-13アラルキル基、Ｃ8-13芳香族炭化水素アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基などが挙げられる。
【００３５】
ここで、Ｃ1-10アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
Ｃ2-10アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニルなどが挙げられる。
Ｃ2-10アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなどが挙げられる。
【００３６】
Ｃ3-10シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチルなどが挙げられる。
Ｃ3-10シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
Ｃ4-10シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。
Ｃ6-14芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリルなどが挙げられる。なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
Ｃ7-13アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチルなどが挙げられる。
Ｃ8-13芳香族炭化水素アルケニル基としては、例えば、スチリルなどが挙げられる。
Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基としては、例えば、シクロヘキシルメチルなどが挙げられる。
【００３７】
前記したＣ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基およびＣ2-10アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ3-10シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14芳香族炭化水素基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル）；
（4）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、オキソ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、１，３−ジヒドロ−2−ベンゾフラニル、チアゾリジエニル）；
（5）Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）；
（7）アミジノ基；
（8）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）；
（9）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）；
（10）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（11）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（12）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（13）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（14）カルボキシル基；
（15）ヒドロキシ基；
（16）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
（17）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ2-6アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（18）Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）；
（19）Ｃ7-13アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（20）Ｃ6-14芳香族炭化水素オキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（21）Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ）；
（22）チオール基；
（23）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（24）Ｃ7-13アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（25）Ｃ6-14芳香族炭化水素チオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（26）スルホ基；
（27）シアノ基；
（28）アジド基；
（29）ニトロ基；
（30）ニトロソ基；
（31）ハロゲン原子；
（32）Ｃ1-6アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
などが挙げられる。
【００３８】
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ4-10シクロアルカジエニル基、Ｃ6-14芳香族炭化水素基、Ｃ7-13アラルキル基、Ｃ8-13芳香族炭化水素アルケニル基およびＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）前記したＣ1-10アルキル基等における置換基として例示した置換基；
（2）ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）；
（3）ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（4）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ7-13アラルキル基（例、ベンジル）；
（5）オキソ基；
などが挙げられる。
【００３９】
Ｊで示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14芳香族炭化水素基、Ｃ7-13アラルキル基、Ｃ8-13芳香族炭化水素アルケニル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）、5または6員芳香族複素環基、縮合芳香族複素環基などから選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
ここで、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14芳香族炭化水素基、Ｃ7-13アラルキル基およびＣ8-13芳香族炭化水素アルケニル基としては、それぞれ前記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
5または6員芳香族複素環基としては、後述のＪで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」のうち5または6員環基であるものが挙げられる。なかでも、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルなどが好ましい。
縮合芳香族複素環基としては、後述のＪで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」のうち縮合環基であるものが挙げられる。なかでも、インドリルなどが好ましい。
【００４０】
該Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14芳香族炭化水素基、Ｃ7-13アラルキル基、Ｃ8-13芳香族炭化水素アルケニル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、5または6員芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、
（1）ハロゲン原子；
（2）ヒドロキシ基；
（3）シアノ基；
（4）ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；
（5）ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、tert−ブトキシカルボニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基；
（6）Ｃ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（7）Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）；
（8）カルボキシル基；
（9）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；
（10）Ｃ1-10アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ネオペンチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（11）Ｃ1-10アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ネオペンチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；
（12）Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）；
（13）Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル）；
（14）Ｃ1-6アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（15）Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
等が挙げられる。
【００４１】
Ｊで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」が挙げられる。
該芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら５〜７員の単環式芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員環、１個の硫黄原子を含む５員環またはベンゼン環などが１ないし２個縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、４−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、1,2,4−オキサジアゾール−５−イル、1,3,4−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、1,3,4−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、1,2,4−トリアゾール−１−イル、1,2,4−トリアゾール−３−イル、1,2,3−トリアゾール−１−イル、1,2,3−トリアゾール−２−イル、1,2,3−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、1,2,4−トリアゾール−１−イル、1,2,4−トリアゾール−３−イル）などの単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、1H−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、1H−ピロロ[2,3-b]ピラジン−２−イル、1H−ピロロ［2,3-b］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、1H−イミダゾ［4,5-b］ピリジン−２−イル、1H−イミダゾ［4,5-c］ピリジン−２−イル、2H−イミダゾ［1,2-a］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、1H−イミダゾ［4,5-b］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、1H−ピラゾロ［4,3-c］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、2H−ピラゾロ［3,4-b］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン-３-イル）などの縮合芳香族複素環基；などが挙げられる。
【００４２】
該非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら５〜７員の単環式非芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員環、１個の硫黄原子を含む５員環またはベンゼン環などが１ないし２個縮合した基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−３−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−３−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−３−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）、２−チオキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル、テトラヒドロピラニル（例、４−テトラヒドロピラニル）、４,５,６,７-テトラヒドロ−１−ベンゾフラニル（例、４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、インダニル（例、インダン−５−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）などが挙げられる。
Ｊで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ3-10シクロアルキル基が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
Ｊで示される「置換されていてもよい複素環基」としては、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基およびＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル）などが好ましい。
【００４３】
Ｊで示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14芳香族炭化水素基、Ｃ7-13アラルキル基およびＣ8-13芳香族炭化水素アルケニル基などから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
ここで、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14芳香族炭化水素基、Ｃ7-13アラルキル基およびＣ8-13芳香族炭化水素アルケニル基としては、それぞれ前記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
【００４４】
これらＣ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14芳香族炭化水素基、Ｃ7-13アラルキル基およびＣ8-13芳香族炭化水素アルケニル基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、
ハロゲン原子；
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）；
Ｃ1-6アルキル−カルボニル基；
シアノ基；
Ｃ1-10アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ネオペンチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
ヒドロキシ基；
カルボキシル基；
等が挙げられる。
【００４５】
