本発明は、式（Ｉ）の化合物：


［式中、Ｒ_０は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、シクロプロピルまたは−ＣＨ_２−シクロプロピル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニルであり；Ｒ_１は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキルであり；Ｚ_１は、Ｈまたはハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、モノまたはポリフルオロ−（ｐｏＩｙ［ＩｕＯｒＯ−）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、場合によって置換されたシクロプロピルまたは−ＣＨ_２−シクロプロピルであり；Ｚ_２は、ハロゲン原子またはＴ_１Ｗ基を表し、Ｔ_１は−（ＣＨ_２）_ｎ−基であり、Ｗは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは場合により置換されたシクロプロピルの１つまたは複数であり、またはＷは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１９であり、またはＷは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７であり、またはＷは−ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）Ｒ_９基であり、またはＷは−ＮＲ_１０Ｒ_１１であり、またはＷは−ＯＲ_１２基であり；Ｒ_４は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル、ニトロ、ＣＯＯＲＣｌ、ベンジルオキシであり、またはＲ_４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１３Ｒ_１４であり、またはＲ_４は−ＮＲ_１５Ｒ_１６であり、またはＲ_４は−ＮＲ_１７Ｃ（Ｏ）Ｒ_１８であり；Ｒ_３およびＲ_５は、Ｈまたは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシまたはモノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり；ｍ＝０、１または２；ｎ＝０または１］に関し、前記化合物は、シス／トランス異性体、またはこれらの混合物の形態の、これらの塩基、水和物、溶媒和状態である。本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の調製方法および治療におけるそれらの使用にも関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−アルキルオキシ−インドリン−２−オンの誘導体、これらの作製方法、およびこれらの治療的応用に関する。これらの新規な誘導体は、バソプレシンのＶ_２受容体（「Ｖ_２受容体」）に対する親和性および選択性を有し、したがって、医薬組成物の有効成分を構成できる。
【背景技術】
【０００２】
バソプレシン（Ｖ）は、その抗利尿作用および動脈圧の制御における作用により知られているホルモンである。これは、何種類かの受容体：Ｖ_１（Ｖ_１ａ、Ｖ_１ｂまたはＶ_３）、Ｖ_２を刺激する。
【０００３】
オキシトシン（ＯＸＴ）は、バソプレシンのペプチド構造と類似のペプチド構造を有する。
【０００４】
Ｖ_１（Ｖ_１ａ、Ｖ_１ｂ）、Ｖ_２およびＯＸＴの受容体は、共通の組織および器官に局在する（Ｊａｒｄ Ｓ．他、「Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ａｎｄ ｏｘｙｔｏｘｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｉｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓ」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、Ｈｉｍｕｒａ Ｈ．およびＳｈｉｚｕｍｅ Ｋ編、または：Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、１９９１ ４３（１）、７３−１０８頁）。
【０００５】
国際公開２００６／１０００８０、国際公開２００６／０７２４５８、国際公開２００５／０３０７５５、国際公開２００６／００５６０９、欧州特許０ ６３６ ６０８、国際公開９５／１８１０５、国際公開０３／００８４０７、国際公開９３／１５０５１または国際公開９７／１５５５６などの、いくつかの文献は、バソプレシン受容体および／またはオキシトシン受容体に対して親和性を保有する一連の非ペプチド化合物を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００６／１０００８０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／０７２４５８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０３０７５５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／００５６０９号パンフレット
【特許文献５】欧州特許第０ ６３６ ６０８号明細書
【特許文献６】国際公開第９５／１８１０５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／００８４０７号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９３／１５０５１号パンフレット
【特許文献９】国際公開第９７／１５５５６号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊａｒｄ Ｓ．他、「Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ａｎｄ ｏｘｙｔｏｘｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｉｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓ」Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、Ｈｉｍｕｒａ Ｈ．およびＳｈｉｚｕｍｅ Ｋ編
【非特許文献２】Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、１９９１ ４３（１）、７３−１０８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、優れた薬理学的特性を示すと同時に、Ｖ_２バソプレシン受容体に対する強力な選択性を有する新規な化合物を見出すことである。本発明に従った化合物は、優れた代謝安定性を著しく示し、医薬品としての使用に特に適している。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的のために、本発明者らは、Ｖ_２バソプレシン受容体に対する親和性および選択性を有する化合物の、新規なファミリーを開発した。これらの新規な化合物は、Ｖ_２バソプレシン受容体の結合の強力なアンタゴニストである。さらに、本発明に従った式（Ｉ）の化合物は、特にヒトの肝ミクロソームにおいて優れた代謝安定性を示し、それ故に、医薬品としての使用に関するこれらの化合物の有利性が裏付けられる。
【００１０】
本発明は、以下の一般式（Ｉ）
【００１１】
【化１】

［式中、
Ｒ_０は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロプロピル基を表し、
または、Ｒ_０は、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル基または（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル基を表し、
Ｒ_１は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基、ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル基を表し、
Ｚ_１は、水素原子またはハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロプロピル基を表し、前記シクロプロピル基は、非置換でありまたは１つもしくは複数のフッ素原子によって置換されており、
Ｚ_２は、ハロゲン原子またはＴ_１Ｗ基を表し、Ｔ_１は−（ＣＨ_２）_ｎ−基を表し、Ｗは、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基または非置換でありまたは１つもしくは複数のフッ素原子によって置換されたシクロプロピル基を表し、
または、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７基を表し、Ｒ_６およびＲ_７は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基を表し、前記シクロアルキル基は、非置換でありまたは１つもしくは複数のフッ素原子、ヒドロキシルまたはＮＲＲ’基によって置換されており、
または、Ｒ_６およびＲ_７は、互いに独立して、−（ＣＨ_２）_ｐピロリジニル、−（ＣＨ_２）_ｐ−ピペリジル、−（ＣＨ_２）_Ｐピリジルの各基を表し、前記ピロリジニル、ピペリジルおよびピリジルの各基は、非置換でありまたは１つもしくは複数のハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノまたはポリフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、ベンジルまたは−ＯＲ基によって置換されており、
または、Ｒ_６およびＲ_７は、互いに独立して、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_ａＲ_ｂ基を表し、
または、Ｒ_６およびＲ_７は、互いに独立して、−（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ基を表し、
または、Ｒ_６およびＲ_７は、互いに独立して、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＯＲ基を表し、
または、Ｒ_６およびＲ_７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるまたは１つもしくは複数のフッ素原子、１つもしくは複数の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＲ’Ｒもしくは−ＯＲの各基によって置換された単環式複素環を形成し、
または、Ｒ_６およびＲ_７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるまたは１つもしくは複数のフッ素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＲもしくは−ＮＲ’Ｒの各基によって置換された二環式複素環を形成し、
または、Ｗは−ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）Ｒ_９基を表し、ここで、
Ｒ_８は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し、
Ｒ_９は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＮＲ_ｄＲ_ｅ、−（ＣＨ_２）_ｍ−ピロリジニル、−（ＣＨ_２）_ｍ−ピペリジル、−（ＣＨ_２）_ｍ−ピリジルの各基を表し、前記ピロリジニル、ピペリジルまたはピリジルの各基は、非置換でありまたは１つもしくは複数の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ベンジルの各基によって置換されており、
または、Ｗは、−ＮＲ_１０Ｒ_１１基を表し、Ｒ_１０およびＲ_１１は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはモノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルの各基を表し、
または、Ｒ_１０およびＲ_１１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるまたは１つもしくは複数の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基またはオキソによって置換された単環式複素環を形成し、
または、Ｗは、−ＯＲ_１２基を表し、Ｒ_１２は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、ベンジルまたは−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ’Ｒ基を表し、
またはＷは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１９基を表し、
Ｒ_４は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、−ＯＲ、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル、ニトロ、ＣＯＯＲ_ｃ、ベンジルオキシの各基を表し、
または、Ｒ_４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１３Ｒ_１４基を表し、Ｒ_１３およびＲ_１４は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、前記アルキル基は、非置換でありまたは１つもしくは複数のフッ素原子、ヒドロキシル、ＮＲＲ’基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルオキシカルボニルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルオキシカルボニル基によって置換されており、またはＲ_１３およびＲ_１４は、互いに独立して、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基を表し、前記シクロアルキル基は、非置換でありまたは１つもしくは複数のフッ素原子によって置換されており、
または、Ｒ_４は−ＮＲ_１５Ｒ_１６基を表し、Ｒ_１５およびＲ_１６は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、非置換であるまたは１つもしくは複数のフッ素原子によって置換された−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル基を表し、
または、Ｒ_１５およびＲ_１６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、単環式複素環を形成し、
または、Ｒ_４は−ＮＲ_１７Ｃ（Ｏ）Ｒ_１８基を表し、式中、
Ｒ_１７は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し、
Ｒ_１８は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、−ＮＲ_ｄＲ_ｅ基、フェニル基を表し、前記フェニル基それ自体は、非置換でありまたは１つもしくは複数の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基によって置換されており、
Ｒ_１９は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｑＮＲ_ａＲ_ｂ基、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＯＲ基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ピロリジニル基または−（ＣＨ_２）_ｐ−ピペリジル基を表し、前記ピロリジニルおよびピペリジルの各基は、非置換でありまたは１つもしくは複数のフッ素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基によって置換されており、
Ｒ_３およびＲ_５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシまたはモノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基を表し、
Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、互いに独立して、
水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロプロピル基を表し、前記シクロプロピルは、非置換でありまたは１つもしくは複数のフッ素原子によって置換されており、
または、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、単環式複素環基を形成し、前記単環式複素環基は、非置換でありまたは１つもしくは複数のヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、モノもしくはポリフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシの各基または−ＮＲＲ’基によって置換されており、
Ｒ’およびＲは、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基またはモノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し、
Ｒ_ｃは、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基またはベンジル基を表し、
Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基またはモノもしくはポリハロゲン−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
または、Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるまたは１つもしくは複数のフッ素原子、１つもしくは複数の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはモノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基または−ＯＲ基によって置換された単環式複素環基を形成し、
・ｍは、値０、１または２を表し得、
・ｎは、値０または１を表し得、
・ｐは、値０、１、２または３を表し得、
・ｑは、値２、３、４または５を表し得、
・ｒは、値０、１、２、３または４を表し得、
・ｓは、値１、２または３を表し得る。］
の化合物に関する。
【００１２】
一般式（Ｉ）の化合物は、互変異性体の形態を生じ得る。それ故に、本発明は、本発明の化合物のすべての互変異性型に関する。
【００１３】
一般式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を有し得る。したがって、それらはエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態であり得る。それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
【００１４】
一般式（Ｉ）の化合物は、二重結合または１つもしくは複数の飽和環を含み得る。したがって、それらは、シス／トランス異性体の形態であり得る。これらの異性体およびそれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
【００１５】
一般式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸および付加塩として生じ得る。前記付加塩は本発明の一部を形成する。
【００１６】
これらの塩は、医薬として許容し得る酸または塩基を用いて有利に調製され得るが、例えば、一般式（Ｉ）の化合物を精製または単離するために使用可能な他の酸または塩基の塩もまた、本発明の一部を形成する。
【００１７】
一般式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち、１つまたは複数の水分子または溶媒を伴う、または組み合わせた形態であり得る。前記水和物および溶媒和物もまた、本発明の一部を形成する。
【００１８】
本発明によれば、アミンを担持する化合物のＮ−オキシドもまた、本発明の一部を形成する。
【００１９】
本発明に従った、一般式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の水素、炭素または、ハロゲン、特に塩素またはフッ素の原子が、それらの放射性同位体、例えば、水素を置き換えるためのトリチウム、炭素１２を置き換えるための炭素１４によって置き換えられている化合物もまた含む。前記標識化合物は、調査において、代謝または薬物動態の研究において、および受容体のリガンドとして生化学分析において有用である。
【００２０】
本発明に従った、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグもまた、本発明の一部を形成する。プロドラッグは、本発明者らは、インビボで本発明の化合物に代謝される化合物を意味する。プロドラッグの例は、特に、Ｊｏｈｎ Ｂ．Ｔａｙｌｏｒ（Ｖｏｌ．Ｅｄ）：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９９０、Ｖｏｌ．５、１２２−１３２頁およびＣ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）：Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、２００３、５６１−５８５頁に記載されている。プロドラッグの例として、本発明者らは、−ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルエステル基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ基または１つもしくは２つの水素が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基によって置換されたアミノ基が、それぞれ、−ＣＯＯＨであるカルボン酸基、−ＯＨであるアルコール基または１級アミン基である−ＮＨ２を含む、本発明に従った化合物（Ｉ）のプロドラッグである化合物を挙げることができる。さらに、（Ｉ）に従った本発明の化合物は、それ自体が、（Ｉ）に従った本発明の他の化合物のプロドラッグとして、インビボで作用する。例として、本発明者らは、アミノカルボニル基の−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７を挙げることができ、Ｒ_６およびＲ_７は、あらかじめ定義されており、−ＣＯＯＨ基を有する本発明に従った化合物（Ｉ）をもたらし得る。
【００２１】
本発明の範囲内において、
−ｔおよびｚが１から６の値をとり得るＣ_ｔ−Ｃ_ｚは、ｔからｚの炭素原子を有し得る炭素鎖を表す、例えば、Ｃ_１−６は１から６個の炭素原子を有し得る炭素鎖を表し、または
Ｃ_１−Ｃ_３は、１から３個の炭素原子を有し得る炭素鎖を表し；
−または、ｘおよびｙが３から６の値をとり得るＣ_ｘ−Ｃ_ｙは、ｘからｙ個までの炭素原子を有し得る飽和炭素環を表し、例えば、Ｃ_３−６は３から６個の炭素原子を有し得る飽和炭素環を表し；
−アルキルは、直鎖または分枝の飽和脂肪族基を表し、例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基は、１から６個の炭素原子の直鎖または分枝の炭素鎖、すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチルを表し；
−アルケニル基は、直鎖または分枝の、例えば、１つまたは２つのエチレン性不飽和結合を含む、モノまたはポリ不飽和脂肪族基を表す。例えば、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基は、エテニル、プロペニルなどを表し得；
−アルキニル基は、直鎖または分枝の、例えば、１つまたは２つのアセチレン性不飽和結合を含む、モノまたはポリ不飽和脂肪族基を表す。例えば、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基は、エチニル、プロピニルなどを表し得；
−アルコキシは、直鎖または分枝の、飽和脂肪族鎖を有するアルキルオキシ基を表し；
−ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子；
−ポリフルオロアルキル基：１つまたは複数の水素原子が、それぞれフッ素原子によって置換された、あらかじめ定義されているようなアルキル基。例として、本発明者らは、３個の水素原子が３個のフッ素原子によって置換されているトリフルオロメチル基（−ＣＦ_３）を挙げることができる。
−ポリフルオロアルコキシ基：１つまたは複数の水素原子が、それぞれフッ素原子によって置換された、あらかじめ定義されているようなアルコキシ基。例として、本発明者らは、３個の水素原子が３個のフッ素原子によって置換されているトリフルオロメトキシ基（−ＯＣＦ_３）を挙げることができる。
−単環式複素環基：１つまたは複数個の、窒素、酸素またはイオウ原子などのヘテロ原子を有する５から７員環の飽和単環基。例として、本発明者らは、ピロリジニル、ジヒドロピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリン、アゼピニル、ホモモルホリニル、ホモピペラジニルの各基を挙げることができる。
−二環式複素環：１つまたは複数個の、窒素、酸素またはイオウ原子などのヘテロ原子を含み、前記構造が２つの飽和したまたは部分的に不飽和の環状の基を含み、縮合（すなわち、前記の基が、共通の結合を有する。）または架橋（すなわち、二環構造の少なくとも２個の原子が、単結合または１から４個の炭素原子を有する炭素鎖によって結合されている。）されており、６から１８員環を有し得る二環構造。
【００２２】
飽和縮合二環式複素環の例として、本発明者らは、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール基を挙げることができる。
【００２３】
【化２】

飽和架橋二環式複素環の例として、本発明者らは、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン基を挙げることができる。
【００２４】
【化３】

