プロスタグランジンＤ２が介在する疾患を処置するためのＣＲＴｈ２受容体のモジュレーター
本発明は、呼吸器疾患を処置するための有用な医薬化合物である置換された酸、それを含む医薬的組成物、及びその製法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は呼吸器疾患を処置するために有用な医薬化合物としての置換された酸、それを含有する医薬的組成物、及びその製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
欧州特許出願１１７０５９４号は、オーファン受容体ＣＲＴＨ２に対するリガンドであるプロスタグランジンＤ２が介在する病状の処置に有用な化合物を確認する方法を開示する。英国特許１３５６８３４号は、抗炎症作用、鎮痛作用及び解熱作用を有すると記述する一連の化合物を開示する。ある種の酸がＣＲＴＨ２受容体において活性であることが見出され、その結果、喘息及びＣＯＰＤを含む様々な呼吸器疾患の処置に有用である可能性が期待される。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は第一の側面では、式(Ｉ)：
【化１】
[式中：
ＸはＹＣＲ１Ｒ２又はＣＲ３＝ＣＲ４である；
Ａはアリール又はヘテロアリールであるが、この基は要すれば水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここに、ｎは０、１又は２である)、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７又はＣ１〜６アルキルから独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよく、後ろの１個の基は要すればハロゲン原子１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
【０００４】
Ｂはアリール又はヘテロアリールであるが、この基は要すれば水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯＲ８、 ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ８、ＮＨＣＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＲ８、ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ１〜６アルキルから独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよく、後ろの４個の基は要すればハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここに、ｎは０、１又は２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及びＮＲ６ＳＯ２Ｒ５から独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
Ｘ及びＢはアリール又はヘテロアリール環に相互にオルト位で結合している；
Ｙは結合、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここにｎは０、１又は２である)、ＮＲ３又はＣＲ１Ｒ２である；
Ｒ１及びＲ２は独立に水素原子、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ１〜６アルキル基を示すが、後ろの４個の基は要すればハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ３、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここに、ｎは０、１又は２である)から独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；又は
Ｒ１及びＲ２は一緒になって要すればＯ、Ｓ、ＮＲ１１から選択された原子１個又はそれ以上を含んでいてもよい３〜８員環を形成できるが、それ自体は要すればＣ１〜Ｃ３アルキル又はハロゲン１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
Ｒ３及びＲ４は独立に水素又はＣ１〜６アルキルを示す；
Ｒ５はＣ１〜６アルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであるが、この基は要すればハロゲン原子１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
【０００５】
Ｒ６及びＲ７は独立に水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを示すが、この基は要すればハロゲン原子１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
Ｒ８はアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ１〜６アルキルを示すが、後ろの２個の基は要すればハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６及びＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここに、ｎは０、１又は２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及びＮＲ６ＳＯ２Ｒ５から独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
Ｒ９及びＲ１０は独立にアリール又はヘテロアリール、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ１〜６アルキルを示すが、後ろの２個の基は要すればハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６及びＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここに、ｎは０、１又は２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及びＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；又は
Ｒ９及びＲ１０はそれらが結合する窒素原子と一緒になって要すればＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここに、ｎは０、１又は２である)、ＮＲ１１から選択される原子１個又はそれ以上を含んでいてもよい３〜８員飽和ヘテロ環を形成することができるが、それ自体は要すればハロゲン又はＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよいものとする；及び
Ｒ１１は水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ５又はＣＯＣ１〜Ｃ４アルキルを示す；
但し、次の要件を満たすものとする：
●ＹがＯであり、Ａ＝フェニルである時には、Ｂはアリール、又は窒素原子１個又はそれ以上を含む６員ヘテロ芳香環、又はＯ、Ｎ、Ｓ原子１個又はそれ以上を含む６,６−又は６,５−縮合二環式環ではないものとする；及び
●ＹがＯであり、Ｂがフェニル、又はＯ、Ｎ、Ｓ原子１個又はそれ以上を含む６,６−又は６,５−縮合二環式環である時には、Ａはアリールではないものとする]
で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。
【０００６】
アリールの例はフェニル及びナフチルを含む。
ヘテロアリールは、要すればＮ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子１個又はそれ以上を含んでいてもよい、５〜７員芳香環又は６,６−又は６,５−縮合二環式環であると定義される。この二環式環は炭素又は窒素を通じて結合していてもよく、５又は６員環を通して結合してもよく、さらに完全に又は部分的に飽和していてもよい。
【０００７】
その例には次のものを含む：ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、イソオキサゾール、ピロール、イソチアゾール及びアズレン、ナフチル、インデン、キノリン、イソキノリン、インドール、インドリジン、ベンゾ[ｂ]フラン、ベンゾ[ｂ]チオフェン、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１,８−ナフチリジン、プテリジン及びキノロン。
【０００８】
アリール又はヘテロアリール基は要すれば、次のものから独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されることもできる：水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ８、ＮＨＣＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＲ８、ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ１〜６アルキル。この後ろの４個の基は要すれば次の基から独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする：ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここに、ｎは０、１又は２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及びＮＲ６ＳＯ２Ｒ５。
【０００９】
本明細書の記載において別段の記載がない限り、アルキル又はアルケニル基又は置換基内のアルキル又はアルケニル部分は直線状であっても分枝状であってもよい。
【００１０】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ９及びＲ１０について定義されるヘテロ環は飽和ヘテロ環を意味し、その例はモルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む。
【００１１】
好適な態様ではＸはＹＣＲ１Ｒ２である。好ましくは、ＸはＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ２ＮＭｅ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣＨＣＨ３Ｏである。本発明の一態様ではＸはＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ２ＮＭｅ、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨである。
【００１２】
好ましくは、Ａはフェニル又は窒素原子１個又はそれ以上を含む６員ヘテロ芳香環であり、特に、酸に対してパラ位でハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ又はＣ１〜３アルキルで置換されたピリジルである。
【００１３】
好ましくは、Ｂはイソオキサゾリル、フェニル、チエニル、フリル、ピラゾリル又はインドリルであって、いずれも要すれば前記のように置換されていてもよい。
【００１４】
Ａ基及びＢ基のための好適な置換基は本明細書に例示したものである。
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は独立に水素又はＣ１〜３アルキルである。
【００１５】
本発明の好適な化合物は次の化合物及びその医薬的に許容される塩を含む：
(４−クロロ−２−イソオキサゾール−５−イルフェノキシ)酢酸；
Ｎ−(５−クロロビフェニル−２−イル)グリシン；
３−(５−クロロビフェニル−２−イル)プロパン酸；
(２Ｅ)−３−(５−クロロビフェニル−２−イル)アクリル酸；
Ｎ−(５−クロロビフェニル−２−イル)−Ｎ−メチルグリシン；
(５−クロロビフェニル−２−イル)酢酸；
{[５−クロロ−４'−(エチルチオ)ビフェニル−２−イル]チオ}酢酸；
[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−２'−メチルビフェニル−２−イル]酢酸；
Ｎ−[４'−(エチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]グリシン；
３−[４'−(エチルスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
({２−[４−(エチルスルホニル)−２−メチルフェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)酢酸；
[２−(２−シアノ−３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(２−フリル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(２−クロロ−３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(２,５−ジクロロ−３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(２−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(５−アセチル−２−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[(５−クロロ−３'−シアノビフェニル−２−イル)チオ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[２−[１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−(トリフルオロメチル)−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ]プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[２−[１−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[２−{１−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸；
【００１６】
Ｎ−[４−クロロ−２−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)フェニル]グリシン；
Ｎ−[４−クロロ−２−(５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル)フェニル]グリシン；
({２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)酢酸；
{[２−(３−シアノフェニル)ピリジン−３−イル]オキシ}酢酸；
(２Ｓ)−２−({２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)プロパン酸；
{[６−アミノ−２−(３−シアノフェニル)ピリジン−３−イル]オキシ}酢酸；
Ｎ−{４−クロロ−２−[５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−インド−ル−１−イル]フェニル}グリシン；
３−[４'−(メチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−(５−クロロ−３'−シアノビフェニル−２−イル)プロパン酸；
３−[２',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[３'−フルオロ−４'−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[２'−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[４'−(エチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[３'−シアノ−５'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[３'−シアノ−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[５−クロロ−３'−フルオロ−４‘−(フェニルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[５−クロロ−４'−(ピリジン−２−イルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸。
【００１７】
式(Ｉ)で示される化合物のある種のものは立体異性体として存在できる。本発明は式(Ｉ)で示される化合物の幾何異性体及び光学異性体の全て及びラセミ体も含むその混合物を包含するものと理解される。互変異性体及びその混合物も本発明の一部分を形成する。
【００１８】
前記式(Ｉ)で示される化合物はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物に変換してもよい。好ましくは、それらは次のようなものである：塩基付加塩(たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミン又はプロカインなどとの塩)；又は酸付加塩(たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩など)。
【００１９】
本発明の製法においては、出発物質又は中間体の化合物に存在するある種の官能基は保護基によって保護する必要があるかもしれないことを当業者は認識することになろう。そこで、式(Ｉ)で示される化合物の製法は、適当な段階での保護基１個又はそれ以上の除去を含むかもしれない。官能基の保護及び脱保護は‘Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) 及び ‘Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, WileyInterscience (1999) に詳記されている。
【００２０】
式(Ｉ)で示される化合物は、式(ＩＩ)：
【化２】
[式中、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ３である；及び
Ａ及びＢは式(Ｉ)について定義した通りであるか、又はその保護誘導体である]
で示される化合物と式(ＩＩＩ)：
【化３】
[式中、
Ｒ１及びＲ２は式(Ｉ)について定義した通りであるか、又はその保護誘導体である；
Ｒ１２はＨ又はＣ１〜Ｃ１０アルキル基である；及び
Ｌは脱離基である]
で示される化合物との反応によって製造できるが、この製造は要すればその後に任意の順序で次の操作を含んでいてもよい：
●保護基の除去；
●エステル基Ｒ１２から対応する酸への加水分解；
●スルフィドからスルホキシド又はスルホンへの酸化；及び
●医薬的に許容される塩の形成。
【００２１】
この反応は、たとえばＤＭＦのような適当な溶媒中で、たとえば炭酸カリウムなどのような塩基を使用して実施できる。適当な基Ｒ１２はたとえばメチル、エチル又はｔ−ブチルのようなＣ１〜６アルキル基を含む。適当な基Ｌは、たとえばハロ、特に塩素又は臭素のような脱離基である。Ｌは、例えばトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルを用いて化合物(ＩＩ)と Mitsunobu 反応を進行させることができるようにヒドロキシ基であってもよい。エステル基Ｒ１２の加水分解は、例えばメチル及びエチルエステルの水性水酸化ナトリウムを用いる処理及びｔ−ブチルエステルのたとえばトリフルオロ酢酸のような酸を用いる処理など常法を用いて実行できる。
【００２２】
式(Ｉ)で示される化合物は、式(ＩＶ)で示される化合物と式(Ｖ)で示される化合物との Suzuki 反応と、それに続く保護基の除去によって製造できる：
【化４】
[式中、
Ａ、Ｂ及びＸは式(Ｉ)について定義した通りであるか、又はその保護誘導体である；
Ｅがハロゲン、メシレート又はトリフレートである時には、Ｄはボロン酸又はエステルであるか、あるいはＥがボロン酸又はエステルである時には、Ｄはハロゲン、メシレート又はトリフレートである]。
【００２３】
この反応はたとえばジオキサンのような適当な溶媒中、たとえば[１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムのようなパラジウム触媒とたとえばフッ化セシウムのような塩基とを使用して、好ましくは高温で実施できる。
【００２４】
同様にして、式(ＩＩ)で示される化合物は、Ｐが水素又は保護基である式(ＶＩ)で示される化合物の Suzuki 反応によっても製造できる。
【００２５】
式(ＶＩＩ)：
【化５】
で示される化合物は方法Ａ又は方法Ｂによって製造してもよい。
【００２６】
方法Ａ
【化６】
酸を初めに例えばＤＣＭ中塩化オキサリルを用いて室温で酸塩化物に変換し、次にたとえばトリエチルアミンのような塩基の存在下に３−メチル−３−オキセタンメタノールと反応させてエステルを得る。次にこのオキセタンエステルを−７８℃〜ＲＴにおいてＤＣＭ中で三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートを用いて転位させてＯＢＯエステルを得る。これをたとえばｓｅｃ−ブチルリチウムのような塩基を低温で用いて脱プロトン化し、続いて硼酸トリメチルで反応をクエンチして保護ジ酸を得、これをＨＣｌ、次に水酸化ナトリウムで処理して脱保護する。
【００２７】
方法Ｂ
【化７】
式(ＶＩＩＩ)で示される化合物とピナコールとをたとえばジエチルエーテルのような適当な溶媒中、室温で攪拌してボレートエステルとすることができる。ベンジル基をＲＴで触媒としてパラジウム／炭素を用いる水素化によって除去し、次に塩基又は Mitsunobu 条件を用いて式(ＩＩＩ)で示される化合物でアルキル化する。たとえばＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸のような酸で処理して保護基を除く。
【００２８】
Ｙが結合である式(Ｉ)で示される化合物は一般経路Ａを用いて製造され得る：
【化８】
[式中、Ｌは脱離基である]。
【００２９】
ホルミル基は、たとえばエタノール中の水素化硼素ナトリウムのような適当な還元剤を用いてアルコールに還元され得る。このアルコールは、たとえば塩化メタンスルホニルとトリエチルアミンとを用いてメシレートのような脱離基に変換され、次にシアニドで置換され得る。このニトリルは、例えば高温で水酸化カリウムなど塩基性条件下に加水分解して酸とすることができる。
【００３０】
Ｙ＝ＣＲ１Ｒ２、且つＸ＝ＣＲ３＝ＣＲ４である式(Ｉ)で示される化合物は一般経路Ｂを用いて製造できる：
【化９】
【００３１】
あるいは、Ｙ＝ＣＲ１Ｒ２である式(Ｉ)で示される化合物は一般経路Ｂ(ｉ)を用いても製造できる：
【化１０】
【００３２】
さらなる側面では、本発明は式(Ｉ)で示される化合物、その医薬的に許容される塩又は溶媒和物の医療における使用を提供する。
【００３３】
式(Ｉ)で示される化合物は医薬、特にＣＲＴｈ２受容体活性のモジュレーターとしての活性を有し、ＰＧＤ２及びその代謝物の過剰産生又は非制御的産生によって悪化するか又はそれに起因するヒト及び非ヒト動物の病状／疾患の処置(治療又は予防)において使用できる。そのような病状／疾患の例を以下に示す：
【００３４】
１. 呼吸管：気管の閉塞性疾患であって、次のものを含む：気管支性、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性(アスピリン及びＮＳＡＩＤ−誘発性を含む)及びダスト誘発性の喘息であって、間欠性及び持続性及び全ての重症度のもの及び他の原因による気管過敏症；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性繊維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；次のものを含む肺繊維症：原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物療法及び結核及びアスペルギルス症及びその他の真菌感染症を含む慢性感染症に併発する繊維症；肺臓移植合併症；肺血管系の脈管性疾患及び血栓性疾患、及び肺高血圧症；気管の炎症性及び分泌性病状に関連する慢性咳の処置を含む鎮咳作用及び医原性咳；薬物性鼻炎及び血管運動神経性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎；神経性鼻炎(花粉症)を含む通年性鼻炎及び季節性アレルギー性鼻炎；鼻茸；感冒を含む急性ウイルス性感染症；及び呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザウイルス、コロナウイルス(ＳＡＲＳも含む)及びアデノウイルスに起因する感染症；
