ノルバリン誘導体及びその製造方法
一般式［Ｉ］
［式中、Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−又は単結合；Ａｒは置換されていてもよいアリールまたは低級シクロアルキル；ｎは０〜２；Ｒ１、Ｒ２は（ｉ）各々独立して水素原子又は低級アルキル；（ｉｉ）Ｒ１とＲ２が一体となって低級アルキレンを形成；又は（ｉｉｉ）Ｒ１が水素原子又は低級アルキルを表し、Ｒ２がＲ４又はＲ６と一体となって低級アルキレン；Ｒ３、Ｒ４は（ｉ）各々独立して水素原子又は低級アルキル；（ｉｉ）Ｒ３とＲ４が一体となって低級アルキレンを形成；又は（ｉｉｉ）Ｒ３が水素原子又は低級アルキルを表し、Ｒ４がＲ２又はＲ６と一体となって低級アルキレンを形成；Ｒ５、Ｒ６は（ｉ）各々独置換されていてもよい低級アルキルまたは水素原子；（ｉｉ）Ｒ５とＲ６が隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい含窒素脂肪族５〜６員複素環式基を形成する；又は（ｉｉｉ）Ｒ５が置換されていてもよい低級アルキルまたは水素原子を表し、Ｒ６がＲ２又はＲ４と一体となって低級アルキレンを形成；Ｒ７は低級アルキルを表す］
で示されるノルバリン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩、該化合物の製造方法、該化合物を含有する医薬組成物、及びグリシントランスポータータイプ２（ＧｌｙＴ２）の輸送活性阻害における該化合物の使用。
［式中、Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−又は単結合；Ａｒは置換されていてもよいアリールまたは低級シクロアルキル；ｎは０〜２；Ｒ１、Ｒ２は（ｉ）各々独立して水素原子又は低級アルキル；（ｉｉ）Ｒ１とＲ２が一体となって低級アルキレンを形成；又は（ｉｉｉ）Ｒ１が水素原子又は低級アルキルを表し、Ｒ２がＲ４又はＲ６と一体となって低級アルキレン；Ｒ３、Ｒ４は（ｉ）各々独立して水素原子又は低級アルキル；（ｉｉ）Ｒ３とＲ４が一体となって低級アルキレンを形成；又は（ｉｉｉ）Ｒ３が水素原子又は低級アルキルを表し、Ｒ４がＲ２又はＲ６と一体となって低級アルキレンを形成；Ｒ５、Ｒ６は（ｉ）各々独置換されていてもよい低級アルキルまたは水素原子；（ｉｉ）Ｒ５とＲ６が隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい含窒素脂肪族５〜６員複素環式基を形成する；又は（ｉｉｉ）Ｒ５が置換されていてもよい低級アルキルまたは水素原子を表し、Ｒ６がＲ２又はＲ４と一体となって低級アルキレンを形成；Ｒ７は低級アルキルを表す］
で示されるノルバリン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩、該化合物の製造方法、該化合物を含有する医薬組成物、及びグリシントランスポータータイプ２（ＧｌｙＴ２）の輸送活性阻害における該化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポータータイプ２（ＧｌｙＴ２）に対する優れた阻害作用を有し、医薬として有用な新規ノルバリン誘導体及びその製造方法及び用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリシンは、抑制性に働く神経伝達物質（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ）の一つである。グリシンは、脊椎動物の脊髄及び脳幹において、ストリキニーネ感受性グリシン受容体（ｓｔｒｙｃｈｎｉｎｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｇｌｙｃｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ｓｓＧｌｙＲ）を介して知覚神経に対して抑制活性を示す。
【０００３】
脊髄腔内へのグリシンの投与により痛覚閾値が上昇し、一方グリシン受容体拮抗作用を有するストリキニーネを脊髄腔内へ投与することにより痛覚閾値が低下することが報告されている。これらの結果は、脊髄において、ストリキニーネ感受性グリシン受容体がグリシンで刺激されることにより痛覚閾値が一定レベルあるいはそれ以上に保持されていることを示すものである。
【０００４】
一方、多くの神経伝達物質には、細胞内への再取込み機構（ｒｅｕｐｔａｋｅ ｓｙｓｔｅｍ）が存在する。特異的な輸送体（トランスポーター）がこれら再取込み機構に関与しており、これらによって神経伝達物質の濃度が調節されている。
【０００５】
グリシンの特異的トランスポーターとしては、グリシントランスポータータイプ１（ｇｌｙｃｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｔｙｐｅ １；ＧｌｙＴ１）（サブタイプとしてＧｌｙＴ１ａ、ＧｌｙＴ１ｂ、ＧｌｙＴ１ｃが存在）及びグリシントランスポータータイプ２（ｇｌｙｃｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｔｙｐｅ２；ＧｌｙＴ２）（サブタイプとしてＧｌｙＴ２ａ、ＧｌｙＴ２ｂが存在）の２つのクラスが知られており、これらの遺伝子が１９９０年代に相次いでクローニングされている［Ｇｕａｓｔｅｌｌａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９２，８９，７１８９−７１９３；Ｌｉｕら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９２，３０５，１１０；Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｎ，１９９２，８，９２７；Ｂｏｒｏｗｓｋｙら、Ｎｅｕｒｏｎ，１９９３，１０，８５１］。
【０００６】
これらグリシントランスポーターのうち、ＧｌｙＴ１は中枢神経系（Ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ；ＣＮＳ）に広く分布し、主にグリア細胞に存在しており、ＧｌｙＴ１は細胞外液におけるグリシン濃度を低く維持する働きを有していると考えられている。
【０００７】
これに対し、ＧｌｙＴ２は脳幹や脊髄に局在している。ＧｌｙＴ２は、脳幹や脊髄において、神経伝達物質として作用するグリシンの再取込み機構を担っており、シナプス間隙（ｓｙｎａｐｔｉｃ ｓｐａｃｅ）からグリシンを除去し、グリシン神経活性を不活性化する。また、ＧｌｙＴ２は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体（ｓｔｒｙｃｈｎｉｎｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｇｌｙｃｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ｓｓＧｌｙＲ）と同様の分布パターンを示し、ＧｌｙＴ２はストリキニーネ感受性グリシン受容体を介した抑制系（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）と密接に関連している。これらのことから、ＧｌｙＴ２の活性の阻害により、脊髄腔内のシナプスのグリシンのレベル（ｓｙｎａｐｔｉｃ ｇｌｙｃｉｎｅ ｌｅｖｅｌ）を上昇させ、それにより、ｓｓＧｌｙＲを発現している抑制性ニューロン（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎ）の機能を活性化させて、痛覚関連（ｐａｉｎ−ｒｅｌａｔｅｄ）の神経伝達（ｔｒａｓｎｍｉｓｓｉｏｎ）を抑制し得ると考えられている。さらに、ＧｌｙＴ２の輸送活性を阻害する化合物（ＧｌｙＴ２阻害薬）は、筋痙攣（ｍｕｓｃｌｅ ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ）、耳鳴（ｔｉｎｎｉｔｕｓ）、癲癇（ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、神経因性疼痛（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ）などの治療のため、筋弛緩薬、麻酔薬、鎮痛薬として有用であると考えられている［Ｉｓａａｃら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１，１３７１−１３７３；ＷＯ２００３／１０１３２（Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ）；Ｃａｕｌｆｉｅｌｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，２６７９−２６８２；Ｈｏら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，１４，５４５−５４８；Ｆｒｉａｕｆら、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９９，４１２，１７；Ｓｉｍｐｓｏｎら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９９６，２１，１２２１；Ｈｕａｎｇら、Ｎｅｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．，２０００，２２，１６０；Ｇｏｍｅｚａら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｄｅｖ．，２００３，６，６７５；Ａｒａｇｏｎ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００３，４７９，２４９−２６２］。
【０００８】
また、実際に、ＧｌｙＴ２の輸送活性を阻害する化合物（ＧｌｙＴ２阻害薬）が、神経因性疼痛モデルにおいて痛覚閾値を上昇させて痛覚過敏を改善する効果を示すことが報告されている［Ｈｏｕｇｈｔｏｎら、３１ｓｔ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ２００１，２７（Ａｂｓ ２８３．１）］。
また、ＧｌｙＴ２阻害薬は、泌尿器疾患（ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の治療に有用であると考えられている［ＷＯ２００５／９４８０８（Ｂａｙｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）］。
【０００９】
このようにＧｌｙＴ２阻害薬は優れた医薬としての開発が期待されている。特に、神経因性疼痛（Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）は、その治療が困難であり、神経因性疼痛の既存の治療薬（μ−オピオイド等）は中枢神経系への副作用を呈することが多いため、よって、優れた治療薬の開発が強く望まれている。
【００１０】
ＧｌｙＴ２の輸送活性を阻害する化合物（ＧｌｙＴ２阻害薬）については、以下のような報告がある。
例えば、Ｉｓａａｃらの文献［Ｉｓａａｃら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１，１１，１３７１−１３７３］には、ＧｌｙＴ２阻害作用を有するアミノ酸誘導体が開示されている。
また、ＷＯ２００３／１０１３２（Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ）、Ｃａｕｌｆｉｅｌｄらの文献［Ｃａｕｌｆｉｅｌｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，４４，２６７９−２６８２］およびＨｏらの文献［Ｈｏら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，１４，５４５−５４８］には、ベンズアミド誘導体（例えば、Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロアルキル）メチル］ベンズアミド誘導体、２−（アミノメチル）−ベンズアミド誘導体など）が開示されている。
【００１１】
また、Ｗｏｌｉｎらの文献［Ｗｏｌｉｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１２，４４７７−４４９２；Ｗｏｌｉｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１２，４４９３−４５０９］及びＷＯ２００５／０４４８１０（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）には、α、β及びγアミノ酸誘導体が開示されている。
さらにまた、Ｗｏｌｉｎらの文献［Ｗｏｌｉｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１２，４５１１−４５３２）及びＷＯ２００５／０２１５２５（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）には、アリールピペリジンアミド誘導体が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、グリシントランスポータータイプ２（Ｇｌｙｓｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｔｙｐｅ ２：ＧｌｙＴ２）に対する優れた阻害作用を有する新規化合物、その製造方法、その使用、並びに前記化合物を含有する医薬組成物等を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者等は、鋭意研究の結果、グリシントランスポータータイプ２（Ｇｌｙｓｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｔｙｐｅ２：ＧｌｙＴ２）に対する優れた阻害作用を有するノルバリン誘導体を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式［Ｉ］
【化１】
［式中、
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−又は単結合を表す；
Ａｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい低級シクロアルキルを表す；
ｎは０〜２の整数を表す；
Ｒ１、Ｒ２は以下の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）を表す；
（ｉ）各々独立して水素原子又は低級アルキル；
（ｉｉ）Ｒ１とＲ２が一体となって低級アルキレンを形成する；又は
（ｉｉｉ）Ｒが
【化２】
を表す場合は、Ｒ１は水素原子又は低級アルキルを表し、Ｒ２はＲ４又はＲ６と一体となって低級アルキレンを形成する；
Ｒ３、Ｒ４は以下の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）を表す；
（ｉ）各々独立して水素原子又は低級アルキル；
（ｉｉ）Ｒ３とＲ４が一体となって低級アルキレンを形成する；又は
（ｉｉｉ）Ｒが
【化３】
を表す場合は、Ｒ３が水素原子又は低級アルキルを表し、Ｒ４がＲ２又はＲ６と一体となって低級アルキレンを形成する；
Ｒは
【化４】
又は−ＯＲ７を表す；
Ｒ５、Ｒ６は以下の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）を表す；
（ｉ）各々独立して、ヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキルまたは水素原子；
（ｉｉ）Ｒ５とＲ６が隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい含窒素脂肪族５〜６員複素環式基を形成する；
（ｉｉｉ）Ｒ５がヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキルまたは水素原子を表し、Ｒ６がＲ２又はＲ４と一体となって低級アルキレンを形成する；
Ｒ７は低級アルキルを表す；
但し、Ｒ５及びＲ６が隣接する窒素原子と一体となってモルホリン環を形成するときは、Ａｒはハロゲン原子、メトキシ又はフェニル以外の置換基を少なくとも一つ有し、また、Ｒが−ＯＲ７であり、かつＸが単結合であるときは、Ａｒは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル又は置換されていてもよい低級シクロアルキルである］
で示されるノルバリン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
【００１４】
また、本発明は前記一般式［Ｉ］で示されるノルバリン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の製造方法に関する。
さらに、本発明は前記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
さらにまた、本発明は前記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩の有効量を患者に投与することを特徴とする、疾患または症状の治療または予防方法に関する。
さらに、本発明は前記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩の医薬品の製造への使用に関する。
また、本発明は前記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩のグリシントランスポータータイプ２（ＧｌｙＴ２）の輸送活性の阻害への使用に関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩はグリシントランスポータータイプ２（ＧｌｙＴ２）に対する優れた阻害作用を有する。本発明の目的化合物を含有する医薬組成物は、グリシントランスポータータイプ２（ＧｌｙＴ２）の阻害により改善が見込まれる疾患もしくは症状（疼痛など）の治療又は予防用医薬の活性成分として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の目的化合物［Ｉ］には、光学異性体が存在し得る。本発明は、これら異性体のいずれをも含み、また、その混合物をも含むものである。
【００１７】
本発明において、低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基としては、炭素数１〜６（Ｃ１−６）の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数１〜４（Ｃ１−４）のものが挙げられる。
また、低級アルカノイル基及び低級アルカノイルアミノ基としては、炭素数２〜７（Ｃ２−７）のものが挙げられ、とりわけ炭素数２〜５（Ｃ２−５）のものが挙げられる。
低級アルカノイル基としては、低級アルキル−ＣＯ−又は低級シクロアルキル−ＣＯ−のいずれも含まれる。
低級シクロアルキル基及び低級シクロアルケニル基としては、炭素数３〜８（Ｃ３−８）のものが挙げられ、とりわけ炭素数３〜６（Ｃ３−６）のものが挙げられる。
低級アルキレン基としては、炭素数１〜６（Ｃ１−６）の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数１〜４（Ｃ１−４）の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。
低級アルケニル基及び低級アルケニレン基としては、炭素数２〜７（Ｃ２−７）のものが挙げられ、とりわけ炭素数２〜５（Ｃ２−５）のものが挙げられる。
さらにハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素等が挙げられる。
また、置換基を有していてもよいアミノ基としては、非置換アミノ基及び非環状のモノ又はジ置換アミノ基の他、環状アミノ基（例えば、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、モルホリン−４−イル等）が挙げられる。
【００１８】
本発明の目的化合物［Ｉ］において、Ａｒで表される「置換されていてもよいアリール」のアリール部分としては、単環もしくは二環式のアリールが挙げられ、単環もしくは二環式の芳香族炭化水素基が含まれる他、単環もしくは二環式の芳香族複素環式基（ヘテロアリール）が含まれる。かかるアリールとしては、具体的には、例えば、フェニル及びナフチルなどが挙げられる。
【００１９】
Ａｒで表される「置換されていてもよい低級シクロアルキル」の低級シクロアルキル部分としては、炭素数３〜８（Ｃ３−８）のものが挙げられ、このうち炭素数３〜６（Ｃ３−６）のものが好ましい。かかる低級シクロアルキルとしては、具体的には、例えば、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００２０】
Ａｒで表される「置換されていてもよいアリール」または「置換されていてもよい低級シクロアルキル」における置換基は、１又は複数（好適には１〜３個）あっても良く、かかる置換基としては、例えば、ハロゲン原子（Ｃｌ、Ｆ等）；ニトロ基；シアノ基；ヒドロキシル基；置換されていてもよいアミノ基（例えば、低級アルキル及びホルミルから選択される１又は２個の基で置換されていてもよいアミノ基等）；Ｃ１−７アルキル；置換されていてもよいＣ１−１２アルコキシ［例えば、ハロゲン原子、低級アルキル及びハロ低級アルキルから選択される基で置換されていてもよいフェニル等で置換されていてもよい低級アルコキシ等］；低級シクロアルコキシ；低級アルキルチオ基；置換されていてもよいフェニル（例えば、ハロゲン原子、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択される基で置換されていてもよいフェニル等）；置換されていてもよいピペリジル（例えば、低級アルキルおよびフェニルから選択される基で置換されていてもよい１−ピペリジル等）；置換されていてもよいフェノキシ（例えば、ハロゲン原子等で置換されていてもよいフェノキシ等）；等が挙げられる。
【００２１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４で表される低級アルキルとしてはメチル等が挙げられる。
Ｒ１とＲ２又はＲ３とＲ４が一体となって形成される低級アルキレンとしては、例えば、ｎ−プロパン−１，３−ジイル、ｎ−ブタン−１，４−ジイルなどが挙げられる。
Ｒ２とＲ４、Ｒ２とＲ６、又はＲ４とＲ６が一体となって形成される低級アルキレンとしては、例えば、ｎ−プロパン−１，３−ジイル、ｎ−ブタン−１，４−ジイルなどが挙げられる。
【００２２】
Ｒ５又はＲ６で表される「置換されていてもよい低級アルキル」の低級アルキル部分としては、例えば、メチル等が挙げられ、置換基は、１又は複数（好適には１〜３個）あっても良く、かかる置換基としては、例えば、ヒドロキシル基などが挙げられる。
Ｒ５とＲ６が隣接する窒素原子と一体となって形成する「置換されていてもよい含窒素脂肪族５〜６員複素環式基」の含窒素脂肪族５〜６員複素環部分としては、例えば、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、モルホリン−４−イル等が挙げられる。これらのうち、１−ピロリジニル、１−ピペリジル及び１−ピペラジニルが好ましく、とりわけ１−ピロリジニルが好ましい。
