ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤
【課題】ヒストン脱アセチル化酵素の酵素活性を阻害する化合物と方法を提供する。細胞増殖性疾患および病態を治療するための組成物および方法を提供する。
【解決手段】例えば官能基としてヒドロキサム酸が置換したアルキルフェニル環がＮ位に結合するベンゼンスルホニルアミノ誘導体など、各種の化合物はヒストン脱アセチル化酵素タンパク質阻害剤としての作用を示す。マウスに対してこれらの阻害剤との処理は、コントロールに比較して、腫瘍重量および体積を有意に減少させる。
【解決手段】例えば官能基としてヒドロキサム酸が置換したアルキルフェニル環がＮ位に結合するベンゼンスルホニルアミノ誘導体など、各種の化合物はヒストン脱アセチル化酵素タンパク質阻害剤としての作用を示す。マウスに対してこれらの阻害剤との処理は、コントロールに比較して、腫瘍重量および体積を有意に減少させる。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式： Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのいずれも任意に置換されていてもよく；
L1は、-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y1は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、該アルキレンは任意に置換されていてもよく；
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、および-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただし、L1が-C(O)NH-であり、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mである場合には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニルまたはヒドロキシフェニルではなく、さらにL1が-C(O)NH-であり、Zがピリジルである場合には、Cyは置換されたインドリニルではない、
で表される、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤。
【請求項２】
Zが、2-アニリニル、2-ピリジル、1,3,4-チアジアゾール-2-イル、および-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項３】
Zが、チオール、トリフルオロメチル、アミノ、およびスルホンアミドからなる群より選択される置換基によって５位が置換されている1,3,4-チアジアゾール-2-イルである、請求項２に記載の阻害剤。
【請求項４】
Y1が、C1-C6アルキレンである、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項５】
Y1が、C1-C3アルキレンである、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項６】
Arが、置換または非置換フェニレン（任意のアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環と融合されていてもよく、これらのいずれも任意に置換されていてもよい）である、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項７】
フェニレンが、4-フェニレンである、請求項６に記載の阻害剤。
【請求項８】
Cyが、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルおよびキノリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項９】
前記フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルまたはキノリルが、置換されてないか、またはC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C6-C10アリール、(C6-C10)アル(C1-C6)アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、カルボキシおよびアミノからなる群より独立して選択される１または２の置換基によって置換されている、請求項８の阻害剤。
【請求項１０】
mがゼロである、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項１１】
式： Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Z
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L2は、任意に置換されていてもよいC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただしL2 は-C(O)-ではない）であり、該アルキレンの炭素原子の１つは、O、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって任意に置き換えられていてもよく；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y2は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレン（任意に置換されていてもよい）であり、ただし該アルキレンは式-C(O)R（Rはα-アミノアシル部位を含む）の置換基で置換されておらず；
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただしCyが結合する炭素原子がオキソ置換されている場合には、CyおよびZの両方ともがピリジルではない、
で表される、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤。
【請求項１２】
Zが、2-アニリニル、2-ピリジル、1,3,4-チアジアゾール-2-イル、および-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項１３】
Zが、チオール、トリフルオロメチル、アミノ、およびスルホンアミドからなる群より選択される置換基によって５位が置換されている1,3,4-チアジアゾール-2-イルである、請求項１２に記載の阻害剤。
【請求項１４】
Y2が、化学結合である、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項１５】
Y2が、C1-C3アルキレンである、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項１６】
Y2が、C1-C2アルキレンである、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項１７】
Arが、置換または非置換フェニレン（アリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環と融合されていてもよく、これらのいずれも任意に置換されていてもよい）である、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項１８】
フェニレンが、4-フェニレンである、請求項１７に記載の阻害剤。
【請求項１９】
Cyが、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルおよびキノリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項２０】
前記フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルまたはキノリルが、置換されてないか、またはC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C6-C10アリール、(C6-C10)アル(C1-C6)アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、カルボキシおよびアミノからなる群より独立して選択される１または２の置換基によって置換されている、請求項１９に記載の阻害剤。
【請求項２１】
L2における１または２の飽和炭素が、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、およびC6-C10アリルオキシからなる群より独立して選択される置換基によって置換されている、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項２２】
置換基が、オキソまたはヒドロキシである、請求項２１に記載の阻害剤。
【請求項２３】
アルキレンの炭素原子が、ヘテロ原子部位によって全く置き換えられていない、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項２４】
アルキレンの１つの炭素原子が、O、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって置き換えられている、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項２５】
L2が、-S-(CH2)n、-S(O)-(CH2)n-、および-S(O)2-(CH2)n-（nは0、1、2、3または4）からなる群より選択される、請求項２４に記載の阻害剤。
【請求項２６】
式： Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Z
