キナゾリンジオン誘導体、その調製およびその治療上の使用
本発明は、塩基、水和物もしくは溶媒和物の形態またはこれらの混合物の式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製する方法およびその治療上の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、キナゾリンジオン誘導体、これらを得る方法およびこれらの治療適用である。
【０００２】
本発明は、ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）の阻害剤であるキナゾリンジオン誘導体に関する。これらの誘導体のうちのいくつかはまた、ホスホジエステラーゼ８（ＰＤＥ８）を阻害する。
【背景技術】
【０００３】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ｃＡＭＰ（環状アデノシン３’，５’−一リン酸）およびｃＧＭＰ（環状グアノシン３’，５’−一リン酸）二次伝達物質を加水分解し不活性の５’−一リン酸ヌクレオチドを与える原因である細胞内酵素である。ｃＡＭＰとｃＧＭＰは細胞シグナル伝達経路に不可欠な役割を果たし、多数の生理的なプロセスに関与する。
【０００４】
ホスホジエステラーゼの阻害はｃＡＭＰとｃＧＭＰの細胞内の濃度の増加をもたらし、様々な機能的反応に関与するリン酸化経路の特定の活性化をもたらす。ホスホジエステラーゼの選択的阻害剤を用いてｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの細胞内濃度を増加させることは、各種疾患の治療において有望な方法であると思われる（ＢｅｎｄｅｒおよびＢｅａｖｏ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（２００６）５８、４８８−５２０）。したがって、ホスホジエステラーゼの阻害剤は、治療薬および薬学のツールとして興味深い。
【０００５】
現在まで、ホスホジエステラーゼの１１のファミリーが同定された。これらは、一次構造、基質特異性、およびＰＤＥに対して特異的な様々な作用因子および阻害剤に関する感応性によって識別される。各ファミリーは、スプライシングバリアントの形態で様々な組織において発現する、１個以上の遺伝子から構成されている（ＢｅｎｄｅｒおよびＢｅａｖｏ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（２００６）５８、４８８−５２０；Ｌｕｇｎｉｅｒ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．、（２００６）１０９、３６６−３９８）。
【０００６】
ＰＤＥ４、ＰＤＥ７およびＰＤＥ８はｃＡＭＰを特異的に加水分解する。また、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６およびＰＤＥ９はｃＧＭＰを特異的に加水分解する。
【０００７】
ファミリーＰＤＥ７は、２つの別個の遺伝子から生じるアイソフォームＰＤＥ７ＡおよびＰＤＥ７Ｂによって代表される。
【０００８】
ヒトＰＤＥ７Ａ（Ｍｉｃｈａｅｌｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９３）２６８、１２９２５−１２９３２；Ｈａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）２７２、１６１５２−１６１５７；Ｗａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、（２０００）２７６、１２７１−１２７７）およびヒトＰＤＥ７Ｂ（Ｓａｓａｋｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、（２０００）２７１、５７５−５８３；Ｇａｒｄｎｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、（２０００）２７２、１８６−１９２）は、それぞれ０．１から０．２μＭ、０．１３から０．２μＭのミハエリス定数（Ｋｍ）でｃＡＭＰを選択的に加水分解する。ＰＤＥ７Ｂの触媒性の部分は、ＰＤＥ７Ａのそれと約６７％の相同性を示す。
【０００９】
ＰＤＥ７Ａには３つのスプライシングバリアントが知られている。ＰＤＥ７Ａ１とＰＤＥ７Ａ３は、主として免疫系および肺細胞中で発現され、一方、ＰＤＥ７Ａ２は、とりわけ骨格の筋肉、心臓および腎臓中で発現される。ＰＤＥ７Ｂについては、３つの変形が最近同定された（ＧｉｅｍｂｙｃｚおよびＳｍｉｔｈ、Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ、（２００６）３１、２０７−２２９）。
【００１０】
ＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂの組織分布プロファイルは非常に異なり、これらの２つのアイソフォームが生理的な見地から別個の機能を有することを示唆している。ＰＤＥ７Ａが造血細胞、肺、胎盤、ライディッヒ細胞、脾臓、腎臓の集合管および副腎中で豊富に発現されているが、ＰＤＥ７Ｂの強い発現は、膵臓、心臓、甲状腺および骨格の筋肉中に検出される（ＧｉｅｍｂｙｃｚおよびＳｍｉｔｈ、Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ、（２００６）３１、２０７−２２９）。しかし、ＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７ＢのメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の共発現がいくつかの組織において観察される。この共発現は、骨芽細胞（Ａｈｌｓｔｒｏｍら、Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．、（２００５）１０、３０５−３１９）および脳のいくつかの部位、すなわち、皮質、歯状回、嗅覚器系の大半の構成部分、線条体、多数の視床核および海馬の錐体細胞（Ｍｉｒｏら、Ｓｙｎａｐｓｅ、（２００１）４０、２０１−２１４；Ｒｅｙｅｓ−Ｉｒｉｓａｒｒｉら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、（２００５）１３２、１１７３−１１８５）のいくつかの領域において見られる。対照的に、脳のいくつかの領域において、２つのアイソフォームの１つのみが発現される。したがって、ＰＤＥ７ＡのｍＲＮＡのみが脳幹の多くの核中に存在する。同様に、ＰＤＥ７ＢのｍＲＮＡは、アコンベンス（ａｃｃｏｍｂｅｎｓ）核と迷走神経背側核に高濃度で存在するが、ＰＤＥ７ＡのｍＲＮＡはそこでは検出されない（Ｍｉｒｏら、Ｓｙｎａｐｓｅ、（２００１）４０、２０１−２１４；Ｒｅｙｅｓ−Ｉｒｉｓａｒｒｉら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、（２００５）１３２、１１７３−１１８５）。
【００１１】
タンパク質ＰＤＥ７Ａ１は、血液Ｔリンパ球、気管支の上皮細胞系、肺繊維芽細胞および好酸球中でよく発現される（Ｓｍｉｔｈら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、（２００３）２８４：Ｌ２７９−Ｌ２８９）。いくつかの報告によると、Ｔリンパ球の活性化にＰＤＥ７Ａが役割を果たしているかもしれない（Ｌｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、（１９９９）２８３、８４８−８５１；Ｇｌａｖａｓら、ＰＮＡＳ、（２００１）９８、６３１９−６３２４；Ｎａｋａｔａら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００２）、１２８、４６０−４６６；Ｓｍｉｔｈら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（２００４）６６、１６７９−１６８９）。Ｔリンパ球（ＣＤ４＋およびＣＤ８＋）、単球、好中球、肺胞マクロファージ、または気道および肺静脈の平滑筋の細胞などの、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の発病に中心的な役割を果たす細胞中で、タンパク質ＰＤＥ７Ａ１はまた発現される（Ｓｍｉｔｈら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、（２００３）２８４：Ｌ２７９−Ｌ２８９）。ＰＤＥ７Ａの、前炎症性細胞および免疫系細胞中での局在化、およびＴリンパ球の活性化における潜在的な役割は、Ｔリンパ球と関係する疾患の分野、および気道の疾患の分野で、ＰＤＥ７の選択的阻害剤が用途を有する可能性を示唆する。
【００１２】
また、タンパク質ＰＤＥ７Ａは、慢性リンパ性白血病を患う患者に由来するＢリンパ球、およびＷＳＵ−ＣＬＬ Ｂリンパ球細胞系中に存在する。ＩＣ２４２（ＰＤＥ７の特異的阻止剤）でＷＳＵ−ＣＬＬ細胞を処理すると、ＰＤＥ７Ａの発現が増加する（Ｌｅｅら、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ、（２００２）１４、２７７−２８４）。さらに、タンパク質ＰＤＥ７Ｂの発現は、正常な対象の血液から単離されたＰＢＭＣ中でよりも、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ−ＰＢＭＣ）を患う患者の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）において約５から９０倍高いことが示された（ＷＯ２００７／０６７９４６）。ＢＲＬ−５０４８１（ＰＤＥ７の選択的阻害剤）は、用量に依存してＣＬＬ−ＰＢＭＣのアポトーシスを誘発するが、正常な対象のＰＢＭＣに対して影響しない。これらの所見は、ＰＤＥ７の選択的阻害剤がこの種の白血病の治療に効果的である可能性を示唆する。
【００１３】
ＰＤＥ４の選択的阻害剤は、ラットとマウスの骨ミネラル密度を増加させる。また、これらの効果は、破骨細胞の活性の減少、および骨芽細胞の活性の増加と関係するように見える（Ｍｉｙａｍｏｔｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（１９９７）５４、６１３−６１７；Ｗａｋｉら、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（１９９９）７９、４７７−４８３；Ｋｉｎｏｓｈｉｔａら、Ｂｏｎｅ、（２０００）２７、８１１−８１７）。ＰＤＥ７活性は、骨芽細胞中で検出された（Ａｈｌｓｔｒｏｍら、Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．、（２００５）１０、３０５−３１９）。ｃＡＭＰの細胞内の濃度を増加させることによって、ＰＤＥ７の阻害剤は、ＰＤＥ４の阻害剤と同様に、骨減少症と骨粗鬆症の治療に効果的であることが証明され得る。
【００１４】
さらに、最近の研究（ＷＯ２００６／０９２６９１、ＷＯ２００６／０９２６９２）は、ラットの神経障害性疼痛のモデルでのＰＤＥ７の様々な阻害剤の薬理活性を報告しており、様々なタイプの疼痛の治療、より詳しくは神経障害性疼痛の治療における用途を示唆している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００７／０６７９４６号
【特許文献２】国際公開第２００６／０９２６９１号
【特許文献３】国際公開第２００６／０９２６９２号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】ＢｅｎｄｅｒおよびＢｅａｖｏ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（２００６）５８、４８８−５２０
【非特許文献２】Ｌｕｇｎｉｅｒ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．、（２００６）１０９、３６６−３９８
【非特許文献３】Ｍｉｃｈａｅｌｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９３）２６８、１２９２５−１２９３２
【非特許文献４】Ｈａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）２７２、１６１５２−１６１５７
【非特許文献５】Ｗａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、（２０００）２７６、１２７１−１２７７
【非特許文献６】Ｓａｓａｋｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、（２０００）２７１、５７５−５８３
【非特許文献７】Ｇａｒｄｎｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、（２０００）２７２、１８６−１９２
【非特許文献８】ＧｉｅｍｂｙｃｚおよびＳｍｉｔｈ、Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ、（２００６）３１、２０７−２２９
【非特許文献９】Ａｈｌｓｔｒｏｍら、Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．、（２００５）１０、３０５−３１９
【非特許文献１０】Ｍｉｒｏら、Ｓｙｎａｐｓｅ、（２００１）４０、２０１−２１４
【非特許文献１１】Ｒｅｙｅｓ−Ｉｒｉｓａｒｒｉら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、（２００５）１３２、１１７３−１１８５
【非特許文献１２】Ｓｍｉｔｈら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、（２００３）２８４：Ｌ２７９−Ｌ２８９
【非特許文献１３】Ｌｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９９）２８３、８４８−８５１
【非特許文献１４】Ｇｌａｖａｓら、ＰＮＡＳ、（２００１）９８、６３１９−６３２４
【非特許文献１５】Ｎａｋａｔａら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００２）、１２８，４６０−４６６
【非特許文献１６】Ｓｍｉｔｈら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（２００４）６６，１６７９−１６８９
【非特許文献１７】Ｓｍｉｔｈら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、（２００３）２８４：Ｌ２７９−Ｌ２８９
【非特許文献１８】Ｌｅｅら、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ、（２００２）１４、２７７−２８４
【非特許文献１９】Ｍｉｙａｍｏｔｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（１９９７）５４、６１３−６１７
【非特許文献２０】Ｗａｋｉら、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（１９９９）７９、４７７−４８３
【非特許文献２１】Ｋｉｎｏｓｈｉｔａら、Ｂｏｎｅ、（２０００）２７、８１１−８１７
【発明の概要】
【００１７】
本発明の主題は、特に、ＰＤＥ７の強力な阻害剤、または誘導体によってＰＤＥ７およびＰＤＥ８の阻害剤であるキナゾリンジオン誘導体、その調製およびその治療適用である。
【００１８】
発明の目的物質は一般式（Ｉ）に対応する化合物である：
【００１９】
【化１】
式中、
− Ａはアリール基またはヘテロアリールを表し、
− Ｒ１は
■ 水素原子、
■ −Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、アリール基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、前記アルキルは
・１個以上のヒドロキシル基、
・ベンジルオキシ基、
・任意にアリールで置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または
・（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基
によって任意に置換されている。）、
■ 任意に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
を表し、
− Ｒ２は
■ 水素原子、
■ ハロゲン原子、
■ シアノ基、
■ ニトロ基、
■ −ＮＨ２あるいはＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ基によって任意に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
■ −ＯＲａ基（Ｒａは
・水素原子、
・１個以上のハロゲン原子により、１個以上のヒドロキシル基により、アリール基によりおよび／または１個以上のシアノ基により任意に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
・アリール基
を表す。）
を表し、
− Ｒ３は
■ 水素原子、
■ ハロゲン原子、
■ ヒドロキシル基、
■ シアノ基、
■ −ＳＣＦ３基、
■ ニトロ基、
■ オキソ基、
■ −Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル基、−Ｓ（Ｏ）０−２−ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−アリール基（１個以上のハロゲン原子で任意に置換されている。）；
■ アルキルアミノアルキルまたはシクロアルキルアミノアルキル基（それぞれ末端アルキルにおいて任意に置換されている。）、
■ 任意に置換されているスルホンアミド基、
■ アリール基またはヘテロアリール基（前記基は単環式または多環式でありならびにさらに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により、１個以上のハロゲン原子によりまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基により任意に置換されている。）、
■ （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により任意に置換されているヘテロシクロアルキル基、
■ （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基 （
−１個以上のハロゲン原子、
−１個以上のハロゲン原子によりまたは１個以上のヒドロキシル基により置換されていることができるアリール基、
−ヘテロアリール基、
−１個以上のヒドロキシル基（アリール基（自身が１個以上のハロゲン原子で任意に置換されている。）により置換されていることができる。）、または
−ＣＯ（Ｏ）Ｒａ基によりまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により任意に置換されているヘテロシクロアルキル基
により任意に置換されている。）、
■ −Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、
■ −Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、
■ （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基（
−アミノアルキル基、
−アミノシクロアルキル基、
−シクロアルキル基、
−ヘテロシクロアルキル基、
−単環式または多環式ヘテロアリール基、
−１個以上のヒドロキシル基、
−１個以上のハロゲン原子、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
−−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、
−−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、
−オキソ基、および／または
−アリール基（自身が１個以上のハロゲン原子、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｏ−ハロアルキル基および／またはハロアルキル基により任意に置換されている。）
により任意に置換されている。）、
■ −Ｏ−シクロアルキル基、−Ｏ−アリール基または−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基（それぞれ、
−アリール基（自身が１個以上のハロゲン原子によりまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により任意に置換されている。）、
−オキソ基、
−１個以上のハロゲン原子、および／または
−（Ｃ１−Ｃ６）アリキル基（自身がアリール基および／またはオキソ基により置換されていることができる。）
により任意に置換されている。）、
■ −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール基、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール基または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（それぞれ１個以上のハロゲン原子により、シアノ基により、ニトロ基により、１個以上のヒドロキシル基によりまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基により任意に置換されている。）、
■ −Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（（Ｃ１−Ｃ６)アルキル基について
−１個以上のオキソ基，および／または
−１個以上のアリール基（１個以上のハロゲン原子によりおよび／またはＳＯ２基により任意に置換されている。）
により置換されていることができる。）、
■ −ＮＨ−ＣＯ−アリール基または−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール基（それぞれ１個以上のハロゲン原子により任意に置換されている。）
を表し、
あるいは、Ｒ３はＡと一緒に多環式ヘテロアリール基（（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（アリール基（自身が１個以上のハロゲン原子により置換されていることができる。）により任意に置換されている。）により任意に置換されている。）を形成し、
− Ｒ４は水素原子、オキソ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
− Ｒｂは
・水素原子、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（１個以上のハロゲン原子により、１個以上のヒドロキシル基、シアノ、アミノ、ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基によりまたはアリール基（１個以上のハロゲン原子により任意に置換されている。）により任意に置換されている。）、
・（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、
・（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
・アリール基（１個以上のハロゲン原子で任意に置換されている。）
を表し、
−Ｒｃは水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（１個以上のハロゲン原子により任意に置換されている。）を表し、
あるいは次いでＲｂおよびＲｃはこれらが結合している窒素原子と一緒に多環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、
−ｍおよびｎは互いに独立して値０、１または２を表し、ｍ＋ｎは３以下であり、
−ｐおよびｐ’は互いに独立して値１２３を表し、ｐが２以上であるときはＲ２基は別個の炭素原子上にありおよび互いに異なることができ、ならびにｐ’が２以上であるときはＲ３基は別個の炭素原子上にありおよび互いに異なることができ、
−ｑは値０または２を表し、ｑ＝０の場合、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の１位の窒素に結合している窒素含有ヘテロ環基は架橋せず、および
【００２０】
【化２】
の型のものであり、
−ｒは値０または１を表す。
【００２１】
一般式（Ｉ）の化合物は１種以上の不斉炭素を含むことができる。したがってこれらは、対掌体またはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらの対掌体またはジアステレオ異性体、およびラセミ混合物を含むこれらの混合物は本発明内に含まれる。
【００２２】
これらの構造により、一般式（Ｉ）の化合物はまた回転異性体またはアトロプ異性体タイプの異性体の形態で存在することができる。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物はまた、塩基または酸との付加塩の形態で存在することができる。このような付加塩は本発明に含まれる。
【００２４】
これらの塩は、薬学的に許容できる酸で調製されるのが有利である。しかし、例えば一般式（Ｉ）の化合物の精製または分離において使用する他の酸の塩もまた、本発明に含まれる。
【００２５】
一般式（Ｉ）の化合物はまた、結晶性、非晶性または油状の形態で存在する場合があるが、これらの形態は本発明内に含まれる。
【００２６】
一般式（Ｉ）の化合物はさらに、水和物または溶媒和物の形態、すなわち、１個以上の水または溶媒分子との組合せまたは会合の形態で存在する場合がある。このような水和物および溶媒和物も本発明に含まれる。
【００２７】
本発明によると、アミンを含む化合物のＮ−オキシドも本発明に含まれる。
【００２８】
本発明による式（Ｉ）の化合物はまた、１個以上の水素、炭素またはハロゲン、特に塩素またはフッ素原子が、放射性同位体、例えば、水素を置き換えるためにトリチウム、炭素１２を置き換えるために炭素１４に置き換えられた化合物を含む。このような標識化合物は、研究、代謝もしくは薬物動態試験、またはツールとしての生物学的、薬理学的なアッセイに役立つ。
【００２９】
本発明の文脈において、以下の定義が当てはまる：
−（Ｃ１−Ｃ６）において、数字の指標は鎖または環中に存在する、あり得る炭素原子数を確定する。したがって、例として、Ｃ１−Ｃ６は、１から６個の炭素原子を有することができる炭素鎖を表す。同様に、例として、（Ｃ１−Ｃ５）は１から５個の炭素原子を有することができる炭素鎖を表す。または、（Ｃ３−Ｃ６）はまた、３から６個の炭素原子を有することができる、飽和炭素環を表すことができる；
−アルコキシ：直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪鎖を含む−Ｏ−アルキル基；
−アルキニル：例えば１または２個のアセチレン不飽和基を含む、直鎖状または分枝鎖状のモノまたはポリ不飽和脂肪族基。例えば、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基はエチニル、プロピニルなどを表すことができる；
−アルキル：直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族基；例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１から６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペンチルを表し；
−アミノアルキル：−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２基もまた；
−アリール：１個の環当たり５から１４員、好ましくは１個の環当たり５から１０員を含み、任意に置換されている単環芳香族系。単環アリール基の例として、フェニルまたはナフチルを挙げることができる。アリール基は、１個以上のハロゲン原子になり得る基、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチルチオ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、メチルスルホニル基、任意に置換されているアルキルアミノアルキル基またはアルキルアミノシクロアルキル基、アルキルアミノアルコキシまたはシクロアルキルアミノアルコキシ基またはスルホンアミド基などによって置換することができる：
−多環アリール：１個の環当たり５から１４員、好ましくは１個の環当たり５から１０員を含み、少なくとも環の１つが芳香族である２から１０個の環を含む、任意に置換されている多環芳香族系。多環式アリール基の例として、アセアントリレン、アントラセン、アズレン、コロネン、ルビセンまたはナフタレンを挙げることができる。多環式アリール基は、１個以上のハロゲン原子になり得る基、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチルチオ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、メチルスルホニル基、任意に置換されているアルキルアミノアルキルまたはアルキルアミノシクロアルキル基、アルキルアミノアルコキシまたはシクロアルキルアミノアルコキシ基またはスルホンアミド基などによって置換することができる：
−架橋した環：２個の炭素原子を含むことができる単結合または炭素鎖を介して少なくとも２個の炭素原子が連結されている、窒素原子を含む、本発明による二環型構造。例として、上述の環はタイプ：
【００３０】
【化３】
でｑ＝１または２である。
−シクロアルキル：３から８個の炭素原子を含む環状飽和脂肪族基。例としてシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を挙げることができる。
−ハロゲン：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
−ハロアルキル：１から３個のハロゲン原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
−ヘテロアリール：５から１４環員、好ましくは５から１０環員を含み、１から数個の、窒素、酸素または硫黄原子などのヘテロ原子を含む単環の芳香族系。窒素原子は、Ｎ−オキシドの形態とすることができる。例えば、単環式複素環は、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、イソチアゾール、イソオキサゾール、フラン、イミダゾール、モルホリン、チオフェン、ピペラジン、ジアゼチジン、ジヒドロピロリジン、ピペリジン、アゼピンなどとすることができる；二環式複素環は、イソキノリン、プテリジン、クロマンなどとすることができる；三環式複素環は、フェナントロリン、キサンテンなどとすることができる；
−多環ヘテロアリール：１個の環当たり５から１４員、好ましくは１個の環当たり５から１０員を含み、少なくとも環の１個が芳香族である少なくとも環の１個に１から数個の、窒素、酸素または硫黄原子などのヘテロ原子をさらに含む２から１０個の環を含む、任意に置換されている多環芳香族系。多環ヘテロアリール基の例として、インドール、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、キノリン、イソキノリン、インダゾール、キナゾリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２、３−ジヒドロベンゾフラン、２、３−ジヒドロインデン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキナゾリンを挙げることができる。
−ヘテロシクロアルキル：３から８個の原子を含み、少なくとも１個の環に、窒素、酸素または硫黄原子などの１から数個のヘテロ原子または互いに同一であるまたは異なる数個のヘテロ原子を含む、任意に置換されている飽和環。例えば、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ジアゼチジン、ジヒドロピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、イミダゾリジン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペラジン、ジアゼパンなどとすることができる；
−ヒドロキシル：−ＯＨ基；
−ニトロ：−ＮＯ２基；
−オキソ：−Ｃ（Ｏ）−基；
−スルホンアミド：上に定義される式ＳＯ２−Ｎ−アルキルまたはＳＯ２−Ｎ−シクロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルに対応する基；
−トリフルオロメチルチオは式−Ｓ−ＣＦ３によって定義される。
【００３１】
さらに、本説明において、原子または基が、１個以上の定義された基または原子によって置換、または任意に置換されている場合、置換基は、互いに同一であるまたは異なってもよく、適切であるなら、同一の原子または異なる原子によって担われてもよいものと理解される。
【００３２】
本発明の主題である化合物の中で、Ａがアリール基、特にフェニルまたはヘテロアリール基、特にピリジル基を表し、他のすべての置換基および指標が一般式（Ｉ）に定義される、式（Ｉ）の一群の化合物を挙げることができる。
【００３３】
本発明の主題である化合物の中で、ｑ＝０、ｍおよびｎ＝１で、他のすべての置換基および指標が一般式（Ｉ）に定義される、式（Ｉ）の一群の化合物を挙げることができる。
【００３４】
本発明の主題である化合物の中で、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、Ｒｂおよび他の基および指標が一般式（Ｉ）の化合物に対して定義される−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ基によって置換されたメチルを特に表す、式（Ｉ）の一群の化合物を挙げることができる。
【００３５】
本発明の主題である化合物の中で、Ｒ２が−ＯＲａ基を表し、Ｒａ基およびすべての他の基が式（Ｉ）の化合物に対して定義されている一般式（Ｉ）の一群の化合物を挙げることができる。
【００３６】
本発明の主題である化合物の中で、Ｒ２がハロゲン原子またはシアノまたは水素またはヒドロキシルであり、任意に、−ＮＨ２または他に−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ基によって置換され、他の基が式（Ｉ）の化合物に対して定義されている一般式（Ｉ）の一群の化合物を挙げることができる。
【００３７】
本発明の主題である化合物の中で、Ａがフェニルであり、Ｒ１はＲが水素原子を表す−Ｃ（Ｏ）Ｒ基であり、ｑは０に等しく、ｎおよびｍが値１を有し、Ｒ２が−ＯＲａであり、Ｒａが一般式（Ｉ）に定義された、一般式（Ｉ）の一群の化合物を挙げることができる。
【００３８】
本発明の主題である化合物の中で、Ａがフェニルであり、Ｒ１はＲが水素原子を表す−Ｃ（Ｏ）Ｒ基であり、ｑは０に等しく、ｎおよびｍが値１を有し、ｐは２に等しく、Ｒ２の１つが−ＯＲａでありＲ２基の他方はハロゲン原子である、Ｒａが一般式（Ｉ）に定義された、一般式（Ｉ）の一群の化合物を挙げることができる。
【００３９】
本発明の主題である化合物の中で、Ａがフェニルであり、Ｒ１はＲが水素原子を表す−Ｃ（Ｏ）Ｒ基であり、ｑは０に等しく、ｎおよびｍが値１を有し、Ｒ２が−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｂ基で置換されたメチルであり、Ｒｂが一般式（Ｉ）に定義される一般式（Ｉ）の一群の化合物を挙げることができる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２基は２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の６位にあるのが有利である。式（Ｉ）の化合物は、また、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の７位にＲ２基を有することができる。
【００４１】
式（１）の化合物において、ｐ＝１または２であるのが有利である。
【００４２】
本発明の特定の形態において、ｐ’＝２である場合、２個のＲ３基は環系Ａの３および４位にあり、互いに異なっていてもよい。
【００４３】
上に述べられた本発明の化合物の基の組合せは、また本発明による実施形態として本発明に含まれる。
【００４４】
好ましい化合物の例として、以下の化合物を挙げることができる：
Ｎｏ．１：２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリル
Ｎｏ．２：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｎｏ．３：｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
Ｎｏ．４：２−｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリル
Ｎｏ．５：｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
Ｎｏ．１１：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１２：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｎｏ．１３：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１４：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｎｏ．１６：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２０：Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド
Ｎｏ．２２：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−（アミノメチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
Ｎｏ．２３：Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝ホルムアミド
Ｎｏ．２４：Ｎ−｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝ホルムアミド
Ｎｏ．２５：Ｎ−｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド
Ｎｏ．３２：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３：４−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４：４−［３−（４−クロロベンジル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５：メチル４−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾアート
Ｎｏ．３６：４−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸
Ｎｏ．３７：４−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド
Ｎｏ．３８：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３９：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４０：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４１：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４２：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４３：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］アゼパン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４７：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４８：４−［５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４９：４−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．５０：２−（５−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）アセトアミド
Ｎｏ．５１：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．５２：３−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルバルデヒド
Ｎｏ．５６：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．５７：４−［３−（３−クロロベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．５８：４−［３−（４−クロロベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．５９：４−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．７２：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．７４：４−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．７６：４−｛３−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．７８：４−［３−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．７９：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−フルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．８９：２−［５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド
Ｎｏ．９０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．９１：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−エトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．９７：４−［５，７−ジクロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１０２：４−［７−クロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１０８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１１：４−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１２：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（１−メチルエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１７：４−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１８：４−［３−（３−エトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１２４：４−｛３−［３−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１３０：４−［３−（３，４−ジエトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１３１：４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１３３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１３４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１３５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１４３：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１４５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１５５：４−［３−（４−エトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１５８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１６０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−モルホリン−４−イルベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１６５：４−［３−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１６６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１６７：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリジン−３−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１７０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１７５：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］アセトアミド
Ｎｏ．１７８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−プロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１８３：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎｏ．１８４：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Ｎｏ．１８５：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎｏ．１８６：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−エトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１８８：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１カルバルデヒド
Ｎｏ．１８９：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−プロポキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１９０：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−ヒドロキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１９３：４−｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１９４：４−｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２００：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（チオフェン−３−イル）−ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２０１：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２０３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２０６：４−｛３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２０７：２−［４−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎｏ．２１２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２１３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２１５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（チオフェン−２−イル）−ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２１６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（キノリン−７−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２１８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２２３：４−｛３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２２４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−メチルプロポキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２２６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２２８：４−［３−｛４−［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２３０：４−［３−（１−ベンゾチオフェン−５−イルメチル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２３２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２３３：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２３４：４−［３−｛４−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２３９：４−［３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２４０：４−［３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２４２：４−［３−｛４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２４３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（３−（チオフェン−３−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２４５：４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシベンジル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２４６：４−［３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエトキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２５０：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２５１：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２５４：４−｛３−［３−エトキシ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２５８：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２６３：（２Ｒ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］プロパン酸
Ｎｏ．２６４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２７０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２７５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２７６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２７８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２７９：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１−（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８３：［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］酢酸
Ｎｏ．２８５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（６−フェニルピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８７：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８９：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２９２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２９４：４−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ビフェニル−２−カルボニトリル
Ｎｏ．２９５：（２Ｒ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルプロパンアミド
Ｎｏ．２９７：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（チオフェン−２−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２９８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２９９：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３００：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３０１：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド
Ｎｏ．３０２：（２Ｓ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］プロパン酸
Ｎｏ．３０５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−｛［（３Ｒ）−２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル］オキシ｝ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３０６：４−｛３−［４−（シクロブチルメトキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３０７：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３０８：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３０９：４−｛３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１０：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−メチルプロポキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１１：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１２：４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１５：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１６：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１７：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１８：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１９：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２０：４−｛３−［３−エトキシ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２１：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２２：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２３：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２４：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２５：４−［３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエトキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２６：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２７：４−［３−｛４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２８：４−［３−｛［６−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２９：４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ビフェニル−２−カルボニトリル
Ｎｏ．３３０：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３１：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３２：３−［５−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
Ｎｏ．３３３：４−［３−（３，４−ジエトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３４：４−［３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３５：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３６：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３７：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−（モルホリン−４−イル）−ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３８：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−プロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３９：４−｛３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４０：５−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシベンゾニトリル
Ｎｏ．３４１：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−カルボニトリル
Ｎｏ．３４２：４−［３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４３：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４４：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４５：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−エトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４９：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−（２−フルオロエトキシ）ベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５０：４−［３−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５１：４−［３−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５２：４−［３−｛４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５３：４−［３−｛４−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５４：４−［３−｛４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５５：４−［７−フルオロ−３−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５７：２−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−５−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル
Ｎｏ．３５８：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３６０：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３６２：４−［３−｛４−［（４，５−ジクロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３６９：４−［３−｛４−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７１：４−［３−｛３−クロロ−４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−５−エトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７３：４−［３−｛３−クロロ−４−［（２，４−ジクロロベンジル）オキシ］−５−エトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７５：４−［７−フルオロ−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７６：４−［３−｛４−［（３，５−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７７：４−［３−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−３−メトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７９：４−［３−｛４−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８０：４−［３−｛４−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８１：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８２：４−［３−｛４−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８３：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８４：４−［３−｛４−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８５：４−｛［４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル
Ｎｏ．３８６：３−｛［４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル
Ｎｏ．３８７：４−［３−｛４−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８８：４−［３−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８９：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛４−［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３９０：４−［７−フルオロ−３−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３９１：４−［３−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３９２：４−｛３−［４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３９３：４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル３，４−ジクロロベンゼンスルホナート
Ｎｏ．３９４：４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェニル３，４−ジクロロベンゼンスルホナート
Ｎｏ．４０３：３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェニル］ベンズアミド。
【００４５】
本発明の別の主題は、一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法である。
【００４６】
本発明の化合物は以下のスキーム１から４において例証された方法によって調製することができる。
【００４７】
以下のものにおいて、用語「脱離基」は電子対の離脱でヘテロリシス結合の開裂によって容易に置換することができる基を意味するものと理解される。したがってこの基は、例えば置換反応の中で別の基と容易に置き換えることができる。そのような脱離基は、例えば、ハロゲン、活性化ヒドロキシル基、メシラート、トシラート、トリフラートなどである。脱離基の例およびこれらの調製についての参考文献は「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊ．Ｍａｒｃｈ，第３版，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐｐ．３１０−３１６から与えられる。
【００４８】
用語「保護基ＰＧ」は、それに影響する可能性のある化学反応中に官能基または位置の反応性を阻止し、当業者に知られている方法による開裂の後に分子を復活させることを可能にする基を意味するものと理解される。
【００４９】
用語「アミンまたはアルコールのための一時的保護基」はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ刊，１９９９，およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ Ｐ．Ｊ．，１９９４，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇに記載されているものなどの保護基を意味するものと理解される。
【００５０】
例えば、アミンのための一時的保護基として：ベンジルまたは（酸性媒体中で開裂し得るｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、水素化分解によって開裂し得るベンジルオキシカルボニルなどの）カーバマート、カルボン酸のための一時的保護基として：（塩基性または酸性媒体中で加水分解され得るメチルまたはエチルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの）水素化分解性アルキルエステルおよびベンジルエステル、アルコールまたはフェノールのための一時的保護基として：テトラヒドロピラニル、メチルオキシメチルまたはメチルエトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびベンジルエーテル、カルボニル誘導体のための一時的な保護基として：例えば１，３−ジオキサン−２−イルまたは１，３−ジオキソラン−２−イルなどの直鎖状または環状アセタールを挙げることができ、上に引用された、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓに記載されている周知の一般法を参考にすることができる。
【００５１】
当業者は、状況によって適切な保護基を選択することができる立場にあるだろう。式（Ｉ）の化合物は他の官能基のための前駆の基を含むことができ、この官能基は続いて１つ以上の他の段階で生成される。
【００５２】
以下の一般的な合成スキームにおいて、出発化合物と反応物は、これらの調製法が記載されない場合、市販である、または文献に記載されている、または他にその中に記載されている、または当業者に知られている方法によって調製され得る。
【００５３】
本発明の化合物の純粋な対掌体は、対掌体として純粋な前駆物質から、または他にキラル相クロマトグラフィーその他によって、または化合物が酸またはアミン官能基を含む場合、それぞれのキラルのアミンまたはキラルの酸との化合物（Ｉ）の反応によって得られるジアステレオ異性体塩の選択的な結晶化によって、得ることができる。
【００５４】
本発明の１つの実施形態によると、一般式（Ｉ）の化合物は以下のスキーム１から４により得ることができる。明瞭さに配慮して、Ｒ４基は水素であるとして選ばれ、ｐとｐ’は１と２をそれぞれ表し、Ｒ２とＲ３基はスキームに示されるように設定された。しかし、Ｒ４が一般式（Ｉ）に定義された通りであり得ること、また、Ｒ２とＲ３は一般式（Ｉ）に示す位置を有することができ、ｐおよびｐ’は一般式（Ｉ）に定義される通りであり得ることを理解されたい。
【００５５】
下記に述べられた合成経路は、単に例証として役立ち、状況を限定するものではない。当業者は、困難を伴わないで下記の教示を、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ、ｎ、ｐ、ｐ’およびｑが一般式（Ｉ）に定義された通りである式（Ｉ）の化合物に適用することができる。
【００５６】
スキーム１によると、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）［式中、Ｒ’は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、また、Ｒ２は式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。］の化合物を、酸性媒体およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによる還元的アミノ化反応によって得られる。式（ＩＩＩ）の化合物のＰＧ基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｂｏｃ）であるのが有利とすることができる、アミン官能基のための保護基である。このようにして形成された式（ＩＶ）の化合物は続いて当業者に周知の方法によって、クロロギ酸アルキルまたはアリールでアシル化され、式（Ｖ）［式中、Ｒ”は、置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはアリール基を表す。］の化合物が得られる。塩基性媒体中の加水分解反応によって、式（ＶＩ）の化合物を得ることが可能になり、式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ３は式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。］の化合物とのカップリング反応によって、式（ＶＩＩＩ）の化合物をもたらす。塩基性媒体中の分子内環化反応は、式（ＩＸ）のキナゾリンジオン誘導体を得ることを可能にする。アミン官能基のための保護基ＰＧは、ＰＧがｂｏｃである場合、例えば酸性媒体中で続いて開裂され式（Ｉａ）の化合物を与え、これはアシル化反応によって式（Ｉｂ）の化合物が得られる。