「置換されていてもよい含窒素脂肪族５〜６員複素環式基」における置換基（環上の置換基）は、１又は複数（好適には１〜３個）あっても良く、かかる置換基としては、例えば、低級アルキル基（メチル等）等が挙げられる。
Ｒ７で表される低級アルキルとしては、メチル等が挙げられる。
【００２３】
本発明の化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物群としては、一般式［Ｉａ］：
【化５】
［式中、記号は前記と同一意味を有する］
で示される化学構造を有する化合物群が挙げられる。
【００２４】
また、本発明の化合物［Ｉ］もしくは前記化合物群のうち、他の好ましい化合物群としては、Ｘが−ＣＨ２−である化合群が挙げられる。
また、本発明の化合物［Ｉ］もしくは前記化合物群のうち、他の好ましい化合物群としては、Ｘが−Ｏ−である化合群が挙げられる。
また、本発明の化合物［Ｉ］もしくは前記化合物群のうち、他の好ましい化合物群としては、Ｘが−Ｓ−である化合群が挙げられる。
また、本発明の化合物［Ｉ］もしくは前記化合物群のうち、他の好ましい化合物群としては、Ｘが単結合である化合群が挙げられる。
また、本発明の化合物［Ｉ］もしくは前記化合物群のうち、さらに好ましい化合物群としては、Ａｒが置換フェニル及び置換ナフチルから選択される基である化合物群が挙げられる。
また、本発明の化合物［Ｉ］もしくは前記化合物群のうち、好ましい化合物群としては、Ｒが
【化６】
である化合物群が挙げられる。
また、具体的には、好ましい化合物としては後記実施例に示された各化合物のフリー体又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【００２５】
本発明の化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、薬理的に許容し得る塩の形でもよい。
薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、及び酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、本発明の化合物がカルボキシル基等の置換基を有する場合には、薬理的に許容しうる塩としては、塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
本発明の目的化合物［Ｉ］又はその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水和物等をいずれも含むものである。
【００２６】
本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩は、グリシントランスポータータイプ２（ＧｌｙＴ２）に対する優れた阻害作用を有する。またその作用はＧｌｙＴ２に対して高い選択性を示す。すなわち、本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩は、グリシントランスポータータイプ１（ＧｌｙＴ１）（より詳細にはＧｌｙＴ１ｂ等）に対する阻害活性と比較してグリシントランスポータータイプ２（ＧｌｙＴ２）に対してより高い阻害活性を有する。
【００２７】
また、本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩は、そのＧｌｙＴ２に対する阻害作用を介して、種々の薬効を発揮する。従って、本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩、又はこれを有効成分として含有する医薬組成物は、ＧｌｙＴ２の阻害のために使用できる。また、該化合物またはそれを含有する該医薬組成物は、ＧｌｙＴ２の阻害によって改善が見込まれる疾患や症状の治療又は予防のために使用できる。
【００２８】
ＧｌｙＴ２の輸送活性に対する阻害作用を有する化合物（ＧｌｙＴ２阻害薬）は、脊椎動物の生体内に投与した場合、そのＧｌｙＴ２阻害作用を通じて、脊髄のグリシン作動性神経終末におけるグリシンレベルを上昇させると考えられる。そして、ＧｌｙＴ２阻害薬は、そのＧｌｙＴ２阻害作用を通じて、筋痙攣（ｍｕｓｃｌｅ ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ）、耳鳴（ｔｉｎｎｉｔｕｓ）、癲癇（ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、疼痛（ｐａｉｎ）などの治療のため、例えば、筋弛緩薬、麻酔薬、鎮痛薬として有用と考えられる［Ｉｓａａｃら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１，１３７１−１３７３；ＷＯ２００３／１０１３２（Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ）；Ｃａｕｌｆｉｅｌｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４：２６７９−２６８２；Ｈｏら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，１４，５４５−５４８；Ｆｒｉａｕｆら、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９９，４１２，１７；Ｓｉｍｐｓｏｎら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９９６，２１，１２２１；Ｈｕａｎｇら、Ｎｅｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．，２０００，２２，１６０；Ｇｏｍｅｚａら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｄｅｖ．，２００３，６，６７５；Ａｒａｇｏｎ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００３，４７９，２４９−２６２］。
【００２９】
また、ＧｌｙＴ２阻害薬は、そのＧｌｙＴ２阻害作用を通じて、泌尿器疾患（ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の治療のために有用と考えられる［ＷＯ２００５／９４８０８（Ｂａｙｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）］。
【００３０】
従って、本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩、またはこれを有効成分として含有する医薬組成物は、そのＧｌｙＴ２の輸送活性を阻害するために使用することができる。また、脊椎動物の生体内に投与して、そのＧｌｙＴ２阻害作用を通じて、脊髄のグリシン作動性神経活性を高めるために使用できる。さらに、本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩、またはこれを有効成分として含有する医薬組成物は、ＧｌｙＴ２に対する阻害により改善が見込まれるこれら疾患又は症状、すなわち、筋痙攣、耳鳴、癲癇、疼痛［とりわけ炎症性疼痛（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ）、神経因性疼痛（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ）等］等の治療又は予防のために好適に使用できる。
【００３１】
本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩の有効量を患者に投与する方法は、本発明の前記目的にも有用であり、本発明範囲に包含されるものである。
さらに、本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩の医薬品の製造への使用は本発明の前記目的に有用であり、本発明範囲に包含されるものである。
本発明化合物のＧｌｙＴ２に対する阻害活性及び薬理学的効果効は、下記の既知方法またはそれらと同等の方法により確認できる。
グリシントランスポータータイプ（ＧｌｙＴ２又はＧｌｙＴ１）に対する阻害活性はＧｌｙＴ２又はＧｌｙＴ１を発現する細胞を用いて検出することが出来る。化合物のＧｌｙＴ２に対する選択性は、ＧｌｙＴ１に対する阻害活性とＧｌｙＴ２に対する阻害活性を比較することにより決定できる。
【００３２】
ＧｌｙＴ２又はＧｌｙＴ１発現細胞によるグリシンの取込み阻害作用の検出は、文献（Ｃａｕｌｆｉｅｌｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，２６７９−２６８２；Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００３，３２１，３１−３７；Ｍｏｒｒｏｗら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，４３９，３３４−３４０；等）記載の方法により実施できる。
【００３３】
炎症性疼痛に対する作用は，マウスあるいはラットを用いた次のような試験系にて検出することができる。
・ホルマリン試験
（Ｂａｎｎｏｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９８，２８５，７８７−７９４）
・炎症性疼痛モデル
（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，１２２，８０９−８１２；Ｃｌａｙｔｏｎら、Ｐａｉｎ，２００２，９６，２５３−２６０；Ｗａｌｋｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００３，３０４，５６−６２）
・熱傷後の痛覚過敏モデル
（Ｎｏｚａｋｉ−Ｔａｇｕｃｈｉら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，２５４，２５−２８）
・術後痛モデル
（Ｂｒｅｎｎａｎら、Ｐａｉｎ，１９９６，６４，４９３−５０１）
【００３４】
また、神経因性疼痛に対する作用は、マウスあるいはラットを用いた次のような試験系で検出することができる。
・絞扼性神経損傷モデル
（Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｐａｉｎ，１９８８，３３，８７−１０７）
・脊髄神経結紮モデル
（Ｋｉｍら、Ｐａｉｎ，１９９２，５０，３５５−３６３）
・坐骨神経部分結紮モデル
（Ｓｅｌｔｚｅｒｓら、Ｐａｉｎ，１９９０，４３，２０５−２１８）
・糖尿病性神経障害モデル
（Ｂａｎｎｏｎら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１９９８，８０１，１５８−１６３）
【００３５】
本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩を、有効成分として医薬用途に使用する場合、投与方法に応じた不活性な担体とともに用いられる。この目的にために、慣用の医薬製剤（錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、乳液、注射剤、点滴剤等）として製剤化して用いることができる。かかる担体としては、例えば、慣用の薬理的に許容されるもの、例えば、結合剤（アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、ソルビット等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）などが挙げられる。注射剤や点滴剤とする場合は、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液などを用いて製剤化することができる。
【００３６】
本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩を、医薬用途に使用する場合の投与方法は、特に限定されず、一般的な経口もしくは非経口的な方法（静脈内、筋肉内、皮下、経皮、経鼻、その他経粘膜、経腸など）を適用することができる。
【００３７】
本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩を、医薬用途に使用する場合の投与量は、有効成分とする化合物のポテンシーや特性に応じ、所望の薬効を発現するのに十分な有効量の範囲で、適宜設定すればよい。投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、一般的な投与量、例えば１日当たり、０．００１〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲の適切な量に設定される。
【００３８】
本発明の目的化合物［Ｉ］は、下記［Ａ法］又は［Ｂ法］により製造することができるが、これらに限定されるものではない。
［Ａ法］
【化７】
【００３９】
本発明の目的化合物［Ｉ］は、例えば以下のようにして製造することができる。
まず、一般式［１１］（式中、Ｑはアミノ基保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物またはその塩を、一般式［１２］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物またはその塩と反応させ、一般式［１３−ａ］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物又はその塩を得る。
化合物［１３−ａ］又はその塩から、アミノ基保護基を除去することにより、一般式［１３−ｂ］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物又はその塩を得る。
化合物［１３−ｂ］又はその塩を一般式［１４］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物又はその塩と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物［Ｉ］を製造することができる。
【００４０】
Ｑで表されるアミノ基保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の慣用のアミノ基保護基をいずれも好適に使用できる。
【００４１】
化合物［１１］、［１２］、［１３−ａ］、［１３−ｂ］及び［１４］の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩、あるいは、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩等が使用できる。
【００４２】
前記Ａ法における反応は、例えば以下のようにして実施することができる。
化合物［１１］又はその塩と化合物［１２］又はその塩との反応は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下、必要に応じ添加剤及び／又は塩基の存在下又は非存在下に実施することができる。
縮合剤としては、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）又はその塩酸塩、ＤＣＣ（ジシクロへキシルカルボジイミド）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、ＤＥＰＣ（ジエチルリン酸シアニド）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、クロロギ酸エステル類（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、カルボニルジイミダゾール等を好適に用いることができる。
また、反応を促進させるために、或は、副反応（ラセミ化など）を防ぐために、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン、１−ヒドロキシスクシンイミド、ジメチルアミノピリジンなどの添加剤を上記縮合剤とともに添加することもできる。
【００４３】
塩基としては、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）、炭酸アルカリ金属（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）等を好適に用いることができる。
本反応は、−２０〜１００℃、とりわけ０〜４０℃で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン又はこれらの２種あるいはそれ以上の混合溶媒を適宜用いることができる。
【００４４】
化合物［１３−ａ］又はその塩からのアミノ基保護基（Ｑ）の除去は、常法により実施でき、例えば、適当な溶媒中又は無溶媒で、トリフルオロ酢酸などを用いた酸処理、塩基処理又は接触還元により実施することができる。
【００４５】
化合物［１３−ｂ］又はその塩と化合物［１４］又はその塩との反応は、前記化合物［１１］又はその塩と化合物［１２］又はその塩との反応と同様にして実施できる。
【００４６】
［Ｂ法］
【化８】
【００４７】
本発明の目的化合物［Ｉ］は、例えば以下のようにして製造することもできる。
まず、一般式［１５］（式中、Ｙはカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物またはその塩を、前記化合物［１４］又はその塩と反応させ、一般式［１６−ａ］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物又はその塩を得る。
化合物［１６−ａ］又はその塩から、カルボキシル基保護基を除去することにより一般式［１６−ｂ］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物又はその塩を得る。
化合物［１６−ｂ］又はその塩を前記化合物［１２］又はその塩と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物［Ｉ］を製造することができる。
【００４８】
Ｙで表されるカルボキシル基の保護基としては、メチル基、ベンジル基、アリル基、ｔ−ブチル基等の慣用のカルボキシル基保護基をいずれも好適に使用できる。
化合物［１２］及び［１４］の塩としては、前記と同様の塩が使用でき、化合物［１５］、［１６−ａ］及び［１６−ｂ］の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩、あるいは、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が使用できる。
【００４９】
前記Ｂ法における反応は、例えば以下のようにして実施することができる。
化合物［１５］又はその塩と化合物［１４］又はその塩との反応は、前記化合物［１１］又はその塩と化合物［１２］又はその塩との反応と同様にして実施できる。
【００５０】
化合物［１６−ａ］又はその塩からのカルボキシル基保護基（Ｙ）の除去は、常法により実施でき、例えば、適当な溶媒中、アルカリ加水分解を行うことにより実施できる。あるいは、適当な溶媒中又は無溶媒で、パラジウム触媒を用いた還元による加水素分解、トリフルオロ酢酸又は塩化水素などを用いた酸処理などにより実施することができる。
【００５１】
化合物［１６−ｂ］又はその塩と化合物［１２］又はその塩との反応は、前記化合物［１１］又はその塩と化合物［１２］又はその塩との反応と同様にして実施できる。
【００５２】
前記Ａ法およびＢ法における原料化合物は、既知方法及び／または後記参考例に記載の方法と同様にして製造できる。
【００５３】
また、前記製造方法（Ａ法またはＢ法）により製造される目的化合物［Ｉ］は、さらに、後記実施例に記載の方法及び／または常法又はそれらの組合せによって、別の目的化合物［Ｉ］に構造変換することができる。
【００５４】
上記のようにして製造される本発明の化合物［Ｉ］もしくはその原料化合物は、遊離のままあるいはその塩として単離され、精製される。塩は、通常用いられる造塩処理に付すことにより製造できる。単離精製は、抽出、濃縮、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィーなど通常の化学的操作を適用して実施できる。
【００５５】
本発明化合物には、ラセミ体、光学活性体、ジアステレオマーなどの光学異性体が単独であるいは混合物として存在し得る。立体化学的に純粋な異性体は、立体化学的に純粋な原料化合物を用いるか、あるいは一般的なラセミ分割法にて光学異性体を分離することにより得ることができる。また、ジアステレオマーの混合物は、常法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーなどにより分離できる。
【００５６】
以下、実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。
【００５７】
後記の表Ａ、表Ｂ、表Ｃ、表Ｄ、表Ｄ及び参考例表には、実施例および参考例の化合物の化学構造式および物性値などを示す。
表中、ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）、ＭＳ・ＥＳＩ（ｍ／ｚ）及びＭＳ・ＥＩ（ｍ／ｚ）は、質量分析値を表す。
（ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化マススペクトル、ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化マススペクトル、ＥＩ：電子イオン化マススペクトル）
【００５８】
また、本明細書中の略号の意味は以下の通りである。
「Ｍｅ」はメチル基、
「Ｅｔ」はエチル基、
「Ｂｕ」はブチル基、
「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、
「Ｔｓ」はｐ−トルエンスルホニル基。
【００５９】
実験例１ グリシン取込みアッセイ［ＧｌｙＴ２及びＧｌｙＴ１アッセイ］
文献（Ｃａｕｌｆｉｅｌｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，２６７９−２６８２，Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００３，３２１，３１−３７等、及び／又はＭｏｒｒｏｗら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，４３９：３３４−３４０）に記載のように、ＧｌｙＴ２もしくはＧｌｙＴ１を発現している細胞を用いたグリシン取込みアッセイにより、ＧｌｙＴ２及びＧｌｙＴ１に対する阻害活性を測定した。
アッセイは、概略、以下のように実施した。
ヒトＧｌｙＴ２又はヒトＧｌｙＴ１ｂ遺伝子で恒常的にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を用いた。これら細胞を、９６穴シンチレーテイング マイクロプレート（商品名：Ｃｙｔｏｓｔａｒ−Ｔ）中で２０，０００−４０，０００細胞／穴にて、一晩培養した後、培養液を除去し、１４Ｃで標識したグリシン（１０μＭ）及び各種濃度の被験化合物を含むＨＥＰＥＳ緩衝食塩水を添加した。
