ＷＮＴシグナル伝達調節剤として使用するための、Ｎ−（ヘテロ）アリール，２−（ヘテロ）アリール置換アセトアミド類
本発明は、式(１)および(２)
〔式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、ＹおよびＺの全ては環である。〕
の化合物、およびこれらの化合物を使用するＷｎｔシグナル伝達経路の調節方法に関する。
〔式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、ＹおよびＺの全ては環である。〕
の化合物、およびこれらの化合物を使用するＷｎｔシグナル伝達経路の調節方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(６)：
【化１】
〔式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＮおよびＣＲ７から選択され；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の１個はＮであり、残りはＣＨであり；
Ｘ９はＮおよびＣＨから選択され；
Ｚはフェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニルおよびピペラジニルから選択され；ここで、Ｚの各フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニルまたはピペラジニルは、場合によりＲ６基で置換されていてよく；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり；
ｍは１であり；
Ｒ４は水素、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメチルから選択され；
Ｒ６は水素、ハロおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０から選択され；ここで、Ｒ１０はメチルであり；そして
Ｒ７は水素、ハロ、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される。〕
の化合物、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
またはその生理学的に許容される塩。
【請求項３】
該化合物が
【化２】
である、請求項１に記載の化合物、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項４】
該化合物が
【化３】
である、請求項１に記載の化合物、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項５】
該化合物が
【化４】
である、請求項１に記載の化合物、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項６】
該化合物が
【化５】
である、請求項１に記載の化合物、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項７】
該化合物が
【化６】
である、請求項１に記載の化合物、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項８】
該化合物が
【化７】
である、請求項１に記載の化合物、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項９】
式(５)：
【化８】
〔式中：
Ａ１は−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３で置換されているピペラジニルまたは
【化９】
であるか、または：
【化１０】
から選択され；
環Ｅはフェニルであるか、またはＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１個はＮであり、そして残りはＣＲ７であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の１個はＮであり、そして残りはＣＲ１１であり；
Ｚは６員ヘテロ環または６員ヘテロアリールであり、その各々は１〜２個の窒素原子を含み、そしてその各々は、場合により１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨであり；
Ｒ４およびＲ６は独立して水素、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキル(場合によりハロで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｌは結合または(ＣＲ２)１−４(ここで、ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである)であり；
ＷはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ７およびＲ１１は独立してＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、または場合によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立してＨ、−Ｌ−Ｗ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)であるか；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一体となって環を形成してよく；
Ｒ１０はＣ１−６アルキルまたは−Ｌ−Ｗであり；そして
ｍ、ｎおよびｐは独立して０−２である。〕
の化合物、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ａ１がピペラジニル−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３で置換されているピペラジニルまたは
【化１１】
であるか、または：
【化１２】
から選択され；
そしてｍが０−１である、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
次のものから選択される、請求項９または１０に記載の化合物：
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
またはその生理学的に許容される塩。
【請求項１２】
式(１)または(２)：
【化１３】
〔式中、
環Ｅは場合により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ａ１およびＡ２は独立してＣ１−５ヘテロ環またはキノリニルであるか、または：
【化１４】
から選択されるヘテロアリールであり；
ここで、Ａ１およびＡ２の任意のヘテロ環は場合により−ＬＣ(Ｏ)Ｒ１０で置換されていてよく；
Ｂはベンゾチアゾリル、キノリニルまたはイソキノリニルであり、この各々は、場合により１〜３個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立してＣＲ７またはＮであり；
Ｙはフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、この各々は、場合により１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｚはアリール、Ｃ１−５ヘテロ環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
ＹおよびＺの各々は、場合により１〜３個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｒ１およびＲ５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；
Ｒ４はハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキル(場合によりハロ、アルコキシまたはアミノで置換されていてよい)であり；
Ｒ６は水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)；ハロ、ＣＮ、−Ｌ−Ｗ、ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０；−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ７はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、Ｃ１−６アルキル(場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)；ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０；−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８およびＲ９は独立してＨ、−Ｌ−Ｗ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)であるか；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一体となって環を形成してよく；
Ｒ１０はＨ、−Ｌ−Ｗ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)であり；
Ｌ結合または(ＣＲ２)１−４(ここで、ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである)であり；
ＷはＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは０−４であり；
ｎは０−３であり；そして