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L3は、
(a)-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；および
(b)任意に置換されていてもよいC1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただしL3は-C(O)-でない）であり、該アルキレンの炭素原子の１つは、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2によって任意に置き換えられていてもよい、
からなる群より選択され；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y3はC2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、アルケニレンの１つまたは両方の炭素原子は、アルキル、アリール、アルカリルまたはアラルキルで任意に置換されていてもよく；
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただし、Cyが非置換フェニルである場合には、ArはL3およびY3が互いにオルトまたはメタ配向しているフェニルではない、
で表される、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤。
【請求項２７】
Zが、2-アニリニル、2-ピリジル、1,3,4-チアジアゾール-2-イル、および-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される、請求項２６に記載の阻害剤。
【請求項２８】
Zが、チオール、トリフルオロメチル、アミノおよびスルホンアミドからなる群より選択される置換基によって５位が置換されている1,3,4-チアジアゾール-2-イルである、請求項２７に記載の阻害剤。
【請求項２９】
Y3が、-CH=CH-、-C(CH3)=CH-、および-CH=C(CH3)-からなる群より選択される、請求項２６に記載の阻害剤。
【請求項３０】
Arが、置換または非置換フェニレン（アリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環と融合されていてもよく、これらのいずれも任意に置換されていてもよい）である、請求項２６に記載の阻害剤。
【請求項３１】
フェニレンが、4-フェニレンである、請求項３０に記載の阻害剤。
【請求項３２】
Cyが、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルおよびキノリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される、請求項２６に記載の阻害剤。
【請求項３３】
前記フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルまたはキノリルが、置換されてないか、またはC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C6-C10アリール、(C6-C10)アル(C1-C6)アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、カルボキシおよびアミノからなる群より独立して選択される１または２の置換基によって置換されている、請求項３２に記載の阻害剤。
【請求項３４】
【化１】
【化２】
および
【化３】
からなる群より選択される、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤。
【請求項３５】
式： Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれも任意に置換されていてもよく；
L1は、-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y1は、化学結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、該アルキレンは任意に置換されていてもよく；
Zは、アニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただしL1が-C(O)NH-、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mである場合には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、またはヒドロキシフェニルではなく、そしてさらに、L1が-C(O)NH-であり、Zがピリジルである場合には、Cyは置換されたインドリニルではない、
で表されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤、および薬剤的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
式： Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Z
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L2は、任意に置換されていてもよいC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただしL2は-C(O)-ではない）であり、、該アルキレンの炭素原子の１は、O、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって任意に置き換えられていてもよく；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y2 は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレン（任意に置換されていてもよい）であり、ただし該アルキレンは式-C(O)R（Rはα-アミノアシル部位を含む）の置換基で置換されておらず；
Zは、アニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただしCyが結合する炭素原子がオキソ置換されている場合には、CyおよびZの両方ともがピリジルではない、
で表されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤、および薬剤的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３７】
式： Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Z
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L3は、
(a)-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；および
(b)任意に置換されていてもよいC1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただしL3は-C(O)-ではない）であり、該アルキレンの炭素原子の１つは、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2によって任意に置き換えられていてもよい、
からなる群より選択され；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y3は、C2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、アルケニレンの１つまたは両方の炭素原子はアルキル、アリール、アルカリルまたはアラルキルで任意に置換されていてもよく；
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただし、Cyが非置換フェニルである場合には、ArはL3およびY3が互いにオルトまたはメタ配向しているフェニルではない、
で表されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を含む、医薬組成物。
【請求項３８】
以下の
【化４】
【化５】
および
【化６】
からなる群より選択されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を含む、医薬組成物。
【請求項３９】
ヒストン脱アセチル化酵素の阻害が望まれる細胞に、以下の式：Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Zで表されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を接触させることを含む、細胞中でのヒストン脱アセチル化酵素の阻害方法であって、前記式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれも任意に置換されていてもよく；
L3は、-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y1は、化学結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、該アルキレンは任意に置換されていてもよく；
Zは、アニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただし、L1が-C(O)NH-、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mである場合には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、またはヒドロキシフェニルではない、