プレートを室温で２〜３時間インキュベートした後、ついで、プレートカウンターにてカウントした。
シグモイド型用量反応曲線をあてはめることにより、データを解析してＩＣ５０値（５０％阻害を生じる被験化合物の濃度）を得た。
アッセイの結果、実施例１．０２６の化合物は、ＧｌｙＴ２に対して特異的な阻害活性を示した。すなわち、ＧｌｙＴ２アッセイにおけるＩＣ５０値は１０ｎＭより小さく、一方、ＧｌｙＴ１アッセイにおけるＩＣ５０値は、ＧｌｙＴ２アッセイにおける値の１００倍を超えていた。
【実施例】
【００６０】
実施例１．００１
（１）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルバリン１．５０ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．９９ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール９３３ｍｇのクロロホルム２０ｍｌ溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン０．７５８ｍｌおよびトリエチルアミン０．９６２ｍｌを順次添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水３０ｍｌを加え、１０分間激しく攪拌した後、有機層を分取した。水層から更にクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、１％炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：メタノール−クロロホルム（１：１０）］で精製することにより、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｌ−ノルバリンアミド１．６７ｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６１】
（２）前記（１）で得られた化合物１．６７ｇのジオキサン５ｍｌ溶液に４規定の塩化水素ジオキサン溶液５ｍｌを添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、室温で更に３０分間攪拌した。析出した粉末を濾取し、減圧下乾燥することにより、Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｌ−ノルバリンアミド２塩酸塩１．５ｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６２】
（３）前記（２）で得られた化合物１．０ｇ、４−ヘキシルオキシ安息香酸８５４ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５１３ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．０９ｇおよびトリエチルアミン２．１ｍｌを順次添加し、混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物に水１００ｍｌを加え、１０分間激しく攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１％炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：水酸化アンモニア−メタノール−クロロホルム（１：２：２０）］で精製した後、イソプロピルエーテルから再結晶することにより、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］カルボニル］ブチル］−４−（へキシルオキシ）ベンズアミド（後記表に列記した実施例１．００１の化合物）８４５ｍｇを得た。
【００６３】
実施例１．００２〜１．０３５
前記実施例１．００１と同様に処理することにより、後記表に列記した実施例１．００２〜１．０３５の化合物を得た。
【００６４】
実施例１．０３６
（１）実施例１．００１と同様にして、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］メチル］アミノ］カルボニル］ブチル］−４−（へキシルオキシ）−３−（ニトロ）ベンズアミドを得た。
（２）前記（１）で得られた化合物２０７ｍｇのメタノール１２ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素触媒１００ｍｇを添加した。混合物を常圧にて接触水素添加した。５時間後、触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ］［溶媒：メタノール−クロロホルム（１：１０）］で精製することにより、３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］メチル］アミノ］カルボニル］ブチル−４−（へキシルオキシ）ベンズアミド（後記表に列記した実施例１．０３６の化合物）１８７ｍｇを得た。
【００６５】
実施例１．０３７〜１．０８１
実施例１．００１と同様にして、後記表に列記した実施例１．０３７〜１．０８１の化合物を得た。
【００６６】
実施例１．０８２
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］メチル］アミノカルボニル］ブチル］−４−ヘキシルオキシ−３−（メトキシメトキシ）ベンズアミド（実施例１．００１と同様に合成したもの）１７ｍｇのジオキサン３ｍｌ溶液に４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液３ｍｌを添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］メチル］アミノカルボニル］ブチル］−４−ヘキシルオキシ−３−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩（後記表に列記した実施例１．０８２の化合物）１５ｍｇを得た。
【００６７】
実施例２．００１
原料化合物としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルバリンに代えて、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｏ−メチル−Ｌ−セリンを用い、前記実施例１．００１と同様に処理することにより、後記表に列記した実施例２．００１の化合物を得た。
【００６８】
実施例２．００２〜２．０１０
実施例２．００１と同様にして、後記表に列記した実施例２．００２〜２．０１０の化合物を得た。
【００６９】
実施例２．０１１
（１）Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｏ−メチル−Ｌ−セリン４３９ｍｇと４−アミノ−１−ベンジルピペリジン３８１ｍｇを実施例１．００１（１）と同様に処理することにより、［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）−２−オキソ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジル］アミノ］エチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７０】
（２）前記（１）で得られた化合物８１５ｍｇのメタノール１５ｍｌ溶液に２０％水酸化パラジウム−炭素触媒２５０ｍｇを加えた。混合物を水素雰囲気下、２時間激しく攪拌した。反応混合物から触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、氷浴で冷却した。激しく攪拌しながら、４規定水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌと２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート５０８ｍｇのジクロロメタン１ｍｌ溶液を同時滴下した。
更に３０分間攪拌後、有機層を分取した。水層からクロロホルムで抽出後、有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（２：３）］で精製することにより、４−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（メトキシ）プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル８４０ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：４７６／４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７１】
（３）前記（２）で得られた化合物８３９ｍｇを実施例１．００１（２）と同様に処理することにより、４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（メトキシ）プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル塩酸塩５９４ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３７６／３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７２】
（４）前記（３）で得られた化合物２５０ｍｇと４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ安息香酸１７４ｍｇを上記実施例１．００１（３）と同様に処理することにより、４−［（２Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシベンゾイルアミノ）−３−メトキシプロピオニルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル３６７ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：６４６／６４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７３】
（５）前記（４）で得られた化合物３６５ｍｇのテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に、アセテートバッファー３ｍｌおよび亜鉛末１．５ｇを加え、混合物を室温で４．５時間攪拌した。析出物を濾過にて除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルムと飽和重曹水を加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ］［溶媒：クロロホルム−メタノール（１：０〜２０：１）］で精製することにより、３，５−ジメトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）−２−オキソ−２−（４−ピペリジルアミノ）エチル］−４−フェニルメトキシベンズアミド（後記表に列記した実施例２．０１１の化合物）２４６ｍｇを得た。
【００７４】
実施例３．００１
（１）Ｌ−ノルバリンメチルエステル塩酸塩１．６８ｇ、４−ヘキシルオキシ安息香酸２．２２ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．３５ｇのクロロホルム３０ｍｌ溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２．８７ｇおよびトリエチルアミン２．８ｍｌを順次添加し、混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物に水３０ｍｌを加え、１０分間激しく攪拌した後、有機層を分取した。水層から更にクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、１％塩酸、水、２％炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：酢酸エチル−へキサン（１：５）］で精製することにより、Ｎ−［４−（ヘキシルオキシ）ベンゾイル］−Ｌ−ノルバリンメチルエステル３．２１ｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
（２）前記（１）で得られた化合物３．２０ｇのメタノール２０ｍｌ溶液を氷浴で冷却し、４規定の水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌを添加した。混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣を水に溶解し、氷浴で冷却した。激しく攪拌しながら、１０％塩酸を滴下した。混合溶液からクロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：メタノール−クロロホルム（１：１０）］で精製することにより、Ｎ−［４−（ヘキシルオキシ）ベンゾイル］−Ｌ−ノルバリン３．１ｇを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２０［Ｍ−Ｈ］−
【００７６】
（３）前記（２）で得られた化合物６４ｍｇ、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミン０．０３０ｍｌおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２７ｍｇのクロロホルム３ｍｌ溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩５８ｍｇおよびトリエチルアミン０．０２８ｍｌを順次添加し、混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物に水３ｍｌを加え、１０分間激しく攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１％炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ］［溶媒：メタノール−クロロホルム（１：３０）］で精製することにより、４−（ヘキシルオキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］アミノ］カルボニル］ブチル］ベンズアミド（後記表に列記した実施例３．００１の化合物）６８ｍｇを得た。
【００７７】
実施例３．００２〜３．００３
前記実施例３．００１と同様に処理することにより、後記表に列記した実施例３．００２〜３．００３の化合物を得た。
【００７８】
実施例４．００１〜４．００３
原料化合物としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルバリンに代えて、（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルチオプロピオン酸を用い、実施例１．００１と同様にして、後記表に列記した実施例４．００１〜４．００３の化合物を得た。
【００７９】
実施例５．００１〜５．００５
原料化合物としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルバリンに代えて、（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ｎ−ブタン酸を用い、実施例１．００１と同様にして、後記表に列記した実施例５．００１〜５．００３の化合物を得た。
【００８０】
参考例１．０１
（１）バニリン酸エチル５８９ｍｇのアセトン１５ｍｌ溶液に、炭酸カリウム８２８ｍｇおよび１−ブロモへキサン０．６３２ｍｌを順次添加した。混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、析出物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：酢酸エチル−へキサン（１：５）］で精製することにより、４−ヘキシルオキシ−３−メトキシ安息香酸エチルエステル８４０ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８１】
（２）前記（１）で得られた化合物８３６ｍｇのエタノール１５ｍｌ溶液を氷浴で冷却し、４規定の水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを添加した。混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣を水に溶解し、氷浴で冷却した。激しく攪拌しながら、１０％塩酸を滴下した。混合溶液からクロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：メタノール−クロロホルム（１：１５）］で精製することにより、４−ヘキシルオキシ−３−メトキシ安息香酸（後記表に列記した参考例１．０１の化合物）６６６ｍｇを得た。
【００８２】
参考例１．０２〜１．０７
前記参考例１．０１と同様に処理することにより、後記表に列記した参考例１．０２〜１．０７の化合物を得た。
【００８３】
参考例１．０８
（１）４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル安息香酸１．６６ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ｍｌ溶液に、炭酸カリウム５．５２ｇおよび１−ブロモへキサン４．２ｍｌを順次添加し、混合物を１００℃にて２０時間激しく攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：酢酸エチル−へキサン（１：５）］で精製することにより、４−へキシルオキシ−３，５−ジメチル安息香酸ヘキシルエステル３．３４ｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８４】
（２）前記（１）で得られた化合物３．３４ｇのメタノール４０ｍｌ溶液に、４規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを添加した。混合物を５０℃にて２４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、氷浴で冷却した。激しく攪拌しながら、１０％塩酸を滴下した。混合溶液からクロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：メタノール−クロロホルム（１：１０）］で精製することにより、４−へキシルオキシ−３，５−ジメチル安息香酸（後記表に列記した参考例１．０８の化合物）２．５０ｇを得た。
【００８５】
参考例１．０９〜１．１０
前記参考例１．０８と同様に処理することにより、後記表に列記した参考例１．０９〜１．１０の化合物を得た。
【００８６】
参考例１．１１
（１）４−フェニル−１−ブタノール１．５０ｇおよびピリジン３．２ｍｌの塩化メチレン２０ｍｌ溶液を氷浴にて冷却し、トシルクロリド２．８６ｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液を滴下した。混合物を２時間攪拌した。反応液を水、１０％塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：酢酸エチル−へキサン（１：５）］で精製することにより、４−フェニルブチル ４−メチルベンゼンスルホネート１．６０ｇを得た。
ＭＳ−ＥＩ（ｍ／ｚ）：３０４［Ｍ］＋
（２）前記（１）で得られた化合物及び４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを用い、前記参考例１．０１と同様に処理することにより、４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸（後記表に列記した参考例１．１１の化合物）を得た。
【００８７】
参考例１．１２〜１．２３
参考例１．０１と同様にして、後記表に列記した参考例１．１２〜１．２３の化合物を得た。
【００８８】
参考例１．２４〜１．２７
参考例１．０８と同様にして、後記表に列記した参考例１．２４〜１．２７の化合物を得た。
【００８９】
参考例１．２８
（１）４−フルオロ安息香酸メチルエステル５００μｌのジメチルアセトアミド５ｍｌ溶液にｎ−へキシルアミン６３５μｌおよび炭酸カリウム０．８ｇを順次添加した。混合物を２０時間８０℃で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた。反応混合物から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（９９：１〜９：１）］で精製することにより、４−（へキシルアミノ）安息香酸メチルエステル４３９ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
（２）前記（１）で得られた化合物４００ｍｇのメタノール１２ｍｌ溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．１ｍｌを加え、混合物を５０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、メタノールを減圧留去した。残渣の水溶液を氷浴にて冷却しながら、６Ｎ塩酸１．４ｍｌを加えて中和し、ついで、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（９：１〜３：１）］で精製することにより、４−（へキシルアミノ）安息香酸（後記表に列記した参考例１．２８の化合物）３１２ｍｇを得た。
【００９１】
参考例１．２９〜１．３０
前記参考例１．２８と同様にして、後記表に列記した参考例１．２９〜１．３０の化合物を得た。
【００９２】
参考例１．３１
（１）３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステルを、前記参考例１．０１（１）と同様に処理することにより、４−へキシルオキシ−３−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルを得た。
【００９３】
（２）前記（１）で得られた化合物１００ｍｇのクロロホルム５ｍｌ溶液を氷浴にて冷却し、クロロメチルメチルエーテル４３μｌおよびジイソプロピルエチルアミン９６μｌを順次添加した。混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（９９：１〜９２：８）］で精製することにより、４−へキシルオキシ−３−（メトキシメトキシ）安息香酸エチルエステル１１５ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３２８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【００９４】