【００３５】
２. 骨及び関節：骨関節炎／骨関節症を含み又はそれに関連する原発性及び続発性双方の関節炎、例えば、先天的股異形成；頸椎炎及び腰椎炎、及び腰痛及び頚部痛；リューマチ性関節炎及びスティル病；強直性脊椎炎を含む血清反応陰性脊椎関節症、乾癬性関節炎、反応性関節炎及び未分化脊椎関節症；敗血症性関節炎及び他の感染症関連関節症及び骨疾患であってたとえば次のようなもの：脊椎カリエス(Potts' disease)及びポンセ症候群(Poncet's syndrome)を含む結核；急性及び慢性結晶誘発滑膜炎であって次を含むもの：尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着病及びカルシウムアパタイト関連腱、滑液嚢及び滑膜の炎症；ベーチェット病；原発性及び二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症及び限局性強皮症；全身性紅斑性狼瘡、混合性結合組織病、及び未分化結合組織病；皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発筋痛；関節の所在に拘らず特発性炎症性関節炎及び関連症候群及びリウマチ熱及びその全身性併発症を含む若年性関節炎；脈管炎であって次を含むもの：巨細胞動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎；及び脈管炎であって次に関連するもの：ウイルス感染症、過敏反応、クリオグロブリン、及びパラプロテイン；腰痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、及び家族性アイルランド熱、菊池病；薬剤誘発性関節痛、腱炎、及び筋疾患；
【００３６】
３. 怪我[例えばスポーツでの怪我]又は病気に起因する筋骨格疾患の疼痛及び結合組織リモデリング：関節炎(例えばリューマチ性関節炎、骨関節炎、痛風性又は結晶性関節症)、その他の関節病(たとえば椎間板変性又は側頭下顎関節変性のようなもの)、骨リモデリング病(たとえば骨粗しょう症、パジェット病又は骨壊死のようなもの)、多発性軟骨炎、強皮症、混合結合組織疾患、脊椎関節症又は歯周病(たとえば歯周炎のようなもの)；
【００３７】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎又はその他の湿疹様皮膚炎及び遅延型過敏反応；植物性及び光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイドーシス、円板状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、血管性浮腫、血管炎、中毒疹、皮膚好酸球増多症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性及び非感染性双方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ皮膚癌及びその他の異形成変形；固定薬疹を含む薬剤誘発疾患；
【００３８】
５. 眼：眼瞼炎；通年性及び春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部ブドウ膜炎及び後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫；網膜に影響を与える変性又は炎症性疾患；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性及び細菌性を含む感染症；
【００３９】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、及び腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎又は湿疹)；
【００４０】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性及びウイルス性を含む肝炎；肝線維症及び肝硬変；胆嚢炎；急性膵炎及び慢性膵炎；
【００４１】
８. 生殖泌尿器：間質性腎炎及び糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性及び慢性(間質性)膀胱炎及びハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性及び慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎及び卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；勃起不全(男性及び女性双方の)；
【００４２】
９. 同種移植拒絶反応：急性及び慢性拒絶反応、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺臓、骨髄、皮膚又は角膜の移植後又は輸血後の拒絶反応；又は慢性移植片対宿主病；
【００４３】
１０. 中枢神経系：ＣＪＤ及びｎｖＣＪＤを含むアルツハイマー病及びその他の認知症；アミロイド沈着症；多発性硬化症及びその他の脱髄性症候群；脳動脈硬化症及び脳脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；急性及び慢性疼痛(中枢か末梢かの起源に拘らず急性、間欠性又は持続性のもの)であって次のものを含む：内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛及び骨痛、癌及び腫瘍の浸潤に起因する疼痛、神経障害性疼痛症候群であって次のものを含むもの：糖尿病性、ヘルペス後、及びＨＩＶ関連神経障害；神経サルコイドーシス；悪性、感染性又は自己免疫過程性の中枢神経系及び末梢神経系の合併症；
【００４４】
１１. その他の自己免疫性及びアレルギー性疾患：これには次のものを含む：橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群；
【００４５】
１２. 炎症性又は免疫性成分を持つ他の疾患；これには後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群及び腫瘍随伴症候群を含む；
【００４６】
１３. 心臓血管：冠状動脈及び末梢循環に影響を与えるアテローム性動脈硬化症；心嚢炎；心筋炎、心筋類肉腫を含む炎症性及び自己免疫性心筋症；虚血再潅流性傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む心内膜炎、弁膜炎及び大動脈炎；全身性血管炎；静脈炎を含む近位血管及び末梢血管の疾患及び深部静脈血栓症を含む血栓症、及び静脈瘤の合併症；
【００４７】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸及び大腸、胃、皮膚及び脳の腫瘍及び、たとえばホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫のような骨髄及びリンパ球増殖系に影響を与える悪性腫瘍(白血病を含む)を含む一般的な癌の処置；転移性疾患及び腫瘍再発及び腫瘍随伴症候群の予防及び処置を含む；及び
【００４８】
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎(microscopic colitis)、非定型性大腸炎、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、たとえば偏頭痛、鼻炎及び湿疹など腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー；
【００４９】
１６. ＰＧＤ２又はその代謝物の濃度上昇に関連する疾患。
【００５０】
そこで、本発明は治療における使用のための本明細書に前記した式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。
【００５１】
好ましくは本発明の化合物は、ケモカイン受容体がＣＲＴｈ２受容体サブファミリーに属する疾病を処置するために使用される。
【００５２】
本発明の化合物で処置できる特定の病状は喘息、鼻炎及び、ＰＧＤ２又はその代謝物の濃度が上昇するその他の疾病である。本発明の化合物が喘息を処置するために使用されるのは好適である。
【００５３】
さらなる側面では、本発明は、本明細書に前記した式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の、治療用薬剤の製造における使用を提供する。
【００５４】
本発明はさらに、そこでは本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩又は本発明の化合物を含有する医薬組成物又は製剤と、別の治療用薬剤(複数を含む)とを、同時に又は逐次に又は混合製剤として、前記病状１種又はそれ以上を処置するために投与する併用療法に関する。
【００５５】
特に、たとえば(これに限定するものでないが)リューマチ性関節炎、骨関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬及び炎症性腸疾患のような炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を次に列挙する薬剤と組合せてもよい：
【００５６】
非ステロイド抗炎症剤(以下ＮＳＡＩＤと記載)であって、これは次のようなものを含む：局所投与か全身投与かの何れでもよいが、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(たとえば次のようなものである：ピロキシカム、ジクロフェナク；たとえばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェンのようなプロピオン酸類、たとえばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾンのようなフェナメート類、たとえばフェニルブタゾンのようなピラゾロン類、たとえばアスピリンのようなサリチレート類)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(たとえばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブ及びエトリコキシブのようなもの)；シクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素供与体(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、脈管内又は関節内経路の何れでもよい)；メトトレキセート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンその他の非経腸用又は経口用金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；たとえばヒアルロン酸誘導体のような関節内療法剤；及びたとえばグルコサミンのような栄養補助剤。
【００５７】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と次のような薬剤との併用に関する：サイトカイン又はアゴニスト又はサイトカイン機能拮抗剤(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、たとえばＳＯＣＳ系モジュレーターのような薬剤を含む)。後者には次のようなものを含む：α−、β−、及びγ−インターフェロン；Ｉ型インスリン様生長因子(ＩＧＦ−１)；ＩＬ１〜ＩＬ１７を含むインターロイキン類(ＩＬ)；及びたとえばアナキンラのようなインターロイキン拮抗剤又は阻害剤；たとえば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ、アダリムマブ及びＣＤＰ−８７０)のような腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)阻害剤及び免疫グロブリン分子(たとえばエタネルセプトのようなもの)を含むＴＮＦ受容体拮抗剤及びたとえばペントキシフィリンのような低分子量薬剤。
【００５８】
これに加え、本発明は本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とＢ−リンパ球を標的とするモノクローナル抗体(たとえばＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬ１６Ｒ及びＴ−リンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘＩｌ−１５のようなもの)との併用に関する。
【００５９】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とケモカイン受容体機能のモジュレーターとの併用に関する。後者にはたとえば次のようなものの拮抗剤がある：ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０及びＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリー)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリー)及びＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリー)。
【００６０】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とマトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)の阻害剤との併用に関する。後者には次のようなものを含む：ストロメライシン、コラゲナーゼ及びゼラチナーゼ並びにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)及びストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)及びＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１２。たとえばドキシサイクリンのような薬剤も含む。
【００６１】
本発明はさらに本発明の化合物又はその 医薬的に許容される塩とロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化プロテイン(ＦＬＡＰ)拮抗剤との併用に関する。後者にはたとえば次のようなものが含まれる：ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott−７９１７５；Abbott−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；たとえばZeneca ＺＤ−２１３８のようなメトキシテトラヒドロピラン類；化合物Ｂ−２１０６６１；たとえばＬ−７３９０１０のようなピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物；たとえばＬ−７４６５３０のような２−シアノキノリン化合物；又はたとえばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６及びＢＡＹ ｘ １００５のようなインドール又はキノリン化合物。
【００６２】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４及びＬＴＥ４に対する受容体拮抗剤との併用に関する。後者は次のようなものから構成される群から選択される：たとえばＬ−６５１３９２のようなフェノチアジン−３−オン類；たとえばＣＧＳ−２５０１９ｃのようなアミジノ化合物；たとえばオンタゾラストのようなベンゾキサラミン類；たとえばＢＩＩＬ２８４／２６０のようなベンゼンカルボキシイミダミド；及びたとえばザフィルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ４５７１５Ａ)、及びＢＡＹｘ ７１９５のような化合物。
【００６３】
本発明はなお本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とホスホエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤との併用に関する。後者はたとえば次のようなメチルキサンタニン類を含む：テオフィリン及びアミノフィリン；次を含む選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤：ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤又はＰＤＥ５の阻害剤。
【００６４】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とヒスタミン１型受容体拮抗剤との併用に関する。後者はたとえば次のようなものである：セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロロフェニラミン、プロメタジン、シクリジン又はミゾラスチン。これは経口投与、局所投与又は非経腸投与される。
【００６５】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とプロトンポンプ阻害剤(たとえばオメプラゾールのようなもの)又は２型胃保護ヒスタミン受容体拮抗剤との併用に関する。
【００６６】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とヒスタミン４型受容体の拮抗剤との併用に関する。
【００６７】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とα−１／α−２アドレノレセプターアゴニスト血管収縮交感神経興奮剤との併用に関する。後者はたとえば次のようなものである：プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、トラマゾリン塩酸塩又はエチルノルエピネフリン塩酸塩。
【００６８】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２及びＭ３)拮抗剤を含む抗コリン作用性薬剤との併用に関する。後者はたとえば次のようなものである：アトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン又はテレンゼピン。
【００６９】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とβ−アドレナリン受容体アゴニスト(β受容体サブタイプ１−４を含む)との併用に関する。後者はたとえば次のようなものである：イソプレナリン、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート又はピルブテロール又はそれらのキラルエナンチオマー。
【００７０】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とたとえばクロモグリク酸ナトリウム又はネドクロミルナトリウムのようなクロモン類との併用に関する。
【００７１】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とグルココルチコイドとの併用に関する。後者はたとえば次のようなものである：フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニド又はモメタゾンフロエート。
【００７２】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と核ホルモン受容体を調節する薬剤との併用に関する。後者はたとえばＰＰＡＲのようなものである。
【００７３】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と免疫グロブリン(Ｉｇ)又はＩｇ製剤又は拮抗剤又はＩｇ機能を調節する抗体との併用に関する。後者はたとえば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)のようなものである。
【００７４】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と他種の全身性又は局所的に投与する抗炎症剤との併用に関する。後者はたとえばサリドマイド又はその誘導体、レチノイド、ジトラノール又はカルシポトリオールのようなものである。
【００７５】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とアミノサリチレート類及びスルファピリジン合剤との併用に関する。後者はたとえば次のようなものである：スルファサラジン、メサラジン、バルサラジド及びオルサラジン；及びたとえばチオプリンのような免疫調節剤及びブデソニドなどのコルチコステロイド。
【００７６】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と抗菌剤との併用に関する。後者はたとえば次のようなものである：ペニシリン誘導体、テトラサイクリン類、マクロライド類、ベータラクタム類、フルオロキノロン類、メトロニダゾール、吸入用アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナマビル及びオセルタマビルを含む抗ウイルス剤；たとえばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビルのようなプロテアーゼ阻害剤；たとえばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン又はジドブジンのようなヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；又はたとえばネビラピン又はエファビレンツのような非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤。
【００７７】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と心血管作動薬との併用に関する。後者はたとえば次のようなものである：カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレナリン受容体遮断薬、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン−２受容体の拮抗剤；たとえばスタチン類又はフィブレート類のような高脂血症剤；たとえばペントキシフィリンのような血球形態学のモジュレーター；及びたとえば血小板凝集阻害剤のような血栓溶解剤又は抗凝血剤。
【００７８】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とＣＮＳ剤との併用に関する。後者はたとえば次のようなものである：抗うつ剤(たとえばサートラリンのようなもの)、抗パーキンソン病剤(たとえばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソールのようなもの、たとえばセレギン及びラサギリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、たとえばタスマーのようなｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドパミン再吸収阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニスト又は神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤)、又はたとえばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン又はメトリフォネートのような抗アルツハイマー剤。
【００７９】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と急性又は慢性疼痛処置用薬剤との併用に関する。後者はたとえば次のようなものである：中枢性又は末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイド又はその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、ナトリウムバルプロエート、アミトリプチリン又はその他の抗うつ剤、パラセタモール又は非ステロイド消炎剤。
【００８０】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と非経腸投与用又は局所投与用(吸入も含む)局所麻酔剤との併用に関する。後者はたとえばリグノカイン又はその誘導体のようなものである。
【００８１】
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩はたとえばラロキシフェンのようなホルモン剤、又はたとえばアレンドロネートのようなビホスホネートを含む抗骨粗しょう症剤と併用して使用することもできる。