である、前記方法。
【請求項４０】
ヒストン脱アセチル化酵素の阻害が望まれる細胞に、以下の式： Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Zで表されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を接触させることを含む、細胞中でのヒストン脱アセチル化酵素の阻害方法であって、前記式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L2は、任意に置換されていてもよいC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただしL2は-C(O)-ではない）であり、該アルキレンの炭素原子の１つは、O、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって任意に置き換えられていてもよく；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y2は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレン（任意に置換されていてもよい）であり、ただし該アルキレンは式-C(O)R（Rはα-アミノアシル部位を含む）の置換基で置換されておらず；
Zは、アニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される、
である、前記方法。
【請求項４１】
ヒストン脱アセチル化酵素の阻害が望まれる細胞に、以下の式： Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Zで表されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を接触させることを含む、細胞中でのヒストン脱アセチル化酵素の阻害方法であって、前記式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L3は、
(a)-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；および
(b)任意に置換されていてもよいC1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただし、L3は-C(O)-ではない）であり、該アルキレンの炭素原子の１つは、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2によって任意に置き換えられていてもよい、
からなる群より選択され；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y3は、C2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、該アルケニレンの１つまたは両方の炭素原子はアルキル、アリール、アルカリルまたはアラルキルで任意に置換されていてもよく；
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただしCyが非置換フェニルである場合には、ArはL3およびY3が互いにオルトまたはメタ配向しているフェニルではない、
である、前記方法。
【請求項４２】
ヒストン脱アセチル化酵素の阻害が望まれる細胞に、以下の
【化７】
【化８】
および
【化９】
からなる群より選択されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を接触させることを含む、細胞中でのヒストン脱アセチル化酵素の阻害方法。
【請求項４３】
接触細胞において、細胞増殖が阻害される、請求項３９〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
細胞が、腫瘍細胞である、請求項３９〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
腫瘍細胞が、動物中にある、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
腫瘍細胞が、腫瘍性増殖状態にある、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
ヒストン脱アセチル化酵素の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを細胞に接触させることをさらに含む、請求項３９〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
接触細胞において、細胞増殖が阻害される、請求項４７に記載の方法。
【請求項１】
式： Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのいずれも任意に置換されていてもよく；
L1は、-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y1は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、該アルキレンは任意に置換されていてもよく；
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、および-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただし、L1が-C(O)NH-であり、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mである場合には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニルまたはヒドロキシフェニルではなく、さらにL1が-C(O)NH-であり、Zがピリジルである場合には、Cyは置換されたインドリニルではない、
で表される、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤。
【請求項２】
Zが、2-アニリニル、2-ピリジル、1,3,4-チアジアゾール-2-イル、および-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項３】
Zが、チオール、トリフルオロメチル、アミノ、およびスルホンアミドからなる群より選択される置換基によって５位が置換されている1,3,4-チアジアゾール-2-イルである、請求項２に記載の阻害剤。
【請求項４】
Y1が、C1-C6アルキレンである、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項５】
Y1が、C1-C3アルキレンである、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項６】
Arが、置換または非置換フェニレン（任意のアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環と融合されていてもよく、これらのいずれも任意に置換されていてもよい）である、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項７】
フェニレンが、4-フェニレンである、請求項６に記載の阻害剤。
【請求項８】
Cyが、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルおよびキノリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項９】
前記フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルまたはキノリルが、置換されてないか、またはC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C6-C10アリール、(C6-C10)アル(C1-C6)アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、カルボキシおよびアミノからなる群より独立して選択される１または２の置換基によって置換されている、請求項８の阻害剤。
【請求項１０】
mがゼロである、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項１１】
式： Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Z
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L2は、任意に置換されていてもよいC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただしL2 は-C(O)-ではない）であり、該アルキレンの炭素原子の１つは、O、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって任意に置き換えられていてもよく；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y2は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレン（任意に置換されていてもよい）であり、ただし該アルキレンは式-C(O)R（Rはα-アミノアシル部位を含む）の置換基で置換されておらず；
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただしCyが結合する炭素原子がオキソ置換されている場合には、CyおよびZの両方ともがピリジルではない、