（３）前記（２）で得られた化合物１００ｍｇを前記参考例１．０１（２）と同様に処理することにより、４−へキシルオキシ−３−（メトキシメトキシ）安息香酸（後記表に列記した参考例１．３１の化合物）を得た。
【００９５】
参考例１．３２
（１）バニリン酸エチルエステル５００ｍｇのトリフルオロ酢酸５ｍｌ溶液にヘキサメチレンテトラミン１７９ｍｇを加えた。混合物を１９時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。
残渣を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（９：１〜４：１）］で精製することにより、３−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸エチルエステル１７７ｍｇを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２２３［Ｍ−Ｈ］−
【００９６】
（２）前記（１）で得られた化合物１５０ｍｇのメタノール１５ｍｌ溶液に塩酸（１滴）および１０％パラジウム−炭素触媒７５ｍｇを加えた。混合物を水素雰囲気下、１時間激しく攪拌した。反応混合物から触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（９９：１〜９５：５）］で精製することにより、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル安息香酸エチルエステル１２９ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９７】
（３）前記（２）で得られた化合物１００ｍｇを、前記参考例１．０１と同様に処理することにより、４−へキシルオキシ−３−メトキシ−５−メチル安息香酸（後記表に列記した参考例１．３２の化合物）を得た。
【００９８】
参考例１．３３
前記参考例１．３２と同様にして、後記表に列記した参考例１．３３の化合物を得た。
【００９９】
参考例１．３４
（１）４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステルを前記参考例１．０１（１）と同様に処理することにより、４−へキシルオキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステルを得た。
【０１００】
（２）前記（１）で得られた化合物６１５ｍｇのメタノール１５ｍｌ溶液に１０％パラジウム−炭素触媒１５０ｍｇを加えた。混合物を水素雰囲気下、２時間激しく攪拌した。反応混合物から触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（５：１）］で精製することにより、３−アミノ−４−へキシルオキシ安息香酸メチルエステル４４５ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０１】
（３）前記（２）で得られた化合物１００ｍｇのクロロホルム３ｍｌ溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１５９ｍｇおよびギ酸３０μｌを加えた。混合物を室温で３．５時間攪拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（９：１〜４：１）］で精製することにより、３−（ホルミルアミノ）−４−へキシルオキシ安息香酸メチルエステル１０４ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２９７［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０１０２】
（４）前記（３）で得られた化合物を前記参考例１．０１（２）と同様に処理することにより、３−（ホルミルアミノ）−４−へキシルオキシ安息香酸（後記表に列記した参考例１．３４の化合物）を得た。
【０１０３】
参考例１．３５
（１）６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステル（３．０ｇ）、フェニルホウ酸（２．０７ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７９３ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）およびジメトキシエタン（４８ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で３．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、１０時間激しく攪拌した。
生じた析出物を濾過にて除去した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：クロロホルム−へキサン（２：１）］で精製することにより、６−フェニル−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステルを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０４】
（２）前記（１）で得られた化合物４１０ｍｇのメタノール−テトラヒドロフラン（１：１）２０ｍｌ懸濁液に、４規定水酸化ナトリウム水溶液１．５６ｍｌを加え、８０℃で１２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水相に１０％塩酸を適下した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粉末状残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することにより、６−フェニル−２−ナフタレンカルボン酸１５８ｍｇを得た（後記表に列記した参考例１．３５の化合物）。
【０１０５】
参考例１．３６〜１．３８
前記参考例１．３５と同様にして、後記表に列記した参考例１．３６〜１．３８の化合物を得た。
【０１０６】
参考例１．３９
（１）６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステル７．０ｇの酢酸１００ｍｌ懸濁液を氷浴で冷却し、濃硝酸５２．５ｍｌを滴下した。混合物を氷浴で冷却しながら３０分間攪拌した。反応混合物を氷水中に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（３：１）］で精製することにより、６−ヒドロキシ−５−ニトロ−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステル５．１ｇを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ−Ｈ］−
【０１０７】
（２）前記（１）で得られた化合物２．９３ｇのクロロホルム１００ｍｌ溶液を氷浴で冷却し、ピリジン３．８３ｍｌおよび無水トリフルオロメタンスルホン酸３．９９ｍｌを順次添加した。混合物を室温で１９時間攪拌した。反応混合物を水、５％塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホルムおよびへキサンを加え、混合物を攪拌後、析出物を濾取することにより、５−ニトロ−６−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステル３．５１ｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０１０８】
（３）前記（２）で得られた化合物２６０ｍｇのジメトキシエタン６ｍｌ溶液に、フェニルホウ酸１２５ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ８０ｍｇおよび２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を順次添加した。混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、１時間攪拌した。有機層を分取した後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（４：１）］で精製することにより、５−ニトロ−６−フェニル−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステル１７５ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０９】
（４）前記（３）で得られた化合物を前記参考例１．０１（２）と同様に処理することにより、５−ニトロ−６−フェニル−２−ナフタレンカルボン酸（後記表に列記した参考例１．３９の化合物）を得た。
【０１１０】
参考例１．４０
（１）５−ニトロ−６−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステル１００ｍｇのアセトにトリル５ｍｌ溶液にピペリジン８０μｌを加えた。混合物を２．５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（９：１）］で精製することにより、５−ニトロ−６−ピペリジノ−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステル８３ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１１】
（２）前記（１）で得られた化合物８０ｍｇをメタノール−テトラヒドロフラン溶液（１：１）６ｍｌに溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３２ｍｌを加えた。混合物を、室温で１９時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、氷浴で冷却しながら、６Ｎ塩酸０．２１５ｍｌを滴下した。室温で１時間攪拌後、析出物を濾取、減圧乾燥することにより、５−ニトロ−６−ピペリジノ−２−ナフタレンカルボン酸（後記表に列記した参考例１．４０の化合物）５８ｍｇを得た。
【０１１２】
参考例１．４１
（１）６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステル２０２ｍｇのクロロホルム１０ｍｌ溶液に、酢酸銅（ＩＩ）２１８ｍｇ、モレキュラシーブス４Ａ ２００ｍｇ、４−フルオロフェニルホウ酸２８０ｍｇおよびトリエチルアミン０．６９７ｍｌを順次添加した。混合物を室温で２２時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、室温で３０分間攪拌した。有機層を分取した。水層から更にクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（９：１）］で精製することにより、６−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステル１１９ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１３】
（２）前記（１）で得られた化合物を前記参考例１．４０（２）と同様に処理することにより、６−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−ナフタレンカルボン酸（後記表に列記した参考例１．４１の化合物）を得た。
【０１１４】
参考例２．０１
（１）ジメチルアミン塩酸塩８．１６ｇとアセトン５．８１ｇの混合物を氷浴にて冷却し、青酸カリ６．５２ｇの水５０ｍｌ溶液を滴下した。混合物を室温で、２２時間攪拌した。反応液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピオニトリルを得た。
【０１１５】
（２）アルゴン雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム１０．３６ｇのテトラヒドロフラン１５０ｍｌ懸濁液を氷浴で冷却し、硫酸１３．４ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を滴下した。混合物をそのまま１時間攪拌後、前記（１）で得られた化合物のテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を反応液に滴下した。反応混合物を氷浴からはずし、１．５時間攪拌した。反応混合物を再度氷浴で冷却し、水１０．４ｍｌおよび４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３１．２ｍｌを順次滴下した。
反応混合物を氷浴からはずし、１２時間攪拌した。析出物を濾過にて除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジオキサン１０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール１００ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。析出物を濾取、減圧乾燥することにより、２−ジメチルアミノ−２−メチルプロピルアミン（後記表に列記した参考例２．０１の化合物）９．７ｇを得た。
【０１１６】
参考例２．０２〜２．０４
前記参考例２．０１と同様にして、後記表に列記した参考例２．０２〜２．０４の化合物を得た。
【０１１７】
参考例２．０５
（１）水素化ナトリウム２．９６ｇのジエチルエーテル懸濁液を氷浴で冷却し、ジエチルシアノメチルホスホネート１３．４ｇのジエチルエーテル３０ｍｌ溶液を滴下した。続いて、シクロペンタノン５．６５ｇのジエチルエーテル１０ｍｌ溶液を滴下し、冷却しながら１０分間攪拌した。反応混合物を室温まで昇温した後、１２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、しばらく攪拌後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによりシクロペンチリデンアセトニトリルを得た。
【０１１８】
（２）前記（１）で得られた化合物１ｇに３０％メチルアミン−メタノール溶液１１ｍｌを加えた。これを外浴６０℃に加熱し封管中で１９時間攪拌した。
反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと５％塩酸を加え、水相を分取した。水相を氷浴で冷却し、炭酸カリウムを加えた。水相を減圧濃縮し、残渣にメタノールを加え、不溶物を濾過にて除いた。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ］［溶媒：クロロホルム］で精製することにより、（１−（メチルアミノ）シクロペンチル）アセトニトリル４７９ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：１３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１９】
（３）前記（２）で得られた化合物４７９ｍｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液に、３７％ホルマリン水溶液０．５ｍｌ、ナトリウムシアノボロヒドリド２４０ｍｇおよび酢酸０．６ｍｌを順次添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム水溶液を加え、しばらく攪拌後、混合物を１０％メタノール−クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：クロロホルム−メタノール（１０：１）］で精製することにより、（１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）アセトニトリル４５８ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：１５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２０】
（４）前記（３）で得られた化合物を前記参考例２．０１（２）と同様に処理することにより、［１−（２−アミノエチル）シクロペンチル］ジメチルアミンニ塩酸塩（後記表に列記した参考例２．０５の化合物）を得た。
【０１２１】
【表１】
【０１２２】
【表２】
【０１２３】
【表３】
【０１２４】
【表４】
【０１２５】
【表５】
【０１２６】
【表６】
【０１２７】
【表７】
【０１２８】
【表８】
【０１２９】
【表９】
【０１３０】
【表１０】
【０１３１】
【表１１】
【０１３２】
【表１２】
【０１３３】
【表１３】
【０１３４】
【表１４】
【０１３５】
【表１５】
【０１３６】
【表１６】
【０１３７】
【表１７】
【０１３８】
【表１８】
【０１３９】
【表１９】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポータータイプ２（ＧｌｙＴ２）に対する優れた阻害作用を有し、医薬として有用な新規ノルバリン誘導体及びその製造方法及び用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリシンは、抑制性に働く神経伝達物質（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ）の一つである。グリシンは、脊椎動物の脊髄及び脳幹において、ストリキニーネ感受性グリシン受容体（ｓｔｒｙｃｈｎｉｎｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｇｌｙｃｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ｓｓＧｌｙＲ）を介して知覚神経に対して抑制活性を示す。
【０００３】
脊髄腔内へのグリシンの投与により痛覚閾値が上昇し、一方グリシン受容体拮抗作用を有するストリキニーネを脊髄腔内へ投与することにより痛覚閾値が低下することが報告されている。これらの結果は、脊髄において、ストリキニーネ感受性グリシン受容体がグリシンで刺激されることにより痛覚閾値が一定レベルあるいはそれ以上に保持されていることを示すものである。
【０００４】
一方、多くの神経伝達物質には、細胞内への再取込み機構（ｒｅｕｐｔａｋｅ ｓｙｓｔｅｍ）が存在する。特異的な輸送体（トランスポーター）がこれら再取込み機構に関与しており、これらによって神経伝達物質の濃度が調節されている。
【０００５】
グリシンの特異的トランスポーターとしては、グリシントランスポータータイプ１（ｇｌｙｃｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｔｙｐｅ １；ＧｌｙＴ１）（サブタイプとしてＧｌｙＴ１ａ、ＧｌｙＴ１ｂ、ＧｌｙＴ１ｃが存在）及びグリシントランスポータータイプ２（ｇｌｙｃｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｔｙｐｅ２；ＧｌｙＴ２）（サブタイプとしてＧｌｙＴ２ａ、ＧｌｙＴ２ｂが存在）の２つのクラスが知られており、これらの遺伝子が１９９０年代に相次いでクローニングされている［Ｇｕａｓｔｅｌｌａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９２，８９，７１８９−７１９３；Ｌｉｕら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９２，３０５，１１０；Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｎ，１９９２，８，９２７；Ｂｏｒｏｗｓｋｙら、Ｎｅｕｒｏｎ，１９９３，１０，８５１］。
【０００６】
これらグリシントランスポーターのうち、ＧｌｙＴ１は中枢神経系（Ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ；ＣＮＳ）に広く分布し、主にグリア細胞に存在しており、ＧｌｙＴ１は細胞外液におけるグリシン濃度を低く維持する働きを有していると考えられている。
【０００７】
これに対し、ＧｌｙＴ２は脳幹や脊髄に局在している。ＧｌｙＴ２は、脳幹や脊髄において、神経伝達物質として作用するグリシンの再取込み機構を担っており、シナプス間隙（ｓｙｎａｐｔｉｃ ｓｐａｃｅ）からグリシンを除去し、グリシン神経活性を不活性化する。また、ＧｌｙＴ２は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体（ｓｔｒｙｃｈｎｉｎｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｇｌｙｃｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ｓｓＧｌｙＲ）と同様の分布パターンを示し、ＧｌｙＴ２はストリキニーネ感受性グリシン受容体を介した抑制系（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）と密接に関連している。これらのことから、ＧｌｙＴ２の活性の阻害により、脊髄腔内のシナプスのグリシンのレベル（ｓｙｎａｐｔｉｃ ｇｌｙｃｉｎｅ ｌｅｖｅｌ）を上昇させ、それにより、ｓｓＧｌｙＲを発現している抑制性ニューロン（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎ）の機能を活性化させて、痛覚関連（ｐａｉｎ−ｒｅｌａｔｅｄ）の神経伝達（ｔｒａｓｎｍｉｓｓｉｏｎ）を抑制し得ると考えられている。さらに、ＧｌｙＴ２の輸送活性を阻害する化合物（ＧｌｙＴ２阻害薬）は、筋痙攣（ｍｕｓｃｌｅ ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ）、耳鳴（ｔｉｎｎｉｔｕｓ）、癲癇（ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、神経因性疼痛（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ）などの治療のため、筋弛緩薬、麻酔薬、鎮痛薬として有用であると考えられている［Ｉｓａａｃら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１，１３７１−１３７３；ＷＯ２００３／１０１３２（Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ）；Ｃａｕｌｆｉｅｌｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，２６７９−２６８２；Ｈｏら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，１４，５４５−５４８；Ｆｒｉａｕｆら、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９９，４１２，１７；Ｓｉｍｐｓｏｎら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９９６，２１，１２２１；Ｈｕａｎｇら、Ｎｅｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．，２０００，２２，１６０；Ｇｏｍｅｚａら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｄｅｖ．，２００３，６，６７５；Ａｒａｇｏｎ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００３，４７９，２４９−２６２］。