Ｊで示される「置換されていてもよいアミノ基」は、好ましくは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）およびＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基などである。
【００４６】
Ｊとしては、「置換されていてもよいアミノ基」および「置換されていてもよい複素環基」が好ましく、さらに、
1）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基およびＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
2）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基およびＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル）などが好ましい。
【００４７】
Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、芳香族炭化水素基、非芳香族環状炭化水素基、複素環基などが挙げられる。
【００４８】
該芳香族炭化水素基としては、例えば、Ｃ6-14芳香族炭化水素基が挙げられる。ここで、Ｃ6-14芳香族炭化水素基としては、前記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ6-14芳香族炭化水素基などが挙げられる。Ｃ6-14芳香族炭化水素基としては、アントリル（例、９−アントリル）、ナフチル（例、１−ナフチル、２−ナフチル）などが好ましい。
【００４９】
該非芳香族環状炭化水素基としては、例えば、ベンゼン環とそれぞれ縮合していてもよい、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基およびＣ4-10シクロアルカジエニル基などが挙げられる。ここで、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基およびＣ4-10シクロアルカジエニル基としては、それぞれ前記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
非芳香族環状炭化水素基としては、インダニル（例、１−インダニル）、テトラヒドロナフチル（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）、フルオレニル（例、９−フルオレニル）などが挙げられる。
【００５０】
該複素環基としては、前記Ｊで示される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」として例示したものが挙げられる。
【００５１】
Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」は、スピロ環基を含まない。
【００５２】
Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」としては、芳香環基(芳香族炭化水素基、芳香族複素環基)が好ましく、特に、
アントリル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロチエニル、ピラゾロトリアジニルなどが好ましい。
【００５３】
Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、前記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ3-10シクロアルキル基が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
【００５４】
該置換基は、好ましくは
（1）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）；
（2）ヒドロキシ基；
（3）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
（4）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）；
（5）ハロゲン原子；
（6）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素基（例、フェニル）；
（7）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
（8）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、フリル）；
などである。
【００５５】
Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」が単環基であるときは、置換基として、置換されていてもよい環状基を少なくとも２個有する。この置換基としての「置換されていてもよい環状基」の「環状基」およびその置換基としては、前記Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」および該「環状基」の置換基として例示した置換基がそれぞれ挙げられる。
Ｅは、好ましくは、
（1）Ｃ6-14芳香族炭化水素基（好ましくはフェニル）から選ばれる少なくとも２個の置換基を有するピリジル；
（2）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアントリルまたはナフチル；または
（3）i)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、ii)ヒドロキシ基、iii)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素基（例、フェニル）およびvi)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、フリル）などから選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニルまたはピラゾロチエニルなどである。
【００５６】
環Ｐは、「置換されていてもよい含窒素５または６員非芳香族複素環」であり、該「含窒素５または６員非芳香族複素環」は、その構成原子である窒素原子がＥ−Ｄ−で置換されているのに加えて、さらに置換されていてもよい。この「置換されていてもよい含窒素５または６員非芳香族複素環」における「含窒素５または６員非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有してもよい５または６員の単環式非芳香族複素環および縮合非芳香族複素環が挙げられる。該縮合非芳香族複素環としては、例えば、これら５または６員の単環式非芳香族複素環と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、１個の硫黄原子を含む５員環またはベンゼン環とが縮合した環等が挙げられる。
【００５７】
該「含窒素５または６員非芳香族複素環」の好適な例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジヒドロイソインドール、オキサジアゾールなどが挙げられ、なかでも、ピペリジン、ピペラジンなどが好ましい。
【００５８】
環Ｐで示される「置換されていてもよい含窒素５または６員非芳香族複素環」における「含窒素５または６員非芳香族複素環」は、置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは１個または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ3-10シクロアルキル基における置換基として例示したものが挙げられる。
【００５９】
環Ｐとしては、ピペリジン、ピペラジンなどが好ましい。
【００６０】
環Ｑは、ＡおよびＬと一緒になって形成される、「置換されていてもよい芳香環」または「置換されていてもよい非芳香環複素環」であり、該「芳香環」および該「非芳香環複素環」は、その環構成基であるＬがＪ−Ｇ−で置換されているのに加えて、さらに置換されていてもよい。
【００６１】
該「置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」としては、例えば、芳香族炭化水素、芳香族複素環などが挙げられる。ここで、芳香族炭化水素、芳香族複素環としては、前記Ｅで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」として例示した「芳香族炭化水素基」、前記Ｊで示される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」にそれぞれ対応する環が挙げられる。
環Ｑで示される「置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」としては、ベンゼンなどが好ましい。
【００６２】
該「置換されていてもよい非芳香族複素環」における「非芳香族複素環」としては、例えば、前記Ｊで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「非芳香族複素環基」に対応する環のうち、２個以上のヘテロ原子を含むものが挙げられ、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジンなどが挙げられる。
【００６３】
環Ｑで示される「置換されていてもよい非芳香族複素環」における「非芳香族複素環」としては、モルホリン、ピペラジンなどが好ましい。
【００６４】
環Ｑで示される「置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」および「置換されていてもよい非芳香環複素環」における「非芳香環複素環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、前記Ｊで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ3-10シクロアルキル基における置換基として例示したものが挙げられる。
該置換基は、好ましくは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）などである。
【００６５】
環Ｑとしては、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル基でそれぞれ置換されていてもよい、モルホリン、ピペラジンおよびベンゼンなどが好ましい。
【００６６】
Ａとしては、Ｎ、Ｃが好ましい。
Ｌとしては、ＣＨ、Ｃが好ましい。
Ｇとしては、カルボニル基が好ましい。
Ｄとしては、カルボニル基が好ましい。
【００６７】
化合物（Ｉ）は、「4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)モルホリン」を含まない。
【００６８】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｅが、
（1）Ｃ6-14芳香族炭化水素基（好ましくはフェニル）から選ばれる少なくとも２個の置換基を有するピリジル；
（2）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアントリルまたはナフチル；または
（3）i)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、ii)ヒドロキシ基、iii)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素基（例、フェニル）およびvi)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、フリル）から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニルまたはピラゾロチエニル；
Ｄが、カルボニル基；
Ｇが、カルボニル基；
環Ｐが、ピペリジンまたはピペラジン；
環Ｑが、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル基でそれぞれ置換されていてもよい、モルホリン、ピペラジンまたはベンゼン；
Ａが、ＣまたはＮ；
Ｌが、ＣＨまたはＣ；
Ｊが、
1）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基およびＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；または
2）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基およびＣ３−１０シクロアルキル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル）；
である化合物。
【００６９】
化合物（Ｉ）の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
上記した塩の中でも無機酸との塩および有機酸との塩が好ましく、さらに塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩などが好ましい。
【００７０】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉなど）などで標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。
【００７１】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
【００７２】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【００７３】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
【００７４】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【００７５】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤など）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセルなど）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量などにより異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
【００７６】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
【００７７】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【００７８】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
本発明化合物は、優れたＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害作用を有する。ここで、ＡＣＣとしては、肝臓、脂肪組織、膵臓特異的アイソザイム（ＡＣＣ１）；筋肉特異的アイソザイム（ＡＣＣ２）；などが挙げられる。
【００７９】
本発明化合物は、肥満症、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）、高血圧症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症などの予防・治療剤として用いることができる。
【００８０】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【００８１】
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
【００８２】
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
【００８３】
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
【００８４】
本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等］、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む）等）、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症などの予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞などの心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
