ＣＢ２受容体を制御するジアゼパン化合物
【課題】CB2受容体を制御するジアゼパン化合物を提供する。
【解決手段】 式 (I)
【化１】
の化合物が開示される。本発明の化合物はCB2受容体に結合し、CB2受容体のアゴニスト、アンタゴニスト又は逆アゴニストであり、炎症を治療するのに有益である。アゴニストであるこれらの化合物は更に痛みを治療するのに有益である。
【解決手段】 式 (I)
【化１】
の化合物が開示される。本発明の化合物はCB2受容体に結合し、CB2受容体のアゴニスト、アンタゴニスト又は逆アゴニストであり、炎症を治療するのに有益である。アゴニストであるこれらの化合物は更に痛みを治療するのに有益である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はCB2受容体を制御する新規化合物及び薬物としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドはカンナビス・サチバ（Cannabis sativa）（またマリファナとして知られている）に見られる約60種の異なる化合物のグループであり、カンナビノール、カンナビジオール及びΔ9-テトラヒドロカンナビノール(THC)が最も代表的な分子である。カンナビスの治療上の使用は中国の古代王朝に遡ることができ、食欲の欠如、嘔吐、痙攣、月経痛、痙直からリウマチに至る範囲の種々の病気についての適用を含む。カンナビス使用の長い歴史が幾つかの医薬の開発をもたらした。例えば、THC及びその類似のナビロンを夫々ベースとするマリノール及びセサメットが、夫々、制吐薬及び食欲刺激薬として使用される。臨床上の利益にもかかわらず、カンナビスの治療上の使用は幻覚、し癖及び依存症を含むその精神活動作用により制限される。Mechoulam R.編集“Cannabinoids as Therapeutic Agents”, Boca Raton, FL; CRC Press, 1986はカンナビスの医療上の使用の総説を提示している。
カンナビノイドの生理学的作用は少なくとも２種のＧプロテイン結合受容体、CB1及びCB2により媒介される。オートラジオグラフィー研究はCB1受容体が主として中枢神経系、特に大脳皮質、海馬、脳幹神経節及び小脳中で発現されることを実証していた。それらはまた生殖系及びその他の末梢組織（免疫系のそれを含む）中に一層少ない程度で見られる。CB1受容体はプレ-シナプスニューロンからの神経伝達物質の放出を調節し、カンナビスの陶酔作用及びその他の中枢神経系作用の殆ど、例えば、THC誘発リング-カタレプシー、低運動性、及び低体温（これらはCB1遺伝子の欠失のあるマウスには完全に不在であるとわかった）を媒介すると考えられる（Zimmerら著“Increased mortality, hypoactivity, and hypoalgesia in cannabinoid CB1 receptor knockout mice.”, Proc Natl Acad Sci USA. (1999) 96:5780-5785）。
【０００３】
CB2受容体は免疫系中に殆ど専ら見られ、脾臓中で最大密度で見られる。免疫細胞中のCB2の発現レベルはCB1よりも約10〜100倍高いと推定される。免疫系内で、CB2はＢ細胞、NK細胞、単球、小グリア細胞、好中球、Ｔ細胞、樹状細胞及びマスト細胞を含む、種々の細胞型中で見られ、広範囲の免疫機能がCB2モジュレーターにより調節し得ることを示唆する（Kleinら著“The cannabinoid system and immune system.”J Leukoc Biol (2003) 74:486-496）。これはTHCの免疫調節作用がCB2欠乏マウスに不在であるという知見（Bickletら著“Immunomodulation by cannabinoid is absent in mice deficient for the cannabinoid CB2 receptor.”Eur J Pharmacol (2000) 396:141-149）により支持される。CB2選択的リガンドが開発され、種々のセッティングでそれらの作用について試験されていた。例えば、炎症の動物モデルでは、CB2選択的アゴニスト、逆アゴニスト及びアンタゴニストが炎症を抑制するのに有効であると示されていた（Hanusら著“HU-308: a specific agonist for CB(2), a peripheral cannabinoid receptor.”Proc Natl Acad USA (1999) 96:14228-14233、Uedaら著“Involvement of cannabinoid CB(2) receptor-mediated response and efficacy of cannabinoid CB(2) receptor inverse agonist, JTE-907, in cutaneous inflammation in mice.”Eur J Pharmacol. (2005) 520:164-171及びSmithら著“The anti-inflammatory activities of cannabinoid receptor ligands in mouse peritonitis models”Eur J Pharmacol. (2001) 432:107-119）。更に、CB2選択的アゴニストは多発性硬化症の動物モデルで疾患重度及び痙直を抑制する（Bakerら著“Cannabinoids control spasticity and tremor in a multiple sclerosis model.”Nature (2000) 404:84-87、Arevalo-Martinら著“Therapeutic action of cannabinoids in a murine model of multiple sclerosis”J Neurosci. (2003) 23:2511-2516）。一緒にされると、これらの結果はCB2受容体モジュレーターが炎症性成分を有する医療症状の治療に使用し得るという概念を支持する。
【０００４】
炎症に加えて、CB2アゴニストは痛み及び嘔吐を抑制すると示されていた。例えば、CB2選択的アゴニストは熱の刺激又はその他の刺激により誘発された痛み応答を鈍化する（Malanら著“CB2 cannabinoid receptor-mediated peripheral antinociception.”Pain. (2001) 93:239-45及びNackleyら著“Selective activation of cannabinoid CB(2) receptors suppresses spinal fos protein expression and pain behavior in a rat model of inflammation.”Neuroscience (2003) 119:747-57）。CB2活性化はまた神経痛応答を抑制すると実証されていた（Ibrahimら著“Activation of CB2 cannabinoid receptors by AM1241 inhibits experimental neuropathic pain: pain inhibition by receptors not present in the CNS.”Proc Natl Acad Sci USA (2003) 100:10529-33）。最後に、脳中にCB2を見つけなかった先のデータとは対照的に、最近の文献は脾臓中のレベルの約1.5％で脳中のCB2の発現を実証した。CB2活性化はこの文献によりエンドカンナビノイドの制吐作用の原因であると示されている（Van Sickleら著“Identification and functional characterization of brainstem cannabinoid CB2 receptors.”Science. 2005 310:329-332）。以上の結果はCB2アゴニストが炎症の痛み及び神経痛だけでなく、嘔吐の治療に使用し得ることを確かめる。
【発明の概要】
【０００５】
本発明はCB2受容体に結合し、CB2受容体を制御する新規化合物を提供する。また、本発明は治療量のこれらの化合物の投与により炎症を治療するための方法及び医薬組成物を提供する。最後に、本発明は治療量のCB2アゴニストである新規化合物の投与により痛みを治療するための方法及び医薬組成物を提供する。
その最も広い一般局面において、本発明は式：
【化１】
(I)
の化合物又はこれらの医薬上許される塩を提供する。
式中、
Ｌは結合、-C(O)、-CH2-C(O)- 又は-NH-C(O)-であり、
Ｇは分岐又は非分岐C1-10 アルキル（１個以上のメチレン基がNH、Ｏ又はS(O)mにより置換されていてもよい）、Ar1(CH2)0-2- 及びAr1から選ばれ、
Ar1 は炭素環、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル, トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々必要により１〜３個のR1により置換されていてもよく、
Ar2 は炭素環、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々必要により１〜３個のR2により置換されていてもよく、
ｍは０、１又は２であり、
【０００６】
R1はC1-10 アルキル、ハロゲン、オキソ (=O)、C1-10 アルコキシ、炭素環、C1-C6 アシル、C1-C6 アシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-C4 モノ-又はジ-アルキルアミノC0-C4アルキル及びフェニルであり、夫々のR1 は可能な場合には必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、
R2 はC1-C10 アルキル、ハロゲン、炭素環、シアノ又はC1-10 アルコキシであり、夫々のR2 は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、また必要により炭素環-C0-2 アルキル又は複素環-C0-2 アルキルにより置換されていてもよく、その複素環は
ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々のR2 炭素環又は複素環は必要により独立にC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 アシル、C1-C6 アシルアミノ、C3-C6 シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-C4 モノ-又はジ-アルキルアミノC0-C4アルキル及びフェニルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
第一の下位概念の局面において、本発明は
Ar1 がベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々必要により１〜３個のR1により置換されていてもよく、
Ar2 がフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々必要により１〜３個のR2により置換されていてもよく、
R1がC1-10 アルキル、ハロゲン又はオキソであり、
R2がC1-C10 アルキル、ハロゲン、炭素環、シアノ又はC1-10 アルコキシであり、夫々のR2 が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、また必要によりフェニル、ベンジル又は複素環-C0-2 アルキルにより置換されていてもよく、その複素環が
キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々のR2 環が必要により独立にC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 アシル、C1-C6 アシルアミノ、C3-C6 シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-C4 モノ-又はジ-アルキルアミノC0-C4アルキル及びフェニルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。
【０００８】
更なる下位概念の局面において、本発明は
R1がC1-6 アルキル、ハロゲン又はオキソであり、
R2 がC1-C10 アルキル、ハロゲン、フェニル、シアノ又はC1-10 アルコキシであり、夫々のR2 が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、また必要によりキノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、モルホリニルにより置換されていてもよく、夫々のR2 環が必要により独立にC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロゲン及びシアノから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。
別の下位概念の局面において、本発明は
Ｇが下記の基から選ばれ、
【化２】
Ar2 が下記の基から選ばれる、式Ｉの化合物を提供する。
【化３】
別の実施態様において、以下に記載される式(I)の化合物が提供され、これらは本明細書中の下記のスキーム及び実施例に記載されるように、また当業者に明らかな方法によりつくられる。
1-[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-2-シクロペンチル-エタノン;
[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(4-クロロ-フェニル)-メタノン;
[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-メタノン;
(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (4-メチル-チアゾール-2-イル)-アミド;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミド;
[4-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
【０００９】
[4-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(4-クロロ-フェニル)-メタノン;
[4-(3-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
(4-クロロ-フェニル)-[4-(3-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (4-tert-ブチル-チアゾール-2-イル)-アミド;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-4-メチル-チアゾール-2-イル)-アミド;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (2-tert-ブチルスルファニル-エチル)-アミド;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-クロロ-2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-ベンゾチアゾール;
【００１０】
1-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-4-(3-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-[1,4]ジアゼパン;
4-(3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-ピリミジン-2-イル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-ピリミジン-2-イル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
4-(3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
4-(6-クロロ-9H-プリン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 [5-tert-ブチル-イソオキサゾール-(3E)-イリデン]-アミド;
(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
モルホリン-4-イル-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
【００１１】
(4-ベンゾチアゾール-2-イル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-モルホリン-4-イル-メタノン;
2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-チアゾール-5-カルボニトリル;
[4-(5-クロロ-4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(5-クロロ-4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
(4-ベンゾチアゾール-2-イル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-クロロ-4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(7-クロロ-4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(5,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(5-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(6-クロロ-4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(7-クロロ-4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
【００１２】
[4-(4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-クロロ-4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール;
[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-メタノン;
[4-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
5-tert-ブチル-2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-ベンゾオキサゾール;
[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(1,1-ジオキソ-1l6-チオモルホリン-4-イル)-メタノン;
【００１３】
[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
モルホリン-4-イル-[4-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-[4-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-[4-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
[4-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
4-(5-エチル-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
[4-(6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
[4-(5-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
【００１４】
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-sec-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
[4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-フェニル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
モルホリン-4-イル-[4-(5-フェニル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
4-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
4-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(4,6-ジメトキシ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
4-(6-シアノ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(5-エチル-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
【００１５】
4-(4-メチル-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
(4-フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(4-フルオロ-フェニル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
モルホリン-4-イル-[4-(8-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
[4-(5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
{4-[5-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-[1,4]ジアゼパン-1-イル}-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
{4-[5-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-[1,4]ジアゼパン-1-イル}-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン; 及び
[4-(5-メチル-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン
又はこれらの医薬上許される塩。
【００１６】
上記化合物のうち、下記の化合物が好ましいCB2 アゴニストである。
【表１】
【００１７】
この出願で先に開示された全ての化合物において、命名法が構造と不一致である場合には、その化合物は構造により特定されることが理解されるべきである。
本発明はまた必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、活性物質として式(I)の一種以上の化合物、又はその医薬上許される誘導体を含む、医薬製剤に関する。
本発明の化合物はまたそれらの同位元素標識された形態を含む。本発明の組み合わせの活性薬剤の同位元素標識された形態は前記活性薬剤の１個以上の原子が前記原子（これは通常自然に見られる）の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する１個以上の原子により置換されていたという事実以外は前記活性薬剤と同じである。商業上直ぐに入手でき、しかも良く確立された操作に従って本発明の組み合わせの活性薬剤にとり込まれる同位元素の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが夫々挙げられる。上記同位元素及び／又はその他の原子のその他の同位元素の１個以上を含む本発明の組み合わせの活性薬剤、そのプロドラッグ、又はいずれかの医薬上許される塩が本発明の範囲内であると意図されている。
【００１８】
本発明はラセミ体及びラセミ混合物として生じ得る１個以上の不斉炭素原子を含む上記のあらゆる化合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーの使用を含む。異性体は鏡像体及びジアステレオマーであると定義されるべきである。これらの化合物の全てのこのような異性体形態が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体異性の炭素はＲもしくはＳ配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。
式(I)の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を使用する方法を含む。
この明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているようなそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、“C1-4アルコキシ” は末端酸素を有するC1-4アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は構造上可能な場合また特にことわらない限り、分岐又は非分岐であると理解されるべきである。その他の一層特別な定義は以下のとおりである。
【００１９】
炭素環は３個から12個までの炭素原子を含む炭化水素環を含む。これらの炭素環は芳香族環系又は非芳香族環系であってもよい。非芳香族環系はモノ不飽和又はポリ不飽和であってもよい。好ましい炭素環として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルについての或る用語、例えば、シクロブタニル及びシクロブチルは互換可能に使用されるべきである。
“複素環”という用語は安定な非芳香族4-8員（しかし好ましくは、５員又は６員）単環式複素環基又は非芳香族8-11員二環式複素環基（これらは飽和又は不飽和であってもよい）を表す。夫々の複素環は炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個以上、好ましくは１個から４個までのヘテロ原子からなる。複素環はその環のあらゆる原子により結合されてもよく、これが好適な構造の形成をもたらす。
“ヘテロアリール”という用語は1-4個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを含む芳香族5-8員単環式環又は8-11員二環式環を意味すると理解されるべきである。
特にことわらない限り、複素環及びヘテロアリールとして、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル及びベンゾジオキソリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語は炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰを意味すると理解されるべきである。
全てのアルキル基又は炭素鎖中で、１個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより置換されてもよく、Ｎが置換されない場合、それがNHであることが理解されるべきであり、またヘテロ原子が末端炭素原子又は分岐炭素鎖もしくは非分岐鎖内の内部炭素原子を置換してもよいことが理解されるべきである。このような基は本明細書に上記されたようにオキソの如き基により置換されてアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソの如き（これらに限定されないが）定義をもたらし得る。
本明細書に使用される“アリール”という用語は本明細書に定義された芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味すると理解されるべきである。夫々のアリール又はヘテロアリールは、特に明記されない限り、その部分又は完全水素化誘導体を含む。例えば、キノリニルはデカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルはテトラヒドロナフチルの如きその水素化誘導体を含んでもよい。本明細書に記載されたアリール化合物及びヘテロアリール化合物のその他の部分又は完全水素化誘導体は当業者に明らかであろう。
本明細書に使用される“窒素”及び“硫黄”は窒素及び硫黄のあらゆる酸化された形態並びにあらゆる塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、-S-C1-6 アルキル基について、特に明記されない限り、これは-S(O)-C1-6 アルキル及び-S(O)2-C1-6 アルキルを含むと理解されるべきである。
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解されるべきである。“部分又は完全ハロゲン化”、“部分又は完全フッ素化”、“１個以上のハロゲン原子により置換された”という定義は、例えば、１個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。アルキルについて、非限定例は-CH2CHF2、-CF3 等であろう。
【００２１】
本発明の化合物は当業者により理解されるように“化学的に安定”であると意図される化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価”又は“カルバニオン”を有する化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
本発明は式(I)の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”はあらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、或いは、患者への投与後に、本発明に有益な化合物を（直接又は間接に）与えることができるあらゆるその他の化合物、又はその薬理学上活性な代謝産物、もしくは薬理学上活性な残渣を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により、又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、式(I)のヒドロキシル化又は酸化された誘導体化合物を含む。
医薬上許される塩として、医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導された塩が挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。その他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体医薬上許されないが、化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際に中間体として有益な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びN-(C1-C4アルキル)4+ 塩が挙げられる。
加えて、本発明の範囲内に、式(I)の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグとして、簡単な化学変換後に、変性されて本発明の化合物を生成する化合物が挙げられる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグが先に開示された化合物に変換されて、それにより所望の薬理学的効果を付与し得る。
式Ｉの化合物は以下に記載される一般合成方法（これらはまた本発明の一部を構成する）を使用してつくられてもよい。
【００２２】
一般合成方法
本発明はまた式(I)の化合物の製造方法を提供する。全ての方法において、特に明記されない限り、下記の式中のＧ、Ｌ及びAr2は上記された本発明の式(I)中のＧ、Ｌ及びAr2の意味を有するべきである。最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化してもよい。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選ばれてもよい。特定の操作が合成実施例部分に提示される。典型的には、反応進行が、所望により、薄層クロマトグラフィー(TLC)により監視されてもよく、また中間体及び生成物がシリカゲルによるクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製されてもよい。以下の実施例は例示であり、また当業者により認められるように、特別な試薬又は条件が無用の実験をしないでも個々の化合物に必要とされるように変更し得る。以下の方法に、使用される出発物質及び中間体は、市販されており、又は市販の物質から当業者により容易に調製される。
当業界で知られており、また以下の実施例で例示される方法による式(I)の初期生成物の更なる変性が、本発明の付加的な化合物を調製するのに使用されてもよい。
Ｌが結合、-C(O)又は-CH2-C(O)-である式(I)の化合物はスキーム１及び２に概説される方法により合成されてもよい。
【００２３】
【化４】
スキーム１
【００２４】
スキーム１に示されたように、式IIの保護1,4 ジアゼパンを好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で式G-L-X（式中、X = Cl）の酸塩化物と反応させて、式IIIの化合物を得る。ＰはBOCの如き好適な保護基である。また、式IIの1,4 ジアゼパンを通常のカップリング条件下で相当する酸とカップリングさせて、式IIIの化合物を得てもよい。当業界で知られている通常のペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag） がこれらの合成に使用されてもよい。好適なカップリング条件の例はEDC、HOBT、及び塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、続いて所望のアミンによる好適な溶媒、例えば、DMF中のカルボン酸の溶液の処理である。
トリフルオロ酢酸の如き試薬を使用する、好適な溶媒中の、通常の条件下の式IIIの化合物の脱保護が、式IVの遊離塩基を与える。好適な溶媒中の、好適な塩基の存在下の式IVの化合物とAr2X（式中、X = Cl又はBr）の反応が、式(I)の化合物を与える。
【化５】
スキーム２
【００２５】