【００８２】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と次の薬剤との併用に関する：
(i) トリプターゼ阻害剤；
(ii) 血小板活性化因子(ＰＡＦ)拮抗剤；
(iii) インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(iv) ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(v) ＶＬＡ−４拮抗剤を含む接着分子阻害剤；
(vi) カテプシン；
(vii) カイネース阻害剤たとえばチロシンキナーゼ(たとえばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３又はＭＡＰ、例えばゲフィチニブ又はイマチニブメシレートのようなもの)、セリン／トレオニンのキナーゼ(たとえばＭＡＰキナーゼたとえばｐ３８、ＪＮＫ、プロテインキナーゼＡ、Ｂ又はＣ又はＩＫＫのようなもの)、又は細胞周期制御に関与するキナーゼ(たとえばサイクリン依存性キナーゼのようなもの)のようなものの阻害剤；
(viii) グルコース−６−ホスフェート脱水素酵素阻害剤；
(ix) キニン−Ｂ.ｓｕｂ１.−又はＢ.ｓｕｂ２.−受容体拮抗剤；
(x) 抗痛風剤、例えばコルヒチン；
(xi) キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
(xii) 尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾン又はベンズブロマロン；
(xiii) 成長ホルモン分泌促進剤；
(xiv) トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；
(xv) 血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；
(xvi) 線維芽細胞増殖因子例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；
(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(xviii) カプサイシンクリーム；
(xix) たとえばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)又はＤ−４４１８のようなタキキニンＮＫ.ｓｕｂ１又はＮＫ.ｓｕｂ３受容体拮抗剤；
(xx) たとえばＵＴ−７７又はＺＤ−０８９２のようなエラスターゼ阻害剤；
(xxi) ＴＮＦ−α転換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；
(xxii) 誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；
(xxiii) ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体−相同分子(たとえばＣＲＴＨ２拮抗剤のようなもの)；
(xxiv) Ｐ３８の阻害剤；
(xxv) Ｔｏｌｌ様受容体機能を調節する薬剤(ＴＬＲ)、
(xxvi) プリン作動性受容体活性を調節する薬剤、例えばＰ２Ｘ７のようなもの；又は
(xxvii) 転写因子活性化の阻害剤、たとえばＮＦｋＢ、ＡＰＩ又はＳＴＡＴＳのようなもの。
【００８３】
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩は現存する癌治療剤との併用によって使用することもできる。後者は例えば次に示すような適当な薬剤である：
【００８４】
(i) 内科的腫瘍学で使用される次のような抗増殖剤／抗新生物剤又はその併用：アルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン又はニトロソウレア類)；抗代謝剤(例えば次のものなどの抗葉酸剤：５−フルオロウラシル又はテガフールなどのフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン又はパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えば次のものなどのアントラサイクリン類：たとえばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン又はミトラマイシン)；抗分裂剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン又はビノレルビンのようなビンカアルカロイド、又はたとえばタキソール又はタキソテールのようなタキソイド)；又はトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン又はカンプトテシン類のようなエピポドフィロトキシン類)；
【００８５】
(ii) 細胞増殖抑制剤たとえば次のようなもの：アンチエストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン又はイドキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルヴェストラント)、アンチアンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド又は酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨ拮抗剤又はＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン又はブセレリン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)又はエキセメスタン)又はたとえばフィナステリドのような５α−還元酵素阻害剤；
【００８６】
(iii) 癌細胞の浸潤を阻害する薬剤(例えばマリマスタットなどメタロプロテイナーゼ阻害剤又はウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化剤受容体機能の阻害剤)；
【００８７】
(iv) 増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ又は抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシル転移酵素阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤又はセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ７７４)又は６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ１０３３))のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；又は肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤のようなもの；
【００８８】
(v) 抗血管形成剤たとえば次のようなものである：血管内皮細胞増殖因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベハシズマブ、WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856又はWO 98/13354)に開示されている化合物など、又は別の機序によって作用する化合物(例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤又はアンギオスタチン)など；
【００８９】
(vi) 血管損傷剤、たとえばコンブレタスタチンＡ４又はWO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434又はWO 02/08213に開示されている化合物のようなもの；
【００９０】
(vii) アンチセンス療法で使用される薬剤、例えば前記標的の一つに指向するもの、たとえばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓ−アンチセンスのようなもの；
【００９１】
(viii) 遺伝子療法の手法、例えば異常遺伝子を置換する手法、に使用される薬剤、たとえば異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)の手法、たとえばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌ニトロ還元酵素を用いるようなもの、及び化学療法又は放射線療法に対する患者の認容性を増大する手法、たとえば多剤耐性遺伝子療法のようなもの；又は
【００９２】
(ix) 免疫療法の手法、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を亢進させる生体外及び生体内手法などに使用する薬剤：例えばインターロイキン−２、インターロイキン−４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインの遺伝子移入など；Ｔ細胞アレルギーを低減する手法；遺伝子移入免疫細胞、たとえばサイトカイン遺伝子移入樹枝状細胞のようなものを用いる手法；サイトカイン遺伝子移入腫瘍細胞系列を使用する手法；及び抗イディオタイプ抗体を使用する手法；などに使用する薬剤である。
【００９３】
更にさらなる側面では、本発明は、本明細書に前記した式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の、ＣＲＴｈ２受容体活性の調節が役立つヒトの疾患又は病状を処置するための薬剤の製造における使用を提供する。
【００９４】
本明細書の文脈では特段の指示がなければ、用語「治療」は「予防」も包含するものとする。用語「治療的な」及び「治療的に」も同様に理解すべきである。
【００９５】
本発明はさらに、本明細書に前記した式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療的有効量を患者に投与することを含む、ＰＧＤ２又はその代謝物が介在する[このプロスタノイドがその受容体(特にＣＲＴｈ２受容体)に結合して起す]疾患を処置する方法を提供する。
【００９６】
本発明はまた、本明細書に前記した式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の治療的有効量を、炎症性疾患に罹患した又は罹患の恐れがある患者に投与することを含む炎症性疾患、特に乾癬、を処置する方法を提供する。
【００９７】
前記治療的使用のために投与される用量は、勿論、採用する化合物、投与形態、所望の処置及び適応される疾患に依存して変化する。
前記治療的使用のために投与される用量は、勿論、採用する化合物、投与形態、所望の処置及び適応される疾患に依存して変化する。
【００９８】
式(Ｉ)で示される化合物、そのプロドラッグ及び医薬的に許容される塩及び溶媒和物はそれ自体で使用されてもよいが、一般的には式(Ｉ)で示される化合物／塩／溶媒和物(活性成分)と医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体とを組合せた医薬的組成物の形態で投与される。投与形態に依存して、この医薬的組成物は活性成分を好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量百分率)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、なお好ましくは０.１０〜７０％ｗ及びさらに好ましくは０.１０〜５０％ｗを含有することとなろう。この百分率は全て全組成物重量に基づく重量百分率である。
【００９９】
本発明は、本明細書に前記した式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体を組合せて含む医薬的組成物を提供する。
【０１００】
この医薬的組成物は溶液、懸濁剤、ヘプタフルオロアルカンエアロゾル剤及び乾燥粉末製剤の形態で局所(たとえば肺及び／又は気管又は皮膚に)投与してもよく；又は全身的に、たとえば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉剤又は顆粒剤などの形態で経口投与；又は溶液又は懸濁剤の形態で非経腸投与；又は皮下投与；又は坐剤の形での直腸投与又は経皮投与されてもよい。好ましくは本発明の化合物は経口投与される。
【０１０１】
本発明を以下に非限定的実施例によって例示するが、別段の記載がなければ次のようにして表記する：
【０１０２】
(i) 記載があれば、１Ｈ−ＮＭＲのデータは主な判定用プロトンについてδ値の形で、内部基準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)からのｐｐｍとして記載した；
【０１０３】
(ii) 質量スペクトル(ＭＳ)：一般に親質量を示すイオンのみを記載した。特段の記載がない限り、イオンの質量は陽荷電の分子イオン(Ｍ＋Ｈ)＋である；
【０１０４】
(iii) 各実施例及び方法の化合物はカナダのAdvanced Chemical Development社によるACD/name(version ６.０)を用いて命名した；
【０１０５】
(iv) 別段の記載がなければ、逆相ＨＰＬＣはSymmetry、ＮovaPak 又は Ex−Terra 逆相シリカカラムを用いて行った；
【０１０６】
(v) 溶媒はＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４で乾燥した。
【０１０７】
(vi) 次の略号を用いる：
ＥｔＯＡｃ → 酢酸エチル。
ＤＣＭ → ジクロロメタン。
ＮＭＰ → Ｎ−メチルピロリジン。
ＤＭＦ → Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド。
ＴＨＦ → テトラヒドロフラン。
ＭＣＰＢＡ → ３−クロロ過安息香酸(Aldrich社製７７% max)。
Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ → [１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとの錯体。
ＲＴ → 室温。
ＲＰＨＰＬＣ → 逆相ＨＰＬＣ。
ｗｔ → 重量。
【実施例】
【０１０８】
実施例１
(４−クロロ−２−イソオキサゾール−５−イルフェノキシ)酢酸
【化１１】
４−クロロ−２−(５−イソオキサゾリル)フェノール(０.４３ｇ)、炭酸カリウム(０.３０４ｇ)及びブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル(０.４３ｇ)をＤＭＦ(８ml)中、ＲＴで１８時間激しく攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧蒸発した。残渣をＤＣＭ(５ml)とトリフルオロ酢酸(５ml)との混合物に溶解し、２時間放置後に減圧蒸発した。残渣をジエチルエーテルで磨砕し、濾過した。収量：０.２９ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 13.27 (1H, s), 8.73 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.55-7.52 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.21 (1H, d), 4.91 (2H, s).
MS: APCI (-ve) 252 (M-1).
【０１０９】
実施例２
Ｎ−(５−クロロビフェニル−２−イル)グリシン
【化１２】
(i) ５−クロロビフェニル−２−アミン
２−ブロモ−４−クロロアニリン(４ｇ)、炭酸ナトリウム(６.１ｇ)フェニルボロン酸(２.９３ｇ)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(０.５ｇ)の混合物をジオキサン(３０ml)中で４８時間加熱還流し、次に冷却した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧蒸発した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、５〜１０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離した。収量：０.９９ｇ。
MS: APCI (+ve) 204/6.
【０１１０】
(ii) Ｎ−(５−クロロビフェニル−２−イル)グリシン酸ｔ−ブチルエステル
工程(i)の生成物(０.９４ｇ)、酢酸ナトリウム(０.５ｇ)及びブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル(０.６ml)の混合物をエタノール(２０ml)中で５時間加熱還流した。酢酸ナトリウム(１ｇ)とブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル(１.２ml)を追加し、混合物を一夜加熱還流した。溶媒を減圧蒸発し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧蒸発した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離した。収量：０.７７５ｇ。
MS: APCI (-ve) 260 (M-1-tBu).
【０１１１】
(iii) Ｎ−(５−クロロビフェニル−２−イル)グリシン
工程(ii)の生成物(０.７７ｇ)をＤＣＭ(２０ml)とトリフルオロ酢酸(１０ml)とに溶かし、ＲＴで４時間攪拌し、次に減圧濃縮した。残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液とジエチルエーテルとの間に分配し、水層をｐＨ４まで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、乾燥し、減圧蒸発した。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した。収量：０.０４８ｇ。
1H-NMR: DMSO-d6: δ 12.70 (1H, s), 7.52-7.39 (5H, m), 7.19 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 6.57 (1H, d), 5.02 (1H, brs), 3.83 (2H, s).
MS: APCI (+ve) 262.
【０１１２】
実施例３
３−(５−クロロビフェニル−２−イル)プロパン酸
【化１３】
(i) ５−クロロビフェニル−２−カルボアルデヒド
副題化合物は４−クロロ−２−ヨードベンズアルデヒドを使用して実施例２／工程(i)の方法によって製造した。
1H-NMR: CDCl3: δ 9.92 (1H, s), 7.97 (1H, d), 7.51-7.35 (7H, m).
【０１１３】
(ii) ｔ−ブチル(２Ｅ)−３−(５−クロロビフェニル−２−イル)アクリレート
水素化ナトリウム(６０重量％油中分散液、０.２ｇ)をＰ,Ｐ−ジメチルホスホノ酢酸ｔ−ブチルエステル(１.１６ｇ)の乾燥ＤＭＦ(２０ml)溶液に０〜５℃で加えた。３０分後、工程(i)の生成物(０.９３ｇ)のＤＭＦ(５ml)溶液を加え、混合物をＲＴまで温めた。３時間後、混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧蒸発した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離した。収量：１.２２ｇ。
MS: APCI (+ve) 259 (M+1-tBu).
【０１１４】
(iii) ３−(５−クロロビフェニル−２−イル)プロパン酸
工程(ii)の生成物(０.３５ｇ)と１０％Ｐｄ／Ｃ(０.０５ｇ)とをエタノール(１０ml)と酢酸エチル(１０ml)との混合物中、２バールで８時間水素化し、次にセライトで濾過した。溶媒を減圧留去し、残渣をＤＣＭ(１０ml)とトリフルオロ酢酸(３ml)との混合物に溶解し、ＲＴで５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテル／イソヘキサンで磨砕し、次に濾取した。収量：０.０４５ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.45-7.20 (8H, m), 2.88 (2H, t), 2.41 (2H, t).
MS: APCI (-ve) 259/261.
【０１１５】
実施例４
(２Ｅ)−３−(５−クロロビフェニル−２−イル)アクリル酸
【化１４】
実施例３／工程(ii)の生成物(０.２５ｇ)をＤＣＭ(１０ml)とトリフルオロ酢酸(３ml)とに溶解し、ＲＴで４時間攪拌し、次に減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル／イソヘキサンで磨砕し、次に濾過した。収量：０.０６１ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.72 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.48-7.28 (7H, m), 6.36 (1H, d).
MS: APCI (-ve) 257/9.
【０１１６】
実施例５
Ｎ−(５−クロロビフェニル−２−イル)−Ｎ−メチルグリシン
【化１５】
実施例２／工程(ii)の生成物(１.２ｇ)と炭酸水素ナトリウム(０.７７ｇ)とを硫酸ジメチル(５ml)中で９０℃に２時間加熱した。混合物を２Ｍ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.54-7.27 (6H, m), 7.13-7.06 (2H, m), 3.46 (2H, s), 2.66 (3H, s).
MS: ESI (-ve) 274.
【０１１７】
実施例６
(５−クロロビフェニル−２−イル)酢酸
【化１６】
(i) ５−クロロ−２−(クロロメチル)ビフェニル
水素化ホウ素ナトリウム(０.２１ｇ)を実施例３／工程(i)の生成物(１.１５ｇ)のメタノール(２０ml)溶液に加え、ＲＴで２時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ(２０ml)に溶解し、次に塩化チオニル(０.４５ml)を加え、ＲＴで２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルと水との間に分配した。有機層を乾燥し、減圧濃縮して油状物を得た。収量：１.５ｇ。
【０１１８】
(ii) (５−クロロビフェニル−２−イル)酢酸
工程(i)の生成物(１.５ｇ)、シアン化ナトリウム(０.３２ｇ)及び１８−クラウン−６(触媒量)をアセトニトリル(２０ml)中で５時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、 有機層を乾燥し、溶媒を減圧蒸発した。残渣をエタノール(５ml)に溶解し、次に水酸化カリウム(０.３ｇ)及び水(１５ml)を加え、混合物を１０時間加熱還流した。混合物を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した。収量：０.０８ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 12.32 (1H, bs), 7.48-7.26 (8H, m), 3.32 (2H, s).
MS: ESI (-ve) 245 (M-1).
【０１１９】
実施例７
{[５−クロロ−４'−(エチルチオ)ビフェニル−２−イル]チオ}酢酸
【化１７】
(i) ５−クロロ−４'−(エチルチオ)ビフェニル−２−アミン
副題化合物は４−(エチルチオ)ベンゼンボロン酸を用いる実施例２／工程(i)の方法によって製造した。
MS: ESI (+ve) 264.
【０１２０】
(ii) {[５−クロロ−４'−(エチルチオ)ビフェニル−２−イル]チオ}酢酸
亜硝酸ナトリウム(０.７３５ｇ)の水(５ml)の溶液を工程(i)の生成物(２.８ｇ)と濃塩酸(１２ml)と水(３０ml)との混合液に加え、混合物を５℃で攪拌した。混合物を１５分間攪拌し、次にチオグリコール酸(０.７４ml)を加え、続いて炭酸水素ナトリウム(２.２５ｇ)の水(２５ml)の溶液を加えた。混合物を１００℃に１時間加熱し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した。収量：０.０２５ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.45-7.26 (7H, m), 3.74 (2H, s), 3.07-3.00 (2H, q), 1.30-1.27 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 337 (M-1).