【００８５】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【００８６】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減などを目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【００８７】
なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン(Reglixane)(JTT-501)、GI-262570、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(MCC-555)、DRF-2593、BM-13.1258、KRP-297、R-119702、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(CS-011)、FK-614、WO99／58510に記載の化合物（例えば(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸）、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール（Tesaglitazar）（AZ−242）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）（NN-622）、ムラグリタザール（Muraglitazar）（BMS-298585）、ONO-5816、BM-13-1258、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921）、PPARγアゴニスト、PPARγアンタゴニスト、PPARγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、GPR40アゴニスト、GLP-1受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ＬＡＦ−237、Ｐ９３／０１、TS-021、MK−431、BMS-477118等）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５）、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例、WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285およびWO99/22735記載の化合物）、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）が挙げられる。
【００８８】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate；ＬＹ−３３３５３１)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。
抗高脂血症剤としては、例えばスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）が挙げられる。
【００８９】
降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121）、クロニジンが挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に含まれる化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ATL-962）、β３アゴニスト（例、AJ-9677、AZ40140）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）が挙げられる。
【００９０】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドが挙げられる。
【００９１】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)など）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)など）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)など）などが挙げられる。
【００９２】
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。化合物（Ｉ）は、例えば、以下に詳述する［製造法］、あるいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、下記の［製造法］において、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
下記の各製造法において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えばオーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＰＲＥＳＳ， ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション （Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ） ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９年刊などに記載の方法などが挙げられる。
【００９３】
［製造法］
化合物（Ｉ）は、例えば、下記アミド化反応によって製造される。
（アミド化反応）
【００９４】
【化９】
【００９５】
［式中の記号は前記と同意義を示す］
上記「アミド化反応」には、下記の「脱水縮合剤を用いる方法」および「カルボン酸ないしスルホン酸の反応性誘導体を用いる方法」などが含まれる。
【００９６】
ｉ）脱水縮合剤を用いる方法
化合物（ＩＩＩ）、１ないし５当量の化合物（ＩＩ）、および１ないし２当量の脱水縮合剤を、不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、１ないし１．５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、触媒量ないし５当量の塩基などの共存下に反応を行ってもよい。
上記「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）などが挙げられる。これらのなかでも、ＥＤＣ・ＨＣｌが好ましい。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
ここで、ニトリル系溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが用いられる。なかでも、アセトニトリルが好ましい。
アミド系溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどが用いられる。なかでも、ＤＭＦが好ましい。
ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素などが用いられる。なかでも、ジクロロメタンが好ましい。
エーテル系溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどが用いられる。なかでも、ＴＨＦが好ましい。
上記「塩基」としては、
１）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級（C1−6）アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド）などの強塩基；
２）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルカリ金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）などの無機塩基；および
３）例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのアミン類；例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基などが挙げられる。
これらの塩基のなかでも、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなどが好ましい。
反応温度は、通常、室温（本明細書中、室温とは１ないし３０℃の温度を意味する）である。反応時間は、例えば、１ないし２４時間である。
【００９７】
ｉｉ）カルボン酸ないしスルホン酸の反応性誘導体を用いる方法
化合物（ＩＩ）の反応性誘導体と１ないし５当量（好ましくは１ないし３当量）の化合物（ＩＩＩ）とを、不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量の塩基の共存下に反応を行ってもよい。
化合物（ＩＩ）の「反応性誘導体」としては、例えば、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物(例、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸またはＣ１−６アルキル炭酸との酸無水物)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、ＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル)などが挙げられる。
上記「置換基を有していてもよいフェノール」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。置換基の数は、例えば１ないし５個である。
ここで、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル）が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
また「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ)などが挙げられる。具体例としては、例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
また、「置換基を有していてもよいフェノール」の具体例としては、例えば、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノールなどが挙げられる。
反応性誘導体は、好ましくは酸ハライドである。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。
ここで、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒およびアミド系溶媒としては、前述の「脱水縮合剤を用いる方法」において例示したものが用いられる。
芳香族系溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどが用いられる。
脂肪族炭化水素系溶媒としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなどが用いられる。
ケトン系溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトンなどが用いられる。
スルホキシド系溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが用いられる。
上記「塩基」としては、前述の「脱水縮合剤を用いる方法」と同様のものが用いられ、好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどである。
反応温度は、通常、−２０℃ないし５０℃、好ましくは室温である。
反応時間は、通常、５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。
上記製造法において、原料化合物として用いられる化合物（ＩＩＩ）は、自体公知の方法、例えば、ＷＯ０３／７２１９７号パンフレットに記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。また、化合物（ＩＩ）は、自体公知の方法により製造することができる。
【００９８】
このようにして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応などが挙げられる。
【００９９】
上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル)、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル)、トリチル基、フタロイル基、N,N−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、Ｃ２−６アルケニル基(例、１−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル)、Ｃ７−１１アラルキル基(例、ベンジル)、フェニル基、トリチル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、Ｃ２−６アルケニル基(例、１−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル)、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル)、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、Ｃ２−６アルケニル基(例、1−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル)、Ｃ１−６アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール(例、１，３−ジオキサン)、非環状アセタール(例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール)などが挙げられる。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ 刊（１９８０）に記載の方法などに準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど)などを使用する方法、還元法などが用いられる。
【０１００】
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。
【０１０１】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
【０１０２】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
【０１０３】
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性など）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現など）に優れ、医薬として極めて有用である。
【実施例】
【０１０４】
本発明は、以下の参考例、実施例、実験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
なお、参考例および実施例中の略号は次の意味を有する。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：クワルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：ブロード、Ｊ：カップリング定数、
また、参考例および実施例中、％は特記しない限り重量％を示す。
【０１０５】
参考例１
1-ベンジル 4-tert-ブチル 2-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート
【０１０６】
【化１０】
【０１０７】
1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸（2.95 g, 8.10 mmol）、モルホリン（0.847 ml, 9.71 mmol）とHOBt（1.24 g, 8.10 mmol）のDMF（10 ml）溶液に、EDC.HCl（1.55 g, 8.10 mmol）を氷冷下加え、室温で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに溶かし、0.5N 塩酸、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）に通して、表題化合物3.51 g（定量的）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１０８】