【００５７】
式（Ｉａ）の化合物は式（Ｉ）の化合物であり、式（Ｉｂ）の化合物などの、式（Ｉ）の他の化合物の中間体として働くことができる。
【００５８】
【化４】
Ｒ２が−ＯＲａを表し、Ｒａが式（Ｉ）の化合物に対して定義された式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｄ）に対応する。これらは、以下のスキーム２による式（Ｘ）の化合物から得ることができる。式（Ｘ）の化合物の水素化分解反応によって得られる式（Ｉｃ）の化合物は、セシウム炭酸塩（Ｃｓ２ＣＯ３）などの塩基の存在下、例えばＲａ−Ｘ［式中、Ｒａは式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｘは（例えばハロゲン原子などの）脱離基を表す。］タイプのアルキル化剤とのアルキル化反応、またはＲａＯＨ［Ｒａが式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである］タイプのアルコールとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１年、１）にかけられ、式（Ｉｄ）の化合物が得られる。
【００５９】
式（Ｘ）の化合物および式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、式（Ｉｄ）の化合物などの、式（Ｉ）の他の化合物の中間体として働くことができる。
【００６０】
【化５】
【００６１】
代替として、式（Ｉｄ）の化合物はスキーム３に記載されている手順に従うことにより得ることができる。
【００６２】
式（ＸＩＩ）の化合物は、塩基の存在下に式（ＸＩ）［式中、Ｒ’は上に定義された通りである］の化合物、およびＲａＯＨ［式中、Ｒａは式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである］のタイプのアルコールを含む芳香族求核置換反応によって得られる。式（ＸＩＩ）の化合物のニトロ基を還元すると、対応するアニリノ誘導体（ＸＩＩＩ）をもたらす。ＰＧが、例えばｂｏｃなどの、アミン官能基のための保護基である式（ＩＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応によって、式（ＸＩＶ）の化合物をもたらす。式（ＸＶ）の化合物は、酸性媒体中でイソシアン酸カリウム（ＫＮＣＯ）との式（ＸＩＶ）の化合物の反応によって得られる。塩基性媒体中の分子内環化反応は、式（ＸＶＩ）の化合物を得ることを可能にする。保護基ＰＧは、当業者に周知の方法によって開裂され、式（ＸＶＩＩ）の化合物が得られる。アシル化反応は式（ＸＶＩＩＩ）の化合物をもたらす。最終的に、式（Ｉｄ）の化合物は、セシウム炭酸塩などの塩基の存在下、タイプ（ＸＩＸ）［式中、Ｘはハロゲン原子などの脱離基を表す］の誘導体とのアルキル化反応によって、またはタイプ（ＸＸ）のベンジルアルコールとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応のいずれかによって得られる。化合物（ＸＩＸ）および（ＸＸ）において、Ｒ３は上に定義された通りである。
【００６３】
【化６】
【００６４】
式（Ｉｅ）および（Ｉｆ）［式中、Ｒ２は、より詳しくはタイプ−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂの基を表し、Ｒｂは式（Ｉ）の化合物において定義されている］の化合物は、以下のスキーム４によって調製することができる。
【００６５】
スキーム３においては例証されたＲ２基が−Ｏ−Ｒａタイプでキナゾリンジオン構造（例えば、化合物（ＸＶＩＩＩ）参照）の６位にあるが、しかし同一のキナゾリンジオン基の７位に、一般式（Ｉ）に定義される第２のＲ２基を持ち得ることが理解される。
【００６６】
タイプ（ＸＸＩ）［式中、Ｒ’およびＰＧ’は上に定義された通りであり、ＰＧ’基はｂｏｃであるのが有利である］の化合物のニトロ基を還元すると、対応するアニリノ誘導体（ＸＸＩＩ）をもたらし、（ＸＸＩＩ）は、還元アミノ化反応によって、酸性媒体中で、（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの）還元剤の存在下で有利に、式（ＩＩＩ）［式中、ＰＧは、アミンのためのベンジルオキシカルボニル保護基を表す］の化合物と反応して、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物が得られる。Ｒ”が置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはアリール基を表すギ酸アルキルまたはアリールとのアシル化反応は、式（ＸＸＩＶ）の化合物をもたらす。式（ＸＸＶ）のキナゾリンジオン類似体は、塩基性媒体中の加水分解反応、次いで式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ３は式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。］の化合物とのカップリング反応、および後続の塩基性媒体中の分子内環化反応によって得ることができる。ＰＧ’基（好ましくはｂｏｃ）は、続いて酸性媒体中で開裂され式（ＸＸＶＩ）の化合物をもたらし、アシル化によって、式（ＸＶＩＩ）［式中、Ｒｂは式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。］の化合物が得られる。（ＸＸＶＩＩ）のＰＧ保護基は水素化分解反応によって開裂され式（Ｉｅ）の化合物が得られる。最終的に、式（Ｉｆ）の化合物は式（Ｉｅ）の化合物のアシル化反応によって得られる。
【００６７】
【化７】
【００６８】
当業者がその知識と文献に照らして、一般式（Ｉ）に記載されているすべての基の導入を可能にする他の適切な保護基を選択することができる立場にあることは明白である。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物が架橋した環を含む場合、式（Ｉ）の化合物は、上に記載された合成経路の１つによって差異無く得ることができる。
【００７０】
下記手順および実施例は、本発明によるいくつかの化合物の調製を記載する。これらの手順と実施例は限定しておらず、単に本発明を例証する役目をするものである。
【００７１】
下記の手順および実施例において：
−質量スペクトルは、Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＺタイプ（Ｗａｔｅｒｓ）またはＺＱ ４０００タイプ（Ｗａｔｅｒｓ）の四重極分光計を用い陽イオンエレクトロスプレーイオン化モードで作成される；
−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルはフーリエ変換分光器（Ｂｒｕｋｅｒ）で３００℃（交換可能なプロトンは記録されない）の温度で作成される；
−ｓ＝一重線、
−ｄ＝二重線、
−ｍ＝多重線、
ｂｒ＝幅広の信号
−ｔ＝三重線、
−ｑ＝四重線
−ＤＭＳＯ−ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド、
−ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム。
【００７２】
溶媒の混合物は体積比で定量される。
【００７３】
ＮＭＲスペクトルおよび質量スペクトルによって、下記の実施例で得られる化合物の構造を確認する。
【００７４】
以下の実施例においては、以下の略語が用いられる：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＩＢＣＦ：クロロギ酸イソブチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＡＴ：室温
ｍｉｎ：分
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＮＥｔ３：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【実施例】
【００７５】
以下の実施例では、本発明によるいくつかの化合物の調製を記載する。これらの実施例は限定しておらず、単に本発明を例証する役目をするものである。実施例における化合物の番号は、下表に与えられたものを参照し、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的性質が示される。
【００７６】
実施例１：化合物番号６
｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−フォルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリルの調製
【００７７】
【化８】
【００７８】
段階１．１：
１，１−ジメチルエチル４−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【００７９】
【化９】
２ｇのメチル２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）ベンゾアート、３．１ｇの１，１−ジメチルエチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート、および３．２９ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３のＡｃＯＨ１０ｍｌ中の混合物に、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙ）を１１０℃で２０分間照射する。２ｇのメチル２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）ベンゾアートの他の２ロットで同一の反応を繰り返す。３つの反応媒体を混ぜ合わせる。混ぜ合わせた生成物を、ＡｃＯＥｔに投入する。有機相は、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、溶媒は減圧下蒸発させる。残留物は、溶離液にＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物（体積比５／９５から体積比３０／７０まで）を用いシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、１０．２ｇの予想される生成物が得られる。
【００８０】
段階１．２：
１，１−ジメチルエチル４−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］［（２−メチル−プロポキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【００８１】
【化１０】
段階１．１で得られる２ｇの１，１−ジメチルエチル４−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート、０．８７ｍｌのＤＩＥＡ、１．７８ｍｌのＩＢＣＦおよび１ｇのＮａＯＨのＤＣＥ１０ｍｌ中の混合物に、マイクロ波を８０℃で３０分間照射する。２ｇの１，１−ジメチルエチル４−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートの他の４ロットで同一の反応を繰り返す。５つの反応媒体を混ぜ合わせる。混ぜ合わせた生成物は、ＡｃＯＥｔに投入してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。残留物は、溶離液にＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物（体積比１０／９０から体積比５０／５０まで）を用いシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、９．３ｇの予想される生成物が得られる。
【００８２】
段階１．３：
５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ）安息香酸ナトリウム塩
【００８３】
【化１１】
段階１．２で得られる９．３ｇの１，１−ジメチルエチル４−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートおよび３４．４ｍｌの２Ｎ−ＮａＯＨのＭｅＯＨ５７ｍｌ中の混合物を１００℃で３時間加熱する。この溶液を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭを加える。乾燥をＮａ２ＳＯ４上で行い、ろ過して、溶媒は減圧下で蒸発させ、８．７ｇの予想される生成物が得られる。
【００８４】
段階１．４：
１，１−ジメチルエチル４−［｛４−（ベンジルオキシ）−２−［（３，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル］フェニル｝（イソブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【００８５】
【化１２】
段階１．３で得られる６ｇの５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［（１，１−（ジメチルエトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ）安息香酸のナトリウム塩、および４．４２ｇのＤＩＥＡのＤＭＦ２５０ｍｌ中の混合物を、室温で１５分間撹拌する。６．４８ｇのＨＢＴＵを加え、混合物は３０分間撹拌する。２．４８ｇのベラトリルアミンを加え、反応混合物は４８時間撹拌する。これを減圧下で蒸発させ、残留物はＡｃＯＥｔに投入し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、溶媒は減圧下で蒸発させる。残留物は、溶離液にＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物（体積比２０／８０から体積比６０／４０まで）を用いシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、７．５ｇの予想される生成物が得られる。
【００８６】
段階１．５：
１，１−ジメチルエチル４−［６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【００８７】
【化１３】
段階１．４で得られる２．５ｇの１，１−ジメチルエチル４−［｛４−（ベンジルオキシ）−２−［（３，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル］フェニル｝（イソブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート、および７．４ｇのＮａＯＨのＤＣＥ１８．５ｍｌ中の混合物にマイクロ波を１１０℃で３０分間照射する。同一の反応を２．５ｇの１，１−ジメチルエチル４−［｛４−（ベンジルオキシ）−２−［（３，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル］フェニル｝（イソブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートの他の２ロットで繰り返す。３つの反応媒体を混ぜ合わせる。混ぜ合わせた生成物は、ＤＣＭに投入し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、溶媒は減圧下で蒸発させ、６．６ｇの予想される生成物が得られる。
【００８８】
段階１．６：
６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【００８９】
【化１４】
段階１．５で得られる。３．５ｇの１，１−ジメチルエチル４−［６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートおよび２５ｍｌのＴＦＡのＤＣＭ５０ｍｌ中の混合物を、室温で２時間撹拌する。この混合物をＫ２ＣＯ３で中和する。これをろ過し、ろ液は減圧下で蒸発させる。残留物はＤＣＭに投入し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで８％ＮａＯＨ溶液で洗浄する。この溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過し、溶媒は減圧下で蒸発させ、２．６７ｇの予想される生成物が得られる。
【００９０】
段階１．７：
４−［６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
【００９１】
【化１５】
段階１．７で得られる０．６ｇの６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、および０．１１３ｇのギ酸アンモニウムのＡＣＮ５ｍｌ中の混合物にマイクロ波を１４０℃で１時間照射する。この混合物をろ過し、ろ液は減圧下で蒸発させ、０．６２ｇの予想される生成物が得られる。
【００９２】
段階１．８：化合物番号５：
４−（３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
【００９３】
【化１６】
段階１．７で得られる０．６１８ｇの４−［６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド、０．４４ｇのギ酸アンモニウムおよび０．１２４ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）のＥｔＯＨ１０ｍｌ中の、前もって窒素パージされた混合物に、８０℃で２時間マイクロ波を照射する。この混合物をろ過し、ろ液は減圧下で蒸発させ、０．５１３ｇの予想される生成物が得られる。
【００９４】
段階１．９：化合物番号６：
｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−フォルミルピペリジン４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
【００９５】
【化１７】
３ｍｌのＤＭＦ中の、段階１．８で得られる０．１７ｇの４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド、および０．２５ｇのＣｓ２ＣＯ３を室温で１５分撹拌する。ブロモアセトニトリル０．０５６ｇを加え、反応混合物に続いて、１００℃で１５分間マイクロ波を照射する。これを減圧下でろ過し蒸発させる。残留物は、溶離液にＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物（体積比１／９９から体積比４／９６まで）を用いシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、０．１１２ｇの予想される生成物が得られる。
【００９６】
実施例２：化合物番号３
｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリルの調製
【００９７】
【化１８】
【００９８】
段階２．１：
１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【００９９】
【化１９】
段階１．６で得られる０．６ｇの６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび０．２４ｇのＮＥｔ３のＤＣＭ１０ｍｌ中の、０℃に冷却した混合物に、０．１４ｇの塩化アセチルを加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。これを、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で２度洗浄し、ろ過し、次いで、ろ液を減圧下で蒸発させ、０．６４ｇの予想される生成物が得られる。
【０１００】
段階２．２：化合物番号２：
１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１０１】
【化２０】
段階２．１で得られる、０．６４ｇの１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、０．４４ｇのギ酸アンモニウムおよび０．１２５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）のＥｔＯＨ１０ｍｌ中の、前もって窒素パージされた混合物に、８０℃で２時間マイクロ波を照射する。この混合物をろ過し、ろ液は減圧下で蒸発させ、０．４８ｇの予想される生成物が得られる。
【０１０２】
段階２．３：化合物番号３
｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
【０１０３】
【化２１】
ＤＭＦ３ｍｌ中の、段階２．２で得られる０．１２ｇの１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび０．１７２ｇのＣｓ２ＣＯ３を室温で１５分間撹拌する。０．０３８ｇのブロモアセトニトリルを加え、反応混合物に続いて１００℃で１５分間マイクロ波を照射する。これをろ過し、ろ液は減圧下で蒸発させる。残留物は、溶離液にＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物（体積比１／９９から体積比４／９６まで）を用いシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、０．０９４ｇの予想される生成物が得られる。
【０１０４】
実施例３：化合物番号３４
４−［３−（４−クロロベンジル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒドの合成
【０１０５】
【化２２】
【０１０６】
段階３．１：
メチル５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ニトロベンゾアート
【０１０７】
【化２３】
１７．３１ｇのメチル５−フルオロ−２−ニトロベンゾアート、９．６４ｇのＮＥｔ３および３２．７１ｇの２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカンの無水ＴＨＦ２５０ｍｌ中の溶液に、８．５３ｇの２，２−ジフルオロエタノールを加える。この混合物を室温で３０分間撹拌する。溶媒は減圧下で蒸発させる。水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出を行う。その抽出液を、１Ｎ−ＨＣｌ水溶液、水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。これをＭｇＳＯ４上で乾燥しろ過して、溶媒を減圧下で蒸発させ、２１ｇの予想される生成物が得られる。
【０１０８】
段階３．２：
メチル２−アミノ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンゾアート
【０１０９】
【化２４】
ＡｃＯＥｔ３００ｍｌ、ＥｔＯＨ５０ｍｌおよびＡｃＯＨ５ｍｌの混合物中の、段階３．１で得られる２１ｇのメチル５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ニトロベンゾアートおよび１ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を水素雰囲気下で室温で２４時間撹拌する。
【０１１０】
この混合物をろ過し減圧下で蒸発させて、１８．６ｇの予想される生成物が得られる。
【０１１１】
段階３．３：
１，１−ジメチルエチル４−｛［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１１２】
【化２５】
ＡｃＯＨ１５ｍｌ中の、４ｇのメチル２−アミノ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンゾアートおよび段階３．２で得られる６．８８ｇの１，１−ジメチルエチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートの混合物を９０℃で１０分間加熱する。これを放冷して室温にし７．３ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。この混合物を室温で１２時間撹拌する。これをＡｃＯＥｔで抽出し、抽出液は飽和Ｋ２ＣＯ３溶液、次いで水で洗浄する。これをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し減圧下で蒸発させ、６．６３ｇの予想される生成物が得られる。
【０１１３】
段階３．４：
１，１−ジメチルエチル４−｛カルバモイル［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メトキシカルボニル）−フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１１４】
【化２６】
段階３．３で得られる６．６３ｇの１，１−ジメチルエチル４−｛［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートのＡｃＯＨ４０ｍｌ中の溶液に、１．９５ｇのイソシアン酸カリウムの水４ｍｌ中の溶液を加える。この混合物は、室温で１２時間撹拌する。これをＡｃＯＥｔで抽出し、抽出液は飽和Ｋ２ＣＯ３溶液、次いで水で洗浄する。これをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、６．９５ｇの予想される生成物が得られる。
【０１１５】
段階３．５：
１，１−ジメチルエチル４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１１６】
【化２７】
ジオキサン１０ｍｌおよび１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液５ｍｌの混合溶液中の、段階３．４に得られた２．５ｇの１，１−ジメチルエチル４−｛カルバモイル［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートに１３０℃で３０分間マイクロ波を照射する。抽出をＡｃＯＥｔで行い、抽出液は１Ｎ−ＨＣｌ水溶液で中和し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、ろ過し減圧下で蒸発させた。得られた残留物は、ＡｃＯＥｔ／ペンタン混合液中で粉末にし、予想される生成物が得られる。段階３．４に得られた１，１−ジメチルエチル４−｛カルバモイル［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートの２．５ｇの他の２ロットで同一の反応を繰り返し、合計、５．６３ｇの予想される生成物を得た。
【０１１７】
段階３．６：
６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１１８】
【化２８】
段階３．５で得られる５．６３ｇの１，１−ジメチルエチル４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートのギ酸７０ｍｌ中の溶液を室温で２時間撹拌する。溶媒は減圧下で蒸発させ、ギ酸塩の形態の予想される生成物６．１３ｇが得られる。
【０１１９】
段階３．７：
４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
【０１２０】
【化２９】
段階３．６に得られた６．１３ｇの６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび３．１２ｇのギ酸アンモニウムの、ＡＣＮ２８ｍｌおよびジオキサン２８ｍｌ中の混合物に１４０℃で１時間マイクロ波を照射する。反応混合物を水に投入する。その混合物をろ過し、沈殿を水、次いでエーテルで洗浄し４．４７ｇの予想される生成物が得られる。
【０１２１】
段階３．８：化合物番号３４
４−［３−（４−クロロベンジル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−９−カルバルデヒド
【０１２２】
【化３０】
段階３．７で得られる０．１５ｇの４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド、０．０９６ｇの１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンおよび０．３ｇのＣｓ２ＣＯ３のＤＭＦ３ｍｌ中の混合物を、室温で１時間撹拌する。ＡｃＯＥｔを加え、洗浄を水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で行う。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥しろ過し、減圧下で蒸発させる。残留物を溶離液にＡｃＯＥｔを用いシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、０．１１６ｇの予想される生成物が得られる。
【０１２３】
実施例４：化合物番号４９
４−｛３−［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒドの合成
【０１２４】
【化３１】
段階３．７で得られる０．１５ｇの４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド、０．１４２ｇの［４−（シクロペンチロキシ）−３−メトキシフェニル］メタノールおよび０．２２３ｇのＰＰｈ３の無水ＴＨＦ３ｍｌ中の溶液に、０．１７２ｇのＤＩＡＤを加える。この混合物を、室温で１２時間、次いで６０℃で１時間撹拌する。これを減圧下で蒸発させ、残留物は、溶離液にＡｃＯＥｔを用いシリカゲルで精製し、０．０８３ｇの予想される生成物が得られる。
【０１２５】
実施例５：化合物番号２０
Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−フォルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミドの合成
【０１２６】
【化３２】
【０１２７】
段階５．１：
メチル２−アミノ−５−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンゾアート
【０１２８】
【化３３】
０．２７３ｇのメチル５−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ）］メチル｝−２−ニトロベンゾアート、０．１６６ｇのギ酸アンモニウムおよび０．０９４ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の、前もって窒素パージしたＥｔＯＨ１０ｍｌ中の混合物に、１２０℃で５分間マイクロ波を照射する。この混合物をろ過し、ろ液は減圧下で蒸発させる。残留物は、溶離液にＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物（体積比５／９５から体積比３０／７０まで）を用いシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、０．２ｇの予想される生成物が得られる。
【０１２９】
段階５．２：
ベンジル４−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ）メチル−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１３０】
【化３４】
１．６６ｇのベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートおよび段階５．１で得られる１ｇのメチル２−アミノ−５−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンゾアートのＤＣＭ２０ｍｌ中の溶液を、ＤＣＭ２０ｍｌおよびＡｃＯＨ０．４１ｍｌの混合物中の２．０４ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の懸濁液に室温で滴下する。混合液は、室温で１５時間撹拌し、次いでさらなる２．０４ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加する。６時間の撹拌後、１．６６ｇのベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートを加え、この混合物を室温で４８時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、抽出をＤＣＭで行う。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で２度洗浄する。これをＮａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過し、ろ液は減圧下で蒸発させる。残留物は、溶離液にＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物（体積比５／９５から体積比４０／６０まで）を用いシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、１．６ｇの予想される生成物が得られる。
【０１３１】
段階５．３：
ベンジル４−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］（エトキシカルボニル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１３２】
【化３５】
段階５．２で得られる１．６ｇのベンジル４−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートのＤＣＭ１１ｍｌ中の溶液に、２．０８ｇのＤＩＥＡおよび次いで１．７４５ｇのクロロギ酸エチルを加える。この混合物を、室温で４日間撹拌する。これを減圧下で蒸発させる。残留物は１０ｍｌのピリジン（１０ｍｌ）に投入し、０．７ｇのクロロギ酸エチルを加える。この混合物を室温で４時間撹拌する。これを減圧下で蒸発させる。残留物は、溶離液にＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物（体積比１０／９０から体積比３０／７０まで）を用いシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、０．８７５ｇの予想される生成物が得られる。
【０１３３】
段階５．４：
ベンジル４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝−メチル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１３４】
【化３６】
段階５．３で得られる０．１６５ｇのベンジル４−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］（エトキシカルボニル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートおよび０．０２８ｇのＬｉＯＨのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（７０／３０）５ｍｌ中の混合物を、室温で１５時間撹拌する。この混合物に続いて、１００℃で１時間マイクロ波を照射する。これをろ過し、ろ液は減圧下で蒸発させる。残留物は５ｍｌのＤＭＦに投入する。０．１０８ｇのＤＩＥＡを加え、混合物は室温で１０分間撹拌する。０．１５９ｇのＨＢＴＵを加え、混合物は室温で３０分間撹拌する。０．０６１ｇのベラトリルアミンを続いて加え、混合物は室温で１時間撹拌する。０．５ｍｌのＤＢＵを加え、混合物は室温で４８時間撹拌する。これを減圧下で蒸発させ、残留物はＡｃＯＥｔに投入する。この溶液は、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で３回、水で２回洗浄する。これをＮａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過し、ろ液は減圧下で蒸発させる。残留物は、溶離液にＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ混合物（体積比１０／９０から体積比２０／８０まで）を用いシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、０．１０４ｇの予想される生成物が得られる。
