一態様において、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の正のアロステリック調節因子として有用である、Ｏ−ベンジルニコチンアミド類似体、その誘導体、および関連する化合物と、化合物を作製するための合成方法と、化合物を含む医薬組成物と、化合物および組成物を用いて、グルタミン酸機能障害と関連する神経および精神疾患を治療する方法に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】

により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物であって、前記化合物は、前記化合物の不在下でのグルタミン酸への反応と比較したとき、前記化合物の存在下で、ラットｍＧｌｕＲ５をトランスフェクトされたヒト胚腎臓細胞内で、非最大濃度のグルタミン酸への反応の増加として、グルタミン酸へのｍＧｌｕＲ５反応の増強を示し、
式中、
Ｒ¹は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ９有機残基であり、ただし、Ｒ¹は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ³は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される０−１個の置換基を表し；
Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ⁴およびＲ⁵はその中間の炭素と一緒に、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ３−Ｃ９環状有機残基である。
【請求項２】
Ｒ¹は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、シクロヘキシル、ヘプチル、シクロヘプチル、オクチル、シクロオクチル、ノニル、およびシクロノニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ９アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ¹は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される１−３個の基で置換されたフェニル基、およびフェニル基から選択される、任意で置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ¹は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピラニル、イミダゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、およびベンゾトリアゾリルから選択される、任意で置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ³は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ハライド、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから選択される、１個の非水素の置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ³は、トリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式
【化２】

により表される構造を有し、
Ｒ³は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式
【化３】

により表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式
【化４】

により表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式
【化５】

により表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ⁴およびＲ⁵は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ¹は、式
【化６】

により表される構造を有し、
式中、Ｒ¹¹≠Ｒ¹²≠Ｒ¹³であり、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、およびＲ¹³はそれぞれ独立して、水素および、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ならびにヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換された有機残基から選択されるか、もしくはＲ¹¹、Ｒ¹²、およびＲ¹³のうちの２つが、その中間の炭素と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含む一方、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、およびＲ¹³の他の１つは、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換された有機残基であり、それによって前記中間の炭素において立体中心を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物の異性体の一方は、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節について他方の異性体の約３分の１のＥＣ₅₀を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害と関連する神経および／または精神疾患の治療のための方法であって、前記哺乳動物に、式
【化７】

により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物の治療上有効な量を、前記哺乳動物に投与する工程を含み、
式中、
各−−−−−は、任意の共有結合であり；
Ｒ¹は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であり、かつＲ²は、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であるか、もしくはＮ、Ｒ¹、およびＲ²と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含み；
Ｒ³は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される３個の置換基を含み；
Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ⁴およびＲ⁵はその中間の炭素とともに、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換された環状有機残基である、方法。
【請求項１５】
前記疾患は、ｍＧｌｕＲ５機能障害と関連する神経および／または精神疾患である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患は、認知症、せん妄、健忘障害、加齢による認知の低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、片頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、および精神病性うつ病から選択されるものである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物は、式
【化８】

により表される構造を有し、
式中、
Ｒ¹は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ９有機残基であり、ただし、Ｒ¹は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ³は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される０−１個の置換基を表し；
Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ⁴およびＲ⁵はその中間の炭素とともに、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ３−Ｃ９環状有機残基である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ酸化物の製造方法であって、
式
【化９】

により表される構造を有する第１の化合物と、式
【化１０】

により表される構造を有する第２の化合物とを反応させ、それにより、式
【化１１】

により表される構造を有する化合物を得る工程を含み、
式中、
Ｘは、ハロゲンであり；
Ｙは、−ＯＲ⁶または−ＮＲ¹Ｒ²であり；
Ｒ⁶は、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ¹は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であり、かつＲ²は、水素であるか、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ１−Ｃ１２有機残基であるか、もしくはＮ、Ｒ¹、およびＲ²と一緒に、任意で置換された、２−７個の炭素を有する複素環を含み；
Ｒ³は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４カルボキサミド、およびＣ１−Ｃ４スルホンアミドから独立に選択される３個の置換基を含み；
Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して、水素であるか、またはハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、またはＣ１−Ｃ４スルホンアミドの１つ以上の基で任意で置換された、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択されるＣ１−Ｃ６有機残基であるか、もしくはＲ⁴およびＲ⁵はその中間の炭素と一緒に、任意で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、任意で置換されたＣ３−Ｃ９環状有機残基である、方法。
【請求項１９】
反応は、水素化ナトリウムの存在下での求核置換反応である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
得られる前記化合物は、式
【化１２】

によって表される構造を有する、請求項１８に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【公表番号】特表２０１３−５０５２９７（Ｐ２０１３−５０５２９７Ａ）
【公表日】平成２５年２月１４日（２０１３．２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３０９７８（Ｐ２０１２−５３０９７８）
【出願日】平成２２年９月２１日（２０１０．９．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４９６９７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３５３２４
【国際公開日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【出願人】（５１２０７２５７７）ヴァンダービルト　ユニバーシティー (1)
【出願人】（５１２０７３１２７）
【Ｆターム（参考）】