【０１２１】
実施例８
{[５−クロロ−４'−(エチルチオ)ビフェニル−２−イル]チオ}酢酸
【化１８】
(i) ４−ブロモ−３−メチルフェニルエチルサルファイド
臭素(２.２ml)を１−(エチルチオ)−３−メチルベンゼン(６.６ｇ)の酢酸(３０ml)溶液に０℃で加えた。混合物をＲＴで２時間攪拌し、次に減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンで溶離した。収量：６.６ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.43-6.97 (3H, m), 2.97-2.87 (2H, q), 2.36 (3H, s), 1.40-1.27 (3H, t).
【０１２２】
(ii) ２−[４−(エチルチオ)−２−メチルフェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
工程(i)の生成物(１ｇ)、４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.９４ml)、トリエチルアミン(２.４ml)及び塩化[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)とＤＣＭとの１：１複合体(０.１６ｇ)をジオキサン(２０ml)中で１０時間８５℃に加熱した。混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、５０％ジクロロメタン／イソヘキサンで溶離した。収量：０.７ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.67-7.65 (1H, d), 7.08-7.05 (2H, m), 2.94-2.92 (2H, q), 2.50 (3H, s), 1.43-1.27 (15H, m).
【０１２３】
(iii) (４−クロロ−２−ヨードフェニル)アセトニトリル
４−クロロ−２−ヨードベンジルクロリド(４ｇ)、シアン化ナトリウム(０.６７２ｇ)及び１８−クラウン−６(触媒量)をアセトニトリル(４０ml)中で２０時間加熱還流した。混合物をジエチルエーテルと水との間に分配し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧蒸発した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテル／イソヘキサン(１：５)で溶離した。収量：２ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.88-7.33 (3H, m), 3.79 (2H, s).
【０１２４】
(iv) [５−クロロ−４'−(エチルチオ)−２'−メチルビフェニル−２−イル]アセトニトリル
工程(ii)の生成物(０.６ｇ)、工程(iii)の生成物(０.５９ｇ)、フッ化セシウム(０.６９ｇ)及び塩化[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)とＤＣＭとの１：１複合体(０.０８ｇ)をジオキサン(２０ml)中で２０時間９０℃に加熱した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧蒸発した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、２５％ジエチルエーテル／イソヘキサンで溶離した。収量：０.６ｇ。
MS: ESI (-ve) 300 (M-1).
【０１２５】
(v) {[５−クロロ−４'−(エチルチオ)ビフェニル−２−イル]チオ}酢酸
工程(iv)の生成物(０.６ｇ)と水酸化カリウム(０.１３５ｇ)とをエタノール(１０ml)及び水(１０ml)中で７２時間加熱還流した。混合物を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ(１０ml)溶解し、ＭＣＰＢＡ(０.２１５ｇ)を加え、混合物を１時間ＲＴで攪拌し、次に減圧濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した。収量：０.０３ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.84-7.25 (6H, m), 3.53-3.16 (4H, m), 2.10 (3H, s), 1.15-1.09 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 351 (M-1).
【０１２６】
実施例９
Ｎ−[４'−(エチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]グリシン
【化１９】
(i) ４'−(エチルチオ)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−アミン
副題化合物は４−(エチルチオ)ベンゼンボロン酸及び２−ヨード−４−トリフルオロメチルアニリンを用いて実施例８／工程(ii)の方法によって製造した。
MS: ESI (-ve) 272 (M-1).
【０１２７】
(ii) ４'−(エチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−アミン
ＭＣＰＢＡ(１８.８ｇ)を工程(i)の生成物(１３ｇ)のＤＣＭ(１００ml)溶液に加え、ＲＴで一夜攪拌した。混合物をＤＣＭ／メタ次亜硫酸ナトリウム水溶液との間に分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗い、乾燥し、減圧濃縮した。収量：９.０ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 8.03-7.35 (6H, m), 6.83-6.80 (1H, d), 4.15-4.04 (2H, bs), 3.21-3.14 (2H, q), 1.36-1.31 (3H, t).
【０１２８】
(iii) Ｎ−[４'−(エチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]グリシン酸エチル
四塩化チタン(ＤＣＭ中１Ｍ)溶液(１.５１ml)を工程(ii)の生成物(０.５ｇ)、グリオキサル酸エチル溶液(０.３ml)及びトリエチルアミン(０.２１ml)とＤＣＭ(１０ml)との混合物に加え、ＲＴで１時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、８０％ジエチルエーテル／イソヘキサンで溶離した。収量：０.３５ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 8.04-6.60 (7H, m), 4.77-4.73 (1H, t), 4.25-4.18 (2H, q), 3.93-3.91 (2H, d), 3.22-3.14 (2H, q), 1.37-1.23 (6H, 2xt).
【０１２９】
(iv) Ｎ−[４'−(エチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]グリシン
水酸化ナトリウム(０.０３３ｇ)の水(１０ml)の溶液を工程(iii)の生成物(０.３５ｇ)のメタノール(１０ml)溶液に加え、ＲＴで一夜攪拌した。混合物を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧蒸発し、残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した。収量：０.１３ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.99-7.29 (6H, m), 6.69-6.67 (1H, d), 5.78 (1H, t), 3.69 (2H, m), 3.41-3.32 (2H, q), 1.17-1.14 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 386 (M-1).
【０１３０】
実施例１０
３−[４'−(エチルスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
【化２０】
(i) ３−[２−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸メチル
３−[２−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(２.０４ｇ)をあらかじめ調製しておいた塩化アセチル(０.４８ml)のメタノール(３０ml)溶液に加え、ＲＴで２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した。収量：１.８ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.80-7.26 (3H, m), 3.69-3.68 (3H, s), 3.15-3.10 (2H, t), 2.70-2.65 (2H, t).
【０１３１】
(ii) ３−[４'−(エチルチオ)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸メチル
副題化合物は工程(i)の生成物を用いて実施例８／工程(ii)の方法によって製造した。
1H-NMR CDCl3: δ 7.81-7.01 (6H, m), 3.60 (3H, s), 3.02-2.96 (2H, q), 2.85-2.65 (2H, t), 2.42-2.38 (2H, t), 2.01 (3H, s), 1.38-1.20 (3H, t).
【０１３２】
(iii) ３−[４'−(エチルスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
副題化合物は工程(ii)の生成物を用いて実施例９／工程(ii)及び工程(iv)の方法によって製造した。収量：０.１８６ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.87-7.37 (6H, m), 3.38-3.31 (2H, q), 2.63-2.46 (1H, m), 2.09 (3H, s), 2.04-1.96 (2H, t), 1.54-1.24 (1H, m), 1.21-1.05 (3H, t).
MS: ESI(-ve) 399 (M-1).
【０１３３】
実施例１１
({２−[４−(エチルスルホニル)−２−メチルフェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)酢酸
【化２１】
(i) [(２−ヨード−６−メチルピリジン−３−イル)オキシ]酢酸ｔ−ブチル
６−ヨード−２−ピコリン−５−オール(０.２５ｇ)、炭酸カリウム(０.１５ｇ)及びブロモ酢酸ｔ−ブチル(０.１７ml)をＤＭＦ(２ml)中、ＲＴで一夜攪拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧濃縮した。収量：０.２８ｇ。
【０１３４】
(ii) ({２−[４−(エチルスルホニル)−２−メチルフェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)酢酸
標記化合物は工程(i)の生成物を用いて実施例８／工程(iv)、実施例９／工程(ii)及び実施例４の方法によって製造した。収量：０.１７５ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.80-7.73 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.28 (1H, d), 4.73 (2H, s), 3.32 (2H, q), 2.48(3H, s), 2.13 (3H, s), 1.17 (3H, s).
MS: APCI (+ve) 350.
【０１３５】
実施例１２
[２−(２−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
【化２２】
(i) [４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
４−ヒドロキシベンゾ−トリフルオリド(１０ｇ)のテトラヒドロフラン(１５０ml)溶液を攪拌しつつ、これに水素化ナトリウム(６０重量％油中分散液、２.９６g)を−７８℃で加えた。冷浴を除き、混合物を１時間攪拌し、次にブロモ酢酸メチル(７ml)を加えた。１時間後、水を加え、テトラヒドロフランを減圧留去し、残渣を酢酸エチルと２Ｍ塩酸との間に分配した。有機層を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(１２０ml)に溶解した。メタノール(３０ml)、水(３０ml)及び濃水酸化ナトリウム溶液(６ml)を加え、混合物をＲＴで一夜攪拌した。有機層を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと２Ｍ塩酸との間に分配した。有機物を分離し、乾燥し、減圧濃縮した。収量：１２.４２g。
1H-NMR DMSO-d6: δ 13.13 (1H, s), 7.65 (2H, d), 7.10 (2H, d), 4.80 (2H, s).
MS: APCI (-ve) 219 (M-1).
【０１３６】
(ii) [４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸(３−メチル−３−オキセタニル)メチルエステル
塩化オキサリル(１４ml)を工程(i)の生成物(１２.４２ｇ)とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド(２滴)とのジクロロメタン(１００ml)溶液に加え、ＲＴで７２時間攪拌した。混合物を減圧蒸発し、残渣をジクロロメタン(１００ml)に溶解し、次にトリエチルアミン(２０ml)と３−メチル−３−オキセタンメタノール(１７ml)を加えた。２時間後、混合物を水で洗浄し、減圧蒸発し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンで溶離した。収量：１４.２ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.66 (2H, d); 7.14 (2H, d); 4.98 (2H, s), 4.34 (2H, d); 4.24 (2H, s); 4.19 (2H, d), 1.21 (3H, s).
【０１３７】
(iii) ４−メチル−１−[[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル]−２,６,７−トリオキサビシクロ[２.２.２]オクタン
三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(１.４８ml)を工程(ii)の生成物(１４.２ｇ)のジクロロメタン溶液に−７８℃で加えた。冷浴を除き、混合物を３時間攪拌し、次にトリエチルアミン(６.２ml)を加えた。混合物を半容まで減圧濃縮し、次に濾過した。濾液を減圧蒸発し、次に残渣をシリカクロマトグラフィー(精製トリエチルアミン１カラム容を予備的に流したシリカ)で精製し、ジクロロメタンで溶離した。収量：１１.１ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.62 (2H, d); 7.14 (2H, d); 4.04 (2H, s); 3.91 (6H, s); 0.77 (3H, s).
MS: APCI (+ve) 305 (M+1).
【０１３８】
(iv) [２−ボロノ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
工程(iii)の生成物(９.４４ｇ)のＴＨＦ(１００ml)溶液を攪拌しつつ、これにｓｅｃ−ブチルリチウムの溶液(６６ml、１.４Ｍシクロヘキサン中)を１０分間にわたって滴加し、−７８℃で攪拌した。３時間後、混合物を５分間に−４０℃まで温め、次に−７８℃まで冷却した。硼酸トリメチル(１４.１ml)を加え、１０分後、反応を２Ｍ塩酸でクエンチした。混合物をＲＴに温め、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を集めて減圧濃縮した。残渣をメタノール(５００ml)に溶解し、次にボンドエルート−ＮＨ２樹脂(１８０ｇ)を加え、混合物を０.５時間振り混ぜ、次に濾過した。樹脂を１０％酢酸／メタノールで洗い、洗液を減圧濃縮し、高真空下に乾燥した。残渣をメタノール(５０ml)、テトラヒドロフラン(５０ml)及び飽和水酸化ナトリウム水溶液(２ml)に溶解し、３０分間放置後、２Ｍ塩酸(５０ml)を加え、有機層を減圧濃縮した。残留する水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、減圧濃縮した。収量：５.０５ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.07 (1H, s); 7.89 (2H, d); 7.75 (2H, dd); 7.14 (1H, d); 4.85 (2H, s).
MS: APCI (-ve) 263 (M-1).
【０１３９】
(v) [２−(２−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
工程(iv)の生成物(０.１ｇ)、２−ブロモチオフェン(０.１２ｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(０.０４６ｇ)及び炭酸ナトリウム(０.１２ｇ)の混合物をメタノール(２ml)中、ＣＥＭマイクロ波(１５０Ｗまでの可変ワット数)で１００℃に１０分間加熱した。混合物をＳＣＸ樹脂(スルホン酸樹脂)に注入し、カラムをメタノールで洗い、次に生成物をメタノール／アンモニアで溶離した。メタノール／アンモニア濾液を減圧濃縮し、次にボンドエルート−ＮＨ２樹脂に負荷した。樹脂をメタノールで洗い、次に生成物をメタノール／酢酸で溶離した。メタノール／酢酸濾液を濃縮し、残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した。収量：０.０３９ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.96 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.64 (1H, s), 7.23 (1H, d), 7.16 (1H, dd), 4.97 (2H, s)
MS: APCI (-ve) 301 (M-1).
【０１４０】
実施例１３〜１８
本実施例化合物は実施例１２と類似の方法で合成した。
【０１４１】
実施例１３
[２−(２−シアノ−３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
【化２３】
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.08 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.47 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.19 (1H, d), 4.59 (2H, s).
【０１４２】
実施例１４
[２−(２−クロロ−３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
【化２４】
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.77 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.11 (1H, d), 4.52 (2H, s).
MS: APCI (+ve) 335 (M+1).
【０１４３】
実施例１５
[２−(２,５−ジクロロ−３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
【化２５】
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.70 (1H, d), 7.64 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.16 (1H, d), 4.62 (2H, s).
【０１４４】
実施例１６
[２−(３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
【化２６】
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.13 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.61 (1H, d), 7.19 (1H, d), 4.86 (2H, s).
MS: APCI (-ve) 301 (M-1).
【０１４５】
実施例１７
[２−(５−アセチル−２−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
【化２７】
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.33 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.28 (1H, d), 4.72 (2H, s), 2.50 (3H, s) (under DMSO).
MS: APCI (-ve) 343 (M-1).
【０１４６】
実施例１８
[２−(２−フリル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
【化２８】
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H).
MS: APCI (-ve) 285 (M-1).
【０１４７】
実施例１９
(２Ｓ)−２−[４−(トリフルオロメチル)−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル)フェノキシ]プロパン酸
【化２９】
(i) ベンジル・２−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)フェニルエーテル
ベンジルブロミド(７.４４ml)を２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェノール(１６.７５ｇ)と炭酸カリウム(９.６ｇ)との混合物にアセトニトリル(２５０ml)中で加えた。ＲＴで一夜攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣をイソヘキサンと水との間に分配した。有機層を分離し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、塩水で洗い、乾燥し、 減圧濃縮して油状物を得た。ピペリジン(２ml)を油状物に加え、次に混合物をジエチルエーテルと２Ｍ塩酸との間に分配し、有機層を分離し、塩水で洗い、乾燥し、 減圧濃縮した。収量：１５.６ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.83 (1H, d); 7.53-7.30 (6H, m); 6.98 (1H, d); 5.22 (2H, s).