【００２５】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
【００２６】
それ故に、本発明の化合物は以下のスキームに示された方法によって調製でき、これらの操作条件は当業者にとって従来のものである。
【００２７】
保護基、ＰＧは、影響を及ぼすと思われる化学反応の間に、機能または位置の反応性を防ぐことができ、当業者によって公知の方法に従った開裂の後で分子を修復する基を意味する。
【００２８】
アミンまたはアルコールの一時的な保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．編、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９９ およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ Ｐ．Ｊ．、１９９４、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇに記載されたものなどの保護基を意味する。
【００２９】
本発明者らは、例えば、アミンの一時的保護基：ベンジル、カルバメート（酸性環境において開裂し得るｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、水素化分解によって開裂し得るベンジルオキシカルボニル基など）、カルボン酸の一時的保護基：アルキルエステル（塩基性または酸性の媒体において加水分解可能なメチルまたはエチル、ｔｅｒｔブチルなど）および水素化分解可能なベンジルエステル、テトラヒドロピラニル、メチルオキシメチルまたはメチルエトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびベンジルエーテルなどのアルコールまたはフェノールの一時的保護基、直鎖または環状のアセタール例えば、１，３−ジオキサン−２−イルまたは１，３−ジオキソラン−２−イルなどのカルボニル化誘導体の一時的保護基が挙げられ、また、上に引用した「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ」に記載された、周知の一般的方法を参照できる。
【００３０】
当業者は、適切な保護基を選択できる。式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の他の段階においてその次に発生する、他の機能の前駆体である基を含み得る。
【００３１】
離脱基は、これ以降、不均一な結合を裂くことによって、容易に開裂できる基を意味し、本発明者らは、例えば、ハロゲン（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ）またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフレート、アセテートなどの活性化ヒドロキシル基を挙げることができる。離脱基の例、ならびにこれらの調製に関する参照は、「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、第５版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、４４９頁に与えられている。
【００３２】
前駆体基は、これ以降、１つまたは複数の段階において、当業者に公知の化学反応によって別の基に変換され得る任意の基を意味する。
【００３３】
本発明に従った化合物の中で、本発明者らは、Ｒ_０が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、特にメチルを表し、他の基が一般式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである、一般式（Ｉ）の化合物の第１のグループを挙げることができる。
【００３４】
本発明に従った化合物の中で、本発明者らは、Ｒ_０が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、特にメチルを表し、Ｒ_１が（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基を表し、他の基が一般式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである、一般式（Ｉ）の化合物の第２のグループを挙げることができる。
【００３５】
本発明に従った化合物の中で、本発明者らは、Ｒ_０がメチル基を表し、Ｒ_１が（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル基、より具体的にはエチルを表し、他の基が一般式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである、一般式（Ｉ）の化合物の第３のグループを挙げることができる。
【００３６】
本発明に従った化合物の中で、本発明者らは、Ｚ_１がハロゲン原子、より具体的にはフッ素原子または塩素原子を表し、他の基が一般式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである、一般式（Ｉ）の化合物の第４のグループを挙げることができる。
【００３７】
本発明に従った化合物の中で、本発明者らは、Ｚ_２がＴ_１Ｗ基を表し、Ｔ_１が、ｎが０に等しい−（ＣＨ_２）ｎの基を表し、Ｗが、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１９基、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７基、
を表し、Ｒ_１９、Ｒ_６およびＲ_７ならびに他の基が一般式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである、一般式（Ｉ）の化合物の第５のグループを挙げることができる。
【００３８】
本発明に従った化合物の中で、本発明者らは、Ｚ_１が２位にある、一般式（Ｉ）の化合物の第６のグループを挙げることができる。
【００３９】
本発明に従った化合物の中で、本発明者らは、Ｚ_１が２位にあり、Ｚ_２が５位にある、一般式（Ｉ）の化合物の第７のグループを挙げることができる。
【００４０】
本発明に従った化合物の中で、本発明者らは、Ｒ_４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１３Ｒ_１４基を表し、Ｒ_１３、Ｒ_１４および他の基が一般式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである、一般式（Ｉ）の化合物の第８のグループを挙げることができる。
【００４１】
本発明に従った化合物の中で、本発明者らは、Ｚ_２がＴ_１Ｗ基を表し、Ｔ_１が、ｎが０に等しい−（ＣＨ_２）ｎの基を表し、Ｗが、−ＯＲ_１２基を表し、Ｒ_１２が水素原子を表す、一般式（Ｉ）の化合物の第９のグループを挙げることができる。
【００４２】
本発明に従った化合物の中で、本発明者らは、Ｚ_１が２位にあり、Ｚ_２がハロゲンを表す、一般式（Ｉ）の化合物の第１０のグループを挙げることができる。
【００４３】
本発明に従った化合物の中で、本発明者らは、以下の化合物を挙げることができる：
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド（実施例２）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド（実施例６）
メチル ３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロベンゾエート（実施例９）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド（実施例１２）
Ｎ−シクロペンチル−４−［３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド（実施例１３）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−４−［３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド（実施例１５）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド（実施例１６）
３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロベンゾエート（実施例１９）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−エチルベンズアミド（実施例２１）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミド（実施例２２）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ベンズアミド（実施例２５）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（実施例２８）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド（実施例２９）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）ベンズアミド（実施例３３）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド（実施例３６）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド（実施例３７）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド（実施例４０）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルベンズアミド（実施例４３）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンズアミド（実施例４４）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−２−アミノエチルベンズアミド（実施例４７）
３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジ−ヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロベンゾエート（実施例４８）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（実施例５１）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）ベンズアミド（実施例５３）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［２−クロロ−５−（３−ジメチルアミノプロピオニルアミノ）フェニル］−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル｝−３−メトキシベンズアミド（実施例５８）
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸 ｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロフェニル｝−アミド（実施例６２）
Ｎ−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−４−［３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド（実施例６６）
４−［３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンズアミド（実施例７２）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド（実施例７９）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチルベンズアミド（実施例８０）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−２−ヒドロキシエチルベンズアミド（実施例８３）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（実施例８７）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）］ベンズアミド（実施例８８）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）］ベンズアミド（実施例９０）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−メチル−３−フェニル−５−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］−ベンズアミド（実施例９８）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−４−［３−メチル−３−フェニル−５−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド（実施例９９）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−メチル−３−（２−フルオロフェニル）−５−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド（実施例１０１）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−メチル−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル］ベンズアミド（実施例１２５）。
【００４４】
一実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に従って得ることができる。
【００４５】
【化４】

【００４６】
スキーム１によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物との反応によって得ることができる。式（ＩＩ）の化合物において、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ’_３、Ｒ’_４およびＲ’_５の基は、それぞれ互いに独立して、式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りのＲ_３、Ｒ_４およびＲ_５の基またはＲ_３、Ｒ_４およびＲ_５の基の前駆体基を表す。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ’_０、Ｒ’_１、Ｚ’_１およびＺ’_２の基は、それぞれ互いに独立して、式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りのＲ_０、Ｒ_１、Ｚ_１およびＺ_２の基またはＲ_０、Ｒ_１、Ｚ_１およびＺ_２の基の前駆体基を表す。Ｒ’_０、Ｒ’_１、Ｒ’_３、Ｒ’_４、Ｒ’_５、Ｚ’_１およびＺ’_２の基が、それぞれ式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りのＲ_０、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｚ_１およびＺ_２の基を表す場合、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物との反応によって、直接得ることができる。または、Ｒ’_０、Ｒ’_１、Ｒ’_３、Ｒ’_４、Ｒ’_５、Ｚ’_１およびＺ’_２の基の少なくとも１つが、それぞれ式（Ｉ）に関して定義された通りであるＲ_０、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｚ_１およびＺ_２の基の前駆体基を表す場合、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’）の化合物を介して、間接的に得ることができる。
【００４７】
式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への付加は、金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムまたはアルカリアルコレート、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブチレートの存在下で、−４０℃と２５℃の間の温度において、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの無水溶媒中で、実施される。
【００４８】
式（Ｉ’）の化合物はまた、式（Ｉ）の化合物もまた表す。
【００４９】
前駆体基、Ｒ’_０、Ｒ’_１、Ｚ’_１、Ｚ’_２、Ｒ’_３、Ｒ’_４およびＲ’_５の、定義された通りであるＲ_０、Ｒ_１、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の基への変換は、それぞれ互いに独立して、例えばアルキル化、アシル化、酸化または還元の反応による、当業者に周知の、一般的な従来の技術に従って達成される。
【００５０】
式（ＩＩ）の化合物は市販されており、公知であり、または当業者に公知の方法に従って調製される。本発明者らは、文献の国際公開９８／２５９０１（２０頁、２５から３４行および２１頁、１から２０行）に記載されている方法を、特に参照できる。
【００５１】
本発明において、Ｒ’_４が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ基または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１３Ｒ_１４基を表す式（ＩＩ）の化合物は、それぞれアルコール、Ｈ−ＯＲ_ｃまたはアミン、Ｈ−ＮＲ_１３Ｒ_１４と、Ｘが塩素原子を表し、Ｒ’_４が−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの基を表す、式（ＩＩ）の化合物との化学選択反応によってもまた調製可能である。これは、温度−３０℃から０℃の間において、エーテルなどの低極性の無水溶媒または塩素化溶媒、例えばジクロロメタン中で実施される。
【００５２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム２に従って調製できる。
【００５３】
【化５】

【００５４】
スキーム２によれば、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ’_１、Ｚ’_１およびＺ’_２が式（ＩＩＩ）の化合物に関して定義された通りである式（ＩＶ）の化合物の、アルカリアルコレート、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブチレートなどの塩基の存在下での、Ｒ’_０が、式（ＩＩＩ）の化合物に関して定義された通りであり、Ｚが、ヨウ素または臭素などの離脱基、またはメシレートまたはトシレートなどのスルホン酸塩を表す誘導体Ｒ’_０−Ｚとの、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの無水溶媒中での、温度−４０℃から２０の間における反応によって調製できる。
【００５５】
または、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム３に従って得ることができる（Ｐｈ＝フェニル）。
【００５６】
【化６】

【００５７】
スキーム３によれば、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ’_１、Ｒ’_０、Ｚ’_１およびＺ’_２が式（ＩＩＩ）の化合物に関して定義された通りであり、Ｒ”が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基を表す、式（ＶＩ）の化合物から、式（ＶＩ）の化合物によって実施されるニトロ基の還元の間にインサイツで発生する、Ｒ’_１、Ｒ’_０、Ｚ’_１およびＺ’_２が式（ＩＩＩ）の化合物に関して定義された通りであり、Ｒ’’が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基を表す、式（ＶＩ’）のアミンの環化によって得ることができる。これは、酸性環境において金属の、酢酸などの酸性環境におけるスズ、または鉄などの存在下で、温度３０℃から１００℃の間で実施される。
【００５８】
式（ＩＶ）の化合物は、以下のスキーム４に従って得ることができる。
【００５９】
【化７】

【００６０】
スキーム４によれば、式（ＩＶ）の化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９６、５２（２０）、７００３−７０１２頁またはＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９７、７（１０）、１２５５−１２６０頁に記載された方法と同様に、酸性環境下で、塩化スズを反応させることによる、３−ヒドロキシ−インドリン−２−オンに由来する化合物の還元によって得ることができる。Ｒ’_１、Ｚ’_１およびＺ’_２は、式（ＩＩＩ）の化合物に関して定義された通りである。
【００６１】
３−ヒドロキシ−インドリン−２−オンの誘導体は公知であり、または市販されているもしくは公知であるイサチンから、例えば、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｌｅｔｔ．７（１０）；１９９７；１２５５頁に従った、有機リチウムまたは有機マグネシウムの化合物などの有機金属の誘導体との反応によって調製される。
【００６２】
式（ＩＶ）の化合物は、特に、文献の国際公開第０１／７４７７５号パンフレット（１９頁、１６行目から２５行目および２０頁、１、２行目）に記載された方法によってもまた、得ることができる。本発明者らは、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８６；４２（１５）、４２６７−４２７２頁に記載されたブラナー反応、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６８年、３３（４）、１６４０−１６４３頁に記載されたマンデルアミド誘導体の環化の反応、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．、１９８６、１、３４９−３６０頁に記載されたギ酸の存在下での環化反応およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９８５、１０７（２）、４３５−４４３頁に従った環化反応を挙げることができる。
【００６３】
式（ＩＶ）の化合物は、以下のスキーム５に従ってもまた、調製され得る。
【００６４】
【化８】

【００６５】
スキーム５によれば、本発明者らは、Ｒ’_１、Ｚ’_１およびＺ’_２が式（ＩＩＩ）の化合物に関して定義された通りである式（ＶＩ）の化合物を、Ｒ’_１、Ｚ’_１およびＺ’_２が式（ＩＩＩ）の化合物に関して定義された通りであり、Ｒ”が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す、式（Ｖ）の化合物によって実施されるニトロ基の還元の間にインサイツで発生する、Ｒ’_１、Ｚ’_１およびＺ’_２が式（ＩＩＩ）の化合物に関して定義された通りであり、Ｒ”が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表すアミン（Ｖ’）の環化によってもまた得ることができる。これは、酸性環境において金属の、酢酸などの酸性環境におけるスズ、または鉄などの存在下で、温度３０℃から１００℃の間で実施される。
【００６６】
式（Ｖ）の化合物は、以下のスキーム６に従って調製され得る。
【００６７】
【化９】

【００６８】
スキーム６によれば、Ｒ’_１、Ｚ’_１およびＺ’_２が一般式（ＩＩＩ）の化合物に関して定義された通りであり、Ｒ”が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基を表す式（Ｖ）の化合物は、Ｒ’_１が式（ＩＩＩ）の化合物に関して定義された通りである式（ＶＩＩＩ）の窒素含有オルトハロゲノ化合物、好ましくはオルトフルオロ化合物を、例えば、アルカリアルコレート、カリウムｔｅｒｔ−ブチレートまたは水素化ナトリウムなどの強塩基の作用によって、ＤＭＦなどの無水溶媒中で調製された、Ｚ’_１およびＺ’_２が式（ＩＩＩ）の化合物に関して定義された通りであり、Ｒ”が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基を表す、式（ＶＩＩ）の誘導体のアニオンと、芳香族求核置換反応させることによって得ることができる。
【００６９】
式（ＶＩ）の化合物は、以下のスキーム７に従って調製され得る。
【００７０】
【化１０】