【０１３５】
段階５．５：
ベンジル４−［６−（アミノメチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１３６】
【化３７】
段階５．４で得られる０．１０２ｇのベンジル４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝−メチル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート、および０．５ｍｌのＴＦＡのＤＣＭ９．５ｍｌ中の溶液を、室温で２時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加える。有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過、ろ液は減圧下で蒸発させ、０．０９ｇの予想される生成物が得られる。
【０１３７】
段階５．６：
ベンジル４−｛６−［（アセチルアミノ）メチル］−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１３８】
【化３８】
段階５．５で得られる０．０４９ｇのベンジル４−［６−（アミノメチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート、および０．０９ｍｌのＮＥｔ３のＤＣＭ３ｍｌ中の溶液に０．０４９ｇの無水酢酸を加え、混合液を室温で１時間撹拌する。ＤＣＭを加え、溶液は飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、次いで１Ｎ−ＨＣｌ溶液、次いで２Ｎ−ＮａＯＨ溶液、次いで水で洗浄する。有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過し、ろ液は減圧下で蒸発させ、０．１０４ｇの予想される生成物が得られる。
【０１３９】
段階５．７：
Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド
【０１４０】
【化３９】
段階５．６で得られる０．１ｇのベンジル４−｛６−［（アセチルアミノ）メチル］−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、０．０１６ｇのギ酸アンモニウムおよび０．０１８ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の、前もって窒素パージされたＥｔＯＨ２ｍｌ中の混合物に、マイクロ波を８０℃で３０分間照射する。その混合物をろ過し、ろ液は減圧下で蒸発させて、０．０７７ｇの予想される生成物が得られる。
【０１４１】
段階５．８：化合物番号２０
Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−フォルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド
【０１４２】
【化４０】
段階５．７で得られる０．０７０ｇのＮ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミドおよび０．０２８ｇのギ酸アンモニウムのＡＣＮ２ｍｌ中の混合物に１４０℃で１時間マイクロ波を照射する。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。残留物は、溶離液にＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物（体積比０．５／９９．５から体積比７／９３まで）を用いシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、０．０３５ｇの予想される生成物が得られる。
【０１４３】
本発明による一般式（Ｉ）に対応する化合物およびまたそれらの中間体（特に化合物３２、５５、１２０および２５７）のうちのいくつかの化学構造、および物理的性質は、以下の表に示される。
【０１４４】
【表１】
【０１４５】
本発明の化合物は、治療上の活性物質としての利点を示した薬理学的な試行の主題を形成する。
【０１４６】
１）ＰＤＥ７に関する本発明による化合物の阻害活性の測定
ＰＤＥ７を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力は、酵素反応を停止させた後、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）セルロース上の薄層クロマトグラフィーによる、放射性５’−ＡＭＰ（酵素反応の生成物）からの放射性ｃＡＭＰ（ＰＤＥ７の基質）の分離に基づいた酵素アッセイを用いることよって測定される。５’−ＡＭＰはＰＥＩセルロースから定量的に抽出され、その放射能は液体シンチレーション計数器を用いて測定される。
【０１４７】
ＰＤＥ７に関する式（１）の化合物の阻害活性は、ＰＤＥ７の酵素活性を５０％低減することを可能にするアッセイにおいて試験される化合物（阻害剤）の濃度として定義される、阻害定数ＩＣ５０によって表される。ＩＣ５０値が低いほど、化合物の阻害能力は大きい。
【０１４８】
材料
［３Ｈ］−ｃＡＭＰ（ＮＥＴ２７５；２５から４０Ｃｉ／ミリモル）は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ、米国）から購入され、ロリプラムはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミズーリ州、米国）から購入され、薄層クロマトグラフィー用プラスチックでできたポリエチレンイミンセルロースＦのシートは、Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、独国）から購入された。用いられた他のすべての製品は市販品に由来する。
【０１４９】
酵素
ヒトＰＤＥ７を、ＢｌｏｏｍおよびＢｅａｖｏ（Ｐｒｏｔ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．米国（１９９６）９３、１４１８８−１４１９２）に記載された方法と類似した方法に従って、ＨＵＴ−７８細胞系から部分的に精製した。得られた酵素製剤は、２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．０）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのジチオトレイトールおよび２０％グリセリンを含む緩衝液に−８０℃で保存される。部分精製されたＰＤＥ７がＰＤＥ４で汚染されているので、完全にＰＤＥ４活性を阻害するために酵素アッセイで１０μＭのロリプラム（ＰＤＥ４の選択的阻害剤）を添加する必要がある。下記に述べる放射化学測定を用いて測定されたｃＡＭＰに対するＰＤＥ７のミハエリス定数（Ｋｍ）は、２１ｎＭである。
【０１５０】
本発明による化合物の溶液
ＰＤＥ７阻害剤として試験する式（Ｉ）の化合物を１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解する。続いてこれらの溶液を、所望の濃度の溶液を得るためにＤＭＳＯに階段式に希釈する。希釈した液は、続いて２０分の１のアッセイ緩衝液に希釈し、５％のＤＭＳＯ溶液が得られる。後者は、最終的に５分の１の酵素アッセイに希釈する。
【０１５１】
（混入したＰＤＥ４活性を完全に阻害するためにアッセイに加えられる）ロリプラムの溶液は、酵素のアッセイと同一の方法で調製され、１％のＤＭＳＯが得られる。
【０１５２】
ＰＤＥ７の酵素のアッセイ
アッセイは４０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン、０．０６３μＣｉの［３Ｈ］−ｃＡＭＰ（１５から２５ｎＭのｃＡＭＰ濃度に対応する）、１０μＭのロリプラムおよびＰＤＥ７を含む１００μｌの最終容積の１．５ｍｌ−Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ管中で行われる。アッセイは、ＰＤＥ７阻害剤として試験する化合物が欠如（対照試料）または存在（処理試料）下で行われる。アッセイにおいてＤＭＳＯの終濃度は２％である。この反応は酵素の添加によって始められ、試料は室温で３０分間維持される。酵素の希釈は１０から１５％の転化率を得るように調節される。酵素反応は、栓をしたＥｐｐｅｎｄｏｒｆ管を１００℃の湯浴に３分間、浸漬することによって停止される。ブランク（酵素の添加直後に停止された反応）は各実験に含まれている。試料を続いて、１００００ｘｇで１分間遠心分離機にかける。また、上澄みの１０μｌの分別部分は、１０μｇのｃＡＭＰおよび１０μｇの５’−ＡＭＰを前もって付けたＰＥＩセルロースシートの底縁部から２ｃｍに付ける。続いて起こる移動を容易にし、５’−ＡＭＰを含むＰＥＩセルロースのストリップの切り取りをより簡単にするために、１ｍｍ以上の幅でスパチュラでセルロースをこすることにより、１枚のプレート当たり幅１ｃｍの１８個の移動レーンを定める。プレートは、上昇クロマトグラフィーによって０．３０ＭのＬｉＣｌ水溶液で全長にわたり展開する。５’−ＡＭＰ（Ｒｆ＝０．２０）およびｃＡＭＰ（Ｒｆ＝０．４７）は、２５４ｎｍのＵＶ光下で可視化される。５’−ＡＭＰを含むＰＥＩセルロースのストリップを切り取り、ヌクレオチドは、２ｍｌの水溶液（水中の、１６Ｍギ酸および２Ｍギ酸アンモニウムである）で計量フラスコに定量的に抽出される（回転撹拌機で１５分間）。１０ｍｌのシンチレーション液体（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ／ＷａｌｌａｃからのＯｐｔｉＰｈａｓｅ ＨｉＳａｆｅ ３）の添加の後、放射能は、液体シンチレーション計数器（モデル１４１４（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ／Ｗａｌｌａｃ））を用いてカウントされる。各アッセイは複製して行う。酵素反応において形成された５’−ＡＭＰに特異的に関連付けられる放射能は、対照（または処理試料）の平均値からブランクの平均値を減じることにより得られる。
【０１５３】
試験化合物（阻害剤）の所与の濃度でのＰＤＥ７の阻害百分率は式：Ｉ％＝［対照の平均値−処理試料の平均値］×１００／［対照の平均値−ブランクの平均値］を用いて算定される。
【０１５４】
ＩＣ５０は、ＰＤＥ７の酵素活性を５０％低減することを可能にするアッセイの試験化合物（阻害剤）の濃度である。
【０１５５】
結果
例示であり限定しない実施例として、以下のキナゾリンジオンは下記に示されたＩＣ５０値でＰＤＥ７を阻害する：
【０１５６】
【表２】
【０１５７】
２）ＰＤＥ８に関する本発明による化合物の阻害活性の測定
ＰＤＥ７に対して記載されたものと同等の酵素アッセイをＰＤＥ８に対して用いることによって、以下のＩＣ５０値が得られる：
【０１５８】
【表３】
【０１５９】
３）Ｔ細胞増殖の阻害
末梢血単核細胞（＝ＰＢＭＮＣ）の単離
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＮＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（商標）Ｐｌｕｓ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏ−Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＡＢコード１７−１４４０−０３（Ｕｐｐｓａｌａ））に遠心分離勾配を用いて、健康な提供者の血液から分離した。５．０ｍｌの血液および５．０ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ Ｇｉｂｃｏ １４１９０）の混合物を、５０ｍｌのＢｌｕｅ ｍａｘ ｔｕｂｅ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５２０７０）中の１０．０ｍｌのＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅに載せ、９００ｇで３０分間遠心分離機にかけた。ＰＢＭＮＣのバンドを抜取り、ＰＢＳで洗浄し、次いで、９００ｇで１０分間遠心分離機にかけた。最終的に、ＰＢＭＮＣは、１０％のＦＣＳを添加した、ＲＰＭＩ １６４０完全培地＋Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏ ６１８７０）中で懸濁し（２．５×１０５細胞／ｍｌ）、この補体は熱で失活させ、ペニシリンストレプトマイシン処理した（Ｇｉｂｃｏ １５１４０）。
【０１６０】
［３Ｈ］−チミジン取り込みによる増殖の測定
ＰＢＭＮＣを、ＲＰＭＩ１６４０完全培地の２００μｌ中に０．５×１０５細胞／ウェルの割合で平底の９６−ウェルプレート中で培養した。細胞は２種のモノクローナル抗体、一方はＣＤ３特異抗体（２０ｎｇ／ｍｌ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ ５５５３２９））および他方はＣＤ２８特異抗体（２００ｎｇ／ｍｌ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ ５５５７２５））によって、１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ、０．３６μＭおよび０．１２μＭの５種の異なる濃度のＰＤＥ７阻害剤または増殖の停止の正の調節として働くサイクロスポリンＡの存在下で、活性化された。同時に使用された２種のモノクローナル抗体は、ＣＤ３を単独で介して活性化されたＴ細胞の転写反応の強度増加を引き起こす。（Ｄｉｅｈｎ Ｍ．ら、２００２年．Ｔ細胞活性化におけるゲノム発現プログラムおよびＣＤ２８同時刺激信号の統合 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．米国、９９、１１７９６−１１８０１）さらに、使用された２つの抗体は、インビボ活性化の最適条件を模倣し、ＴＣＲおよびＣＤ２８共同レセプターを使用する。５％ＣＯ２、９０％湿気中、３７℃で７２時間の後、培養物は１μＣｉ［メチル−３Ｈ］−チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＴＲＫ１２０）で標識付けされた。さらに８時間インキュベートした後に、ＰＢＭＮＣは、ガラス繊維フィルター（Ｗａｌｌａｃ １４５０−４２１）を用いて、Ｔｏｍｔｅｃ細胞コレクター（Ｗａｌｌａｃ）上に集め、細胞の核中への［３Ｈ］チミジンの取り込みをＭｉｃｒｏｂｅｔａ １４５０−Ｔｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ）を用いて測定した。百分率として表した増殖の阻害は以下の式を用いて算定した：１００−（本化合物が存在するときの細胞のｃｐｍ平均値／本化合物が欠如しているときの細胞のｃｐｍ平均値）×１００．
【０１６１】
結果
増殖に対する本発明による式（Ｉ）の化合物の阻害活性は、ＩＣ５０値（細胞の核中への［３Ｈ］チミジン取り込みの約５０％の減少をもたらす阻害剤の濃度）に対応する。ＩＣ５０値が低いほど、化合物は、よりＴリンパ球の増殖の強力な阻害剤である。
【０１６２】
以下のキナゾリンジオンは、下に示されたＩＣ５０値（３つの実験の平均値）でＰＢＭＮＣの増殖を阻害する。
【０１６３】
【表４】
【０１６４】
本発明による化合物は良好な薬理学的性質を示し、特に薬物、とりわけＰＤＥ７の阻害剤である薬物または、本発明の化合物のうちのいくつかは、ＰＤＥ７およびＰＤＥ８の阻害剤である薬物の調製に用いられ得る。
【０１６５】
したがって、別の態様によると、本発明の主題は少なくとも式（１）の１つの化合物を含む薬物である。
【０１６６】
本発明による化合物は、特に炎症性または免疫炎症性疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、アレルギー、クローン病、潰瘍性大腸炎、重症筋無力症、アトピー性皮膚炎、乾癬、播種性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、糖尿病または多発性硬化症の治療および／または予防、臓器移植の治療、骨肉腫または腺癌などのある種のタイプの癌の治療および／または予防、骨減少症または骨粗鬆症などの骨疾患の治療および／または予防、急性の不全症の治療および／または予防、または疼痛、特に神経障害性疼痛および内臓痛の治療および／または予防において使用することができる。
【０１６７】
上述の病状を治療するように意図した薬物の調製において一般式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明のなくてはならない部分、特に化合物番号１から６、１１から１４、１６、２０、２２から２５、３２から４３、４７から５２、５５から５９、７２、７４、７６、７８、７９、８９から９１、９７、１０２、１０８、１１１、１１２、１１４、１１６から１１８、１２４、１３０、１３１、１３３から１３５、１４３、１４５、１５５、１５８、１６０、１６５から１６７、１７０、１７５、１７８、１８３から１８６、１８８、１８９、１９０、１９３、１９４、２００、２０１、２０３、２０６、２０７、２１２、２１３、２１５、２１６、２１８、２２３、２２４、２２６、２２８、２３０、２３２から２３４、２３９、２４０、２４２、２４３、２４５、２４６、２５０、２５１、２５４、２５８、２６３、２６４、２７０、２７５、２７６、２７８から２８０、２８２、２８３、２８５から２８７、２８９、２９２、２９４、２９５、２８７から３０２、３０５から３１２、３１５から３４５、３４９から３５５、３５７、３５８、３６０、３６２、３６９、３７１、３７３、３７５から３７７、３７９から３９４および４０３から選択される式（Ｉ）の化合物を形成する。
【０１６８】
別の態様によると、本発明は、活性成分として、本発明による少なくとも１つの化合物を含む医薬品組成物に関する。これらの医薬品組成物は、本発明による式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効量、およびまた少なくとも薬学的に許容できる１つの賦形剤を含む。
【０１６９】
前記賦形剤は、当業者に知られている通常の賦形剤から、所望の投与の剤型および方法によって選択される。
【０１７０】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮的または直腸投与のための本発明の医薬品組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分またはこの任意の塩、溶媒和物または水和物を、通常の製薬の賦形剤との混合物として、上記の障害または疾患の予防または治療のために、動物およびヒトに単位投与形で投与することができる。
【０１７１】
適切な単位投与形は、錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤、および経口溶液または懸濁液などの経口経路による形態、舌下腺、口腔内、気管内、眼内または鼻腔内の投与形態、吸入による投与形態、局所、経皮的、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態および植込剤を含む。局所塗布用に、本発明による化合物がクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤で使用されてもよい。
【０１７２】
例として、錠剤の形態の本発明による化合物の単位投与形は、下記成分を含むことができる：
【０１７３】
【表５】
【０１７４】
日々の投与を可能にするために、製薬の剤形によると、前記単位形は１人当たり０．５ｍｇから８００ｍｇの有効成分、特に０．５ｍｇから２００ｍｇの日用量を含む。
【０１７５】
より高いまたはより低い投薬量が適切な場合があってもよいが、そのような投薬量は本発明の範囲から外れるものではない。通常の慣行によると、各患者に適切な投薬量は、投与の方法および前記患者の体重および反応に従って医師によって決定される。
【０１７６】
本発明は、また別の態様によると、本発明による化合物またはその水和物もしくは溶媒和物の有効量の患者への投与を含む、上記の症状の治療および／または防止の方法に関する。
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、キナゾリンジオン誘導体、これらを得る方法およびこれらの治療適用である。
【０００２】
本発明は、ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）の阻害剤であるキナゾリンジオン誘導体に関する。これらの誘導体のうちのいくつかはまた、ホスホジエステラーゼ８（ＰＤＥ８）を阻害する。
【背景技術】
【０００３】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ｃＡＭＰ（環状アデノシン３’，５’−一リン酸）およびｃＧＭＰ（環状グアノシン３’，５’−一リン酸）二次伝達物質を加水分解し不活性の５’−一リン酸ヌクレオチドを与える原因である細胞内酵素である。ｃＡＭＰとｃＧＭＰは細胞シグナル伝達経路に不可欠な役割を果たし、多数の生理的なプロセスに関与する。
【０００４】
ホスホジエステラーゼの阻害はｃＡＭＰとｃＧＭＰの細胞内の濃度の増加をもたらし、様々な機能的反応に関与するリン酸化経路の特定の活性化をもたらす。ホスホジエステラーゼの選択的阻害剤を用いてｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの細胞内濃度を増加させることは、各種疾患の治療において有望な方法であると思われる（ＢｅｎｄｅｒおよびＢｅａｖｏ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（２００６）５８、４８８−５２０）。したがって、ホスホジエステラーゼの阻害剤は、治療薬および薬学のツールとして興味深い。
【０００５】
現在まで、ホスホジエステラーゼの１１のファミリーが同定された。これらは、一次構造、基質特異性、およびＰＤＥに対して特異的な様々な作用因子および阻害剤に関する感応性によって識別される。各ファミリーは、スプライシングバリアントの形態で様々な組織において発現する、１個以上の遺伝子から構成されている（ＢｅｎｄｅｒおよびＢｅａｖｏ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（２００６）５８、４８８−５２０；Ｌｕｇｎｉｅｒ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．、（２００６）１０９、３６６−３９８）。
【０００６】
ＰＤＥ４、ＰＤＥ７およびＰＤＥ８はｃＡＭＰを特異的に加水分解する。また、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６およびＰＤＥ９はｃＧＭＰを特異的に加水分解する。
【０００７】
ファミリーＰＤＥ７は、２つの別個の遺伝子から生じるアイソフォームＰＤＥ７ＡおよびＰＤＥ７Ｂによって代表される。
【０００８】
ヒトＰＤＥ７Ａ（Ｍｉｃｈａｅｌｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９３）２６８、１２９２５−１２９３２；Ｈａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）２７２、１６１５２−１６１５７；Ｗａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、（２０００）２７６、１２７１−１２７７）およびヒトＰＤＥ７Ｂ（Ｓａｓａｋｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、（２０００）２７１、５７５−５８３；Ｇａｒｄｎｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、（２０００）２７２、１８６−１９２）は、それぞれ０．１から０．２μＭ、０．１３から０．２μＭのミハエリス定数（Ｋｍ）でｃＡＭＰを選択的に加水分解する。ＰＤＥ７Ｂの触媒性の部分は、ＰＤＥ７Ａのそれと約６７％の相同性を示す。
【０００９】
ＰＤＥ７Ａには３つのスプライシングバリアントが知られている。ＰＤＥ７Ａ１とＰＤＥ７Ａ３は、主として免疫系および肺細胞中で発現され、一方、ＰＤＥ７Ａ２は、とりわけ骨格の筋肉、心臓および腎臓中で発現される。ＰＤＥ７Ｂについては、３つの変形が最近同定された（ＧｉｅｍｂｙｃｚおよびＳｍｉｔｈ、Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ、（２００６）３１、２０７−２２９）。
【００１０】
ＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂの組織分布プロファイルは非常に異なり、これらの２つのアイソフォームが生理的な見地から別個の機能を有することを示唆している。ＰＤＥ７Ａが造血細胞、肺、胎盤、ライディッヒ細胞、脾臓、腎臓の集合管および副腎中で豊富に発現されているが、ＰＤＥ７Ｂの強い発現は、膵臓、心臓、甲状腺および骨格の筋肉中に検出される（ＧｉｅｍｂｙｃｚおよびＳｍｉｔｈ、Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ、（２００６）３１、２０７−２２９）。しかし、ＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７ＢのメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の共発現がいくつかの組織において観察される。この共発現は、骨芽細胞（Ａｈｌｓｔｒｏｍら、Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．、（２００５）１０、３０５−３１９）および脳のいくつかの部位、すなわち、皮質、歯状回、嗅覚器系の大半の構成部分、線条体、多数の視床核および海馬の錐体細胞（Ｍｉｒｏら、Ｓｙｎａｐｓｅ、（２００１）４０、２０１−２１４；Ｒｅｙｅｓ−Ｉｒｉｓａｒｒｉら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、（２００５）１３２、１１７３−１１８５）のいくつかの領域において見られる。対照的に、脳のいくつかの領域において、２つのアイソフォームの１つのみが発現される。したがって、ＰＤＥ７ＡのｍＲＮＡのみが脳幹の多くの核中に存在する。同様に、ＰＤＥ７ＢのｍＲＮＡは、アコンベンス（ａｃｃｏｍｂｅｎｓ）核と迷走神経背側核に高濃度で存在するが、ＰＤＥ７ＡのｍＲＮＡはそこでは検出されない（Ｍｉｒｏら、Ｓｙｎａｐｓｅ、（２００１）４０、２０１−２１４；Ｒｅｙｅｓ−Ｉｒｉｓａｒｒｉら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、（２００５）１３２、１１７３−１１８５）。
【００１１】
タンパク質ＰＤＥ７Ａ１は、血液Ｔリンパ球、気管支の上皮細胞系、肺繊維芽細胞および好酸球中でよく発現される（Ｓｍｉｔｈら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、（２００３）２８４：Ｌ２７９−Ｌ２８９）。いくつかの報告によると、Ｔリンパ球の活性化にＰＤＥ７Ａが役割を果たしているかもしれない（Ｌｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、（１９９９）２８３、８４８−８５１；Ｇｌａｖａｓら、ＰＮＡＳ、（２００１）９８、６３１９−６３２４；Ｎａｋａｔａら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００２）、１２８、４６０−４６６；Ｓｍｉｔｈら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（２００４）６６、１６７９−１６８９）。Ｔリンパ球（ＣＤ４＋およびＣＤ８＋）、単球、好中球、肺胞マクロファージ、または気道および肺静脈の平滑筋の細胞などの、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の発病に中心的な役割を果たす細胞中で、タンパク質ＰＤＥ７Ａ１はまた発現される（Ｓｍｉｔｈら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、（２００３）２８４：Ｌ２７９−Ｌ２８９）。ＰＤＥ７Ａの、前炎症性細胞および免疫系細胞中での局在化、およびＴリンパ球の活性化における潜在的な役割は、Ｔリンパ球と関係する疾患の分野、および気道の疾患の分野で、ＰＤＥ７の選択的阻害剤が用途を有する可能性を示唆する。
【００１２】
また、タンパク質ＰＤＥ７Ａは、慢性リンパ性白血病を患う患者に由来するＢリンパ球、およびＷＳＵ−ＣＬＬ Ｂリンパ球細胞系中に存在する。ＩＣ２４２（ＰＤＥ７の特異的阻止剤）でＷＳＵ−ＣＬＬ細胞を処理すると、ＰＤＥ７Ａの発現が増加する（Ｌｅｅら、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ、（２００２）１４、２７７−２８４）。さらに、タンパク質ＰＤＥ７Ｂの発現は、正常な対象の血液から単離されたＰＢＭＣ中でよりも、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ−ＰＢＭＣ）を患う患者の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）において約５から９０倍高いことが示された（ＷＯ２００７／０６７９４６）。ＢＲＬ−５０４８１（ＰＤＥ７の選択的阻害剤）は、用量に依存してＣＬＬ−ＰＢＭＣのアポトーシスを誘発するが、正常な対象のＰＢＭＣに対して影響しない。これらの所見は、ＰＤＥ７の選択的阻害剤がこの種の白血病の治療に効果的である可能性を示唆する。
【００１３】
ＰＤＥ４の選択的阻害剤は、ラットとマウスの骨ミネラル密度を増加させる。また、これらの効果は、破骨細胞の活性の減少、および骨芽細胞の活性の増加と関係するように見える（Ｍｉｙａｍｏｔｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（１９９７）５４、６１３−６１７；Ｗａｋｉら、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（１９９９）７９、４７７−４８３；Ｋｉｎｏｓｈｉｔａら、Ｂｏｎｅ、（２０００）２７、８１１−８１７）。ＰＤＥ７活性は、骨芽細胞中で検出された（Ａｈｌｓｔｒｏｍら、Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．、（２００５）１０、３０５−３１９）。ｃＡＭＰの細胞内の濃度を増加させることによって、ＰＤＥ７の阻害剤は、ＰＤＥ４の阻害剤と同様に、骨減少症と骨粗鬆症の治療に効果的であることが証明され得る。
【００１４】
さらに、最近の研究（ＷＯ２００６／０９２６９１、ＷＯ２００６／０９２６９２）は、ラットの神経障害性疼痛のモデルでのＰＤＥ７の様々な阻害剤の薬理活性を報告しており、様々なタイプの疼痛の治療、より詳しくは神経障害性疼痛の治療における用途を示唆している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００７／０６７９４６号
【特許文献２】国際公開第２００６／０９２６９１号
【特許文献３】国際公開第２００６／０９２６９２号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】ＢｅｎｄｅｒおよびＢｅａｖｏ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（２００６）５８、４８８−５２０
【非特許文献２】Ｌｕｇｎｉｅｒ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．、（２００６）１０９、３６６−３９８
【非特許文献３】Ｍｉｃｈａｅｌｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９３）２６８、１２９２５−１２９３２
【非特許文献４】Ｈａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）２７２、１６１５２−１６１５７
【非特許文献５】Ｗａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、（２０００）２７６、１２７１−１２７７
【非特許文献６】Ｓａｓａｋｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、（２０００）２７１、５７５−５８３
【非特許文献７】Ｇａｒｄｎｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、（２０００）２７２、１８６−１９２
【非特許文献８】ＧｉｅｍｂｙｃｚおよびＳｍｉｔｈ、Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ、（２００６）３１、２０７−２２９
【非特許文献９】Ａｈｌｓｔｒｏｍら、Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．、（２００５）１０、３０５−３１９
【非特許文献１０】Ｍｉｒｏら、Ｓｙｎａｐｓｅ、（２００１）４０、２０１−２１４
【非特許文献１１】Ｒｅｙｅｓ−Ｉｒｉｓａｒｒｉら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、（２００５）１３２、１１７３−１１８５
【非特許文献１２】Ｓｍｉｔｈら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、（２００３）２８４：Ｌ２７９−Ｌ２８９
【非特許文献１３】Ｌｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９９）２８３、８４８−８５１
【非特許文献１４】Ｇｌａｖａｓら、ＰＮＡＳ、（２００１）９８、６３１９−６３２４
【非特許文献１５】Ｎａｋａｔａら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００２）、１２８，４６０−４６６
【非特許文献１６】Ｓｍｉｔｈら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（２００４）６６，１６７９−１６８９
【非特許文献１７】Ｓｍｉｔｈら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、（２００３）２８４：Ｌ２７９−Ｌ２８９
【非特許文献１８】Ｌｅｅら、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ、（２００２）１４、２７７−２８４
【非特許文献１９】Ｍｉｙａｍｏｔｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（１９９７）５４、６１３−６１７
【非特許文献２０】Ｗａｋｉら、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（１９９９）７９、４７７−４８３
【非特許文献２１】Ｋｉｎｏｓｈｉｔａら、Ｂｏｎｅ、（２０００）２７、８１１−８１７
【発明の概要】
【００１７】
本発明の主題は、特に、ＰＤＥ７の強力な阻害剤、または誘導体によってＰＤＥ７およびＰＤＥ８の阻害剤であるキナゾリンジオン誘導体、その調製およびその治療適用である。
【００１８】
発明の目的物質は一般式（Ｉ）に対応する化合物である：
【００１９】
【化１】
式中、
− Ａはアリール基またはヘテロアリールを表し、
− Ｒ１は
■ 水素原子、
■ −Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、アリール基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、前記アルキルは
・１個以上のヒドロキシル基、
・ベンジルオキシ基、
・任意にアリールで置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または
・（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基
によって任意に置換されている。）、
■ 任意に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
を表し、
− Ｒ２は
■ 水素原子、
■ ハロゲン原子、
■ シアノ基、
■ ニトロ基、
■ −ＮＨ２あるいはＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ基によって任意に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
■ −ＯＲａ基（Ｒａは
・水素原子、
・１個以上のハロゲン原子により、１個以上のヒドロキシル基により、アリール基によりおよび／または１個以上のシアノ基により任意に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
