電位依存性ナトリウムチャネルの調節因子としての第四級α−アミノカルボキサミド誘導体
本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの調節が介在する疾患および病態を治療するための式（Ｉ）：
で示される第四級α−アミノカルボキシアミド誘導体に関する。
で示される第四級α−アミノカルボキシアミド誘導体に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキルであるか；あるいは、かかるＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換３、４、５または６員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３アルケニル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシＣ１−３アルキルまたは（ＣＨ２）ｔＯＨであるか；
あるいは、かかるＲ１およびＲ３は、相互連結原子と一緒になって、飽和または不飽和５〜７員環を形成し、ただし、環に１個だけヘテロ原子が存在し、それは窒素でなければならず；
Ｘは炭素または窒素であり；
ｎは、０、１または２であり、ここで、ｎが存在する場合、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群から選択され；
ｑは１または２であり；
ｔは１または２であり；
Ｒ５またはＲ６のいずれかは、−Ｏ−Ｒ７または−ＯＣＨ２Ｒ７であり、ここで、他のＲ５またはＲ６は、水素またはＲ４であり；ここで、Ｒ７は、フェニル環または５〜６員の芳香族複素環のいずれかであり（独立して、１個または複数の窒素、硫黄または酸素原子を含有）、ここで、フェニル環または複素環のいずれかは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘが炭素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｑが１である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、−Ｏ−Ｒ７または−ＯＣＨ２Ｒ７であって、Ｒ６が、水素またはＲ４であり；ここで、Ｒ７は、フェニル環または５または６員の芳香族複素環のいずれかであり（独立して、１個または複数の窒素、硫黄または酸素原子を含有）、ここで、フェニル環または複素環は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ３が、相互連結原子と一緒になって、５員ピロリジノン環を形成する、前記請求項のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が両方水素である、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（２−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−２−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
２−［（｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−イル］フェニル｝オキシ）メチル］ベンゾニトリル；
２−（｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−イル］フェニル｝オキシ）ベンゾニトリル；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−９−エン−６−オン；
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オン；
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オン；
（５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；および
（５Ｓ，７Ｓ）−７−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンである式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグおよびその医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
治療に用いるための、請求項１〜７のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１０】
電位依存性ナトリウムチャネルの調節が介在する疾患または病態を治療または予防するのに用いるための、請求項１〜７のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１１】
疾患または病態が、うつ病または気分障害である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
疾患または病態が、双極性障害である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
疾患または病態が、物質関連障害である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
電位依存性ナトリウムチャネルの調節が介在する疾患または病態を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
【請求項１５】
疾患または病態が、うつ病または気分障害である、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
疾患または病態が、双極性障害である、請求項１４記載の使用。
【請求項１７】
疾患または病態が、物質関連障害である、請求項１４記載の使用。
【請求項１８】
哺乳類の電位依存性ナトリウムの調節が介在する疾患または病態の治療または予防の方法であって、有効量の請求項１〜７のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項１９】
疾患または病態が、うつ病または気分障害である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
疾患または病態が、双極性障害である、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
疾患または病態が、物質関連障害である、請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
電位依存性ナトリウムチャネルの調節が介在する疾患または病態を治療または予防するための、請求項１〜７のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
【請求項２３】
疾患または病態が、うつ病または気分障害である、請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
疾患または病態が、双極性障害である、請求項２２記載の使用。
【請求項２５】
疾患または病態が、物質関連障害である、請求項２２記載の使用。
【請求項２６】
請求項５記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、適当な溶媒中での塩酸溶液と式（ＸＸＩＩ）：
【化２】
［式中：ｎ、ｑ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ５は請求項１に記載のとおりであり、ＲはＣ１−３アルキルである］
で示される化合物との反応を含む方法。
【請求項２７】
請求項６記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、適当な溶媒でのアンモニア溶液と式（ＸＬＩＩＩ）：
【化３】
［式中：ｎ、ｑ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ５は請求項１に記載のとおりであり、ＲはＣ１−３アルキルである］
で示される化合物との反応を含む方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキルであるか；あるいは、かかるＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換３、４、５または６員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３アルケニル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシＣ１−３アルキルまたは（ＣＨ２）ｔＯＨであるか；