【００７１】
スキーム７によれば、本発明者らは、Ｒ’_１、Ｚ’_１、Ｚ’_２、Ｒ’_０が式（ＩＩＩ）の化合物に関して定義された通りであり、Ｒ”が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基を表す式（ＶＩ）の化合物を、スキーム６に関してあらかじめ定義された通りである式（Ｖ）の化合物の、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、例えば、Ｒ’_０が式（ＩＩＩ）の化合物に関して定義された通りであり、Ｚが、ヨウ素または臭素などの離脱基、またはメシレートまたはトシレートなどのスルホン酸塩を表す誘導体Ｒ’_０−Ｚとの、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの無水溶媒中での、温度−４０℃から２０℃の間におけるアルキル化によって得る。
【００７２】
式（Ｖ）の化合物を単離するのではなく、これらをインサイツで先に定義された通りの誘導体Ｒ’_０−Ｚとし、式（ＶＩ）の化合物を得ることが好ましい。
【００７３】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されており、公知でありまたは当業者に周知の方法に従って調製される。
【００７４】
アミンを担持した化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法に従って、アミンと、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過ギ酸、過安息香酸などの有機過酸または３−クロロ過安息香酸などのそれらの誘導体との反応によって、温度０℃から９０℃の間において、好ましくは５０℃より低い温度において調製される。
【００７５】
一般的合成スキーム１から７において、出発物質および試薬は、それらの調製方法が記載されていない場合、市販されており、もしくは文献に記載されており、または文献に記載された方法または当業者に公知である方法に従って調製され得る。
【００７６】
本発明の化合物の純粋なエナンチオマーは、エナンチオマー的に純粋な前駆体からまたはキラル相クロマトグラフィーによって、または化合物が酸機能またはアミンを担持する場合、化合物（Ｉ）と、それぞれキラルアミンまたはキラル酸との反応により得られるジアステレオマーの塩の選択的結晶化によって調製できる。
【００７７】
以下の調製および実施例は、本発明に従った特定の化合物の調製を記載する。これらの調製および実施例は、限定されるものではなく、単に本発明を例示することを意図するものである。
【００７８】
以下に示す調製および実施例において、
−質量スペクトルは、Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＺ（ＷＡＴＥＲＳ）型またはＺＱ４０００（ＷＡＴＥＲＳ）型の四重極質量分析計を、陽イオンエレクトロスプレーイオン化モードで使用して記録する。
−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、Ｆｏｕｒｉｅｒ ｔｒａｎｓｆｏｒｍ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＢＲＵＫＥＲ）を、温度３００°Ｋにおいて使用して記録する（交換可能なプロトンは、記録せず）。
−ｓ＝一重線、
−ｍ＝多重線、
−ｔ＝三重線、
−ｑ＝四重線、
−ＤＭＳＯ−ｄ_６＝重水素化ジメチルスルホキシド、
−ＣＤＣｌ_３＝重水素化クロロホルム、
−ｍ．ｐ．＝Ｋｏｆｌｅｒベンチにおいて測定された融点（℃）、
−ｂ．ｐ．＝沸点（℃）、
−旋光性［α］Ｄ／２０は、標準的条件においてＰＥＲＫＩＮ−ＥＬＭＥ２４１偏光計で、温度２０℃において測定され、濃度ｃは、溶液１００ｍｌ当たりの溶質のｇで表現される。
【００７９】
溶媒の混合物は、体積比率で定量化される。
【００８０】
微量分析およびＮＭＲスペクトルにより、上に示した例に従って得られた化合物の構造が確認される。
【００８１】
調製（式（ＩＩＩ）の化合物）
調製１：
３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
Ａ）２−フルオロ−４−エトキシ−ニトロベンゼンの調製
２２９ｇの炭酸セシウムおよびその次に６５ｍｌのヨードエタンを、１００ｇの３−フルオロ−４−ニトロフェノールの、２．５Ｌのアセトニトリル中溶液にゆっくりと加える。５０℃において２４時間撹拌後、２．４Ｌの水および２．４Ｌの酢酸エチルを用いて処理する。デカント後、１Ｌの酢酸エチルを用いて、水相を再度抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物質をペンタンに溶解させ、ろ過し、乾燥させる。期待した生成物が、粉末の形態で得られる。
ｍ．ｐ．＝４８℃
【００８２】
Ｂ）２−（２−クロロ−フェニル）−２−（５−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）−メチルプロピオネート
０℃において、１６．１５ｇの２−フルオロ−４−エトキシ−ニトロベンゼンおよび１６．２ｇのメチル２−クロロフェニルアセテート混合物の、２００ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液を、１７０ｍｌのジメチルホルムアミドに懸濁された、１０．５ｇの水素化ナトリウムの、油中６０％液に滴下する。反応混合物を３時間撹拌し、温度を室温にもどす。反応混合物を０℃に冷却し、その次に１６．４０ｍｌのヨードメタンを加える。反応混合物を室温において一晩撹拌する。１７ｍｌのメタノールおよび５００ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、１０００ｍｌの酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を、５００ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を用いて３回、その次に５００ｍｌの塩化ナトリウム溶液を用いて３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、その次に減圧下で溶媒を蒸発させる。このようにして得られた残留物質を、５０ｍｌの２−プロパノールに取り、一晩撹拌し、ろ過し、ペンタンを用いてすすぎ、５０℃において真空下で乾燥させる。
ｍ．ｐ．＝８９℃
【００８３】
Ｃ）３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１９．９ｇの鉄、その次に２８．５ｍｌの酢酸を、２５．９ｇの２−（２−クロロ−フェニル）−２−（５−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）−メチルプロピオネートの、２６０ｍｌのエタノール中懸濁液に加える。反応混合物を、撹拌しながら還流下で２時間加熱する。溶媒を、減圧下で一部蒸発させ、その次に、２５０ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および６００ｍｌの酢酸エチルを加える。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その次にろ過し、酢酸エチルを用いてすすぐ。デカント後、有機相を、２００ｍｌの飽和炭酸水素水溶液を用いて洗浄し、その次に２００ｍｌの塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。このようにして得た残留物質を、ペンタンに取り、ろ過し、減圧下において５０℃で乾燥させる。
ｍ．ｐ．＝１４０℃
^１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２１（ｔ，３Ｈ）；１．６５（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｑ，２Ｈ）；６．３４（ｓ，１Ｈ）；６．７１−６．８２（ｍ，２Ｈ）；７．３−７．５（ｍ，３Ｈ）；７．７５−７．８（ｍ，１Ｈ）
【００８４】
Ｄ）エナンチオマーの分離
Ｃ）において調製された前述の化合物のエナンチオマーの分離は、超臨界キラル相クロマトグラフィーによって、以下の条件で実施する。
装置：Ｐｒｏｎｔｏソフトウェアを用いたＢｅｒｇｅｒ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ超臨界クロマトグラフィー系
キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ、長さ：２５ｃｍ、直径：２１ｍｍ
移動相：ＣＯ_２／メタノール
流速：５０ｍｌ／分
圧力：１００ｂａｒ
ＵＶ検出：２２０ｎｍ
【００８５】
本発明者らは、このようにして、左旋性３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得る。
ｍ．ｐ．＝８０℃
［α］Ｄ／２０＝−７．１°（ｃ＝０．５、ＥｔＯＡｃ中）、ならびにその右旋性エナンチオマー。
【００８６】
調製２
４−クロロ−３−（５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−安息香酸
Ａ）４−クロロ−３−（１−メトキシカルボニルエチル）−メチルベンゾエート：
Ａ１）４−クロロ−３−メチル−メチルベンゾエート
５０ｇの炭酸セシウムおよび１０．９５ｍｌのヨウ化メチルを、２５ｇの４−クロロ−３−メチル安息香酸の、５５０ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液に滴下して加える。反応混合物を、室温において１６時間撹拌し、その次に、８００ｍｌの重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出する。デカント後、水相を、４００ｍｌの酢酸エチルを用いて再度抽出する。合わせた有機相を、２５０ｍｌの重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、その次に、２５０ｍｌの塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄する。得られた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。所望の生成物は、減圧下の蒸留によって精製され、油が得られる。
ｂ．ｐ．＝７８℃／０．０８ｍｂａｒ
【００８７】
Ａ２）３−ブロモメチル−４−クロロメチルベンゾエート
２４．８５ｇのＮ−ブロモコハク酸イミドを、２５．２６ｇの４−クロロ−３−メチル−メチルベンゾエートの、２０ｍｌの四塩化炭素中溶液に加える。反応混合物を、還流下で６時間撹拌し、その次に、５００ｍｌのジクロロメタンおよび３００ｍｌの炭酸カリウム水溶液に、２５℃において加える。デカント後、水相を、２００ｍｌのジクロロメタンを用いて再度抽出する。合わせた有機相を、３００ｍｌの炭酸カリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。所望の生成物は、減圧下の蒸留によって精製され、室温において結晶化される。
ｍ．ｐ．＝９３℃
【００８８】
Ａ３）４−クロロ−３−シアノメチル−メチルベンゾエート
７．１２ｇのシアン化ナトリウムの１００ｍｌ水溶液を、１０℃において、２５．５２ｇの３−ブロモメチル４−クロロメチルベンゾエートの、１７０ｍｌの１，４−ジオキサン中溶液に加える。反応混合物を、室温において、１６時間撹拌し、その次に、５００ｍｌの炭酸カリウム水溶液および６００ｍｌの酢酸エチルを加える。デカント後、水相を、２５０ｍｌの酢酸エチルを用いて再度抽出する。合わせた有機相を、３００ｍｌの炭酸カリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。期待された生成物が粉末の形態で得られる。
ｍ．ｐ．＝８７℃
【００８９】
Ａ４）４−クロロ−３−（１−メトキシカルボニル−エチル）−メチルベンゾエート：
気体の無水塩酸を、３時間０℃において、１９．６８ｇの４−クロロ−３−シアノメチル−メチルベンゾエートの、２０７ｍｌのメタノール中溶液に加える。反応混合物を、室温において１６時間撹拌し、その次に、減圧下で濃縮する。残留物質を６００ｍｌの酢酸エチルおよび５００ｍｌの水に溶解させる。有機相を２００ｍｌの塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。期待された生成物が結晶の形態で得られる。
ｍ．ｐ．＝５５℃
【００９０】
Ｂ）４−クロロ−３−［１−（５−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチル］−メチルベンゾエート
−５℃において、２００ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解した、３０．５ｇの２−フルオロ−４−エトキシ−ニトロベンゼン（調製１Ａ）および３９．９７ｇの４−クロロ−３−（１−メトキシカルボニル−エチル）−メチルベンゾエートの混合物を、３００ｍｌのジメチルホルムアミド中の、１９．７６ｇの水素化ナトリウムの６０％油中分散液に加える。反応混合物を、室温において２．５時間撹拌し、その次に、３０．７ｍｌのヨウ化メチルを１０℃において加える。反応混合物を、室温において１６時間撹拌し、その次に、３０ｍｌのメタノールを１０℃において加え、ならびに希薄重炭酸ナトリウム水溶液を加える。酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。期待した生成物が粉末の形態で得られる。
ｍ．ｐ．＝１４１℃
【００９１】
Ｃ）４−クロロ−３−（５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルベンゾエート
４１．４９ｇの鉄および５９．４９ｍｌの酢酸を、４−クロロ−３−［１−（５−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチル］−メチルベンゾエートの、６５０ｍｌのエタノール中溶液に加える。還流下で５時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、７００ｍｌの重炭酸ナトリウム希薄水溶液を加え、１４００ｍｌの酢酸エチルを用いて抽出する。反応混合物を、１時間室温において撹拌し、その次にろ過し、酢酸エチルを用いてすすぐ。
【００９２】
デカント後、有機相を、６００ｍｌの重炭酸ナトリウム希薄水溶液を用いて洗浄し、その次に、６００ｍｌの塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物質をペンタンに取り、ろ過し、乾燥させる。期待した生成物が粉末の形態で得られる。
ｍ．ｐ．＝１７６℃
^１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２（ｔ，３Ｈ）；１．７（ｓ，３Ｈ）；３．７９−３．８８（ｍ，５Ｈ）；６．４／６．４３（ｍ，１Ｈ）；６．７１−６．８２（ｍ，２Ｈ）；７．５−７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．８８−７．９７（ｍ，１Ｈ）；８．２５−８．９（ｍ，１Ｈ）。
【００９３】
Ｄ）４−クロロ−３−（５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−安息香酸
９０ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、１８ｇの４−クロロ−３−（５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルベンゾエートの、９０ｍｌのメタノールおよび１８０ｍｌのジオキサン中溶液に加える。室温において１６時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮する。
【００９４】
反応混合物を約０℃の温度に冷却する。５００ｍｌの水および１８０ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液を加える。沈殿物をろ過し、その次に、水を用いてすすぐ。得られた残留物質を真空下で乾燥させる。期待した生成物が粉末の形態で得られる。
ｍ．ｐ．＝２３４℃
【００９５】
Ｅ）エナンチオマーの分離
前述の酸のエナンチオマーの分離は、超臨界キラル相クロマトグラフィーによって、以下の条件において実施する。
装置：Ｐｒｏｎｔｏソフトウェアを用いた、超臨界クロマトグラフィーのためのＢｅｒｇｅｒ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ系
キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ、長さ：２５ｃｍ、直径：２１ｍｍ
移動相：ＣＯ_２／メタノール（６０％／４０％）
流速：５０ｍｌ／分
圧力：１００ｂａｒ
ＵＶ検出：２２０ｎｍ
【００９６】
本発明者らは、このようにして、右旋性４−クロロ−３−（５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−安息香酸を得る。
ｍ．ｐ．＝２３６℃
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２２（ｔ，３Ｈ）；１．６９（ｓ，３Ｈ）；３．８−３．９（ｍ，２Ｈ）；６．３８−６．４２（ｍ，１Ｈ）；６．７１−６．８２（ｍ，２Ｈ）；７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ）；７．８５−７．９２（ｍ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ／２０＝＋１２５°（ｃ＝１、酢酸エチル中）、ならびにその左旋性エナンチオマー。
【００９７】
調製３：
３−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
Ａ）（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−メチルアセテート
拡散プランジャー管を使用して、塩化水素を、２８ｇの（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−アセトニトリルの、３００ｍｌメタノール中溶液に溶解し［Ｌｉｓｉｔｓｙｎ，Ｖ．Ｎ．；Ｌｕｇｏｖｓｋａｙａにより、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲに記載される（英語翻訳版）；ＥＮ；１０；１９７４；９２−９５頁］、０℃において飽和するまで０℃に冷却する。穏やかな窒素気流下で、２０℃において、１５時間撹拌を続ける。減圧下で濃縮後、５００ｍｌの酢酸エチルおよび５００ｍｌの水と氷の混合物に溶解させる。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物質を、４００ｇのシリカのカラムのクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて溶出する。期待した生成物が液体の形態で得られる。
^１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，２Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；８．１−８．３（ｍ，２Ｈ）。
【００９８】
Ｂ）２−（２−ニトロ−５−エトキシ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−メチルプロピオネート
１８．３ｇの（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−メチルアセテートおよび１４．７６ｇの２−フルオロ−４−エトキシ−ニトロベンゼン（調製１Ａ）の、１６０ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液を、１２．４ｇの水素化ナトリウムの、２００ｍｌのジメチルホルムアミド中懸濁液に滴下して加え、窒素雰囲気下で−１０℃に冷却する。４時間撹拌し、温度を２０℃にもどす。０℃において、１５ｍｌのヨウ化メチルを滴下して加え、その次に、２０℃で１６時間撹拌する。１０℃において、２０ｍｌのメタノール、１．５Ｌの重炭酸ナトリウム水溶液および１．５Ｌの酢酸エチルを用いて処理する。デカント後、有機相を、２×１．５Ｌの重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物質をトルエンから結晶化し、ろ過し、乾燥させる。期待した生成物が粉末の形態で得られる。
ｍ．ｐ．＝１９５℃
【００９９】
Ｃ）３−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
３３ｇの鉄を、３２．６ｇの２−（２−アミノ−５−エトキシ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−メチルプロピオネートの、９００ｍｌのメタノールおよび７０ｍｌの酢酸中溶液に加える。還流下で３時間、２０℃において一晩撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮する。１Ｌの希薄重炭酸ナトリウム水溶液を加え、０．８Ｌの酢酸エチルを用いて抽出する。反応混合物を、１時間、２０℃において撹拌し、その次にろ過し、酢酸エチルを用いてすすぐ。デカント後、有機相を、０．５Ｌの重炭酸ナトリウムの希薄水溶液を用いて洗浄し、その次に０．５Ｌの塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物質をトルエン／２−プロパノールの混合物から結晶化し、ろ過し、乾燥させる。期待した生成物が、ベージュの粉末の形態で得られる。
ｍ．ｐ．＝１６６℃
^１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２３（ｔ，３Ｈ）；１．５４（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｑ，２Ｈ）；６．３１−６．３８（ｍ，１Ｈ）；６．４８−６．５１（ｍ，１Ｈ）；６．８９−６．９９（ｍ，２Ｈ）；７．１５−７．３（ｍ，２Ｈ）
【０１００】
Ｄ）エナンチオマーの分離
Ｃ）で調製された前述の化合物のエナンチオマーの分離は、超臨界キラル相クロマトグラフィーによって、以下の条件において実施する。
装置：Ｐｒｏｎｔｏソフトウェアを用いた、超臨界クロマトグラフィーのためのＢｅｒｇｅｒ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ系
キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ、長さ：２５ｃｍ、直径：２１ｍｍ
移動相：ＣＯ_２／メタノール（６０％／４０％）
流速：５０ｍｌ／分
圧力：１００ｂａｒ
ＵＶ検出：２２０ｎｍ
【０１０１】
本発明者らは、このようにして、左旋性３−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得る。
ｍ．ｐ．＝１７２℃
［α］Ｄ／２０＝−９．７°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ中）］、ならびにその右旋性エナンチオマー。
【０１０２】
調製４：
４−クロロ−３−（５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンズアルデヒド
Ａ）左旋性４−クロロ−３−（５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルベンゾエートの調製
調製２で得た、４ｇの左旋性４−クロロ−３−（５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−安息香酸を、５０ｍｌのＤＭＦに溶解する。２．３５ｇの炭酸カリウムを加え、その次に１．０８ｍｌのヨードメタンを加える。２０℃において一晩撹拌後、水−氷の混合物に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させ、その次にシリカクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を粉末の形態で得る。
ｍ．ｐ．＝８４℃
［α］Ｄ／２０＝−９１．９°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ中）
^１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２１（ｔ，３Ｈ）；１．６９（ｓ，３Ｈ）；３．７９−３．８１（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；６．４３（ｓ，１Ｈ）；６．７１−６．８１（ｍ，２Ｈ）；７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ）；７．８９−７．９２（ｍ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）
【０１０３】
Ｂ）３−（２−クロロ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
２ｇの前述のエステルを、４０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。−７０°に冷却後、トルエン中で１．５Ｍの、７．４８ｍｌの水素化ジイソブチルアルミニウムをゆっくりと加える。２０℃において２時間撹拌後、−７０℃において３．７ｍｌの水素化ジイソブチルアルミニウムを加え、その次に２０℃において一晩撹拌する。減圧下で、溶媒を一部蒸発させる。１７５ｍｌの１Ｎ塩酸に取り、その次に酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させ、その次にシリカクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を粉末の形態で得る。
質量分析：ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：３３１（ＭＨ＋）
^１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２（ｔ，３Ｈ）；１．６２（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｑ，２Ｈ）；４．９（ｄ．２Ｈ）；６．３１−６．３６（ｍ，１Ｈ）；６．７−６．８１（ｍ，２Ｈ）；７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：３３２（ＭＨ＋）
【０１０４】
Ｃ）４−クロロ−３−（５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンズアルデヒドの調製。
１．８９ｇの重クロム酸ピリジニウムを、０℃において、２２ｍｌのジクロロメタンに溶解した１．６７ｇの前述のアルコールに加える。２０℃において一晩撹拌後、セライト上でろ過し、５０ｍｌのジクロロメタンを用いてすすぎ、ろ液を蒸発させ、その次にシリカクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を粉末の形態で得る。
^１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２（ｔ，３Ｈ）；１．７４（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｑ，２Ｈ）；６．４−６．４８（ｍ，１Ｈ）；６．７−６．８６（ｍ，２Ｈ）；７．５８−７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．８５−７．９５（ｍ，１Ｈ）；８．３（ｍ，１Ｈ）；１０．１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：３３０（ＭＨ＋）
【０１０５】
調製５
３−（２−フルオロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
Ａ）２−（２−フルオロ−フェニル）−２−（５−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）−メチルプロピオネート
２−（２−フルオロ−フェニル）−２−（５−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）−メチルプロピオネートを、調製１Ｂと同じ方法で、２−フルオロフェニルメチルアセテートから得る。
^１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：１．２８（ｔ，３Ｈ）；２．０７（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｓ，３Ｈ）；３．９５−４．１（ｍ，２Ｈ）；６．５５−６．５８（ｍ，１Ｈ）；７．０７−７．３１（ｍ，３Ｈ）；７．４−７．４９（ｍ，１Ｈ）；７．５６−７．６４（ｍ，１Ｈ）；７．９７−８．０２（ｍ，１Ｈ）
【０１０６】
Ｂ）３−（２−フルオロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
３−（２−フルオロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンが、調製１Ｃと同じ方法で、前述の化合物から得られる。
^１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２３（ｔ，３Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；３．８−３．９２（ｍ，２Ｈ）；６．４８−６．５１（ｍ，１Ｈ）；６．７１−６．８２（ｍ，２Ｈ）；７．０１−７．１１（ｍ，１Ｈ）；７．２６−７．４１（ｍ，２Ｈ）；７．６１−７．７（ｍ，１Ｈ）
【０１０７】
Ｃ）エナンチオマーの分離
エナンチオマーの分離は、調製１Ｄと同じ方法で、前述の化合物から実施される。
【０１０８】
本発明者らは、このようにして右旋性３−（２−フルオロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得る。
［α］Ｄ／２０＝＋９．６°（ｃ＝１、ＥｔＯＡｃ中）、ならびにその左旋性エナンチオマー。
【０１０９】
調製６
３−フェニル−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
Ａ）２−フェニル−２−（５−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）−メチルプロピオネート
２−フェニル−２−（５−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）−メチルプロピオネートが、調製１Ｂと同じ方法で、酢酸フェニルメチルから得られる。
^１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２４（ｔ，３Ｈ）；２．０７（ｓ，３Ｈ）；３．５３（ｓ，３Ｈ）；３．９２−４．１（ｍ，２Ｈ）；６．２６−６．２９（ｍ，１Ｈ）；７．０３−７．０９（ｍ，１Ｈ）；７．３５−７．４８（ｍ，５Ｈ）；８．０３−８．０８（ｍ，１Ｈ）
【０１１０】
Ｂ）３−フェニル−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
３−フェニル−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンが、調製１Ｃと同じ方法で、前述の化合物から得られる。
^１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２７（ｔ，３Ｈ）；１．６６（ｓ，３Ｈ）；３．８７−３．９８（ｍ，２Ｈ）；６．７５−６．８７（ｍ，３Ｈ）；７．２０−７．３６（ｍ，５Ｈ）
【０１１１】
Ｃ）エナンチオマーの分離によって得られた、左旋性異性体および右旋性異性体の３−フェニル−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
エナンチオマーの分離は、調製１Ｄと同じ方法で、前述の化合物から実施される。
【０１１２】
本発明者らは、このようにして、３−フェニル−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得る。
・右旋性
［α］Ｄ／２０＝＋９８°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ中）
^１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２８（ｔ，３Ｈ）；１．６６（ｓ，３Ｈ）；３．８８−３．９８（ｍ，２Ｈ）；６．７５−６．８７（ｍ，３Ｈ）；７．２１−７．３７（ｍ，５Ｈ）
・左旋性
［α］Ｄ／２０＝−１１０°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ中）
【０１１３】
上記のステップＡ、ＢおよびＣと同様の条件で、以下の表Ｉに並べられた調製化合物が、２−フルオロ−４−エトキシ−ニトロベンゼン（調製１Ａ）および適切な、市販のまたは記載された、様々に置換された酢酸フェニルメチルまたは酢酸フェニルエチルから出発して、得られる。
【０１１４】
【表１】