ｐは０−２である。〕
を有する化合物、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｚがフェニル、ピリジニル、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾールまたは１,２,３,６−テトラヒドロピリジンであり、その各々は、請求項１に定義した通り場合により１〜２個のＲ６基で置換されていてよい、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ１およびＡ２が独立してモルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
【化１５】
または：
【化１６】
からなる群から選択されるヘテロアリールであり；
ここで、Ａ１およびＡ２の任意のヘテロ環は、場合により−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３で置換されていてよく；
Ｒ４およびｎが請求項１で定義した通りである、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
式(３)または式(４)：
【化１７】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ａ１、Ａ２、ＺおよびＲ６は請求項１に定義した通りである。〕
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ｅがフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、この各々は場合によりＲ７で置換されていてよい、請求項１２〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７がＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、または場合によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキルである、請求項１２〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がＨである、請求項１２〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４およびＲ６が独立して水素、ハロ、メチル、トリフルオロメチルおよび−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３から選択される、請求項１２〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
次のものから選択される、請求項１２〜１９に記載の化合物：
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
またはその生理学的に許容される塩。
【請求項２１】
該化合物が
【化１８】
である、請求項１２に記載の化合物、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項２２】
次のものから選択される化合物：
Ｎ−(６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−２−(３−(ピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)−２−(３−(ピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(３−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)アセトアミド；
Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)−２−(３−(ピリダジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(３−(２−メトキシピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(３−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(４−(ピリダジン−３−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(３−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(４−(ピラジン−２−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(３−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(６−(ピラジン−２−イル)ピリジン−３−イル)アセトアミド；
２−(２’−メチル−２,４’−ビピリジン−６−イル)−Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)アセトアミド；
２−(２’−メチル−２,４’−ビピリジン−４−イル)−Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)アセトアミド；
２−(４−シアノ−３−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−シアノ−３−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(２’−メチル−２,４’−ビピリジン−４−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’−メチル−２,４’−ビピリジン−４−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２−シアノ−２’−メチル−３,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド；
２−(２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド)−５−(ピラジン−２−イル)ピリジン１−オキシド；および
２’,３−ジメチル−５−(２−オキソ−２−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イルアミノ)エチル)−２,４’−ビピリジン１’−オキシド；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
治療有効量の請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物および生理学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
細胞におけるＷｎｔシグナル伝達の阻害方法であって、該細胞を有効量の請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、またはその医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項２５】
細胞におけるヤマアラシ(Porcupine)遺伝子の阻害方法であって、該細胞を有効量の請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、またはその医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項２６】
Ｗｎｔ媒介障害を有する哺乳動物における該障害を処置、軽減または予防する方法であって、該哺乳動物に治療有効量の請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、またはその医薬組成物を、場合により第二の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項２７】
Ｗｎｔ媒介障害がケロイド、線維症、タンパク尿、腎臓移植片拒絶、骨関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫、網膜症、黄斑変性症または異常Ｗｎｔシグナル伝達活性と関連する細胞増殖性障害である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
該障害が結腸直腸癌、乳癌、頭頚部扁平上皮細胞癌腫、食道扁平上皮細胞癌腫、非小細胞肺癌、胃癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫(chondosarcoma)、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳腫瘍、ウィルムス腫瘍、基底細胞癌腫、黒色腫、頭頚部癌、子宮頚部癌および前立腺癌からなる群から選択される細胞増殖性障害である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｗｎｔシグナル伝達を阻害するための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、またはその医薬組成物の使用。
【請求項３０】
Ｗｎｔ媒介障害処置用医薬の製造のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、またはその医薬組成物の使用。
【請求項１】
式(６)：
【化１】
〔式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＮおよびＣＲ７から選択され；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の１個はＮであり、残りはＣＨであり；