スキーム２に示されたように、式IIの保護1,4 ジアゼパンを好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、Ar2X（式中、X = Cl又はBr）と反応させて、式Ｖの化合物を得る。スキーム１中のように、式Ｖの化合物を脱保護し、続いて遊離アミンと酸塩化物G-L-X又は相当する酸と反応させて、式(I)の化合物を得る。
当業界で知られており、また以下の実施例で例示される方法による式(I)の初期生成物の更なる変性が、本発明の付加的な化合物を調製するのに使用されてもよい。
Ｌが-NH-C(O)-である式(I)の化合物は、スキーム３及び４に概説される方法により合成されてもよい。
【００２６】
【化６】
スキーム３
スキーム３に概説されたように、式IIの保護1,4 ジアゼパンを好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、アミンG-NH2及びトリホスゲンと反応させて、式VIの化合物を得る。ＰはBOCの如き好適な保護基である。
トリフルオロ酢酸の如き試薬を使用して、式VIの化合物を通常の条件下で、好適な溶媒中で脱保護して、式VIIの遊離塩基を得る。
式VIIの化合物を好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、Ar2X（式中、X = Cl又はBr）と反応させて、式(I)の化合物を得る。
【００２７】
【化７】
スキーム４
スキーム４に示されたように、式IIの保護1,4 ジアゼパンを好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、Ar2X（式中、X = Cl又はBr）と反応させて、式Ｖの化合物を得る。スキーム３中のように、式Ｖの化合物を脱保護し、続いてそのジアゼパンをアミンG-NH2及びトリホスゲンと反応させて、式(I)の化合物を得る。当業界で知られており、また以下の実施例で例示される方法による式(I)の初期生成物の更なる変性が、本発明の付加的な化合物を調製するのに使用されてもよい。
【実施例】
【００２８】
本発明の化合物がつくられる様式が以下の実施例により更に理解されるであろう。
方法 1: 1-[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル]-2-シクロペンチル-エタノンの合成
【化８】
【００２９】
工程 1: 5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-チオールの合成
下記の文献の適応により記載されたとうりに調製した。
Katzら. J. Org. Chem. 1954, 19, 758-766
水酸化カリウム44 mg (0.78 ミリモル) をメタノール0.7mL及び水0.12mLに溶解することによりカリウムメチルキサンテートの溶液を調製する。二硫化炭素0.04 mL (0.67 ミリモル) を撹拌しながら添加する。2-アミノ-4-tert-ブチルフェノール100 mg (0.61 ミリモル) を添加し、そのバイアルをシールし、18時間にわたって加熱、還流する。その反応液を室温に冷却し、その混合物を窒素雰囲気下で乾燥させて溶媒を除去する。褐色の固体を得、それをジクロロメタン1mL中で分散させ、酢酸0.12mLを添加する。次いでそれを沸点まで加熱する。水を添加し、それをジクロロメタンで２回抽出する。有機液を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤混合物として使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、暗褐色の油110mgを得る。
この操作に従って、下記の2-メルカプトベンゾオキサゾールを合成する。
【表２】
【００３０】
工程 2: 5-tert-ブチル-2-クロロ-ベンゾオキサゾールの合成
下記の文献の適応により記載されたように調製した。
Lazerら. J. Med. Chem. 1994, 37, 913-923
室温のオキシ塩化リン(III) 0.42 mL (4.53 ミリモル)中の5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-チオール106 mg (0.51 ミリモル) の懸濁液に、ジクロロメタン1mLとともに塩化リン(V)127 mg (0.61 ミリモル) を添加する。室温で１時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮して過剰のオキシ塩化リン(III)を除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせたジクロロメタン抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮する。ヘキサン続いて10％の酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけて5-tert-ブチル-2-クロロ-ベンゾオキサゾール69mgを褐色の油として得る。
この操作に従って、下記の2-クロロベンゾオキサゾールを合成する。
【表３】
【００３１】
工程 3: 4-(2-シクロペンチル-アセチル)-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
ジメチルホルムアミド20mL中のシクロペンチル-酢酸2.2 mL (17.7 ミリモル) 及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール2.03 g (21.1 ミリモル) の溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド4.05 g (21.1 ミリモル)を添加する。室温で15分間撹拌した後、tert-ブチル-1-ホモピペラジンカルボキシレート3 mL (15.4 ミリモル) を添加し、次いでジメチルアミノピリジン75 mg (0.62 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で18時間撹拌して放置する。水を添加し、それを酢酸エチルで２回抽出する。有機液を合わせ、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮する。溶離剤混合物として50％の酢酸エチル／ヘキサンを使用し、次いで５％のメタノール／ジクロロメタンに切り替えて残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。わずかに黄色の油4.05gを生成物として得る。
この操作に従って、下記の1,4-ジアゼピン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを合成する。
【表４】
【００３２】
工程 4: 2-シクロペンチル-1-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル-エタノン塩酸塩の合成
4-(2-シクロペンチル-アセチル)-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル4.05 g (13 ミリモル) をメタノール50mLに溶解し、室温で１,4-ジオキサン中の塩化水素の4N溶液32.5 mL (130 ミリモル) で処理する。その反応混合物を室温で3.5時間撹拌する。その混合物を真空で濃縮して2-シクロペンチル-1-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル-エタノン塩酸塩3.449gを得る。
この操作に従って、下記の1,4-ジアゼピン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル塩酸塩を合成した。
【表５】
【００３３】
工程 5: 1-[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル]-2-シクロペンチル-エタノンの合成
下記の文献の適応により記載されたように調製した。
Lazerら. J. Med. Chem. 1994, 37, 913-923
ジクロロメタン2mL中の5-tert-ブチル-2-クロロ-ベンゾオキサゾール69 mg (0.33ミリモル)、アミン80 mg (0.33 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.14 mL (0.78 ミリモル) の混合物を18時間にわたって加熱、還流する。2.5 % メタノール／ジクロロメタンを溶離剤混合物として使用してその反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製する。生成物104mgを黄色の油として得る。
表12方法１の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００３４】
方法 2: [4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノンの合成
【化９】
【００３５】
工程 1: 4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
０℃の無水ジクロロメタン（50mL）中のテトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸5 g (38.5 ミリモル) の溶液に、塩化チオニル7 mL (96.2 ミリモル) を滴下して添加する。その反応混合物を室温で23時間撹拌する。その反応液を減圧で濃縮し、無水テトラヒドロフラン（50mL）に溶解し、０℃に冷却する。この冷却溶液に、無水テトラヒドロフラン（50mL）中の[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル7.17 mL (36.9 ミリモル)及びトリエチルアミン25.5 mL (231 ミリモル) を15分間にわたって滴下して添加する。その反応混合物を室温で18時間撹拌する。その反応液を減圧で濃縮し、残渣をジクロロメタン（100mL）に溶解する。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（100mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（100mL）及び食塩水（100mL）で洗浄する。有機層を乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧で濃縮して4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル8.58gを得る。ES MS m/z 313 (M+H)
【００３６】
工程 2: [1,4]ジアゼパン-1-イル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノンの合成
ジクロロメタン（86mL）中の4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル8.58 g (27.5 ミリモル) の溶液に、トリフルオロ酢酸 (21.5 mL)を添加する。その反応混合物を室温で20時間撹拌する。その反応液を一定の質量まで減圧で濃縮して [1,4]ジアゼパン-1-イル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン14.8gをトリフルオロ酢酸塩 (質量基準で３当量)として得る。ES MS m/z 213 (M+H)
【００３７】
工程 3: [4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノンの合成
トルエン-イソプロパノール(4:1, 5 mL)中の[1,4]ジアゼパン-1-イル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン (工程 1-2, 方法 2に従って調製された、トリフルオロ酢酸３当量) 0.25 g (0.451 ミリモル) の溶液に、2-クロロ-6-メチル-1,3-ベンゾチアゾール82.8 mg (0.451 ミリモル) 、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.392 mL (2.26 ミリモル)を添加する。その反応混合物をシールされた管中で150℃に22時間加熱する。その反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮し、残渣をジクロロメタン（5mL）に溶解する。有機層を水（5mL）で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ,溶離剤:酢酸エチル) により精製して[4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン90.5mgを得る。ES MS m/z 360 (M+H)
表12方法２中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００３８】
方法 3: [4-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノンの合成
【化１０】
1-メチル-2-ピロリドン(3 mL)中の[1,4]ジアゼパン-1-イル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン(工程 1-2, 方法 2に従って調製された、トリフルオロ酢酸３当量) 0.25 g (0.451 ミリモル) の溶液に、炭酸カリウム0.187 g (1.35 ミリモル) 、ヨウ化銅85.9 mg (0.451 ミリモル) 及び2-クロロ-4-メチル-チアゾール60.2 mg (0.451 ミリモル) を連続して添加する。その反応混合物をCEMディスカバー・マイクロウェーブ反応器中でシールされた管中で190℃で１時間加熱する。その反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（5mL）を添加する。有機層を水(2 x 5 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧で濃縮する。粗生成物を分取HPLC (カラム: Phenomenex Gemini C18 AXIA 5u 100 x 21.2mm,溶離剤: 2mM NH4HCO3: 95:5 MeCN:2mM NH4HCO3) により精製して[4-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン11.0mgを得る。ES MS m/z 310 (M+H)
表12方法３中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００３９】
方法 4: [4-(5-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノンの合成
【化１１】
【００４０】
工程 1: 2,5-ジクロロ-ベンゾチアゾール
下記の文献の適応により記載されたように調製した。
Moon, N.S.の米国特許第2,469,697号
5-クロロ-ベンゾチアゾール-2-チオール0.1 g (0.496 ミリモル) にSO2Cl2 0.349 mL (4.31 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で1.5時間振とうする。水（2mL）及びジクロロメタン（5mL）を添加する。有機層を水（3mL）で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧で濃縮して2,5-ジクロロ-ベンゾチアゾール81.2mgを得る。ES MS イオン化は観察されなかった：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.42 (1 H, dd, J=8.68, 2.08 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.80 Hz), 7.96 (1 H, d, J=2.20 Hz)により特性決定された中間体。
この方法に従って、下記の2-クロロチアゾールを合成する。
【表６】
【００４１】
工程 2: [4-(5-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノンの合成
トルエン-イソプロパノール(4:1, 5 mL)中の[1,4]ジアゼパン-1-イル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン (工程 1-2, 方法 2に従って調製された、トリフルオロ酢酸３当量) 0.234 g (0.398 ミリモル) の溶液に、2,5-ジクロロ-ベンゾチアゾール81.2 mg (0.398 ミリモル) 、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.348 mL (2.11 ミリモル)を添加する。その反応混合物をシールされた管中で150℃に17時間加熱する。その反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮し、残渣をジクロロメタン（5mL）に溶解する。有機層を水（3mL）で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 溶離剤: 酢酸エチル) により精製して[4-(5-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン30.5mgを得る。ES MS m/z 380, 382 (M+H)
表12方法４中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００４２】
方法 5: (1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノンの合成
【化１２】
【００４３】
工程 1: 2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェノールの合成
エタノール（100mL）中の2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール5 g (24.1 ミリモル) の溶液に、パラジウム／木炭（10質量％）0.5gを添加する。その反応混合物を水素雰囲気下で室温で16時間にわたって撹拌しながら還元する。触媒をセライト（登録商標）による濾過により分離する。濾液を減圧で濃縮して2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェノール4.3gを得る。ES MS m/z =178 (M+H)
【００４４】
工程 2: 5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-チオールの合成
エタノール（100mL）中の2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェノール4.2 g (23.7 ミリモル) の溶液にカリウムメチルキサンテート3.8 g (23.7 ミリモル) を添加する。その反応混合物を16時間還流し、次いで減圧で濃縮する。水（50mL）を添加し、pHを酢酸で約4-5に調節する。固体を濾過により分離し、フィルターケーキをエタノール（40mL）で洗浄する。濾液を減圧で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ,溶離剤: ジクロロメタン, 2% の酢酸エチル） により精製して5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-チオール1.95gを得る。ES MS m/z = 261 (M+H+MeCN)
この方法に従って、下記のベンゾオキサゾールチオールを合成する。
【表７】
【００４５】
工程 3: 2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾールの合成
トルエン（5ml）中の5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-チオール219 mg (1 ミリモル) の懸濁液に[1,4]ジアゼパン200 mg (2 ミリモル)を添加する。その反応混合物を一夜にわたって加熱、還流する。室温に冷却した後、その混合物を減圧で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ,溶離剤:ジクロロメタン, 10% のメタノール) により精製して2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール92mgを得る。ES MS m/z 286 (M+H)
この方法に従って、下記のベンゾオキサゾールを合成する。
【表８】
【００４６】
工程 4: (1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノンの合成
THF（5ml）中の2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール88 mg (0.31 ミリモル) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン48 mg (0.37 ミリモル) 及び1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニルクロリド61 mg (0.31 ミリモル)を添加する。その反応混合物を16時間撹拌し、次いで減圧で濃縮する。残渣をジクロロメタン（5mL）に溶解し、水（4mL）で洗浄する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 溶離剤:酢酸エチル) により精製して(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン91mgを得る。ES MS m/z = 447 (M+H)
表12方法５中の実施例を同様の方法に従って調製する。
【００４７】
方法 6: (4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノンの合成
【化１３】
ジクロロメタン（4ml）及びジメチルホルムアミド（1ml）中の2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール(工程 1-3, 方法 5に従って調製された) 90 mg (0.32 ミリモル) の溶液に、4-ヒドロキシ-シクロヘキサンカルボン酸55 mg (0.38 ミリモル) 及びポリスチレン支持N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド396 mg (0.63 ミリモル)を添加する。その反応混合物を２日間振とうし、濾過する。そのポリマーをジクロロメタン（4mL）及びメタノール（4mL）で洗浄する。濾液を減圧で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ,溶離剤:酢酸エチル, 5% のメタノール) により精製して(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン58mgを得る。ES MS m/z = 412 (M+H)
表12方法６中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００４８】
方法 7: 2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾールの合成
【化１４】
【００４９】
エトキシエタノール（2ml）中の2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール (工程 1-3, 方法 5に従って調製された) 100 mg (0.35 ミリモル) の溶液に、2,3-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリジン76 mg (0.35 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン136 mg (1.05 ミリモル)を添加する。その反応混合物をシールされた管中で100℃に16時間加熱する。その反応混合物をジクロロメタン（8mL）で希釈し、食塩水（5mL）で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4) 、濾過する。濾液を減圧で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ,溶離剤:ジクロロメタン, 50% の酢酸エチル) により精製して2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール41mgを得る。ES MS m/z = 465, 467 (M+H)
表12方法７中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００５０】
方法 8: (4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノンの合成
【化１５】
【００５１】
ジクロロメタン（5ml）中の2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール(工程 1-3, 方法 5に従って調製された) 100 mg (0.35 ミリモル) の溶液に、4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸69 mg (0.42 ミリモル) 及びポリスチレン支持N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド1.1 g (1.75 ミリモル)を添加する。その反応混合物を６日間振とうする。そのポリマーを濾過により分離し、ジクロロメタン（4mL）及びメタノール（4mL）ですすぐ。濾液を減圧で濃縮する。残渣を分取HPLC (カラム: Phenomenex Gemini C18 AXIA 5u 100 x 21.2mm,溶離剤: 2mM NH4HCO3: 95:5 MeCN:2mM NH4HCO3) により精製して(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン43mgを得る。ES MS m/z = 432 (M+H)
表12方法８中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００５２】
方法 9: [4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノンの合成
【化１６】
【００５３】
工程 1: 5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-チオールの合成
エタノール（50mL）中の2-アミノ-4-tert-ブチルフェノール5 g (30.3 ミリモル) の溶液にカリウムエチルキサンテート4.85 g (30.3 ミリモル) を添加する。その反応混合物を16時間還流し、次いで減圧で濃縮する。水（50ml）を添加し、pHを酢酸で4-5に調節する。その懸濁液を濾過し、フィルターケーキをエタノール（20mL）ですすぐ。濾液を減圧で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ,溶離剤: ジクロロメタン) により精製して5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-チオール1.1gを得る。ES MS m/z = 208 (M+H)
【００５４】
工程 2: 5-tert-ブチル-2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ベンゾオキサゾールの合成
トルエン（5ml）中の5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-チオール250 mg (1.21 ミリモル) の懸濁液に[1,4]ジアゼパン241 mg (2.41 ミリモル)を添加する。その反応混合物を18時間にわたって加熱、還流する。室温に冷却した後、その混合物を減圧で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 溶離剤: 酢酸エチル) により精製して5-tert-ブチル-2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ベンゾオキサゾール233mgを得る。ES MS m/z = 274 (M+H)
【００５５】
工程 3: [4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノンの合成
ジクロロメタン（1ml）中の5-tert-ブチル-2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ベンゾオキサゾール100 mg (0.37 ミリモル) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン57 mg (0.44 ミリモル) 及びモルホリン-4-カルボニルクロリド55 mg (0.37 ミリモル)を添加する。その反応混合物を16時間撹拌し、減圧で濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、水洗する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 溶離剤: 酢酸エチル) により精製して[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン138mgを得る。ES MS m/z = 387 (M+H)
表12方法９中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００５６】
方法 10: [4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-メタノンの合成
【化１７】
ジクロロメタン（1ml）中の5-tert-ブチル-2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ベンゾオキサゾール(工程 1-2, 方法 9に従って調製された) 100 mg (0.37 ミリモル) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン57 mg (0.44 ミリモル) 及び1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニルクロリド72 mg (0.37 ミリモル)を添加する。その反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで減圧で濃縮する。残渣をジクロロメタン（8mL）に溶解し、水（5mL）で洗浄する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 溶離剤: 酢酸エチル) により精製して[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-メタノン138mgを得る。ES MS m/z = 435 (M+H)
表10方法１中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００５７】
方法 11: 5-tert-ブチル-2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-ベンゾオキサゾールの合成
【化１８】
エトキシエタノール（2ml）中の5-tert-ブチル-2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ベンゾオキサゾール(工程 1-2, 方法 9に従って調製された) 100 mg (0.35 ミリモル) の溶液に、2,3-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリジン76 mg (0.35 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン136 mg (1.05 ミリモル)を添加する。その反応混合物をシールされた管中で100℃に16時間加熱する。その反応混合物をジクロロメタン（8mL）で希釈し、食塩水（5mL）で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 溶離剤: ジクロロメタン) により精製して5-tert-ブチル-2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-ベンゾオキサゾール97mgを得る。ES MS m/z = 453, 455 (M+H)
表12方法11中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００５８】
方法 12:モルホリン-4-イル-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノンの合成
【化１９】
【００５９】
工程 1: 4-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
室温の無水ジクロロメタン（5mL）中の[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル500 mg (2.5 ミリモル) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン435 μL (2.5 ミリモル) 及びモルホリン-4-カルボニルクロリド287 μL (2.5 ミリモル)を添加する。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（2mL）で洗浄する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧で濃縮して4-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル788mgを得る。ES MS m/z = 314 (M+H)
【００６０】
工程 2: [1,4]ジアゼパン-1-イル-モルホリン-4-イル-メタノンの合成
メタノール（4mL）中の4-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル788 mg (2.5 ミリモル) の溶液に、12N HCl (4 mL)を滴下して添加する。その反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで減圧で一定の質量まで濃縮して[1,4]ジアゼパン-1-イル-モルホリン-4-イル-メタノン872mgをその塩酸塩として得る。ES MS m/z = 214 (M+H)
【００６１】