【０１１５】
調製１８：
３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−エチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
Ａ）メチル２−（２−クロロフェニル）−２−（５−エトキシ−２−ニトロフェニル）ブチレート
０℃において、調製１のＡで調製された１０ｇの２−フルオロ−４−エトキシニトロベンゼンおよび１１．９６ｇのメチル２−クロロフェニルアセテートの６０ｍｌのジメチルホルムアミド中の溶液混合物を、１６０ｍｌのジメチルホルムアミド中の、７．０７ｇの水素化ナトリウムの６０％油中懸濁液に、滴下して加える。反応混合物を３時間撹拌し、温度を室温に戻す。反応混合物を０℃に冷却し、その次に３３．７ｇのヨードエタンを加える。反応混合物を、室温において、一晩撹拌する。１７ｍｌのメタノールおよび５００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、１０００ｍｌの酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を、５００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて３回洗浄し、その次に５００ｍｌの塩化ナトリウム溶液を用いて３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その次に溶媒を減圧下で蒸発させる。このようにして得られた残留物質を、５０ｍｌの２−プロパノールに溶解させ、一晩撹拌し、ろ過し、ペンタンを用いてすすぎ、真空下で５０℃において乾燥させた。
ｍ．ｐ．＝９５℃
【０１１６】
Ｂ）３−（２クロロフェニル）−５−エトキシ−３−エチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
１４．５ｇの鉄、その次に２１．０３ｍｌの酢酸を、１９．６ｇのメチル２−（２クロロフェニル）−２−（５−エトキシ−２−ニトロフェニル）ブチレートの、２０８ｍｌのメタノール中懸濁液に加える。反応混合物を還流下で撹拌しながら２時間加熱する。減圧下で溶媒を部分的に蒸発させ、その次に、２５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および６００ｍｌの酢酸エチルを加える。反応混合物を、室温において１時間撹拌し、その次にろ過し、酢酸エチルを用いてすすぐ。デカント後、有機相を、２００ｍｌの飽和炭酸水素水溶液を用いて洗浄し、その次に２００ｍｌの塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。このようにして得られた残留物質をペンタンに取り、ろ過し、減圧下で５０℃において乾燥させる。
ｍ．ｐ．＝１５７℃
【０１１７】
Ｃ）エナンチオマーの分離
３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−エチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オンのエナンチオマーの分離は、超臨界キラル相クロマトグラフィーによって、以下の条件において実施する。
装置：Ｐｒｏｎｔｏソフトウェアを用いた、Ｂｅｒｇｅｒ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ 超臨界クロマトグラフィー系
キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ、長さ：２５ｃｍ、直径：２１ｍｍ
移動相：ＣＯ_２／メタノール
流速：５０ｍｌ／分
圧力：１００ｂａｒ
ＵＶ検出：２２０ｎｍ
【０１１８】
本発明者らは、このようにして、左旋性３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−エチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを得る。
ｍ．ｐ．＝８９℃
［α］Ｄ／２０＝−３４．６°（ｃ＝１、ＥｔＯＡｃ中）、およびまたその右旋性エナンチオマー。
【０１１９】
調製１９
３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−プロピル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
調製１８と同様の条件下で、Ａの段階においてヨードエタンをヨードプロパンに置き換え、左旋性３−（２クロロフェニル）−５−エトキシ−３−プロピル−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを得る。
ｍ．ｐ．＝１３６℃
［α］Ｄ／２０＝−４３．１°（ｃ＝１、ＥｔＯＡｃ中）、およびまたその右旋性エナンチオマー。
【実施例】
【０１２０】
以下に示した表ＩＩからＸＩにおいて、Ｍｅはメチル基を表し、Ｅｔはエチル基を表し、Ｐｒはｎ−プロピル基を表し、Ｂｎはベンジル基を表す。
【０１２１】
実施例１
３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−１−（２，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
０．１２３ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブチレートを、０．３ｇの左旋性３−（２クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（調製１）の、−３０℃に冷却した７ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に加える。温度を０℃に戻し、−６０℃に冷却し、その次に０．２５９ｇの２，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを加える。２０℃において一晩撹拌後、水を用いて加水分解し、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させる。残留物質を、撹拌しながらイソプロピルエーテルに溶解させる。白い粉末の形態の、期待した生成物は、ろ過され、真空下で乾燥させられる。
ｍ．ｐ．＝１９７℃
^１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２５（ｔ，３Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ）；３．６１（ｓ，３Ｈ）；３．８−３．９９（ｍ，５Ｈ）；６．３３（ｄ．１Ｈ）；６．６９−６．７８（ｍ，２Ｈ）；６．９−６．９８（ｍ，１Ｈ）；７．２８−７．５（ｍ，３Ｈ）；７．７−７．８１（ｍ，２Ｈ）；７．８９−７．９２（ｍ，１Ｈ）
【０１２２】
実施例２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］−ベンズアミド
Ａ）４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ベンゼンスルホニルクロリドの調製
ａ）４−クロロスルホニル−ベンゾイルクロリド
３３ｍｌのスルホニルクロリドを、２５ｇの４−クロロスルホニル−安息香酸の、２５０ｍｌのトルエン中溶液に加える。還流下で５時間加熱する。４０℃の温度において、減圧下で、溶媒を蒸発させ、残留物質を１００ｍｌのヘプタンに溶解させる。ろ過および少量のヘプタンを用いてすすぐことによって、所望の生成物が白い粉末の形態で得られる。
^１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）：８．２１（ｍ，２Ｈ）；８．４１（ｍ，２Ｈ）
ｂ）４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ベンゼンスルホニルクロリド
７０ｍｌのジクロロメタン中に希釈した１５ｇのｔｅｒｔ−ブチルアミンを、２４．５ｇの前述の化合物の、０℃に冷却した２５０ｍｌのジクロロメタン中溶液に、非常にゆっくりと加える。フリット上でろ過し、ジクロロメタンを用いてすすぎ、真空下で４０℃において乾燥させ、期待した生成物が白い粉末の形態で得られる。
ｍ．ｐ．＝１７９℃
^１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）：１．５１（ｓ，９Ｈ）；７．９２−８（ｍ，２Ｈ）；８．０９−８．１６（ｍ，２Ｈ）
【０１２３】
Ｂ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル］−ベンズアミド
０．０６１４ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブチレートを、０．１５ｇの左旋性３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （調製１）の、−３０℃に冷却した４ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に加える。温度を０℃に戻し、その次に−６０℃に冷却し、０．１５ｇの４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ベンゼンスルホニルクロリドを加える。２０℃において一晩撹拌後、水を用いて加水分解し、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させ、シクロヘキサン／酢酸エチルの６／４混合物を用いて溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製する。所望の生成物が、白い粉末の形態で得られる。
ｍ．ｐ．＝１５７℃
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２２（ｔ，３Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．７１（ｓ，３Ｈ）；３．８４−３．９４（ｍ，２Ｈ）；６．９２（ｍ，１Ｈ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．７５−７．８１（ｍ，２Ｈ）；７．９９−８．１１（ｍ，５Ｈ）
【０１２４】
実施例３
４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド
Ａ）４−シクロペンチルカルバモイル−ベンゼンスルホニルクロリドの調製
０．８３ｍｌのシクロペンチルアミンを、１ｇの４−クロロスルホニルベンゾイルクロリド（実施例２Ａａ）の、０℃に冷却した１５ｍｌのジクロロメタン中溶液に、非常にゆっくりと加える。２０℃において３時間撹拌後、水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させ、シクロヘキサン／酢酸エチルがそれぞれ９０／１０の割合の混合物を用いて溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製する。所望の生成物が、白い粉末の形態で得られる。
ｍ．ｐ．＝１４３℃
^１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．４７−１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．６９−１．８９（ｍ，４Ｈ）；２．０８−２．２６（ｍ，２Ｈ）；４．３８−４．５４（ｍ，１Ｈ）；７．９５−８．０３（ｍ，２Ｈ）；８．１−８．１８（ｍ，２Ｈ）
【０１２５】
Ｂ）４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド
４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミドが、実施例２と同様の方法で、左旋性３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（調製１）および実施例３のＡの段階に従って調製されたスルホニルクロリドから得られる。
ｍ．ｐ．＝１５２℃
^１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２９（ｔ，３Ｈ）；１．５−２（ｍ，１１Ｈ）；３．８５−３．９８（ｍ，２Ｈ）；４．１８−４．３（ｍ，１Ｈ）；６．９１−６．９９（ｍ，１Ｈ）；７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．３−７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ）；８．０５−８．１８（ｍ，４Ｈ）；８．５７−８．６３（ｍ，１Ｈ）
【０１２６】
実施例４
４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル］−Ｎ−（１，１−ジメチル−プロピル）−ベンズアミド
Ａ）４−（１，１−ジメチル−プロピル）−カルバモイル−ベンゼンスルホニルクロリドの調製
０．９８ｍｌの１，１−ジメチル−プロピルアミンを、１ｇの４−クロロスルホニル−ベンゾイルクロリド（実施例２Ａａ）の、０℃に冷却した１５ｍｌのジクロロメタン中溶液に、非常にゆっくりと加える。２０℃において３時間撹拌後、水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させ、シクロヘキサン／酢酸エチルがそれぞれ９０／１０の割合の混合物を用いて溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製する。所望の生成物が、白い粉末の形態で得られる。
ｍ．ｐ．＝１２６℃
^１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：０．９５（ｔ，３Ｈ）；１．４７（ｓ，６Ｈ）；１．９（ｑ，２Ｈ）；７．９３−７．９８（ｍ，２Ｈ）；８．１−８．１６（ｍ，２Ｈ）
【０１２７】
Ｂ）４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル］−Ｎ−（１，１−ジメチル−プロピル）−ベンズアミド
４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル］−Ｎ−（１，１−ジメチル−プロピル）−ベンズアミドが、実施例２と同様の方法で、左旋性３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（調製１）および実施例４のＡの段階において調製したスルホニルクロリドから得られる。
ｍ．ｐ．＝１３８℃
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：０．８２（ｔ，３Ｈ）；１．２４（ｔ，３Ｈ）；１．３２（ｓ，６Ｈ）；１．７１（ｓ，３Ｈ）；１．７８（ｑ，２Ｈ）；３．８５−３．９２（ｍ，２Ｈ）；６．３７（ｓ，１Ｈ）；６．９３−６．９６（ｍ，１Ｈ）；７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ）；７．４２−７．４８（ｍ，１Ｈ）；７．７５−７．８１（ｍ，２Ｈ）；７．９８−８．０１（ｍ，２Ｈ）；８．０８−８．１１（ｍ，２Ｈ）
【０１２８】
実施例５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］−３−メトキシベンズアミド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］−３−メトキシベンズアミドが、実施例２と同様の方法で、左旋性３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（調製１）および文献国際公開第９７／１５５６号パンフレット（調製１３、試薬（２）．２）に記載の４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドから得られる。
ｍ．ｐ．＝１３９℃
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２５（ｔ，３Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）；１．６９（ｓ，３Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；３．８５−３．９６（ｍ，２Ｈ）；６．９１−６．９８（ｍ，１Ｈ）；７．２８−７．５４（ｍ，５Ｈ）；７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）；７．７４−７．８（ｍ，１Ｈ）；８−８．０３（ｍ，２Ｈ）
【０１２９】
実施例６
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル］−ベンズアミド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル］−ベンズアミドが、実施例５と同様の方法で、左旋性３−（２−フルオロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（調製５）から得られる。
ｍ．ｐ．＝１１６℃
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２４（ｔ，３Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．６６（ｓ，３Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．８８−３．９５（ｍ，２Ｈ）；６．５３（ｓ，１Ｈ）；６．９１−６．９５（ｍ，１Ｈ）；７．０２−７．０９（ｍ，１Ｈ）；７．２８−７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．６３−７．７１（ｍ，２Ｈ）；８−８．０４（ｍ，１Ｈ）
【０１３０】
実施例７
１−（４−アミノ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
Ａ）３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−１−（２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−ｌ，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
０．２４５ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブチレートを、０．６ｇの左旋性３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（調製１）の、−３０℃に冷却した１５ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に加える。温度を０℃に戻し、その次に−６０℃に冷却し、０．５５０ｇの４−ニトロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを加える。２０℃において一晩撹拌後、水を用いて処理し、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させ、所望の生成物を黄色の泡の形態で得、これが次の段階に直接使用される。
【０１３１】
Ｂ）１−（４−アミノ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−ｌ，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１．０２８ｇの前述の化合物（実施例７のＡの段階において得られた）、０．５６ｇの鉄粉、７ｍｌのメタノールおよび１ｍｌの酢酸の混合物を、３時間還流し、その次に、真空下で溶媒を部分的に蒸発させる。残留物質を、重炭酸ナトリウム水溶液に溶解させ、酢酸エチルを用いて抽出し、タルク上でろ過し、デカントする。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させる。残留物質を、イソプロピルエーテルに溶解させ、ろ過し、乾燥させ、所望の生成物を白い粉末の形態で得る。
ｍ．ｐ．＝２１１℃
^１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２５（ｔ，３Ｈ）；１．６６（ｓ，３Ｈ）；３．５（ｓ，３Ｈ）；３．８１−３．９７（ｍ，２Ｈ）；６．１５−６．２１（ｍ，２Ｈ）；６．２９−６．３５（ｍ，１Ｈ）；６．８８−６．９１（ｍ，１Ｈ）；７．２９−７．４８（ｍ，３Ｈ）；７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ）；７．６５−７．７（ｍ，１Ｈ）；７．７２−７．７９（ｍ，１Ｈ）
【０１３２】
実施例８
３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル］−３−メトキシ−フェニル｝−１，１−ジエチル−尿素：
Ａ）｛４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル］−３−メトキシ−フェニル｝−フェニルカルバメート
１．５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、その次に０．４８ｍｌのクロロ炭酸フェニルを、０．５３ｇの実施例７の化合物の、０℃に冷却した１８ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液にゆっくりと加える。２０℃において一晩撹拌後、水を用いて処理し、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させ、シクロヘキサン／酢酸エチルの混合物を用いて溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物が、白い泡の形態で得られ、これが次の段階に直接使用される。
【０１３３】
Ｂ）３−｛４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル］−３−メトキシ−フェニル｝−１，１−ジエチル−尿素
０．２２ｍｌのジエチルアミンを、０．２５ｇの前述の化合物（実施例８のＡの段階）の、０℃に冷却した６．８ｍｌのジクロロメタン中溶液に加える。２０℃において２４時間撹拌後、水を用いて処理し、ジクロロメタンを用いて抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させ、シクロヘキサン／酢酸エチルの混合物を用いて溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を、白い粉末の形態で得る。
ｍ．ｐ．＝１３７℃
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．１（ｔ，６Ｈ）；１．２７（ｔ，３Ｈ）；１．６９（ｓ，３Ｈ）；３．３８−３．４１（ｍ，４Ｈ）；３．５７（ｓ，３Ｈ）；３．８２−３．９７（ｍ，２Ｈ）；６．３１（ｍ，１Ｈ）；６．８９−６．９２（ｍ，１Ｈ）；７．２９−７．５４（ｍ，５Ｈ）；７．６８−７．７１（ｍ，１Ｈ）；７．７３−７．８１（ｍ，２Ｈ）
【０１３４】
実施例９
３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロ−メチルベンゾエート
３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロ−メチルベンゾエートが、実施例２と同様の方法で、左旋性４−クロロ−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルベンゾエート（調製４−Ａ）から得られる。
ｍ．ｐ．＝１４０℃
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２２（ｔ，３Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．７７（ｓ，３Ｈ）；３．８３−３．９５（ｍ，５Ｈ）；６．４８（ｍ，１Ｈ）；６．９６−６．９７（ｍ，１Ｈ）；７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．８０−７．８３（ｍ，１Ｈ）；７．９０−７．９２（ｍ，１Ｈ）；８．００−８．１１（ｍ，５Ｈ）
【０１３５】
実施例１０
３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロ−メチルベンゾエート
３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロ−メチルベンゾエートが、実施例５と同様の方法で、左旋性４−クロロ−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルベンゾエート（調製４−Ａ）から得られる。
ｍ．ｐ．＝１４２℃
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２４（ｔ，３Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）；１．７５（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．８３−３．９５（ｍ，５Ｈ）；６．４９（ｍ，１Ｈ）；６．９４−６．９８（ｍ，１Ｈ）；７．４８−７．５８（ｍ，３Ｈ）；７．７０−７．７８（ｍ，１Ｈ）；７．９０−７．９３（ｍ，１Ｈ）；８．０２−８．０６（ｍ，２Ｈ）
【０１３６】
前述の実施例と同じ条件において、前述の実施例それぞれの光学異性体が、右旋性化合物ＩＩＩおよび適切なスルホニルクロリドから出発して得られる。
【０１３７】
以下の表において：Ｍｅ＝メチルおよびＥｔ＝エチルである。
さらに、Ｚ_２＝Ｔ_１Ｗであり、Ｔ_１＝−（ＣＨ_２）ｎ−であり。ｎ＝０およびＷ＝Ｈの場合、Ｚ_２＝Ｈである。
【０１３８】
【表２】