・アリール基
を表す。）
を表し、
− Ｒ３は
■ 水素原子、
■ ハロゲン原子、
■ ヒドロキシル基、
■ シアノ基、
■ −ＳＣＦ３基、
■ ニトロ基、
■ オキソ基、
■ −Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル基、−Ｓ（Ｏ）０−２−ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−アリール基（１個以上のハロゲン原子で任意に置換されている。）；
■ アルキルアミノアルキルまたはシクロアルキルアミノアルキル基（それぞれ末端アルキルにおいて任意に置換されている。）、
■ 任意に置換されているスルホンアミド基、
■ アリール基またはヘテロアリール基（前記基は単環式または多環式でありならびにさらに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により、１個以上のハロゲン原子によりまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基により任意に置換されている。）、
■ （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により任意に置換されているヘテロシクロアルキル基、
■ （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基 （
−１個以上のハロゲン原子、
−１個以上のハロゲン原子によりまたは１個以上のヒドロキシル基により置換されていることができるアリール基、
−ヘテロアリール基、
−１個以上のヒドロキシル基（アリール基（自身が１個以上のハロゲン原子で任意に置換されている。）により置換されていることができる。）、または
−ＣＯ（Ｏ）Ｒａ基によりまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により任意に置換されているヘテロシクロアルキル基
により任意に置換されている。）、
■ −Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、
■ −Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、
■ （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基（
−アミノアルキル基、
−アミノシクロアルキル基、
−シクロアルキル基、
−ヘテロシクロアルキル基、
−単環式または多環式ヘテロアリール基、
−１個以上のヒドロキシル基、
−１個以上のハロゲン原子、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
−−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、
−−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、
−オキソ基、および／または
−アリール基（自身が１個以上のハロゲン原子、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｏ−ハロアルキル基および／またはハロアルキル基により任意に置換されている。）
により任意に置換されている。）、
■ −Ｏ−シクロアルキル基、−Ｏ−アリール基または−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基（それぞれ、
−アリール基（自身が１個以上のハロゲン原子によりまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により任意に置換されている。）、
−オキソ基、
−１個以上のハロゲン原子、および／または
−（Ｃ１−Ｃ６）アリキル基（自身がアリール基および／またはオキソ基により置換されていることができる。）
により任意に置換されている。）、
■ −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール基、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール基または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（それぞれ１個以上のハロゲン原子により、シアノ基により、ニトロ基により、１個以上のヒドロキシル基によりまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基により任意に置換されている。）、
■ −Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（（Ｃ１−Ｃ６)アルキル基について
−１個以上のオキソ基，および／または
−１個以上のアリール基（１個以上のハロゲン原子によりおよび／またはＳＯ２基により任意に置換されている。）
により置換されていることができる。）、
■ −ＮＨ−ＣＯ−アリール基または−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール基（それぞれ１個以上のハロゲン原子により任意に置換されている。）
を表し、
あるいは、Ｒ３はＡと一緒に多環式ヘテロアリール基（（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（アリール基（自身が１個以上のハロゲン原子により置換されていることができる。）により任意に置換されている。）により任意に置換されている。）を形成し、
− Ｒ４は水素原子、オキソ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
− Ｒｂは
・水素原子、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（１個以上のハロゲン原子により、１個以上のヒドロキシル基、シアノ、アミノ、ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基によりまたはアリール基（１個以上のハロゲン原子により任意に置換されている。）により任意に置換されている。）、
・（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、
・（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
・アリール基（１個以上のハロゲン原子で任意に置換されている。）
を表し、
−Ｒｃは水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（１個以上のハロゲン原子により任意に置換されている。）を表し、
あるいは次いでＲｂおよびＲｃはこれらが結合している窒素原子と一緒に多環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、
−ｍおよびｎは互いに独立して値０、１または２を表し、ｍ＋ｎは３以下であり、
−ｐおよびｐ’は互いに独立して値１２３を表し、ｐが２以上であるときはＲ２基は別個の炭素原子上にありおよび互いに異なることができ、ならびにｐ’が２以上であるときはＲ３基は別個の炭素原子上にありおよび互いに異なることができ、
−ｑは値０または２を表し、ｑ＝０の場合、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の１位の窒素に結合している窒素含有ヘテロ環基は架橋せず、および
【００２０】
【化２】
の型のものであり、
−ｒは値０または１を表す。
【００２１】
一般式（Ｉ）の化合物は１種以上の不斉炭素を含むことができる。したがってこれらは、対掌体またはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらの対掌体またはジアステレオ異性体、およびラセミ混合物を含むこれらの混合物は本発明内に含まれる。
【００２２】
これらの構造により、一般式（Ｉ）の化合物はまた回転異性体またはアトロプ異性体タイプの異性体の形態で存在することができる。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物はまた、塩基または酸との付加塩の形態で存在することができる。このような付加塩は本発明に含まれる。
【００２４】
これらの塩は、薬学的に許容できる酸で調製されるのが有利である。しかし、例えば一般式（Ｉ）の化合物の精製または分離において使用する他の酸の塩もまた、本発明に含まれる。
【００２５】
一般式（Ｉ）の化合物はまた、結晶性、非晶性または油状の形態で存在する場合があるが、これらの形態は本発明内に含まれる。
【００２６】
一般式（Ｉ）の化合物はさらに、水和物または溶媒和物の形態、すなわち、１個以上の水または溶媒分子との組合せまたは会合の形態で存在する場合がある。このような水和物および溶媒和物も本発明に含まれる。
【００２７】
本発明によると、アミンを含む化合物のＮ−オキシドも本発明に含まれる。
【００２８】
本発明による式（Ｉ）の化合物はまた、１個以上の水素、炭素またはハロゲン、特に塩素またはフッ素原子が、放射性同位体、例えば、水素を置き換えるためにトリチウム、炭素１２を置き換えるために炭素１４に置き換えられた化合物を含む。このような標識化合物は、研究、代謝もしくは薬物動態試験、またはツールとしての生物学的、薬理学的なアッセイに役立つ。
【００２９】
本発明の文脈において、以下の定義が当てはまる：
−（Ｃ１−Ｃ６）において、数字の指標は鎖または環中に存在する、あり得る炭素原子数を確定する。したがって、例として、Ｃ１−Ｃ６は、１から６個の炭素原子を有することができる炭素鎖を表す。同様に、例として、（Ｃ１−Ｃ５）は１から５個の炭素原子を有することができる炭素鎖を表す。または、（Ｃ３−Ｃ６）はまた、３から６個の炭素原子を有することができる、飽和炭素環を表すことができる；
−アルコキシ：直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪鎖を含む−Ｏ−アルキル基；
−アルキニル：例えば１または２個のアセチレン不飽和基を含む、直鎖状または分枝鎖状のモノまたはポリ不飽和脂肪族基。例えば、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基はエチニル、プロピニルなどを表すことができる；
−アルキル：直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族基；例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１から６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペンチルを表し；
−アミノアルキル：−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２基もまた；
−アリール：１個の環当たり５から１４員、好ましくは１個の環当たり５から１０員を含み、任意に置換されている単環芳香族系。単環アリール基の例として、フェニルまたはナフチルを挙げることができる。アリール基は、１個以上のハロゲン原子になり得る基、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチルチオ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、メチルスルホニル基、任意に置換されているアルキルアミノアルキル基またはアルキルアミノシクロアルキル基、アルキルアミノアルコキシまたはシクロアルキルアミノアルコキシ基またはスルホンアミド基などによって置換することができる：
−多環アリール：１個の環当たり５から１４員、好ましくは１個の環当たり５から１０員を含み、少なくとも環の１つが芳香族である２から１０個の環を含む、任意に置換されている多環芳香族系。多環式アリール基の例として、アセアントリレン、アントラセン、アズレン、コロネン、ルビセンまたはナフタレンを挙げることができる。多環式アリール基は、１個以上のハロゲン原子になり得る基、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチルチオ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、メチルスルホニル基、任意に置換されているアルキルアミノアルキルまたはアルキルアミノシクロアルキル基、アルキルアミノアルコキシまたはシクロアルキルアミノアルコキシ基またはスルホンアミド基などによって置換することができる：
−架橋した環：２個の炭素原子を含むことができる単結合または炭素鎖を介して少なくとも２個の炭素原子が連結されている、窒素原子を含む、本発明による二環型構造。例として、上述の環はタイプ：
【００３０】
【化３】
でｑ＝１または２である。
−シクロアルキル：３から８個の炭素原子を含む環状飽和脂肪族基。例としてシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を挙げることができる。
−ハロゲン：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
−ハロアルキル：１から３個のハロゲン原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
−ヘテロアリール：５から１４環員、好ましくは５から１０環員を含み、１から数個の、窒素、酸素または硫黄原子などのヘテロ原子を含む単環の芳香族系。窒素原子は、Ｎ−オキシドの形態とすることができる。例えば、単環式複素環は、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、イソチアゾール、イソオキサゾール、フラン、イミダゾール、モルホリン、チオフェン、ピペラジン、ジアゼチジン、ジヒドロピロリジン、ピペリジン、アゼピンなどとすることができる；二環式複素環は、イソキノリン、プテリジン、クロマンなどとすることができる；三環式複素環は、フェナントロリン、キサンテンなどとすることができる；
−多環ヘテロアリール：１個の環当たり５から１４員、好ましくは１個の環当たり５から１０員を含み、少なくとも環の１個が芳香族である少なくとも環の１個に１から数個の、窒素、酸素または硫黄原子などのヘテロ原子をさらに含む２から１０個の環を含む、任意に置換されている多環芳香族系。多環ヘテロアリール基の例として、インドール、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、キノリン、イソキノリン、インダゾール、キナゾリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２、３−ジヒドロベンゾフラン、２、３−ジヒドロインデン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキナゾリンを挙げることができる。
−ヘテロシクロアルキル：３から８個の原子を含み、少なくとも１個の環に、窒素、酸素または硫黄原子などの１から数個のヘテロ原子または互いに同一であるまたは異なる数個のヘテロ原子を含む、任意に置換されている飽和環。例えば、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ジアゼチジン、ジヒドロピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、イミダゾリジン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペラジン、ジアゼパンなどとすることができる；
−ヒドロキシル：−ＯＨ基；
−ニトロ：−ＮＯ２基；
−オキソ：−Ｃ（Ｏ）−基；
−スルホンアミド：上に定義される式ＳＯ２−Ｎ−アルキルまたはＳＯ２−Ｎ−シクロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルに対応する基；
−トリフルオロメチルチオは式−Ｓ−ＣＦ３によって定義される。
【００３１】
さらに、本説明において、原子または基が、１個以上の定義された基または原子によって置換、または任意に置換されている場合、置換基は、互いに同一であるまたは異なってもよく、適切であるなら、同一の原子または異なる原子によって担われてもよいものと理解される。
【００３２】
本発明の主題である化合物の中で、Ａがアリール基、特にフェニルまたはヘテロアリール基、特にピリジル基を表し、他のすべての置換基および指標が一般式（Ｉ）に定義される、式（Ｉ）の一群の化合物を挙げることができる。
【００３３】
本発明の主題である化合物の中で、ｑ＝０、ｍおよびｎ＝１で、他のすべての置換基および指標が一般式（Ｉ）に定義される、式（Ｉ）の一群の化合物を挙げることができる。
【００３４】
本発明の主題である化合物の中で、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、Ｒｂおよび他の基および指標が一般式（Ｉ）の化合物に対して定義される−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ基によって置換されたメチルを特に表す、式（Ｉ）の一群の化合物を挙げることができる。
【００３５】
本発明の主題である化合物の中で、Ｒ２が−ＯＲａ基を表し、Ｒａ基およびすべての他の基が式（Ｉ）の化合物に対して定義されている一般式（Ｉ）の一群の化合物を挙げることができる。
【００３６】
本発明の主題である化合物の中で、Ｒ２がハロゲン原子またはシアノまたは水素またはヒドロキシルであり、任意に、−ＮＨ２または他に−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ基によって置換され、他の基が式（Ｉ）の化合物に対して定義されている一般式（Ｉ）の一群の化合物を挙げることができる。
【００３７】
本発明の主題である化合物の中で、Ａがフェニルであり、Ｒ１はＲが水素原子を表す−Ｃ（Ｏ）Ｒ基であり、ｑは０に等しく、ｎおよびｍが値１を有し、Ｒ２が−ＯＲａであり、Ｒａが一般式（Ｉ）に定義された、一般式（Ｉ）の一群の化合物を挙げることができる。
【００３８】
本発明の主題である化合物の中で、Ａがフェニルであり、Ｒ１はＲが水素原子を表す−Ｃ（Ｏ）Ｒ基であり、ｑは０に等しく、ｎおよびｍが値１を有し、ｐは２に等しく、Ｒ２の１つが−ＯＲａでありＲ２基の他方はハロゲン原子である、Ｒａが一般式（Ｉ）に定義された、一般式（Ｉ）の一群の化合物を挙げることができる。
【００３９】
本発明の主題である化合物の中で、Ａがフェニルであり、Ｒ１はＲが水素原子を表す−Ｃ（Ｏ）Ｒ基であり、ｑは０に等しく、ｎおよびｍが値１を有し、Ｒ２が−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｂ基で置換されたメチルであり、Ｒｂが一般式（Ｉ）に定義される一般式（Ｉ）の一群の化合物を挙げることができる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２基は２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の６位にあるのが有利である。式（Ｉ）の化合物は、また、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の７位にＲ２基を有することができる。
【００４１】
式（１）の化合物において、ｐ＝１または２であるのが有利である。
【００４２】
本発明の特定の形態において、ｐ’＝２である場合、２個のＲ３基は環系Ａの３および４位にあり、互いに異なっていてもよい。
【００４３】
上に述べられた本発明の化合物の基の組合せは、また本発明による実施形態として本発明に含まれる。
【００４４】
好ましい化合物の例として、以下の化合物を挙げることができる：
Ｎｏ．１：２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリル
Ｎｏ．２：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｎｏ．３：｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
Ｎｏ．４：２−｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリル
Ｎｏ．５：｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
Ｎｏ．１１：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１２：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｎｏ．１３：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１４：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｎｏ．１６：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２０：Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド
Ｎｏ．２２：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−（アミノメチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
Ｎｏ．２３：Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝ホルムアミド
Ｎｏ．２４：Ｎ−｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝ホルムアミド
Ｎｏ．２５：Ｎ−｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド
Ｎｏ．３２：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３：４−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４：４−［３−（４−クロロベンジル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５：メチル４−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾアート
Ｎｏ．３６：４−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸
Ｎｏ．３７：４−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド
Ｎｏ．３８：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３９：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４０：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４１：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４２：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４３：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］アゼパン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４７：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４８：４−［５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．４９：４−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．５０：２−（５−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）アセトアミド
Ｎｏ．５１：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．５２：３−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルバルデヒド
Ｎｏ．５６：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．５７：４−［３−（３−クロロベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．５８：４−［３−（４−クロロベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．５９：４−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．７２：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．７４：４−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．７６：４−｛３−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．７８：４−［３−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．７９：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−フルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．８９：２−［５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド
Ｎｏ．９０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．９１：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−エトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．９７：４−［５，７−ジクロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１０２：４−［７−クロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１０８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１１：４−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１２：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（１−メチルエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１７：４−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１１８：４−［３−（３−エトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１２４：４−｛３−［３−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１３０：４−［３−（３，４−ジエトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１３１：４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１３３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１３４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１３５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１４３：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１４５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１５５：４−［３−（４−エトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１５８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１６０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−モルホリン−４−イルベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１６５：４−［３−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１６６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１６７：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリジン−３−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１７０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１７５：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］アセトアミド
Ｎｏ．１７８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−プロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１８３：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎｏ．１８４：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Ｎｏ．１８５：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎｏ．１８６：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−エトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１８８：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１カルバルデヒド
Ｎｏ．１８９：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−プロポキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１９０：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−ヒドロキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１９３：４−｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．１９４：４−｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２００：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（チオフェン−３−イル）−ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２０１：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２０３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２０６：４−｛３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２０７：２−［４−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎｏ．２１２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２１３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２１５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（チオフェン−２−イル）−ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２１６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（キノリン−７−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２１８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２２３：４−｛３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２２４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−メチルプロポキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２２６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２２８：４−［３−｛４−［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２３０：４−［３−（１−ベンゾチオフェン−５−イルメチル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２３２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２３３：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２３４：４−［３−｛４−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２３９：４−［３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２４０：４−［３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２４２：４−［３−｛４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２４３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（３−（チオフェン−３−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２４５：４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシベンジル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２４６：４−［３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエトキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２５０：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２５１：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２５４：４−｛３−［３−エトキシ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２５８：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２６３：（２Ｒ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］プロパン酸