Ｘ９はＮおよびＣＨから選択され；
Ｚはフェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニルおよびピペラジニルから選択され；ここで、Ｚの各フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニルまたはピペラジニルは、場合によりＲ６基で置換されていてよく；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり；
ｍは１であり；
Ｒ４は水素、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメチルから選択され；
Ｒ６は水素、ハロおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０から選択され；ここで、Ｒ１０はメチルであり；そして
Ｒ７は水素、ハロ、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される。〕
の化合物、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
またはその生理学的に許容される塩。
【請求項３】
該化合物が
【化２】
である、請求項１に記載の化合物、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項４】
該化合物が
【化３】
である、請求項１に記載の化合物、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項５】
該化合物が
【化４】
である、請求項１に記載の化合物、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項６】
該化合物が
【化５】
である、請求項１に記載の化合物、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項７】
該化合物が
【化６】
である、請求項１に記載の化合物、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項８】
該化合物が
【化７】
である、請求項１に記載の化合物、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項９】
式(５)：
【化８】
〔式中：
Ａ１は−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３で置換されているピペラジニルまたは
【化９】
であるか、または：
【化１０】
から選択され；
環Ｅはフェニルであるか、またはＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１個はＮであり、そして残りはＣＲ７であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の１個はＮであり、そして残りはＣＲ１１であり；
Ｚは６員ヘテロ環または６員ヘテロアリールであり、その各々は１〜２個の窒素原子を含み、そしてその各々は、場合により１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨであり；
Ｒ４およびＲ６は独立して水素、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキル(場合によりハロで置換されていてよい)、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｌは結合または(ＣＲ２)１−４(ここで、ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである)であり；
ＷはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ７およびＲ１１は独立してＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、または場合によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は独立してＨ、−Ｌ−Ｗ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)であるか；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一体となって環を形成してよく；
Ｒ１０はＣ１−６アルキルまたは−Ｌ−Ｗであり；そして
ｍ、ｎおよびｐは独立して０−２である。〕
の化合物、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ａ１がピペラジニル−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３で置換されているピペラジニルまたは
【化１１】
であるか、または：
【化１２】
から選択され；
そしてｍが０−１である、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
次のものから選択される、請求項９または１０に記載の化合物：
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
またはその生理学的に許容される塩。
【請求項１２】
式(１)または(２)：
【化１３】
〔式中、
環Ｅは場合により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ａ１およびＡ２は独立してＣ１−５ヘテロ環またはキノリニルであるか、または：
【化１４】
から選択されるヘテロアリールであり；
ここで、Ａ１およびＡ２の任意のヘテロ環は場合により−ＬＣ(Ｏ)Ｒ１０で置換されていてよく；
Ｂはベンゾチアゾリル、キノリニルまたはイソキノリニルであり、この各々は、場合により１〜３個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立してＣＲ７またはＮであり；
Ｙはフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、この各々は、場合により１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｚはアリール、Ｃ１−５ヘテロ環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
ＹおよびＺの各々は、場合により１〜３個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｒ１およびＲ５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；
Ｒ４はハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキル(場合によりハロ、アルコキシまたはアミノで置換されていてよい)であり；
Ｒ６は水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)；ハロ、ＣＮ、−Ｌ−Ｗ、ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０；−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ７はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、Ｃ１−６アルキル(場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)；ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０；−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８およびＲ９は独立してＨ、−Ｌ−Ｗ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)であるか；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一体となって環を形成してよく；
Ｒ１０はＨ、−Ｌ−Ｗ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)であり；
Ｌ結合または(ＣＲ２)１−４(ここで、ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである)であり；
ＷはＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは０−４であり；
ｎは０−３であり；そして
ｐは０−２である。〕
を有する化合物、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｚがフェニル、ピリジニル、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾールまたは１,２,３,６−テトラヒドロピリジンであり、その各々は、請求項１に定義した通り場合により１〜２個のＲ６基で置換されていてよい、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ１およびＡ２が独立してモルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
【化１５】
または：
【化１６】
からなる群から選択されるヘテロアリールであり；
ここで、Ａ１およびＡ２の任意のヘテロ環は、場合により−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３で置換されていてよく；