【０００８】
また、実際に、ＧｌｙＴ２の輸送活性を阻害する化合物（ＧｌｙＴ２阻害薬）が、神経因性疼痛モデルにおいて痛覚閾値を上昇させて痛覚過敏を改善する効果を示すことが報告されている［Ｈｏｕｇｈｔｏｎら、３１ｓｔ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ２００１，２７（Ａｂｓ ２８３．１）］。
また、ＧｌｙＴ２阻害薬は、泌尿器疾患（ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の治療に有用であると考えられている［ＷＯ２００５／９４８０８（Ｂａｙｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）］。
【０００９】
このようにＧｌｙＴ２阻害薬は優れた医薬としての開発が期待されている。特に、神経因性疼痛（Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）は、その治療が困難であり、神経因性疼痛の既存の治療薬（μ−オピオイド等）は中枢神経系への副作用を呈することが多いため、よって、優れた治療薬の開発が強く望まれている。
【００１０】
ＧｌｙＴ２の輸送活性を阻害する化合物（ＧｌｙＴ２阻害薬）については、以下のような報告がある。
例えば、Ｉｓａａｃらの文献［Ｉｓａａｃら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１，１１，１３７１−１３７３］には、ＧｌｙＴ２阻害作用を有するアミノ酸誘導体が開示されている。
また、ＷＯ２００３／１０１３２（Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ）、Ｃａｕｌｆｉｅｌｄらの文献［Ｃａｕｌｆｉｅｌｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，４４，２６７９−２６８２］およびＨｏらの文献［Ｈｏら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，１４，５４５−５４８］には、ベンズアミド誘導体（例えば、Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロアルキル）メチル］ベンズアミド誘導体、２−（アミノメチル）−ベンズアミド誘導体など）が開示されている。
【００１１】
また、Ｗｏｌｉｎらの文献［Ｗｏｌｉｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１２，４４７７−４４９２；Ｗｏｌｉｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１２，４４９３−４５０９］及びＷＯ２００５／０４４８１０（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）には、α、β及びγアミノ酸誘導体が開示されている。
さらにまた、Ｗｏｌｉｎらの文献［Ｗｏｌｉｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１２，４５１１−４５３２）及びＷＯ２００５／０２１５２５（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）には、アリールピペリジンアミド誘導体が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、グリシントランスポータータイプ２（Ｇｌｙｓｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｔｙｐｅ ２：ＧｌｙＴ２）に対する優れた阻害作用を有する新規化合物、その製造方法、その使用、並びに前記化合物を含有する医薬組成物等を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者等は、鋭意研究の結果、グリシントランスポータータイプ２（Ｇｌｙｓｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｔｙｐｅ２：ＧｌｙＴ２）に対する優れた阻害作用を有するノルバリン誘導体を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式［Ｉ］
【化１】
［式中、
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−又は単結合を表す；
Ａｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい低級シクロアルキルを表す；
ｎは０〜２の整数を表す；
Ｒ１、Ｒ２は以下の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）を表す；
（ｉ）各々独立して水素原子又は低級アルキル；
（ｉｉ）Ｒ１とＲ２が一体となって低級アルキレンを形成する；又は
（ｉｉｉ）Ｒが
【化２】
を表す場合は、Ｒ１は水素原子又は低級アルキルを表し、Ｒ２はＲ４又はＲ６と一体となって低級アルキレンを形成する；
Ｒ３、Ｒ４は以下の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）を表す；
（ｉ）各々独立して水素原子又は低級アルキル；
（ｉｉ）Ｒ３とＲ４が一体となって低級アルキレンを形成する；又は
（ｉｉｉ）Ｒが
【化３】
を表す場合は、Ｒ３が水素原子又は低級アルキルを表し、Ｒ４がＲ２又はＲ６と一体となって低級アルキレンを形成する；
Ｒは
【化４】
又は−ＯＲ７を表す；
Ｒ５、Ｒ６は以下の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）を表す；
（ｉ）各々独立して、ヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキルまたは水素原子；
（ｉｉ）Ｒ５とＲ６が隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい含窒素脂肪族５〜６員複素環式基を形成する；
（ｉｉｉ）Ｒ５がヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキルまたは水素原子を表し、Ｒ６がＲ２又はＲ４と一体となって低級アルキレンを形成する；
Ｒ７は低級アルキルを表す；
但し、Ｒ５及びＲ６が隣接する窒素原子と一体となってモルホリン環を形成するときは、Ａｒはハロゲン原子、メトキシ又はフェニル以外の置換基を少なくとも一つ有し、また、Ｒが−ＯＲ７であり、かつＸが単結合であるときは、Ａｒは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル又は置換されていてもよい低級シクロアルキルである］
で示されるノルバリン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
【００１４】
また、本発明は前記一般式［Ｉ］で示されるノルバリン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の製造方法に関する。
さらに、本発明は前記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
さらにまた、本発明は前記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩の有効量を患者に投与することを特徴とする、疾患または症状の治療または予防方法に関する。
さらに、本発明は前記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩の医薬品の製造への使用に関する。
また、本発明は前記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩のグリシントランスポータータイプ２（ＧｌｙＴ２）の輸送活性の阻害への使用に関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩はグリシントランスポータータイプ２（ＧｌｙＴ２）に対する優れた阻害作用を有する。本発明の目的化合物を含有する医薬組成物は、グリシントランスポータータイプ２（ＧｌｙＴ２）の阻害により改善が見込まれる疾患もしくは症状（疼痛など）の治療又は予防用医薬の活性成分として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の目的化合物［Ｉ］には、光学異性体が存在し得る。本発明は、これら異性体のいずれをも含み、また、その混合物をも含むものである。
【００１７】
本発明において、低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基としては、炭素数１〜６（Ｃ１−６）の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数１〜４（Ｃ１−４）のものが挙げられる。
また、低級アルカノイル基及び低級アルカノイルアミノ基としては、炭素数２〜７（Ｃ２−７）のものが挙げられ、とりわけ炭素数２〜５（Ｃ２−５）のものが挙げられる。
低級アルカノイル基としては、低級アルキル−ＣＯ−又は低級シクロアルキル−ＣＯ−のいずれも含まれる。
低級シクロアルキル基及び低級シクロアルケニル基としては、炭素数３〜８（Ｃ３−８）のものが挙げられ、とりわけ炭素数３〜６（Ｃ３−６）のものが挙げられる。
低級アルキレン基としては、炭素数１〜６（Ｃ１−６）の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数１〜４（Ｃ１−４）の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。
低級アルケニル基及び低級アルケニレン基としては、炭素数２〜７（Ｃ２−７）のものが挙げられ、とりわけ炭素数２〜５（Ｃ２−５）のものが挙げられる。
さらにハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素等が挙げられる。
また、置換基を有していてもよいアミノ基としては、非置換アミノ基及び非環状のモノ又はジ置換アミノ基の他、環状アミノ基（例えば、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、モルホリン−４−イル等）が挙げられる。
【００１８】
本発明の目的化合物［Ｉ］において、Ａｒで表される「置換されていてもよいアリール」のアリール部分としては、単環もしくは二環式のアリールが挙げられ、単環もしくは二環式の芳香族炭化水素基が含まれる他、単環もしくは二環式の芳香族複素環式基（ヘテロアリール）が含まれる。かかるアリールとしては、具体的には、例えば、フェニル及びナフチルなどが挙げられる。
【００１９】
Ａｒで表される「置換されていてもよい低級シクロアルキル」の低級シクロアルキル部分としては、炭素数３〜８（Ｃ３−８）のものが挙げられ、このうち炭素数３〜６（Ｃ３−６）のものが好ましい。かかる低級シクロアルキルとしては、具体的には、例えば、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００２０】
Ａｒで表される「置換されていてもよいアリール」または「置換されていてもよい低級シクロアルキル」における置換基は、１又は複数（好適には１〜３個）あっても良く、かかる置換基としては、例えば、ハロゲン原子（Ｃｌ、Ｆ等）；ニトロ基；シアノ基；ヒドロキシル基；置換されていてもよいアミノ基（例えば、低級アルキル及びホルミルから選択される１又は２個の基で置換されていてもよいアミノ基等）；Ｃ１−７アルキル；置換されていてもよいＣ１−１２アルコキシ［例えば、ハロゲン原子、低級アルキル及びハロ低級アルキルから選択される基で置換されていてもよいフェニル等で置換されていてもよい低級アルコキシ等］；低級シクロアルコキシ；低級アルキルチオ基；置換されていてもよいフェニル（例えば、ハロゲン原子、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択される基で置換されていてもよいフェニル等）；置換されていてもよいピペリジル（例えば、低級アルキルおよびフェニルから選択される基で置換されていてもよい１−ピペリジル等）；置換されていてもよいフェノキシ（例えば、ハロゲン原子等で置換されていてもよいフェノキシ等）；等が挙げられる。
【００２１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４で表される低級アルキルとしてはメチル等が挙げられる。
Ｒ１とＲ２又はＲ３とＲ４が一体となって形成される低級アルキレンとしては、例えば、ｎ−プロパン−１，３−ジイル、ｎ−ブタン−１，４−ジイルなどが挙げられる。
Ｒ２とＲ４、Ｒ２とＲ６、又はＲ４とＲ６が一体となって形成される低級アルキレンとしては、例えば、ｎ−プロパン−１，３−ジイル、ｎ−ブタン−１，４−ジイルなどが挙げられる。
【００２２】
Ｒ５又はＲ６で表される「置換されていてもよい低級アルキル」の低級アルキル部分としては、例えば、メチル等が挙げられ、置換基は、１又は複数（好適には１〜３個）あっても良く、かかる置換基としては、例えば、ヒドロキシル基などが挙げられる。
Ｒ５とＲ６が隣接する窒素原子と一体となって形成する「置換されていてもよい含窒素脂肪族５〜６員複素環式基」の含窒素脂肪族５〜６員複素環部分としては、例えば、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、モルホリン−４−イル等が挙げられる。これらのうち、１−ピロリジニル、１−ピペリジル及び１−ピペラジニルが好ましく、とりわけ１−ピロリジニルが好ましい。
「置換されていてもよい含窒素脂肪族５〜６員複素環式基」における置換基（環上の置換基）は、１又は複数（好適には１〜３個）あっても良く、かかる置換基としては、例えば、低級アルキル基（メチル等）等が挙げられる。
Ｒ７で表される低級アルキルとしては、メチル等が挙げられる。
【００２３】
本発明の化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物群としては、一般式［Ｉａ］：
【化５】
［式中、記号は前記と同一意味を有する］
で示される化学構造を有する化合物群が挙げられる。
【００２４】
また、本発明の化合物［Ｉ］もしくは前記化合物群のうち、他の好ましい化合物群としては、Ｘが−ＣＨ２−である化合群が挙げられる。
また、本発明の化合物［Ｉ］もしくは前記化合物群のうち、他の好ましい化合物群としては、Ｘが−Ｏ−である化合群が挙げられる。
また、本発明の化合物［Ｉ］もしくは前記化合物群のうち、他の好ましい化合物群としては、Ｘが−Ｓ−である化合群が挙げられる。
また、本発明の化合物［Ｉ］もしくは前記化合物群のうち、他の好ましい化合物群としては、Ｘが単結合である化合群が挙げられる。
また、本発明の化合物［Ｉ］もしくは前記化合物群のうち、さらに好ましい化合物群としては、Ａｒが置換フェニル及び置換ナフチルから選択される基である化合物群が挙げられる。
また、本発明の化合物［Ｉ］もしくは前記化合物群のうち、好ましい化合物群としては、Ｒが
【化６】
である化合物群が挙げられる。
また、具体的には、好ましい化合物としては後記実施例に示された各化合物のフリー体又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【００２５】
本発明の化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、薬理的に許容し得る塩の形でもよい。
薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、及び酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、本発明の化合物がカルボキシル基等の置換基を有する場合には、薬理的に許容しうる塩としては、塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
本発明の目的化合物［Ｉ］又はその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水和物等をいずれも含むものである。
【００２６】
本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩は、グリシントランスポータータイプ２（ＧｌｙＴ２）に対する優れた阻害作用を有する。またその作用はＧｌｙＴ２に対して高い選択性を示す。すなわち、本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩は、グリシントランスポータータイプ１（ＧｌｙＴ１）（より詳細にはＧｌｙＴ１ｂ等）に対する阻害活性と比較してグリシントランスポータータイプ２（ＧｌｙＴ２）に対してより高い阻害活性を有する。
【００２７】
また、本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩は、そのＧｌｙＴ２に対する阻害作用を介して、種々の薬効を発揮する。従って、本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩、又はこれを有効成分として含有する医薬組成物は、ＧｌｙＴ２の阻害のために使用できる。また、該化合物またはそれを含有する該医薬組成物は、ＧｌｙＴ２の阻害によって改善が見込まれる疾患や症状の治療又は予防のために使用できる。
【００２８】
ＧｌｙＴ２の輸送活性に対する阻害作用を有する化合物（ＧｌｙＴ２阻害薬）は、脊椎動物の生体内に投与した場合、そのＧｌｙＴ２阻害作用を通じて、脊髄のグリシン作動性神経終末におけるグリシンレベルを上昇させると考えられる。そして、ＧｌｙＴ２阻害薬は、そのＧｌｙＴ２阻害作用を通じて、筋痙攣（ｍｕｓｃｌｅ ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ）、耳鳴（ｔｉｎｎｉｔｕｓ）、癲癇（ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、疼痛（ｐａｉｎ）などの治療のため、例えば、筋弛緩薬、麻酔薬、鎮痛薬として有用と考えられる［Ｉｓａａｃら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１，１３７１−１３７３；ＷＯ２００３／１０１３２（Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ）；Ｃａｕｌｆｉｅｌｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４：２６７９−２６８２；Ｈｏら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，１４，５４５−５４８；Ｆｒｉａｕｆら、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９９，４１２，１７；Ｓｉｍｐｓｏｎら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９９６，２１，１２２１；Ｈｕａｎｇら、Ｎｅｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．，２０００，２２，１６０；Ｇｏｍｅｚａら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｄｅｖ．，２００３，６，６７５；Ａｒａｇｏｎ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００３，４７９，２４９−２６２］。
【００２９】
また、ＧｌｙＴ２阻害薬は、そのＧｌｙＴ２阻害作用を通じて、泌尿器疾患（ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の治療のために有用と考えられる［ＷＯ２００５／９４８０８（Ｂａｙｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）］。
【００３０】
従って、本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩、またはこれを有効成分として含有する医薬組成物は、そのＧｌｙＴ２の輸送活性を阻害するために使用することができる。また、脊椎動物の生体内に投与して、そのＧｌｙＴ２阻害作用を通じて、脊髄のグリシン作動性神経活性を高めるために使用できる。さらに、本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩、またはこれを有効成分として含有する医薬組成物は、ＧｌｙＴ２に対する阻害により改善が見込まれるこれら疾患又は症状、すなわち、筋痙攣、耳鳴、癲癇、疼痛［とりわけ炎症性疼痛（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ）、神経因性疼痛（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ）等］等の治療又は予防のために好適に使用できる。
【００３１】
本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩の有効量を患者に投与する方法は、本発明の前記目的にも有用であり、本発明範囲に包含されるものである。
さらに、本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩の医薬品の製造への使用は本発明の前記目的に有用であり、本発明範囲に包含されるものである。
本発明化合物のＧｌｙＴ２に対する阻害活性及び薬理学的効果効は、下記の既知方法またはそれらと同等の方法により確認できる。
グリシントランスポータータイプ（ＧｌｙＴ２又はＧｌｙＴ１）に対する阻害活性はＧｌｙＴ２又はＧｌｙＴ１を発現する細胞を用いて検出することが出来る。化合物のＧｌｙＴ２に対する選択性は、ＧｌｙＴ１に対する阻害活性とＧｌｙＴ２に対する阻害活性を比較することにより決定できる。
【００３２】
ＧｌｙＴ２又はＧｌｙＴ１発現細胞によるグリシンの取込み阻害作用の検出は、文献（Ｃａｕｌｆｉｅｌｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，２６７９−２６８２；Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００３，３２１，３１−３７；Ｍｏｒｒｏｗら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，４３９，３３４−３４０；等）記載の方法により実施できる。