Ｎｏ．２６４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２７０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２７５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２７６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２７８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２７９：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１−（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８３：［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］酢酸
Ｎｏ．２８５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（６−フェニルピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８７：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２８９：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２９２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２９４：４−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ビフェニル−２−カルボニトリル
Ｎｏ．２９５：（２Ｒ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルプロパンアミド
Ｎｏ．２９７：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（チオフェン−２−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２９８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．２９９：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３００：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３０１：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド
Ｎｏ．３０２：（２Ｓ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］プロパン酸
Ｎｏ．３０５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−｛［（３Ｒ）−２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル］オキシ｝ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３０６：４−｛３−［４−（シクロブチルメトキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３０７：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３０８：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３０９：４−｛３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１０：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−メチルプロポキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１１：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１２：４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１５：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１６：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１７：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１８：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３１９：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２０：４−｛３−［３−エトキシ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２１：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２２：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２３：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２４：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２５：４−［３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエトキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２６：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２７：４−［３−｛４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２８：４−［３−｛［６−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３２９：４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ビフェニル−２−カルボニトリル
Ｎｏ．３３０：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３１：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３２：３−［５−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
Ｎｏ．３３３：４−［３−（３，４−ジエトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３４：４−［３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３５：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３６：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３７：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−（モルホリン−４−イル）−ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３８：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−プロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３３９：４−｛３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４０：５−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシベンゾニトリル
Ｎｏ．３４１：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−カルボニトリル
Ｎｏ．３４２：４−［３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４３：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４４：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４５：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−エトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３４９：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−（２−フルオロエトキシ）ベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５０：４−［３−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５１：４−［３−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５２：４−［３−｛４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５３：４−［３−｛４−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５４：４−［３−｛４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５５：４−［７−フルオロ−３−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３５７：２−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−５−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル
Ｎｏ．３５８：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３６０：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３６２：４−［３−｛４−［（４，５−ジクロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３６９：４−［３−｛４−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７１：４−［３−｛３−クロロ−４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−５−エトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７３：４−［３−｛３−クロロ−４−［（２，４−ジクロロベンジル）オキシ］−５−エトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７５：４−［７−フルオロ−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７６：４−［３−｛４−［（３，５−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７７：４−［３−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−３−メトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３７９：４−［３−｛４−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８０：４−［３−｛４−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８１：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８２：４−［３−｛４−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８３：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８４：４−［３−｛４−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８５：４−｛［４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル
Ｎｏ．３８６：３−｛［４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル
Ｎｏ．３８７：４−［３−｛４−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８８：４−［３−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３８９：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛４−［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３９０：４−［７−フルオロ−３−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３９１：４−［３−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３９２：４−｛３−［４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒド
Ｎｏ．３９３：４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル３，４−ジクロロベンゼンスルホナート
Ｎｏ．３９４：４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェニル３，４−ジクロロベンゼンスルホナート
Ｎｏ．４０３：３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェニル］ベンズアミド。
【００４５】
本発明の別の主題は、一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法である。
【００４６】
本発明の化合物は以下のスキーム１から４において例証された方法によって調製することができる。
【００４７】
以下のものにおいて、用語「脱離基」は電子対の離脱でヘテロリシス結合の開裂によって容易に置換することができる基を意味するものと理解される。したがってこの基は、例えば置換反応の中で別の基と容易に置き換えることができる。そのような脱離基は、例えば、ハロゲン、活性化ヒドロキシル基、メシラート、トシラート、トリフラートなどである。脱離基の例およびこれらの調製についての参考文献は「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊ．Ｍａｒｃｈ，第３版，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐｐ．３１０−３１６から与えられる。
【００４８】
用語「保護基ＰＧ」は、それに影響する可能性のある化学反応中に官能基または位置の反応性を阻止し、当業者に知られている方法による開裂の後に分子を復活させることを可能にする基を意味するものと理解される。
【００４９】
用語「アミンまたはアルコールのための一時的保護基」はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ刊，１９９９，およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ Ｐ．Ｊ．，１９９４，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇに記載されているものなどの保護基を意味するものと理解される。
【００５０】
例えば、アミンのための一時的保護基として：ベンジルまたは（酸性媒体中で開裂し得るｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、水素化分解によって開裂し得るベンジルオキシカルボニルなどの）カーバマート、カルボン酸のための一時的保護基として：（塩基性または酸性媒体中で加水分解され得るメチルまたはエチルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの）水素化分解性アルキルエステルおよびベンジルエステル、アルコールまたはフェノールのための一時的保護基として：テトラヒドロピラニル、メチルオキシメチルまたはメチルエトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびベンジルエーテル、カルボニル誘導体のための一時的な保護基として：例えば１，３−ジオキサン−２−イルまたは１，３−ジオキソラン−２−イルなどの直鎖状または環状アセタールを挙げることができ、上に引用された、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓに記載されている周知の一般法を参考にすることができる。
【００５１】
当業者は、状況によって適切な保護基を選択することができる立場にあるだろう。式（Ｉ）の化合物は他の官能基のための前駆の基を含むことができ、この官能基は続いて１つ以上の他の段階で生成される。
【００５２】
以下の一般的な合成スキームにおいて、出発化合物と反応物は、これらの調製法が記載されない場合、市販である、または文献に記載されている、または他にその中に記載されている、または当業者に知られている方法によって調製され得る。
【００５３】
本発明の化合物の純粋な対掌体は、対掌体として純粋な前駆物質から、または他にキラル相クロマトグラフィーその他によって、または化合物が酸またはアミン官能基を含む場合、それぞれのキラルのアミンまたはキラルの酸との化合物（Ｉ）の反応によって得られるジアステレオ異性体塩の選択的な結晶化によって、得ることができる。
【００５４】
本発明の１つの実施形態によると、一般式（Ｉ）の化合物は以下のスキーム１から４により得ることができる。明瞭さに配慮して、Ｒ４基は水素であるとして選ばれ、ｐとｐ’は１と２をそれぞれ表し、Ｒ２とＲ３基はスキームに示されるように設定された。しかし、Ｒ４が一般式（Ｉ）に定義された通りであり得ること、また、Ｒ２とＲ３は一般式（Ｉ）に示す位置を有することができ、ｐおよびｐ’は一般式（Ｉ）に定義される通りであり得ることを理解されたい。
【００５５】
下記に述べられた合成経路は、単に例証として役立ち、状況を限定するものではない。当業者は、困難を伴わないで下記の教示を、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ、ｎ、ｐ、ｐ’およびｑが一般式（Ｉ）に定義された通りである式（Ｉ）の化合物に適用することができる。
【００５６】
スキーム１によると、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）［式中、Ｒ’は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、また、Ｒ２は式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。］の化合物を、酸性媒体およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによる還元的アミノ化反応によって得られる。式（ＩＩＩ）の化合物のＰＧ基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｂｏｃ）であるのが有利とすることができる、アミン官能基のための保護基である。このようにして形成された式（ＩＶ）の化合物は続いて当業者に周知の方法によって、クロロギ酸アルキルまたはアリールでアシル化され、式（Ｖ）［式中、Ｒ”は、置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはアリール基を表す。］の化合物が得られる。塩基性媒体中の加水分解反応によって、式（ＶＩ）の化合物を得ることが可能になり、式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ３は式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。］の化合物とのカップリング反応によって、式（ＶＩＩＩ）の化合物をもたらす。塩基性媒体中の分子内環化反応は、式（ＩＸ）のキナゾリンジオン誘導体を得ることを可能にする。アミン官能基のための保護基ＰＧは、ＰＧがｂｏｃである場合、例えば酸性媒体中で続いて開裂され式（Ｉａ）の化合物を与え、これはアシル化反応によって式（Ｉｂ）の化合物が得られる。
【００５７】
式（Ｉａ）の化合物は式（Ｉ）の化合物であり、式（Ｉｂ）の化合物などの、式（Ｉ）の他の化合物の中間体として働くことができる。
【００５８】
【化４】
Ｒ２が−ＯＲａを表し、Ｒａが式（Ｉ）の化合物に対して定義された式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｄ）に対応する。これらは、以下のスキーム２による式（Ｘ）の化合物から得ることができる。式（Ｘ）の化合物の水素化分解反応によって得られる式（Ｉｃ）の化合物は、セシウム炭酸塩（Ｃｓ２ＣＯ３）などの塩基の存在下、例えばＲａ−Ｘ［式中、Ｒａは式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｘは（例えばハロゲン原子などの）脱離基を表す。］タイプのアルキル化剤とのアルキル化反応、またはＲａＯＨ［Ｒａが式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである］タイプのアルコールとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１年、１）にかけられ、式（Ｉｄ）の化合物が得られる。
【００５９】
式（Ｘ）の化合物および式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、式（Ｉｄ）の化合物などの、式（Ｉ）の他の化合物の中間体として働くことができる。
【００６０】
【化５】
【００６１】
代替として、式（Ｉｄ）の化合物はスキーム３に記載されている手順に従うことにより得ることができる。
【００６２】
式（ＸＩＩ）の化合物は、塩基の存在下に式（ＸＩ）［式中、Ｒ’は上に定義された通りである］の化合物、およびＲａＯＨ［式中、Ｒａは式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである］のタイプのアルコールを含む芳香族求核置換反応によって得られる。式（ＸＩＩ）の化合物のニトロ基を還元すると、対応するアニリノ誘導体（ＸＩＩＩ）をもたらす。ＰＧが、例えばｂｏｃなどの、アミン官能基のための保護基である式（ＩＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応によって、式（ＸＩＶ）の化合物をもたらす。式（ＸＶ）の化合物は、酸性媒体中でイソシアン酸カリウム（ＫＮＣＯ）との式（ＸＩＶ）の化合物の反応によって得られる。塩基性媒体中の分子内環化反応は、式（ＸＶＩ）の化合物を得ることを可能にする。保護基ＰＧは、当業者に周知の方法によって開裂され、式（ＸＶＩＩ）の化合物が得られる。アシル化反応は式（ＸＶＩＩＩ）の化合物をもたらす。最終的に、式（Ｉｄ）の化合物は、セシウム炭酸塩などの塩基の存在下、タイプ（ＸＩＸ）［式中、Ｘはハロゲン原子などの脱離基を表す］の誘導体とのアルキル化反応によって、またはタイプ（ＸＸ）のベンジルアルコールとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応のいずれかによって得られる。化合物（ＸＩＸ）および（ＸＸ）において、Ｒ３は上に定義された通りである。
【００６３】
【化６】
【００６４】
式（Ｉｅ）および（Ｉｆ）［式中、Ｒ２は、より詳しくはタイプ−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂの基を表し、Ｒｂは式（Ｉ）の化合物において定義されている］の化合物は、以下のスキーム４によって調製することができる。
【００６５】
スキーム３においては例証されたＲ２基が−Ｏ−Ｒａタイプでキナゾリンジオン構造（例えば、化合物（ＸＶＩＩＩ）参照）の６位にあるが、しかし同一のキナゾリンジオン基の７位に、一般式（Ｉ）に定義される第２のＲ２基を持ち得ることが理解される。
【００６６】
タイプ（ＸＸＩ）［式中、Ｒ’およびＰＧ’は上に定義された通りであり、ＰＧ’基はｂｏｃであるのが有利である］の化合物のニトロ基を還元すると、対応するアニリノ誘導体（ＸＸＩＩ）をもたらし、（ＸＸＩＩ）は、還元アミノ化反応によって、酸性媒体中で、（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの）還元剤の存在下で有利に、式（ＩＩＩ）［式中、ＰＧは、アミンのためのベンジルオキシカルボニル保護基を表す］の化合物と反応して、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物が得られる。Ｒ”が置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはアリール基を表すギ酸アルキルまたはアリールとのアシル化反応は、式（ＸＸＩＶ）の化合物をもたらす。式（ＸＸＶ）のキナゾリンジオン類似体は、塩基性媒体中の加水分解反応、次いで式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ３は式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。］の化合物とのカップリング反応、および後続の塩基性媒体中の分子内環化反応によって得ることができる。ＰＧ’基（好ましくはｂｏｃ）は、続いて酸性媒体中で開裂され式（ＸＸＶＩ）の化合物をもたらし、アシル化によって、式（ＸＶＩＩ）［式中、Ｒｂは式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。］の化合物が得られる。（ＸＸＶＩＩ）のＰＧ保護基は水素化分解反応によって開裂され式（Ｉｅ）の化合物が得られる。最終的に、式（Ｉｆ）の化合物は式（Ｉｅ）の化合物のアシル化反応によって得られる。
【００６７】
【化７】
【００６８】
当業者がその知識と文献に照らして、一般式（Ｉ）に記載されているすべての基の導入を可能にする他の適切な保護基を選択することができる立場にあることは明白である。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物が架橋した環を含む場合、式（Ｉ）の化合物は、上に記載された合成経路の１つによって差異無く得ることができる。
【００７０】
下記手順および実施例は、本発明によるいくつかの化合物の調製を記載する。これらの手順と実施例は限定しておらず、単に本発明を例証する役目をするものである。
【００７１】
下記の手順および実施例において：
−質量スペクトルは、Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＺタイプ（Ｗａｔｅｒｓ）またはＺＱ ４０００タイプ（Ｗａｔｅｒｓ）の四重極分光計を用い陽イオンエレクトロスプレーイオン化モードで作成される；
−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルはフーリエ変換分光器（Ｂｒｕｋｅｒ）で３００℃（交換可能なプロトンは記録されない）の温度で作成される；
−ｓ＝一重線、
−ｄ＝二重線、
−ｍ＝多重線、
ｂｒ＝幅広の信号
−ｔ＝三重線、
−ｑ＝四重線
−ＤＭＳＯ−ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド、
−ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム。
【００７２】
溶媒の混合物は体積比で定量される。
【００７３】
ＮＭＲスペクトルおよび質量スペクトルによって、下記の実施例で得られる化合物の構造を確認する。
【００７４】
以下の実施例においては、以下の略語が用いられる：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＩＢＣＦ：クロロギ酸イソブチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＡＴ：室温
ｍｉｎ：分
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＮＥｔ３：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【実施例】
【００７５】
以下の実施例では、本発明によるいくつかの化合物の調製を記載する。これらの実施例は限定しておらず、単に本発明を例証する役目をするものである。実施例における化合物の番号は、下表に与えられたものを参照し、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的性質が示される。
【００７６】
実施例１：化合物番号６
｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−フォルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリルの調製
【００７７】
【化８】
【００７８】
段階１．１：
１，１−ジメチルエチル４−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【００７９】
【化９】
２ｇのメチル２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）ベンゾアート、３．１ｇの１，１−ジメチルエチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート、および３．２９ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３のＡｃＯＨ１０ｍｌ中の混合物に、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙ）を１１０℃で２０分間照射する。２ｇのメチル２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）ベンゾアートの他の２ロットで同一の反応を繰り返す。３つの反応媒体を混ぜ合わせる。混ぜ合わせた生成物を、ＡｃＯＥｔに投入する。有機相は、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、溶媒は減圧下蒸発させる。残留物は、溶離液にＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物（体積比５／９５から体積比３０／７０まで）を用いシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、１０．２ｇの予想される生成物が得られる。
【００８０】
段階１．２：
１，１−ジメチルエチル４−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］［（２−メチル−プロポキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【００８１】
【化１０】
段階１．１で得られる２ｇの１，１−ジメチルエチル４−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート、０．８７ｍｌのＤＩＥＡ、１．７８ｍｌのＩＢＣＦおよび１ｇのＮａＯＨのＤＣＥ１０ｍｌ中の混合物に、マイクロ波を８０℃で３０分間照射する。２ｇの１，１−ジメチルエチル４−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートの他の４ロットで同一の反応を繰り返す。５つの反応媒体を混ぜ合わせる。混ぜ合わせた生成物は、ＡｃＯＥｔに投入してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。残留物は、溶離液にＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物（体積比１０／９０から体積比５０／５０まで）を用いシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、９．３ｇの予想される生成物が得られる。
【００８２】
段階１．３：
５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ）安息香酸ナトリウム塩
【００８３】
【化１１】
段階１．２で得られる９．３ｇの１，１−ジメチルエチル４−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートおよび３４．４ｍｌの２Ｎ−ＮａＯＨのＭｅＯＨ５７ｍｌ中の混合物を１００℃で３時間加熱する。この溶液を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭを加える。乾燥をＮａ２ＳＯ４上で行い、ろ過して、溶媒は減圧下で蒸発させ、８．７ｇの予想される生成物が得られる。
【００８４】
段階１．４：
１，１−ジメチルエチル４−［｛４−（ベンジルオキシ）−２−［（３，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル］フェニル｝（イソブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
【００８５】
【化１２】
段階１．３で得られる６ｇの５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［（１，１−（ジメチルエトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ）安息香酸のナトリウム塩、および４．４２ｇのＤＩＥＡのＤＭＦ２５０ｍｌ中の混合物を、室温で１５分間撹拌する。６．４８ｇのＨＢＴＵを加え、混合物は３０分間撹拌する。２．４８ｇのベラトリルアミンを加え、反応混合物は４８時間撹拌する。これを減圧下で蒸発させ、残留物はＡｃＯＥｔに投入し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、溶媒は減圧下で蒸発させる。残留物は、溶離液にＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物（体積比２０／８０から体積比６０／４０まで）を用いシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、７．５ｇの予想される生成物が得られる。
【００８６】
段階１．５：
１，１−ジメチルエチル４−［６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【００８７】
【化１３】
段階１．４で得られる２．５ｇの１，１−ジメチルエチル４−［｛４−（ベンジルオキシ）−２−［（３，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル］フェニル｝（イソブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート、および７．４ｇのＮａＯＨのＤＣＥ１８．５ｍｌ中の混合物にマイクロ波を１１０℃で３０分間照射する。同一の反応を２．５ｇの１，１−ジメチルエチル４−［｛４−（ベンジルオキシ）−２−［（３，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル］フェニル｝（イソブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートの他の２ロットで繰り返す。３つの反応媒体を混ぜ合わせる。混ぜ合わせた生成物は、ＤＣＭに投入し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、溶媒は減圧下で蒸発させ、６．６ｇの予想される生成物が得られる。
【００８８】
段階１．６：
６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【００８９】
【化１４】
段階１．５で得られる。３．５ｇの１，１−ジメチルエチル４−［６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートおよび２５ｍｌのＴＦＡのＤＣＭ５０ｍｌ中の混合物を、室温で２時間撹拌する。この混合物をＫ２ＣＯ３で中和する。これをろ過し、ろ液は減圧下で蒸発させる。残留物はＤＣＭに投入し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで８％ＮａＯＨ溶液で洗浄する。この溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過し、溶媒は減圧下で蒸発させ、２．６７ｇの予想される生成物が得られる。