【０１３９】
実施例１９
３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロ−安息香酸
３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロ−安息香酸が、実施例５と同じ方法で、左旋性４−クロロ−３−（５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−安息香酸（調製２）から得られる。
ｍ．ｐ．＝２００℃
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２４（ｔ，３Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）；１．７３（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．８５−３．９６（ｍ，２Ｈ）；６．４４−６．４５（ｍ，１Ｈ）；６．９３−６．９８（ｍ，１Ｈ）；７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．５−７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．７−７．７４（ｍ，１Ｈ）；７．８６−７．８９（ｍ，１Ｈ）；８．０２−８．０８（ｍ，２Ｈ）
【０１４０】
実施例２０
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［２−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル｝−３−メトキシ−ベンズアミド
０．０７ｍｌのＮ−メチルピペラジン、０．１８２ｇのベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシトリスジメチルアミノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよび０．１ｍｌのトリエチルアミンを、この順番で、０．２ｇの３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロ−安息香酸（実施例１９）の、０℃に冷却した５ｍｌのジクロロメタン中溶液に加える。２０℃において一晩撹拌後、５ｍｌの水を加え、有機相を疎水性カートリッジ上で分離し、それぞれ９７／３の割合のジクロロメタン／メタノールの混合物を用いて溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製し、期待した生成物を白い粉末の形態で得る。
ｍ．ｐ．＝９６℃
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２５（ｔ，３Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）；１．７０（ｓ，３Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；２．３１−２．４８（ｍ，４Ｈ）；３．２５−３．３５（ｍ，４Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｑ，２Ｈ）；６．９２−６．９９（ｍ，１Ｈ）；７．３８−７．４（ｍ，２Ｈ）；７．５−７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．７−７．７３（ｍ，２Ｈ）；８−８．０５（ｍ，２Ｈ）
【０１４１】
同じ条件において、本発明者らは、以下の実施例を、３−［１−（４−ｔｅｒｔブチルカルバモイル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロ−安息香酸（実施例１９）および適切な市販のアミンから出発して得る。
【０１４２】
【表３】




【０１４３】
実施例４５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［２−クロロ−５−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−（３−ピリジル）メチルアミノカルボニル）−フェニル］−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル｝−３−メトキシ−ベンズアミド
Ａ）Ｎ−エチル−３−ピリジル−メチルアミンの調製
５ｇの３−ピリジルカルボキシアルデヒドを、３．８ｇのエチルアミン塩酸塩、６０ｍｌのトルエン、１１０ｍｌのエタノールおよび１３．２ｍｌのトリエチルアミンの混合物に加える。２０℃において５分間撹拌後、２５ｇの分子ふるい４Ａを加え、２０℃において撹拌を続ける。不溶物をろ別し、その次にジクロロメタンを用いて洗浄し、蒸発乾固させ、残留物質を５０ｍｌのメタノールに溶解させる。約０℃の温度において、１．８ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、その次に２０℃において一晩撹拌する。真空下で溶媒を蒸発させ、残留物質をジクロロメタンに溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、その次に塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、その次に真空下で蒸留する。
ｂ．ｐ．＝７７℃、５３０Ｐａにおいて
^１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．１８（ｔ，３Ｈ）；２．７３（ｑ，４Ｈ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）；７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．６５−７．７５（ｍ，１Ｈ）；８．５０−８．６５（ｍ，２Ｈ）
【０１４４】
Ｂ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［２−クロロ−５−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−（３−ピリジル）メチルアミノ−１−カルボニル）−フェニル］−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル｝−３−メトキシ−ベンズアミド
実施例２０の条件で、３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロ−安息香酸（実施例１９）および前述のアミン（実施例４５のＡの段階）から、本発明者らは、所望の化合物を白い粉末の形態で得る。
ｍ．ｐ．＝１４８℃
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：７３３（ＭＨ＋）
【０１４５】
実施例４６
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［２−クロロ−５−（１−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボニル）−フェニル］−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル｝−３−メトキシ−ベンズアミド
実施例２０の条件で、３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロ−安息香酸（実施例１９）および「Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍｉｅ ６７７、１５４（１９６４）」に記載の条件に従って得られた、１−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロールから、本発明者らは、所望の化合物を白い粉末の形態で得る。
ｍ．ｐ．＝１３０℃
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：７２３（ＭＨ＋）
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２３（ｔ，３Ｈ）；１．３８−１．４１（ｍ，９Ｈ）；１．４２−１．６１（ｍ，１Ｈ）；１．７１（ｓ，３Ｈ）；１．８２−２．０８（ｍ，１Ｈ）；２．１１−２．２１（ｍ，３Ｈ）；２．２３−２．３（ｍ，１Ｈ）；２．７−２．８２（ｍ，１Ｈ）；２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．３３−３．７１（ｍ，４Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．８７−４（ｍ，２Ｈ）；６．４−６．４６（ｍ，１Ｈ）；６．９２−７（ｍ，１Ｈ）；７．３２−７．４（ｍ，１Ｈ）；７．４５−７．５８（ｍ，３Ｈ）；７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ）；７．７９−７．８８（ｍ，１Ｈ）；７．９９−８．０９（ｍ，２Ｈ）
【０１４６】
実施例４７
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［２−クロロ−５−（２−アミノエチルアミノ−カルボニル）−フェニル］−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル｝−３−メトキシ−ベンズアミド
Ａ）０．０７ｍｌの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミン、０．１３９ｇのベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシトリジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよび０．０８ｍｌのトリエチルアミンを、この順番で、０．１５ｇの３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロ−安息香酸（実施例１９）の、０℃に冷却した５ｍｌのジクロロメタン中溶液に加える。２０℃において一晩撹拌後、５ｍｌの水を加え、その次に有機相を疎水性カートリッジ上で分離し、それぞれ９７／３の割合のジクロロメタン／メタノールの混合物を用いて溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製し、期待した生成物を白い粉末の形態で得る。
ＭＳ０６／０４／１２５：ＭＳ［（＋）、ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：７５７（ＭＨ＋）
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２２（ｔ，３Ｈ）；１．３５−１．４２（ｍ，１８Ｈ）；１．７６（ｓ，３Ｈ）；３．１−３．１９（ｍ，２Ｈ）；３．２９−３．３２（ｍ，２Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．８２−３．９７（ｍ，２Ｈ）；６．４２（ｓ，１Ｈ）；６．９−６．９９（ｍ，２Ｈ）；７．５／７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．７−７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．７８−７．８１（ｍ，１Ｈ）；８．０２−８．０９（ｍ，２Ｈ）
【０１４７】
Ｂ）所望の化合物の塩酸塩が、前述の化合物の脱保護によって塩酸のエーテル溶液中で、白い粉末の形態で得られる。
ｍ．ｐ．＝２０４℃
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：６５７（ＭＨ＋）
【０１４８】
実施例４８
３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロ−安息香酸
３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロ−安息香酸が、実施例２に記載された同様の方法で、左旋性４−クロロ−３−（５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−安息香酸（調製２）から得られる。
ｍ．ｐ．＝１８８℃
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２３（ｔ，３Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．７７（ｓ，３Ｈ）；３．８４−３．９５（ｍ，２Ｈ）；６．４７（ｓ，１Ｈ）；６．９２−６．９８（ｍ，１Ｈ）；７．３７−７．４（ｍ，１Ｈ）；７．７８−７．９（ｍ，２Ｈ）；７．９８−８．０４（ｍ，２Ｈ）；８．０８−８．１１（ｍ，３Ｈ）
【０１４９】
実施例４９
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［２−クロロ−５−（３−ピリジルメチルアミノカルボニル）フェニル］−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル｝ベンズアミド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［２−クロロ−５−（３−ピリジルメチルアミノカルボニル）フェニル］−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル｝ベンズアミドが、実施例２０の条件下で、３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロ−安息香酸（実施例４８）および３−ピリジルメチルアミンから得られる。
ｍ．ｐ．＝１３０℃
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．１５−１．２７（ｍ，３Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８７−３．９３（ｍ，２Ｈ）；４．６７（ｄ，２Ｈ）；６．４７（ｓ，１Ｈ）；６．９１−６．９８（ｍ，１Ｈ）；７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．８−７．９２（ｍ，３Ｈ）；７．９９−８．０５（ｍ，２Ｈ）；８．０９−８．１１（ｍ，２Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．３８−８．９（ｍ，１Ｈ）；８．７５−８．７９（ｍ，１Ｈ）；８．８８−８．９（ｍ，１Ｈ）
【０１５０】
同じ条件下で、以下の実施例が、３−［１−（４−ｔｅｒｔブチルカルバモイル−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロ−安息香酸（実施例４８）および適切な市販のアミンから出発して得られる。
【０１５１】
【表４】

