アルファヘリックス模倣体
BII3-onlyタンパク質を模倣するアルファヘリックスペプチド模倣体であるベンゾイル尿素誘導体、それらを含有する組成物、細胞標的化部分へのそれらの結合、および細胞死の調節におけるそれらの使用が開示される。ベンゾイル尿素誘導体は生存促進性Bcl-2タンパク質に結合し、そのタンパク質を中和することができる。細胞死の調節不全と関連付けられる疾患または状態の治療および/または予防におけるベンゾイル尿素誘導体の使用もまた開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ:
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【請求項２】
R1がCO2H、テトラゾール、テトラゾレートまたはアシルベンゼンスルホンアミドである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1がCO2Hである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R2がRa-(CHR')x-A-(CH2)y-であり、式中RaがH、置換されてもよいシクロアルキルまたは置換されてもよいアリールであり、xが0または1〜4であり、R'がHまたはC1〜3アルキルであり、AがO、SまたはSOでありおよびyが1〜3である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R2がRa-(CHR')x-A-(CH2)y-であり、式中Raが置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり、R'がHであり、xおよびyの合計が1〜4であり、ならびにAが共有結合である、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R3がC1〜6アルキル、置換されてもよいシクロアルキルまたは基Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-であり、式中Rdが置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールであり、Wが共有結合であり、ならびにpおよびqの合計が1〜3であるか、またはRdがHであり、WがOもしくはSであり、ならびにpおよびqの合計が2〜4である、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3-もしくは4-アリール、アリール(C1〜3アルキル)-、アリール(C2〜3アルケニル)-またはアリール(C2〜3アルキニル)-であり、その際にアリールが1つまたは複数のハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ(C1〜6アルキル)、CNまたはC1〜6アシルで置換されてもよい、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R4が3-もしくは4-フェニル、ナフチルまたはフェニル(エチニル)であり、ここでフェニルまたはナフチル基が置換されてもよい、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
R5が水素、ハロゲン、メチルまたはメトキシである、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R5が水素である、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
mが0である、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
nが0である、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
式(II)の化合物である、請求項1記載の化合物、ならびにR2がC6H5-CH2S-CH2-でありおよびR4が3-フェニルである場合、R3がエチルではないという条件でその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ:
式中R2およびR3が請求項1の式(I)について定義されているとおりであり、R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3-フェニル、3-(2-ナフチル)、3-(1-ナフチル)、3-ベンジル、4-フェニル、4-ベンジル、3-(フェニルエチニル)または4-(フェニルエチニル)であり、その際にそれぞれのフェニル、ナフチルまたはベンジル基がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシおよびハロゲンから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【請求項１４】
式(IIa)の化合物である、請求項1記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ:
式中R2が請求項1の式(I)について上記のように定義され;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SまたはNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3-フェニル、3-(2-ナフチル)、3-(1-ナフチル)、3-ベンジル、4-フェニル、4-ベンジル、3-(フェニルエチニル)または4-(フェニルエチニル)であり、その際にそれぞれのフェニル、ナフチルまたはベンジル基がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシおよびハロゲンから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【請求項１５】
請求項1記載の式(I)の化合物および細胞標的化部分を含む複合体。
【請求項１６】
細胞標的化部分が抗原結合分子である、請求項15記載の複合体。
【請求項１７】
細胞標的化部分がホルモン、サイトカインまたは抗体である、請求項15記載の複合体。
【請求項１８】
ホルモンが黄体形成ホルモン放出ホルモンである、請求項17記載の複合体。
【請求項１９】
サイトカインがVEGFおよびEGFから選択される、請求項17記載の複合体。
【請求項２０】
抗体がCD19、CD20、CD22、CD79a、CD2、CD3、CD7、CD5、CD13、CD33、CD138、ならびにErb1、Erb2、Erb3およびErb4受容体を標的とする抗体から選択される、請求項17記載の複合体。
【請求項２１】
抗体がCD19、CD20、CD22およびCD79aから選択される、請求項20記載の複合体。
【請求項２２】
請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体を、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、ならびに任意でその他の治療的および/または予防的成分とともに含む薬学的組成物。
【請求項２３】
細胞の死を調節する方法であって、細胞を請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体の有効量と接触させる段階を含む方法。
【請求項２４】
不要なまたは損傷した細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、損傷したまたは不要な細胞を、請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体の有効量と接触させる段階を含む方法。
【請求項２５】
哺乳動物における、生存促進性Bcl-2ファミリーメンバーを介した疾患または状態の治療および/または予防の方法であって、該哺乳動物に、請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項２６】
疾患または状態が炎症状態、癌、自己免疫異常または組織肥大である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
哺乳動物における、不要なまたは損傷した細胞の不適切な残存または増殖によって特徴付けられる疾患または状態の治療および/または予防の方法であって、請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項２８】
疾患または状態がB細胞非ホジキンリンパ腫、B細胞急性リンパ芽球性白血病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスおよび関連する関節症、T細胞急性リンパ芽球性白血病、T細胞非ホジキンリンパ腫、移植片対宿主病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、多発性骨髄腫、ならびに癌である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
癌が卵巣癌、乳癌または前立腺癌である、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
細胞の死を調節するための; または不要なもしくは損傷した細胞においてアポトーシスを誘導するための; または生存促進性Bcl-2ファミリーメンバーを介した疾患もしくは状態の治療および/もしくは予防のための; または不要なもしくは損傷した細胞の不適切な残存もしくは増殖によって特徴付けられる疾患もしくは状態の治療および/もしくは予防のための薬剤の製造における、請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体の使用。
【請求項１】
式(I)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ:
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【請求項２】