参考例２
ベンジル 2-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０１０９】
【化１１】
【０１１０】
参考例１で得られた1-ベンジル 4-tert-ブチル 2-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート（3.51 g, 8.10 mmol）に4N塩化水素-酢酸エチル（40 ml）を加え、2時間後に溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶かし、炭酸カリウムを加えて塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、表題化合物2.51 g（収率92.9%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１１１】
参考例３
ベンジル 4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０１１２】
【化１２】
【０１１３】
参考例２で得られたベンジル 2-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート（2.51 g, 7.53 mmol）、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（1.53 g, 7.53 mmol）と酢酸（0.431 ml, 7.53 mmol）のTHF（30 ml）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2.39 g, 11.3 mmol）を加え、室温で16時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン-酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル）で精製して、表題化合物1.73 g（収率44.5%）を油状物として得た。
EI(pos) 517.2 [M+H]+
【０１１４】
参考例４
tert-ブチル 4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１１５】
【化１３】
【０１１６】
参考例３で得られたベンジル 4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート（1.72 g, 3.32 mmol）と10% パラジウム炭素（５０％含水品、1 g）にTHF（20 ml）を加え、水素雰囲気下に室温で16時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物1.27 g（定量的）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１１７】
参考例５
tert-ブチル 4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-4-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１１８】
【化１４】
【０１１９】
参考例４で得られたtert-ブチル 4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート（1.27 g, 3.32 mmol）をTHF（20 ml）に溶かし、氷冷下でトリエチルアミン（0.693 ml, 4.98 mmol）とトリフルオロ酢酸無水物（0.563 ml, 3.99 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、表題化合物1.31 g（収率82.4%）を油状物として得た。
EI(pos) 479.2 [M+H]+
【０１２０】
参考例６
4-{[4-(ピペリジン-4-イル)-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-イル]カルボニル}モルホリン 二塩酸塩
【０１２１】
【化１５】
【０１２２】
参考例５で得られたtert-ブチル 4-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)-4-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート（1.31 g, 2.74 mmol）に4N塩化水素-酢酸エチル（15 ml）を加えた。反応液を2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去して、表題化合物1.22 g（収率98.2%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１２３】
参考例７
1-ベンジル 4-tert-ブチル 2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート
【０１２４】
【化１６】
【０１２５】
1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸（5.26 g, 14.4 mmol）とジエチルアミン（1.79 ml, 17.3 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.78 g（収率29.4%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１２６】
参考例８
ベンジル 2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート
【０１２７】
【化１７】
【０１２８】
参考例７で得られた1-ベンジル 4-tert-ブチル 2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート（1.78 g, 4.24 mmol）を用いて、参考例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.14 g（収率83.5%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１２９】
参考例９
ベンジル 4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート
【０１３０】
【化１８】
【０１３１】
参考例８で得られたベンジル 2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート（582 mg, 1.82 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（399 mg, 2.00 mmol）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物916 mg（収率99.9%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１３２】
参考例１０
tert-ブチル 4-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１３３】
【化１９】
【０１３４】
参考例９で得られたベンジル 4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート（916 mg, 1.82 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物515 mg（収率76.7%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１３５】
参考例１１
tert-ブチル 4-[3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-4-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１３６】
【化２０】
【０１３７】
参考例１０で得られたtert-ブチル 4-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート（515 mg, 1.40 mmol）を用いて、参考例５と同様の操作を行うことにより、表題化合物584 mg（収率90.0%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１３８】
参考例１２
N,N-ジエチル-4-(ピペリジン-4-イル)-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-カルボキサミド
【０１３９】
【化２１】
【０１４０】
参考例１１で得られたtert-ブチル 4-[3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-4-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート（584 mg, 1.26 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行うことにより、表題化合物550 mg（定量的）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１４１】
参考例１３
tert-ブチル 3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-5-オキソピペラジン-1-カルボキシレート
【０１４２】
【化２２】
【０１４３】
4-(tert-ブトキシカルボニル)-6-オキソピペラジン-2-カルボン酸（800 mg, 3.28 mmol）とジエチルアミン（0.407 ml, 3.93 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物301 mg（収率30.7%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１４４】
参考例１４
N,N-ジエチル-6-オキソピペラジン-2-カルボキサミド 塩酸塩
【０１４５】
【化２３】
【０１４６】
参考例１３で得られたtert-ブチル 3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-5-オキソピペラジン-1-カルボキシレート（301 mg, 1.01 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物237 mg（定量的）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１４７】
参考例１５
tert-ブチル 4-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-5-オキソピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１４８】
【化２４】
【０１４９】
参考例１４で得られたN,N-ジエチル-6-オキソピペラジン-2-カルボキサミド 塩酸塩（237 mg, 1.01 mmol）、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（220 mg, 1.11 mmol）、酢酸（0.058 ml, 1.01 mmol）とトリエチルアミン（0.168 ml, 1.21 mmol）のTHF（5 ml）-メタノール（5 ml）混合溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（320 mg, 1.51 mmol）を加え、室温で3日間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン-酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル-メタノール＝５：１）で精製して、表題化合物87.6 mg（収率22.8%）を油状物として得た。
EI(pos) 383.1 [M+H]+
【０１５０】
参考例１６
N,N-ジエチル-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド 二塩酸塩
【０１５１】
【化２５】
【０１５２】
参考例１５で得られたtert-ブチル 4-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-5-オキソピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート（87.6 mg, 0.229 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物75.9 mg（収率93.2%）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１５３】
参考例１７
ベンジル 2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシレート
【０１５４】
【化２６】
【０１５５】
4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]モルホリン-2-カルボン酸（4.35 g, 16.4 mmol）とジエチルアミン（1.87 ml, 18.0 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行い、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物4.68 g（収率89.2%）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１５６】
参考例１８
N,N-ジエチルモルホリン-2-カルボキサミド
【０１５７】
【化２７】
【０１５８】
参考例１７で得られたベンジル 2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシレート（4.68 g, 14.6 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物2.39 g（収率87.9%）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１５９】
参考例１９
ベンジル 4-{2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート 塩酸塩
【０１６０】
【化２８】
【０１６１】
参考例１８で得られたN,N-ジエチルモルホリン-2-カルボキサミド（2.39 g, 12.8 mmol）とベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（3.29 g, 14.1 mmol）を用いて、参考例３と同様の操作を行い、得られた油状物に4N塩化水素-酢酸エチル（3.2 ml）を加え、ジイソプロピルエーテルで粉末にすることにより、表題化合物5.65 g（定量的）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１６２】
参考例２０
N,N-ジエチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩
【０１６３】
【化２９】
【０１６４】
参考例１９で得られたベンジル 4-{2-[(ジエチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート 塩酸塩（5.50 g, 12.5 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物3.32 g（収率87.0%）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１６５】
参考例２１
ベンジル 2-[(ジイソプロピルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシレート
【０１６６】
【化３０】
【０１６７】
4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]モルホリン-2-カルボン酸（2.60 g, 10.0 mmol）および塩化チオニル（12 ml）の混合物を3時間加熱還流した後、過剰の塩化チオニルを減圧留去した。残渣に酢酸エチル（25 ml）を加え、ジイソプロピルアミン（1.21 g, 12.0 mmol）およびトリエチルアミン（1.51 g, 15.0 mmol）を添加し、室温で1時間攪拌した。反応液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物2.36 g（収率67.8%）を油状物として得た。