工程 3:モルホリン-4-イル-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノンの合成
トルエン（2mL）中の[1,4]ジアゼパン-1-イル-モルホリン-4-イル-メタノン114 mg (0.46 ミリモル) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン239 μL (1.37 ミリモル) 及び5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-チオール (工程1-2, 方法 5に従って調製された) 100 mg (0.46 ミリモル)を添加する。その反応混合物を100℃で16時間撹拌する。その混合物を水酸化アンモニウム（2mL）で洗浄し、濾過する。濾液をジクロロメタン(3 x 2 mL)で抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧で濃縮する。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 溶離剤: ジクロロメタン, 0-1% のメタノール) により精製してモルホリン-4-イル-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン57mgを得る。ES MS m/z = 399 (M+H)
表12方法12中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００６２】
方法 13: 4-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-N-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミドの合成
【化２０】
ジクロロメタン2mL中のトリホスゲン42 mg (0.143 ミリモル) の溶液に、ジクロロメタン3.6mL中の2-アミノ-5-メチルチアゾール41 mg (0.358 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.069 μL の溶液を添加する。添加の完結後に、その溶液を更に５分間撹拌し、その後にジクロロメタン2mL中のジアゼパン100mg (0.358 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.069 μLの溶液を添加する。その反応液を室温で30分間撹拌し、その後に飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮する。精製を逆相HPLCにより行なって4-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-N-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド35.7mgを得る。ES MS m/z 420 (M+H)
表12方法13中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００６３】
方法 14: 4-(3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成
【化２１】
【００６４】
工程 1: 4-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
ジクロロメタン150mL中のトリホスゲン2.936g (9.986 ミリモル) の溶液に、ジクロロメタン250mL中の5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルアミン3.5g (24.965 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン4.7mL (27.461 ミリモル) からなる溶液を添加する。添加の完結後に、その溶液を更に５分間撹拌し、その後にジクロロメタン140mL中の[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル5g (24.965 ミリモル) 及びジイソプロピルエチルアミン4.7mL (27.461 ミリモル) の溶液を添加する。その反応液を室温で30分間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄する。有機液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して4-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル9.696gを得る。ES MS m/z 367 (M+H)
【００６５】
工程 2: [1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成
ジクロロメタン22mL中の4-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル2g (5.458 ミリモル) の溶液に、ジオキサン中の4 N HCl 6.823 mL (27.290 ミリモル) を添加する。その反応液を室温で一夜撹拌し、濃縮する。その油をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄する。その溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドを得る。ES MS m/z 267 (M+H)
この方法に従って、下記の[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸アミドを合成する。
【表９】
【００６６】
工程 3: 4-(3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成
ジメチルスルホキシド1.5mL中の[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド0.1g (0.375 ミリモル) の溶液に、3,5-ジクロロ-2-フルオロピリジン0.042g (0.25 ミリモル) 及び1Mナトリウムヘキサジメチルジシラジド0.75 mL (0.75 ミリモル) を添加する。その混合物をシールされた管中で60℃で一夜加熱する。その混合物を室温に冷却し、ガラスカートリッジにより濾過する。精製を逆相HPLCにより行なって4-(3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド11.9mgを得る。ES MS m/z 412 (M+H)
表12方法14中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００６７】
方法 15: 6-クロロ-2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-ベンゾチアゾールの合成
【化２２】
この化合物を方法14工程３と同様の操作に従って調製する。
表12方法15中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００６８】
方法 16: [4-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノンの合成
【化２３】
ジメチルホルムアミド3mL中の6-クロロ-2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ベンゾチアゾール0.1g (0.373 ミリモル) の溶液に、テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル0.058 g (0.448 ミリモル)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド0.086g (0.448 ミリモル)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.060 g (0.448 ミリモル)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.065 mL (0.373 ミリモル)を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2x3 mL 、1N HCl 溶液2x3 mL、及び食塩溶液1x3mL で洗浄する。有機液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮する。残渣を少量のジメチルホルムアミドに吸収させ、逆相HPLCにより精製して[4-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン0.0764gを得る。ES MS m/z 380 (M+H)
表12方法16中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００６９】
方法 17: [4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-メタノンの合成
【化２４】
【００７０】
工程 1: 4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
下記の文献の適応により記載されたように調製した: J. Med. Chem., 2006, 49, 3719。
マイクロウェーブ反応バイアルに[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル0.973 mL (5 ミリモル)、2-クロロベンゾイミダゾール0.763g (5 ミリモル) 、トリエチルアミン1.394 mL (10 ミリモル)、及びエタノール4mLを仕込む。そのバイアルを175℃で１時間加熱する。その混合物をカートリッジにより濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル1.1gを得る。ES MS m/z 317 (M+H)
この方法に従って、下記の中間体を合成する。
【表１０】
【００７１】
工程 2: 2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾールの合成
ジオキサン中の4N HCl 8.668 mL (34.67 ミリモル) を4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルに添加し、その混合物を室温で一夜撹拌する。追加のジオキサン中の4N HCl 4mLをその反応混合物に添加し、その反応液に同様に少量のメタノールを添加してその溶液を不均一にする。その混合物を室温で一夜撹拌し、次いで真空で濃縮し、その後の反応に粗物質として使用する。
この方法に従って、下記の中間体を合成する。
【表１１】
【００７２】
工程 3: 1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニルクロリドの合成
1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン1g (7.397 ミリモル) をテトラヒドロフラン50mL中に分散させ、続いてトリエチルアミン1.238 mL (8.80 ミリモル) 及びトルエン中の20% のホスゲン11.743 mL (22.2 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いでエーテルで希釈し、セライト（登録商標）により濾過する。セライト（登録商標）をエーテルで洗浄し、濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させてオフホワイトの固体1.425gを得、これは1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニルクロリドである。
【００７３】
工程 4: [4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-メタノンの合成
テトラヒドロフラン3.5mL中の2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール0.15 g (0.593 ミリモル) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.248 mL (1.423 ミリモル) 及び1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニルクロリド0.117 g (0.593 ミリモル)を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌し、次いで濾過し、逆相HPLCにより精製して[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-メタノン0.108gを得る。ES MS m/z 378 (M+H)
表12方法17中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００７４】
方法 18:モルホリン-4-イル-[4-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノンの合成
【化２５】
テトラヒドロフラン3.5mL中の2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール塩酸塩 (方法 17 工程1-2に記載されたようにつくられた) 0.190 g (0.593 ミリモル) の溶液に、モルホリン-4-カルボニルクロリド0.069 mL (0.593 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.248 mL (1.423 ミリモル)を添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで濾過し、逆相HPLCにより精製してモルホリン-4-イル-[4-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン0.120gを得る。ES MS m/z 398 (M+H)
表12方法18中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００７５】
方法 19: [4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノンの合成
【化２６】
【００７６】
工程 1: 5-クロロ-2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ベンゾオキサゾールの合成
4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (方法 5: 工程s 2-3に記載された合成) 0.2 g (0.568 ミリモル) に、ジオキサン中の4 N HCl 5 mL (20 ミリモル) を添加し、その反応液を室温で一夜撹拌する。その混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄してジアゼパンを遊離塩基にする。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して5-クロロ-2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ベンゾオキサゾールを定量的に得る。ES MS m/z 252 (M+H)
この方法に従って、下記の [1,4]ジアゼパン-1-イル-ベンゾオキサゾールを合成した。
【表１２】
【００７７】
工程 2: [4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノンの合成
ジメチルホルムアミド2mL中の5-クロロ-2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ベンゾオキサゾール0.113g (0.449 ミリモル) の溶液に、テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル0.070g (0.539 ミリモル)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド0.103g (0.539 ミリモル)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.073 g (0.539 ミリモル)、及びジメチルアミノピリジン0.005g (0.045 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌し、ガラスカートリッジにより濾過し、逆相HPLCにより精製して[4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン0.061gを得る。ES MS m/z 364 (M+H)
表12方法19中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００７８】
方法 20: [4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノンの合成
【化２７】
ジメチルホルムアミド2mL中の5-クロロ-2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ベンゾオキサゾール0.113g (0.449 ミリモル) の溶液に、モルホリンカルボニルクロリド0.052 mL (0.449 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.094 mL (0.539 ミリモル)を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌し、濾過し、逆相HPLCにより精製して[4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン0.077gを得る。ES MS m/z 365 (M+H)
表12方法20中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００７９】
方法 21: (4-トリフルオロメチル-フェニル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノンの合成
【化２８】
【００８０】
工程 1: 4-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
無水ジメチルホルムアミド50mL中のp-トリフルオロメチル安息香酸1.00 g (5.26 ミリモル) 及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1.15 g (8.50 ミリモル) の溶液に、N,(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド1.63 g (8.50 ミリモル)を添加する。20分間撹拌した後、[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル0.80 mL (4.10 ミリモル) 続いて触媒量のジメチルアミノピリジンを添加し、その混合物を数日にわたって撹拌する。水及び酢酸エチルを添加し、層を分離する。有機層を水、次いで飽和重炭酸塩水溶液、次いで食塩水で洗浄する。次いで有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去して黄色の油1.5gを得る。最初にヘキサン中0-50% のEtOAc、続いてジクロロメタン中5-10% のMeOHの混合物を溶離剤として使用して生成物4-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物に富む画分を集め、溶媒を真空で除去して生成物1.42gを淡黄色の油として得る。ES MS (+) m/z 273 (M-BocH+)
【００８１】
工程 2: [1,4]ジアゼパン-1-イル-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノン塩酸塩の合成
4-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル1.4g (3.76 ミリモル) をジクロロメタン50mLに溶解し、室温で1,4-ジオキサン中の1M HCl溶液15mL (15 ミリモル) で処理する。その混合物を５時間にわたって撹拌して放置し、次いで溶媒を真空で除去して生成物1.2gを白色の固体として得、これを精製しないでそのまま使用する。ES MS m/z 273 (M+H)
【００８２】
工程 3: (4-トリフルオロメチル-フェニル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノンの合成
無水ジメチルスルホキシド1.5mL中の[1,4]ジアゼパン-1-イル-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノン塩酸塩 0.110g (0.39 ミリモル) に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.2 mL (1.15 ミリモル)、続いて5-トリフルオロメチル-2-クロロピリジン0.1g (0.55 ミリモル) 及び触媒量のジメチルアミノピリジンを添加する。その混合物を２日間にわたって室温で撹拌して放置し、その後に水及び酢酸エチルを添加する。層を分離し、有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで食塩水で連続して洗浄する。次いで有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去する。粗物質のLC-MS が生成物（12.7％の面積）及び出発ジアゼパンアミド（44.7％）のピークの両方を示す。ジクロロメタン中0-5% のメタノールの混合物を溶離剤として使用して生成物をSiO2でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を油(40mg)として単離する。更に分取HPLC-MSにより精製して無色のフォーム25mgを得る。ES MS m/z 418 (M+H)
表12方法21中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００８３】
方法 22: 4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドの合成
【化２９】
【００８４】
工程 1: 4-(4-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
無水テトラヒドロフラン20mL中の[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル0.78 mL (3.98 ミリモル) の溶液に、p-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート0.56 mL (4 ミリモル) を添加し、その混合物を一夜撹拌して放置する。次いで溶媒を真空で除去して白色のフォームを得、これが熱酢酸エチルから再結晶して白色の固体0.71g（2.3％の対称ビス-フェニル-尿素を含む）を生じる。ES MS m/z 388 (M+H)
【００８５】
工程 2: [1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド塩酸塩の合成
4-(4-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル0.71 g (1.83 ミリモル) を無水ジクロロメタン30mＬに溶解し、室温でジオキサン溶液中の4 M HCl 2.5 mL (10 ミリモル) で処理する。その混合物を激しく撹拌して一夜放置し、次いで溶媒を真空で除去し、定量的収率で単離された生成物を精製しないでそのまま使用する。ES MS m/z 288 (M+H)
【００８６】
工程 3: 4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドの合成
この化合物を方法22工程３に従ってつくって4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド0.014gを得る。ES MS m/z 433 (M+H)
表12方法22中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００８７】
方法 23: 4-(5-エチル-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成
【化３０】
【００８８】
工程 1: 4-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
トリホスゲン(3.05 g; 10.3 ミリモル) をジクロロメタン120mLに溶解する。ジクロロメタン210mL中の3-アミノ-5-tert-ブチル-イソオキサゾール(3.60 g; 25.7 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.9mL; 28.2 ミリモル) の混合物を２時間にわたって添加ロートにより徐々に滴下して添加する。その反応液を更に30分間撹拌した後、ジクロロメタン40mL中のBoc-保護ジアザパン(5 mL; 25.7 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン4.9mLの溶液を迅速に一度に添加する。その混合物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去して粗物質10.3gを得る。固体を熱酢酸エチルから再結晶して生成物5.45gを純粋な白色の固体として得る。ES MS m/z 367 (M+H)
【００８９】
工程 2: [1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成
4-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (330 mg; 0.90 ミリモル. 1当量) をジクロロメタン5mLに溶解し、室温でジオキサン中のHCl (4N; 1.13 mL; 4.5 ミリモル; 5当量)で処理する。その混合物を３時間撹拌し、その時間中に白色の沈殿が生成される。溶媒を真空で蒸発させてオフホワイトのフォーム272mgを得る。粗生成物を生成しないで使用する。ES MS m/z 267 (M+H)
【００９０】
工程 3: 4-(5-エチル-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成
脱気された1-メチル-2-ピロリドン1mLに溶解された[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド (45 mg; 0.15 ミリモル; 1当量) を2-クロロ-5-エチルピリミジン(43 mg; 0.30 ミリモル; 2当量)、炭酸カリウム(104 mg; 0.75 ミリモル; 5当量)、及び銅粉末(9.5 mg, 0.15 ミリモル, 1当量)に添加する。その反応液をオービタルシェーカーに入れ、80℃で16時間加熱する。その反応液を濾過し、質量トリガ逆相HPLC次いでシリカゲル分取プレートにより精製し、50％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離して純粋な生成物2.7mgを得る。
表12方法23中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００９１】
方法 24: (4-フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-モルホリン-4-イル-メタノンの合成
【化３１】
ジクロロメタン1.5mL中の4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-フロ(2,3-c)ピリジン(33 mg, 0.15 ミリモル; 1当量) の溶液に、トリエチルアミン(45 mg; 0.45 ミリモル; 3 当量) 及び4-モルホリンカルボニルクロリド (34 mg; 0.225 ミリモル, 1.5当量) を添加し、16時間にわたってオービタルシェーカーに入れる。溶媒を真空で除去して黄色の油を得る。質量トリガ逆相HPLCにより精製して純粋な生成物30mgを得た。
表12方法24中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００９２】
【表１３】
【００９３】
【００９４】
【００９５】
【００９６】
【００９７】
【００９８】
【００９９】
【０１００】
【０１０１】
【０１０２】
【０１０３】
【０１０４】
【０１０５】
生物学的性質の評価
下記のアッセイを使用して式Ｉの化合物の生物学的性質を評価した。
A.ヒトCB1及びCB2受容体結合：
実験方法：
CB2膜を購入し、ヒトCB2受容体cDNAで安定にトランスフェクトされたHEK293 EBNA細胞からつくった（パーキン・エルマー・ライフ・アンド・アナリティカル・サイエンシズ）。CB1膜をヒトCB1受容体及びＧα16cDNAで安定に同時トランスフェクトされたHEK細胞から分離した。膜製剤を50mMトリス、pH7.5、2.5mM EDTA、5mM MgCl2、0.8％の無脂肪酸ウシ血清アルブミンを含むアッセイ緩衝液中で４時間にわたって室温でシンチレーションビーズ（Ysi-Poly-L-リシンSPAビーズ、GEヘルスケアー）に結合した。未結合膜をアッセイ緩衝液中で洗浄することにより除去した。膜-ビーズ混合物をウェル当り15μgの膜(CB2)又はウェル当り2.5μg(CB1)及びウェル当り1mgのSPAビーズの量で96ウェルアッセイプレートに添加した。化合物を1x10-5Mから1x10-10Mまでの範囲の用量-応答濃度で最終0.25％のDMSOとともに膜-ビーズ混合物に添加した。競合反応を1.5nM(CB2)又は2.5nM(CB1)の最終濃度の3H-CP55940（パーキン・エルマー・ライフ・アンド・アナリティカル・サイエンシズ）の添加で開始した。その反応液を室温で18時間インキュベートし、トップカウントNXTプレートリーダーで読み取った。全結合及び非特異的結合を1.25μMウィン55212（シグマ）の不在下及び存在下で測定した。XLFit4.1 ４パラメーターロジスティックモデルを使用して夫々の化合物に関するIC50値を受容体への放射能標識リガンドの特異的結合を50％抑制する化合物の濃度として計算した。チェン-プルソフ式を使用してIC50値を抑制定数(Ki)値に変換した。
【０１０６】
B.cAMP合成のCR2R媒介制御
本発明の化合物を下記の実験方法に従ってそれらのCB2アゴニスト又は逆アゴニスト活性について評価した。上記結合アッセイによりCB2に結合すると示されたが、このアッセイによりcAMP合成のCB2R媒介制御を示すと示されなかった化合物をCB2アンタゴニストであると推定した。
実験方法：
ヒトCB2Rを発現するCHO細胞（ユーロスクリーン）を384ウェルプレートにウェル当り5000の細胞の密度で塗布し、37℃で一夜インキュベートした。培地を除去した後に、細胞を1mM IBMX、0.25％のBSA及び10μMフォルスコリンを含む刺激緩衝液中で希釈された試験化合物で処理した。そのアッセイを37℃で30分間インキュベートした。細胞を溶解し、製造業者のプロトコルに従って、ディスカバーX-XS cAMPキットを使用してcAMP濃度を測定した。このセッティングでは、アゴニストがcAMPのフォルスコリン誘発生成を減少し、一方、逆アゴニストがcAMPのフォルスコリン誘発生成を更に増大するであろう。アゴニストのEC50を以下のように計算した。１μM CP55940により抑制されるcAMPのレベルと較べてフォルスコリンにより生成されるcAMPの最大量を100％と定義する。夫々の試験化合物のEC50値を、フォルスコリン刺激cAMP合成の50％が抑制される濃度として測定した。４パラメーターロジスティックモデル（XLfit4.0のモデル205）を使用してデータを分析した。
【０１０７】
C.cAMP合成のCB1R媒介制御
本発明の化合物を下記の実験方法に従ってそれらのCB1アゴニスト又は逆アゴニスト活性について評価した。上記結合アッセイによりCB1に結合すると示されたが、このアッセイによりcAMP合成のCB1R媒介制御を示すと示されなかった化合物をCB1アンタゴニストであると推定した。
実験方法：
ヒトCB1Rを発現するCHO細胞（ユーロスクリーン）を384ウェルプレートにウェル当り5000の細胞の密度で塗布し、37℃で一夜インキュベートした。培地を除去した後に、細胞を1mM IBMX、0.25％のBSA及び10μMフォルスコリンを含む刺激緩衝液中で希釈された試験化合物で処理した。そのアッセイを37℃で30分間インキュベートした。細胞を溶解し、製造業者のプロトコルに従って、ディスカバーX-XS cAMPキットを使用してcAMP濃度を測定した。このセッティングでは、アゴニストがcAMPのフォルスコリン誘発生成を減少し、一方、逆アゴニストがcAMPのフォルスコリン誘発生成を更に増大するであろう。アゴニストのEC50を以下のように計算した。１μM CP55940により抑制されるcAMPのレベルと較べてフォルスコリンにより生成されるcAMPの最大量を100％と定義する。夫々の試験化合物のEC50値を、フォルスコリン刺激cAMP合成の50％が抑制される濃度として測定した。４パラメーターロジスティックモデル（XLfit4.0のモデル205）を使用してデータを分析した。
【０１０８】
アゴニスト活性を有する化合物
上記アッセイの使用により、化合物がアゴニスト活性を示し、こうして痛みの治療だけでなく、炎症の治療に特に良く適していることがわかった。
治療上の使用
上記アッセイにより実証し得るように、本発明の化合物はCB2受容体機能を制御するのに有益である。この事実のために、これらの化合物はCB2受容体機能により媒介される疾患状態及び症状を治療する際の治療上の使用又はCB2受容体機能の制御から利益を受ける治療上の使用を有する。
【０１０９】
本発明の化合物はCB2受容体機能を制御するので、それらは非常に有益な抗炎症活性及び免疫抑制活性を有し、それらは疾患状態及び症状の治療のために、特に以下に示される医薬組成物の形態の、薬物として患者に使用し得る。
先に注目されたように、CB2アゴニストであるこれらの化合物はまた痛みの治療に使用し得る。
【０１１０】
本発明のアゴニスト、アンタゴニスト及び逆アゴニストは炎症プロセスにより伴われる下記の疾患状態又は指示の治療のための薬物として患者に使用し得る。