【０１５２】
実施例５４
Ｎ−ベンジル−４−クロロ−３−｛１−［４−（３，３−ジエチル−ウレイド）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル］−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−ベンズアミド
Ａ）４−クロロ−３−［５−エトキシ−３−メチル−１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−安息香酸
０．３４０ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブチレートを、０．５ｇの左旋性４−クロロ−３−（５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−安息香酸（調製２）の、−２０℃に冷却した７．５ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に加える。温度を０℃に戻し、−２０℃に冷却し、０．４００ｇの４−ニトロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを加える。２０℃において一晩撹拌後、水を用いて処理し、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させ、それぞれ９３／７の割合のジクロロメタン／メタノールの混合物を用いて溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白い粉末の形態で得る。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２１（ｔ，３Ｈ）；１．７５（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．８５−３．９５（ｍ，２Ｈ）；６．４１−６．４８（ｍ，１Ｈ）；６．９２−６．９９（ｍ，１Ｈ）；７．３５−７．４（ｍ，１Ｈ）；７．６８−７．７３（ｍ，１Ｈ）；７．８５−７．９（ｍ，１Ｈ）；７．９６−８．０５（ｍ，２Ｈ）；８．２５−８．３（ｍ，２Ｈ）
【０１５３】
Ｂ）４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド
０．１２ｍｌの３−ピリジルメチルアミン、０．７６ｇのベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよび０．１９ｍｌのトリエチルアミンを、この順番で、０．３２ｇの先に調製した酸（実施例５４のＡの段階）の、０℃に冷却した５ｍｌのジクロロメタン中溶液に加える。２０℃において一晩撹拌後、５ｍｌの水を加え、その次に有機相を疎水性カートリッジ上で分離する。その次に、それぞれ９５／５の割合のジクロロメタン／メタノールの混合物を用いて溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製し、期待した生成物を黄色い粉末の形態で得る。
^１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２−１．３（ｍ，３Ｈ）；１．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．８５−３．９９（ｍ，２Ｈ）；４．５４（ｄ．２Ｈ）；６．４８−６．５（ｍ，１Ｈ）；６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ）；７．３５−７．４８（ｍ，２Ｈ）；７．６９−７．８（ｍ，２Ｈ）；７．８５−７．９（ｍ，１Ｈ）；７．９９−８．０６（ｍ，２Ｈ）；８．２−８．３３（ｍ，２Ｈ）；８．４６−８．５（ｍ，１Ｈ）；８．５９−８．６２（ｍ，１Ｈ）
【０１５４】
Ｃ）３−［１−（４−アミノ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド
０．１５８ｇの鉄、その次に０．２３ｍｌの酢酸を、０．３７ｇの４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド（実施例５４のＢの段階）の、５ｍｌのエタノール中懸濁液に加える。反応混合物を、還流下で３時間撹拌しながら加熱する。部分的に、溶媒を減圧下で蒸発させ、その次に１０ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および１０ｍｌの酢酸エチルを加える。反応混合物を、１５分間、室温において撹拌し、その次にろ過し、酢酸エチルを用いてすすぐ。デカント後、有機相を、塩化ナトリウムの飽和水溶液を用いて洗浄する。有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させ、それぞれ９３／６の割合のジクロロメタン／メタノールの混合物を用いて溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物が白い粉末の形態で得られる。
^１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２１（ｔ，３Ｈ）；１．７３（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｓ，３Ｈ）；３．８−３．９５（ｍ，２Ｈ）；４．５５（ｄ，２Ｈ）；６．１５−６．２４（ｍ，２Ｈ）；６．３９−６．４２（ｍ，１Ｈ）；６．８８−６．９５（ｍ，１Ｈ）；７．３５−７．４８（ｍ，２Ｈ）；７．５６−７．６１（ｍ，１Ｈ）；７．６５−７．７（ｍ，１Ｈ）；７．７５−７．８９（ｍ，２Ｈ）；８．１９−８．２１（ｍ，１Ｈ）；８．４７−８．５（ｍ，１Ｈ）；８．５８−８．６２（ｍ，１Ｈ）
【０１５５】
Ｄ）［４−（５−クロロ−３−｛２−クロロ−５−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−３−メトキシ−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステル
０．７ｍｌの１．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液およびその次に０．０８ｍｌのクロロ炭酸フェニルを、０．５３ｇの３−［１−（４−アミノ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド（実施例５４のＣの段階）の、０℃に冷却した１３ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に、ゆっくりと加える。２０℃において一晩撹拌後、水を用いて処理し、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させ、ジクロロメタン／メタノールの９／１混合物を用いて溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物が白い粉末の泡で得られる。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２２（ｔ，３Ｈ）；１．６９−１．８（ｍ，３Ｈ）；３．５９（ｓ，３Ｈ）；３．８２−３．９５（ｍ，２Ｈ）；４．４９−４．５８（ｍ，２Ｈ）；６．４−６．４５（ｍ，１Ｈ）；６．７２−６．８（ｍ，１Ｈ）；６．８８−６．９８（ｍ，１Ｈ）；７．１２−７．３（ｍ，３Ｈ）；７．３５−７．４８（ｍ，４Ｈ）；７．６５−７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．８１−７．９８（ｍ，２Ｈ）；８．１５−８．２１（ｍ，１Ｈ）；８．４１−８．４９（ｍ，１Ｈ）；８．５６−８．６１（ｍ，１Ｈ）；９．２５−９．３２（ｍ，１Ｈ）
【０１５６】
Ｅ）４−クロロ−３−｛５−クロロ−１−［４−（３，３−ジエチル−ウレイド）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド
０．０５ｍｌのジエチルアミンを、０．０７５ｇの［４−（５−クロロ−３−｛２−クロロ−５−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル）−３−メトキシ−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステル（実施例５４のＤの段階）の、０℃に冷却した１．５ｍｌのジクロロメタン中溶液に加える。２０℃において２４時間撹拌後、水を用いて処理し、有機相を疎水性カートリッジ上で分離する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させ、それぞれ９５／５の割合のジクロロメタン／メタノールの混合物を用いて溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物が白い粉末の形態で得られる。
ｍ．ｐ．＝１４８℃
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．０９（ｔ，６Ｈ）；１．２４（ｔ，３Ｈ）；１．７４（ｓ，３Ｈ）；３．３２−３．４（ｍ，４Ｈ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；３．８２−３．９１（ｍ，２Ｈ）；４．５−４．５５（ｍ，２Ｈ）；６．４２−６．４３（ｍ，１Ｈ）；６．８９−６．９３（ｍ，１Ｈ）；７．２９−７．４５（ｍ，３Ｈ）；７．５２−７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．６８−７．８８（ｍ，４Ｈ）；８．１８−８．２１（ｍ，１Ｈ）；８．４５−８．５（ｍ，１Ｈ）；８．５７−８．６（ｍ，１Ｈ）
【０１５７】
実施例５５
４−［３−（５−アミノ−２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−ベンズアミド
４−［３−（５−アミノ−２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−ベンズアミドが、実施例５と同じ方法で、左旋性３−（５−アミノ−２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール（調製３）から得られる。
ｍ．ｐ．＝１６６℃
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２５（ｔ，３Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．５７（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．８８−３．９８（ｍ，２Ｈ）；６．３８（ｍ，１Ｈ）；６．４５−６．５（ｍ，１Ｈ）；６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ）；６．９−６．９５（ｍ，２Ｈ）；７．５−７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．６７−７．６９（ｍ，１Ｈ）；８−８．０９（ｍ，２Ｈ）
【０１５８】
実施例５６
Ｎ−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロ−フェニル｝−ニコチンアミド
０．２２ｍｌのトリエチルアミンおよび０．０９１ｇのニコチン酸クロリド塩酸塩を、０．１５ｇの実施例５５の化合物の、０℃に冷却した５ｍｌのジクロロメタン中溶液にゆっくりと加える。２０℃において一晩撹拌後、５ｍｌの希薄塩化アンモニウムを用いて加水分解する。有機相をデカントし、水を用いて洗浄し、蒸発乾固させる。残留物質を、ジクロロメタン／メタノール勾配を用いて溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製し、期待した生成物を白い粉末の形態で得る。
ｍ．ｐ．＝１９２℃
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２５（ｔ，３Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）；１．６９（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．８８−３．９８（ｍ，２Ｈ）；６．９２−６．９８（ｍ，１Ｈ）；７．３−７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．５−７．６５（ｍ，３Ｈ）；７．７−７．７７（ｍ，１Ｈ）；７．８５−７．８８（１Ｈ）；８．０２−８．１（ｍ，２Ｈ）；８．２１（ｍ，１Ｈ）；８．３−８．３５（ｍ，１Ｈ）；８．７８−８．８（ｍ，１Ｈ）；９．１５（ｍ，１Ｈ）
【０１５９】
実施例５７
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［２−クロロ−５−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル｝−３−メトキシ−ベンズアミド
０．０５３ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−グリシン、０．２８３ｇのｂｉｓ（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドおよび０．２２ｍｌのトリエチルアミンを、この順番で、０．１５ｇの実施例５５の化合物の、０℃に冷却した５ｍｌのジクロロメタン中溶液に加える。２０℃において一晩撹拌後、５ｍｌの水を加え、有機相を分離し、それを、水を用いてさらに２回洗浄し、その次に真空下で蒸発させる。残留物質を、ジクロロメタン／メタノール勾配を用いて溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製し、期待した生成物を白い粉末の形態で得る。
ｍ．ｐ．＝１５０℃
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２５（ｔ，３Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．６５（ｓ，３Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；３．０９（ｓ，２Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；３．８８−３．９８（ｍ，２Ｈ）；６．９−６．９６（ｍ，１Ｈ）；７．１９−７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．６８−７．７１（ｍ，１Ｈ）；７．７５−７．８１（ｍ，１Ｈ）；８−８．０８（ｍ，３Ｈ）
【０１６０】
同じ条件下で、以下の実施例が、４−［３−（５−アミノ−２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−ベンズアミド（実施例５５）および適切な市販の酸から出発して得られる。
【０１６１】
【表５】


【０１６２】
実施例６３
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２−クロロ−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル］−３−メトキシ−ベンズアミド
Ａ）３−（２−クロロ−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール
０．１９ｍｌのピロリジン、０．２４３ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび０．１０ｍｌの酢酸を、この順番で、０．３ｇのキラル４−クロロ−３−（５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンズアルデヒド（調製４Ｃ）の、０℃に冷却した６ｍｌのジクロロメタン中溶液に加える。２０℃において一晩撹拌し、真空下で蒸発させ、１０ｍｌの酢酸エチルに取り、１０ｍｌの重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その次に真空下で蒸発させる。残留物質を、ジクロロメタン／メタノール勾配を用いて溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製し、期待した生成物を白い粉末の形態で得る。
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］：３８５（ＭＨ＋）
^１Ｈ ＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２（ｔ，３Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．６９−１．８（ｍ，４Ｈ）；３．２８−３．３５（ｍ，４Ｈ）；３．６４−３．７（ｍ，２Ｈ）；３．８０−３．９１（ｍ，２Ｈ）；６．３−６．３２（ｍ，１Ｈ）；６．７−６．８１（ｍ，２Ｈ）；７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ）；７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ）
【０１６３】
Ｂ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２−クロロ−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル］−３−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２−クロロ−５−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル］−３−メトキシ−ベンズアミドが、実施例５と同じ方法で、先に調製された化合物（実施例６３のＡの段階）から得られる。
ｍ．ｐ．＝１３２℃
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２２（ｔ，３Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）；１．６９−１．７９（ｍ，７Ｈ）；２．４−２．５２（ｍ，４Ｈ）；３．６−３．７１（ｍ，５Ｈ）；３．８５−３．９５（ｍ，２Ｈ）；６．９２−６．９８（ｍ，１Ｈ）；７．２１−７．３１（ｍ，２Ｈ）；７．４９−７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．６５−７．７１（ｍ，２Ｈ）；８−８．０６（ｍ，２Ｈ）
【０１６４】
同じ条件下で、以下の実施例が、キラル４−クロロ−３−（５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンズアルデヒド（調製４Ｃ）および適切な市販のアミンから出発して得られる。
【０１６５】
【表６】

【０１６６】
実施例６６
Ｎ−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド
Ａ）４−［３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］安息香酸
０．７０ｇの水素化ナトリウムの６０％油中分散液を、２ｇの右旋性３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（調製１）の、−１０℃に冷却した２０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に加える。温度を０℃に戻し、−１０℃に冷却し、その次に１．６１ｇの４−クロロスルホニル安息香酸を加える。２０℃において１５時間撹拌後、水を用いて加水分解し、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させる。残留物質を、（１００／０；ｖ／ｖ）から（９０／１０；ｖ／ｖ）までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物の勾配を用いて溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白い樹脂の形態で得る。ｍ．ｐ．＝１７４℃。
【０１６７】
Ｂ）Ｎ−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−４−［３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド
０．１１５ｇのｂｉｓ（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド、０．２０ｍｌのトリエチルアミン、その次に０．０６３ｇの「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９１、ｖｏｌ．３４、２９−３７頁」に従って調製された２−フルオロ−１，１−ジメチルエチルアミンを、この順番で、Ａにおいて調製された０．２ｇの４−［３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］安息香酸の、０℃に冷却した３ｍｌのジクロロメタン中溶液に加える。２０℃において一晩撹拌後、水を加え、ジクロロメタンを用いて抽出し、有機相を疎水性カートリッジ上で分離し、（１００／０；ｖ／ｖ）から（９８／２；ｖ／ｖ）までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物の勾配を用いて溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白い粉末の形態で得る。ｍ．ｐ．＝１８２℃。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２２（ｔ，３Ｈ）；１．３６（ｓ，６Ｈ）；１．７１（ｓ，３Ｈ）；３．８４−３．９３（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｓ，１Ｈ）；４．６５（ｓ，１Ｈ）；６．３６（ｓ，１Ｈ）；６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ）；７．２２−７．７９（ｍ，３Ｈ）；７．７６−７．８０（ｍ，２Ｈ）；８．００−８．１３（ｍ，４Ｈ）
【０１６８】
実施例６７
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンゾイルアミノ｝−２−メチルプロピル）カルバメート
Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−メチルプロピル）カルバメート
１．２４ｇのｔｅｒｔ−ブチル無水炭酸を、１ｇの市販の２−メチルプロパン−１，２−ジアミンの、０℃に冷却した１０ｍｌのアセトニトリル中溶液に加える。０℃において２時間撹拌後、温度を２０℃に１時間戻す。フリット上でろ過し、ろ液を蒸発させ、蒸発残留物質を、（１００／０；ｖ／ｖ）から（８５／１５；ｖ／ｖ）までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物の勾配を用いて溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を結晶の形態で得る。ｍ．ｐ．＝７０℃。
【０１６９】
Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル］ベンゾイルアミノ｝−２−メチルプロピル）カルバメート
実施例６６のＢの段階と同様の条件下で、同じ４−［３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］安息香酸およびＡにおいて調製されたｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−メチルプロピル）カルバメートを使用して調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２０（ｔ，３Ｈ）；１．２９（ｓ，６Ｈ）；１．３４（ｓ，９Ｈ）；３．１７−３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．８３−３．９１（ｍ，２Ｈ）；６．３３（ｓ，１Ｈ）；６．９０−６．９５（ｍ，１Ｈ）；７．２０−７．４６（ｍ，３Ｈ）；７．７２−７．８０（ｍ，２Ｈ）；８．００−８．０７（ｍ，４Ｈ）
【０１７０】
実施例６８
Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル）−４−［３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド
所望の化合物の塩酸塩が、実施例６７の化合物の、塩酸のエーテル溶液における脱保護によって、白い粉末の形態で得られる。
ｍ．ｐ．＝１７２℃
【０１７１】
実施例６６のＢの段階と同様の条件下で、以下の表ＶＩＩに示した実施例が、実施例６６のＡにおいて調製された４−［３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］安息香酸および適切な市販のアミンから出発して得られる。
【０１７２】
【表７】

【０１７３】
実施例７５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［２−クロロ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イルアミン−１−カルボニル）−フェニル］−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル｝ベンズアミド
Ａ）２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロベンゾエート
０．６１ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドを、３ｇの３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロベンゾエート（実施例４８）の、０℃に冷却した３４ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に加える。０℃において２０分間撹拌後、１．０６ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを加える。一晩撹拌後、真空下で溶媒を蒸発させ、残留物質をジクロロメタンに溶解させ、フリット上でろ過し、ろ液を蒸発させ、その次に残留物質を、（１００／０；ｖ／ｖ）から（９５／５；ｖ／ｖ）までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物の勾配を用いて溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白い粉末の形態で得る。ｍ．ｐ．＝１６８℃。
【０１７４】
Ｂ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［２−クロロ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イルアミン−１−カルボニル）フェニル］−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル｝ベンズアミド
０．１３２ｇの国際公開第０１／２９０４２号パンフレット、１００頁に従って調製された１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イルアミンおよび０．１２ｍｌのトリエチルアミンを、Ａにおいて調製された０．２ｇの２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロベンゾエートの、０℃に冷却した２．５ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液に加える。２０℃において一晩撹拌後、水を加え、ジクロロメタンを用いて抽出し、有機相を疎水性カートリッジ上で分離し、（１００／０；ｖ／ｖ）から（９７／３；ｖ／ｖ）までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物の勾配を用いて溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白い粉末の形態で得る。ｍ．ｐ．＝１６０℃。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２２（ｔ，３Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．５０−１．８５（ｍ，７Ｈ）；２．４０−２．５２（ｍ，２Ｈ）；２．９０−２．９７（ｍ，２Ｈ）；３．１２−３．２３（ｍ，２Ｈ）；３．８５−３．９４（ｍ，２Ｈ）；６．４４−６．４５（ｍ，１Ｈ）；６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ）；７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ）；７．７６−８．１５（ｍ，７Ｈ）
【０１７５】
実施例７５のＢの段階と同様の条件下で、以下の表ＶＩＩＩに示した実施例が、実施例７５のＡにおいて調製された２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロベンゾエートおよび適切な市販のアミンまたは記載された方法に従って調製された適切なアミンから出発して得られる。
【０１７６】
【表８】