【０１４８】
(ii) [２−(ベンジルオキシ)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸
工程(i)の生成物(ＴＨＦ１５ml中１０ｇ、５ml)溶液をマグネシウム削片とＴＨＦ(１０ml)との混合物に加えた。反応が開始した時に反応温度を５０℃に維持する速度で残りの溶液を加えた。１時間後、溶液を硼酸トリメチル(６.８ml)のＴＨＦ(１５ml)溶液に０℃で加えた。混合物ＲＴまで温め、２時間攪拌し、次に水に注入した。沈殿を濾過し、シリカクロマトグラフィーで精製し、２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離した。収量：４.５ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.02 (2H, s), 7.76 (1H, d), 7.70 (1H, m), 7.50 (2H, d), 7.41 (2H, m), 7.34 (1H, m), 7.21 (1H, d), 5.25 (2H, S).
【０１４９】
(iii) ４,４,５,５−テトラメチル−２−[２−(フェニルメトキシ)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３,２−ジオキサボロラン
ピナコール(１.８２ｇ)を工程(ii)の生成物(４.５４ｇ)のジエチルエーテル(４０ml)溶液に加え、ＲＴで２０時間攪拌した。反応液をジエチルエーテル(１００ml)で希釈し、塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮した。収量：５.７ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.82 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (t, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 1.32 (s, 12H).
【０１５０】
(iv) ２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)フェノール
１０％Ｐｄ／Ｃ(０.５ｇ)を工程(iii)の生成物のＥｔＯＡｃ(８０ml)溶液に加え、ＲＴ、１バールで１時間水素化し、さらに３バールで３時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して固体の生成物を得た。収量：４.２ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 9.99 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 1.3 (d, 12H).
【０１５１】
(v) ２−[２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸・１,１−ジメチルエチルエステル
工程(iv)の生成物(２.８６ｇ)、Ｒ−乳酸ｔ−ブチル(１.４６ｇ)及びトリフェニルホスフィン(２.６２ｇ)のＴＨＦ(５０ml)溶液を攪拌しつつ、これにアゾジカルボン酸ジエチル(１.９７ml)を０℃で加えた。混合物をＲＴまで温め、ＲＴで一夜攪拌し、次に溶媒を減圧蒸発した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／イソヘキサンで溶離した。収量：４.０ｇ。
【０１５２】
(vi) ２−[２−ボロノ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
ＴＦＡ(１０ml)を工程(v)の生成物(４.０ｇ)のＤＣＭ(１００ml)溶液に加え、３０分間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣を１Ｍ塩酸(３０ml)とアセトニトリル(３０ml)との混合物に溶解した。１時間後、混合物を蒸発乾固し、１Ｍ水酸化ナトリウムに溶解し、エーテルで洗い、濃塩酸でｐＨ２に調整した。水層はジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル層を塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮した。収量：２.０ｇ。粗製の物質を工程(vii)に進めた。
【０１５３】
(vii) (２Ｓ)−２−[４−(トリフルオロメチル)−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ]プロパン酸
工程(vi)の生成物(０.１ｇ)、４−ブロモ−１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール(０.０６８ｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(０.０５ｇ)、炭酸カリウム(０.２ｇ)の混合物をジオキサン(２ml)中、ＣＥＭマイクロ波(１５０Ｗまでの可変ワット量)で１００℃に２０分間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した。収量：０.００５ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.52 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 6.95 (1H, d), 4.55 (1H, q), 3.68 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.04 (3H, s), 1.35 (3H, d).
MS: APCI (-ve) 341 (M-1).
【０１５４】
実施例２０
(２Ｓ)−２−[２−[１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸
【化３０】
(i) １−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル・トリフルオロメタンスルホネート
１−メチル−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−オール(１.１４ｇ)とトリエチルアミン(０.５０ml)とのＤＣＭ(２５ml)溶液を攪拌しつつ、これにトリフルオロメタンスルホン酸無水物(１.１５ml)を０℃で滴加した。２時間後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(０.５ml)を追加し、ＤＣＭ層を水で洗浄し、乾燥し、減圧蒸発した。収量：２ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 6.43 (1H, s), 3.90 (3H, s).
【０１５５】
(ii) (２Ｓ)−２−[２−[１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸
副題化合物は工程の生成物(i)を用いて実施例１９の方法によって製造した。収量：０.０１５ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.78 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.11 (1H, d), 6.86 (1H, s), 4.77 (1H, q), 3.88 (3H, s), 1.39 (3H, d).
MS: APCI (-ve) 381 (M-1).
【０１５６】
実施例２１
(２Ｓ)−２−[２−[１−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸
【化３１】
標記化合物は実施例２０の方法によって製造した。収量：０.０３ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.17 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.53 (1H, s), 7.16 (1H, d), 4.99 (1H, q), 4.05 (3H, s), 1.54 (3H, d).
MS: APCI (-ve) 381 (M-1).
【０１５７】
実施例２２
(２Ｓ)−２−[２−{１−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸
【化３２】
(i) ４−ブロモ−Ｎ,Ｎ,３−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド
カリウムｔ−ブトキシドの溶液(ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１８ml)を４−ブロモ−３−メチルピラゾール(２.９１ｇ)のＴＨＦ(２０ml)溶液に加えた。混合物をＲＴで２０分間攪拌し、次にジメチルスルファモイルクロリド(１.９４ml)を加え、一夜攪拌した。溶媒を減圧蒸発し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.47 (1H, s), 2.85 (6H, s), 2.23 (3H, s).
【０１５８】
(ii) (２Ｓ)−２−[２−{１−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸
副題化合物は工程(i)の生成物を使用して実施例１９の方法によって製造した。収量：０.０５ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.40 (1H, s), 7.64 - 7.60 (2H, m), 7.07 (1H, d), 4.83 (1H, q), 2.87 (6H), 2.31 (3H, s), 1.42 (3H, d).
MS: APCI (-ve) 420 (M-1).
【０１５９】
実施例２３
{[２−(３−シアノフェニル)ピリジン−３−イル]オキシ}酢酸
【化３３】
(i) [(２−ブロモピリジン−３−イル)オキシ]酢酸エチル
２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン(１ｇ)、炭酸カリウム(０.８７３ｇ)及びブロモ酢酸エチル(０.６４ml)の混合物をＤＭＦ(１０ml)中、ＲＴで一夜攪拌し、次に水中に注入した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。収量１.４ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.00 (1H, dd), 7.46 (1H, dd), 7.38 (1H, dd), 4.99 (2H, s), 4.17 (2H, q), 1.21 (3H, t).
【０１６０】
(ii) {[２−(３−シアノフェニル)ピリジン−３−イル]オキシ}酢酸
工程(i)の生成物(０.７ｇ)、３−シアノベンゼンボロン酸(０.３９ｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液(８ml)の混合物をエタノール(８ml)及びトルエン(１６ml)中、８０℃で２４時間加熱した。混合物を酢酸エチルと塩水との間に分配し、有機層を分離し、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.45 (1H, dd), 8.36 - 8.31 (2H, m), 7.87 (1H, dt), 7.67 (1H, dt), 7.59 (1H, dd), 7.43 (1H, dd), 4.90 (2H, s).
MS: ESI (-ve) 253.
【０１６１】
実施例２４
({２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)酢酸
【化３４】
(i) [２−クロロ−４−(メチルチオ)フェニル]ボロン酸
ｎ−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中２.５Ｍ、３９０ml)を２.５時間にわたって４−ブロモ−３−クロロメチルチオフェノール(２３２ｇ)及びトリイソプロピルボレート(２２４ml)のＴＨＦ(７５０ml)とトルエン(１Ｌ)との溶液に−７０℃で滴加した。１時間攪拌後、混合物を放置して−３０℃まで温め、２Ｍ塩酸(１Ｌ)を加えて反応をクエンチした。混合物を６８時間攪拌し、有機層を分離し、水層をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を集めて水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して固体を得、これを２％ｔ−ブチルメチルエーテル／イソヘキサン中で粉砕した。収量：１４９ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.80 (1H, d); 7.16 (1H, s); 7.13 (1H, d); 6.35 (2H, s); 2.49 (3H, s).
【０１６２】
(ii) ２−[２−クロロ−４−(メチルチオ)フェニル]−６−メチルピリジン−３−オール
副題化合物は工程(i)の生成物及び６−ヨード−２−ピコリン−５−オールを使用して実施例２３／工程(ii)の方法によって製造した。収量：０.４ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 9.64 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.26 (2H, d), 7.18 (1H, d), 7.09 (1H, d), 2.37 (3H, s), 2.54 (3H, s).
【０１６３】
(iii) ({２−[２−クロロ−４−(メチルチオ)フェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)酢酸エチル
副題化合物は工程(ii)の生成物を用いて実施例２３／工程(i)の方法によって製造した。収量：０.２５ｇ。
【０１６４】
(iv) ({２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)酢酸
工程(iii)の生成物(０.２５ｇ)及びＭＣＰＢＡ(０.２８ｇ)のＤＣＭ(５ml)溶液をＲＴで一夜攪拌し、次に溶媒を減圧留去した。残渣を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１ml)とＴＨＦに溶解し、混合物とをＲＴで７２時間攪拌した。混合物をＲＰＨＰＬＣで精製した。収量：０.０３ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.04 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.25 (1H, d), 4.45 (2H, s), 3.34 (3H, s), 2.42 (3H, s).
MS: APCI (-ve) 354 (M-1).
【０１６５】
実施例２５
(２Ｓ)−２−({２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)プロパン酸
【化３５】
(i) ２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−メチルピリジン−３−オール
トリフルオロ酢酸(０.２６ml)を実施例２４／工程(ii)の生成物(０.４４７ｇ)のＤＣＭ(２０ml)の溶液に加えた。５分後、ＭＣＰＢＡ(０.７７ｇ)を加え、混合物をＲＴで一夜攪拌し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗い、乾燥し、減圧濃縮した。収量：０.３ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 9.91 (1H, s), 8.04 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.17 (1H, d), 3.34 (3H, s), 2.39 (3H, s).
【０１６６】
(ii) (２Ｓ)−２−({２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)プロパン酸
副題化合物は工程(i)の生成物を用いて実施例１９／工程(v)〜工程(vi)の方法によって製造した。収量：０.２６ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.07 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.33 (1H, d), 4.92 (1H, q), 3.35 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.38 (3H, d).
MS: APCI (-ve) 368 (M-1).
【０１６７】
実施例２６
{[６−アミノ−２−(３−シアノフェニル)ピリジン−３−イル]オキシ}酢酸
【化３６】
(i) ３−(６−アミノ−３−メトキシピリジン−２−イル)ベンゾニトリル
副題化合物は６−ブロモ−５−メトキシ−２−ピリジンアミン及び３−シアノフェニルボロン酸を用いて実施例２３／工程(ii)の方法によって製造した。収量：０.３ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.25 (1H, m), 8.23 (1H, ddt), 7.79 (1H, dt), 7.62 (1H, td), 7.41 (1H, d), 6.53 (1H, d), 5.68 (2H, s), 3.74 (3H, s).
【０１６８】
(ii) ３−(６−アミノ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル)ベンゾニトリル
三臭化ホウ素(ＤＣＭ中１Ｍ、４.６ml)を工程(i)の生成物(０.２６ｇ)のＤＣＭ(１０ml)溶液に０℃で加え、ＲＴまで温め、５日間攪拌し、次に３時間加熱還流し、冷却し、氷を加えて反応を止めた。生成した沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０.１４ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 9.25 (1H, s), 8.42-8.37 (2H, m), 7.74 (1H, dt), 7.60 (1H, td), 7.14 (1H, d), 6.44 (1H, d), 5.47 (2H, s).
【０１６９】
(iii) {[６−アミノ−２−(３−シアノフェニル)ピリジン−３−イル]オキシ}酢酸
副題化合物は工程(ii)の生成物を用いて実施例１９／工程(v)〜工程(vi)の方法によって製造した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.36 (1H, t), 8.24 (1H, dt), 7.89 (1H, dt), 7.72-7.60 (2H, m), 6.73 (1H, d), 4.72 (2H, s).
【０１７０】
実施例２７
Ｎ−[４−クロロ−２−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)フェニル]グリシン
【化３７】
(i) １−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−５−メトキシ−１Ｈ−インド−ル
４−クロロ−２−フルオロ−ニトロベンゼン(１.１９ｇ)、５−メトキシインドール(１ｇ)及び炭酸カリウム(０.９４ｇ)の混合物をＮＭＰ(７ml)中、６０℃で４時間、続いて７０℃で１６時間加熱した。混合物をジエチルエーテルと水との間に分配し、有機層を分離し、水で洗浄し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液、塩水で洗い、乾燥し、減圧蒸発した。収量：１.４８ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.22 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.16 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.80 (1H, dd), 6.65 (1H, d), 3.78 (3H, s).
【０１７１】
(ii) ４−クロロ−２−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)アニリン
工程(i)の生成物(１.４８ｇ)及び鉄粉(１.５ｇ)を酢酸中、ＲＴで１６時間攪拌し、続いてセライトで濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルと炭酸カリウム水溶液との間に分配し、有機層を分離し、乾燥し、減圧濃縮した。収量：０.８３８ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.36 (1H, d), 7.21 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 7.10 (1H, d), 6.92 (2H, m), 6.79 (1H, dd), 6.59 (1H, d), 4.91 (2H, s), 3.77 (3H, s).
【０１７２】
(iii) Ｎ−[４−クロロ−２−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)フェニル]グリシン酸エチル
工程(ii)の生成物(０.８３８ｇ)、酢酸ナトリウム(０.７６ｇ)及びブロモ酢酸エチル(０.５１ml)をエタノール(６ml)中、２４時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機層を分離し、塩水で洗い、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、１０〜２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.38 (1H, d), 7.34 (1H, dd), 7.17 (2H, m), 7.00 (1H, d), 6.80 (1H, dd), 6.76 (1H, d), 6.65 (1H, d), 4.99 (1H, t), 4.09 (2H, q), 3.92 (2H, d), 3.79 (3H, s), 1.18 (3H, t).
【０１７３】
(iv) Ｎ−[４−クロロ−２−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)フェニル]グリシン
工程(iii)の生成物をＴＨＦ(３ml)及び２Ｍ 水性水酸化ナトリウム(４ml)中、ＲＴで３時間攪拌し、次にジエチルエーテルと水との間に分配した。水層を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を乾燥し、減圧濃縮した。残渣はＲＰＨＰＬＣで精製した。収量：０.１３ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.39 (1H, d), 7.34 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.01 (1H, d), 6.79 (1H, dd), 6.76 (1H, d), 6.65 (1H, dd), 4.86 (1H, t), 3.84 (2H, d), 3.79 (3H, s).
MS: APCI (-ve) 329 (M-1).
【０１７４】
実施例２８
Ｎ−[４−クロロ−２−(５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル)フェニル]グリシン
【化３８】
標記化合物は実施例２７の方法によって製造した。収量：０.１０２ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.22 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 7.35 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 7.18 (1H, d), 6.86 (1H, dd), 6.70 (1H, d), 4.85 (1H, s), 3.29 (2H, s).
MS: APCI (-ve) 324 (M-1).
【０１７５】
実施例２９
Ｎ−{４−クロロ−２−[５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]フェニル}グリシン
【化３９】
標記化合物は実施例２７の方法によって製造した。収量：０.１２ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 12.65 (1H, s), 8.28 (1H, d), 7.66 (1H, m), 7.65 (1H, d), 7.38 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 7.23 (1H, d), 6.95 (1H, dd), 6.78 (1H, d), 5.06 (1H, t), 3.81 (2H, d), 3.18 (3H, s).
MS: APCI (-ve) 377 (M-1).