(i) 肺疾患：例えば、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、気腫、成人呼吸困難症候群(ARDS)、ハト愛好者肺、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性喘息を含む喘息（アトピー性又は非アトピー性）だけでなく、運動誘発気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルス又は細菌による悪化、その他の非アレルギー性喘息及び“喘鳴乳児症候群”、塵肺（アルミニウム肺、炭粉症、アスベスト肺、石粉症、睫毛脱落症、シデローシス、けい肺、たばこ症及び綿肺を含む）；
(ii) リウマチ疾患もしくは自己免疫疾患又は筋骨格疾患：リウマチ疾患の全ての形態、特に慢性関節リウマチ、急性リウマチ熱、及びリウマチ性多筋痛；反応性関節炎；リウマチ性軟組織疾患；その他の発生の炎症性軟組織疾患；変性関節疾患における関節性症候（関節症）；腱炎、滑液包炎、骨関節炎、トラウマ性関節炎；あらゆる発生の膠原症、例えば、全身性エリテマトーデス、硬皮症、多発筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル病、フェルティ症候群；並びに骨多孔症及びその他の骨吸収疾患；
(iii) アレルギー性疾患：アレルギー反応の全ての形態、例えば、血管神経性浮腫、枯草熱、虫刺され、薬物、血液誘導薬、造影剤等に対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック（過敏性）、じんま疹、血管神経性浮腫、及び接触性皮膚炎；
(iv) 脈管疾患：結節性汎動脈炎、結節性多発動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェーグナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、アテローム硬化症、再潅流障害及び結節性紅斑；
(v) 皮膚病：例えば、皮膚炎、乾癬；日焼け、火傷、湿疹；
【０１１１】
(vi) 腎疾患：例えば、ネフローゼ症候群；及び腎炎の全ての型、例えば、腎炎；膵臓炎；
(vii) 肝臓疾患：例えば、急性肝細胞崩壊；種々の発生の急性肝炎、例えば、ウイルス肝炎、毒物肝炎、薬物誘発肝炎；及び慢性活動性肝炎及び／又は慢性間欠性肝炎；
(viii) 胃腸疾患：例えば、炎症性腸疾患、刺激性腸症候群、限局性腸炎（クローン病）、潰瘍性大腸炎；胃炎；アフタ性潰瘍、腹腔疾患、限局性回腸炎、胃食道逆流疾患；
(ix) 神経保護：例えば、卒中、心臓停止、肺バイパス、トラウマ性脳障害、脊髄障害等の後の神経変性の治療における；
(x) 眼疾患：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、又は虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経神経炎；脈絡膜炎；緑内障及び交感性眼炎；
(xi) 耳、鼻、及び喉(ENT)領域の疾患：例えば、耳鳴；アレルギー性鼻炎又は枯草熱；外耳炎（接触湿疹、感染症等により生じる）；及び中耳炎；
(xii) 神経疾患：例えば、脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；脳膜炎；急性脊髄損傷；トラウマ；痴呆、特に変性痴呆（老人性痴呆、アルツハイマー病；パーキンソン病及びクロイツフェルト-ヤコブ病；ハンチントン舞踏病、ピック病；運動神経疾患を含む）、血管性痴呆（多梗塞痴呆を含む）だけでなく、頭蓋内空間を占める病巣と関連する痴呆；感染症及び関連症状（HIV感染症を含む）；ギラン・バレー症候群；重症筋無力症、卒中；及び眩暈の種々の形態、例えば、点頭痙攣；
(xiii) 血液疾患：後天性溶血性貧血；再生不良性貧血、及び特発性血小板減少症；
(xiv) 腫瘍疾患：急性リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；充実性悪性腫瘍；広範囲の転移；
【０１１２】
(xv) 内分泌疾患：内分泌性眼障害；内分泌性オルビトパチア(orbitopathia)；甲状腺中毒発症；ド・ケルバン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドウ病；肉芽腫性甲状腺炎；リンパ性甲状腺腫；及びグレーブ病；型Ｉ糖尿病（インスリン依存性糖尿病）；
(xvi) 臓器移植及び組織移植並びに移植片対宿主疾患；
(xvii) ショックの重度の状態、例えば、敗血症ショック、アナフィラキシーショック、及び全身性炎症反応症候群(SIRS)；
(xviii) 急性の痛み、例えば、歯の痛み、術中、術後の痛み、トラウマ性痛み、筋肉痛、火傷の皮膚の痛み、日焼け、三叉神経痛、日焼け；胃腸道又は子宮の痙攣、仙痛；
(xix) 内臓痛、例えば、慢性骨盤痛、膵臓炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎仙痛、アンギーナ、月経困難、月経、婦人科の痛み、刺激性腸症候群(IBS)、非潰瘍性消化不良、非心臓の胸の痛み、心筋虚血と関連する痛み；
(xx) 神経痛、例えば、下部背中痛、非ヘルペス性神経痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷、後天性免疫不全症候群(AIDS)関連神経痛、頭部トラウマ、痛みのあるトラウマ性単神経障害、毒素及び化学療法誘発痛み、四肢切断後遺痛、痛みのある多発神経障害、視床痛症候群、卒中後の痛み、中枢神経系損傷、術後痛、断端痛、反復運動痛、乳房切除後の症候群により誘発される痛み、多発性硬化症、歯根剥離、開胸後の症候群、痛覚過敏及び異痛と関連する神経痛
(xxi) 骨関節炎、慢性関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎、痛風、外陰部痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛症）、滑液包炎、骨関節炎、若年性関節炎、脊椎炎、痛風関節炎、乾癬性関節炎、筋骨格痛、線維筋痛症、捻挫及び挫傷、交感神経により維持された痛み、筋炎、偏頭痛、歯痛、インフルエンザ及びその他のウイルス感染症、例えば、風邪と関連する痛み、リウマチ熱、全身性エリテマトーデスの如き疾患により誘発され、又はこれらと関連する炎症性／侵害受容の痛み；
(xxii) 腫瘍、例えば、リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；充実性悪性腫瘍；広範な転移により誘発され、又はこれらと関連する癌の痛み；
(xxiii) 頭痛、例えば、群発性頭痛、前兆を伴い、また伴わない偏頭痛、緊張型頭痛、異なる起源による頭痛、頭痛障害（予防の使用及び急の使用を含む）；
(xxiv) 経皮の経腔の冠状血管形成後の再狭窄、急性及び慢性の痛み、アテローム硬化症、再潅流障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、壊死性全腸炎並びに血液透析、白血球分離、及び顆粒球輸注と関連する症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、発熱、火傷、捻挫又は破損と関連するトラウマから生じる浮腫、脳浮腫及び血管浮腫、糖尿病、例えば、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、後毛細管抵抗又はインスリン炎と関連する糖尿病の症候（例えば、高血糖、利尿、蛋白尿並びに増大された亜硝酸塩及びカリクレイン尿排泄）を含む種々のその他の疾患状態又は症状。
【０１１３】
その他の指示として、癲癇、敗血症性ショック（例えば、抗血液量減少薬及び／又は抗低血圧薬として）、癌、敗血症、骨多孔症、良性前立腺過形成及び過敏性膀胱、かゆみ、白斑、一般の胃腸障害、呼吸領域、尿生殖器領域、胃腸領域又は血管領域における内臓運動の乱れ、傷、火傷、組織損傷並びに術後発熱、かゆみと関連する症候群が挙げられる。
【０１１４】
ヒト治療に有益であることの他に、これらの化合物はまた随伴動物、外来動物及び家畜（哺乳類、げっ歯類等を含む）の獣医治療に有益である。
【０１１５】
上記疾患及び症状の治療のために、治療有効用量は一般に本発明の化合物の投薬当り体重1kg当り約0.01mgから約100mgまで、好ましくは投薬当り体重1kg当り約0.1mgから約20mgまでの範囲であろう。例えば、70kgのヒトへの投与について、用量範囲は本発明の化合物の投薬当り約0.7mgから約7000mgまで、好ましくは投薬当り約7.0mgから約1400mgまでであろう。或る程度の常套用量最適化が最適の投薬レベル及びパターンを決めるのに必要とされるかもしれない。活性成分は１日１〜６回投与されてもよい。
【０１１６】
一般投与及び医薬組成物
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は医薬業界で公知の操作を使用して調製でき、本発明の少なくとも一種の化合物を含む。本発明の化合物はまた単独で投与されてもよく、又は本発明の化合物の安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散、増大された抑制活性を与え、補助療法を施す等のアジュバントと組み合わせて投与されてもよい。本発明の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と連係して、本発明のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は治療又は医薬有効量で投与されるが、診断目的又はその他の目的のために一層少ない量で投与されてもよい。
【０１１７】
純粋な形態での、又は適当な医薬組成物中の、本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の受け入れられている様式のいずれかを使用して行ない得る。こうして、投与は、例えば、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、又は液体投薬形態、例えば、錠剤、座薬、ピル、軟質弾性カプセル及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾール等の形態、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適した単位投薬形態で経口、頬内（例えば、舌下）、鼻、非経口、局所、経皮、膣、又は直腸であってもよい。医薬組成物は一般に通常の医薬担体又は賦形剤及び活性薬剤としての本発明の化合物を含み、加えて、その他の医療薬、医薬物質、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。このような医薬上許される賦形剤、担体又は添加剤だけでなく、種々の投与の様式のための医薬組成物の製造方法が当業者に公知である。その技術水準が、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20編, A. Gennaro（編集）, Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash（編集）, Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe（編集）, American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel及びN.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第５編, Lea and Febiger, 1990により証明され、これらの夫々がその技術水準を良く記載するために参考として本明細書にそのまま含まれる。
【０１１８】
当業者が予想するように、特別な医薬製剤中に利用される本発明の化合物の形態は製剤が有効であるのに必要とされる好適な物理的特性（例えば、水溶性）を有するように選ばれるであろう（例えば、塩）。
頬（舌下）投与に適した医薬組成物として、風味料入りのベース、通常蔗糖、及びアカシア又はトラガカント中に本発明の化合物を含むロゼンジ、並びに不活性ベース、例えば、ゼラチン及びグリセリン又は蔗糖及びアカシア中にその化合物を含む香錠が挙げられる。
【０１１９】
非経口投与に適した医薬組成物は本発明の化合物の無菌の水性製剤を含む。これらの製剤は好ましくは静脈内投与されるが、投与はまた皮下注射、筋肉内注射、又は皮内注射により行ない得る。注射可能な医薬製剤は普通注射可能な無菌の食塩水、食塩加リン酸緩衝液、油性懸濁液、又は当業界で知られているその他の注射可能な担体をベースとし、一般に無菌かつ血液と等張にされる。それ故、注射可能な医薬製剤は、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、固定油、例えば、合成モノグリセリド又はジグリセリド、脂肪酸、例えば、オレイン酸等を含む、無毒性の非経口上許される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射液又は懸濁液として提供されてもよい。このような注射可能な医薬製剤は好適な分散剤又は硬化剤及び懸濁剤を使用して既知技術に従って製剤化される。注射可能な組成物は一般に0.1〜５％w/wの本発明の化合物を含むであろう。
【０１２０】
化合物の経口投与のための固体投薬形態として、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が挙げられる。このような経口投与のために、一種以上の本発明の化合物を含む医薬上許される組成物は通常使用される賦形剤、例えば、医薬等級のマンニトール、ラクトース、澱粉、前ゼラチン化澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、蔗糖、クエン酸塩、プロピルガレート等のいずれかの混入により生成される。このような固体医薬製剤は、あらゆる数のメカニズム（小腸の変化するpHに基づく投薬形態からのpH感受性放出、錠剤又はカプセルの遅い侵食、製剤の物理的性質に基づく胃中の保持、腸道の粘膜ライニングへの投薬形態の生物付着、又は投薬形態からの活性薬物の酵素的放出が挙げられるが、これらに限定されない）による胃腸道への薬物の延長又は持続された送出を与えるために、当業界で公知であるような、製剤を含んでもよい。
【０１２１】
化合物の経口投与のための液体投薬形態として、必要により担体、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の中に医薬アジュバントを含んでもよい、エマルション、ミクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。これらの組成物はまた付加的なアジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、風味料、及び芳香剤を含んでもよい。
化合物の局所投薬形態として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、眼軟膏、眼又は耳のドロップ、含浸包帯及びエアロゾールが挙げられ、これらは適当な通常の添加剤、例えば、防腐剤、薬物浸透を助けるための溶媒並びに軟膏及びクリーム中の皮膚軟化薬を含んでもよい。局所適用は通常の医療上の考慮に応じて毎日１回又は１回より多くてもよい。更に、本発明の好ましい化合物は好適な鼻内ビヒクルの局所使用により鼻内形態で投与し得る。製剤はまた適合性の通常の担体、例えば、クリームベース又は軟膏ベース及びローション用のエタノール又はオレイルアルコールを含んでもよい。このような担体は製剤の約１％から約98％までとして存在してもよく、更に通常それらは製剤の約80％までを形成するであろう。
【０１２２】
経皮投与がまた可能である。経皮投与に適した医薬組成物は時間の延長期間にわたってレシピエントの表皮と緊密に接触して留まるのに適した不連続のパッチとして提供し得る。経皮送出系の形態で投与されるために、投薬投与は、勿論、投薬養生法中に間欠ではなく連続であろう。このようなパッチは接着剤中に溶解され、かつ／又は分散され、又はポリマー中に分散された、必要により緩衝剤入りの、水溶液中に本発明の化合物を含むことが好適である。活性化合物の好適な濃度は約１％〜35％、好ましくは約３％〜15％である。
【０１２３】
吸入による投与について、本発明の化合物は噴射剤ガスを必要としないポンプスプレー装置又は好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又はその他の好適なガスの使用を伴う加圧パックもしくはネブライザーからエアロゾールスプレーの形態で都合良く送出される。いずれの場合にも、エアロゾールスプレー投薬単位は計量された量を送出するための弁を用意することにより決められてもよく、その結果、得られる計量投薬吸入器(MDI)が本発明の化合物を再現可能かつ制御された方法で投与するのに使用される。このような吸入器、ネブライザー、又はアトマイザー装置は従来技術で知られており、例えば、PCT国際公開WO 97/12687（特にその図６（これは市販のRESPIMAT（登録商標）ネブライザーの基礎である））、WO 94/07607、WO 97/12683、及びWO 97/20590に知られており、これらが参考にされ、これらの夫々が参考として本明細書にそのまま含まれる。
直腸投与は化合物が低融解性の水溶性又は水不溶性の固体、例えば、脂肪、ココアバター、グリセリン処理ゼラチン、水添植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等と混合される単位投薬座薬を利用して行ない得る。活性化合物は通常少量成分（しばしば約0.05質量％から10質量％まで）であり、残部がベース成分である。
【０１２４】
上記医薬組成物の全てにおいて、本発明の化合物は許される担体又は賦形剤とともに製剤化される。使用される担体又は賦形剤は、勿論、組成物のその他の成分と適合性であるという意味で許される必要があり、患者に有害であってはならない。担体又は賦形剤は固体もしくは液体、又はその両方であってもよく、0.05質量％から95質量％までの活性化合物を含み得る単位投薬組成物、例えば、錠剤として本発明の化合物とともに製剤化されることが好ましい。このような担体又は賦形剤として、不活性充填剤又は希釈剤、バインダー、滑剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、吸収剤、及び着色剤が挙げられる。好適なバインダーとして、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はβ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成のガム、例えば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤として、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
医薬上許される担体及び賦形剤は全ての先の添加剤等を含む。
【技術分野】
【０００１】
本発明はCB2受容体を制御する新規化合物及び薬物としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドはカンナビス・サチバ（Cannabis sativa）（またマリファナとして知られている）に見られる約60種の異なる化合物のグループであり、カンナビノール、カンナビジオール及びΔ9-テトラヒドロカンナビノール(THC)が最も代表的な分子である。カンナビスの治療上の使用は中国の古代王朝に遡ることができ、食欲の欠如、嘔吐、痙攣、月経痛、痙直からリウマチに至る範囲の種々の病気についての適用を含む。カンナビス使用の長い歴史が幾つかの医薬の開発をもたらした。例えば、THC及びその類似のナビロンを夫々ベースとするマリノール及びセサメットが、夫々、制吐薬及び食欲刺激薬として使用される。臨床上の利益にもかかわらず、カンナビスの治療上の使用は幻覚、し癖及び依存症を含むその精神活動作用により制限される。Mechoulam R.編集“Cannabinoids as Therapeutic Agents”, Boca Raton, FL; CRC Press, 1986はカンナビスの医療上の使用の総説を提示している。
カンナビノイドの生理学的作用は少なくとも２種のＧプロテイン結合受容体、CB1及びCB2により媒介される。オートラジオグラフィー研究はCB1受容体が主として中枢神経系、特に大脳皮質、海馬、脳幹神経節及び小脳中で発現されることを実証していた。それらはまた生殖系及びその他の末梢組織（免疫系のそれを含む）中に一層少ない程度で見られる。CB1受容体はプレ-シナプスニューロンからの神経伝達物質の放出を調節し、カンナビスの陶酔作用及びその他の中枢神経系作用の殆ど、例えば、THC誘発リング-カタレプシー、低運動性、及び低体温（これらはCB1遺伝子の欠失のあるマウスには完全に不在であるとわかった）を媒介すると考えられる（Zimmerら著“Increased mortality, hypoactivity, and hypoalgesia in cannabinoid CB1 receptor knockout mice.”, Proc Natl Acad Sci USA. (1999) 96:5780-5785）。
【０００３】
CB2受容体は免疫系中に殆ど専ら見られ、脾臓中で最大密度で見られる。免疫細胞中のCB2の発現レベルはCB1よりも約10〜100倍高いと推定される。免疫系内で、CB2はＢ細胞、NK細胞、単球、小グリア細胞、好中球、Ｔ細胞、樹状細胞及びマスト細胞を含む、種々の細胞型中で見られ、広範囲の免疫機能がCB2モジュレーターにより調節し得ることを示唆する（Kleinら著“The cannabinoid system and immune system.”J Leukoc Biol (2003) 74:486-496）。これはTHCの免疫調節作用がCB2欠乏マウスに不在であるという知見（Bickletら著“Immunomodulation by cannabinoid is absent in mice deficient for the cannabinoid CB2 receptor.”Eur J Pharmacol (2000) 396:141-149）により支持される。CB2選択的リガンドが開発され、種々のセッティングでそれらの作用について試験されていた。例えば、炎症の動物モデルでは、CB2選択的アゴニスト、逆アゴニスト及びアンタゴニストが炎症を抑制するのに有効であると示されていた（Hanusら著“HU-308: a specific agonist for CB(2), a peripheral cannabinoid receptor.”Proc Natl Acad USA (1999) 96:14228-14233、Uedaら著“Involvement of cannabinoid CB(2) receptor-mediated response and efficacy of cannabinoid CB(2) receptor inverse agonist, JTE-907, in cutaneous inflammation in mice.”Eur J Pharmacol. (2005) 520:164-171及びSmithら著“The anti-inflammatory activities of cannabinoid receptor ligands in mouse peritonitis models”Eur J Pharmacol. (2001) 432:107-119）。更に、CB2選択的アゴニストは多発性硬化症の動物モデルで疾患重度及び痙直を抑制する（Bakerら著“Cannabinoids control spasticity and tremor in a multiple sclerosis model.”Nature (2000) 404:84-87、Arevalo-Martinら著“Therapeutic action of cannabinoids in a murine model of multiple sclerosis”J Neurosci. (2003) 23:2511-2516）。一緒にされると、これらの結果はCB2受容体モジュレーターが炎症性成分を有する医療症状の治療に使用し得るという概念を支持する。
【０００４】
炎症に加えて、CB2アゴニストは痛み及び嘔吐を抑制すると示されていた。例えば、CB2選択的アゴニストは熱の刺激又はその他の刺激により誘発された痛み応答を鈍化する（Malanら著“CB2 cannabinoid receptor-mediated peripheral antinociception.”Pain. (2001) 93:239-45及びNackleyら著“Selective activation of cannabinoid CB(2) receptors suppresses spinal fos protein expression and pain behavior in a rat model of inflammation.”Neuroscience (2003) 119:747-57）。CB2活性化はまた神経痛応答を抑制すると実証されていた（Ibrahimら著“Activation of CB2 cannabinoid receptors by AM1241 inhibits experimental neuropathic pain: pain inhibition by receptors not present in the CNS.”Proc Natl Acad Sci USA (2003) 100:10529-33）。最後に、脳中にCB2を見つけなかった先のデータとは対照的に、最近の文献は脾臓中のレベルの約1.5％で脳中のCB2の発現を実証した。CB2活性化はこの文献によりエンドカンナビノイドの制吐作用の原因であると示されている（Van Sickleら著“Identification and functional characterization of brainstem cannabinoid CB2 receptors.”Science. 2005 310:329-332）。以上の結果はCB2アゴニストが炎症の痛み及び神経痛だけでなく、嘔吐の治療に使用し得ることを確かめる。
【発明の概要】
【０００５】
本発明はCB2受容体に結合し、CB2受容体を制御する新規化合物を提供する。また、本発明は治療量のこれらの化合物の投与により炎症を治療するための方法及び医薬組成物を提供する。最後に、本発明は治療量のCB2アゴニストである新規化合物の投与により痛みを治療するための方法及び医薬組成物を提供する。
その最も広い一般局面において、本発明は式：
【化１】
(I)
の化合物又はこれらの医薬上許される塩を提供する。
式中、
Ｌは結合、-C(O)、-CH2-C(O)- 又は-NH-C(O)-であり、
Ｇは分岐又は非分岐C1-10 アルキル（１個以上のメチレン基がNH、Ｏ又はS(O)mにより置換されていてもよい）、Ar1(CH2)0-2- 及びAr1から選ばれ、
Ar1 は炭素環、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル, トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々必要により１〜３個のR1により置換されていてもよく、
Ar2 は炭素環、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々必要により１〜３個のR2により置換されていてもよく、
ｍは０、１又は２であり、
【０００６】
R1はC1-10 アルキル、ハロゲン、オキソ (=O)、C1-10 アルコキシ、炭素環、C1-C6 アシル、C1-C6 アシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-C4 モノ-又はジ-アルキルアミノC0-C4アルキル及びフェニルであり、夫々のR1 は可能な場合には必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、
R2 はC1-C10 アルキル、ハロゲン、炭素環、シアノ又はC1-10 アルコキシであり、夫々のR2 は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、また必要により炭素環-C0-2 アルキル又は複素環-C0-2 アルキルにより置換されていてもよく、その複素環は
ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々のR2 炭素環又は複素環は必要により独立にC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 アシル、C1-C6 アシルアミノ、C3-C6 シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-C4 モノ-又はジ-アルキルアミノC0-C4アルキル及びフェニルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
第一の下位概念の局面において、本発明は
Ar1 がベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々必要により１〜３個のR1により置換されていてもよく、
Ar2 がフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々必要により１〜３個のR2により置換されていてもよく、
R1がC1-10 アルキル、ハロゲン又はオキソであり、
R2がC1-C10 アルキル、ハロゲン、炭素環、シアノ又はC1-10 アルコキシであり、夫々のR2 が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、また必要によりフェニル、ベンジル又は複素環-C0-2 アルキルにより置換されていてもよく、その複素環が
キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々のR2 環が必要により独立にC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 アシル、C1-C6 アシルアミノ、C3-C6 シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-C4 モノ-又はジ-アルキルアミノC0-C4アルキル及びフェニルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。
【０００８】
更なる下位概念の局面において、本発明は
R1がC1-6 アルキル、ハロゲン又はオキソであり、
R2 がC1-C10 アルキル、ハロゲン、フェニル、シアノ又はC1-10 アルコキシであり、夫々のR2 が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、また必要によりキノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、モルホリニルにより置換されていてもよく、夫々のR2 環が必要により独立にC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロゲン及びシアノから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。
別の下位概念の局面において、本発明は
Ｇが下記の基から選ばれ、
【化２】
Ar2 が下記の基から選ばれる、式Ｉの化合物を提供する。
【化３】
別の実施態様において、以下に記載される式(I)の化合物が提供され、これらは本明細書中の下記のスキーム及び実施例に記載されるように、また当業者に明らかな方法によりつくられる。
1-[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-2-シクロペンチル-エタノン;
[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(4-クロロ-フェニル)-メタノン;
[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-メタノン;
(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (4-メチル-チアゾール-2-イル)-アミド;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミド;
[4-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
【０００９】
[4-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(4-クロロ-フェニル)-メタノン;
[4-(3-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
(4-クロロ-フェニル)-[4-(3-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (4-tert-ブチル-チアゾール-2-イル)-アミド;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-4-メチル-チアゾール-2-イル)-アミド;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (2-tert-ブチルスルファニル-エチル)-アミド;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-クロロ-2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-ベンゾチアゾール;
【００１０】
1-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-4-(3-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-[1,4]ジアゼパン;
4-(3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-ピリミジン-2-イル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-ピリミジン-2-イル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
4-(3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
4-(6-クロロ-9H-プリン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 [5-tert-ブチル-イソオキサゾール-(3E)-イリデン]-アミド;
(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
モルホリン-4-イル-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
【００１１】
(4-ベンゾチアゾール-2-イル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-モルホリン-4-イル-メタノン;
2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-チアゾール-5-カルボニトリル;