【０１７７】
実施例９２
（２−ジメチルアミノ）エチル３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロベンゾエート
０．１１６ｇのｂｉｓ（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド、０．０７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチル−２−ヒドロキシエチルアミンおよび０．１４ｍｌのトリエチルアミンを、０．２ｇの３−［１−（４−ｔｅｒｔブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロベンゾエート（実施例４８）の、０℃に冷却した２．５ｍｌのジオキサン中溶液に加える。２０℃において一晩撹拌後、真空下で溶媒を部分的に蒸発させ、１０ｍｌのＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を分離し、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その次に真空下で蒸発させる。残留物質を、（１００／０；ｖ／ｖ）から（９０／１０；ｖ／ｖ）までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物の勾配を用いて溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白い粉末の形態で得る。ｍ．ｐ．＝１１８℃。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２２（ｔ，３Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．７７（ｓ，３Ｈ）；２．２３（ｓ，６Ｈ）；２．６０−２．６７（ｍ，２Ｈ）；３．８４−３．９３（ｍ，２Ｈ）；４．３３−４．４６（ｍ，２Ｈ）；６．４８−６．５０（ｍ，１Ｈ）；６．９４−６．９８（ｍ，１Ｈ）；７．４３−７．４６（ｍ，１Ｈ）；７．８０−８．１５（ｍ，７Ｈ）
【０１７８】
実施例９２と同様の条件下で、以下の表ＩＸに示した実施例が、３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロベンゾエート（実施例４８）および適切な市販のアルコールから出発して得られる。
【０１７９】
【表９】

【０１８０】
実施例２に記載されたスルホニル化条件下で、上記の調製５から１９に由来する化合物ＩＩＩおよび先に記載した適切なベンゼンスルホニルクロリドを使用して、以下の表Ｘに示した実施例の化合物が得られる。
【０１８１】
【表１０】


【０１８２】
実施例１３８
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−エトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド
０．０６ｇのパラジウム担持炭の粉末（質量で１０％）および０．１９ｇのギ酸アンモニウムを、０．３ｇの実施例１３０の化合物の、５ｍｌのメタノール中溶液に加える。還流下で８時間撹拌後、冷却し、セライト床上でろ過し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物質をジクロロメタンに溶解させ、塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その次に真空下で蒸発させる。残留物質を、（１００／０；ｖ／ｖ）から（７０／３０；ｖ／ｖ）までのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物の勾配を用いて溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白い粉末の形態で得る。ｍ．ｐ．＝１８０℃。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２３（ｔ，３Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．４９（ｓ，３Ｈ）；３．８３−３．９２（ｍ，２Ｈ）；６．３６−８．０６（ｍ，１１Ｈ）
【０１８３】
同様の条件下で、実施例１３１、１３２、１３３および１３４の化合物を使用して、以下の表ＸＩに示した実施例の化合物が得られる。
【０１８４】
【表１１】

【０１８５】
実施例１４３
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド
Ａ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド
２７．７２ｍｌの三臭化ホウ素のＤＣＭ中１Ｍ溶液を、３ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］−ベンズアミド（実施例１２の化合物）の、０℃に冷却した７５ｍｌのＤＣＭ中溶液に加える。２０℃において１６時間撹拌させる。媒質を氷上に流し、４５ｍｌのトリエチルアミンをゆっくりと加える。有機相を、水を用いて洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物質を、（１００／０；ｖ／ｖ）から（９７／３；ｖ／ｖ）までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物の勾配を用いて溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白い粉末の形態で得る。ｍ．ｐ．＝２６２℃。
ＭＨ＋＝５１３
【０１８６】
Ｂ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド
０．１３７ｇの炭酸セシウム、その次に０．０９８ｇの２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタン−スルホネートを、０．１８ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミドの、０℃に冷却した３ｍｌのアセトニトリル溶液中溶液に加える。２０℃において１６時間撹拌させ、その次に真空下で部分的に溶媒を蒸発させる。残留物質をジクロロメタンに溶解させ、塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物質を、（３０／７０；ｖ／ｖ）から（０／１００；ｖ／ｖ）までのシクロヘキサン／ジクロロメタン混合物の勾配を用いて溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物が白い粉末の形態で得られる。ｍ．ｐ．＝１３４℃。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．３９（ｓ，９Ｈ）；１．７２（ｓ，３Ｈ）；４．６２−４．７０（ｍ，２Ｈ）；６．５７−６．５９（ｍ，１Ｈ）；７．０８−７．５（ｍ，４Ｈ）；７．７５−８．１２（ｍ，６Ｈ）
ＭＨ＋＝５９５
【０１８７】
実施例１４４
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソ−５−ヒドロキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］−３−メトキシベンズアミド
実施例１４３のＡの段階と同様の方法で、実施例１５の化合物を使用して得られる。
ｍ．ｐ．＝１６６℃
ＮＭＲ０７／０６／３２７ ^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．６５（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；６．１６−６．１７（ｍ，１Ｈ）；６．７３−６．７７（ｍ，１Ｈ）；７．２９−８．０５（ｍ，８Ｈ）
ＭＨ＋＝５４３
【０１８８】
実施例１４５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル］−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル｝ベンズアミド
Ａ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド
３．６６ｍｌの三臭化ホウ素の、ＤＣＭ中１Ｍ溶液を、０．９８ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（３−メトキシフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］−ベンズアミド（実施例１０３の化合物）の、０℃に冷却した３０ｍｌのＤＣＭ中溶液に加える。０℃において３０分間撹拌させ、その次に媒質を氷上に流し、１．５ｍｌのトリエチルアミンをゆっくりと加える。有機相を水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物質を、（１００／０；ｖ／ｖ）から（７０／３０；ｖ／ｖ）までのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物の勾配を用いて溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物が白い粉末の形態で得られる。ｍ．ｐ．＝１９６℃。
ＭＨ＋＝５２３
【０１８９】
Ｂ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［３−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル｝ベンズアミド ＴＬＣ．ＡＬＦ６．１３２
０．１５ｇの炭酸セシウム、その次に０．０９４ｇの１−クロロ−３−ヨードプロパンを、０．２ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミドの、０℃に冷却した４ｍｌのアセトニトリル中溶液に加える。２０℃において１６個時間撹拌させ、その次に塩化ナトリウム水溶液を加える。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物質を、（１００／０；ｖ／ｖ）から（６０／４０；ｖ／ｖ）までのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物の勾配を用いて溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得る。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２７（ｔ，３Ｈ）；１．３７（ｓ，９Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；２．０８−２．１６（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｔ，２Ｈ）；３．９４−４．０２（ｍ，４Ｈ）；６．５０−８．０５（ｍ，１１Ｈ）
ＭＨ＋＝５９９
【０１９０】
Ｃ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル］−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル｝ベンズアミド ＳＡＲ１２７９４３−１ ＡＬＦ６．１５１
０．０７ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［３−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル｝ベンズアミド、２．５ｍｌのＤＭＦ、０．０１８ｇのヨウ化ナトリウム、０．０３８ｇの炭酸ナトリウムおよび１．２ｍｌのジメチルアミンの、ＴＨＦ中２Ｍ溶液の混合物を、オートクレーブにおいて、およそ６０℃で２４時間加熱する。水を加え、酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、残留物質を、（１００／０；ｖ／ｖ）から（８５／１５；ｖ／ｖ）まで勾配をかけたＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を用いて溶出するシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得る。ｍ．ｐ．＝８６℃。
^１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２７（ｔ，３Ｈ）；１．３７（ｓ，９Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ）；２．１９（ｓ，６Ｈ）；２．３２−２．４６（ｍ，２Ｈ）；３．８０−４．０１（ｍ，４Ｈ）；６．４９−８．０３（ｍ，１１Ｈ）
ＭＨ＋＝６０８
【０１９１】
本発明の化合物は薬理試験を受けており、それにより本発明の化合物の、治療薬において有効成分としての有利性が実証された。特に、本発明の化合物は、それらの有効性に関して試験された。より具体的には、本発明の化合物の、Ｖ_２バソプレシン受容体に対する親和性が、インビトロの結合試験において、以下に記載した手順によって確定された。
【０１９２】
以下において、
−ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸、
−ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン、
−ＡＶＰ＝バソプレシン、
−ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド。
【０１９３】
Ａ．インビトロにおける親和性の測定−ＩＣ_５０
Ｖ_２バソプレシン受容体に対する本発明の化合物の親和性を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、（２００２）、３００：１１２２−１１３０頁に記載のように、インビトロの結合試験において測定した。
【０１９４】
ＣＨＯ組織からまたはヒト組換えＶ_２バソプレシン受容体を発現する細胞系から得た細胞膜（約２０μｇ／ｍｌ）は、２５℃において４５分間、２ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のＢＳＡ、１／５００プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ２７１４）および３．５ｎＭの［Ｈ３］−ＡＶＰを含む２００μＬのＴＲＩＳ−ＨＣｌバッファー（５０ｍＭ；ｐＨ８．２）中で温置された。反応を、ろ過し、ＧＦ／Ｂフィルター上で洗浄することによって停止させた。非特異的結合を、１μＭのＡＶＰの存在下で測定した。ＤＭＳＯにおいて１０^−２Ｍの濃度になるようにあらかじめ溶解された、本発明の化合物は、希釈シリーズで試験される。
【０１９５】
各濃度に関して、結果は、特異的結合の阻害パーセントとして表される。ＩＣ_５０（特異的結合を５０％阻害する生成物の濃度）は、ＲａｔｋｏｖｓｋｙおよびＲｅｅｄｙ（１９８６）の４つのパラメーターのロジスティックモデルを用いた、組織内のソフトウェアＢｉｏｓｔ＠ｔ−ＳＰＥＥＤ ｖ１．３を使用して各生成物に関して確定される。補正は、ＵＮＩＸ（登録商標）で動作させたＳＡＳ ｖ８．２ ソフトウェアのＭａｒｑｕａｒｄｔのアルゴリズムを使用した、非線形回帰によって得られる。
【０１９６】
Ｖ_１ａおよびＶ_１ｂバソプレシン受容体に対する本発明の化合物の親和性およびオキシトシン（ＯＸＴ）受容体に対する本発明の化合物の親和性もまた試験された。
【０１９７】
ＯＸＴ受容体に対する本発明に従った化合物の親和性は、Ｊ．Ｅｌａｎｄｓ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８７、１４７、１９７−２０７頁によって記載された方法を使用した、インビトロにおける結合試験で確定された。この方法は、ヒトオキシトシン受容体の膜調製物におけるオキシトシン受容体由来のオキシトシンを放射性ヨウ化（ｒａｄｉｏｉｏｄａｔｅｄ）類似体に置換するインビトロの調査を含む。
【０１９８】
ヒトＶ_１ａ受容体に対する本発明に従った化合物の親和性は、Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４、２６９、３３０４−３３１０頁により記載された方法に従って確定された。Ｖ_１ｂ受容体に対する本発明に従った化合物の親和性は、Ｔ．Ｓｕｇｉｍｏｔｏ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４、２６９、２７０８８−２７０９２頁により記載された方法に従って確定された。
【０１９９】
以下の表Ａに示されるように、本発明の化合物は、Ｖ_２バソプレシン受容体に対して高い親和性および選択性を有する。
【０２００】
以下の表Ａに示される、本発明の実施例に従って得られた化合物は、本発明を限定するものではなく、単に本発明を例示するものである。
【０２０１】
【表１２】

【０２０２】
本発明に従った化合物の選択性を例示するために、Ｖ_１ａ、Ｖ_１ｂおよびＯＸＴ受容体について測定された親和性を、上の表ＡにおいてＶ_２受容体について測定された親和性と比較した。ＩＣ_５０値が、１μＭ（１０００ｎＭ）より大きい場合、この化合物は試験された受容体に対してほとんど親和性を有さないと考えられる。
【０２０３】
Ｖ_２受容体に対する本発明に従った化合物の選択性は、各受容体について測定されたＩＣ_５０の様々な値およびＶ_２受容体について測定されたＩＣ_５０の間で計算された比率によって示され得る。この比率が高いほど、Ｖ_２受容体に対する本発明に従った化合物の選択性も高い。表Ａに示されるように、この場合、本発明に従った化合物のＩＣ_５０比率は、１０よりはるかに高く、それ故にそれらの選択性が実証される。
【０２０４】
Ｖ_２受容体に対する親和性および選択性を有する、本発明に従った化合物は、優れた薬理学的特性を示し、医薬品特にＶ_２受容体に対する結合のアンタゴニストである医薬品の調製における使用に適している。
【０２０５】
本発明の別の態様によれば、したがって、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む医薬品に関する。
【０２０６】
Ｖ_２バソプレシン受容体のアンタゴニストである化合物は、動物およびヒトにおいて、水利尿特性を示す（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗ、（２００１）、３：２０１−２１４頁）。それ故に、本発明に従った化合物は、広範囲の治療適応を保有し、これらがヒトおよび動物のために推薦されるすべての病理学において、従来の利尿薬を有利に置き換ることができる。
【０２０７】
それ故に、本発明に従った化合物は、ヒトおよび動物における、中枢神経系および末梢神経系、心血管系、内分泌および肝臓系、腎臓系、胃、腸および肺系、眼科ならびに性行動の問題における障害の治療および／または予防に、顕著に有用であり得る。
【０２０８】
さらに具体的には、本発明に従った化合物は、様々なバソプレシン依存性疾患、ならびにバソプレシン分泌異常症候群（または、ＡＤＨ分泌異常症候群に相当する「ＳＩＡＤＨ」）などのバソプレシン分泌の機能障害、特に喫煙者における、高血圧、肺高血圧、心不全、循環障害、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化または冠攣縮性狭心症などの心血管系障害、不安定狭心症および経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）、虚血性心疾患、止血の障害特に血友病、フォン・ウィルブランド症候群；中枢神経系障害、痛み、片頭痛、脳血管けいれん、脳出血、脳浮腫、鬱病、不安、過食症、精神病的状態、例えば、記憶障害；浮腫、腎臓血管けいれん、腎皮質の壊死、ネフローゼ症候群、小児および成人における様々な形態の多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、低ナトリウム血症および低カリウム症、糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、腎性尿崩症（ＮＤＩ）、ＮＳＩＡＤＨ（腎性抗利尿不適合症候群）、シュワルツ−バーター症候群または腎臓結石症、尿路感染症などの腎症および腎機能障害；胃血管けいれん、門脈圧亢進症、肝硬変、潰瘍、嘔吐症、例えば化学療法による吐き気を含む吐き気、乗り物酔い、尿崩症および遺尿症などの胃腸系の障害；肝硬変などの肝臓系の障害；腹水および腹部水分貯留を引き起こすすべての障害；副腎障害（クッシング病）および特に副腎皮質機能亢進症および高アルドステロン血症の治療および／予防に使用され得る。本発明に従った化合物は、性行動、体重超過状態または過剰体重および肥満における問題の治療および／または予防にもまた使用でき、この適応症に対してすでに使用されている従来の利尿薬と有利に置き換えられる。女性においては、本発明に従った化合物は、月経困難症または早産の治療に使用され得る。本発明に従った化合物は、小細胞肺癌、低ナトリウム血症性脳症、レイノー病、肺症候群、緑内障および白内障の予防、術後治療、特に腹部、心臓または出血性の外科手術後の術後治療およびメニエール病、耳鳴り、めまい、難聴、特に低音域またはブンブンいう音の難聴などの内耳の障害または疾患、水腫特に内リンパ水腫、骨粗しょう症の治療にもまた使用され得る。
【０２０９】
本発明の別の態様によれば、本発明は、少なくとも１種の本発明に従った化合物を有効成分として含む、医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１種の本発明に従った式（Ｉ）の化合物の有効用量ならびに少なくとも１種の医薬として許容し得る賦形剤を含む。
【０２１０】
前記賦形剤は、剤形および所望の投与方法に従って、当業者に公知である普通の賦形剤から選択される。経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所的、局部的、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内の投与用の本発明の医薬組成物において、上の式（Ｉ）の有効成分またはそれらの任意の塩、溶媒和物または水和物は、従来の医薬賦形剤と混合された単位剤形で、動物または人間に、前述の障害または疾患の予防または治療のために、投与され得る。
【０２１１】
適切な単位剤形は、錠剤、軟カプセルおよび硬カプセル、散剤、顆粒および経口溶液または経口懸濁液などの経口形態、舌下、口腔、気管内、眼球内、鼻腔内の投与または吸入による投与用の形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内の投与用の形態、直腸投与およびインプラント用の形態を含む。局所応用に関して、本発明に従った化合物は、クリーム、ジェル、軟膏またはローションで使用され得る。例として、錠剤の形態の本発明に従った化合物の単位剤形は、以下の成分を含み得る：
本発明の実施例に従った化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシでんぷん １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
【０２１２】
前記単位剤形は、１日の投与量が個体あたり０．５ｍｇから８００ｍｇまでの有効成分、より特別には生薬の形態により０．５ｍｇから２００ｍｇまでを提供するように投与される。
【０２１３】
より高いまたはより低い投与量が適切な場合もあり得、前記投与量もまた本発明の範囲内である。日常の実践によれば、それぞれの患者のために適切な投与量は、投与方法および前記患者の体重および応答に従って、医師によって決定される。
【０２１４】
本発明の別の態様によれば、本発明は、本発明に従った化合物またはその水和物または溶媒和物の１つの有効用量を、患者に投与することを含む、前述の病状の治療および／または予防のための方法にもまた関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１１】