EI(pos) 349 [M+H]+
【０１６８】
参考例２２
ベンジル 2-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシレート
【０１６９】
【化３１】
【０１７０】
4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]モルホリン-2-カルボン酸（2.60 g, 10.0 mmol）とシクロペンチルアミン（1.28 g, 15.0 mmol）を用いて、参考例２１と同様の操作を行い、酢酸エチル-ヘキサンで結晶化させることにより、表題化合物2.37 g（収率71.4%）を得た。
EI(pos) 333 [M+H]+
【０１７１】
参考例２３
ベンジル 2-[(1-アダマンチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシレート
【０１７２】
【化３２】
【０１７３】
4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]モルホリン-2-カルボン酸（2.60 g, 10.0 mmol）と1-アダマンタンアミン（2.27 g, 15.0 mmol）を用いて、参考例２１と同様の操作を行い、酢酸エチル-ヘキサンで結晶化させることにより、表題化合物3.70 g（収率92.9%）を得た。
EI(pos) 399 [M+H]+
【０１７４】
参考例２４
ベンジル 2-{[ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-カルボキシレート
【０１７５】
【化３３】
【０１７６】
4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]モルホリン-2-カルボン酸（2.60 g, 10.0 mmol）と2,2,2-トリフルオロエチルアミン（2.71 g, 15.0 mmol）を用いて、参考例２１と同様の操作を行うことにより、表題化合物0.89 g（収率20.8%）を油状物として得た。
EI(pos) 429 [M+H]+
【０１７７】
参考例２５
ベンジル 2-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-カルボキシレート
【０１７８】
【化３４】
【０１７９】
4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]モルホリン-2-カルボン酸（2.60 g, 10.0 mmol）とN-メチルシクロヘキサンアミン（1.28 g, 15.0 mmol）を用いて、参考例２１と同様の操作を行うことにより、表題化合物3.17 g（収率88.0%）を油状物として得た。
EI(pos) 361 [M+H]+
【０１８０】
参考例２６
ベンジル 2-(モルホリン-4-イルカルボニル)モルホリン-4-カルボキシレート
【０１８１】
【化３５】
【０１８２】
4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]モルホリン-2-カルボン酸（2.60 g, 10.0 mmol）とモルホリン（1.30 g, 15.0 mmol）を用いて、参考例２１と同様の操作を行うことにより、表題化合物2.70 g（収率80.8%）を油状物として得た。
EI(pos) 335 [M+H]+
【０１８３】
参考例２７
ベンジル 2-[(6-フルオロ-2-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシレート
【０１８４】
【化３６】
【０１８５】
4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]モルホリン-2-カルボン酸（2.60 g, 10.0 mmol）と6-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（1.81 g, 11.0 mmol）を用いて、参考例２１と同様の操作を行い、酢酸エチル-ヘキサンで結晶化させることにより、表題化合物3.67 g（収率89.0%）を得た。
EI(pos) 413 [M+H]+
【０１８６】
参考例２８
ベンジル 2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)モルホリン-4-カルボキシレート
【０１８７】
【化３７】
【０１８８】
4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]モルホリン-2-カルボン酸（2.60 g, 10.0 mmol）と1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（1.99 g, 15.0 mmol）を用いて、参考例２１と同様の操作を行うことにより、表題化合物3.16 g（収率83.1%）を油状物として得た。
EI(pos) 381 [M+H]+
【０１８９】
参考例２９
N,N-ジイソプロピルモルホリン-2-カルボキサミド
【０１９０】
【化３８】
【０１９１】
参考例２１で得られたベンジル 2-[(ジイソプロピルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシレート（2.37 g, 6.80 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.31 g（収率90.3%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１９２】
参考例３０
N-シクロペンチルモルホリン-2-カルボキサミド
【０１９３】
【化３９】
【０１９４】
参考例２２で得られたベンジル 2-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシレート（2.37 g, 7.13 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.22 g（収率86.5%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１９５】
参考例３１
N-(1-アダマンチル)モルホリン-2-カルボキサミド
【０１９６】
【化４０】
【０１９７】
参考例２３で得られたベンジル 2-[(1-アダマンチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシレート（3.70 g, 9.28 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物2.35 g（収率95.9%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０１９８】
参考例３２
N,N-ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)モルホリン-2-カルボキサミド
【０１９９】
【化４１】
【０２００】
参考例２４で得られたベンジル 2-{[ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-カルボキシレート（0.89 g, 2.07 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物0.52 g（収率85.2%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２０１】
参考例３３
N-シクロヘキシル-N-メチルモルホリン-2-カルボキサミド
【０２０２】
【化４２】
【０２０３】
参考例２５で得られたベンジル 2-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-カルボキシレート（3.17 g, 8.79 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.69 g（収率85.3%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２０４】
参考例３４
2-(モルホリン-4-イルカルボニル)モルホリン
【０２０５】
【化４３】
【０２０６】
参考例２６で得られたベンジル 2-(モルホリン-4-イルカルボニル)モルホリン-4-カルボキシレート（2.70 g, 8.07 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.42 g（収率88.2%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２０７】
参考例３５
6-フルオロ-2-メチル-1-(モルホリン-2-イルカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
【０２０８】
【化４４】
【０２０９】
参考例２７で得られたベンジル 2-[(6-フルオロ-2-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)カルボニル]モルホリン-4-カルボキシレート（3.67 g, 8.09 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物2.02 g（収率81.8%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２１０】
参考例３６
2-(モルホリン-2-イルカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
【０２１１】
【化４５】
【０２１２】
参考例２８で得られたベンジル 2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)モルホリン-4-カルボキシレート（3.16 g, 8.30 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.66 g（収率81.4%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２１３】
参考例３７
ベンジル 4-{2-[(ジイソプロピルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２１４】
【化４６】
【０２１５】
参考例２９で得られたN,N-ジイソプロピルモルホリン-2-カルボキサミド（1.31 g, 6.11 mmol）とベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（2.38 g, 10.2 mmol）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物2.25 g（収率85.5%）を油状物として得た。
EI(pos) 432 [M+H]+
【０２１６】
参考例３８
tert-ブチル 4-{2-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２１７】
【化４７】
【０２１８】
参考例３０で得られたN-シクロペンチルモルホリン-2-カルボキサミド（1.22 g, 6.15 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（2.10 g, 10.5 mmol）を用いて、参考例３と同様の操作を行い、酢酸エチル-ヘキサンで結晶化させることにより、表題化合物1.73 g（収率73.9%）を粉末として得た。
EI(pos) 382 [M+H]+
【０２１９】
参考例３９
tert-ブチル 4-{2-[(1-アダマンチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２２０】
【化４８】
【０２２１】
参考例３１で得られたN-(1-アダマンチル)モルホリン-2-カルボキサミド（2.35 g, 8.88 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（2.70 g, 13.5 mmol）を用いて、参考例３と同様の操作を行い、酢酸エチル-ヘキサンで結晶化させることにより、表題化合物2.59 g（収率64.6%）を粉末として得た。
EI(pos) 448 [M+H]+
【０２２２】
参考例４０
tert-ブチル 4-(2-{[ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２２３】
【化４９】
【０２２４】
参考例３２で得られたN,N-ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)モルホリン-2-カルボキサミド（0.52 g, 1.76 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（0.62 g, 3.11 mmol）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物0.60 g（収率71.4%）を油状物として得た。
EI(pos) 478 [M+H]+
【０２２５】
参考例４１
tert-ブチル 4-(2-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２２６】
【化５０】
【０２２７】
参考例３３で得られたN-シクロヘキシル-N-メチルモルホリン-2-カルボキサミド（1.69 g, 7.46 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（2.62 g, 13.1 mmol）を用いて、参考例３と同様の操作を行い、酢酸エチル-ヘキサンで結晶化させることにより、表題化合物2.05 g（収率67.2%）を粉末として得た。
EI(pos) 410 [M+H]+
【０２２８】
参考例４２
tert-ブチル 4-[2-(モルホリン-4-イルカルボニル)モルホリン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２２９】
【化５１】
【０２３０】
参考例３４で得られた2-(モルホリン-4-イルカルボニル)モルホリン（1.42 g, 7.09 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（2.41 g, 12.1 mmol）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物2.01 g（収率74.1%）を油状物として得た。
EI(pos) 384 [M+H]+
【０２３１】
参考例４３
tert-ブチル 4-{2-[(6-フルオロ-2-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)カルボニル]モルホリン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２３２】
【化５２】
【０２３３】
参考例３５で得られた6-フルオロ-2-メチル-1-(モルホリン-2-イルカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（2.02 g, 7.25 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（2.65 g, 13.3 mmol）を用いて、参考例３と同様の操作を行い、酢酸エチル-ヘキサンで結晶化させることにより、表題化合物2.29 g（収率68.5%）を粉末として得た。
EI(pos) 462 [M+H]+
【０２３４】
参考例４４
tert-ブチル 4-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)モルホリン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２３５】
【化５３】
【０２３６】
参考例３６で得られた2-(モルホリン-2-イルカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（1.66 g, 6.73 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（2.48 g, 12.4 mmol）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物2.31 g（収率79.9%）を油状物として得た。
EI(pos) 430 [M+H]+
【０２３７】
参考例４５
N,N-ジイソプロピル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 二塩酸塩