[4-(5-クロロ-4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(5-クロロ-4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
(4-ベンゾチアゾール-2-イル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-クロロ-4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(7-クロロ-4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(5,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(5-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(6-クロロ-4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(7-クロロ-4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
【００１２】
[4-(4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-クロロ-4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール;
[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-メタノン;
[4-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
5-tert-ブチル-2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-ベンゾオキサゾール;
[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(1,1-ジオキソ-1l6-チオモルホリン-4-イル)-メタノン;
【００１３】
[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
モルホリン-4-イル-[4-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-[4-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-[4-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
[4-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
4-(5-エチル-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
[4-(6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
[4-(5-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
【００１４】
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-sec-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
[4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-フェニル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
モルホリン-4-イル-[4-(5-フェニル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
4-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
4-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(4,6-ジメトキシ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
4-(6-シアノ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(5-エチル-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
【００１５】
4-(4-メチル-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
(4-フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(4-フルオロ-フェニル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
モルホリン-4-イル-[4-(8-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
[4-(5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
{4-[5-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-[1,4]ジアゼパン-1-イル}-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
{4-[5-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-[1,4]ジアゼパン-1-イル}-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン; 及び
[4-(5-メチル-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン
又はこれらの医薬上許される塩。
【００１６】
上記化合物のうち、下記の化合物が好ましいCB2 アゴニストである。
【表１】
【００１７】
この出願で先に開示された全ての化合物において、命名法が構造と不一致である場合には、その化合物は構造により特定されることが理解されるべきである。
本発明はまた必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、活性物質として式(I)の一種以上の化合物、又はその医薬上許される誘導体を含む、医薬製剤に関する。
本発明の化合物はまたそれらの同位元素標識された形態を含む。本発明の組み合わせの活性薬剤の同位元素標識された形態は前記活性薬剤の１個以上の原子が前記原子（これは通常自然に見られる）の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する１個以上の原子により置換されていたという事実以外は前記活性薬剤と同じである。商業上直ぐに入手でき、しかも良く確立された操作に従って本発明の組み合わせの活性薬剤にとり込まれる同位元素の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが夫々挙げられる。上記同位元素及び／又はその他の原子のその他の同位元素の１個以上を含む本発明の組み合わせの活性薬剤、そのプロドラッグ、又はいずれかの医薬上許される塩が本発明の範囲内であると意図されている。
【００１８】
本発明はラセミ体及びラセミ混合物として生じ得る１個以上の不斉炭素原子を含む上記のあらゆる化合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーの使用を含む。異性体は鏡像体及びジアステレオマーであると定義されるべきである。これらの化合物の全てのこのような異性体形態が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体異性の炭素はＲもしくはＳ配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。
式(I)の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を使用する方法を含む。
この明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているようなそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、“C1-4アルコキシ” は末端酸素を有するC1-4アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は構造上可能な場合また特にことわらない限り、分岐又は非分岐であると理解されるべきである。その他の一層特別な定義は以下のとおりである。
【００１９】
炭素環は３個から12個までの炭素原子を含む炭化水素環を含む。これらの炭素環は芳香族環系又は非芳香族環系であってもよい。非芳香族環系はモノ不飽和又はポリ不飽和であってもよい。好ましい炭素環として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルについての或る用語、例えば、シクロブタニル及びシクロブチルは互換可能に使用されるべきである。
“複素環”という用語は安定な非芳香族4-8員（しかし好ましくは、５員又は６員）単環式複素環基又は非芳香族8-11員二環式複素環基（これらは飽和又は不飽和であってもよい）を表す。夫々の複素環は炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個以上、好ましくは１個から４個までのヘテロ原子からなる。複素環はその環のあらゆる原子により結合されてもよく、これが好適な構造の形成をもたらす。
“ヘテロアリール”という用語は1-4個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを含む芳香族5-8員単環式環又は8-11員二環式環を意味すると理解されるべきである。
特にことわらない限り、複素環及びヘテロアリールとして、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル及びベンゾジオキソリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語は炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰを意味すると理解されるべきである。
全てのアルキル基又は炭素鎖中で、１個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより置換されてもよく、Ｎが置換されない場合、それがNHであることが理解されるべきであり、またヘテロ原子が末端炭素原子又は分岐炭素鎖もしくは非分岐鎖内の内部炭素原子を置換してもよいことが理解されるべきである。このような基は本明細書に上記されたようにオキソの如き基により置換されてアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソの如き（これらに限定されないが）定義をもたらし得る。
本明細書に使用される“アリール”という用語は本明細書に定義された芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味すると理解されるべきである。夫々のアリール又はヘテロアリールは、特に明記されない限り、その部分又は完全水素化誘導体を含む。例えば、キノリニルはデカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルはテトラヒドロナフチルの如きその水素化誘導体を含んでもよい。本明細書に記載されたアリール化合物及びヘテロアリール化合物のその他の部分又は完全水素化誘導体は当業者に明らかであろう。
本明細書に使用される“窒素”及び“硫黄”は窒素及び硫黄のあらゆる酸化された形態並びにあらゆる塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、-S-C1-6 アルキル基について、特に明記されない限り、これは-S(O)-C1-6 アルキル及び-S(O)2-C1-6 アルキルを含むと理解されるべきである。
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解されるべきである。“部分又は完全ハロゲン化”、“部分又は完全フッ素化”、“１個以上のハロゲン原子により置換された”という定義は、例えば、１個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。アルキルについて、非限定例は-CH2CHF2、-CF3 等であろう。
【００２１】
本発明の化合物は当業者により理解されるように“化学的に安定”であると意図される化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価”又は“カルバニオン”を有する化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
本発明は式(I)の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”はあらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、或いは、患者への投与後に、本発明に有益な化合物を（直接又は間接に）与えることができるあらゆるその他の化合物、又はその薬理学上活性な代謝産物、もしくは薬理学上活性な残渣を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により、又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、式(I)のヒドロキシル化又は酸化された誘導体化合物を含む。
医薬上許される塩として、医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導された塩が挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。その他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体医薬上許されないが、化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際に中間体として有益な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びN-(C1-C4アルキル)4+ 塩が挙げられる。
加えて、本発明の範囲内に、式(I)の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグとして、簡単な化学変換後に、変性されて本発明の化合物を生成する化合物が挙げられる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグが先に開示された化合物に変換されて、それにより所望の薬理学的効果を付与し得る。
式Ｉの化合物は以下に記載される一般合成方法（これらはまた本発明の一部を構成する）を使用してつくられてもよい。
【００２２】
一般合成方法
本発明はまた式(I)の化合物の製造方法を提供する。全ての方法において、特に明記されない限り、下記の式中のＧ、Ｌ及びAr2は上記された本発明の式(I)中のＧ、Ｌ及びAr2の意味を有するべきである。最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化してもよい。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選ばれてもよい。特定の操作が合成実施例部分に提示される。典型的には、反応進行が、所望により、薄層クロマトグラフィー(TLC)により監視されてもよく、また中間体及び生成物がシリカゲルによるクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製されてもよい。以下の実施例は例示であり、また当業者により認められるように、特別な試薬又は条件が無用の実験をしないでも個々の化合物に必要とされるように変更し得る。以下の方法に、使用される出発物質及び中間体は、市販されており、又は市販の物質から当業者により容易に調製される。
当業界で知られており、また以下の実施例で例示される方法による式(I)の初期生成物の更なる変性が、本発明の付加的な化合物を調製するのに使用されてもよい。
Ｌが結合、-C(O)又は-CH2-C(O)-である式(I)の化合物はスキーム１及び２に概説される方法により合成されてもよい。
【００２３】
【化４】
スキーム１
【００２４】
スキーム１に示されたように、式IIの保護1,4 ジアゼパンを好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で式G-L-X（式中、X = Cl）の酸塩化物と反応させて、式IIIの化合物を得る。ＰはBOCの如き好適な保護基である。また、式IIの1,4 ジアゼパンを通常のカップリング条件下で相当する酸とカップリングさせて、式IIIの化合物を得てもよい。当業界で知られている通常のペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag） がこれらの合成に使用されてもよい。好適なカップリング条件の例はEDC、HOBT、及び塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、続いて所望のアミンによる好適な溶媒、例えば、DMF中のカルボン酸の溶液の処理である。
トリフルオロ酢酸の如き試薬を使用する、好適な溶媒中の、通常の条件下の式IIIの化合物の脱保護が、式IVの遊離塩基を与える。好適な溶媒中の、好適な塩基の存在下の式IVの化合物とAr2X（式中、X = Cl又はBr）の反応が、式(I)の化合物を与える。
【化５】
スキーム２
【００２５】
スキーム２に示されたように、式IIの保護1,4 ジアゼパンを好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、Ar2X（式中、X = Cl又はBr）と反応させて、式Ｖの化合物を得る。スキーム１中のように、式Ｖの化合物を脱保護し、続いて遊離アミンと酸塩化物G-L-X又は相当する酸と反応させて、式(I)の化合物を得る。
当業界で知られており、また以下の実施例で例示される方法による式(I)の初期生成物の更なる変性が、本発明の付加的な化合物を調製するのに使用されてもよい。
Ｌが-NH-C(O)-である式(I)の化合物は、スキーム３及び４に概説される方法により合成されてもよい。
【００２６】
【化６】
スキーム３
スキーム３に概説されたように、式IIの保護1,4 ジアゼパンを好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、アミンG-NH2及びトリホスゲンと反応させて、式VIの化合物を得る。ＰはBOCの如き好適な保護基である。
トリフルオロ酢酸の如き試薬を使用して、式VIの化合物を通常の条件下で、好適な溶媒中で脱保護して、式VIIの遊離塩基を得る。
式VIIの化合物を好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、Ar2X（式中、X = Cl又はBr）と反応させて、式(I)の化合物を得る。
【００２７】
【化７】
スキーム４
スキーム４に示されたように、式IIの保護1,4 ジアゼパンを好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、Ar2X（式中、X = Cl又はBr）と反応させて、式Ｖの化合物を得る。スキーム３中のように、式Ｖの化合物を脱保護し、続いてそのジアゼパンをアミンG-NH2及びトリホスゲンと反応させて、式(I)の化合物を得る。当業界で知られており、また以下の実施例で例示される方法による式(I)の初期生成物の更なる変性が、本発明の付加的な化合物を調製するのに使用されてもよい。
【実施例】
【００２８】
本発明の化合物がつくられる様式が以下の実施例により更に理解されるであろう。
方法 1: 1-[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル]-2-シクロペンチル-エタノンの合成
【化８】
【００２９】
工程 1: 5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-チオールの合成
下記の文献の適応により記載されたとうりに調製した。
Katzら. J. Org. Chem. 1954, 19, 758-766
水酸化カリウム44 mg (0.78 ミリモル) をメタノール0.7mL及び水0.12mLに溶解することによりカリウムメチルキサンテートの溶液を調製する。二硫化炭素0.04 mL (0.67 ミリモル) を撹拌しながら添加する。2-アミノ-4-tert-ブチルフェノール100 mg (0.61 ミリモル) を添加し、そのバイアルをシールし、18時間にわたって加熱、還流する。その反応液を室温に冷却し、その混合物を窒素雰囲気下で乾燥させて溶媒を除去する。褐色の固体を得、それをジクロロメタン1mL中で分散させ、酢酸0.12mLを添加する。次いでそれを沸点まで加熱する。水を添加し、それをジクロロメタンで２回抽出する。有機液を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤混合物として使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、暗褐色の油110mgを得る。
この操作に従って、下記の2-メルカプトベンゾオキサゾールを合成する。
【表２】
【００３０】
工程 2: 5-tert-ブチル-2-クロロ-ベンゾオキサゾールの合成
下記の文献の適応により記載されたように調製した。
Lazerら. J. Med. Chem. 1994, 37, 913-923
室温のオキシ塩化リン(III) 0.42 mL (4.53 ミリモル)中の5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-チオール106 mg (0.51 ミリモル) の懸濁液に、ジクロロメタン1mLとともに塩化リン(V)127 mg (0.61 ミリモル) を添加する。室温で１時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮して過剰のオキシ塩化リン(III)を除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせたジクロロメタン抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮する。ヘキサン続いて10％の酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけて5-tert-ブチル-2-クロロ-ベンゾオキサゾール69mgを褐色の油として得る。
この操作に従って、下記の2-クロロベンゾオキサゾールを合成する。
【表３】
【００３１】
工程 3: 4-(2-シクロペンチル-アセチル)-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
ジメチルホルムアミド20mL中のシクロペンチル-酢酸2.2 mL (17.7 ミリモル) 及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール2.03 g (21.1 ミリモル) の溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド4.05 g (21.1 ミリモル)を添加する。室温で15分間撹拌した後、tert-ブチル-1-ホモピペラジンカルボキシレート3 mL (15.4 ミリモル) を添加し、次いでジメチルアミノピリジン75 mg (0.62 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で18時間撹拌して放置する。水を添加し、それを酢酸エチルで２回抽出する。有機液を合わせ、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮する。溶離剤混合物として50％の酢酸エチル／ヘキサンを使用し、次いで５％のメタノール／ジクロロメタンに切り替えて残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。わずかに黄色の油4.05gを生成物として得る。
この操作に従って、下記の1,4-ジアゼピン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを合成する。
【表４】
【００３２】
工程 4: 2-シクロペンチル-1-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル-エタノン塩酸塩の合成
4-(2-シクロペンチル-アセチル)-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル4.05 g (13 ミリモル) をメタノール50mLに溶解し、室温で１,4-ジオキサン中の塩化水素の4N溶液32.5 mL (130 ミリモル) で処理する。その反応混合物を室温で3.5時間撹拌する。その混合物を真空で濃縮して2-シクロペンチル-1-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル-エタノン塩酸塩3.449gを得る。
この操作に従って、下記の1,4-ジアゼピン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル塩酸塩を合成した。
【表５】
【００３３】
工程 5: 1-[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル]-2-シクロペンチル-エタノンの合成
下記の文献の適応により記載されたように調製した。
Lazerら. J. Med. Chem. 1994, 37, 913-923
ジクロロメタン2mL中の5-tert-ブチル-2-クロロ-ベンゾオキサゾール69 mg (0.33ミリモル)、アミン80 mg (0.33 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.14 mL (0.78 ミリモル) の混合物を18時間にわたって加熱、還流する。2.5 % メタノール／ジクロロメタンを溶離剤混合物として使用してその反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製する。生成物104mgを黄色の油として得る。
表12方法１の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００３４】
方法 2: [4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノンの合成
【化９】
【００３５】
工程 1: 4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
０℃の無水ジクロロメタン（50mL）中のテトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸5 g (38.5 ミリモル) の溶液に、塩化チオニル7 mL (96.2 ミリモル) を滴下して添加する。その反応混合物を室温で23時間撹拌する。その反応液を減圧で濃縮し、無水テトラヒドロフラン（50mL）に溶解し、０℃に冷却する。この冷却溶液に、無水テトラヒドロフラン（50mL）中の[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル7.17 mL (36.9 ミリモル)及びトリエチルアミン25.5 mL (231 ミリモル) を15分間にわたって滴下して添加する。その反応混合物を室温で18時間撹拌する。その反応液を減圧で濃縮し、残渣をジクロロメタン（100mL）に溶解する。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（100mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（100mL）及び食塩水（100mL）で洗浄する。有機層を乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧で濃縮して4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル8.58gを得る。ES MS m/z 313 (M+H)
【００３６】
工程 2: [1,4]ジアゼパン-1-イル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノンの合成
ジクロロメタン（86mL）中の4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル8.58 g (27.5 ミリモル) の溶液に、トリフルオロ酢酸 (21.5 mL)を添加する。その反応混合物を室温で20時間撹拌する。その反応液を一定の質量まで減圧で濃縮して [1,4]ジアゼパン-1-イル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン14.8gをトリフルオロ酢酸塩 (質量基準で３当量)として得る。ES MS m/z 213 (M+H)
【００３７】
工程 3: [4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノンの合成
トルエン-イソプロパノール(4:1, 5 mL)中の[1,4]ジアゼパン-1-イル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン (工程 1-2, 方法 2に従って調製された、トリフルオロ酢酸３当量) 0.25 g (0.451 ミリモル) の溶液に、2-クロロ-6-メチル-1,3-ベンゾチアゾール82.8 mg (0.451 ミリモル) 、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.392 mL (2.26 ミリモル)を添加する。その反応混合物をシールされた管中で150℃に22時間加熱する。その反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮し、残渣をジクロロメタン（5mL）に溶解する。有機層を水（5mL）で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ,溶離剤:酢酸エチル) により精製して[4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン90.5mgを得る。ES MS m/z 360 (M+H)
表12方法２中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００３８】
方法 3: [4-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノンの合成
【化１０】
1-メチル-2-ピロリドン(3 mL)中の[1,4]ジアゼパン-1-イル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン(工程 1-2, 方法 2に従って調製された、トリフルオロ酢酸３当量) 0.25 g (0.451 ミリモル) の溶液に、炭酸カリウム0.187 g (1.35 ミリモル) 、ヨウ化銅85.9 mg (0.451 ミリモル) 及び2-クロロ-4-メチル-チアゾール60.2 mg (0.451 ミリモル) を連続して添加する。その反応混合物をCEMディスカバー・マイクロウェーブ反応器中でシールされた管中で190℃で１時間加熱する。その反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（5mL）を添加する。有機層を水(2 x 5 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧で濃縮する。粗生成物を分取HPLC (カラム: Phenomenex Gemini C18 AXIA 5u 100 x 21.2mm,溶離剤: 2mM NH4HCO3: 95:5 MeCN:2mM NH4HCO3) により精製して[4-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン11.0mgを得る。ES MS m/z 310 (M+H)
表12方法３中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００３９】
方法 4: [4-(5-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノンの合成
【化１１】
【００４０】
工程 1: 2,5-ジクロロ-ベンゾチアゾール
下記の文献の適応により記載されたように調製した。
Moon, N.S.の米国特許第2,469,697号
5-クロロ-ベンゾチアゾール-2-チオール0.1 g (0.496 ミリモル) にSO2Cl2 0.349 mL (4.31 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で1.5時間振とうする。水（2mL）及びジクロロメタン（5mL）を添加する。有機層を水（3mL）で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧で濃縮して2,5-ジクロロ-ベンゾチアゾール81.2mgを得る。ES MS イオン化は観察されなかった：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.42 (1 H, dd, J=8.68, 2.08 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.80 Hz), 7.96 (1 H, d, J=2.20 Hz)により特性決定された中間体。
この方法に従って、下記の2-クロロチアゾールを合成する。
【表６】
【００４１】
工程 2: [4-(5-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノンの合成
トルエン-イソプロパノール(4:1, 5 mL)中の[1,4]ジアゼパン-1-イル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン (工程 1-2, 方法 2に従って調製された、トリフルオロ酢酸３当量) 0.234 g (0.398 ミリモル) の溶液に、2,5-ジクロロ-ベンゾチアゾール81.2 mg (0.398 ミリモル) 、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.348 mL (2.11 ミリモル)を添加する。その反応混合物をシールされた管中で150℃に17時間加熱する。その反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮し、残渣をジクロロメタン（5mL）に溶解する。有機層を水（3mL）で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 溶離剤: 酢酸エチル) により精製して[4-(5-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン30.5mgを得る。ES MS m/z 380, 382 (M+H)