［式中、
Ｒ_０は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロプロピル基を表し、
または、Ｒ_０は、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル基または（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル基を表し、
Ｒ_１は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基、ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル基を表し、
Ｚ_１は、水素原子またはハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロプロピル基を表し、前記シクロプロピル基は、非置換でありまたは１つもしくは複数のフッ素原子によって置換されており、
Ｚ_２は、ハロゲン原子またはＴ_１Ｗ基を表し、Ｔ_１は−（ＣＨ_２）_ｎ−基を表し、Ｗは、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基または非置換でありまたは１つもしくは複数のフッ素原子によって置換されたシクロプロピル基を表し、
または、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７基を表し、Ｒ_６およびＲ_７は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基を表し、前記シクロアルキル基は、非置換でありまたは１つもしくは複数のフッ素原子、ヒドロキシル基またはＮＲＲ’基によって置換されており、
または、Ｒ_６およびＲ_７は、互いに独立して、−（ＣＨ_２）_ｐピロリジニル、−（ＣＨ_２）_ｐ−ピペリジル、−（ＣＨ_２）_Ｐピリジルの各基を表し、前記ピロリジニル、ピペリジルおよびピリジルの各基は、非置換でありまたは１つもしくは複数のハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノまたはポリフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、ベンジルまたは−ＯＲ基によって置換されており、
または、Ｒ_６およびＲ_７は、互いに独立して、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_ａＲ_ｂ基を表し、
または、Ｒ_６およびＲ_７は、互いに独立して、−（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ基を表し、
または、Ｒ_６およびＲ_７は、互いに独立して、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＯＲ基を表し、
または、Ｒ_６およびＲ_７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるまたは１つもしくは複数のフッ素原子、１つもしくは複数の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＲ’Ｒもしくは−ＯＲの各基によって置換された単環式複素環を形成し、
または、Ｒ_６およびＲ_７は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるまたは１つもしくは複数のフッ素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＲもしくは−ＮＲ’Ｒの各基によって置換された二環式複素環を形成し、
または、Ｗは−ＮＲ_８Ｃ（Ｏ）Ｒ_９基を表し、ここで、
Ｒ_８は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し、
Ｒ_９は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＮＲ_ｄＲ_ｅ、−（ＣＨ_２）_ｍ−ピロリジニル、−（ＣＨ_２）_ｍ−ピペリジル、−（ＣＨ_２）_ｍ−ピリジルを表し、前記ピロリジニル、ピペリジルまたはピリジルの各基は、非置換でありまたは１つもしくは複数の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ベンジルの各基によって置換されており、
または、Ｗは、−ＮＲ_１０Ｒ_１１基を表し、Ｒ_１０およびＲ_１１は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはモノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルの各基を表し、
または、Ｒ_１０およびＲ_１１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるまたは１つもしくは複数の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基またはオキソによって置換された単環式複素環を形成し、
または、Ｗは、−ＯＲ_１２基を表し、Ｒ_１２は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、ベンジルまたは−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ’Ｒ基を表し、
またはＷは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１９基を表し、
Ｒ_４は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、−ＯＲ基、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル、ニトロ、ＣＯＯＲ_ｃ、ベンジルオキシの各基を表し、
または、Ｒ_４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１３Ｒ_１４基を表し、Ｒ_１３およびＲ_１４は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、前記アルキル基は、非置換でありまたは１つもしくは複数のフッ素原子、ヒドロキシル、ＮＲＲ’基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルオキシカルボニルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルオキシカルボニル基によって置換されており、またはＲ_１３およびＲ_１４は、互いに独立して、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基を表し、前記シクロアルキル基は、非置換でありまたは１つもしくは複数のフッ素原子によって置換されており、
または、Ｒ_４は−ＮＲ_１５Ｒ_１６基を表し、Ｒ_１５およびＲ_１６は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、非置換であるまたは１つもしくは複数のフッ素原子によって置換された−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル基を表し、
または、Ｒ_１５およびＲ_１６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、単環式複素環を形成し、
または、Ｒ_４は−ＮＲ_１７Ｃ（Ｏ）Ｒ_１８基を表し、ここで、
Ｒ_１７は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し、
Ｒ_１８は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、−ＮＲ_ｄＲ_ｅ基、フェニル基を表し、前記フェニル基それ自体は、非置換でありまたは１つもしくは複数の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基によって置換されており、
Ｒ_１９は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｑＮＲ_ａＲ_ｂ基、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＯＲ基、−（ＣＨ_２）_ｐ−ピロリジニル基または−（ＣＨ_２）_ｐ−ピペリジル基を表し、前記ピロリジニルおよびピペリジルの各基は、非置換でありまたは１つもしくは複数のフッ素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基によって置換されており、
Ｒ_３およびＲ_５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシまたはモノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基を表し、
Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、互いに独立して、
水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノまたはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロプロピル基を表し、前記シクロプロピルは、非置換でありまたは１つもしくは複数のフッ素原子によって置換されており、
または、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、単環式複素環基を形成し、前記単環式複素環基は、非置換でありまたは１つもしくは複数のヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、モノもしくはポリフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシの各基または−ＮＲＲ’基によって置換されており、
Ｒ’およびＲは、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基またはモノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し、
Ｒ_ｃは、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、モノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基またはベンジル基を表し、
Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基またはモノもしくはポリハロゲノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
または、Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるまたは１つもしくは複数のフッ素原子、１つもしくは複数の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはモノもしくはポリフルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基または−ＯＲ基によって置換された単環式複素環基を形成し、
・ｍは、値０、１または２を表し得、
・ｎは、値０または１を表し得、
・ｐは、値０、１、２または３を表し得、
・ｑは、値２、３、４または５を表し得、
・ｒは、値０、１、２、３または４を表し得、
・ｓは、値１、２または３を表し得る。］
に相当する、塩基、水和物または溶媒和物としての、シス／トランス異性体またはこれらの混合物の形態における化合物。
【請求項２】
Ｒ_０が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基を表し、他の基が一般式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りであることを特徴とする、塩基、水和物または溶媒和物としての、シス／トランス異性体またはこれらの混合物の形態における、請求項１に記載の、一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ_０が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基を表し、Ｒ_１が（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基を表し、他の基が一般式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りであることを特徴とする、塩基、水和物または溶媒和物としての、シス／トランス異性体またはこれらの混合物の形態における、請求項１または２に記載の、一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ_０がメチル基を表し、Ｒ_１が（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル基を表し、他の基が一般式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りであることを特徴とする、塩基、水和物または溶媒和物としての、シス／トランス異性体またはこれらの混合物の形態における、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の、一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｚ_１がハロゲン原子を表し、他の基が一般式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りであることを特徴とする、塩基、水和物または溶媒和物としての、シス／トランス異性体またはこれらの混合物の形態における、請求項１から４のいずれか一項に記載の、一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｚ_２がＴ_１Ｗ基を表し、Ｔ_１が、ｎが０に等しい−（ＣＨ_２）_ｎ−基を表し、Ｗが、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１９基、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７基、
を表し、Ｒ_１９、Ｒ_６およびＲ_７ならびに他の基が一般式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りであることを特徴とする、塩基、水和物または溶媒和物としての、シス／トランス異性体またはこれらの混合物の形態における、請求項１から５のいずれか一項に記載の、一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｚ_１が２位にあることを特徴とする、塩基、水和物または溶媒和物としての、シス／トランス異性体またはこれらの混合物の形態における、請求項１から６のいずれか一項に記載の、一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｚ_１が２位にあり、Ｚ_２が５位にあることを特徴とする、塩基、水和物または溶媒和物としての、シス／トランス異性体またはこれらの混合物の形態における、請求項１から７のいずれか一項に記載の、一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ_４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１３Ｒ_１４基を表し、Ｒ_１３、Ｒ_１４および他の基が一般式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りであることを特徴とする、塩基、水和物または溶媒和物としての、シス／トランス異性体またはこれらの混合物の形態における、請求項１から８のいずれか一項に記載の、一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｚ_２がＴ_１Ｗ基を表し、Ｔ_１が、ｎが０に等しい−（ＣＨ_２）_ｎ−基を表し、Ｗが−ＯＲ_１２の基を表し、Ｒ_１２が水素原子を表すことを特徴とする、塩基、水和物または溶媒和物としての、シス／トランス異性体またはこれらの混合物の形態における、請求項１から９のいずれか一項に記載の、一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｚ_１が２位にあり、Ｚ_２がハロゲンを表すことを特徴とする、塩基、水和物または溶媒和物としての、シス／トランス異性体またはこれらの混合物の形態における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の、一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド（実施例２）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド（実施例６）
メチル ３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロベンゾエート（実施例９）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド（実施例１２）
Ｎ−シクロペンチル−４−［３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド（実施例１３）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−４−［３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド（実施例１５）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド（実施例１６）
３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロベンゾエート（実施例１９）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−エチルベンズアミド（実施例２１）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミド（実施例２２）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ベンズアミド（実施例２５）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（実施例２８）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド（実施例２９）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）ベンズアミド（実施例３３）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド（実施例３６）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド（実施例３７）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ベンズアミド（実施例４０）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルベンズアミド（実施例４３）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンズアミド（実施例４４）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−２−アミノエチルベンズアミド（実施例４７）
３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジ−ヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロベンゾエート（実施例４８）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（実施例５１）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）ベンズアミド（実施例５３）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［２−クロロ−５−（３−ジメチルアミノプロピオニルアミノ）フェニル］−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル｝−３−メトキシベンズアミド（実施例５８）
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸 ｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−クロロフェニル｝−アミド（実施例６２）
Ｎ−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−４−［３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド（実施例６６）
４−［３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンズアミド（実施例７２）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド（実施例７９）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチルベンズアミド（実施例８０）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−２−ヒドロキシエチルベンズアミド（実施例８３）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド（実施例８７）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）］ベンズアミド（実施例８８）
４−クロロ−３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）］ベンズアミド（実施例９０）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−メチル−３−フェニル−５−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］−ベンズアミド（実施例９８）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−４−［３−メチル−３−フェニル−５−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド（実施例９９）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−メチル−３−（２−フルオロフェニル）−５−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−スルホニル］ベンズアミド（実施例１０１）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−メチル−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−スルホニル］ベンズアミド（実施例１２５）
から選択される、塩基、水和物または溶媒和物としての、シス／トランス異性体またはこれらの混合物の形態における、請求項１に記載の、一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ａ）式（ＩＩ）
【化１２】

［式中、Ｒ’_３、Ｒ’_４およびＲ’_５は、それぞれ互いに独立して、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の基の前駆体基を表し、または、式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りのＲ_３、Ｒ_４およびＲ_５の基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。］
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化１３】

［式中、Ｒ’_０、Ｒ’_１、Ｚ’_１およびＺ’_２は、それぞれ互いに独立して、Ｒ_０、Ｒ_１、Ｚ_１およびＺ_２の基の前駆体基を表し、または、式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りのＲ_０、Ｒ_１、Ｚ_１およびＺ_２の基を表す。］
の化合物と、金属水素化物の存在下で、−４０℃と２５℃の間の温度において、無水溶媒中で反応させること、
Ｂ）または、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ’）
【化１４】

［式中、Ｒ’_０、Ｒ’_１、Ｚ’_１、Ｚ’_２、Ｒ’_３、Ｒ’_４およびＲ’_５が、それぞれ互いに独立して、Ｒ_０、Ｒ_１、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の基の前駆体基を表し、または式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りのＲ_０、Ｒ_１、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の基を表し、それ自体が、先に定義された通りの、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応によって得られる。］
の化合物を介して、間接的に得られること
を特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする医薬品。
【請求項１５】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物ならびに少なくとも１つの医薬として許容し得る賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
中枢神経系および末梢神経系、心血管系、内分泌および肝臓系、腎臓系、胃、腸および肺系、眼科ならびに性行動の問題における障害の治療および／または予防を目的とする医薬品の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１７】
様々なバソプレシン依存性障害、ならびにバソプレシン分泌異常症候群などのバソプレシン分泌の機能障害、特に喫煙者における、高血圧、肺高血圧、心不全、循環障害、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化または冠攣縮性狭心症などの心血管系障害、不安定狭心症および経皮経管冠動脈形成、虚血性心疾患、止血の障害、特に血友病、フォン・ウィルブランド症候群；中枢神経系障害、痛み、片頭痛、脳血管けいれん、脳出血、脳浮腫、鬱病、不安、過食症、精神病的状態、例えば、記憶障害；浮腫、腎臓血管けいれん、腎皮質の壊死、ネフローゼ症候群、小児および成人における様々な形態の多発性嚢胞腎、低ナトリウム血症および低カリウム症、糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、腎性尿崩症、「ＮＳＩＡＤＨ」、シュワルツ−バーター症候群または腎臓結石症、尿路感染症などの腎症および腎機能障害；胃血管けいれん、門脈圧亢進症、肝硬変、潰瘍、嘔吐症、例えば化学療法による吐き気を含む吐き気、乗り物酔い、尿崩症および遺尿症などの胃腸系の障害；肝硬変などの肝臓系の障害；腹水および腹部水分貯留を引き起こすすべての障害；副腎障害、クッシング病、副腎皮質機能亢進症および高アルドステロン血症、性行動、体重超過状態または過剰体重および肥満における問題、月経困難症または早産、小細胞肺癌、低ナトリウム血症性脳症、レイノー病、肺症候群、緑内障および白内障の予防、術後治療、特に腹部、心臓または出血性の外科手術後の術後治療、およびメニエール病、耳鳴り、めまい、難聴、特に低音域またはブンブンいう音の難聴などの内耳の障害または疾患の治療、水腫、特に内リンパ水腫、骨粗しょう症の治療および／または予防を目的とする医薬品の調製のための、請求項１６に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。

【公表番号】特表２０１０−５１２３７４（Ｐ２０１０−５１２３７４Ａ）
【公表日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４０８１０（Ｐ２００９−５４０８１０）
【出願日】平成１９年１２月１０日（２００７．１２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００７／００２０２８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８７２７８
【国際公開日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】