【００３３】
炎症性疼痛に対する作用は，マウスあるいはラットを用いた次のような試験系にて検出することができる。
・ホルマリン試験
（Ｂａｎｎｏｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９８，２８５，７８７−７９４）
・炎症性疼痛モデル
（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，１２２，８０９−８１２；Ｃｌａｙｔｏｎら、Ｐａｉｎ，２００２，９６，２５３−２６０；Ｗａｌｋｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００３，３０４，５６−６２）
・熱傷後の痛覚過敏モデル
（Ｎｏｚａｋｉ−Ｔａｇｕｃｈｉら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，２５４，２５−２８）
・術後痛モデル
（Ｂｒｅｎｎａｎら、Ｐａｉｎ，１９９６，６４，４９３−５０１）
【００３４】
また、神経因性疼痛に対する作用は、マウスあるいはラットを用いた次のような試験系で検出することができる。
・絞扼性神経損傷モデル
（Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｐａｉｎ，１９８８，３３，８７−１０７）
・脊髄神経結紮モデル
（Ｋｉｍら、Ｐａｉｎ，１９９２，５０，３５５−３６３）
・坐骨神経部分結紮モデル
（Ｓｅｌｔｚｅｒｓら、Ｐａｉｎ，１９９０，４３，２０５−２１８）
・糖尿病性神経障害モデル
（Ｂａｎｎｏｎら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１９９８，８０１，１５８−１６３）
【００３５】
本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩を、有効成分として医薬用途に使用する場合、投与方法に応じた不活性な担体とともに用いられる。この目的にために、慣用の医薬製剤（錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、乳液、注射剤、点滴剤等）として製剤化して用いることができる。かかる担体としては、例えば、慣用の薬理的に許容されるもの、例えば、結合剤（アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、ソルビット等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）などが挙げられる。注射剤や点滴剤とする場合は、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液などを用いて製剤化することができる。
【００３６】
本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩を、医薬用途に使用する場合の投与方法は、特に限定されず、一般的な経口もしくは非経口的な方法（静脈内、筋肉内、皮下、経皮、経鼻、その他経粘膜、経腸など）を適用することができる。
【００３７】
本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩を、医薬用途に使用する場合の投与量は、有効成分とする化合物のポテンシーや特性に応じ、所望の薬効を発現するのに十分な有効量の範囲で、適宜設定すればよい。投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、一般的な投与量、例えば１日当たり、０．００１〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲の適切な量に設定される。
【００３８】
本発明の目的化合物［Ｉ］は、下記［Ａ法］又は［Ｂ法］により製造することができるが、これらに限定されるものではない。
［Ａ法］
【化７】
【００３９】
本発明の目的化合物［Ｉ］は、例えば以下のようにして製造することができる。
まず、一般式［１１］（式中、Ｑはアミノ基保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物またはその塩を、一般式［１２］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物またはその塩と反応させ、一般式［１３−ａ］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物又はその塩を得る。
化合物［１３−ａ］又はその塩から、アミノ基保護基を除去することにより、一般式［１３−ｂ］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物又はその塩を得る。
化合物［１３−ｂ］又はその塩を一般式［１４］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物又はその塩と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物［Ｉ］を製造することができる。
【００４０】
Ｑで表されるアミノ基保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の慣用のアミノ基保護基をいずれも好適に使用できる。
【００４１】
化合物［１１］、［１２］、［１３−ａ］、［１３−ｂ］及び［１４］の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩、あるいは、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩等が使用できる。
【００４２】
前記Ａ法における反応は、例えば以下のようにして実施することができる。
化合物［１１］又はその塩と化合物［１２］又はその塩との反応は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下、必要に応じ添加剤及び／又は塩基の存在下又は非存在下に実施することができる。
縮合剤としては、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）又はその塩酸塩、ＤＣＣ（ジシクロへキシルカルボジイミド）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、ＤＥＰＣ（ジエチルリン酸シアニド）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、クロロギ酸エステル類（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、カルボニルジイミダゾール等を好適に用いることができる。
また、反応を促進させるために、或は、副反応（ラセミ化など）を防ぐために、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン、１−ヒドロキシスクシンイミド、ジメチルアミノピリジンなどの添加剤を上記縮合剤とともに添加することもできる。
【００４３】
塩基としては、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）、炭酸アルカリ金属（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）等を好適に用いることができる。
本反応は、−２０〜１００℃、とりわけ０〜４０℃で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン又はこれらの２種あるいはそれ以上の混合溶媒を適宜用いることができる。
【００４４】
化合物［１３−ａ］又はその塩からのアミノ基保護基（Ｑ）の除去は、常法により実施でき、例えば、適当な溶媒中又は無溶媒で、トリフルオロ酢酸などを用いた酸処理、塩基処理又は接触還元により実施することができる。
【００４５】
化合物［１３−ｂ］又はその塩と化合物［１４］又はその塩との反応は、前記化合物［１１］又はその塩と化合物［１２］又はその塩との反応と同様にして実施できる。
【００４６】
［Ｂ法］
【化８】
【００４７】
本発明の目的化合物［Ｉ］は、例えば以下のようにして製造することもできる。
まず、一般式［１５］（式中、Ｙはカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物またはその塩を、前記化合物［１４］又はその塩と反応させ、一般式［１６−ａ］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物又はその塩を得る。
化合物［１６−ａ］又はその塩から、カルボキシル基保護基を除去することにより一般式［１６−ｂ］（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物又はその塩を得る。
化合物［１６−ｂ］又はその塩を前記化合物［１２］又はその塩と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物［Ｉ］を製造することができる。
【００４８】
Ｙで表されるカルボキシル基の保護基としては、メチル基、ベンジル基、アリル基、ｔ−ブチル基等の慣用のカルボキシル基保護基をいずれも好適に使用できる。
化合物［１２］及び［１４］の塩としては、前記と同様の塩が使用でき、化合物［１５］、［１６−ａ］及び［１６−ｂ］の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩、あるいは、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が使用できる。
【００４９】
前記Ｂ法における反応は、例えば以下のようにして実施することができる。
化合物［１５］又はその塩と化合物［１４］又はその塩との反応は、前記化合物［１１］又はその塩と化合物［１２］又はその塩との反応と同様にして実施できる。
【００５０】
化合物［１６−ａ］又はその塩からのカルボキシル基保護基（Ｙ）の除去は、常法により実施でき、例えば、適当な溶媒中、アルカリ加水分解を行うことにより実施できる。あるいは、適当な溶媒中又は無溶媒で、パラジウム触媒を用いた還元による加水素分解、トリフルオロ酢酸又は塩化水素などを用いた酸処理などにより実施することができる。
【００５１】
化合物［１６−ｂ］又はその塩と化合物［１２］又はその塩との反応は、前記化合物［１１］又はその塩と化合物［１２］又はその塩との反応と同様にして実施できる。
【００５２】
前記Ａ法およびＢ法における原料化合物は、既知方法及び／または後記参考例に記載の方法と同様にして製造できる。
【００５３】
また、前記製造方法（Ａ法またはＢ法）により製造される目的化合物［Ｉ］は、さらに、後記実施例に記載の方法及び／または常法又はそれらの組合せによって、別の目的化合物［Ｉ］に構造変換することができる。
【００５４】
上記のようにして製造される本発明の化合物［Ｉ］もしくはその原料化合物は、遊離のままあるいはその塩として単離され、精製される。塩は、通常用いられる造塩処理に付すことにより製造できる。単離精製は、抽出、濃縮、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィーなど通常の化学的操作を適用して実施できる。
【００５５】
本発明化合物には、ラセミ体、光学活性体、ジアステレオマーなどの光学異性体が単独であるいは混合物として存在し得る。立体化学的に純粋な異性体は、立体化学的に純粋な原料化合物を用いるか、あるいは一般的なラセミ分割法にて光学異性体を分離することにより得ることができる。また、ジアステレオマーの混合物は、常法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーなどにより分離できる。
【００５６】
以下、実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。
【００５７】
後記の表Ａ、表Ｂ、表Ｃ、表Ｄ、表Ｄ及び参考例表には、実施例および参考例の化合物の化学構造式および物性値などを示す。
表中、ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）、ＭＳ・ＥＳＩ（ｍ／ｚ）及びＭＳ・ＥＩ（ｍ／ｚ）は、質量分析値を表す。
（ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化マススペクトル、ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化マススペクトル、ＥＩ：電子イオン化マススペクトル）
【００５８】
また、本明細書中の略号の意味は以下の通りである。
「Ｍｅ」はメチル基、
「Ｅｔ」はエチル基、
「Ｂｕ」はブチル基、
「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、
「Ｔｓ」はｐ−トルエンスルホニル基。
【００５９】
実験例１ グリシン取込みアッセイ［ＧｌｙＴ２及びＧｌｙＴ１アッセイ］
文献（Ｃａｕｌｆｉｅｌｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，２６７９−２６８２，Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００３，３２１，３１−３７等、及び／又はＭｏｒｒｏｗら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，４３９：３３４−３４０）に記載のように、ＧｌｙＴ２もしくはＧｌｙＴ１を発現している細胞を用いたグリシン取込みアッセイにより、ＧｌｙＴ２及びＧｌｙＴ１に対する阻害活性を測定した。
アッセイは、概略、以下のように実施した。
ヒトＧｌｙＴ２又はヒトＧｌｙＴ１ｂ遺伝子で恒常的にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を用いた。これら細胞を、９６穴シンチレーテイング マイクロプレート（商品名：Ｃｙｔｏｓｔａｒ−Ｔ）中で２０，０００−４０，０００細胞／穴にて、一晩培養した後、培養液を除去し、１４Ｃで標識したグリシン（１０μＭ）及び各種濃度の被験化合物を含むＨＥＰＥＳ緩衝食塩水を添加した。
プレートを室温で２〜３時間インキュベートした後、ついで、プレートカウンターにてカウントした。
シグモイド型用量反応曲線をあてはめることにより、データを解析してＩＣ５０値（５０％阻害を生じる被験化合物の濃度）を得た。
アッセイの結果、実施例１．０２６の化合物は、ＧｌｙＴ２に対して特異的な阻害活性を示した。すなわち、ＧｌｙＴ２アッセイにおけるＩＣ５０値は１０ｎＭより小さく、一方、ＧｌｙＴ１アッセイにおけるＩＣ５０値は、ＧｌｙＴ２アッセイにおける値の１００倍を超えていた。
【実施例】
【００６０】
実施例１．００１
（１）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルバリン１．５０ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．９９ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール９３３ｍｇのクロロホルム２０ｍｌ溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン０．７５８ｍｌおよびトリエチルアミン０．９６２ｍｌを順次添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水３０ｍｌを加え、１０分間激しく攪拌した後、有機層を分取した。水層から更にクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、１％炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：メタノール−クロロホルム（１：１０）］で精製することにより、Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｌ−ノルバリンアミド１．６７ｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６１】
（２）前記（１）で得られた化合物１．６７ｇのジオキサン５ｍｌ溶液に４規定の塩化水素ジオキサン溶液５ｍｌを添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、室温で更に３０分間攪拌した。析出した粉末を濾取し、減圧下乾燥することにより、Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｌ−ノルバリンアミド２塩酸塩１．５ｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６２】
（３）前記（２）で得られた化合物１．０ｇ、４−ヘキシルオキシ安息香酸８５４ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５１３ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．０９ｇおよびトリエチルアミン２．１ｍｌを順次添加し、混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物に水１００ｍｌを加え、１０分間激しく攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１％炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：水酸化アンモニア−メタノール−クロロホルム（１：２：２０）］で精製した後、イソプロピルエーテルから再結晶することにより、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］カルボニル］ブチル］−４−（へキシルオキシ）ベンズアミド（後記表に列記した実施例１．００１の化合物）８４５ｍｇを得た。
【００６３】
実施例１．００２〜１．０３５
前記実施例１．００１と同様に処理することにより、後記表に列記した実施例１．００２〜１．０３５の化合物を得た。
【００６４】
実施例１．０３６
（１）実施例１．００１と同様にして、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］メチル］アミノ］カルボニル］ブチル］−４−（へキシルオキシ）−３−（ニトロ）ベンズアミドを得た。
（２）前記（１）で得られた化合物２０７ｍｇのメタノール１２ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素触媒１００ｍｇを添加した。混合物を常圧にて接触水素添加した。５時間後、触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ］［溶媒：メタノール−クロロホルム（１：１０）］で精製することにより、３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］メチル］アミノ］カルボニル］ブチル−４−（へキシルオキシ）ベンズアミド（後記表に列記した実施例１．０３６の化合物）１８７ｍｇを得た。
【００６５】
実施例１．０３７〜１．０８１
実施例１．００１と同様にして、後記表に列記した実施例１．０３７〜１．０８１の化合物を得た。
【００６６】
実施例１．０８２
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］メチル］アミノカルボニル］ブチル］−４−ヘキシルオキシ−３−（メトキシメトキシ）ベンズアミド（実施例１．００１と同様に合成したもの）１７ｍｇのジオキサン３ｍｌ溶液に４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液３ｍｌを添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］メチル］アミノカルボニル］ブチル］−４−ヘキシルオキシ−３−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩（後記表に列記した実施例１．０８２の化合物）１５ｍｇを得た。
【００６７】
実施例２．００１
原料化合物としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルバリンに代えて、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｏ−メチル−Ｌ−セリンを用い、前記実施例１．００１と同様に処理することにより、後記表に列記した実施例２．００１の化合物を得た。
【００６８】
実施例２．００２〜２．０１０
実施例２．００１と同様にして、後記表に列記した実施例２．００２〜２．０１０の化合物を得た。
【００６９】
実施例２．０１１
（１）Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｏ−メチル−Ｌ−セリン４３９ｍｇと４−アミノ−１−ベンジルピペリジン３８１ｍｇを実施例１．００１（１）と同様に処理することにより、［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）−２−オキソ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジル］アミノ］エチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７０】
（２）前記（１）で得られた化合物８１５ｍｇのメタノール１５ｍｌ溶液に２０％水酸化パラジウム−炭素触媒２５０ｍｇを加えた。混合物を水素雰囲気下、２時間激しく攪拌した。反応混合物から触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、氷浴で冷却した。激しく攪拌しながら、４規定水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌと２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート５０８ｍｇのジクロロメタン１ｍｌ溶液を同時滴下した。
更に３０分間攪拌後、有機層を分取した。水層からクロロホルムで抽出後、有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（２：３）］で精製することにより、４−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（メトキシ）プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル８４０ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：４７６／４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７１】