【０２３８】
【化５４】
【０２３９】
参考例３７で得られたベンジル 4-{2-[(ジイソプロピルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート（1.00 g, 2.31 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行った。得られる油状物に4N塩化水素-酢酸エチルを加え、生じた粉末を酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物0.73 g（収率84.9%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.12-1.34 (12H, m), 2.00 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.88 (2H, m), 3.14 (2H, m), 3.47-3.33 (6H, m), 4.01-4.13 (3H, m), 4.82 (1H, d, J = 9.4 Hz), 9.00 (1H, d, J = 9.9 Hz), 9.38 (1H, d, J = 9.9 Hz), 12.05 (1H, br).
EI(pos) 298 [M+H]+
【０２４０】
参考例４６
N-シクロペンチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 二塩酸塩
【０２４１】
【化５５】
【０２４２】
参考例３８で得られたtert-ブチル 4-{2-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート（1.73 g, 4.53 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、得られる粉末を酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物1.20 g（収率76.9%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.47 (4H, m), 1.63 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.30 (2H, m), 2.88 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.43 (5H, m), 4.03 (3H, m), 4.50 (1H, d), 8.03 (1H, br), 8.87 (1H, br), 9.20 (1H, br), 12.09 (1H, br).
EI(pos) 282 [M+H]+
【０２４３】
参考例４７
N-(1-アダマンチル)-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 二塩酸塩
【０２４４】
【化５６】
【０２４５】
参考例３９で得られたtert-ブチル 4-{2-[(1-アダマンチルアミノ)カルボニル]モルホリン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート（2.59 g, 5.78 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、得られる粉末を酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物1.91 g（収率81.9%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.62 (6H, m), 1.93 (6H, m), 2.01 (5H, m), 2.31 (2H, m), 2.86 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.44 (5H, m), 4.08 (2H, m), 4.45 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, s), 8.94 (1H, br), 9.33 (1H, br), 12.15 (1H, br).
EI(pos) 348 [M+H]+
【０２４６】
参考例４８
4-(ピペリジン-4-イル)-N,N-ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)モルホリン-2-カルボキサミド 二塩酸塩
【０２４７】
【化５７】
【０２４８】
参考例４０で得られたtert-ブチル 4-(2-{[ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（0.60 g, 1.25 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、得られる粉末を酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物0.40 g（収率76.8%）を得た。
EI(pos) 378 [M+H]+
【０２４９】
参考例４９
N-シクロヘキシル-N-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 二塩酸塩
【０２５０】
【化５８】
【０２５１】
参考例４１で得られたtert-ブチル 4-(2-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]カルボニル}モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（2.05 g, 5.00 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、得られる粉末を酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物1.63 g（収率85.3%）を得た。
EI(pos) 310 [M+H]+
【０２５２】
参考例５０
2-(モルホリン-4-イルカルボニル)-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン 二塩酸塩
【０２５３】
【化５９】
【０２５４】
参考例４２で得られたtert-ブチル 4-[2-(モルホリン-4-イルカルボニル)モルホリン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート（2.01 g, 5.24 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、得られる粉末を酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物1.43 g（収率76.9%）を得た。
EI(pos) 284 [M+H]+
【０２５５】
参考例５１
6-フルオロ-2-メチル-1-{[4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-イル]カルボニル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン 二塩酸塩
【０２５６】
【化６０】
【０２５７】
参考例４３で得られたtert-ブチル 4-{2-[(6-フルオロ-2-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)カルボニル]モルホリン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート（2.29 g, 4.96 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、得られる粉末を酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物2.00 g（収率93.5%）を得た。
EI(pos) 362 [M+H]+
【０２５８】
参考例５２
2-{[4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-イル]カルボニル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 二塩酸塩
【０２５９】
【化６１】
【０２６０】
参考例４４で得られたtert-ブチル 4-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)モルホリン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート（2.31 g, 5.37 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行い、得られる粉末を酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物1.73 g（収率80.1%）を得た。
EI(pos) 330 [M+H]+
【０２６１】
参考例５３
1-ベンジル 4-tert-ブチル 2-[(エチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート
【０２６２】
【化６２】
【０２６３】
1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸（1.50 g, 4.12 mmol）と70%エチルアミン水溶液（0.319 ml, 4.94 mmol）を用いて、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.61 g（定量的）を油状物として得た。
EI(pos) 392 [M+H]+
【０２６４】
参考例５４
ベンジル 2-[(エチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート
【０２６５】
【化６３】
【０２６６】
参考例５３で得られた1-ベンジル 4-tert-ブチル 2-[(エチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート（1.61 g, 4.12 mmol）を用いて、参考例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.07 g（収率89.5%）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２６７】
参考例５５
ベンジル 4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-[(エチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート
【０２６８】
【化６４】
【０２６９】
参考例５４で得られたベンジル 2-[(エチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート（1.07 g, 3.67 mmol）とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（805 mg, 4.04 mmol）を用いて、参考例３と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.37 g（収率78.6%）を油状物として得た。
EI(pos) 475.3 [M+H]+
【０２７０】
参考例５６
tert-ブチル 4-{3-[(エチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２７１】
【化６５】
【０２７２】
参考例５５で得られたベンジル 4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-[(エチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート（1.36 g, 2.87 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物976 mg（定量的）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２７３】
参考例５７
tert-ブチル 4-[3-[(エチルアミノ)カルボニル]-4-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２７４】
【化６６】
【０２７５】
参考例５６で得られたtert-ブチル 4-{3-[(エチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート（976 mg, 2.87 mmol）を用いて、参考例５と同様の操作を行うことにより、表題化合物1.25 g（収率99.9%）を油状物として得た。
EI(pos) 437.3 [M+H]+
【０２７６】
参考例５８
N-エチル-4-(ピペリジン-4-イル)-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-カルボキサミド
【０２７７】
【化６７】
【０２７８】
参考例５７で得られたtert-ブチル 4-[3-[(エチルアミノ)カルボニル]-4-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート（1.24 g, 2.84 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行った。得られる油状物にジイソプロピルエーテルを加え、表題化合物1.16 g（定量的）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２７９】
参考例５９
N,N-ジエチル-3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド
【０２８０】
【化６８】
【０２８１】
3-ブロモ-N,N-ジエチルベンズアミド（3.00 g, 11.7 mmol）、ピリジン-4-イルボロン酸（2.88 g, 23.4 mmol）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（11.7 ml）のTHF（120 ml）溶液に窒素雰囲気下でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（406 mg, 0.351 mmol）を加え、１日間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、水層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン-酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル）で精製して、表題化合物2.05 g（収率68.8%）を油状物として得た。
EI(pos) 255.2 [M+H]+
【０２８２】
参考例６０
tert-ブチル 4-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２８３】
【化６９】
【０２８４】
参考例５９で得られたN,N-ジエチル-3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド（1.73 g, 6.80 mmol）とロジウム炭素（700 mg）の酢酸（40 ml）懸濁液を0.5 MPaの水素雰囲気下に80℃で５時間攪拌した。反応終了後、ロジウム炭素をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣、炭酸カリウム（2.82 g, 20.4 mmol）のTHF（50 ml）−水（50 ml）混合溶液に、二炭酸ジtert-ブチル（1.56 ml, 6.80 mmol）を加え16時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水層を分離した。該水層を0.5N 塩酸、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から１：１）に通して、表題化合物1.23 g（収率50.2%）を油状物として得た。
EI(pos) 361.0 [M+H]+
【０２８５】
参考例６１
N,N-ジエチル-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド 塩酸塩
【０２８６】
【化７０】
【０２８７】
参考例６０で得られたtert-ブチル 4-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピペリジン-1-カルボキシレート（1.23 g, 3.41 mmol）を用いて、参考例６と同様の操作を行うことにより、表題化合物906 mg（収率89.7%）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２８８】