表12方法４中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００４２】
方法 5: (1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノンの合成
【化１２】
【００４３】
工程 1: 2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェノールの合成
エタノール（100mL）中の2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール5 g (24.1 ミリモル) の溶液に、パラジウム／木炭（10質量％）0.5gを添加する。その反応混合物を水素雰囲気下で室温で16時間にわたって撹拌しながら還元する。触媒をセライト（登録商標）による濾過により分離する。濾液を減圧で濃縮して2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェノール4.3gを得る。ES MS m/z =178 (M+H)
【００４４】
工程 2: 5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-チオールの合成
エタノール（100mL）中の2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェノール4.2 g (23.7 ミリモル) の溶液にカリウムメチルキサンテート3.8 g (23.7 ミリモル) を添加する。その反応混合物を16時間還流し、次いで減圧で濃縮する。水（50mL）を添加し、pHを酢酸で約4-5に調節する。固体を濾過により分離し、フィルターケーキをエタノール（40mL）で洗浄する。濾液を減圧で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ,溶離剤: ジクロロメタン, 2% の酢酸エチル） により精製して5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-チオール1.95gを得る。ES MS m/z = 261 (M+H+MeCN)
この方法に従って、下記のベンゾオキサゾールチオールを合成する。
【表７】
【００４５】
工程 3: 2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾールの合成
トルエン（5ml）中の5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-チオール219 mg (1 ミリモル) の懸濁液に[1,4]ジアゼパン200 mg (2 ミリモル)を添加する。その反応混合物を一夜にわたって加熱、還流する。室温に冷却した後、その混合物を減圧で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ,溶離剤:ジクロロメタン, 10% のメタノール) により精製して2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール92mgを得る。ES MS m/z 286 (M+H)
この方法に従って、下記のベンゾオキサゾールを合成する。
【表８】
【００４６】
工程 4: (1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノンの合成
THF（5ml）中の2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール88 mg (0.31 ミリモル) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン48 mg (0.37 ミリモル) 及び1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニルクロリド61 mg (0.31 ミリモル)を添加する。その反応混合物を16時間撹拌し、次いで減圧で濃縮する。残渣をジクロロメタン（5mL）に溶解し、水（4mL）で洗浄する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 溶離剤:酢酸エチル) により精製して(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン91mgを得る。ES MS m/z = 447 (M+H)
表12方法５中の実施例を同様の方法に従って調製する。
【００４７】
方法 6: (4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノンの合成
【化１３】
ジクロロメタン（4ml）及びジメチルホルムアミド（1ml）中の2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール(工程 1-3, 方法 5に従って調製された) 90 mg (0.32 ミリモル) の溶液に、4-ヒドロキシ-シクロヘキサンカルボン酸55 mg (0.38 ミリモル) 及びポリスチレン支持N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド396 mg (0.63 ミリモル)を添加する。その反応混合物を２日間振とうし、濾過する。そのポリマーをジクロロメタン（4mL）及びメタノール（4mL）で洗浄する。濾液を減圧で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ,溶離剤:酢酸エチル, 5% のメタノール) により精製して(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン58mgを得る。ES MS m/z = 412 (M+H)
表12方法６中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００４８】
方法 7: 2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾールの合成
【化１４】
【００４９】
エトキシエタノール（2ml）中の2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール (工程 1-3, 方法 5に従って調製された) 100 mg (0.35 ミリモル) の溶液に、2,3-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリジン76 mg (0.35 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン136 mg (1.05 ミリモル)を添加する。その反応混合物をシールされた管中で100℃に16時間加熱する。その反応混合物をジクロロメタン（8mL）で希釈し、食塩水（5mL）で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4) 、濾過する。濾液を減圧で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ,溶離剤:ジクロロメタン, 50% の酢酸エチル) により精製して2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール41mgを得る。ES MS m/z = 465, 467 (M+H)
表12方法７中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００５０】
方法 8: (4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノンの合成
【化１５】
【００５１】
ジクロロメタン（5ml）中の2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール(工程 1-3, 方法 5に従って調製された) 100 mg (0.35 ミリモル) の溶液に、4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸69 mg (0.42 ミリモル) 及びポリスチレン支持N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド1.1 g (1.75 ミリモル)を添加する。その反応混合物を６日間振とうする。そのポリマーを濾過により分離し、ジクロロメタン（4mL）及びメタノール（4mL）ですすぐ。濾液を減圧で濃縮する。残渣を分取HPLC (カラム: Phenomenex Gemini C18 AXIA 5u 100 x 21.2mm,溶離剤: 2mM NH4HCO3: 95:5 MeCN:2mM NH4HCO3) により精製して(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン43mgを得る。ES MS m/z = 432 (M+H)
表12方法８中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００５２】
方法 9: [4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノンの合成
【化１６】
【００５３】
工程 1: 5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-チオールの合成
エタノール（50mL）中の2-アミノ-4-tert-ブチルフェノール5 g (30.3 ミリモル) の溶液にカリウムエチルキサンテート4.85 g (30.3 ミリモル) を添加する。その反応混合物を16時間還流し、次いで減圧で濃縮する。水（50ml）を添加し、pHを酢酸で4-5に調節する。その懸濁液を濾過し、フィルターケーキをエタノール（20mL）ですすぐ。濾液を減圧で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ,溶離剤: ジクロロメタン) により精製して5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-チオール1.1gを得る。ES MS m/z = 208 (M+H)
【００５４】
工程 2: 5-tert-ブチル-2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ベンゾオキサゾールの合成
トルエン（5ml）中の5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-チオール250 mg (1.21 ミリモル) の懸濁液に[1,4]ジアゼパン241 mg (2.41 ミリモル)を添加する。その反応混合物を18時間にわたって加熱、還流する。室温に冷却した後、その混合物を減圧で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 溶離剤: 酢酸エチル) により精製して5-tert-ブチル-2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ベンゾオキサゾール233mgを得る。ES MS m/z = 274 (M+H)
【００５５】
工程 3: [4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノンの合成
ジクロロメタン（1ml）中の5-tert-ブチル-2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ベンゾオキサゾール100 mg (0.37 ミリモル) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン57 mg (0.44 ミリモル) 及びモルホリン-4-カルボニルクロリド55 mg (0.37 ミリモル)を添加する。その反応混合物を16時間撹拌し、減圧で濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、水洗する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 溶離剤: 酢酸エチル) により精製して[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン138mgを得る。ES MS m/z = 387 (M+H)
表12方法９中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００５６】
方法 10: [4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-メタノンの合成
【化１７】
ジクロロメタン（1ml）中の5-tert-ブチル-2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ベンゾオキサゾール(工程 1-2, 方法 9に従って調製された) 100 mg (0.37 ミリモル) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン57 mg (0.44 ミリモル) 及び1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニルクロリド72 mg (0.37 ミリモル)を添加する。その反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで減圧で濃縮する。残渣をジクロロメタン（8mL）に溶解し、水（5mL）で洗浄する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 溶離剤: 酢酸エチル) により精製して[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-メタノン138mgを得る。ES MS m/z = 435 (M+H)
表10方法１中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００５７】
方法 11: 5-tert-ブチル-2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-ベンゾオキサゾールの合成
【化１８】
エトキシエタノール（2ml）中の5-tert-ブチル-2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ベンゾオキサゾール(工程 1-2, 方法 9に従って調製された) 100 mg (0.35 ミリモル) の溶液に、2,3-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリジン76 mg (0.35 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン136 mg (1.05 ミリモル)を添加する。その反応混合物をシールされた管中で100℃に16時間加熱する。その反応混合物をジクロロメタン（8mL）で希釈し、食塩水（5mL）で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 溶離剤: ジクロロメタン) により精製して5-tert-ブチル-2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-ベンゾオキサゾール97mgを得る。ES MS m/z = 453, 455 (M+H)
表12方法11中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００５８】
方法 12:モルホリン-4-イル-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノンの合成
【化１９】
【００５９】
工程 1: 4-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
室温の無水ジクロロメタン（5mL）中の[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル500 mg (2.5 ミリモル) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン435 μL (2.5 ミリモル) 及びモルホリン-4-カルボニルクロリド287 μL (2.5 ミリモル)を添加する。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（2mL）で洗浄する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧で濃縮して4-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル788mgを得る。ES MS m/z = 314 (M+H)
【００６０】
工程 2: [1,4]ジアゼパン-1-イル-モルホリン-4-イル-メタノンの合成
メタノール（4mL）中の4-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル788 mg (2.5 ミリモル) の溶液に、12N HCl (4 mL)を滴下して添加する。その反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで減圧で一定の質量まで濃縮して[1,4]ジアゼパン-1-イル-モルホリン-4-イル-メタノン872mgをその塩酸塩として得る。ES MS m/z = 214 (M+H)
【００６１】
工程 3:モルホリン-4-イル-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノンの合成
トルエン（2mL）中の[1,4]ジアゼパン-1-イル-モルホリン-4-イル-メタノン114 mg (0.46 ミリモル) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン239 μL (1.37 ミリモル) 及び5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-チオール (工程1-2, 方法 5に従って調製された) 100 mg (0.46 ミリモル)を添加する。その反応混合物を100℃で16時間撹拌する。その混合物を水酸化アンモニウム（2mL）で洗浄し、濾過する。濾液をジクロロメタン(3 x 2 mL)で抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧で濃縮する。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 溶離剤: ジクロロメタン, 0-1% のメタノール) により精製してモルホリン-4-イル-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン57mgを得る。ES MS m/z = 399 (M+H)
表12方法12中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００６２】
方法 13: 4-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-N-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミドの合成
【化２０】
ジクロロメタン2mL中のトリホスゲン42 mg (0.143 ミリモル) の溶液に、ジクロロメタン3.6mL中の2-アミノ-5-メチルチアゾール41 mg (0.358 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.069 μL の溶液を添加する。添加の完結後に、その溶液を更に５分間撹拌し、その後にジクロロメタン2mL中のジアゼパン100mg (0.358 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.069 μLの溶液を添加する。その反応液を室温で30分間撹拌し、その後に飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮する。精製を逆相HPLCにより行なって4-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-N-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド35.7mgを得る。ES MS m/z 420 (M+H)
表12方法13中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００６３】
方法 14: 4-(3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成
【化２１】
【００６４】
工程 1: 4-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
ジクロロメタン150mL中のトリホスゲン2.936g (9.986 ミリモル) の溶液に、ジクロロメタン250mL中の5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルアミン3.5g (24.965 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン4.7mL (27.461 ミリモル) からなる溶液を添加する。添加の完結後に、その溶液を更に５分間撹拌し、その後にジクロロメタン140mL中の[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル5g (24.965 ミリモル) 及びジイソプロピルエチルアミン4.7mL (27.461 ミリモル) の溶液を添加する。その反応液を室温で30分間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄する。有機液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して4-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル9.696gを得る。ES MS m/z 367 (M+H)
【００６５】
工程 2: [1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成
ジクロロメタン22mL中の4-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル2g (5.458 ミリモル) の溶液に、ジオキサン中の4 N HCl 6.823 mL (27.290 ミリモル) を添加する。その反応液を室温で一夜撹拌し、濃縮する。その油をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄する。その溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドを得る。ES MS m/z 267 (M+H)
この方法に従って、下記の[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸アミドを合成する。
【表９】
【００６６】
工程 3: 4-(3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成
ジメチルスルホキシド1.5mL中の[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド0.1g (0.375 ミリモル) の溶液に、3,5-ジクロロ-2-フルオロピリジン0.042g (0.25 ミリモル) 及び1Mナトリウムヘキサジメチルジシラジド0.75 mL (0.75 ミリモル) を添加する。その混合物をシールされた管中で60℃で一夜加熱する。その混合物を室温に冷却し、ガラスカートリッジにより濾過する。精製を逆相HPLCにより行なって4-(3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド11.9mgを得る。ES MS m/z 412 (M+H)
表12方法14中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００６７】
方法 15: 6-クロロ-2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-ベンゾチアゾールの合成
【化２２】
この化合物を方法14工程３と同様の操作に従って調製する。
表12方法15中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００６８】
方法 16: [4-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノンの合成
【化２３】
ジメチルホルムアミド3mL中の6-クロロ-2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ベンゾチアゾール0.1g (0.373 ミリモル) の溶液に、テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル0.058 g (0.448 ミリモル)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド0.086g (0.448 ミリモル)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.060 g (0.448 ミリモル)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.065 mL (0.373 ミリモル)を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2x3 mL 、1N HCl 溶液2x3 mL、及び食塩溶液1x3mL で洗浄する。有機液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮する。残渣を少量のジメチルホルムアミドに吸収させ、逆相HPLCにより精製して[4-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン0.0764gを得る。ES MS m/z 380 (M+H)
表12方法16中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００６９】
方法 17: [4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-メタノンの合成
【化２４】
【００７０】
工程 1: 4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
下記の文献の適応により記載されたように調製した: J. Med. Chem., 2006, 49, 3719。
マイクロウェーブ反応バイアルに[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル0.973 mL (5 ミリモル)、2-クロロベンゾイミダゾール0.763g (5 ミリモル) 、トリエチルアミン1.394 mL (10 ミリモル)、及びエタノール4mLを仕込む。そのバイアルを175℃で１時間加熱する。その混合物をカートリッジにより濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル1.1gを得る。ES MS m/z 317 (M+H)
この方法に従って、下記の中間体を合成する。
【表１０】
【００７１】
工程 2: 2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾールの合成
ジオキサン中の4N HCl 8.668 mL (34.67 ミリモル) を4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルに添加し、その混合物を室温で一夜撹拌する。追加のジオキサン中の4N HCl 4mLをその反応混合物に添加し、その反応液に同様に少量のメタノールを添加してその溶液を不均一にする。その混合物を室温で一夜撹拌し、次いで真空で濃縮し、その後の反応に粗物質として使用する。
この方法に従って、下記の中間体を合成する。
【表１１】
【００７２】
工程 3: 1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニルクロリドの合成
1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン1g (7.397 ミリモル) をテトラヒドロフラン50mL中に分散させ、続いてトリエチルアミン1.238 mL (8.80 ミリモル) 及びトルエン中の20% のホスゲン11.743 mL (22.2 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いでエーテルで希釈し、セライト（登録商標）により濾過する。セライト（登録商標）をエーテルで洗浄し、濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させてオフホワイトの固体1.425gを得、これは1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニルクロリドである。
【００７３】
工程 4: [4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-メタノンの合成
テトラヒドロフラン3.5mL中の2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール0.15 g (0.593 ミリモル) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.248 mL (1.423 ミリモル) 及び1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニルクロリド0.117 g (0.593 ミリモル)を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌し、次いで濾過し、逆相HPLCにより精製して[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-メタノン0.108gを得る。ES MS m/z 378 (M+H)
表12方法17中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００７４】
方法 18:モルホリン-4-イル-[4-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノンの合成
【化２５】
テトラヒドロフラン3.5mL中の2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール塩酸塩 (方法 17 工程1-2に記載されたようにつくられた) 0.190 g (0.593 ミリモル) の溶液に、モルホリン-4-カルボニルクロリド0.069 mL (0.593 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.248 mL (1.423 ミリモル)を添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで濾過し、逆相HPLCにより精製してモルホリン-4-イル-[4-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン0.120gを得る。ES MS m/z 398 (M+H)
表12方法18中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００７５】
方法 19: [4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノンの合成
【化２６】
【００７６】
工程 1: 5-クロロ-2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ベンゾオキサゾールの合成
4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (方法 5: 工程s 2-3に記載された合成) 0.2 g (0.568 ミリモル) に、ジオキサン中の4 N HCl 5 mL (20 ミリモル) を添加し、その反応液を室温で一夜撹拌する。その混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄してジアゼパンを遊離塩基にする。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して5-クロロ-2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ベンゾオキサゾールを定量的に得る。ES MS m/z 252 (M+H)
この方法に従って、下記の [1,4]ジアゼパン-1-イル-ベンゾオキサゾールを合成した。
【表１２】
【００７７】
工程 2: [4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノンの合成
ジメチルホルムアミド2mL中の5-クロロ-2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ベンゾオキサゾール0.113g (0.449 ミリモル) の溶液に、テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル0.070g (0.539 ミリモル)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド0.103g (0.539 ミリモル)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.073 g (0.539 ミリモル)、及びジメチルアミノピリジン0.005g (0.045 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌し、ガラスカートリッジにより濾過し、逆相HPLCにより精製して[4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン0.061gを得る。ES MS m/z 364 (M+H)
表12方法19中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００７８】