Ｒ４およびｎが請求項１で定義した通りである、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
式(３)または式(４)：
【化１７】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ａ１、Ａ２、ＺおよびＲ６は請求項１に定義した通りである。〕
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ｅがフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、この各々は場合によりＲ７で置換されていてよい、請求項１２〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７がＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、または場合によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキルである、請求項１２〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がＨである、請求項１２〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４およびＲ６が独立して水素、ハロ、メチル、トリフルオロメチルおよび−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３から選択される、請求項１２〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
次のものから選択される、請求項１２〜１９に記載の化合物：
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
またはその生理学的に許容される塩。
【請求項２１】
該化合物が
【化１８】
である、請求項１２に記載の化合物、またはその生理学的に許容される塩。
【請求項２２】
次のものから選択される化合物：
Ｎ−(６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−２−(３−(ピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)−２−(３−(ピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(３−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)アセトアミド；
Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)−２−(３−(ピリダジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(３−(２−メトキシピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(３−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(４−(ピリダジン−３−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(３−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(４−(ピラジン−２−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(３−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(６−(ピラジン−２−イル)ピリジン−３−イル)アセトアミド；
２−(２’−メチル−２,４’−ビピリジン−６−イル)−Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)アセトアミド；
２−(２’−メチル−２,４’−ビピリジン−４−イル)−Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)アセトアミド；
２−(４−シアノ−３−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−シアノ−３−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(２’−メチル−２,４’−ビピリジン−４−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’−メチル−２,４’−ビピリジン−４−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２−シアノ−２’−メチル−３,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド；
２−(２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド)−５−(ピラジン−２−イル)ピリジン１−オキシド；および
２’,３−ジメチル−５−(２−オキソ−２−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イルアミノ)エチル)−２,４’−ビピリジン１’−オキシド；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
治療有効量の請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物および生理学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
細胞におけるＷｎｔシグナル伝達の阻害方法であって、該細胞を有効量の請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、またはその医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項２５】
細胞におけるヤマアラシ(Porcupine)遺伝子の阻害方法であって、該細胞を有効量の請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、またはその医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項２６】
Ｗｎｔ媒介障害を有する哺乳動物における該障害を処置、軽減または予防する方法であって、該哺乳動物に治療有効量の請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、またはその医薬組成物を、場合により第二の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項２７】
Ｗｎｔ媒介障害がケロイド、線維症、タンパク尿、腎臓移植片拒絶、骨関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫、網膜症、黄斑変性症または異常Ｗｎｔシグナル伝達活性と関連する細胞増殖性障害である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
該障害が結腸直腸癌、乳癌、頭頚部扁平上皮細胞癌腫、食道扁平上皮細胞癌腫、非小細胞肺癌、胃癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫(chondosarcoma)、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳腫瘍、ウィルムス腫瘍、基底細胞癌腫、黒色腫、頭頚部癌、子宮頚部癌および前立腺癌からなる群から選択される細胞増殖性障害である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｗｎｔシグナル伝達を阻害するための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、またはその医薬組成物の使用。
【請求項３０】
Ｗｎｔ媒介障害処置用医薬の製造のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、またはその医薬組成物の使用。
【公表番号】特表２０１２−５１９２１０（Ｐ２０１２−５１９２１０Ａ）
【公表日】平成２４年８月２３日（２０１２．８．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５３０１３（Ｐ２０１１−５５３０１３）
【出願日】平成２２年３月１日（２０１０．３．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２５８１３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０１８４９
【国際公開日】平成２２年９月１０日（２０１０．９．１０）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年８月２３日（２０１２．８．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月１日（２０１０．３．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２５８１３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０１８４９
【国際公開日】平成２２年９月１０日（２０１０．９．１０）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
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