【０１７６】
実施例３０
[(５−クロロ−３'−シアノビフェニル−２−イル)チオ]酢酸
【化４０】
(i) [(２−ブロモ−４−クロロフェニル)チオ]酢酸
チオグリコール酸(０.４３ml)を水素化ナトリウム(油中６０重量％、０.５ｇ)とＤＭＳＯ(５ml)との混合物に滴加した。３０分後、２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼン(０.５８ml)を加え、混合物を３時間１００℃に加熱した。冷却後、水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮した。収量：０.９５７ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.76 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 3.93 (2H, s).
【０１７７】
(ii) [(２−ブロモ−４−クロロフェニル)チオ]酢酸メチル
(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液(ジエチルエーテル中２Ｍ、２ml)を工程(i)の生成物(０.６８ｇ)のメタノール(５ml)溶液に加え、１０分間ＲＴで攪拌した。溶媒を減圧留去して油状物を得た。収量：０.６４ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.77 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.33 (1H, dd), 4.05 (2H, s), 3.66 (3H, s).
【０１７８】
(iii) [(５−クロロ−３'−シアノビフェニル−２−イル)チオ]酢酸
標記化合物は工程(ii)の生成物及び３−シアノフェニルボロン酸を用いて実施例８／工程(ii)及び実施例２７／工程(iv)の方法によって製造した。収量：０.０２８ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 12.82 (1H, bs), 7.90 (2H, m), 7.76 (1H, dt), 7.67 (1H, t), 7.49 (2H, d), 7.38 (1H, t), 3.77 (2H, s).
MS: APCI (-ve) 302 (M-1).
【０１７９】
実施例３１
３−[４'−(メチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
【化４１】
(i) ３−[４'−(メチルチオ)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸メチル
副題化合物は実施例１０／工程(ii)の生成物及び４,４,５,５−テトラメチル−２−[４−(メチルチオ)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３,２−ジオキサボロラン[WO 2004 089885A1]を用いて実施例８／工程(ii)及び実施例９／工程(ii)の方法で製造した。
1H-NMR CDCl3: δ 8.42 (1H, d), 7.86 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.45 (1H, s), 3.63 (3H, s), 3.27 (3H, s), 2.93 (2H, t), 2.52 (2H, t).
【０１８０】
(ii) ３−[４'−(メチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
標記化合物は実施例９／工程(iv)の方法により工程(i)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 12.16 (1H, s), 8.32 (2H, d), 8.05 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.68 (1H, d), 3.38 (3H, s), 2.82 (2H, t), 2.52 (2H, t).
MS: APCI (-ve) 439 (M-1).
【０１８１】
実施例３２
３−(５−クロロ−３'−シアノビフェニル−２−イル)プロパン酸
【化４２】
(i) (４−クロロ−２−ヨードベンジル)マロン酸
４−クロロ−２−ヨードトルエン(１６.５ｇ)、Ｎ−ブロモサクシンイミド(１２.５ｇ)、過酸化ベンゾイル(０.５ｇ)及び酢酸エチル(３００ml)をフラスコに入れ、ハロゲンランプで４時間照射し、冷却し、溶媒を減圧留去した。イソヘキサン(３００ml)を加え、得られる固体を濾過した。濾液を減圧濃縮した。ＤＭＦ(２０ml)を加え、溶液をマロン酸ジメチルのナトリウム塩[マロン酸ジメチル(１０.７ml)を水素化ナトリウム(６０重量％、２.８ｇ)のＤＭＦ(８０ml)溶液に滴加し、１時間攪拌して製造]混合物に加えた。１時間攪拌後、混合物を２ＭのＨＣｌでクエンチし、エーテルと水との間に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をメタノール(４０ml)／ＴＨＦ(４０ml)に溶解し、次に２Ｍ水酸化ナトリウム(１００ml)と一夜攪拌し、次に還流下に６時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルで抽出した。水層を２ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮した。収量：１４.４ｇ。
MS: ESI (-ve) 353 (M-1).
【０１８２】
(ii) ３−(４−クロロ−２−ヨードフェニル)プロパン酸メチルエステル
工程(i)の生成物(１４.４ｇ)を１３０℃に２時間加熱し、次にＲＴに冷却した。メタノール(２５０ml)、次に塩化トリメチルシリル(３０ml)を加え、混合物をＲＴで１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離した。収量９.８４ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.8 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.17 (1H, d), 3.68 (3H, s), 3.02 (2H, t), 2.61 (2H, t).
【０１８３】
(iii) ３−(５−クロロ−３'−シアノビフェニル−２−イル)プロパン酸メチル
副題化合物は工程(ii)の生成物及び３−シアノフェニルボロン酸を用いて実施例８／工程(iv)の方法によって製造した。
1H-NMR CDCl3: δ 7.71-7.68 (1H, m), 7.63-7.52 (3H, m), 7.32 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.18 (1H, s), 3.61 (3H, s), 2.84 (2H, t), 2.41 (2H, t).
【０１８４】
(iv) ３−(５−クロロ−３'−シアノビフェニル−２−イル)プロパン酸
標記化合物は工程(iii)の生成物を用い実施例９／工程(iv)の方法で製造した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 12.10 (1H, s), 7.91-7.86 (2H, m), 7.73-7.64 (2H, m), 7.46-7.4 (2H, m), 7.28 (1H, s), 2.72 (2H, m), 2.38 (2H, t).
MS: APCI (-ve) 439 (M-1).
【０１８５】
実施例３３
３−[２',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
【化４３】
(i) ３−[２',５−ジクロロ−４'−(メチルチオ)ビフェニル−２−イル]プロパン酸メチル
副題化合物は、実施例３２／工程(iii)の生成物及び[２−クロロ−４−(メチルチオ)フェニル]ボロン酸[WO 2004 089885A1]を用いて、実施例８／工程(ii)の方法によって製造した。
1H-NMR CDCl3: δ 7.32-7.29 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.21 (1H, d), 7.17 (1H, s), 7.13-7.11 (1H, m), 3.6 (3H, s), 2.82-2.65 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.41 (2H, t).
【０１８６】
(ii) ３−[２',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸メチル
副題化合物は工程(i)の生成物を用いて実施例９／工程(ii)の方法によって製造した。
MS: ESI (+ve) 357 (M-OMe).
【０１８７】
(iii) ３−[２',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
標記化合物は工程(ii)の生成物を用いて実施例９／工程(iv)の方法によって製造した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 12.12 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.98 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.5-7.44 (2H, m), 7.24 (1H, s), 3.37 (3H, s), 2.68-2.35 (4H, m).
MS: APCI (-ve) 371 (M-1).
【０１８８】
実施例３４
３−[３'−フルオロ−４'−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
【化４４】
(i) １−(４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル)ピロリジン
塩化オキサリル(０.６５ml)を４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸(１.５ｇ)のＤＣＭ(２０ml)溶液に加え、続いてＤＭＦ(触媒量)を加えた。混合物を１時間攪拌し、次にトルエンを加え、減圧蒸発した。残渣をＤＣＭ(２０ml)に再度溶解し、ピロリジン(１.２ml)を加え、次に一夜攪拌した。混合物を水とＤＣＭとの間に分配し、乾燥し、溶媒を留去して副題化合物を得た。収量：２ｇ。
【０１８９】
(ii) ２−フルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)安息香酸
トリシクロヘキシルホスフィン(２.２１ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(０.３４ｇ)及びジオキサン(３０ml)をフラスコに入れ、３０分間攪拌した。ビス(ピナコラト)ジボラン(１.９６ｇ)、工程(i)の生成物及び酢酸カリウム(１.１２ｇ)を加え、混合物を１６時間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間に分配し、乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、５０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離した。収量：９.８４ｇ。
MS: ESI (+ve) 320 (M+1).
【０１９０】
(iii) ３−[３'−フルオロ−４'−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
実施例１０／工程(ii)の生成物(２８０mg)、工程(ii)の生成物(２９０mg)、塩化[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(３３mg)、炭酸ナトリウム(１９０mｇ)及びジオキサン(１０ml)をフラスコに入れ、９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を２ＭのＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して標記化合物を得た。収量：３０mg。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.78-7.26 (6H, m), 3.52-3.48 (2H, t), 2.88-2.83 (2H, t), 3.25-3.17 (2H, t), 2.44-2.38 (2H, t), 1.99-1.82 (4H, m).
MS: APCI (-ve) 408 (M-1).
【０１９１】
実施例３５
３−[２'−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
【化４５】
標記化合物は実施例１０／工程(ii)の生成物及び[２−クロロ−４−(メチルチオ)フェニル]ボロン酸[WO 2004 089885A1]を用いて実施例８／工程(iv)及び実施例９／工程(iv)の方法によって製造した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 12.31 (1H, s), 8.165-8.16 (1H, s), 8.0 (1H, d), 7.8-7.66 (3H, m), 7.52 (1H, s), 3.37 (3H, s), 2.76-2.55 (2H, m), 2.46-2.32 (2H, t).
MS: APCI (-ve) 405 (M-1).
【０１９２】
実施例３６
３−[４'−(エチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
【化４６】
(i) ４−ブロモ−１−(エチルチオ)−２−(トリフルオロメチル)ベンゼン
ナトリウムチオエトキシド(３.６４ｇ)及び５−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフルオリド(７.７１ｇ)の混合物をＤＭＦ(１５ml)中５０℃で１.５時間加熱し、次に水に注入し、エーテルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮した。収量：６.７８ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.52(1H, d); 7.34(1H, dd); 7.11(1H, d); 2.93(2H, q), 1.33(3H, t).
【０１９３】
(ii) [４−(エチルチオ)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸
ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.９Ｍ、１０ml)を工程(i)の生成物(６.６５ｇ)及びホウ酸トリイソプロピル(６ml)のＴＨＦ(２０ml)溶液に−７８℃で滴加した。１時間攪拌し、次に水性ＨＣｌ(１６ml)を加えて反応をクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、５０％ペトロール／エーテルで溶離した。収量：１.７６ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.17 (1H, s), 7.89-7.69 (2H, m), 3.04 (2H, q), 1.03 (3H, t).
【０１９４】
(iii) ３−[４'−(エチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
標記化合物は実施例１０／工程(ii)の生成物及び前工程(ii)の生成物を用いて実施例８／工程(iv)の方法及び実施例９／工程(iv)の方法によって製造した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.26-8.24 (1H, d), 8.06 (2H, t), 7.72-7.58 (3H, m), 3.46-3.41 (2H, t), 2.74-2.67 (2H, t), 2.12-2.08 (2H, t), 1.23-1.19 (3H, t).
MS: APCI (-ve) 453 (M-1).
【０１９５】
実施例３７
３−[３'−シアノ−５'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
【化４７】
標記化合物は実施例１０／工程(ii)の生成物及び(３−シアノ−５−フルオロフェニル)ボロン酸を用いて実施例８／工程(iv)の方法及び実施例９／工程(iv)の方法によって製造した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 12.31 (1H, s), 8.06-8.00 (2H, m), 7.79-7.77 (1H, d), 7.67-7.58 (3H, m), 2.7-2.66 (2H, t), 2.45-2.42 (2H, t).
MS: APCI (-ve) 336 (M-1).
【０１９６】
実施例３８
３−[３'−シアノ−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
【化４８】
標記化合物は実施例１０／工程(ii)の生成物及び(３−シアノフェニル)ボロン酸を用いて実施例８／工程(iv)の方法及び実施例９／工程(iv)の方法によって製造した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 12.32 (1H, s), 7.91-7.89 (2H, m), 7.75-7.54 (4H, m), 7.53 (1H, s), 2.7-2.83-2.79 (2H, t), 2.44-2.33 (2H, t).
MS: APCI (-ve) 318 (M-1).
【０１９７】
実施例３９
３−[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
【化４９】
(i) ４−ブロモ−２−フルオロ−１−(フェニルチオ)ベンゼン
亜硝酸イソアミル(２.０２ml)を４−フルオロ−２−クロロアニリン(２ｇ)、ジフェニルジスルフィド(２.２２ｇ)、及びアセトニトリル(３０ml)の混合物に加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して副題化合物を得た。収量：１.０４ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.5-7.38 (4H, m), 7.26-7.21 (3H, m), 7.08-6.9 (1H, m).
【０１９８】
(ii) ４−ブロモ−２−フルオロ−１−(フェニルスルホニル)ベンゼン
ＭＣＰＢＡ(４.１７ｇ)を工程(i)の生成物(１.０４ｇ)のジクロロメタン(２０ml)溶液に加え、２時間攪拌した。反応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、次に炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。有機層を乾燥し、次に減圧濃縮して副題化合物を得た。収量：１.１５ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.5-7.38 (4H, m), 7.26-7.20 (3H, m), 7.02 (1H, m).
【０１９９】
(iii) ３−[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
標記化合物は実施例３２／工程(ii)の生成物及び工程(ii)の生成物を用いて実施例８／工程(iv)の方法及び実施例９／工程(iv)の方法によって製造した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.12-8.06 (1H, t), 8.01-7.93 (2H, m), 7.8-7.62 (3H, m), 7.51-7.29 (4H, m), 7.14-7.13 (1H, s), 2.73-2.69 (2H, t), 2.40-2.63 (2H, t).
MS: APCI (-ve) 417 (M-1).
【０２００】
実施例４０
３−[５−クロロ−４'−(ピリジン−２−イルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
【化５０】
(i) ２−[(４−ブロモフェニル)チオ]ピリジン
水素化ナトリウム(６０重量％、０.２１１ｇ)を４−ブロモベンゼンチオール(１ｇ)のＤＭＦ(２０ml)溶液に加え、３０分間攪拌し、次に２−クロロピリジン(０.５ml)を加えた。反応混合物を８０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、次に有機層を乾燥し、減圧蒸発した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、５０％エーテル／イソヘキサンで溶離した。収量：１ｇ。
【０２０１】
(ii) ２−[(４−ブロモフェニル)スルホニル]ピリジン
副題化合物は工程(i)の生成物を用いて実施例３９／工程(ii)の方法によって製造した。
MS: ESI (+ve) 299 (M+H).
【０２０２】
(iii) ３−[５−クロロ−４'−(ピリジン−２−イルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
工程(ii)の生成物(０.６ｇ)、テトラキスパラジウムトリフェニルホスフィン(0)(０.２３ｇ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１ｇ)、酢酸カリウム(０.８８ｇ)及びＤＭＦ(２０ml)をフラスコに添加し、４時間９０℃で攪拌した。実施例９／工程(iv)の生成物(０.６ｇ)とフッ化セシウム(１モル当量)とを加え、９０℃で８時間攪拌した。反応物を冷却し、水で希釈し、次に酢酸エチル抽出し、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルで溶離した。この生成物を６Ｎ−ＨＣｌ(２０ml)に溶解し、８０℃に４時間加熱し、次に炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチした。酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して標記化合物を得た。収量：０.１ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.74-8.72 (1H, m), 8.27-8.24 (1H, d), 8.19-8.15 (1H, t), 8.04-8.01 (2H, d), 7.69-7.63 (1H, m), 7.61 (2H, d), 7.44-7.43 (2H, m), 7.41 (1H, s), 2.71-2.65 (2H, t), 2.37-2.32 (2H, t).
MS: APCI (-ve) 400 (M-1).