で表される、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤。
【請求項１２】
Zが、2-アニリニル、2-ピリジル、1,3,4-チアジアゾール-2-イル、および-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項１３】
Zが、チオール、トリフルオロメチル、アミノ、およびスルホンアミドからなる群より選択される置換基によって５位が置換されている1,3,4-チアジアゾール-2-イルである、請求項１２に記載の阻害剤。
【請求項１４】
Y2が、化学結合である、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項１５】
Y2が、C1-C3アルキレンである、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項１６】
Y2が、C1-C2アルキレンである、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項１７】
Arが、置換または非置換フェニレン（アリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環と融合されていてもよく、これらのいずれも任意に置換されていてもよい）である、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項１８】
フェニレンが、4-フェニレンである、請求項１７に記載の阻害剤。
【請求項１９】
Cyが、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルおよびキノリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項２０】
前記フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルまたはキノリルが、置換されてないか、またはC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C6-C10アリール、(C6-C10)アル(C1-C6)アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、カルボキシおよびアミノからなる群より独立して選択される１または２の置換基によって置換されている、請求項１９に記載の阻害剤。
【請求項２１】
L2における１または２の飽和炭素が、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、およびC6-C10アリルオキシからなる群より独立して選択される置換基によって置換されている、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項２２】
置換基が、オキソまたはヒドロキシである、請求項２１に記載の阻害剤。
【請求項２３】
アルキレンの炭素原子が、ヘテロ原子部位によって全く置き換えられていない、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項２４】
アルキレンの１つの炭素原子が、O、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって置き換えられている、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項２５】
L2が、-S-(CH2)n、-S(O)-(CH2)n-、および-S(O)2-(CH2)n-（nは0、1、2、3または4）からなる群より選択される、請求項２４に記載の阻害剤。
【請求項２６】
式： Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Z
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L3は、
(a)-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；および
(b)任意に置換されていてもよいC1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただしL3は-C(O)-でない）であり、該アルキレンの炭素原子の１つは、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2によって任意に置き換えられていてもよい、
からなる群より選択され；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y3はC2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、アルケニレンの１つまたは両方の炭素原子は、アルキル、アリール、アルカリルまたはアラルキルで任意に置換されていてもよく；
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただし、Cyが非置換フェニルである場合には、ArはL3およびY3が互いにオルトまたはメタ配向しているフェニルではない、
で表される、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤。
【請求項２７】
Zが、2-アニリニル、2-ピリジル、1,3,4-チアジアゾール-2-イル、および-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される、請求項２６に記載の阻害剤。
【請求項２８】
Zが、チオール、トリフルオロメチル、アミノおよびスルホンアミドからなる群より選択される置換基によって５位が置換されている1,3,4-チアジアゾール-2-イルである、請求項２７に記載の阻害剤。
【請求項２９】
Y3が、-CH=CH-、-C(CH3)=CH-、および-CH=C(CH3)-からなる群より選択される、請求項２６に記載の阻害剤。
【請求項３０】
Arが、置換または非置換フェニレン（アリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環と融合されていてもよく、これらのいずれも任意に置換されていてもよい）である、請求項２６に記載の阻害剤。
【請求項３１】
フェニレンが、4-フェニレンである、請求項３０に記載の阻害剤。
【請求項３２】
Cyが、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルおよびキノリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される、請求項２６に記載の阻害剤。
【請求項３３】
前記フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルまたはキノリルが、置換されてないか、またはC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C6-C10アリール、(C6-C10)アル(C1-C6)アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、カルボキシおよびアミノからなる群より独立して選択される１または２の置換基によって置換されている、請求項３２に記載の阻害剤。
【請求項３４】
【化１】
【化２】
および
【化３】
からなる群より選択される、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤。
【請求項３５】
式： Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれも任意に置換されていてもよく；
L1は、-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y1は、化学結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、該アルキレンは任意に置換されていてもよく；
Zは、アニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただしL1が-C(O)NH-、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mである場合には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、またはヒドロキシフェニルではなく、そしてさらに、L1が-C(O)NH-であり、Zがピリジルである場合には、Cyは置換されたインドリニルではない、
で表されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤、および薬剤的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
式： Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Z
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L2は、任意に置換されていてもよいC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただしL2は-C(O)-ではない）であり、、該アルキレンの炭素原子の１は、O、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって任意に置き換えられていてもよく；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y2 は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレン（任意に置換されていてもよい）であり、ただし該アルキレンは式-C(O)R（Rはα-アミノアシル部位を含む）の置換基で置換されておらず；