【００９０】
段階１．７：
４−［６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
【００９１】
【化１５】
段階１．７で得られる０．６ｇの６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、および０．１１３ｇのギ酸アンモニウムのＡＣＮ５ｍｌ中の混合物にマイクロ波を１４０℃で１時間照射する。この混合物をろ過し、ろ液は減圧下で蒸発させ、０．６２ｇの予想される生成物が得られる。
【００９２】
段階１．８：化合物番号５：
４−（３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
【００９３】
【化１６】
段階１．７で得られる０．６１８ｇの４−［６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド、０．４４ｇのギ酸アンモニウムおよび０．１２４ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）のＥｔＯＨ１０ｍｌ中の、前もって窒素パージされた混合物に、８０℃で２時間マイクロ波を照射する。この混合物をろ過し、ろ液は減圧下で蒸発させ、０．５１３ｇの予想される生成物が得られる。
【００９４】
段階１．９：化合物番号６：
｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−フォルミルピペリジン４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
【００９５】
【化１７】
３ｍｌのＤＭＦ中の、段階１．８で得られる０．１７ｇの４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド、および０．２５ｇのＣｓ２ＣＯ３を室温で１５分撹拌する。ブロモアセトニトリル０．０５６ｇを加え、反応混合物に続いて、１００℃で１５分間マイクロ波を照射する。これを減圧下でろ過し蒸発させる。残留物は、溶離液にＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物（体積比１／９９から体積比４／９６まで）を用いシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、０．１１２ｇの予想される生成物が得られる。
【００９６】
実施例２：化合物番号３
｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリルの調製
【００９７】
【化１８】
【００９８】
段階２．１：
１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【００９９】
【化１９】
段階１．６で得られる０．６ｇの６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび０．２４ｇのＮＥｔ３のＤＣＭ１０ｍｌ中の、０℃に冷却した混合物に、０．１４ｇの塩化アセチルを加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。これを、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で２度洗浄し、ろ過し、次いで、ろ液を減圧下で蒸発させ、０．６４ｇの予想される生成物が得られる。
【０１００】
段階２．２：化合物番号２：
１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１０１】
【化２０】
段階２．１で得られる、０．６４ｇの１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、０．４４ｇのギ酸アンモニウムおよび０．１２５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）のＥｔＯＨ１０ｍｌ中の、前もって窒素パージされた混合物に、８０℃で２時間マイクロ波を照射する。この混合物をろ過し、ろ液は減圧下で蒸発させ、０．４８ｇの予想される生成物が得られる。
【０１０２】
段階２．３：化合物番号３
｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
【０１０３】
【化２１】
ＤＭＦ３ｍｌ中の、段階２．２で得られる０．１２ｇの１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび０．１７２ｇのＣｓ２ＣＯ３を室温で１５分間撹拌する。０．０３８ｇのブロモアセトニトリルを加え、反応混合物に続いて１００℃で１５分間マイクロ波を照射する。これをろ過し、ろ液は減圧下で蒸発させる。残留物は、溶離液にＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物（体積比１／９９から体積比４／９６まで）を用いシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、０．０９４ｇの予想される生成物が得られる。
【０１０４】
実施例３：化合物番号３４
４−［３−（４−クロロベンジル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒドの合成
【０１０５】
【化２２】
【０１０６】
段階３．１：
メチル５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ニトロベンゾアート
【０１０７】
【化２３】
１７．３１ｇのメチル５−フルオロ−２−ニトロベンゾアート、９．６４ｇのＮＥｔ３および３２．７１ｇの２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカンの無水ＴＨＦ２５０ｍｌ中の溶液に、８．５３ｇの２，２−ジフルオロエタノールを加える。この混合物を室温で３０分間撹拌する。溶媒は減圧下で蒸発させる。水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出を行う。その抽出液を、１Ｎ−ＨＣｌ水溶液、水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。これをＭｇＳＯ４上で乾燥しろ過して、溶媒を減圧下で蒸発させ、２１ｇの予想される生成物が得られる。
【０１０８】
段階３．２：
メチル２−アミノ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンゾアート
【０１０９】
【化２４】
ＡｃＯＥｔ３００ｍｌ、ＥｔＯＨ５０ｍｌおよびＡｃＯＨ５ｍｌの混合物中の、段階３．１で得られる２１ｇのメチル５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ニトロベンゾアートおよび１ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を水素雰囲気下で室温で２４時間撹拌する。
【０１１０】
この混合物をろ過し減圧下で蒸発させて、１８．６ｇの予想される生成物が得られる。
【０１１１】
段階３．３：
１，１−ジメチルエチル４−｛［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１１２】
【化２５】
ＡｃＯＨ１５ｍｌ中の、４ｇのメチル２−アミノ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンゾアートおよび段階３．２で得られる６．８８ｇの１，１−ジメチルエチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートの混合物を９０℃で１０分間加熱する。これを放冷して室温にし７．３ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。この混合物を室温で１２時間撹拌する。これをＡｃＯＥｔで抽出し、抽出液は飽和Ｋ２ＣＯ３溶液、次いで水で洗浄する。これをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し減圧下で蒸発させ、６．６３ｇの予想される生成物が得られる。
【０１１３】
段階３．４：
１，１−ジメチルエチル４−｛カルバモイル［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メトキシカルボニル）−フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１１４】
【化２６】
段階３．３で得られる６．６３ｇの１，１−ジメチルエチル４−｛［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートのＡｃＯＨ４０ｍｌ中の溶液に、１．９５ｇのイソシアン酸カリウムの水４ｍｌ中の溶液を加える。この混合物は、室温で１２時間撹拌する。これをＡｃＯＥｔで抽出し、抽出液は飽和Ｋ２ＣＯ３溶液、次いで水で洗浄する。これをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、６．９５ｇの予想される生成物が得られる。
【０１１５】
段階３．５：
１，１−ジメチルエチル４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１１６】
【化２７】
ジオキサン１０ｍｌおよび１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液５ｍｌの混合溶液中の、段階３．４に得られた２．５ｇの１，１−ジメチルエチル４−｛カルバモイル［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートに１３０℃で３０分間マイクロ波を照射する。抽出をＡｃＯＥｔで行い、抽出液は１Ｎ−ＨＣｌ水溶液で中和し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、ろ過し減圧下で蒸発させた。得られた残留物は、ＡｃＯＥｔ／ペンタン混合液中で粉末にし、予想される生成物が得られる。段階３．４に得られた１，１−ジメチルエチル４−｛カルバモイル［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートの２．５ｇの他の２ロットで同一の反応を繰り返し、合計、５．６３ｇの予想される生成物を得た。
【０１１７】
段階３．６：
６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１１８】
【化２８】
段階３．５で得られる５．６３ｇの１，１−ジメチルエチル４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートのギ酸７０ｍｌ中の溶液を室温で２時間撹拌する。溶媒は減圧下で蒸発させ、ギ酸塩の形態の予想される生成物６．１３ｇが得られる。
【０１１９】
段階３．７：
４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
【０１２０】
【化２９】
段階３．６に得られた６．１３ｇの６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび３．１２ｇのギ酸アンモニウムの、ＡＣＮ２８ｍｌおよびジオキサン２８ｍｌ中の混合物に１４０℃で１時間マイクロ波を照射する。反応混合物を水に投入する。その混合物をろ過し、沈殿を水、次いでエーテルで洗浄し４．４７ｇの予想される生成物が得られる。
【０１２１】
段階３．８：化合物番号３４
４−［３−（４−クロロベンジル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−９−カルバルデヒド
【０１２２】
【化３０】
段階３．７で得られる０．１５ｇの４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド、０．０９６ｇの１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンおよび０．３ｇのＣｓ２ＣＯ３のＤＭＦ３ｍｌ中の混合物を、室温で１時間撹拌する。ＡｃＯＥｔを加え、洗浄を水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で行う。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥しろ過し、減圧下で蒸発させる。残留物を溶離液にＡｃＯＥｔを用いシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、０．１１６ｇの予想される生成物が得られる。
【０１２３】
実施例４：化合物番号４９
４−｛３−［３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルバルデヒドの合成
【０１２４】
【化３１】
段階３．７で得られる０．１５ｇの４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド、０．１４２ｇの［４−（シクロペンチロキシ）−３−メトキシフェニル］メタノールおよび０．２２３ｇのＰＰｈ３の無水ＴＨＦ３ｍｌ中の溶液に、０．１７２ｇのＤＩＡＤを加える。この混合物を、室温で１２時間、次いで６０℃で１時間撹拌する。これを減圧下で蒸発させ、残留物は、溶離液にＡｃＯＥｔを用いシリカゲルで精製し、０．０８３ｇの予想される生成物が得られる。
【０１２５】
実施例５：化合物番号２０
Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−フォルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミドの合成
【０１２６】
【化３２】
【０１２７】
段階５．１：
メチル２−アミノ−５−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンゾアート
【０１２８】
【化３３】
０．２７３ｇのメチル５−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ）］メチル｝−２−ニトロベンゾアート、０．１６６ｇのギ酸アンモニウムおよび０．０９４ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の、前もって窒素パージしたＥｔＯＨ１０ｍｌ中の混合物に、１２０℃で５分間マイクロ波を照射する。この混合物をろ過し、ろ液は減圧下で蒸発させる。残留物は、溶離液にＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物（体積比５／９５から体積比３０／７０まで）を用いシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、０．２ｇの予想される生成物が得られる。
【０１２９】
段階５．２：
ベンジル４−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ）メチル−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１３０】
【化３４】
１．６６ｇのベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートおよび段階５．１で得られる１ｇのメチル２−アミノ−５−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンゾアートのＤＣＭ２０ｍｌ中の溶液を、ＤＣＭ２０ｍｌおよびＡｃＯＨ０．４１ｍｌの混合物中の２．０４ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の懸濁液に室温で滴下する。混合液は、室温で１５時間撹拌し、次いでさらなる２．０４ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加する。６時間の撹拌後、１．６６ｇのベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートを加え、この混合物を室温で４８時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、抽出をＤＣＭで行う。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で２度洗浄する。これをＮａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過し、ろ液は減圧下で蒸発させる。残留物は、溶離液にＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物（体積比５／９５から体積比４０／６０まで）を用いシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、１．６ｇの予想される生成物が得られる。
【０１３１】
段階５．３：
ベンジル４−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］（エトキシカルボニル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１３２】
【化３５】
段階５．２で得られる１．６ｇのベンジル４−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートのＤＣＭ１１ｍｌ中の溶液に、２．０８ｇのＤＩＥＡおよび次いで１．７４５ｇのクロロギ酸エチルを加える。この混合物を、室温で４日間撹拌する。これを減圧下で蒸発させる。残留物は１０ｍｌのピリジン（１０ｍｌ）に投入し、０．７ｇのクロロギ酸エチルを加える。この混合物を室温で４時間撹拌する。これを減圧下で蒸発させる。残留物は、溶離液にＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物（体積比１０／９０から体積比３０／７０まで）を用いシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、０．８７５ｇの予想される生成物が得られる。
【０１３３】
段階５．４：
ベンジル４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝−メチル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１３４】
【化３６】
段階５．３で得られる０．１６５ｇのベンジル４−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］（エトキシカルボニル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートおよび０．０２８ｇのＬｉＯＨのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（７０／３０）５ｍｌ中の混合物を、室温で１５時間撹拌する。この混合物に続いて、１００℃で１時間マイクロ波を照射する。これをろ過し、ろ液は減圧下で蒸発させる。残留物は５ｍｌのＤＭＦに投入する。０．１０８ｇのＤＩＥＡを加え、混合物は室温で１０分間撹拌する。０．１５９ｇのＨＢＴＵを加え、混合物は室温で３０分間撹拌する。０．０６１ｇのベラトリルアミンを続いて加え、混合物は室温で１時間撹拌する。０．５ｍｌのＤＢＵを加え、混合物は室温で４８時間撹拌する。これを減圧下で蒸発させ、残留物はＡｃＯＥｔに投入する。この溶液は、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で３回、水で２回洗浄する。これをＮａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過し、ろ液は減圧下で蒸発させる。残留物は、溶離液にＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ混合物（体積比１０／９０から体積比２０／８０まで）を用いシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、０．１０４ｇの予想される生成物が得られる。
【０１３５】
段階５．５：
ベンジル４−［６−（アミノメチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１３６】
【化３７】
段階５．４で得られる０．１０２ｇのベンジル４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝−メチル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート、および０．５ｍｌのＴＦＡのＤＣＭ９．５ｍｌ中の溶液を、室温で２時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加える。有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過、ろ液は減圧下で蒸発させ、０．０９ｇの予想される生成物が得られる。
【０１３７】
段階５．６：
ベンジル４−｛６−［（アセチルアミノ）メチル］−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１３８】
【化３８】
段階５．５で得られる０．０４９ｇのベンジル４−［６−（アミノメチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート、および０．０９ｍｌのＮＥｔ３のＤＣＭ３ｍｌ中の溶液に０．０４９ｇの無水酢酸を加え、混合液を室温で１時間撹拌する。ＤＣＭを加え、溶液は飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、次いで１Ｎ−ＨＣｌ溶液、次いで２Ｎ−ＮａＯＨ溶液、次いで水で洗浄する。有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過し、ろ液は減圧下で蒸発させ、０．１０４ｇの予想される生成物が得られる。
【０１３９】
段階５．７：
Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド
【０１４０】
【化３９】
段階５．６で得られる０．１ｇのベンジル４−｛６−［（アセチルアミノ）メチル］−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、０．０１６ｇのギ酸アンモニウムおよび０．０１８ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の、前もって窒素パージされたＥｔＯＨ２ｍｌ中の混合物に、マイクロ波を８０℃で３０分間照射する。その混合物をろ過し、ろ液は減圧下で蒸発させて、０．０７７ｇの予想される生成物が得られる。
【０１４１】
段階５．８：化合物番号２０
Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−フォルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド
【０１４２】
【化４０】
段階５．７で得られる０．０７０ｇのＮ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミドおよび０．０２８ｇのギ酸アンモニウムのＡＣＮ２ｍｌ中の混合物に１４０℃で１時間マイクロ波を照射する。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。残留物は、溶離液にＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物（体積比０．５／９９．５から体積比７／９３まで）を用いシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、０．０３５ｇの予想される生成物が得られる。
【０１４３】
本発明による一般式（Ｉ）に対応する化合物およびまたそれらの中間体（特に化合物３２、５５、１２０および２５７）のうちのいくつかの化学構造、および物理的性質は、以下の表に示される。
【０１４４】
【表１】
【０１４５】
本発明の化合物は、治療上の活性物質としての利点を示した薬理学的な試行の主題を形成する。
【０１４６】
１）ＰＤＥ７に関する本発明による化合物の阻害活性の測定
ＰＤＥ７を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力は、酵素反応を停止させた後、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）セルロース上の薄層クロマトグラフィーによる、放射性５’−ＡＭＰ（酵素反応の生成物）からの放射性ｃＡＭＰ（ＰＤＥ７の基質）の分離に基づいた酵素アッセイを用いることよって測定される。５’−ＡＭＰはＰＥＩセルロースから定量的に抽出され、その放射能は液体シンチレーション計数器を用いて測定される。
【０１４７】
ＰＤＥ７に関する式（１）の化合物の阻害活性は、ＰＤＥ７の酵素活性を５０％低減することを可能にするアッセイにおいて試験される化合物（阻害剤）の濃度として定義される、阻害定数ＩＣ５０によって表される。ＩＣ５０値が低いほど、化合物の阻害能力は大きい。
【０１４８】
材料
［３Ｈ］−ｃＡＭＰ（ＮＥＴ２７５；２５から４０Ｃｉ／ミリモル）は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ、米国）から購入され、ロリプラムはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミズーリ州、米国）から購入され、薄層クロマトグラフィー用プラスチックでできたポリエチレンイミンセルロースＦのシートは、Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、独国）から購入された。用いられた他のすべての製品は市販品に由来する。
【０１４９】
酵素
ヒトＰＤＥ７を、ＢｌｏｏｍおよびＢｅａｖｏ（Ｐｒｏｔ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．米国（１９９６）９３、１４１８８−１４１９２）に記載された方法と類似した方法に従って、ＨＵＴ−７８細胞系から部分的に精製した。得られた酵素製剤は、２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．０）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのジチオトレイトールおよび２０％グリセリンを含む緩衝液に−８０℃で保存される。部分精製されたＰＤＥ７がＰＤＥ４で汚染されているので、完全にＰＤＥ４活性を阻害するために酵素アッセイで１０μＭのロリプラム（ＰＤＥ４の選択的阻害剤）を添加する必要がある。下記に述べる放射化学測定を用いて測定されたｃＡＭＰに対するＰＤＥ７のミハエリス定数（Ｋｍ）は、２１ｎＭである。
【０１５０】
本発明による化合物の溶液
ＰＤＥ７阻害剤として試験する式（Ｉ）の化合物を１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解する。続いてこれらの溶液を、所望の濃度の溶液を得るためにＤＭＳＯに階段式に希釈する。希釈した液は、続いて２０分の１のアッセイ緩衝液に希釈し、５％のＤＭＳＯ溶液が得られる。後者は、最終的に５分の１の酵素アッセイに希釈する。
【０１５１】
（混入したＰＤＥ４活性を完全に阻害するためにアッセイに加えられる）ロリプラムの溶液は、酵素のアッセイと同一の方法で調製され、１％のＤＭＳＯが得られる。
【０１５２】
ＰＤＥ７の酵素のアッセイ
アッセイは４０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン、０．０６３μＣｉの［３Ｈ］−ｃＡＭＰ（１５から２５ｎＭのｃＡＭＰ濃度に対応する）、１０μＭのロリプラムおよびＰＤＥ７を含む１００μｌの最終容積の１．５ｍｌ−Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ管中で行われる。アッセイは、ＰＤＥ７阻害剤として試験する化合物が欠如（対照試料）または存在（処理試料）下で行われる。アッセイにおいてＤＭＳＯの終濃度は２％である。この反応は酵素の添加によって始められ、試料は室温で３０分間維持される。酵素の希釈は１０から１５％の転化率を得るように調節される。酵素反応は、栓をしたＥｐｐｅｎｄｏｒｆ管を１００℃の湯浴に３分間、浸漬することによって停止される。ブランク（酵素の添加直後に停止された反応）は各実験に含まれている。試料を続いて、１００００ｘｇで１分間遠心分離機にかける。また、上澄みの１０μｌの分別部分は、１０μｇのｃＡＭＰおよび１０μｇの５’−ＡＭＰを前もって付けたＰＥＩセルロースシートの底縁部から２ｃｍに付ける。続いて起こる移動を容易にし、５’−ＡＭＰを含むＰＥＩセルロースのストリップの切り取りをより簡単にするために、１ｍｍ以上の幅でスパチュラでセルロースをこすることにより、１枚のプレート当たり幅１ｃｍの１８個の移動レーンを定める。プレートは、上昇クロマトグラフィーによって０．３０ＭのＬｉＣｌ水溶液で全長にわたり展開する。５’−ＡＭＰ（Ｒｆ＝０．２０）およびｃＡＭＰ（Ｒｆ＝０．４７）は、２５４ｎｍのＵＶ光下で可視化される。５’−ＡＭＰを含むＰＥＩセルロースのストリップを切り取り、ヌクレオチドは、２ｍｌの水溶液（水中の、１６Ｍギ酸および２Ｍギ酸アンモニウムである）で計量フラスコに定量的に抽出される（回転撹拌機で１５分間）。１０ｍｌのシンチレーション液体（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ／ＷａｌｌａｃからのＯｐｔｉＰｈａｓｅ ＨｉＳａｆｅ ３）の添加の後、放射能は、液体シンチレーション計数器（モデル１４１４（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ／Ｗａｌｌａｃ））を用いてカウントされる。各アッセイは複製して行う。酵素反応において形成された５’−ＡＭＰに特異的に関連付けられる放射能は、対照（または処理試料）の平均値からブランクの平均値を減じることにより得られる。
【０１５３】
試験化合物（阻害剤）の所与の濃度でのＰＤＥ７の阻害百分率は式：Ｉ％＝［対照の平均値−処理試料の平均値］×１００／［対照の平均値−ブランクの平均値］を用いて算定される。
【０１５４】
ＩＣ５０は、ＰＤＥ７の酵素活性を５０％低減することを可能にするアッセイの試験化合物（阻害剤）の濃度である。
【０１５５】
結果
例示であり限定しない実施例として、以下のキナゾリンジオンは下記に示されたＩＣ５０値でＰＤＥ７を阻害する：
【０１５６】
【表２】
【０１５７】
２）ＰＤＥ８に関する本発明による化合物の阻害活性の測定
ＰＤＥ７に対して記載されたものと同等の酵素アッセイをＰＤＥ８に対して用いることによって、以下のＩＣ５０値が得られる：
【０１５８】
【表３】
【０１５９】
３）Ｔ細胞増殖の阻害
末梢血単核細胞（＝ＰＢＭＮＣ）の単離
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＮＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（商標）Ｐｌｕｓ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏ−Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＡＢコード１７−１４４０−０３（Ｕｐｐｓａｌａ））に遠心分離勾配を用いて、健康な提供者の血液から分離した。５．０ｍｌの血液および５．０ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ Ｇｉｂｃｏ １４１９０）の混合物を、５０ｍｌのＢｌｕｅ ｍａｘ ｔｕｂｅ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５２０７０）中の１０．０ｍｌのＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅに載せ、９００ｇで３０分間遠心分離機にかけた。ＰＢＭＮＣのバンドを抜取り、ＰＢＳで洗浄し、次いで、９００ｇで１０分間遠心分離機にかけた。最終的に、ＰＢＭＮＣは、１０％のＦＣＳを添加した、ＲＰＭＩ １６４０完全培地＋Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏ ６１８７０）中で懸濁し（２．５×１０５細胞／ｍｌ）、この補体は熱で失活させ、ペニシリンストレプトマイシン処理した（Ｇｉｂｃｏ １５１４０）。
【０１６０】
［３Ｈ］−チミジン取り込みによる増殖の測定
ＰＢＭＮＣを、ＲＰＭＩ１６４０完全培地の２００μｌ中に０．５×１０５細胞／ウェルの割合で平底の９６−ウェルプレート中で培養した。細胞は２種のモノクローナル抗体、一方はＣＤ３特異抗体（２０ｎｇ／ｍｌ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ ５５５３２９））および他方はＣＤ２８特異抗体（２００ｎｇ／ｍｌ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ ５５５７２５））によって、１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ、０．３６μＭおよび０．１２μＭの５種の異なる濃度のＰＤＥ７阻害剤または増殖の停止の正の調節として働くサイクロスポリンＡの存在下で、活性化された。同時に使用された２種のモノクローナル抗体は、ＣＤ３を単独で介して活性化されたＴ細胞の転写反応の強度増加を引き起こす。（Ｄｉｅｈｎ Ｍ．ら、２００２年．Ｔ細胞活性化におけるゲノム発現プログラムおよびＣＤ２８同時刺激信号の統合 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．米国、９９、１１７９６−１１８０１）さらに、使用された２つの抗体は、インビボ活性化の最適条件を模倣し、ＴＣＲおよびＣＤ２８共同レセプターを使用する。５％ＣＯ２、９０％湿気中、３７℃で７２時間の後、培養物は１μＣｉ［メチル−３Ｈ］−チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＴＲＫ１２０）で標識付けされた。さらに８時間インキュベートした後に、ＰＢＭＮＣは、ガラス繊維フィルター（Ｗａｌｌａｃ １４５０−４２１）を用いて、Ｔｏｍｔｅｃ細胞コレクター（Ｗａｌｌａｃ）上に集め、細胞の核中への［３Ｈ］チミジンの取り込みをＭｉｃｒｏｂｅｔａ １４５０−Ｔｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ）を用いて測定した。百分率として表した増殖の阻害は以下の式を用いて算定した：１００−（本化合物が存在するときの細胞のｃｐｍ平均値／本化合物が欠如しているときの細胞のｃｐｍ平均値）×１００．
【０１６１】
結果
増殖に対する本発明による式（Ｉ）の化合物の阻害活性は、ＩＣ５０値（細胞の核中への［３Ｈ］チミジン取り込みの約５０％の減少をもたらす阻害剤の濃度）に対応する。ＩＣ５０値が低いほど、化合物は、よりＴリンパ球の増殖の強力な阻害剤である。
【０１６２】
以下のキナゾリンジオンは、下に示されたＩＣ５０値（３つの実験の平均値）でＰＢＭＮＣの増殖を阻害する。
【０１６３】
【表４】
【０１６４】
本発明による化合物は良好な薬理学的性質を示し、特に薬物、とりわけＰＤＥ７の阻害剤である薬物または、本発明の化合物のうちのいくつかは、ＰＤＥ７およびＰＤＥ８の阻害剤である薬物の調製に用いられ得る。
【０１６５】
したがって、別の態様によると、本発明の主題は少なくとも式（１）の１つの化合物を含む薬物である。
【０１６６】
本発明による化合物は、特に炎症性または免疫炎症性疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、アレルギー、クローン病、潰瘍性大腸炎、重症筋無力症、アトピー性皮膚炎、乾癬、播種性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、糖尿病または多発性硬化症の治療および／または予防、臓器移植の治療、骨肉腫または腺癌などのある種のタイプの癌の治療および／または予防、骨減少症または骨粗鬆症などの骨疾患の治療および／または予防、急性の不全症の治療および／または予防、または疼痛、特に神経障害性疼痛および内臓痛の治療および／または予防において使用することができる。
【０１６７】