R1がCO2H、テトラゾール、テトラゾレートまたはアシルベンゼンスルホンアミドである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1がCO2Hである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R2がRa-(CHR')x-A-(CH2)y-であり、式中RaがH、置換されてもよいシクロアルキルまたは置換されてもよいアリールであり、xが0または1〜4であり、R'がHまたはC1〜3アルキルであり、AがO、SまたはSOでありおよびyが1〜3である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R2がRa-(CHR')x-A-(CH2)y-であり、式中Raが置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり、R'がHであり、xおよびyの合計が1〜4であり、ならびにAが共有結合である、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R3がC1〜6アルキル、置換されてもよいシクロアルキルまたは基Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-であり、式中Rdが置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールであり、Wが共有結合であり、ならびにpおよびqの合計が1〜3であるか、またはRdがHであり、WがOもしくはSであり、ならびにpおよびqの合計が2〜4である、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3-もしくは4-アリール、アリール(C1〜3アルキル)-、アリール(C2〜3アルケニル)-またはアリール(C2〜3アルキニル)-であり、その際にアリールが1つまたは複数のハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ(C1〜6アルキル)、CNまたはC1〜6アシルで置換されてもよい、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R4が3-もしくは4-フェニル、ナフチルまたはフェニル(エチニル)であり、ここでフェニルまたはナフチル基が置換されてもよい、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
R5が水素、ハロゲン、メチルまたはメトキシである、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R5が水素である、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
mが0である、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
nが0である、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
式(II)の化合物である、請求項1記載の化合物、ならびにR2がC6H5-CH2S-CH2-でありおよびR4が3-フェニルである場合、R3がエチルではないという条件でその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ:
式中R2およびR3が請求項1の式(I)について定義されているとおりであり、R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3-フェニル、3-(2-ナフチル)、3-(1-ナフチル)、3-ベンジル、4-フェニル、4-ベンジル、3-(フェニルエチニル)または4-(フェニルエチニル)であり、その際にそれぞれのフェニル、ナフチルまたはベンジル基がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシおよびハロゲンから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【請求項１４】
式(IIa)の化合物である、請求項1記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ:
式中R2が請求項1の式(I)について上記のように定義され;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SまたはNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3-フェニル、3-(2-ナフチル)、3-(1-ナフチル)、3-ベンジル、4-フェニル、4-ベンジル、3-(フェニルエチニル)または4-(フェニルエチニル)であり、その際にそれぞれのフェニル、ナフチルまたはベンジル基がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシおよびハロゲンから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【請求項１５】
請求項1記載の式(I)の化合物および細胞標的化部分を含む複合体。
【請求項１６】
細胞標的化部分が抗原結合分子である、請求項15記載の複合体。
【請求項１７】
細胞標的化部分がホルモン、サイトカインまたは抗体である、請求項15記載の複合体。
【請求項１８】
ホルモンが黄体形成ホルモン放出ホルモンである、請求項17記載の複合体。
【請求項１９】
サイトカインがVEGFおよびEGFから選択される、請求項17記載の複合体。
【請求項２０】
抗体がCD19、CD20、CD22、CD79a、CD2、CD3、CD7、CD5、CD13、CD33、CD138、ならびにErb1、Erb2、Erb3およびErb4受容体を標的とする抗体から選択される、請求項17記載の複合体。
【請求項２１】
抗体がCD19、CD20、CD22およびCD79aから選択される、請求項20記載の複合体。
【請求項２２】
請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体を、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、ならびに任意でその他の治療的および/または予防的成分とともに含む薬学的組成物。
【請求項２３】
細胞の死を調節する方法であって、細胞を請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体の有効量と接触させる段階を含む方法。
【請求項２４】
不要なまたは損傷した細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、損傷したまたは不要な細胞を、請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体の有効量と接触させる段階を含む方法。
【請求項２５】
哺乳動物における、生存促進性Bcl-2ファミリーメンバーを介した疾患または状態の治療および/または予防の方法であって、該哺乳動物に、請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項２６】
疾患または状態が炎症状態、癌、自己免疫異常または組織肥大である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
哺乳動物における、不要なまたは損傷した細胞の不適切な残存または増殖によって特徴付けられる疾患または状態の治療および/または予防の方法であって、請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項２８】
疾患または状態がB細胞非ホジキンリンパ腫、B細胞急性リンパ芽球性白血病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスおよび関連する関節症、T細胞急性リンパ芽球性白血病、T細胞非ホジキンリンパ腫、移植片対宿主病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、多発性骨髄腫、ならびに癌である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
癌が卵巣癌、乳癌または前立腺癌である、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
細胞の死を調節するための; または不要なもしくは損傷した細胞においてアポトーシスを誘導するための; または生存促進性Bcl-2ファミリーメンバーを介した疾患もしくは状態の治療および/もしくは予防のための; または不要なもしくは損傷した細胞の不適切な残存もしくは増殖によって特徴付けられる疾患もしくは状態の治療および/もしくは予防のための薬剤の製造における、請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体の使用。
【公表番号】特表２００８−５０５１２５（Ｐ２００８−５０５１２５Ａ）
【公表日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１９５６１（Ｐ２００７−５１９５６１）
【出願日】平成１７年７月１日（２００５．７．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＵ２００５／０００９６８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００２４７４
【国際公開日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【出願人】（５０７００５０２３）ザ ウォルター アンド エリザ ホール インスティチュート オブ メディカル リサーチ (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月１日（２００５．７．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＵ２００５／０００９６８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００２４７４
【国際公開日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【出願人】（５０７００５０２３）ザ ウォルター アンド エリザ ホール インスティチュート オブ メディカル リサーチ (1)
【Ｆターム（参考）】
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