（３）前記（２）で得られた化合物８３９ｍｇを実施例１．００１（２）と同様に処理することにより、４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（メトキシ）プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル塩酸塩５９４ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３７６／３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７２】
（４）前記（３）で得られた化合物２５０ｍｇと４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシ安息香酸１７４ｍｇを上記実施例１．００１（３）と同様に処理することにより、４−［（２Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシベンゾイルアミノ）−３−メトキシプロピオニルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル３６７ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：６４６／６４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７３】
（５）前記（４）で得られた化合物３６５ｍｇのテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に、アセテートバッファー３ｍｌおよび亜鉛末１．５ｇを加え、混合物を室温で４．５時間攪拌した。析出物を濾過にて除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルムと飽和重曹水を加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ］［溶媒：クロロホルム−メタノール（１：０〜２０：１）］で精製することにより、３，５−ジメトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）−２−オキソ−２−（４−ピペリジルアミノ）エチル］−４−フェニルメトキシベンズアミド（後記表に列記した実施例２．０１１の化合物）２４６ｍｇを得た。
【００７４】
実施例３．００１
（１）Ｌ−ノルバリンメチルエステル塩酸塩１．６８ｇ、４−ヘキシルオキシ安息香酸２．２２ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．３５ｇのクロロホルム３０ｍｌ溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２．８７ｇおよびトリエチルアミン２．８ｍｌを順次添加し、混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物に水３０ｍｌを加え、１０分間激しく攪拌した後、有機層を分取した。水層から更にクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、１％塩酸、水、２％炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：酢酸エチル−へキサン（１：５）］で精製することにより、Ｎ−［４−（ヘキシルオキシ）ベンゾイル］−Ｌ−ノルバリンメチルエステル３．２１ｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
（２）前記（１）で得られた化合物３．２０ｇのメタノール２０ｍｌ溶液を氷浴で冷却し、４規定の水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌを添加した。混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣を水に溶解し、氷浴で冷却した。激しく攪拌しながら、１０％塩酸を滴下した。混合溶液からクロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：メタノール−クロロホルム（１：１０）］で精製することにより、Ｎ−［４−（ヘキシルオキシ）ベンゾイル］−Ｌ−ノルバリン３．１ｇを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２０［Ｍ−Ｈ］−
【００７６】
（３）前記（２）で得られた化合物６４ｍｇ、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミン０．０３０ｍｌおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２７ｍｇのクロロホルム３ｍｌ溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩５８ｍｇおよびトリエチルアミン０．０２８ｍｌを順次添加し、混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物に水３ｍｌを加え、１０分間激しく攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１％炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ］［溶媒：メタノール−クロロホルム（１：３０）］で精製することにより、４−（ヘキシルオキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］アミノ］カルボニル］ブチル］ベンズアミド（後記表に列記した実施例３．００１の化合物）６８ｍｇを得た。
【００７７】
実施例３．００２〜３．００３
前記実施例３．００１と同様に処理することにより、後記表に列記した実施例３．００２〜３．００３の化合物を得た。
【００７８】
実施例４．００１〜４．００３
原料化合物としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルバリンに代えて、（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルチオプロピオン酸を用い、実施例１．００１と同様にして、後記表に列記した実施例４．００１〜４．００３の化合物を得た。
【００７９】
実施例５．００１〜５．００５
原料化合物としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルバリンに代えて、（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ｎ−ブタン酸を用い、実施例１．００１と同様にして、後記表に列記した実施例５．００１〜５．００３の化合物を得た。
【００８０】
参考例１．０１
（１）バニリン酸エチル５８９ｍｇのアセトン１５ｍｌ溶液に、炭酸カリウム８２８ｍｇおよび１−ブロモへキサン０．６３２ｍｌを順次添加した。混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、析出物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：酢酸エチル−へキサン（１：５）］で精製することにより、４−ヘキシルオキシ−３−メトキシ安息香酸エチルエステル８４０ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８１】
（２）前記（１）で得られた化合物８３６ｍｇのエタノール１５ｍｌ溶液を氷浴で冷却し、４規定の水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを添加した。混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣を水に溶解し、氷浴で冷却した。激しく攪拌しながら、１０％塩酸を滴下した。混合溶液からクロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：メタノール−クロロホルム（１：１５）］で精製することにより、４−ヘキシルオキシ−３−メトキシ安息香酸（後記表に列記した参考例１．０１の化合物）６６６ｍｇを得た。
【００８２】
参考例１．０２〜１．０７
前記参考例１．０１と同様に処理することにより、後記表に列記した参考例１．０２〜１．０７の化合物を得た。
【００８３】
参考例１．０８
（１）４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル安息香酸１．６６ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ｍｌ溶液に、炭酸カリウム５．５２ｇおよび１−ブロモへキサン４．２ｍｌを順次添加し、混合物を１００℃にて２０時間激しく攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：酢酸エチル−へキサン（１：５）］で精製することにより、４−へキシルオキシ−３，５−ジメチル安息香酸ヘキシルエステル３．３４ｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８４】
（２）前記（１）で得られた化合物３．３４ｇのメタノール４０ｍｌ溶液に、４規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを添加した。混合物を５０℃にて２４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、氷浴で冷却した。激しく攪拌しながら、１０％塩酸を滴下した。混合溶液からクロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：メタノール−クロロホルム（１：１０）］で精製することにより、４−へキシルオキシ−３，５−ジメチル安息香酸（後記表に列記した参考例１．０８の化合物）２．５０ｇを得た。
【００８５】
参考例１．０９〜１．１０
前記参考例１．０８と同様に処理することにより、後記表に列記した参考例１．０９〜１．１０の化合物を得た。
【００８６】
参考例１．１１
（１）４−フェニル−１−ブタノール１．５０ｇおよびピリジン３．２ｍｌの塩化メチレン２０ｍｌ溶液を氷浴にて冷却し、トシルクロリド２．８６ｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液を滴下した。混合物を２時間攪拌した。反応液を水、１０％塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：酢酸エチル−へキサン（１：５）］で精製することにより、４−フェニルブチル ４−メチルベンゼンスルホネート１．６０ｇを得た。
ＭＳ−ＥＩ（ｍ／ｚ）：３０４［Ｍ］＋
（２）前記（１）で得られた化合物及び４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを用い、前記参考例１．０１と同様に処理することにより、４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸（後記表に列記した参考例１．１１の化合物）を得た。
【００８７】
参考例１．１２〜１．２３
参考例１．０１と同様にして、後記表に列記した参考例１．１２〜１．２３の化合物を得た。
【００８８】
参考例１．２４〜１．２７
参考例１．０８と同様にして、後記表に列記した参考例１．２４〜１．２７の化合物を得た。
【００８９】
参考例１．２８
（１）４−フルオロ安息香酸メチルエステル５００μｌのジメチルアセトアミド５ｍｌ溶液にｎ−へキシルアミン６３５μｌおよび炭酸カリウム０．８ｇを順次添加した。混合物を２０時間８０℃で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた。反応混合物から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（９９：１〜９：１）］で精製することにより、４−（へキシルアミノ）安息香酸メチルエステル４３９ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
（２）前記（１）で得られた化合物４００ｍｇのメタノール１２ｍｌ溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．１ｍｌを加え、混合物を５０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、メタノールを減圧留去した。残渣の水溶液を氷浴にて冷却しながら、６Ｎ塩酸１．４ｍｌを加えて中和し、ついで、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（９：１〜３：１）］で精製することにより、４−（へキシルアミノ）安息香酸（後記表に列記した参考例１．２８の化合物）３１２ｍｇを得た。
【００９１】
参考例１．２９〜１．３０
前記参考例１．２８と同様にして、後記表に列記した参考例１．２９〜１．３０の化合物を得た。
【００９２】
参考例１．３１
（１）３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステルを、前記参考例１．０１（１）と同様に処理することにより、４−へキシルオキシ−３−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルを得た。
【００９３】
（２）前記（１）で得られた化合物１００ｍｇのクロロホルム５ｍｌ溶液を氷浴にて冷却し、クロロメチルメチルエーテル４３μｌおよびジイソプロピルエチルアミン９６μｌを順次添加した。混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（９９：１〜９２：８）］で精製することにより、４−へキシルオキシ−３−（メトキシメトキシ）安息香酸エチルエステル１１５ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３２８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【００９４】
（３）前記（２）で得られた化合物１００ｍｇを前記参考例１．０１（２）と同様に処理することにより、４−へキシルオキシ−３−（メトキシメトキシ）安息香酸（後記表に列記した参考例１．３１の化合物）を得た。
【００９５】
参考例１．３２
（１）バニリン酸エチルエステル５００ｍｇのトリフルオロ酢酸５ｍｌ溶液にヘキサメチレンテトラミン１７９ｍｇを加えた。混合物を１９時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。
残渣を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（９：１〜４：１）］で精製することにより、３−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸エチルエステル１７７ｍｇを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２２３［Ｍ−Ｈ］−
【００９６】
（２）前記（１）で得られた化合物１５０ｍｇのメタノール１５ｍｌ溶液に塩酸（１滴）および１０％パラジウム−炭素触媒７５ｍｇを加えた。混合物を水素雰囲気下、１時間激しく攪拌した。反応混合物から触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（９９：１〜９５：５）］で精製することにより、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル安息香酸エチルエステル１２９ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９７】
（３）前記（２）で得られた化合物１００ｍｇを、前記参考例１．０１と同様に処理することにより、４−へキシルオキシ−３−メトキシ−５−メチル安息香酸（後記表に列記した参考例１．３２の化合物）を得た。
【００９８】
参考例１．３３
前記参考例１．３２と同様にして、後記表に列記した参考例１．３３の化合物を得た。
【００９９】
参考例１．３４
（１）４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステルを前記参考例１．０１（１）と同様に処理することにより、４−へキシルオキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステルを得た。
【０１００】
（２）前記（１）で得られた化合物６１５ｍｇのメタノール１５ｍｌ溶液に１０％パラジウム−炭素触媒１５０ｍｇを加えた。混合物を水素雰囲気下、２時間激しく攪拌した。反応混合物から触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（５：１）］で精製することにより、３−アミノ−４−へキシルオキシ安息香酸メチルエステル４４５ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０１】
（３）前記（２）で得られた化合物１００ｍｇのクロロホルム３ｍｌ溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１５９ｍｇおよびギ酸３０μｌを加えた。混合物を室温で３．５時間攪拌した。反応混合物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（９：１〜４：１）］で精製することにより、３−（ホルミルアミノ）−４−へキシルオキシ安息香酸メチルエステル１０４ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２９７［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０１０２】
（４）前記（３）で得られた化合物を前記参考例１．０１（２）と同様に処理することにより、３−（ホルミルアミノ）−４−へキシルオキシ安息香酸（後記表に列記した参考例１．３４の化合物）を得た。
【０１０３】
参考例１．３５
（１）６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステル（３．０ｇ）、フェニルホウ酸（２．０７ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７９３ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）およびジメトキシエタン（４８ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で３．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、１０時間激しく攪拌した。
生じた析出物を濾過にて除去した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：クロロホルム−へキサン（２：１）］で精製することにより、６−フェニル−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステルを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０４】
（２）前記（１）で得られた化合物４１０ｍｇのメタノール−テトラヒドロフラン（１：１）２０ｍｌ懸濁液に、４規定水酸化ナトリウム水溶液１．５６ｍｌを加え、８０℃で１２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水相に１０％塩酸を適下した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粉末状残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することにより、６−フェニル−２−ナフタレンカルボン酸１５８ｍｇを得た（後記表に列記した参考例１．３５の化合物）。
【０１０５】
参考例１．３６〜１．３８
前記参考例１．３５と同様にして、後記表に列記した参考例１．３６〜１．３８の化合物を得た。
【０１０６】
参考例１．３９
（１）６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステル７．０ｇの酢酸１００ｍｌ懸濁液を氷浴で冷却し、濃硝酸５２．５ｍｌを滴下した。混合物を氷浴で冷却しながら３０分間攪拌した。反応混合物を氷水中に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（３：１）］で精製することにより、６−ヒドロキシ−５−ニトロ−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステル５．１ｇを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ−Ｈ］−
【０１０７】
（２）前記（１）で得られた化合物２．９３ｇのクロロホルム１００ｍｌ溶液を氷浴で冷却し、ピリジン３．８３ｍｌおよび無水トリフルオロメタンスルホン酸３．９９ｍｌを順次添加した。混合物を室温で１９時間攪拌した。反応混合物を水、５％塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホルムおよびへキサンを加え、混合物を攪拌後、析出物を濾取することにより、５−ニトロ−６−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステル３．５１ｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０１０８】
（３）前記（２）で得られた化合物２６０ｍｇのジメトキシエタン６ｍｌ溶液に、フェニルホウ酸１２５ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ８０ｍｇおよび２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を順次添加した。混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、１時間攪拌した。有機層を分取した後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（４：１）］で精製することにより、５−ニトロ−６−フェニル−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステル１７５ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０９】
（４）前記（３）で得られた化合物を前記参考例１．０１（２）と同様に処理することにより、５−ニトロ−６−フェニル−２−ナフタレンカルボン酸（後記表に列記した参考例１．３９の化合物）を得た。
【０１１０】
参考例１．４０