方法 20: [4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノンの合成
【化２７】
ジメチルホルムアミド2mL中の5-クロロ-2-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ベンゾオキサゾール0.113g (0.449 ミリモル) の溶液に、モルホリンカルボニルクロリド0.052 mL (0.449 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.094 mL (0.539 ミリモル)を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌し、濾過し、逆相HPLCにより精製して[4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン0.077gを得る。ES MS m/z 365 (M+H)
表12方法20中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００７９】
方法 21: (4-トリフルオロメチル-フェニル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノンの合成
【化２８】
【００８０】
工程 1: 4-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
無水ジメチルホルムアミド50mL中のp-トリフルオロメチル安息香酸1.00 g (5.26 ミリモル) 及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1.15 g (8.50 ミリモル) の溶液に、N,(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド1.63 g (8.50 ミリモル)を添加する。20分間撹拌した後、[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル0.80 mL (4.10 ミリモル) 続いて触媒量のジメチルアミノピリジンを添加し、その混合物を数日にわたって撹拌する。水及び酢酸エチルを添加し、層を分離する。有機層を水、次いで飽和重炭酸塩水溶液、次いで食塩水で洗浄する。次いで有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去して黄色の油1.5gを得る。最初にヘキサン中0-50% のEtOAc、続いてジクロロメタン中5-10% のMeOHの混合物を溶離剤として使用して生成物4-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物に富む画分を集め、溶媒を真空で除去して生成物1.42gを淡黄色の油として得る。ES MS (+) m/z 273 (M-BocH+)
【００８１】
工程 2: [1,4]ジアゼパン-1-イル-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノン塩酸塩の合成
4-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル1.4g (3.76 ミリモル) をジクロロメタン50mLに溶解し、室温で1,4-ジオキサン中の1M HCl溶液15mL (15 ミリモル) で処理する。その混合物を５時間にわたって撹拌して放置し、次いで溶媒を真空で除去して生成物1.2gを白色の固体として得、これを精製しないでそのまま使用する。ES MS m/z 273 (M+H)
【００８２】
工程 3: (4-トリフルオロメチル-フェニル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノンの合成
無水ジメチルスルホキシド1.5mL中の[1,4]ジアゼパン-1-イル-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノン塩酸塩 0.110g (0.39 ミリモル) に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.2 mL (1.15 ミリモル)、続いて5-トリフルオロメチル-2-クロロピリジン0.1g (0.55 ミリモル) 及び触媒量のジメチルアミノピリジンを添加する。その混合物を２日間にわたって室温で撹拌して放置し、その後に水及び酢酸エチルを添加する。層を分離し、有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで食塩水で連続して洗浄する。次いで有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去する。粗物質のLC-MS が生成物（12.7％の面積）及び出発ジアゼパンアミド（44.7％）のピークの両方を示す。ジクロロメタン中0-5% のメタノールの混合物を溶離剤として使用して生成物をSiO2でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を油(40mg)として単離する。更に分取HPLC-MSにより精製して無色のフォーム25mgを得る。ES MS m/z 418 (M+H)
表12方法21中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００８３】
方法 22: 4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドの合成
【化２９】
【００８４】
工程 1: 4-(4-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
無水テトラヒドロフラン20mL中の[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル0.78 mL (3.98 ミリモル) の溶液に、p-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート0.56 mL (4 ミリモル) を添加し、その混合物を一夜撹拌して放置する。次いで溶媒を真空で除去して白色のフォームを得、これが熱酢酸エチルから再結晶して白色の固体0.71g（2.3％の対称ビス-フェニル-尿素を含む）を生じる。ES MS m/z 388 (M+H)
【００８５】
工程 2: [1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド塩酸塩の合成
4-(4-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル0.71 g (1.83 ミリモル) を無水ジクロロメタン30mＬに溶解し、室温でジオキサン溶液中の4 M HCl 2.5 mL (10 ミリモル) で処理する。その混合物を激しく撹拌して一夜放置し、次いで溶媒を真空で除去し、定量的収率で単離された生成物を精製しないでそのまま使用する。ES MS m/z 288 (M+H)
【００８６】
工程 3: 4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドの合成
この化合物を方法22工程３に従ってつくって4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド0.014gを得る。ES MS m/z 433 (M+H)
表12方法22中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００８７】
方法 23: 4-(5-エチル-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成
【化３０】
【００８８】
工程 1: 4-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
トリホスゲン(3.05 g; 10.3 ミリモル) をジクロロメタン120mLに溶解する。ジクロロメタン210mL中の3-アミノ-5-tert-ブチル-イソオキサゾール(3.60 g; 25.7 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.9mL; 28.2 ミリモル) の混合物を２時間にわたって添加ロートにより徐々に滴下して添加する。その反応液を更に30分間撹拌した後、ジクロロメタン40mL中のBoc-保護ジアザパン(5 mL; 25.7 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン4.9mLの溶液を迅速に一度に添加する。その混合物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去して粗物質10.3gを得る。固体を熱酢酸エチルから再結晶して生成物5.45gを純粋な白色の固体として得る。ES MS m/z 367 (M+H)
【００８９】
工程 2: [1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成
4-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イルカルバモイル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (330 mg; 0.90 ミリモル. 1当量) をジクロロメタン5mLに溶解し、室温でジオキサン中のHCl (4N; 1.13 mL; 4.5 ミリモル; 5当量)で処理する。その混合物を３時間撹拌し、その時間中に白色の沈殿が生成される。溶媒を真空で蒸発させてオフホワイトのフォーム272mgを得る。粗生成物を生成しないで使用する。ES MS m/z 267 (M+H)
【００９０】
工程 3: 4-(5-エチル-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミドの合成
脱気された1-メチル-2-ピロリドン1mLに溶解された[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド (45 mg; 0.15 ミリモル; 1当量) を2-クロロ-5-エチルピリミジン(43 mg; 0.30 ミリモル; 2当量)、炭酸カリウム(104 mg; 0.75 ミリモル; 5当量)、及び銅粉末(9.5 mg, 0.15 ミリモル, 1当量)に添加する。その反応液をオービタルシェーカーに入れ、80℃で16時間加熱する。その反応液を濾過し、質量トリガ逆相HPLC次いでシリカゲル分取プレートにより精製し、50％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離して純粋な生成物2.7mgを得る。
表12方法23中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００９１】
方法 24: (4-フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-モルホリン-4-イル-メタノンの合成
【化３１】
ジクロロメタン1.5mL中の4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-フロ(2,3-c)ピリジン(33 mg, 0.15 ミリモル; 1当量) の溶液に、トリエチルアミン(45 mg; 0.45 ミリモル; 3 当量) 及び4-モルホリンカルボニルクロリド (34 mg; 0.225 ミリモル, 1.5当量) を添加し、16時間にわたってオービタルシェーカーに入れる。溶媒を真空で除去して黄色の油を得る。質量トリガ逆相HPLCにより精製して純粋な生成物30mgを得た。
表12方法24中の実施例を同様の操作に従って調製する。
【００９２】
【表１３】
【００９３】
【００９４】
【００９５】
【００９６】
【００９７】
【００９８】
【００９９】
【０１００】
【０１０１】
【０１０２】
【０１０３】
【０１０４】
【０１０５】
生物学的性質の評価
下記のアッセイを使用して式Ｉの化合物の生物学的性質を評価した。
A.ヒトCB1及びCB2受容体結合：
実験方法：
CB2膜を購入し、ヒトCB2受容体cDNAで安定にトランスフェクトされたHEK293 EBNA細胞からつくった（パーキン・エルマー・ライフ・アンド・アナリティカル・サイエンシズ）。CB1膜をヒトCB1受容体及びＧα16cDNAで安定に同時トランスフェクトされたHEK細胞から分離した。膜製剤を50mMトリス、pH7.5、2.5mM EDTA、5mM MgCl2、0.8％の無脂肪酸ウシ血清アルブミンを含むアッセイ緩衝液中で４時間にわたって室温でシンチレーションビーズ（Ysi-Poly-L-リシンSPAビーズ、GEヘルスケアー）に結合した。未結合膜をアッセイ緩衝液中で洗浄することにより除去した。膜-ビーズ混合物をウェル当り15μgの膜(CB2)又はウェル当り2.5μg(CB1)及びウェル当り1mgのSPAビーズの量で96ウェルアッセイプレートに添加した。化合物を1x10-5Mから1x10-10Mまでの範囲の用量-応答濃度で最終0.25％のDMSOとともに膜-ビーズ混合物に添加した。競合反応を1.5nM(CB2)又は2.5nM(CB1)の最終濃度の3H-CP55940（パーキン・エルマー・ライフ・アンド・アナリティカル・サイエンシズ）の添加で開始した。その反応液を室温で18時間インキュベートし、トップカウントNXTプレートリーダーで読み取った。全結合及び非特異的結合を1.25μMウィン55212（シグマ）の不在下及び存在下で測定した。XLFit4.1 ４パラメーターロジスティックモデルを使用して夫々の化合物に関するIC50値を受容体への放射能標識リガンドの特異的結合を50％抑制する化合物の濃度として計算した。チェン-プルソフ式を使用してIC50値を抑制定数(Ki)値に変換した。
【０１０６】
B.cAMP合成のCR2R媒介制御
本発明の化合物を下記の実験方法に従ってそれらのCB2アゴニスト又は逆アゴニスト活性について評価した。上記結合アッセイによりCB2に結合すると示されたが、このアッセイによりcAMP合成のCB2R媒介制御を示すと示されなかった化合物をCB2アンタゴニストであると推定した。
実験方法：
ヒトCB2Rを発現するCHO細胞（ユーロスクリーン）を384ウェルプレートにウェル当り5000の細胞の密度で塗布し、37℃で一夜インキュベートした。培地を除去した後に、細胞を1mM IBMX、0.25％のBSA及び10μMフォルスコリンを含む刺激緩衝液中で希釈された試験化合物で処理した。そのアッセイを37℃で30分間インキュベートした。細胞を溶解し、製造業者のプロトコルに従って、ディスカバーX-XS cAMPキットを使用してcAMP濃度を測定した。このセッティングでは、アゴニストがcAMPのフォルスコリン誘発生成を減少し、一方、逆アゴニストがcAMPのフォルスコリン誘発生成を更に増大するであろう。アゴニストのEC50を以下のように計算した。１μM CP55940により抑制されるcAMPのレベルと較べてフォルスコリンにより生成されるcAMPの最大量を100％と定義する。夫々の試験化合物のEC50値を、フォルスコリン刺激cAMP合成の50％が抑制される濃度として測定した。４パラメーターロジスティックモデル（XLfit4.0のモデル205）を使用してデータを分析した。
【０１０７】
C.cAMP合成のCB1R媒介制御
本発明の化合物を下記の実験方法に従ってそれらのCB1アゴニスト又は逆アゴニスト活性について評価した。上記結合アッセイによりCB1に結合すると示されたが、このアッセイによりcAMP合成のCB1R媒介制御を示すと示されなかった化合物をCB1アンタゴニストであると推定した。
実験方法：
ヒトCB1Rを発現するCHO細胞（ユーロスクリーン）を384ウェルプレートにウェル当り5000の細胞の密度で塗布し、37℃で一夜インキュベートした。培地を除去した後に、細胞を1mM IBMX、0.25％のBSA及び10μMフォルスコリンを含む刺激緩衝液中で希釈された試験化合物で処理した。そのアッセイを37℃で30分間インキュベートした。細胞を溶解し、製造業者のプロトコルに従って、ディスカバーX-XS cAMPキットを使用してcAMP濃度を測定した。このセッティングでは、アゴニストがcAMPのフォルスコリン誘発生成を減少し、一方、逆アゴニストがcAMPのフォルスコリン誘発生成を更に増大するであろう。アゴニストのEC50を以下のように計算した。１μM CP55940により抑制されるcAMPのレベルと較べてフォルスコリンにより生成されるcAMPの最大量を100％と定義する。夫々の試験化合物のEC50値を、フォルスコリン刺激cAMP合成の50％が抑制される濃度として測定した。４パラメーターロジスティックモデル（XLfit4.0のモデル205）を使用してデータを分析した。
【０１０８】
アゴニスト活性を有する化合物
上記アッセイの使用により、化合物がアゴニスト活性を示し、こうして痛みの治療だけでなく、炎症の治療に特に良く適していることがわかった。
治療上の使用
上記アッセイにより実証し得るように、本発明の化合物はCB2受容体機能を制御するのに有益である。この事実のために、これらの化合物はCB2受容体機能により媒介される疾患状態及び症状を治療する際の治療上の使用又はCB2受容体機能の制御から利益を受ける治療上の使用を有する。
【０１０９】
本発明の化合物はCB2受容体機能を制御するので、それらは非常に有益な抗炎症活性及び免疫抑制活性を有し、それらは疾患状態及び症状の治療のために、特に以下に示される医薬組成物の形態の、薬物として患者に使用し得る。
先に注目されたように、CB2アゴニストであるこれらの化合物はまた痛みの治療に使用し得る。
【０１１０】
本発明のアゴニスト、アンタゴニスト及び逆アゴニストは炎症プロセスにより伴われる下記の疾患状態又は指示の治療のための薬物として患者に使用し得る。
(i) 肺疾患：例えば、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、気腫、成人呼吸困難症候群(ARDS)、ハト愛好者肺、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性喘息を含む喘息（アトピー性又は非アトピー性）だけでなく、運動誘発気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルス又は細菌による悪化、その他の非アレルギー性喘息及び“喘鳴乳児症候群”、塵肺（アルミニウム肺、炭粉症、アスベスト肺、石粉症、睫毛脱落症、シデローシス、けい肺、たばこ症及び綿肺を含む）；
(ii) リウマチ疾患もしくは自己免疫疾患又は筋骨格疾患：リウマチ疾患の全ての形態、特に慢性関節リウマチ、急性リウマチ熱、及びリウマチ性多筋痛；反応性関節炎；リウマチ性軟組織疾患；その他の発生の炎症性軟組織疾患；変性関節疾患における関節性症候（関節症）；腱炎、滑液包炎、骨関節炎、トラウマ性関節炎；あらゆる発生の膠原症、例えば、全身性エリテマトーデス、硬皮症、多発筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル病、フェルティ症候群；並びに骨多孔症及びその他の骨吸収疾患；
(iii) アレルギー性疾患：アレルギー反応の全ての形態、例えば、血管神経性浮腫、枯草熱、虫刺され、薬物、血液誘導薬、造影剤等に対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック（過敏性）、じんま疹、血管神経性浮腫、及び接触性皮膚炎；
(iv) 脈管疾患：結節性汎動脈炎、結節性多発動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェーグナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、アテローム硬化症、再潅流障害及び結節性紅斑；
(v) 皮膚病：例えば、皮膚炎、乾癬；日焼け、火傷、湿疹；
【０１１１】
(vi) 腎疾患：例えば、ネフローゼ症候群；及び腎炎の全ての型、例えば、腎炎；膵臓炎；
(vii) 肝臓疾患：例えば、急性肝細胞崩壊；種々の発生の急性肝炎、例えば、ウイルス肝炎、毒物肝炎、薬物誘発肝炎；及び慢性活動性肝炎及び／又は慢性間欠性肝炎；
(viii) 胃腸疾患：例えば、炎症性腸疾患、刺激性腸症候群、限局性腸炎（クローン病）、潰瘍性大腸炎；胃炎；アフタ性潰瘍、腹腔疾患、限局性回腸炎、胃食道逆流疾患；
(ix) 神経保護：例えば、卒中、心臓停止、肺バイパス、トラウマ性脳障害、脊髄障害等の後の神経変性の治療における；
(x) 眼疾患：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、又は虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経神経炎；脈絡膜炎；緑内障及び交感性眼炎；
(xi) 耳、鼻、及び喉(ENT)領域の疾患：例えば、耳鳴；アレルギー性鼻炎又は枯草熱；外耳炎（接触湿疹、感染症等により生じる）；及び中耳炎；
(xii) 神経疾患：例えば、脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；脳膜炎；急性脊髄損傷；トラウマ；痴呆、特に変性痴呆（老人性痴呆、アルツハイマー病；パーキンソン病及びクロイツフェルト-ヤコブ病；ハンチントン舞踏病、ピック病；運動神経疾患を含む）、血管性痴呆（多梗塞痴呆を含む）だけでなく、頭蓋内空間を占める病巣と関連する痴呆；感染症及び関連症状（HIV感染症を含む）；ギラン・バレー症候群；重症筋無力症、卒中；及び眩暈の種々の形態、例えば、点頭痙攣；
(xiii) 血液疾患：後天性溶血性貧血；再生不良性貧血、及び特発性血小板減少症；
(xiv) 腫瘍疾患：急性リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；充実性悪性腫瘍；広範囲の転移；
【０１１２】
(xv) 内分泌疾患：内分泌性眼障害；内分泌性オルビトパチア(orbitopathia)；甲状腺中毒発症；ド・ケルバン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドウ病；肉芽腫性甲状腺炎；リンパ性甲状腺腫；及びグレーブ病；型Ｉ糖尿病（インスリン依存性糖尿病）；
(xvi) 臓器移植及び組織移植並びに移植片対宿主疾患；
(xvii) ショックの重度の状態、例えば、敗血症ショック、アナフィラキシーショック、及び全身性炎症反応症候群(SIRS)；
(xviii) 急性の痛み、例えば、歯の痛み、術中、術後の痛み、トラウマ性痛み、筋肉痛、火傷の皮膚の痛み、日焼け、三叉神経痛、日焼け；胃腸道又は子宮の痙攣、仙痛；
(xix) 内臓痛、例えば、慢性骨盤痛、膵臓炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎仙痛、アンギーナ、月経困難、月経、婦人科の痛み、刺激性腸症候群(IBS)、非潰瘍性消化不良、非心臓の胸の痛み、心筋虚血と関連する痛み；
(xx) 神経痛、例えば、下部背中痛、非ヘルペス性神経痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷、後天性免疫不全症候群(AIDS)関連神経痛、頭部トラウマ、痛みのあるトラウマ性単神経障害、毒素及び化学療法誘発痛み、四肢切断後遺痛、痛みのある多発神経障害、視床痛症候群、卒中後の痛み、中枢神経系損傷、術後痛、断端痛、反復運動痛、乳房切除後の症候群により誘発される痛み、多発性硬化症、歯根剥離、開胸後の症候群、痛覚過敏及び異痛と関連する神経痛
(xxi) 骨関節炎、慢性関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎、痛風、外陰部痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛症）、滑液包炎、骨関節炎、若年性関節炎、脊椎炎、痛風関節炎、乾癬性関節炎、筋骨格痛、線維筋痛症、捻挫及び挫傷、交感神経により維持された痛み、筋炎、偏頭痛、歯痛、インフルエンザ及びその他のウイルス感染症、例えば、風邪と関連する痛み、リウマチ熱、全身性エリテマトーデスの如き疾患により誘発され、又はこれらと関連する炎症性／侵害受容の痛み；
(xxii) 腫瘍、例えば、リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；充実性悪性腫瘍；広範な転移により誘発され、又はこれらと関連する癌の痛み；
(xxiii) 頭痛、例えば、群発性頭痛、前兆を伴い、また伴わない偏頭痛、緊張型頭痛、異なる起源による頭痛、頭痛障害（予防の使用及び急の使用を含む）；
(xxiv) 経皮の経腔の冠状血管形成後の再狭窄、急性及び慢性の痛み、アテローム硬化症、再潅流障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、壊死性全腸炎並びに血液透析、白血球分離、及び顆粒球輸注と関連する症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、発熱、火傷、捻挫又は破損と関連するトラウマから生じる浮腫、脳浮腫及び血管浮腫、糖尿病、例えば、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、後毛細管抵抗又はインスリン炎と関連する糖尿病の症候（例えば、高血糖、利尿、蛋白尿並びに増大された亜硝酸塩及びカリクレイン尿排泄）を含む種々のその他の疾患状態又は症状。
【０１１３】
その他の指示として、癲癇、敗血症性ショック（例えば、抗血液量減少薬及び／又は抗低血圧薬として）、癌、敗血症、骨多孔症、良性前立腺過形成及び過敏性膀胱、かゆみ、白斑、一般の胃腸障害、呼吸領域、尿生殖器領域、胃腸領域又は血管領域における内臓運動の乱れ、傷、火傷、組織損傷並びに術後発熱、かゆみと関連する症候群が挙げられる。
【０１１４】
ヒト治療に有益であることの他に、これらの化合物はまた随伴動物、外来動物及び家畜（哺乳類、げっ歯類等を含む）の獣医治療に有益である。
【０１１５】
上記疾患及び症状の治療のために、治療有効用量は一般に本発明の化合物の投薬当り体重1kg当り約0.01mgから約100mgまで、好ましくは投薬当り体重1kg当り約0.1mgから約20mgまでの範囲であろう。例えば、70kgのヒトへの投与について、用量範囲は本発明の化合物の投薬当り約0.7mgから約7000mgまで、好ましくは投薬当り約7.0mgから約1400mgまでであろう。或る程度の常套用量最適化が最適の投薬レベル及びパターンを決めるのに必要とされるかもしれない。活性成分は１日１〜６回投与されてもよい。
【０１１６】
一般投与及び医薬組成物
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は医薬業界で公知の操作を使用して調製でき、本発明の少なくとも一種の化合物を含む。本発明の化合物はまた単独で投与されてもよく、又は本発明の化合物の安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散、増大された抑制活性を与え、補助療法を施す等のアジュバントと組み合わせて投与されてもよい。本発明の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と連係して、本発明のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は治療又は医薬有効量で投与されるが、診断目的又はその他の目的のために一層少ない量で投与されてもよい。
【０１１７】
純粋な形態での、又は適当な医薬組成物中の、本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の受け入れられている様式のいずれかを使用して行ない得る。こうして、投与は、例えば、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、又は液体投薬形態、例えば、錠剤、座薬、ピル、軟質弾性カプセル及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾール等の形態、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適した単位投薬形態で経口、頬内（例えば、舌下）、鼻、非経口、局所、経皮、膣、又は直腸であってもよい。医薬組成物は一般に通常の医薬担体又は賦形剤及び活性薬剤としての本発明の化合物を含み、加えて、その他の医療薬、医薬物質、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。このような医薬上許される賦形剤、担体又は添加剤だけでなく、種々の投与の様式のための医薬組成物の製造方法が当業者に公知である。その技術水準が、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20編, A. Gennaro（編集）, Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash（編集）, Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe（編集）, American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel及びN.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第５編, Lea and Febiger, 1990により証明され、これらの夫々がその技術水準を良く記載するために参考として本明細書にそのまま含まれる。
【０１１８】
当業者が予想するように、特別な医薬製剤中に利用される本発明の化合物の形態は製剤が有効であるのに必要とされる好適な物理的特性（例えば、水溶性）を有するように選ばれるであろう（例えば、塩）。
頬（舌下）投与に適した医薬組成物として、風味料入りのベース、通常蔗糖、及びアカシア又はトラガカント中に本発明の化合物を含むロゼンジ、並びに不活性ベース、例えば、ゼラチン及びグリセリン又は蔗糖及びアカシア中にその化合物を含む香錠が挙げられる。
【０１１９】
非経口投与に適した医薬組成物は本発明の化合物の無菌の水性製剤を含む。これらの製剤は好ましくは静脈内投与されるが、投与はまた皮下注射、筋肉内注射、又は皮内注射により行ない得る。注射可能な医薬製剤は普通注射可能な無菌の食塩水、食塩加リン酸緩衝液、油性懸濁液、又は当業界で知られているその他の注射可能な担体をベースとし、一般に無菌かつ血液と等張にされる。それ故、注射可能な医薬製剤は、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、固定油、例えば、合成モノグリセリド又はジグリセリド、脂肪酸、例えば、オレイン酸等を含む、無毒性の非経口上許される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射液又は懸濁液として提供されてもよい。このような注射可能な医薬製剤は好適な分散剤又は硬化剤及び懸濁剤を使用して既知技術に従って製剤化される。注射可能な組成物は一般に0.1〜５％w/wの本発明の化合物を含むであろう。
【０１２０】
化合物の経口投与のための固体投薬形態として、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が挙げられる。このような経口投与のために、一種以上の本発明の化合物を含む医薬上許される組成物は通常使用される賦形剤、例えば、医薬等級のマンニトール、ラクトース、澱粉、前ゼラチン化澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、蔗糖、クエン酸塩、プロピルガレート等のいずれかの混入により生成される。このような固体医薬製剤は、あらゆる数のメカニズム（小腸の変化するpHに基づく投薬形態からのpH感受性放出、錠剤又はカプセルの遅い侵食、製剤の物理的性質に基づく胃中の保持、腸道の粘膜ライニングへの投薬形態の生物付着、又は投薬形態からの活性薬物の酵素的放出が挙げられるが、これらに限定されない）による胃腸道への薬物の延長又は持続された送出を与えるために、当業界で公知であるような、製剤を含んでもよい。
【０１２１】
化合物の経口投与のための液体投薬形態として、必要により担体、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の中に医薬アジュバントを含んでもよい、エマルション、ミクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。これらの組成物はまた付加的なアジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、風味料、及び芳香剤を含んでもよい。
化合物の局所投薬形態として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、眼軟膏、眼又は耳のドロップ、含浸包帯及びエアロゾールが挙げられ、これらは適当な通常の添加剤、例えば、防腐剤、薬物浸透を助けるための溶媒並びに軟膏及びクリーム中の皮膚軟化薬を含んでもよい。局所適用は通常の医療上の考慮に応じて毎日１回又は１回より多くてもよい。更に、本発明の好ましい化合物は好適な鼻内ビヒクルの局所使用により鼻内形態で投与し得る。製剤はまた適合性の通常の担体、例えば、クリームベース又は軟膏ベース及びローション用のエタノール又はオレイルアルコールを含んでもよい。このような担体は製剤の約１％から約98％までとして存在してもよく、更に通常それらは製剤の約80％までを形成するであろう。
【０１２２】
経皮投与がまた可能である。経皮投与に適した医薬組成物は時間の延長期間にわたってレシピエントの表皮と緊密に接触して留まるのに適した不連続のパッチとして提供し得る。経皮送出系の形態で投与されるために、投薬投与は、勿論、投薬養生法中に間欠ではなく連続であろう。このようなパッチは接着剤中に溶解され、かつ／又は分散され、又はポリマー中に分散された、必要により緩衝剤入りの、水溶液中に本発明の化合物を含むことが好適である。活性化合物の好適な濃度は約１％〜35％、好ましくは約３％〜15％である。
【０１２３】
吸入による投与について、本発明の化合物は噴射剤ガスを必要としないポンプスプレー装置又は好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又はその他の好適なガスの使用を伴う加圧パックもしくはネブライザーからエアロゾールスプレーの形態で都合良く送出される。いずれの場合にも、エアロゾールスプレー投薬単位は計量された量を送出するための弁を用意することにより決められてもよく、その結果、得られる計量投薬吸入器(MDI)が本発明の化合物を再現可能かつ制御された方法で投与するのに使用される。このような吸入器、ネブライザー、又はアトマイザー装置は従来技術で知られており、例えば、PCT国際公開WO 97/12687（特にその図６（これは市販のRESPIMAT（登録商標）ネブライザーの基礎である））、WO 94/07607、WO 97/12683、及びWO 97/20590に知られており、これらが参考にされ、これらの夫々が参考として本明細書にそのまま含まれる。
直腸投与は化合物が低融解性の水溶性又は水不溶性の固体、例えば、脂肪、ココアバター、グリセリン処理ゼラチン、水添植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等と混合される単位投薬座薬を利用して行ない得る。活性化合物は通常少量成分（しばしば約0.05質量％から10質量％まで）であり、残部がベース成分である。