参考例６２
ベンジル 4-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-4-ニトロフェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート
【０２８９】
【化７１】
【０２９０】
N,N-ジエチル-5-フルオロ-2-ニトロベンズアミド（5.60 g, 23.3 mmol）、ベンジル ピペラジン-1-カルボキシレート（9.00 ml, 46.6 mmol）と炭酸カリウム（3.22 g, 23.3 mmol）のDMSO（45 ml）懸濁液を60℃で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル）に通して、表題化合物9.21 g（収率89.4%）を油状物として得た。
EI(pos) 441.2 [M+H]+
【０２９１】
参考例６３
ベンジル 4-{4-アミノ-3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート
【０２９２】
【化７２】
【０２９３】
参考例６２で得られたベンジル 4-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-4-ニトロフェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート（605 mg, 1.37 mmol）の90％酢酸（20 ml）溶液に亜鉛粉末（4.49 g, 68.7 mmol）を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物564 mg（定量的）を油状物として得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０２９４】
参考例６４
ベンジル 4-{3-[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート
【０２９５】
【化７３】
【０２９６】
参考例６３で得られたベンジル 4-{4-アミノ-3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート（564 mg, 1.37 mmol）をエタノール（7 ml）と硫酸（2.3 ml）に溶解後、亜硝酸ナトリウム（190 mg, 2.75 mmol）を加え、3時間攪拌した。反応溶液に銅紛（175 mg, 2.75 mmol）を加え、2時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル）に通して、表題化合物392 mg（収率77.6%）を油状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (3H, t, J = 6.0 Hz), 3.20 (4H, m), 3.48 (2H, m), 3.66 (4H, m), 5.17 (2H, s), 6.13(1H, m), 7.02(1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.14(1H, d, J = 6.0 Hz), 7.26-7.40(7H, m).
EI(pos) 367.9 [M+H]+
【０２９７】
参考例６５
ベンジル 4-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート
【０２９８】
【化７４】
【０２９９】
参考例６４で得られたベンジル 4-{3-[(エチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート（392 mg, 1.07 mmol）のTHF（5 ml）溶液に60%水素化ナトリウム（64.0 mg, 1.60 mmol）とヨウ化エチル（0.102 ml, 1.28 mmol）を加え、60℃で16時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から１：３）に通して、表題化合物205 mg（収率48.6%）を油状物として得た。
EI(pos) 396.0 [M+H]+
【０３００】
参考例６６
N,N-ジエチル-3-(ピペラジン-1-イル)ベンズアミド
【０３０１】
【化７５】
【０３０２】
参考例６５で得られたベンジル 4-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}ピペラジン-1-カルボキシレート（205 mg, 0.518 mmol）を用いて、参考例４と同様の操作を行うことにより、表題化合物135 mg（定量的）を得た。これ以上精製することなく次工程に進んだ。
【０３０３】
実施例１
4-{[4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-イル]カルボニル}モルホリン
【０３０４】
【化７６】
【０３０５】
参考例６で得られた4-{[4-ピペリジン-4-イル-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-イル]カルボニル}モルホリン 二塩酸塩（206 mg, 0.456 mmol）、アントラセン-9-カルボン酸（101 mg, 0.456 mmol）、HOBt（70 mg, 0.456 mmol）とトリエチルアミン（0.14 ml, 1.00 mmol）のDMF（1 ml）溶液にEDC.HCl（87.5 mg, 0.456 mmol）を氷冷下加え、室温で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン-酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル）で精製して、表題化合物226 mg（収率85.0%）を油状物として得た。
EI(pos) 583.2 [M+H]+
【０３０６】
実施例２
4-({4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-2-イル}カルボニル)モルホリン
【０３０７】
【化７７】
【０３０８】
実施例１で得られた4-{[4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-イル]カルボニル}モルホリン（226 mg, 0.388 mmol）と炭酸カリウム（161 mg, 1.16 mmol）にメタノール（3 ml）と水（1 ml）を加え、16時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジイソプロピルエーテル-ヘキサン（１：１）で粉末にすることにより、表題化合物162 mg（収率85.7%）を得た。
EI(pos) 487.1 [M+H]+
【０３０９】
実施例３
4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-N,N-ジエチル-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-カルボキサミド
【０３１０】
【化７８】
【０３１１】
参考例１２で得られたN,N-ジエチル-4-(ピペリジン-4-イル)-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-カルボキサミド（550 mg, 1.26 mmol）とアントラセン-9-カルボン酸（307 mg, 1.38 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物328 mg（収率45.8％）を油状物として得た。
EI(pos) 569.1 [M+H]+
【０３１２】
実施例４
4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-N,N-ジエチルピペラジン-2-カルボキサミド
【０３１３】
【化７９】
【０３１４】
実施例３で得られた4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-N,N-ジエチル-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-カルボキサミド（306 mg, 0.538 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物234 mg（収率92.1％）を油状物として得た。
EI(pos) 473.1 [M+H]+
【０３１５】
実施例５
4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-N,N-ジエチル-6-オキソピペラジン-2-カルボキサミド
【０３１６】
【化８０】
【０３１７】
参考例１６で得られたN,N-ジエチル-6-オキソ-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド 二塩酸塩（74.2 mg, 0.209 mmol）とアントラセン-9-カルボン酸（51.1 mg, 0.230 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、油状物を得た。得られる油状物にジイソプロピルエーテルを加え、表題化合物72.8 mg（収率71.4％）を粉末として得た。
EI(pos) 487.2 [M+H]+
【０３１８】
実施例６
4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-N,N-ジエチルモルホリン-2-カルボキサミド
【０３１９】
【化８１】
【０３２０】
参考例２０で得られたN,N-ジエチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩（200 mg, 0.654 mmol）とアントラセン-9-カルボン酸（160 mg, 0.719 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物197 mg（収率63.5％）を得た。
EI(pos) 474.0 [M+H]+
【０３２１】
実施例７
4-[1-(2,6-ジフェニルイソニコチノイル)ピペリジン-4-イル]-N,N-ジエチルモルホリン-2-カルボキサミド
【０３２２】
【化８２】
【０３２３】
参考例２０で得られたN,N-ジエチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩（170 mg, 0.556 mmol）と2,6-ジフェニルイソニコチン酸（168 mg, 0.556 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物143 mg（収率48.8％）を得た。
EI(pos) 527.0 [M+H]+
【０３２４】
実施例８
N,N-ジエチル-4-(1-{[2-(2-チエニル)キノリン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド
【０３２５】
【化８３】
【０３２６】
参考例２０で得られたN,N-ジエチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド 塩酸塩（195 mg, 0.638 mmol）と2-(2-チエニル)キノリン-4-カルボン酸（163 mg, 0.638 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物296 mg（収率91.6%）を得た。
EI(pos) 507.3 [M+H]+
【０３２７】
実施例９
4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-N-エチル-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-カルボキサミド
【０３２８】
【化８４】
【０３２９】
参考例５８で得られたN-エチル-4-(ピペリジン-4-イル)-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-カルボキサミド（1.16 g, 2.84 mmol）とアントラセン-9-カルボン酸（631 mg, 2.84 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物856 mg（収率55.6%）を油状物として得た。
EI(pos) 541.3 [M+H]+
【０３３０】
実施例１０
4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-N-エチルピペラジン-2-カルボキサミド
【０３３１】
【化８５】
【０３３２】
実施例９で得られた4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-N-エチル-1-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-2-カルボキサミド（855 mg, 1.58 mmol）を用いて、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物525 mg（収率74.7％）を油状物として得た。
EI(pos) 445.2 [M+H]+
【０３３３】
実施例１１
3-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【０３３４】
【化８６】
【０３３５】
参考例６１で得られたN,N-ジエチル-3-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド 塩酸塩（140 mg, 0.472 mmol）とアントラセン-9-カルボン酸（105 mg, 0.472 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物139 mg（収率63.4％）を油状物として得た。
EI(pos) 465.0 [M+H]+
【０３３６】
実施例１２
3-[4-(9-アントリルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【０３３７】
【化８７】
【０３３８】
参考例６６で得られたN,N-ジエチル-3-(ピペラジン-1-イル)ベンズアミド（135 mg, 0.517 mmol）とアントラセン-9-カルボン酸（115 mg, 0.517 mmol）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物173 mg（収率72.2%）を油状物として得た。
EI(pos) 466.0 [M+H]+
【０３３９】
実施例１３−１８２では、参考例４５-５２で得られた８種類のアミン（60.0 μmol）と各種カルボン酸（65.0 μmol）を用いて、実施例１に示した方法と同様の方法により、表題化合物をギ酸塩として得た。これらの化合物を表１−表７に示す。なお、表中の化合物は、式
【０３４０】
【化８８】
【０３４１】
として示され、また、表中の第１段目は実施例番号、第２段目は収量（ｍｇ）、第３段目は収率（％）、第４段目はＥＩ(pos)［Ｍ+Ｈ］+をそれぞれ示す。
【０３４２】
【表１】
【０３４３】
【表２】
【０３４４】
【表３】
【０３４５】
【表４】
【０３４６】
【表５】
【０３４７】
【表６】
【０３４８】
【表７】
【０３４９】
実験例１
以下の方法により、本発明化合物のＡＣＣ１阻害作用を評価した。
（１）ヒトＡＣＣ１遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＡＣＣ１遺伝子は、ヒト肝臓cDNAライブラリー（Clontech社）を鋳型とし、以下に示すPrimer 1およびPrimer 2を用いたPCRによりクローニングした。Primer1およびPrimer 2は、ヒトACC1遺伝子の塩基配列（Genbank Accession U19822）情報より、SalI、NotI制限酵素認識配列を加えて作製した。
Primer 1 5’AAAAGTCGACCCACCATGGATGAACCTTCTCCCTTGGCCC
Primer 2 5’AAAAGCGGCCGCCTACGTAGAAGGGGAGTCCATAGTG
PCRはPyrobest DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen社)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、NotIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、NotIで消化したpFAST-BacHTc(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC1/pFAST-BacHTcを作製した。