（１）５−ニトロ−６−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステル１００ｍｇのアセトにトリル５ｍｌ溶液にピペリジン８０μｌを加えた。混合物を２．５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（９：１）］で精製することにより、５−ニトロ−６−ピペリジノ−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステル８３ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１１】
（２）前記（１）で得られた化合物８０ｍｇをメタノール−テトラヒドロフラン溶液（１：１）６ｍｌに溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３２ｍｌを加えた。混合物を、室温で１９時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、氷浴で冷却しながら、６Ｎ塩酸０．２１５ｍｌを滴下した。室温で１時間攪拌後、析出物を濾取、減圧乾燥することにより、５−ニトロ−６−ピペリジノ−２−ナフタレンカルボン酸（後記表に列記した参考例１．４０の化合物）５８ｍｇを得た。
【０１１２】
参考例１．４１
（１）６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステル２０２ｍｇのクロロホルム１０ｍｌ溶液に、酢酸銅（ＩＩ）２１８ｍｇ、モレキュラシーブス４Ａ ２００ｍｇ、４−フルオロフェニルホウ酸２８０ｍｇおよびトリエチルアミン０．６９７ｍｌを順次添加した。混合物を室温で２２時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、室温で３０分間攪拌した。有機層を分取した。水層から更にクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：へキサン−酢酸エチル（９：１）］で精製することにより、６−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステル１１９ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１３】
（２）前記（１）で得られた化合物を前記参考例１．４０（２）と同様に処理することにより、６−（４−フルオロフェニルオキシ）−２−ナフタレンカルボン酸（後記表に列記した参考例１．４１の化合物）を得た。
【０１１４】
参考例２．０１
（１）ジメチルアミン塩酸塩８．１６ｇとアセトン５．８１ｇの混合物を氷浴にて冷却し、青酸カリ６．５２ｇの水５０ｍｌ溶液を滴下した。混合物を室温で、２２時間攪拌した。反応液から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピオニトリルを得た。
【０１１５】
（２）アルゴン雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム１０．３６ｇのテトラヒドロフラン１５０ｍｌ懸濁液を氷浴で冷却し、硫酸１３．４ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を滴下した。混合物をそのまま１時間攪拌後、前記（１）で得られた化合物のテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を反応液に滴下した。反応混合物を氷浴からはずし、１．５時間攪拌した。反応混合物を再度氷浴で冷却し、水１０．４ｍｌおよび４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３１．２ｍｌを順次滴下した。
反応混合物を氷浴からはずし、１２時間攪拌した。析出物を濾過にて除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジオキサン１０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣にエタノール１００ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。析出物を濾取、減圧乾燥することにより、２−ジメチルアミノ−２−メチルプロピルアミン（後記表に列記した参考例２．０１の化合物）９．７ｇを得た。
【０１１６】
参考例２．０２〜２．０４
前記参考例２．０１と同様にして、後記表に列記した参考例２．０２〜２．０４の化合物を得た。
【０１１７】
参考例２．０５
（１）水素化ナトリウム２．９６ｇのジエチルエーテル懸濁液を氷浴で冷却し、ジエチルシアノメチルホスホネート１３．４ｇのジエチルエーテル３０ｍｌ溶液を滴下した。続いて、シクロペンタノン５．６５ｇのジエチルエーテル１０ｍｌ溶液を滴下し、冷却しながら１０分間攪拌した。反応混合物を室温まで昇温した後、１２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、しばらく攪拌後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによりシクロペンチリデンアセトニトリルを得た。
【０１１８】
（２）前記（１）で得られた化合物１ｇに３０％メチルアミン−メタノール溶液１１ｍｌを加えた。これを外浴６０℃に加熱し封管中で１９時間攪拌した。
反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと５％塩酸を加え、水相を分取した。水相を氷浴で冷却し、炭酸カリウムを加えた。水相を減圧濃縮し、残渣にメタノールを加え、不溶物を濾過にて除いた。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ］［溶媒：クロロホルム］で精製することにより、（１−（メチルアミノ）シクロペンチル）アセトニトリル４７９ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：１３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１９】
（３）前記（２）で得られた化合物４７９ｍｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液に、３７％ホルマリン水溶液０．５ｍｌ、ナトリウムシアノボロヒドリド２４０ｍｇおよび酢酸０．６ｍｌを順次添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム水溶液を加え、しばらく攪拌後、混合物を１０％メタノール−クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒：クロロホルム−メタノール（１０：１）］で精製することにより、（１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル）アセトニトリル４５８ｍｇを得た。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：１５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２０】
（４）前記（３）で得られた化合物を前記参考例２．０１（２）と同様に処理することにより、［１−（２−アミノエチル）シクロペンチル］ジメチルアミンニ塩酸塩（後記表に列記した参考例２．０５の化合物）を得た。
【０１２１】
【表１】
【０１２２】
【表２】
【０１２３】
【表３】
【０１２４】
【表４】
【０１２５】
【表５】
【０１２６】
【表６】
【０１２７】
【表７】
【０１２８】
【表８】
【０１２９】
【表９】
【０１３０】
【表１０】
【０１３１】
【表１１】
【０１３２】
【表１２】
【０１３３】
【表１３】
【０１３４】
【表１４】
【０１３５】
【表１５】
【０１３６】
【表１６】
【０１３７】
【表１７】
【０１３８】
【表１８】
【０１３９】
【表１９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］
【化１】
［式中、
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−又は単結合を表す；
Ａｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい低級シクロアルキルを表す；
ｎは０〜２の整数を表す；
Ｒ１、Ｒ２は以下の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）を表す；
（ｉ）各々独立して水素原子又は低級アルキル；
（ｉｉ）Ｒ１とＲ２が一体となって低級アルキレンを形成する；又は
（ｉｉｉ）Ｒが
【化２】
を表す場合は、Ｒ１は水素原子又は低級アルキルを表し、Ｒ２はＲ４又はＲ６と一体となって低級アルキレンを形成する；
Ｒ３、Ｒ４は以下の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）を表す；
（ｉ）各々独立して水素原子又は低級アルキル；
（ｉｉ）Ｒ３とＲ４が一体となって低級アルキレンを形成する；又は
（ｉｉｉ）Ｒが
【化３】
を表す場合は、Ｒ３は水素原子又は低級アルキルを表し、Ｒ４はＲ２又はＲ６と一体となって低級アルキレンを形成する；
Ｒは
【化４】
又は−ＯＲ７を表す；
Ｒ５、Ｒ６は以下の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）を表す；
（ｉ）各々独立して、ヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキルまたは水素原子；
（ｉｉ）Ｒ５とＲ６が隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい含窒素脂肪族５〜６員複素環式基を形成する；
（ｉｉｉ）Ｒ５がヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキルまたは水素原子を表し、Ｒ６がＲ２又はＲ４と一体となって低級アルキレンを形成する；
Ｒ７は低級アルキルを表す；
但し、Ｒ５及びＲ６が隣接する窒素原子と一体となってモルホリン環を形成するときは、Ａｒはハロゲン原子、メトキシ又はフェニル以外の置換基を少なくとも一つ有し、また、Ｒが−ＯＲ７であり、かつＸが単結合であるときは、Ａｒは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル又は置換されていてもよい低級シクロアルキルである］
で示されるノルバリン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項２】
一般式［Ｉａ］
【化５】
［式中、記号は前記と同一意味を有する］
で示される化学構造を有する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＣＨ２−である請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−である請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−Ｓ−である請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが単結合である請求項１又は２記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、置換されていてもよいフェニル及び置換されていてもよいナフチルから選択される基である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが
【化６】
である請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５とＲ６が隣接する窒素原子と一体となって形成する「置換されていてもよい含窒素脂肪族５〜６員複素環式基」における含窒素脂肪族５〜６員複素環部分が、１−ピロリジニル、１−ピペリジル又は１−ピペラジニルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒで表される置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい低級シクロアルキルにおける置換基が、以下の群から選択されるものである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；ヒドロキシル基；低級アルキル及びホルミルから選択される１又は２個の置換基を有していてもよいアミノ基；Ｃ１−７アルキル；ハロゲン原子、低級アルキル及びハロ低級アルキルから選択される置換基を有していてもよいフェニルで置換されていてもよい低級アルコキシ；低級シクロアルコキシ；低級アルキルチオ基；ハロゲン原子、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択される基で置換されていてもよいフェニル；低級アルキルおよびフェニルから選択される基で置換されていてもよい１−ピペリジル；ハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ。
【請求項１１】
Ｒ５とＲ６が隣接する窒素原子と一体となって形成する「置換されていてもよい含窒素脂肪族５〜６員複素環式基」における置換基が低級アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
実施例に示された各化合物のフリー体又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の有効量を患者に投与することを特徴とする、ＧｌｙＴ２の阻害方法または疾患又は症状の治療又は予防方法。
【請求項１４】
疾患または症状がＧｌｙＴ２の阻害により改善が期待できる疾患または症状である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
疾患または症状が疼痛、筋痙攣、耳鳴、癲癇または泌尿器疾患である、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
疾患または症状が炎症性疼痛または神経因性疼痛である、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の、医薬品製造のための使用。
【請求項１８】
医薬品がＧｌｙＴ２阻害用であるか、あるいはＧｌｙＴ２阻害による改善が期待できる疾患または症状の治療または予防用である、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
医薬品が疼痛、筋痙攣、耳鳴、癲癇または泌尿器疾患の治療または予防用である、請求項１７記載の使用。
【請求項２０】
医薬品が炎症性疼痛または神経因性疼痛の治療または予防用である、請求項１７記載の使用。
【請求項１】
一般式［Ｉ］
【化１】
［式中、
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−又は単結合を表す；
Ａｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい低級シクロアルキルを表す；
ｎは０〜２の整数を表す；
Ｒ１、Ｒ２は以下の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）を表す；
（ｉ）各々独立して水素原子又は低級アルキル；
（ｉｉ）Ｒ１とＲ２が一体となって低級アルキレンを形成する；又は
（ｉｉｉ）Ｒが
【化２】
を表す場合は、Ｒ１は水素原子又は低級アルキルを表し、Ｒ２はＲ４又はＲ６と一体となって低級アルキレンを形成する；
Ｒ３、Ｒ４は以下の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）を表す；
（ｉ）各々独立して水素原子又は低級アルキル；
（ｉｉ）Ｒ３とＲ４が一体となって低級アルキレンを形成する；又は
（ｉｉｉ）Ｒが
【化３】
を表す場合は、Ｒ３は水素原子又は低級アルキルを表し、Ｒ４はＲ２又はＲ６と一体となって低級アルキレンを形成する；
Ｒは
【化４】
又は−ＯＲ７を表す；
Ｒ５、Ｒ６は以下の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）を表す；
（ｉ）各々独立して、ヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキルまたは水素原子；
（ｉｉ）Ｒ５とＲ６が隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい含窒素脂肪族５〜６員複素環式基を形成する；
（ｉｉｉ）Ｒ５がヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキルまたは水素原子を表し、Ｒ６がＲ２又はＲ４と一体となって低級アルキレンを形成する；
Ｒ７は低級アルキルを表す；
但し、Ｒ５及びＲ６が隣接する窒素原子と一体となってモルホリン環を形成するときは、Ａｒはハロゲン原子、メトキシ又はフェニル以外の置換基を少なくとも一つ有し、また、Ｒが−ＯＲ７であり、かつＸが単結合であるときは、Ａｒは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル又は置換されていてもよい低級シクロアルキルである］
で示されるノルバリン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項２】
一般式［Ｉａ］
【化５】
［式中、記号は前記と同一意味を有する］
で示される化学構造を有する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＣＨ２−である請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−である請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−Ｓ−である請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが単結合である請求項１又は２記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、置換されていてもよいフェニル及び置換されていてもよいナフチルから選択される基である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが
【化６】
である請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５とＲ６が隣接する窒素原子と一体となって形成する「置換されていてもよい含窒素脂肪族５〜６員複素環式基」における含窒素脂肪族５〜６員複素環部分が、１−ピロリジニル、１−ピペリジル又は１−ピペラジニルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒで表される置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい低級シクロアルキルにおける置換基が、以下の群から選択されるものである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；ヒドロキシル基；低級アルキル及びホルミルから選択される１又は２個の置換基を有していてもよいアミノ基；Ｃ１−７アルキル；ハロゲン原子、低級アルキル及びハロ低級アルキルから選択される置換基を有していてもよいフェニルで置換されていてもよい低級アルコキシ；低級シクロアルコキシ；低級アルキルチオ基；ハロゲン原子、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択される基で置換されていてもよいフェニル；低級アルキルおよびフェニルから選択される基で置換されていてもよい１−ピペリジル；ハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ。
【請求項１１】
Ｒ５とＲ６が隣接する窒素原子と一体となって形成する「置換されていてもよい含窒素脂肪族５〜６員複素環式基」における置換基が低級アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
実施例に示された各化合物のフリー体又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の有効量を患者に投与することを特徴とする、ＧｌｙＴ２の阻害方法または疾患又は症状の治療又は予防方法。
【請求項１４】
疾患または症状がＧｌｙＴ２の阻害により改善が期待できる疾患または症状である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
疾患または症状が疼痛、筋痙攣、耳鳴、癲癇または泌尿器疾患である、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
疾患または症状が炎症性疼痛または神経因性疼痛である、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の、医薬品製造のための使用。
【請求項１８】
医薬品がＧｌｙＴ２阻害用であるか、あるいはＧｌｙＴ２阻害による改善が期待できる疾患または症状の治療または予防用である、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
医薬品が疼痛、筋痙攣、耳鳴、癲癇または泌尿器疾患の治療または予防用である、請求項１７記載の使用。
【請求項２０】
医薬品が炎症性疼痛または神経因性疼痛の治療または予防用である、請求項１７記載の使用。
【公表番号】特表２００８−５２８４３９（Ｐ２００８−５２８４３９Ａ）
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３４９３７（Ｐ２００７−５３４９３７）
【出願日】平成１８年１月２４日（２００６．１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０１３９４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８０４７７
【国際公開日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【出願人】（０００００２９５６）田辺三菱製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月２４日（２００６．１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０１３９４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８０４７７
【国際公開日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【出願人】（０００００２９５６）田辺三菱製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
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