【０２０３】
薬理データ
リガンド結合検定
[３Ｈ]ＰＧＤ２はPerkin Elmer Life Sciences社から１００〜２１０Ｃｉ／ミリモルの放射能を持つものを購入した。その他の試薬は全て分析級とした。
【０２０４】
ｒｈＣＲＴｈ２／Ｇα１６を発現するＨＥＫ細胞を常法により、１０％ウシ胎児血清(HyClone社)、１mg/mlゲネチシン、２ｍＭのＬ−グルタミン及び１％非必須アミノ酸を添加したＤＭＥＭ中に保持した。膜を製造するために、接着遺伝子移入ＨＥＫ細胞を２層組織培養ファクトリー(Fisher、カタログ番号TKT-１７０-０７０E)でコンフルエンスまで増殖させた。受容体発現の最高レベルを培養の最終１８時間に５００ｍＭ酪酸ナトリウムを存在させること」によって誘導した。接着細胞は燐酸緩衝食塩水(ＰＢＳ、ファクトリー当り５０ml)で一回洗浄し、ファクトリー当り５０mlの氷冷膜ホモジナイズ緩衝液[２０ｍＭのＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、０.１ｍＭジチオスレイトール、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド及び１００μｇ/mlバチトラシン]を加えて脱着した。細胞を２２０×ｇ、１０分間４℃で遠心分離してペレット化し、原容積の半容量の新鮮な膜ホモジェネート化緩衝液に再度懸濁し、次にPolytronホモゲナイザーを用いて２×２０秒間バーストによって破壊したが、この全工程ではチューブを氷中に保持した。非破壊細胞を２２０×ｇ、１０分間４℃で遠心分離して除去し、膜分画を９００００×ｇ、３０分間４℃で遠心分離してペレット化した。最終ペレットを細胞ファクトリー当り膜ホモジナイズ緩衝液４mlに再度懸濁し、蛋白質含量を測定した。膜は適量に分けて−８０℃で保存した。
【０２０５】
全検定はCorning透明底白色９６穴ＮＢＳプレート(Fisher)中で行った。検定前に、ＳＰＡ／ＰＶＴ／ＷＧＡビーズ(Amersham)にＣＲＴｈ２を含むＨＥＫ細胞膜をコーティングした。このコーティングのためにはビーズを膜とインキュベーションしたが、典型的にはビーズ１mg当り膜蛋白質２５μｇを４℃で一夜定常的に攪拌した(最適コーティング濃度は膜の各バッチ毎に測定した)。ビーズを遠心分離(８００×ｇ、７分、４℃)してペレット化し、検定緩衝液(５ｍＭ塩化マグネシウム添加５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４)で１回洗い、最後に検定緩衝液にビーズ濃度１０mg/mlになるように再度懸濁した。
【０２０６】
各検定液は検定緩衝液に６.２５ｎＭの[３Ｈ]ＰＧＤ２液２０μＬ、検定緩衝液中膜飽和ＳＰＡビーズ２０μＬ、及び化合物溶液又は１３,１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２(非特異的結合を測定するためのＤＫ−ＰＧＤ２、Cayman chemical company)１０μＬを添加したものである。すなわち、化合物及びＤＫ−ＰＧＤ２はＤＭＳＯに溶解し、同溶媒で必要最終濃度の１００×に希釈した。検定緩衝液を加えて最終濃度１０％ＤＭＳＯ(ここでは化合物は必要な最終濃度の１０×であった)とし、この溶液を検定プレートに加えた。検定用プレートをＲＴで２時間インキュベーションし、Wallac Microbeta液体シンチレーションカウンター(ウェル当り１分)でカウントした。
【０２０７】
式(Ｉ)で示される化合物は１０μＭ以下(＜)のＩＣ５０値を示す。特に、実施例１１はｐＩＣ５０＝７.２を示し、実施例２２はｐＩＣ５０＝８.０を示し、及び実施例３１はｐＩＣ５０＝７.４を示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は呼吸器疾患を処置するために有用な医薬化合物としての置換された酸、それを含有する医薬的組成物、及びその製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
欧州特許出願１１７０５９４号は、オーファン受容体ＣＲＴＨ２に対するリガンドであるプロスタグランジンＤ２が介在する病状の処置に有用な化合物を確認する方法を開示する。英国特許１３５６８３４号は、抗炎症作用、鎮痛作用及び解熱作用を有すると記述する一連の化合物を開示する。ある種の酸がＣＲＴＨ２受容体において活性であることが見出され、その結果、喘息及びＣＯＰＤを含む様々な呼吸器疾患の処置に有用である可能性が期待される。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は第一の側面では、式(Ｉ)：
【化１】
[式中：
ＸはＹＣＲ１Ｒ２又はＣＲ３＝ＣＲ４である；
Ａはアリール又はヘテロアリールであるが、この基は要すれば水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここに、ｎは０、１又は２である)、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７又はＣ１〜６アルキルから独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよく、後ろの１個の基は要すればハロゲン原子１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
【０００４】
Ｂはアリール又はヘテロアリールであるが、この基は要すれば水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯＲ８、 ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ８、ＮＨＣＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＲ８、ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ１〜６アルキルから独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよく、後ろの４個の基は要すればハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここに、ｎは０、１又は２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及びＮＲ６ＳＯ２Ｒ５から独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
Ｘ及びＢはアリール又はヘテロアリール環に相互にオルト位で結合している；
Ｙは結合、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここにｎは０、１又は２である)、ＮＲ３又はＣＲ１Ｒ２である；
Ｒ１及びＲ２は独立に水素原子、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ１〜６アルキル基を示すが、後ろの４個の基は要すればハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ３、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここに、ｎは０、１又は２である)から独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；又は
Ｒ１及びＲ２は一緒になって要すればＯ、Ｓ、ＮＲ１１から選択された原子１個又はそれ以上を含んでいてもよい３〜８員環を形成できるが、それ自体は要すればＣ１〜Ｃ３アルキル又はハロゲン１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
Ｒ３及びＲ４は独立に水素又はＣ１〜６アルキルを示す；
Ｒ５はＣ１〜６アルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであるが、この基は要すればハロゲン原子１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
【０００５】
Ｒ６及びＲ７は独立に水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを示すが、この基は要すればハロゲン原子１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
Ｒ８はアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ１〜６アルキルを示すが、後ろの２個の基は要すればハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６及びＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここに、ｎは０、１又は２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及びＮＲ６ＳＯ２Ｒ５から独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
Ｒ９及びＲ１０は独立にアリール又はヘテロアリール、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ１〜６アルキルを示すが、後ろの２個の基は要すればハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６及びＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここに、ｎは０、１又は２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及びＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；又は
Ｒ９及びＲ１０はそれらが結合する窒素原子と一緒になって要すればＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここに、ｎは０、１又は２である)、ＮＲ１１から選択される原子１個又はそれ以上を含んでいてもよい３〜８員飽和ヘテロ環を形成することができるが、それ自体は要すればハロゲン又はＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよいものとする；及び
Ｒ１１は水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ５又はＣＯＣ１〜Ｃ４アルキルを示す；
但し、次の要件を満たすものとする：
●ＹがＯであり、Ａ＝フェニルである時には、Ｂはアリール、又は窒素原子１個又はそれ以上を含む６員ヘテロ芳香環、又はＯ、Ｎ、Ｓ原子１個又はそれ以上を含む６,６−又は６,５−縮合二環式環ではないものとする；及び
●ＹがＯであり、Ｂがフェニル、又はＯ、Ｎ、Ｓ原子１個又はそれ以上を含む６,６−又は６,５−縮合二環式環である時には、Ａはアリールではないものとする]
で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。
【０００６】
アリールの例はフェニル及びナフチルを含む。
ヘテロアリールは、要すればＮ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子１個又はそれ以上を含んでいてもよい、５〜７員芳香環又は６,６−又は６,５−縮合二環式環であると定義される。この二環式環は炭素又は窒素を通じて結合していてもよく、５又は６員環を通して結合してもよく、さらに完全に又は部分的に飽和していてもよい。
【０００７】
その例には次のものを含む：ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、イソオキサゾール、ピロール、イソチアゾール及びアズレン、ナフチル、インデン、キノリン、イソキノリン、インドール、インドリジン、ベンゾ[ｂ]フラン、ベンゾ[ｂ]チオフェン、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１,８−ナフチリジン、プテリジン及びキノロン。
【０００８】
アリール又はヘテロアリール基は要すれば、次のものから独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されることもできる：水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ８、ＮＨＣＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＲ８、ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ１〜６アルキル。この後ろの４個の基は要すれば次の基から独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする：ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここに、ｎは０、１又は２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及びＮＲ６ＳＯ２Ｒ５。
【０００９】
本明細書の記載において別段の記載がない限り、アルキル又はアルケニル基又は置換基内のアルキル又はアルケニル部分は直線状であっても分枝状であってもよい。
【００１０】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ９及びＲ１０について定義されるヘテロ環は飽和ヘテロ環を意味し、その例はモルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む。
【００１１】
好適な態様ではＸはＹＣＲ１Ｒ２である。好ましくは、ＸはＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ２ＮＭｅ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣＨＣＨ３Ｏである。本発明の一態様ではＸはＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ２ＮＭｅ、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨである。
【００１２】
好ましくは、Ａはフェニル又は窒素原子１個又はそれ以上を含む６員ヘテロ芳香環であり、特に、酸に対してパラ位でハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ又はＣ１〜３アルキルで置換されたピリジルである。
【００１３】
好ましくは、Ｂはイソオキサゾリル、フェニル、チエニル、フリル、ピラゾリル又はインドリルであって、いずれも要すれば前記のように置換されていてもよい。
【００１４】
Ａ基及びＢ基のための好適な置換基は本明細書に例示したものである。
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は独立に水素又はＣ１〜３アルキルである。
【００１５】
本発明の好適な化合物は次の化合物及びその医薬的に許容される塩を含む：
(４−クロロ−２−イソオキサゾール−５−イルフェノキシ)酢酸；
Ｎ−(５−クロロビフェニル−２−イル)グリシン；
３−(５−クロロビフェニル−２−イル)プロパン酸；
(２Ｅ)−３−(５−クロロビフェニル−２−イル)アクリル酸；
Ｎ−(５−クロロビフェニル−２−イル)−Ｎ−メチルグリシン；
(５−クロロビフェニル−２−イル)酢酸；
{[５−クロロ−４'−(エチルチオ)ビフェニル−２−イル]チオ}酢酸；
[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−２'−メチルビフェニル−２−イル]酢酸；
Ｎ−[４'−(エチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]グリシン；
３−[４'−(エチルスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
({２−[４−(エチルスルホニル)−２−メチルフェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)酢酸；
[２−(２−シアノ−３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(２−フリル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(２−クロロ−３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(２,５−ジクロロ−３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(２−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(５−アセチル−２−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[(５−クロロ−３'−シアノビフェニル−２−イル)チオ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[２−[１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−(トリフルオロメチル)−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ]プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[２−[１−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[２−{１−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸；
【００１６】
Ｎ−[４−クロロ−２−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)フェニル]グリシン；
Ｎ−[４−クロロ−２−(５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル)フェニル]グリシン；
({２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)酢酸；
{[２−(３−シアノフェニル)ピリジン−３−イル]オキシ}酢酸；
(２Ｓ)−２−({２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)プロパン酸；
{[６−アミノ−２−(３−シアノフェニル)ピリジン−３−イル]オキシ}酢酸；
Ｎ−{４−クロロ−２−[５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−インド−ル−１−イル]フェニル}グリシン；
３−[４'−(メチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−(５−クロロ−３'−シアノビフェニル−２−イル)プロパン酸；
３−[２',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[３'−フルオロ−４'−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[２'−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[４'−(エチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[３'−シアノ−５'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[３'−シアノ−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[５−クロロ−３'−フルオロ−４‘−(フェニルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[５−クロロ−４'−(ピリジン−２−イルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸。
【００１７】
式(Ｉ)で示される化合物のある種のものは立体異性体として存在できる。本発明は式(Ｉ)で示される化合物の幾何異性体及び光学異性体の全て及びラセミ体も含むその混合物を包含するものと理解される。互変異性体及びその混合物も本発明の一部分を形成する。
【００１８】
前記式(Ｉ)で示される化合物はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物に変換してもよい。好ましくは、それらは次のようなものである：塩基付加塩(たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミン又はプロカインなどとの塩)；又は酸付加塩(たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩など)。
【００１９】
本発明の製法においては、出発物質又は中間体の化合物に存在するある種の官能基は保護基によって保護する必要があるかもしれないことを当業者は認識することになろう。そこで、式(Ｉ)で示される化合物の製法は、適当な段階での保護基１個又はそれ以上の除去を含むかもしれない。官能基の保護及び脱保護は‘Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) 及び ‘Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, WileyInterscience (1999) に詳記されている。
【００２０】
式(Ｉ)で示される化合物は、式(ＩＩ)：
【化２】
[式中、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ３である；及び
Ａ及びＢは式(Ｉ)について定義した通りであるか、又はその保護誘導体である]
で示される化合物と式(ＩＩＩ)：
【化３】
[式中、
Ｒ１及びＲ２は式(Ｉ)について定義した通りであるか、又はその保護誘導体である；
Ｒ１２はＨ又はＣ１〜Ｃ１０アルキル基である；及び
Ｌは脱離基である]
で示される化合物との反応によって製造できるが、この製造は要すればその後に任意の順序で次の操作を含んでいてもよい：
●保護基の除去；
●エステル基Ｒ１２から対応する酸への加水分解；
●スルフィドからスルホキシド又はスルホンへの酸化；及び
●医薬的に許容される塩の形成。
【００２１】
この反応は、たとえばＤＭＦのような適当な溶媒中で、たとえば炭酸カリウムなどのような塩基を使用して実施できる。適当な基Ｒ１２はたとえばメチル、エチル又はｔ−ブチルのようなＣ１〜６アルキル基を含む。適当な基Ｌは、たとえばハロ、特に塩素又は臭素のような脱離基である。Ｌは、例えばトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルを用いて化合物(ＩＩ)と Mitsunobu 反応を進行させることができるようにヒドロキシ基であってもよい。エステル基Ｒ１２の加水分解は、例えばメチル及びエチルエステルの水性水酸化ナトリウムを用いる処理及びｔ−ブチルエステルのたとえばトリフルオロ酢酸のような酸を用いる処理など常法を用いて実行できる。
【００２２】
式(Ｉ)で示される化合物は、式(ＩＶ)で示される化合物と式(Ｖ)で示される化合物との Suzuki 反応と、それに続く保護基の除去によって製造できる：
【化４】
[式中、
Ａ、Ｂ及びＸは式(Ｉ)について定義した通りであるか、又はその保護誘導体である；
Ｅがハロゲン、メシレート又はトリフレートである時には、Ｄはボロン酸又はエステルであるか、あるいはＥがボロン酸又はエステルである時には、Ｄはハロゲン、メシレート又はトリフレートである]。
【００２３】
この反応はたとえばジオキサンのような適当な溶媒中、たとえば[１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムのようなパラジウム触媒とたとえばフッ化セシウムのような塩基とを使用して、好ましくは高温で実施できる。
【００２４】
同様にして、式(ＩＩ)で示される化合物は、Ｐが水素又は保護基である式(ＶＩ)で示される化合物の Suzuki 反応によっても製造できる。
【００２５】
式(ＶＩＩ)：
【化５】
で示される化合物は方法Ａ又は方法Ｂによって製造してもよい。