【０１２４】
上記医薬組成物の全てにおいて、本発明の化合物は許される担体又は賦形剤とともに製剤化される。使用される担体又は賦形剤は、勿論、組成物のその他の成分と適合性であるという意味で許される必要があり、患者に有害であってはならない。担体又は賦形剤は固体もしくは液体、又はその両方であってもよく、0.05質量％から95質量％までの活性化合物を含み得る単位投薬組成物、例えば、錠剤として本発明の化合物とともに製剤化されることが好ましい。このような担体又は賦形剤として、不活性充填剤又は希釈剤、バインダー、滑剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、吸収剤、及び着色剤が挙げられる。好適なバインダーとして、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はβ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成のガム、例えば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤として、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
医薬上許される担体及び賦形剤は全ての先の添加剤等を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
(I)
の化合物又はその医薬上許される塩。
［式中、
Ｌは結合、-C(O)、-CH2-C(O)- 又は-NH-C(O)-であり、
Ｇは分岐又は非分岐C1-10 アルキル（１個以上のメチレン基がNH、Ｏ又はS(O)mにより置換されていてもよい）、Ar1(CH2)0-2- 及びAr1から選ばれ、
Ar1 は炭素環、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル, トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々必要により１〜３個のR1により置換されていてもよく、
Ar2 は炭素環、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々必要により１〜３個のR2により置換されていてもよく、
ｍは０、１又は２であり、
R1はC1-10 アルキル、ハロゲン、オキソ (=O)、C1-10 アルコキシ、炭素環、C1-C6 アシル、C1-C6 アシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-C4 モノ-又はジ-アルキルアミノC0-C4アルキル及びフェニルであり、夫々のR1 は可能な場合には必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、
R2 はC1-C10 アルキル、ハロゲン、炭素環、シアノ又はC1-10 アルコキシであり、夫々のR2 は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、また必要により炭素環-C0-2 アルキル又は複素環-C0-2 アルキルにより置換されていてもよく、その複素環は
ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々のR2 炭素環又は複素環は必要により独立にC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 アシル、C1-C6 アシルアミノ、C3-C6 シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-C4 モノ-又はジ-アルキルアミノC0-C4アルキル及びフェニルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい］
【請求項２】
Ar1 がベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々必要により１〜３個のR1により置換されていてもよく、
Ar2 がフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々必要により１〜３個のR2により置換されていてもよく、
R1がC1-10 アルキル、ハロゲン又はオキソであり、
R2がC1-C10 アルキル、ハロゲン、炭素環、シアノ又はC1-10 アルコキシであり、夫々のR2 が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、また必要によりフェニル、ベンジル又は複素環-C0-2 アルキルにより置換されていてもよく、その複素環が
キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々のR2 環が必要により独立にC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 アシル、C1-C6 アシルアミノ、C3-C6 シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-C4 モノ-又はジ-アルキルアミノC0-C4アルキル及びフェニルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1がC1-6 アルキル、ハロゲン又はオキソであり、
R2 がC1-C10 アルキル、ハロゲン、フェニル、シアノ又はC1-10 アルコキシであり、夫々のR2 が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、また必要によりキノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、モルホリニルにより置換されていてもよく、夫々のR2 環が必要により独立にC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロゲン及びシアノから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｇが
【化２】
から選ばれ、
Ar2 が
【化３】
から選ばれる、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
1-[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-2-シクロペンチル-エタノン;
[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(4-クロロ-フェニル)-メタノン;
[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-メタノン;
(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (4-メチル-チアゾール-2-イル)-アミド;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミド;
[4-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(4-クロロ-フェニル)-メタノン;
[4-(3-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
(4-クロロ-フェニル)-[4-(3-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (4-tert-ブチル-チアゾール-2-イル)-アミド;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-4-メチル-チアゾール-2-イル)-アミド;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (2-tert-ブチルスルファニル-エチル)-アミド;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-クロロ-2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-ベンゾチアゾール;
1-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-4-(3-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-[1,4]ジアゼパン;
4-(3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-ピリミジン-2-イル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-ピリミジン-2-イル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
4-(3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
4-(6-クロロ-9H-プリン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 [5-tert-ブチル-イソオキサゾール-(3E)-イリデン]-アミド;
(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
モルホリン-4-イル-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
(4-ベンゾチアゾール-2-イル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-モルホリン-4-イル-メタノン;
2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-チアゾール-5-カルボニトリル;
[4-(5-クロロ-4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(5-クロロ-4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
(4-ベンゾチアゾール-2-イル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-クロロ-4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(7-クロロ-4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(5,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(5-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(6-クロロ-4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(7-クロロ-4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-クロロ-4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール;
[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-メタノン;
[4-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
5-tert-ブチル-2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-ベンゾオキサゾール;
[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-メタノン;
[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
モルホリン-4-イル-[4-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-[4-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-[4-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
[4-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
4-(5-エチル-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
[4-(6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
[4-(5-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-sec-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
[4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-フェニル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
モルホリン-4-イル-[4-(5-フェニル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
4-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
4-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(4,6-ジメトキシ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
4-(6-シアノ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(5-エチル-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(4-メチル-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
(4-フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(4-フルオロ-フェニル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
モルホリン-4-イル-[4-(8-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
[4-(5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
{4-[5-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-[1,4]ジアゼパン-1-イル}-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
{4-[5-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-[1,4]ジアゼパン-1-イル}-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン; 及び
[4-(5-メチル-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン
から選ばれた化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項６】
治療有効量の請求項１記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
動物対象の痛みの治療方法であって、前記動物対象に治療有効用量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする上記治療方法。
【請求項８】
肺疾患、リウマチ疾患、自己免疫疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、脈管疾患、皮膚疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、胃腸疾患、神経変性眼疾患、耳、鼻、及び喉の疾患、神経疾患、血液疾患、腫瘍、内分泌疾患、臓器及び組織の移植及び移植片対宿主疾患、ショックの重度の状態、急性の痛み、内臓痛、胃腸道又は子宮の痙攣、仙痛、神経痛、炎症性かつ痛覚の痛み、癌の痛み、頭痛、再狭窄、アテローム硬化症、潅流障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、壊死性全腸炎並びに血液透析、ロイコフェレシス、及び顆粒球輸注と関連する症候群、サルコイドーシス、歯肉炎並びに発熱から選ばれた疾患又は症状の治療方法であって、動物対象に治療有効用量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする上記治療方法。
【請求項１】
式
【化１】
(I)
の化合物又はその医薬上許される塩。
［式中、
Ｌは結合、-C(O)、-CH2-C(O)- 又は-NH-C(O)-であり、
Ｇは分岐又は非分岐C1-10 アルキル（１個以上のメチレン基がNH、Ｏ又はS(O)mにより置換されていてもよい）、Ar1(CH2)0-2- 及びAr1から選ばれ、
Ar1 は炭素環、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル, トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々必要により１〜３個のR1により置換されていてもよく、
Ar2 は炭素環、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々必要により１〜３個のR2により置換されていてもよく、
ｍは０、１又は２であり、
R1はC1-10 アルキル、ハロゲン、オキソ (=O)、C1-10 アルコキシ、炭素環、C1-C6 アシル、C1-C6 アシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-C4 モノ-又はジ-アルキルアミノC0-C4アルキル及びフェニルであり、夫々のR1 は可能な場合には必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、
R2 はC1-C10 アルキル、ハロゲン、炭素環、シアノ又はC1-10 アルコキシであり、夫々のR2 は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、また必要により炭素環-C0-2 アルキル又は複素環-C0-2 アルキルにより置換されていてもよく、その複素環は
ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々のR2 炭素環又は複素環は必要により独立にC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 アシル、C1-C6 アシルアミノ、C3-C6 シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-C4 モノ-又はジ-アルキルアミノC0-C4アルキル及びフェニルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい］
【請求項２】
Ar1 がベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々必要により１〜３個のR1により置換されていてもよく、
Ar2 がフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々必要により１〜３個のR2により置換されていてもよく、
R1がC1-10 アルキル、ハロゲン又はオキソであり、
R2がC1-C10 アルキル、ハロゲン、炭素環、シアノ又はC1-10 アルコキシであり、夫々のR2 が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、また必要によりフェニル、ベンジル又は複素環-C0-2 アルキルにより置換されていてもよく、その複素環が
キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選ばれ、夫々のR2 環が必要により独立にC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 アシル、C1-C6 アシルアミノ、C3-C6 シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-C4 モノ-又はジ-アルキルアミノC0-C4アルキル及びフェニルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1がC1-6 アルキル、ハロゲン又はオキソであり、
R2 がC1-C10 アルキル、ハロゲン、フェニル、シアノ又はC1-10 アルコキシであり、夫々のR2 が必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、また必要によりキノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、モルホリニルにより置換されていてもよく、夫々のR2 環が必要により独立にC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロゲン及びシアノから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｇが
【化２】
から選ばれ、
Ar2 が
【化３】
から選ばれる、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
1-[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-2-シクロペンチル-エタノン;
[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(4-クロロ-フェニル)-メタノン;
[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-メタノン;
(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (4-メチル-チアゾール-2-イル)-アミド;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミド;
[4-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(4-クロロ-フェニル)-メタノン;
[4-(3-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
(4-クロロ-フェニル)-[4-(3-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (4-tert-ブチル-チアゾール-2-イル)-アミド;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-4-メチル-チアゾール-2-イル)-アミド;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (2-tert-ブチルスルファニル-エチル)-アミド;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (4-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
6-クロロ-2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-ベンゾチアゾール;
1-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-4-(3-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-[1,4]ジアゼパン;
4-(3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-ピリミジン-2-イル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-ピリミジン-2-イル-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
4-(3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
4-(6-クロロ-9H-プリン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 [5-tert-ブチル-イソオキサゾール-(3E)-イリデン]-アミド;
(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
モルホリン-4-イル-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
(4-ベンゾチアゾール-2-イル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-モルホリン-4-イル-メタノン;
2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-チアゾール-5-カルボニトリル;
[4-(5-クロロ-4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(5-クロロ-4-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
(4-ベンゾチアゾール-2-イル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-クロロ-4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(7-クロロ-4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(5,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(5-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(6-クロロ-4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(7-クロロ-4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(4,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5,7-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-クロロ-4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール;
[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-メタノン;
[4-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-チアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
5-tert-ブチル-2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-ベンゾオキサゾール;
[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-メタノン;
[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
モルホリン-4-イル-[4-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-[4-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-[4-(6-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
[4-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
4-(5-エチル-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
[4-(6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
[4-(5-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-[4-(5-トリフルオロメチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-sec-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
[4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-フェニル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
モルホリン-4-イル-[4-(5-フェニル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
4-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
4-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(4,6-ジメトキシ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
4-(6-シアノ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(5-エチル-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
4-(4-メチル-ピリミジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸 (5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミド;
(4-フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(4-フルオロ-フェニル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
[4-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
モルホリン-4-イル-[4-(8-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン;
[4-(5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン;
{4-[5-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-[1,4]ジアゼパン-1-イル}-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
{4-[5-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)-チアゾール-2-イル]-[1,4]ジアゼパン-1-イル}-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン;
[4-(5-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン; 及び
[4-(5-メチル-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン
から選ばれた化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項６】
治療有効量の請求項１記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
動物対象の痛みの治療方法であって、前記動物対象に治療有効用量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする上記治療方法。
【請求項８】
肺疾患、リウマチ疾患、自己免疫疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、脈管疾患、皮膚疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、胃腸疾患、神経変性眼疾患、耳、鼻、及び喉の疾患、神経疾患、血液疾患、腫瘍、内分泌疾患、臓器及び組織の移植及び移植片対宿主疾患、ショックの重度の状態、急性の痛み、内臓痛、胃腸道又は子宮の痙攣、仙痛、神経痛、炎症性かつ痛覚の痛み、癌の痛み、頭痛、再狭窄、アテローム硬化症、潅流障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、壊死性全腸炎並びに血液透析、ロイコフェレシス、及び顆粒球輸注と関連する症候群、サルコイドーシス、歯肉炎並びに発熱から選ばれた疾患又は症状の治療方法であって、動物対象に治療有効用量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする上記治療方法。
【公表番号】特表２０１１−５００８２０（Ｐ２０１１−５００８２０Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３１１６０（Ｐ２０１０−５３１１６０）
【出願日】平成２０年１０月２１日（２００８．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８０５９１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５５３５７
【国際公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月２１日（２００８．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８０５９１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５５３５７
【国際公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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