該発現プラスミドおよびBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン社)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＡＣＣ１を調製した。
【０３５０】
（２）ＡＣＣ１タンパクの調製
SF-9細胞（インビトロジェン社）を昆虫細胞用培地（10％ウシ胎児血清（トレース社）、50mg/L Gentamicin（インビトロジェン社）、0.1% Pluronic F-68（インビトロジェン社）を含むSf-900IISFM培地（インビトロジェン社））1Ｌに1×106 cells/mLとなるように播種し、2L容マイヤーを用いて27℃、100rpmで振盪培養した。
培養24時間後に組換えバキュロウイルスBAC-ACC1を10ｍＬ添加し、さらに3日間の培養を行った。培養液を1000×gで5分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン社）で洗浄して同条件で遠心分離後、得られる細胞を-80℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Complete Protease Inhibitor（ベーリンガー社）を添加した10% Glycerol、0.13M NaCl、1mM EDTA、25mM Sodiumβ−Glycerophosphate、1mM Sodium Orthovanadate を含む25mM HEPES緩衝液 (pH7.5)100 mLに懸濁した。得られる懸濁液をポリトロンホモジナイザー（キネマティカ社）を用いて20,000 rpm, 30秒の条件で3回ホモジナイズした。得られる細胞破砕液を185700×g, 50分間の遠心分離により清澄化後、0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をNi-NTA Super Flow Gel (キアゲン社) 12mLを詰めたカラムに流速約5 mL/minで通した。カラムを緩衝液A（0.3M NaClを含む50mM HEPES（ｐH7.5））で洗浄し、更に20mM Imidazoleを含む緩衝液Aで洗浄した後、100mM Imidazoleを含む緩衝液Aで溶出した。溶出液を分画分子量30Kのビバスピン20（ビバサイエンス社）で濃縮した。得られる濃縮液を10mM MgCl2、2mM Dithiothreitol、10mM Tripotassium Citrate、0.3M NaClを含む50mM HEPES(pH7.5)で平衡化したSephadex G-25(アマシャムバイオサイエンス社)358mLを用いて透析した。透析内液を分画分子量30Kのビバスピン20（ビバサイエンス社）で濃縮した後、濃縮液を0.22μmフィルターでろ過し、ＡＣＣ１を得た。得られたＡＣＣ１は-80℃で凍結保存した。
【０３５１】
（３）ＡＣＣ１阻害活性の測定
上記（２）で得られたＡＣＣ１（0.93mg/ml）を酵素反応用緩衝液（50mM HEPES (pH7.5), 10mM MgCl2, 10mM Tripottasium Citrate, 2mM Dithiothreitol , 0.75mg/ml Fatty acid free BSA）で8μg/mlの濃度に希釈後、384 well assay plate(Nunc 265196)の各ウェルに10μlずつ添加した。
以後、後述の実験例２−（３）と同様にして、ＡＣＣ１阻害率（％）を求め、ＩＣ50値を算出した。
結果を［表８］に示す。
【０３５２】
【表８】
【０３５３】
表８に示されるように、本発明化合物は、優れたＡＣＣ１阻害作用を有する。
【０３５４】
実験例２
以下の方法により、本発明化合物のＡＣＣ２阻害作用を評価した。
（１）ヒトＡＣＣ２遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＡＣＣ２遺伝子は、ヒト骨格筋cDNAライブラリー（Clontech社）を鋳型とし、以下に示すPrimer 1およびPrimer 2を用いたPCRによりクローニングした。Primer1およびPrimer 2は、ヒトACC2遺伝子の塩基配列（Genbank Accession U89344）情報より、SalI、XbaI制限酵素認識配列を加えて作製した。
Primer 1 5’AAAAGTCGACCCACCATGGTCTTGCTTCTTTGTCTATCTTG
Primer 2 5’TTTTTCTAGATCAGGTAGAGGCCGGGCTGTCCATG
PCRはPyrobest DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen社)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、XbaIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、XbaIで消化したpFAST-BacHTa(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC2/pFAST-BacHTaを作製した。
該発現プラスミドを鋳型とし、以下に示すPrimer 3およびPrimer 4を用いたPCRにより、ミトコンドリア移行配列を除去したACC2を発現させるためのプラスミドを作製した。
Primer 3 5’CCAGGTCGACCCGCCAACGGGACTGGGACACAAGG
Primer 4 5’CGCACTCTCAGTTTCCCGGATTCCC
PCRはPyrobest-DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7Blue vector(Novagen)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、AflIIで消化した。得られるDNA断片を、制限酵素SalI、AflIIで消化したpFAST-BacHTa(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC2mito7/pFAST-BacHTaを作製した。
該発現プラスミドおよびBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン社)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＡＣＣ２（N terminal deletion(以下Nd)）を調製した。
【０３５５】
（２）ＡＣＣ２(Ｎｄ)タンパクの調製
SF-9細胞（インビトロジェン社）を昆虫細胞用培地（10％ウシ胎児血清（トレース社）、50mg/L Gentamicin（インビトロジェン社）、0.1% Pluronic F-68（インビトロジェン社）を含むSf-900IISFM培地（インビトロジェン社））2Ｌに0.5×106 cells/mLとなるように播種し、Waveバイオリアクター（Wave社）を用いて27℃、20rpm、揺動角度6度、酸素濃度30%で振盪培養した。
培養4日目に3Lの昆虫細胞用培地を加え揺動角度を8度にし、さらに培養を行った。培養5日目に組換えバキュロウイルスBAC-ACC2（Nd）を100ｍＬ添加し、さらに昆虫細胞用培地5Lを加え、揺動角度を11度として3日間の培養を行った。培養液を1000×gで10分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン社）で洗浄して同条件で遠心分離後、得られる細胞を-80℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Complete Protease Inhibitor（ベーリンガー社）を添加した10% Glycerol、0.13M NaCl、1mM EDTA、25mM Sodiumβ−Glycerophosphate、1mM Sodium Orthovanadate を含む25mM HEPES緩衝液 (pH7.5)900 mLに懸濁した。得られる懸濁液をポリトロンホモジナイザー（キネマティカ社）を用いて20,000 rpm, 30秒の条件で3回ホモジナイズした。得られる細胞破砕液を31000×g, 60分間の遠心分離により清澄化後、0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をNi-NTA Super Flow Gel (キアゲン社) 60mLを詰めたカラムに流速約5 mL/minで通した。カラムを緩衝液A（0.3M NaClを含む50mM HEPES（ｐH7.5））で洗浄し、更に20mM Imidazoleを含む緩衝液Aで洗浄した後、100mM Imidazoleを含む緩衝液Aで溶出した。溶出液を分画分子量30Kのビバスピン20（ビバサイエンス社）で濃縮した。得られる濃縮液を10mM MgCl2、2mM Dithiothreitol、10mM Tripotassium Citrate、0.3M NaClを含む50mM HEPES(pH7.5)に対して透析した。透析内液を0.22μmフィルターでろ過し、ＡＣＣ２（Ｎｄ）を得た。得られたＡＣＣ２（Ｎｄ）は-80℃で凍結保存した。
【０３５６】
（３）ＡＣＣ２阻害活性の測定
上記（２）で得られたＡＣＣ２（Ｎｄ）（1.1mg/ml）を酵素反応用緩衝液（50mM HEPES (pH7.5), 10mM MgCl2, 10mM Tripottasium Citrate, 2mM Dithiothreitol , 0.75mg/ml Fatty acid free BSA）で6.4μg/mlの濃度に希釈後、384 well assay plate(Nunc 265196)の各ウェルに10μlずつ添加した。ついで、各ウェルに、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を酵素反応用緩衝液で希釈した溶液5μlずつを添加し、30℃で60分間インキュベーションした。ついで、各ウェルに、基質溶液（50mM KHCO3, 200uM ATP, 200uM Acetyl-CoA）5μlずつを添加し、30℃で20分間反応させた（試験化合物添加群）。
また、試験化合物を添加しない以外、上記と同様の反応を行った（試験化合物非添加群）。さらに、試験化合物およびAcetyl-CoAを添加しない以外、上記と同様の反応を行った（コントロール群）。
このようにして得られる各反応液にマラカイトグリーン液5μlずつを添加し攪拌することにより反応を停止させた。得られる反応液を室温で20分間放置した後、wallac1420(Perkin Elmer社)を用いて吸光度(620nm)を測定した。なお、前記マラカイトグリーン液は、A液（0.12%マラカイトグリーン溶液。5N H2SO4で調製、遮光し4℃で保存）、B液（7.5%アンモニウムモリブデート水溶液。用時調製）およびC液（11% Tween 20水溶液。室温保存）を、A液：B液：C液＝100：25：2の割合（容積比）で混合することにより調製した。
ついで、ＡＣＣ２阻害率（％）を計算式：
(1−(試験化合物添加群の吸光度−コントロール群の吸光度)÷（試験化合物非添加群の吸光度−コントロール群の吸光度）)×100
により求め、ＩＣ50値を算出した。
結果を［表９］に示す。
【０３５７】
【表９】
【０３５８】
表９に示されるように、本発明化合物は、優れたＡＣＣ２阻害作用を有する。
【０３５９】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ mg
２）微粉末セルロース １０ mg
３）乳糖 １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム １ mg
計 ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【０３６０】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ g
２）乳糖 ５０ g
３）トウモロコシデンプン １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム １ g
１０００錠 計 １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０３６１】
本発明化合物は、ＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症などの予防・治療に有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
Ｅは、置換されていてもよい環状基（ただし、該環状基はスピロ環基でない。また、該環状基が単環基であるとき、該環状基は、置換基として、置換されていてもよい環状基を少なくとも２個有する。）を；
ＤおよびＧは、独立してカルボニル基またはスルホニル基を；
環Ｐは、置換されていてもよい含窒素５または６員非芳香族複素環を；
環Ｑは、置換されていてもよい芳香環または置換されていてもよい非芳香族複素環（ただし該非芳香族複素環は２個以上のヘテロ原子を含む）を；
ＡおよびＬは、独立してＣ、ＣＨまたはＮを；
Ｊは、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基を示す。］
で表される化合物またはその塩（ただし、「4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)モルホリン」を除く）。
【請求項２】
Ｅが置換されていてもよい芳香環基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項４】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項５】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤。
【請求項６】
肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドロームまたは筋肉減少症の予防・治療剤である請求項４記載の医薬。
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
Ｅは、置換されていてもよい環状基（ただし、該環状基はスピロ環基でない。また、該環状基が単環基であるとき、該環状基は、置換基として、置換されていてもよい環状基を少なくとも２個有する。）を；
ＤおよびＧは、独立してカルボニル基またはスルホニル基を；
環Ｐは、置換されていてもよい含窒素５または６員非芳香族複素環を；
環Ｑは、置換されていてもよい芳香環または置換されていてもよい非芳香族複素環（ただし該非芳香族複素環は２個以上のヘテロ原子を含む）を；
ＡおよびＬは、独立してＣ、ＣＨまたはＮを；
Ｊは、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基を示す。］
で表される化合物またはその塩（ただし、「4-[1-(9-アントリルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-(モルホリン-4-イルカルボニル)モルホリン」を除く）。
【請求項２】
Ｅが置換されていてもよい芳香環基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項４】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項５】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤。
【請求項６】
肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドロームまたは筋肉減少症の予防・治療剤である請求項４記載の医薬。
【公開番号】特開２００６−１３１５５９（Ｐ２００６−１３１５５９Ａ）
【公開日】平成１８年５月２５日（２００６．５．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−３２３００８（Ｐ２００４−３２３００８）
【出願日】平成１６年１１月５日（２００４．１１．５）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年５月２５日（２００６．５．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月５日（２００４．１１．５）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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