Zは、アニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただしCyが結合する炭素原子がオキソ置換されている場合には、CyおよびZの両方ともがピリジルではない、
で表されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤、および薬剤的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３７】
式： Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Z
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L3は、
(a)-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；および
(b)任意に置換されていてもよいC1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただしL3は-C(O)-ではない）であり、該アルキレンの炭素原子の１つは、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2によって任意に置き換えられていてもよい、
からなる群より選択され；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y3は、C2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、アルケニレンの１つまたは両方の炭素原子はアルキル、アリール、アルカリルまたはアラルキルで任意に置換されていてもよく；
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただし、Cyが非置換フェニルである場合には、ArはL3およびY3が互いにオルトまたはメタ配向しているフェニルではない、
で表されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を含む、医薬組成物。
【請求項３８】
以下の
【化４】
【化５】
および
【化６】
からなる群より選択されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を含む、医薬組成物。
【請求項３９】
ヒストン脱アセチル化酵素の阻害が望まれる細胞に、以下の式：Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Zで表されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を接触させることを含む、細胞中でのヒストン脱アセチル化酵素の阻害方法であって、前記式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれも任意に置換されていてもよく；
L3は、-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y1は、化学結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、該アルキレンは任意に置換されていてもよく；
Zは、アニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただし、L1が-C(O)NH-、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mである場合には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、またはヒドロキシフェニルではない、
である、前記方法。
【請求項４０】
ヒストン脱アセチル化酵素の阻害が望まれる細胞に、以下の式： Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Zで表されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を接触させることを含む、細胞中でのヒストン脱アセチル化酵素の阻害方法であって、前記式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L2は、任意に置換されていてもよいC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただしL2は-C(O)-ではない）であり、該アルキレンの炭素原子の１つは、O、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって任意に置き換えられていてもよく；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y2は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレン（任意に置換されていてもよい）であり、ただし該アルキレンは式-C(O)R（Rはα-アミノアシル部位を含む）の置換基で置換されておらず；
Zは、アニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される、
である、前記方法。
【請求項４１】
ヒストン脱アセチル化酵素の阻害が望まれる細胞に、以下の式： Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Zで表されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を接触させることを含む、細胞中でのヒストン脱アセチル化酵素の阻害方法であって、前記式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L3は、
(a)-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；および
(b)任意に置換されていてもよいC1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただし、L3は-C(O)-ではない）であり、該アルキレンの炭素原子の１つは、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2によって任意に置き換えられていてもよい、
からなる群より選択され；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y3は、C2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、該アルケニレンの１つまたは両方の炭素原子はアルキル、アリール、アルカリルまたはアラルキルで任意に置換されていてもよく；
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただしCyが非置換フェニルである場合には、ArはL3およびY3が互いにオルトまたはメタ配向しているフェニルではない、
である、前記方法。
【請求項４２】
ヒストン脱アセチル化酵素の阻害が望まれる細胞に、以下の
【化７】
【化８】
および
【化９】
からなる群より選択されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を接触させることを含む、細胞中でのヒストン脱アセチル化酵素の阻害方法。
【請求項４３】
接触細胞において、細胞増殖が阻害される、請求項３９〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
細胞が、腫瘍細胞である、請求項３９〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
腫瘍細胞が、動物中にある、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
腫瘍細胞が、腫瘍性増殖状態にある、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
ヒストン脱アセチル化酵素の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを細胞に接触させることをさらに含む、請求項３９〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
接触細胞において、細胞増殖が阻害される、請求項４７に記載の方法。
【公開番号】特開２０１０−１３４４３（Ｐ２０１０−１３４４３Ａ）
【公開日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００９−１４７４７０（Ｐ２００９−１４７４７０）
【出願日】平成２１年６月２２日（２００９．６．２２）
【分割の表示】特願２００１−５４００８５（Ｐ２００１−５４００８５）の分割
【原出願日】平成１２年１１月２２日（２０００．１１．２２）
【出願人】（５００３０１０２７）メチルジーン インコーポレイテッド (9)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１４７４７０（Ｐ２００９−１４７４７０）
【出願日】平成２１年６月２２日（２００９．６．２２）
【分割の表示】特願２００１−５４００８５（Ｐ２００１−５４００８５）の分割
【原出願日】平成１２年１１月２２日（２０００．１１．２２）
【出願人】（５００３０１０２７）メチルジーン インコーポレイテッド (9)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]