あるいは、かかるＲ１およびＲ３は、相互連結原子と一緒になって、飽和または不飽和５〜７員環を形成し、ただし、環に１個だけヘテロ原子が存在し、それは窒素でなければならず；
Ｘは炭素または窒素であり；
ｎは、０、１または２であり、ここで、ｎが存在する場合、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群から選択され；
ｑは１または２であり；
ｔは１または２であり；
Ｒ５またはＲ６のいずれかは、−Ｏ−Ｒ７または−ＯＣＨ２Ｒ７であり、ここで、他のＲ５またはＲ６は、水素またはＲ４であり；ここで、Ｒ７は、フェニル環または５〜６員の芳香族複素環のいずれかであり（独立して、１個または複数の窒素、硫黄または酸素原子を含有）、ここで、フェニル環または複素環のいずれかは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘが炭素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｑが１である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、−Ｏ−Ｒ７または−ＯＣＨ２Ｒ７であって、Ｒ６が、水素またはＲ４であり；ここで、Ｒ７は、フェニル環または５または６員の芳香族複素環のいずれかであり（独立して、１個または複数の窒素、硫黄または酸素原子を含有）、ここで、フェニル環または複素環は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ３が、相互連結原子と一緒になって、５員ピロリジノン環を形成する、前記請求項のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が両方水素である、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（２−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−２−メチル−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリンアミド；
（５Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
２−［（｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−イル］フェニル｝オキシ）メチル］ベンゾニトリル；
２−（｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−イル］フェニル｝オキシ）ベンゾニトリル；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−９−エン−６−オン；
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オン；
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オン；
（５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−［４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；および
（５Ｓ，７Ｓ）−７−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンである式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグおよびその医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
治療に用いるための、請求項１〜７のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１０】
電位依存性ナトリウムチャネルの調節が介在する疾患または病態を治療または予防するのに用いるための、請求項１〜７のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１１】
疾患または病態が、うつ病または気分障害である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
疾患または病態が、双極性障害である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
疾患または病態が、物質関連障害である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
電位依存性ナトリウムチャネルの調節が介在する疾患または病態を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
【請求項１５】
疾患または病態が、うつ病または気分障害である、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
疾患または病態が、双極性障害である、請求項１４記載の使用。
【請求項１７】
疾患または病態が、物質関連障害である、請求項１４記載の使用。
【請求項１８】
哺乳類の電位依存性ナトリウムの調節が介在する疾患または病態の治療または予防の方法であって、有効量の請求項１〜７のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項１９】
疾患または病態が、うつ病または気分障害である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
疾患または病態が、双極性障害である、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
疾患または病態が、物質関連障害である、請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
電位依存性ナトリウムチャネルの調節が介在する疾患または病態を治療または予防するための、請求項１〜７のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
【請求項２３】
疾患または病態が、うつ病または気分障害である、請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
疾患または病態が、双極性障害である、請求項２２記載の使用。
【請求項２５】
疾患または病態が、物質関連障害である、請求項２２記載の使用。
【請求項２６】
請求項５記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、適当な溶媒中での塩酸溶液と式（ＸＸＩＩ）：
【化２】
［式中：ｎ、ｑ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ５は請求項１に記載のとおりであり、ＲはＣ１−３アルキルである］
で示される化合物との反応を含む方法。
【請求項２７】
請求項６記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、適当な溶媒でのアンモニア溶液と式（ＸＬＩＩＩ）：
【化３】
［式中：ｎ、ｑ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ５は請求項１に記載のとおりであり、ＲはＣ１−３アルキルである］
で示される化合物との反応を含む方法。
【公表番号】特表２００９−５１４８０１（Ｐ２００９−５１４８０１Ａ）
【公表日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３４９１１（Ｐ２００８−５３４９１１）
【出願日】平成１８年１０月６日（２００６．１０．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９７３２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４２２４０
【国際公開日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＰＥＮＴＩＵＭ
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月６日（２００６．１０．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９７３２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４２２４０
【国際公開日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＰＥＮＴＩＵＭ
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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