上述の病状を治療するように意図した薬物の調製において一般式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明のなくてはならない部分、特に化合物番号１から６、１１から１４、１６、２０、２２から２５、３２から４３、４７から５２、５５から５９、７２、７４、７６、７８、７９、８９から９１、９７、１０２、１０８、１１１、１１２、１１４、１１６から１１８、１２４、１３０、１３１、１３３から１３５、１４３、１４５、１５５、１５８、１６０、１６５から１６７、１７０、１７５、１７８、１８３から１８６、１８８、１８９、１９０、１９３、１９４、２００、２０１、２０３、２０６、２０７、２１２、２１３、２１５、２１６、２１８、２２３、２２４、２２６、２２８、２３０、２３２から２３４、２３９、２４０、２４２、２４３、２４５、２４６、２５０、２５１、２５４、２５８、２６３、２６４、２７０、２７５、２７６、２７８から２８０、２８２、２８３、２８５から２８７、２８９、２９２、２９４、２９５、２８７から３０２、３０５から３１２、３１５から３４５、３４９から３５５、３５７、３５８、３６０、３６２、３６９、３７１、３７３、３７５から３７７、３７９から３９４および４０３から選択される式（Ｉ）の化合物を形成する。
【０１６８】
別の態様によると、本発明は、活性成分として、本発明による少なくとも１つの化合物を含む医薬品組成物に関する。これらの医薬品組成物は、本発明による式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効量、およびまた少なくとも薬学的に許容できる１つの賦形剤を含む。
【０１６９】
前記賦形剤は、当業者に知られている通常の賦形剤から、所望の投与の剤型および方法によって選択される。
【０１７０】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮的または直腸投与のための本発明の医薬品組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分またはこの任意の塩、溶媒和物または水和物を、通常の製薬の賦形剤との混合物として、上記の障害または疾患の予防または治療のために、動物およびヒトに単位投与形で投与することができる。
【０１７１】
適切な単位投与形は、錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤、および経口溶液または懸濁液などの経口経路による形態、舌下腺、口腔内、気管内、眼内または鼻腔内の投与形態、吸入による投与形態、局所、経皮的、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態および植込剤を含む。局所塗布用に、本発明による化合物がクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤で使用されてもよい。
【０１７２】
例として、錠剤の形態の本発明による化合物の単位投与形は、下記成分を含むことができる：
【０１７３】
【表５】
【０１７４】
日々の投与を可能にするために、製薬の剤形によると、前記単位形は１人当たり０．５ｍｇから８００ｍｇの有効成分、特に０．５ｍｇから２００ｍｇの日用量を含む。
【０１７５】
より高いまたはより低い投薬量が適切な場合があってもよいが、そのような投薬量は本発明の範囲から外れるものではない。通常の慣行によると、各患者に適切な投薬量は、投与の方法および前記患者の体重および反応に従って医師によって決定される。
【０１７６】
本発明は、また別の態様によると、本発明による化合物またはその水和物もしくは溶媒和物の有効量の患者への投与を含む、上記の症状の治療および／または防止の方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）に対応する化合物
【化１】
（式中、
− Ａはアリール基またはヘテロアリールを表し、
− Ｒ１は
■ 水素原子、
■ −Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、アリール基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、前記アルキルは
・１個以上のヒドロキシル基、
・ベンジルオキシ基、
・任意にアリールで置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または
・（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基
によって任意に置換されている。）、
■ 任意に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
を表し、
− Ｒ２は
■ 水素原子、
■ ハロゲン原子、
■ シアノ基、
■ ニトロ基、
■ −ＮＨ２あるいはＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ基によって任意に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
■ −ＯＲａ基（Ｒａは
・水素原子、
・１個以上のハロゲン原子により、１個以上のヒドロキシル基により、アリール基によりおよび／または１個以上のシアノ基により任意に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
・アリール基
を表す。）
を表し、
− Ｒ３は
■ 水素原子、
■ ハロゲン原子、
■ ヒドロキシル基、
■ シアノ基、
■ −ＳＣＦ３基、
■ ニトロ基、
■ オキソ基、
■ −Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル基、−Ｓ（Ｏ）０−２−ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−アリール基（１個以上のハロゲン原子で任意に置換されている。）；
■ アルキルアミノアルキルまたはシクロアルキルアミノアルキル基（それぞれ末端アルキルにおいて任意に置換されている。）、
■ 任意に置換されているスルホンアミド基、
■ アリール基またはヘテロアリール基（前記基は単環式または多環式でありならびにさらに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により、１個以上のハロゲン原子によりまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基により任意に置換されている。）、
■ （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により任意に置換されているヘテロシクロアルキル基、
■ （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基 （
−１個以上のハロゲン原子、
−１個以上のハロゲン原子によりまたは１個以上のヒドロキシル基により置換されていることができるアリール基、
−ヘテロアリール基、
−１個以上のヒドロキシル基（アリール基（自身が１個以上のハロゲン原子で任意に置換されている。）により置換されていることができる。）、または
−ＣＯ（Ｏ）Ｒａ基によりまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により任意に置換されているヘテロシクロアルキル基
により任意に置換されている。）、
■ −Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、
■ −Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、
■ （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基（
−アミノアルキル基、
−アミノシクロアルキル基、
−シクロアルキル基、
−ヘテロシクロアルキル基、
−単環式または多環式ヘテロアリール基、
−１個以上のヒドロキシル基、
−１個以上のハロゲン原子、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
−−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、
−−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、
−オキソ基、および／または
−アリール基（自身が１個以上のハロゲン原子、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｏ−ハロアルキル基および／またはハロアルキル基により任意に置換されている。）
により任意に置換されている。）、
■ −Ｏ−シクロアルキル基、−Ｏ−アリール基または−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基（それぞれ、
−アリール基（自身が１個以上のハロゲン原子によりまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により任意に置換されている。）、
−オキソ基、
−１個以上のハロゲン原子、および／または
−（Ｃ１−Ｃ６）アリキル基（自身がアリール基および／またはオキソ基により置換されていることができる。）
により任意に置換されている。）、
■ −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール基、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール基または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（それぞれ１個以上のハロゲン原子により、シアノ基により、ニトロ基により、１個以上のヒドロキシル基によりまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基により任意に置換されている。）、
■ −Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（（Ｃ１−Ｃ６)アルキル基について
−１個以上のオキソ基，および／または
−１個以上のアリール基（１個以上のハロゲン原子によりおよび／またはＳＯ２基により任意に置換されている。）
により置換されていることができる。）、
■ −ＮＨ−ＣＯ−アリール基または−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール基（それぞれ１個以上のハロゲン原子により任意に置換されている。）
を表し、
あるいは、Ｒ３はＡと一緒に多環式ヘテロアリール基（（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（アリール基（自身が１個以上のハロゲン原子により置換されていることができる。）により任意に置換されている。）により任意に置換されている。）を形成し、
− Ｒ４は水素原子、オキソ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
− Ｒｂは
・水素原子、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（１個以上のハロゲン原子により、１個以上のヒドロキシル基、シアノ、アミノ、ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基によりまたはアリール基（１個以上のハロゲン原子により任意に置換されている。）により任意に置換されている。）、
・（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、
・（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
・アリール基（１個以上のハロゲン原子で任意に置換されている。）
を表し、
−Ｒｃは水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（１個以上のハロゲン原子により任意に置換されている。）を表し、
あるいは次いでＲｂおよびＲｃはこれらが結合している窒素原子と一緒に多環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、
−ｍおよびｎは互いに独立して値０、１または２を表し、ｍ＋ｎは３以下であり、
−ｐおよびｐ’は互いに独立して値１２３を表し、ｐが２以上であるときはＲ２基は別個の炭素原子上にありおよび互いに異なることができ、ならびにｐ’が２以上であるときはＲ３基は別個の炭素原子上にありおよび互いに異なることができ、
−ｑは値０または２を表し、ｑ＝０の場合、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の１位の窒素に結合している窒素含有ヘテロ環基は架橋せず、および
【化２】
の型のものであり、
−ｒは値０または１を表す。）。
【請求項２】
Ａがフェニル基またはピリジル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ｑ＝０ならびにｍおよびｎ＝１であることを特徴とする、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特にＲｂが請求項１で定義された通りである−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｂ基で置換されているメチルを表すことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が−ＯＲａ基を表し、Ｒａが請求項１で定義された通りであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、ハロゲン原子またはシアノまたは水素またはヒドロキシル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（−ＮＨ２もしくは他に−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ基で任意に置換されている。）であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ａがフェニルであり、Ｒ１はＲが水素原子を表す−Ｃ（Ｏ）Ｒ基であり、ｑが０に等しく、ｎおよびｍが値１を有し、Ｒ２が−ＯＲａであることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ａがフェニルであり、Ｒ１はＲが水素原子を表す−Ｃ（Ｏ）Ｒ基であり、ｑが０に等しく、ｎおよびｍが値１を有し、Ｒ２はＲｂが請求項１で定義された通りである−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｂ基で置換されているメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ａがフェニルであり、Ｒ１はＲが水素原子を表す−Ｃ（Ｏ）Ｒ基であり、ｑが０に等しく、ｎおよびｍが値１を有し、ｐが２に等しく、Ｒ２基の一方はＲａが一般式（Ｉ）に定義された通りである−ＯＲａであり、Ｒ２基の他方がハロゲン原子であることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２基が２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の６位にあり、ならびに２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の７位に同一であるまたは異なるＲ２基がさらに存在してもよく、塩基、水和物もしくは溶媒和物の形態または異性体の形態またはこれらの混合物の形態であることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
化合物番号１から６、１１から１４、１６、２０、２２から２５、３２から４３、４７から５２、５５から５９、７２、７４、７６、７８、７９、８９から９１、９７、１０２、１０８、１１１、１１２、１１４、１１６から１１８、１２４、１３０、１３１、１３３から１３５、１４３、１４５、１５５、１５８、１６０、１６５から１６７、１７０、１７５、１７８、１８３から１８６、１８８、１８９、１９０、１９３、１９４、２００、２０１、２０３、２０６、２０７、２１２、２１３、２１５、２１６、２１８、２２３、２２４、２２６、２２８、２３０、２３２から２３４、２３９、２４０、２４２、２４３、２４５、２４６、２５０、２５１、２５４、２５８、２６３、２６４、２７０、２７５、２７６、２７８から２８０、２８２、２８３、２８５から２８７、２８９、２９２、２９４、２９５、２８７から３０２、３０５から３１２、３１５から３４５、３４９から３５５、３５７、３５８、３６０、３６２、３６９、３７１、３７３、３７５から３７７、３７９から３９４および４０３から選択される、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
式：
【化３】
［式中、Ｒ、Ｒａ、ｍおよびｎは、請求項１において定義された通りであり、式（Ｉ）の化合物に対して定義されるようにＲ２基がキナゾリンジオン構造の７位にさらに存在してもよい。］
の化合物を式：
【化４】
の化合物とアルキル化またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によってそれぞれ反応させることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【請求項１３】
一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物
【化５】
［式中、Ｒ、Ｒａ、ｍおよびｎは、請求項１において定義された通りであり、式（Ｉ）の化合物に対して定義されるようにＲ２基がキナゾリンジオン構造の７位にさらに存在してもよい。］。
【請求項１４】
化合物番号３２、４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド、および化合物番号５５、４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−ｌ−カルバルデヒドから選択され、塩基、水和物もしくは溶媒和物の形態またはこれらの混合物の形態である、請求項１２に記載の一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物。
【請求項１５】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を含むことを特徴とする薬物。
【請求項１６】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物およびまた少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含むことを特徴とする医薬品組成物。
【請求項１７】
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、アレルギー、クローン病、潰瘍性大腸炎、重症筋無力症、アトピー性皮膚炎、乾癬、播種性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、糖尿病または多発性硬化症を含む炎症性または免疫炎症性疾患の治療および／または予防、臓器移植の治療、癌、特に骨肉腫または腺癌の治療および／または予防、骨減少症および骨粗鬆症を含む骨疾患の治療および／または予防、急性不全症の治療および／または予防、および疼痛、神経障害性疼痛および内臓痛の治療および／または予防を意図した薬物の調製における、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１８】
神経障害性疼痛の治療および／または予防を意図した薬物の調製における、請求項１７に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１】
一般式（Ｉ）に対応する化合物
【化１】
（式中、
− Ａはアリール基またはヘテロアリールを表し、
− Ｒ１は
■ 水素原子、
■ −Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、アリール基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、前記アルキルは
・１個以上のヒドロキシル基、
・ベンジルオキシ基、
・任意にアリールで置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または
・（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基
によって任意に置換されている。）、
■ 任意に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
を表し、
− Ｒ２は
■ 水素原子、
■ ハロゲン原子、
■ シアノ基、
■ ニトロ基、
■ −ＮＨ２あるいはＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ基によって任意に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
■ −ＯＲａ基（Ｒａは
・水素原子、
・１個以上のハロゲン原子により、１個以上のヒドロキシル基により、アリール基によりおよび／または１個以上のシアノ基により任意に置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
・アリール基
を表す。）
を表し、
− Ｒ３は
■ 水素原子、
■ ハロゲン原子、
■ ヒドロキシル基、
■ シアノ基、
■ −ＳＣＦ３基、
■ ニトロ基、
■ オキソ基、
■ −Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル基、−Ｓ（Ｏ）０−２−ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−アリール基（１個以上のハロゲン原子で任意に置換されている。）；
■ アルキルアミノアルキルまたはシクロアルキルアミノアルキル基（それぞれ末端アルキルにおいて任意に置換されている。）、
■ 任意に置換されているスルホンアミド基、
■ アリール基またはヘテロアリール基（前記基は単環式または多環式でありならびにさらに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により、１個以上のハロゲン原子によりまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基により任意に置換されている。）、
■ （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により任意に置換されているヘテロシクロアルキル基、
■ （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基 （
−１個以上のハロゲン原子、
−１個以上のハロゲン原子によりまたは１個以上のヒドロキシル基により置換されていることができるアリール基、
−ヘテロアリール基、
−１個以上のヒドロキシル基（アリール基（自身が１個以上のハロゲン原子で任意に置換されている。）により置換されていることができる。）、または
−ＣＯ（Ｏ）Ｒａ基によりまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により任意に置換されているヘテロシクロアルキル基
により任意に置換されている。）、
■ −Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、
■ −Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、
■ （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基（
−アミノアルキル基、
−アミノシクロアルキル基、
−シクロアルキル基、
−ヘテロシクロアルキル基、
−単環式または多環式ヘテロアリール基、
−１個以上のヒドロキシル基、
−１個以上のハロゲン原子、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
−−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、
−−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、
−オキソ基、および／または
−アリール基（自身が１個以上のハロゲン原子、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｏ−ハロアルキル基および／またはハロアルキル基により任意に置換されている。）
により任意に置換されている。）、
■ −Ｏ−シクロアルキル基、−Ｏ−アリール基または−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基（それぞれ、
−アリール基（自身が１個以上のハロゲン原子によりまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により任意に置換されている。）、
−オキソ基、
−１個以上のハロゲン原子、および／または
−（Ｃ１−Ｃ６）アリキル基（自身がアリール基および／またはオキソ基により置換されていることができる。）
により任意に置換されている。）、
■ −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール基、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール基または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（それぞれ１個以上のハロゲン原子により、シアノ基により、ニトロ基により、１個以上のヒドロキシル基によりまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基により任意に置換されている。）、
■ −Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（（Ｃ１−Ｃ６)アルキル基について
−１個以上のオキソ基，および／または
−１個以上のアリール基（１個以上のハロゲン原子によりおよび／またはＳＯ２基により任意に置換されている。）
により置換されていることができる。）、
■ −ＮＨ−ＣＯ−アリール基または−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール基（それぞれ１個以上のハロゲン原子により任意に置換されている。）
を表し、
あるいは、Ｒ３はＡと一緒に多環式ヘテロアリール基（（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（アリール基（自身が１個以上のハロゲン原子により置換されていることができる。）により任意に置換されている。）により任意に置換されている。）を形成し、
− Ｒ４は水素原子、オキソ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
− Ｒｂは
・水素原子、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（１個以上のハロゲン原子により、１個以上のヒドロキシル基、シアノ、アミノ、ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基によりまたはアリール基（１個以上のハロゲン原子により任意に置換されている。）により任意に置換されている。）、
・（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、
・（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、
・アリール基（１個以上のハロゲン原子で任意に置換されている。）
を表し、
−Ｒｃは水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（１個以上のハロゲン原子により任意に置換されている。）を表し、
あるいは次いでＲｂおよびＲｃはこれらが結合している窒素原子と一緒に多環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、
−ｍおよびｎは互いに独立して値０、１または２を表し、ｍ＋ｎは３以下であり、
−ｐおよびｐ’は互いに独立して値１２３を表し、ｐが２以上であるときはＲ２基は別個の炭素原子上にありおよび互いに異なることができ、ならびにｐ’が２以上であるときはＲ３基は別個の炭素原子上にありおよび互いに異なることができ、
−ｑは値０または２を表し、ｑ＝０の場合、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の１位の窒素に結合している窒素含有ヘテロ環基は架橋せず、および
【化２】
の型のものであり、
−ｒは値０または１を表す。）。
【請求項２】
Ａがフェニル基またはピリジル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ｑ＝０ならびにｍおよびｎ＝１であることを特徴とする、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特にＲｂが請求項１で定義された通りである−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｂ基で置換されているメチルを表すことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が−ＯＲａ基を表し、Ｒａが請求項１で定義された通りであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、ハロゲン原子またはシアノまたは水素またはヒドロキシル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（−ＮＨ２もしくは他に−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ基で任意に置換されている。）であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ａがフェニルであり、Ｒ１はＲが水素原子を表す−Ｃ（Ｏ）Ｒ基であり、ｑが０に等しく、ｎおよびｍが値１を有し、Ｒ２が−ＯＲａであることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ａがフェニルであり、Ｒ１はＲが水素原子を表す−Ｃ（Ｏ）Ｒ基であり、ｑが０に等しく、ｎおよびｍが値１を有し、Ｒ２はＲｂが請求項１で定義された通りである−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｂ基で置換されているメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ａがフェニルであり、Ｒ１はＲが水素原子を表す−Ｃ（Ｏ）Ｒ基であり、ｑが０に等しく、ｎおよびｍが値１を有し、ｐが２に等しく、Ｒ２基の一方はＲａが一般式（Ｉ）に定義された通りである−ＯＲａであり、Ｒ２基の他方がハロゲン原子であることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２基が２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の６位にあり、ならびに２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の７位に同一であるまたは異なるＲ２基がさらに存在してもよく、塩基、水和物もしくは溶媒和物の形態または異性体の形態またはこれらの混合物の形態であることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
化合物番号１から６、１１から１４、１６、２０、２２から２５、３２から４３、４７から５２、５５から５９、７２、７４、７６、７８、７９、８９から９１、９７、１０２、１０８、１１１、１１２、１１４、１１６から１１８、１２４、１３０、１３１、１３３から１３５、１４３、１４５、１５５、１５８、１６０、１６５から１６７、１７０、１７５、１７８、１８３から１８６、１８８、１８９、１９０、１９３、１９４、２００、２０１、２０３、２０６、２０７、２１２、２１３、２１５、２１６、２１８、２２３、２２４、２２６、２２８、２３０、２３２から２３４、２３９、２４０、２４２、２４３、２４５、２４６、２５０、２５１、２５４、２５８、２６３、２６４、２７０、２７５、２７６、２７８から２８０、２８２、２８３、２８５から２８７、２８９、２９２、２９４、２９５、２８７から３０２、３０５から３１２、３１５から３４５、３４９から３５５、３５７、３５８、３６０、３６２、３６９、３７１、３７３、３７５から３７７、３７９から３９４および４０３から選択される、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
式：
【化３】
［式中、Ｒ、Ｒａ、ｍおよびｎは、請求項１において定義された通りであり、式（Ｉ）の化合物に対して定義されるようにＲ２基がキナゾリンジオン構造の７位にさらに存在してもよい。］
の化合物を式：
【化４】
の化合物とアルキル化またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によってそれぞれ反応させることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【請求項１３】
一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物
【化５】
［式中、Ｒ、Ｒａ、ｍおよびｎは、請求項１において定義された通りであり、式（Ｉ）の化合物に対して定義されるようにＲ２基がキナゾリンジオン構造の７位にさらに存在してもよい。］。
【請求項１４】
化合物番号３２、４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド、および化合物番号５５、４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−ｌ−カルバルデヒドから選択され、塩基、水和物もしくは溶媒和物の形態またはこれらの混合物の形態である、請求項１２に記載の一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物。
【請求項１５】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を含むことを特徴とする薬物。
【請求項１６】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物およびまた少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含むことを特徴とする医薬品組成物。
【請求項１７】
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、アレルギー、クローン病、潰瘍性大腸炎、重症筋無力症、アトピー性皮膚炎、乾癬、播種性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、糖尿病または多発性硬化症を含む炎症性または免疫炎症性疾患の治療および／または予防、臓器移植の治療、癌、特に骨肉腫または腺癌の治療および／または予防、骨減少症および骨粗鬆症を含む骨疾患の治療および／または予防、急性不全症の治療および／または予防、および疼痛、神経障害性疼痛および内臓痛の治療および／または予防を意図した薬物の調製における、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１８】
神経障害性疼痛の治療および／または予防を意図した薬物の調製における、請求項１７に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１０−５４０６０２（Ｐ２０１０−５４０６０２Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２７４９６（Ｐ２０１０−５２７４９６）
【出願日】平成２０年１０月３日（２００８．１０．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００８／００１３８４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７７６８０
【国際公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月３日（２００８．１０．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００８／００１３８４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７７６８０
【国際公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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