【００２６】
方法Ａ
【化６】
酸を初めに例えばＤＣＭ中塩化オキサリルを用いて室温で酸塩化物に変換し、次にたとえばトリエチルアミンのような塩基の存在下に３−メチル−３−オキセタンメタノールと反応させてエステルを得る。次にこのオキセタンエステルを−７８℃〜ＲＴにおいてＤＣＭ中で三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートを用いて転位させてＯＢＯエステルを得る。これをたとえばｓｅｃ−ブチルリチウムのような塩基を低温で用いて脱プロトン化し、続いて硼酸トリメチルで反応をクエンチして保護ジ酸を得、これをＨＣｌ、次に水酸化ナトリウムで処理して脱保護する。
【００２７】
方法Ｂ
【化７】
式(ＶＩＩＩ)で示される化合物とピナコールとをたとえばジエチルエーテルのような適当な溶媒中、室温で攪拌してボレートエステルとすることができる。ベンジル基をＲＴで触媒としてパラジウム／炭素を用いる水素化によって除去し、次に塩基又は Mitsunobu 条件を用いて式(ＩＩＩ)で示される化合物でアルキル化する。たとえばＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸のような酸で処理して保護基を除く。
【００２８】
Ｙが結合である式(Ｉ)で示される化合物は一般経路Ａを用いて製造され得る：
【化８】
[式中、Ｌは脱離基である]。
【００２９】
ホルミル基は、たとえばエタノール中の水素化硼素ナトリウムのような適当な還元剤を用いてアルコールに還元され得る。このアルコールは、たとえば塩化メタンスルホニルとトリエチルアミンとを用いてメシレートのような脱離基に変換され、次にシアニドで置換され得る。このニトリルは、例えば高温で水酸化カリウムなど塩基性条件下に加水分解して酸とすることができる。
【００３０】
Ｙ＝ＣＲ１Ｒ２、且つＸ＝ＣＲ３＝ＣＲ４である式(Ｉ)で示される化合物は一般経路Ｂを用いて製造できる：
【化９】
【００３１】
あるいは、Ｙ＝ＣＲ１Ｒ２である式(Ｉ)で示される化合物は一般経路Ｂ(ｉ)を用いても製造できる：
【化１０】
【００３２】
さらなる側面では、本発明は式(Ｉ)で示される化合物、その医薬的に許容される塩又は溶媒和物の医療における使用を提供する。
【００３３】
式(Ｉ)で示される化合物は医薬、特にＣＲＴｈ２受容体活性のモジュレーターとしての活性を有し、ＰＧＤ２及びその代謝物の過剰産生又は非制御的産生によって悪化するか又はそれに起因するヒト及び非ヒト動物の病状／疾患の処置(治療又は予防)において使用できる。そのような病状／疾患の例を以下に示す：
【００３４】
１. 呼吸管：気管の閉塞性疾患であって、次のものを含む：気管支性、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性(アスピリン及びＮＳＡＩＤ−誘発性を含む)及びダスト誘発性の喘息であって、間欠性及び持続性及び全ての重症度のもの及び他の原因による気管過敏症；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性繊維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；次のものを含む肺繊維症：原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物療法及び結核及びアスペルギルス症及びその他の真菌感染症を含む慢性感染症に併発する繊維症；肺臓移植合併症；肺血管系の脈管性疾患及び血栓性疾患、及び肺高血圧症；気管の炎症性及び分泌性病状に関連する慢性咳の処置を含む鎮咳作用及び医原性咳；薬物性鼻炎及び血管運動神経性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎；神経性鼻炎(花粉症)を含む通年性鼻炎及び季節性アレルギー性鼻炎；鼻茸；感冒を含む急性ウイルス性感染症；及び呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザウイルス、コロナウイルス(ＳＡＲＳも含む)及びアデノウイルスに起因する感染症；
【００３５】
２. 骨及び関節：骨関節炎／骨関節症を含み又はそれに関連する原発性及び続発性双方の関節炎、例えば、先天的股異形成；頸椎炎及び腰椎炎、及び腰痛及び頚部痛；リューマチ性関節炎及びスティル病；強直性脊椎炎を含む血清反応陰性脊椎関節症、乾癬性関節炎、反応性関節炎及び未分化脊椎関節症；敗血症性関節炎及び他の感染症関連関節症及び骨疾患であってたとえば次のようなもの：脊椎カリエス(Potts' disease)及びポンセ症候群(Poncet's syndrome)を含む結核；急性及び慢性結晶誘発滑膜炎であって次を含むもの：尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着病及びカルシウムアパタイト関連腱、滑液嚢及び滑膜の炎症；ベーチェット病；原発性及び二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症及び限局性強皮症；全身性紅斑性狼瘡、混合性結合組織病、及び未分化結合組織病；皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発筋痛；関節の所在に拘らず特発性炎症性関節炎及び関連症候群及びリウマチ熱及びその全身性併発症を含む若年性関節炎；脈管炎であって次を含むもの：巨細胞動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎；及び脈管炎であって次に関連するもの：ウイルス感染症、過敏反応、クリオグロブリン、及びパラプロテイン；腰痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、及び家族性アイルランド熱、菊池病；薬剤誘発性関節痛、腱炎、及び筋疾患；
【００３６】
３. 怪我[例えばスポーツでの怪我]又は病気に起因する筋骨格疾患の疼痛及び結合組織リモデリング：関節炎(例えばリューマチ性関節炎、骨関節炎、痛風性又は結晶性関節症)、その他の関節病(たとえば椎間板変性又は側頭下顎関節変性のようなもの)、骨リモデリング病(たとえば骨粗しょう症、パジェット病又は骨壊死のようなもの)、多発性軟骨炎、強皮症、混合結合組織疾患、脊椎関節症又は歯周病(たとえば歯周炎のようなもの)；
【００３７】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎又はその他の湿疹様皮膚炎及び遅延型過敏反応；植物性及び光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイドーシス、円板状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、血管性浮腫、血管炎、中毒疹、皮膚好酸球増多症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性及び非感染性双方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ皮膚癌及びその他の異形成変形；固定薬疹を含む薬剤誘発疾患；
【００３８】
５. 眼：眼瞼炎；通年性及び春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部ブドウ膜炎及び後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫；網膜に影響を与える変性又は炎症性疾患；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性及び細菌性を含む感染症；
【００３９】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、及び腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎又は湿疹)；
【００４０】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性及びウイルス性を含む肝炎；肝線維症及び肝硬変；胆嚢炎；急性膵炎及び慢性膵炎；
【００４１】
８. 生殖泌尿器：間質性腎炎及び糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性及び慢性(間質性)膀胱炎及びハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性及び慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎及び卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；勃起不全(男性及び女性双方の)；
【００４２】
９. 同種移植拒絶反応：急性及び慢性拒絶反応、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺臓、骨髄、皮膚又は角膜の移植後又は輸血後の拒絶反応；又は慢性移植片対宿主病；
【００４３】
１０. 中枢神経系：ＣＪＤ及びｎｖＣＪＤを含むアルツハイマー病及びその他の認知症；アミロイド沈着症；多発性硬化症及びその他の脱髄性症候群；脳動脈硬化症及び脳脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；急性及び慢性疼痛(中枢か末梢かの起源に拘らず急性、間欠性又は持続性のもの)であって次のものを含む：内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛及び骨痛、癌及び腫瘍の浸潤に起因する疼痛、神経障害性疼痛症候群であって次のものを含むもの：糖尿病性、ヘルペス後、及びＨＩＶ関連神経障害；神経サルコイドーシス；悪性、感染性又は自己免疫過程性の中枢神経系及び末梢神経系の合併症；
【００４４】
１１. その他の自己免疫性及びアレルギー性疾患：これには次のものを含む：橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群；
【００４５】
１２. 炎症性又は免疫性成分を持つ他の疾患；これには後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群及び腫瘍随伴症候群を含む；
【００４６】
１３. 心臓血管：冠状動脈及び末梢循環に影響を与えるアテローム性動脈硬化症；心嚢炎；心筋炎、心筋類肉腫を含む炎症性及び自己免疫性心筋症；虚血再潅流性傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む心内膜炎、弁膜炎及び大動脈炎；全身性血管炎；静脈炎を含む近位血管及び末梢血管の疾患及び深部静脈血栓症を含む血栓症、及び静脈瘤の合併症；
【００４７】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸及び大腸、胃、皮膚及び脳の腫瘍及び、たとえばホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫のような骨髄及びリンパ球増殖系に影響を与える悪性腫瘍(白血病を含む)を含む一般的な癌の処置；転移性疾患及び腫瘍再発及び腫瘍随伴症候群の予防及び処置を含む；及び
【００４８】
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎(microscopic colitis)、非定型性大腸炎、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、たとえば偏頭痛、鼻炎及び湿疹など腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー；
【００４９】
１６. ＰＧＤ２又はその代謝物の濃度上昇に関連する疾患。
【００５０】
そこで、本発明は治療における使用のための本明細書に前記した式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。
【００５１】
好ましくは本発明の化合物は、ケモカイン受容体がＣＲＴｈ２受容体サブファミリーに属する疾病を処置するために使用される。
【００５２】
本発明の化合物で処置できる特定の病状は喘息、鼻炎及び、ＰＧＤ２又はその代謝物の濃度が上昇するその他の疾病である。本発明の化合物が喘息を処置するために使用されるのは好適である。
【００５３】
さらなる側面では、本発明は、本明細書に前記した式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の、治療用薬剤の製造における使用を提供する。
【００５４】
本発明はさらに、そこでは本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩又は本発明の化合物を含有する医薬組成物又は製剤と、別の治療用薬剤(複数を含む)とを、同時に又は逐次に又は混合製剤として、前記病状１種又はそれ以上を処置するために投与する併用療法に関する。
【００５５】
特に、たとえば(これに限定するものでないが)リューマチ性関節炎、骨関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬及び炎症性腸疾患のような炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を次に列挙する薬剤と組合せてもよい：
【００５６】
非ステロイド抗炎症剤(以下ＮＳＡＩＤと記載)であって、これは次のようなものを含む：局所投与か全身投与かの何れでもよいが、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(たとえば次のようなものである：ピロキシカム、ジクロフェナク；たとえばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェンのようなプロピオン酸類、たとえばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾンのようなフェナメート類、たとえばフェニルブタゾンのようなピラゾロン類、たとえばアスピリンのようなサリチレート類)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(たとえばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブ及びエトリコキシブのようなもの)；シクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素供与体(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、脈管内又は関節内経路の何れでもよい)；メトトレキセート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンその他の非経腸用又は経口用金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；たとえばヒアルロン酸誘導体のような関節内療法剤；及びたとえばグルコサミンのような栄養補助剤。
【００５７】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と次のような薬剤との併用に関する：サイトカイン又はアゴニスト又はサイトカイン機能拮抗剤(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、たとえばＳＯＣＳ系モジュレーターのような薬剤を含む)。後者には次のようなものを含む：α−、β−、及びγ−インターフェロン；Ｉ型インスリン様生長因子(ＩＧＦ−１)；ＩＬ１〜ＩＬ１７を含むインターロイキン類(ＩＬ)；及びたとえばアナキンラのようなインターロイキン拮抗剤又は阻害剤；たとえば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ、アダリムマブ及びＣＤＰ−８７０)のような腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)阻害剤及び免疫グロブリン分子(たとえばエタネルセプトのようなもの)を含むＴＮＦ受容体拮抗剤及びたとえばペントキシフィリンのような低分子量薬剤。
【００５８】
これに加え、本発明は本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とＢ−リンパ球を標的とするモノクローナル抗体(たとえばＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬ１６Ｒ及びＴ−リンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘＩｌ−１５のようなもの)との併用に関する。
【００５９】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とケモカイン受容体機能のモジュレーターとの併用に関する。後者にはたとえば次のようなものの拮抗剤がある：ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０及びＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリー)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリー)及びＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリー)。
【００６０】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とマトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)の阻害剤との併用に関する。後者には次のようなものを含む：ストロメライシン、コラゲナーゼ及びゼラチナーゼ並びにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)及びストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)及びＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１２。たとえばドキシサイクリンのような薬剤も含む。
【００６１】
本発明はさらに本発明の化合物又はその 医薬的に許容される塩とロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化プロテイン(ＦＬＡＰ)拮抗剤との併用に関する。後者にはたとえば次のようなものが含まれる：ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott−７９１７５；Abbott−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；たとえばZeneca ＺＤ−２１３８のようなメトキシテトラヒドロピラン類；化合物Ｂ−２１０６６１；たとえばＬ−７３９０１０のようなピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物；たとえばＬ−７４６５３０のような２−シアノキノリン化合物；又はたとえばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６及びＢＡＹ ｘ １００５のようなインドール又はキノリン化合物。
【００６２】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４及びＬＴＥ４に対する受容体拮抗剤との併用に関する。後者は次のようなものから構成される群から選択される：たとえばＬ−６５１３９２のようなフェノチアジン−３−オン類；たとえばＣＧＳ−２５０１９ｃのようなアミジノ化合物；たとえばオンタゾラストのようなベンゾキサラミン類；たとえばＢＩＩＬ２８４／２６０のようなベンゼンカルボキシイミダミド；及びたとえばザフィルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ４５７１５Ａ)、及びＢＡＹｘ ７１９５のような化合物。
【００６３】
本発明はなお本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とホスホエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤との併用に関する。後者はたとえば次のようなメチルキサンタニン類を含む：テオフィリン及びアミノフィリン；次を含む選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤：ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤又はＰＤＥ５の阻害剤。
【００６４】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とヒスタミン１型受容体拮抗剤との併用に関する。後者はたとえば次のようなものである：セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロロフェニラミン、プロメタジン、シクリジン又はミゾラスチン。これは経口投与、局所投与又は非経腸投与される。
【００６５】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とプロトンポンプ阻害剤(たとえばオメプラゾールのようなもの)又は２型胃保護ヒスタミン受容体拮抗剤との併用に関する。
【００６６】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とヒスタミン４型受容体の拮抗剤との併用に関する。
【００６７】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とα−１／α−２アドレノレセプターアゴニスト血管収縮交感神経興奮剤との併用に関する。後者はたとえば次のようなものである：プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、トラマゾリン塩酸塩又はエチルノルエピネフリン塩酸塩。
【００６８】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２及びＭ３)拮抗剤を含む抗コリン作用性薬剤との併用に関する。後者はたとえば次のようなものである：アトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン又はテレンゼピン。
【００６９】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とβ−アドレナリン受容体アゴニスト(β受容体サブタイプ１−４を含む)との併用に関する。後者はたとえば次のようなものである：イソプレナリン、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート又はピルブテロール又はそれらのキラルエナンチオマー。
【００７０】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とたとえばクロモグリク酸ナトリウム又はネドクロミルナトリウムのようなクロモン類との併用に関する。
【００７１】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とグルココルチコイドとの併用に関する。後者はたとえば次のようなものである：フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニド又はモメタゾンフロエート。
【００７２】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と核ホルモン受容体を調節する薬剤との併用に関する。後者はたとえばＰＰＡＲのようなものである。
【００７３】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と免疫グロブリン(Ｉｇ)又はＩｇ製剤又は拮抗剤又はＩｇ機能を調節する抗体との併用に関する。後者はたとえば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)のようなものである。
【００７４】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と他種の全身性又は局所的に投与する抗炎症剤との併用に関する。後者はたとえばサリドマイド又はその誘導体、レチノイド、ジトラノール又はカルシポトリオールのようなものである。
【００７５】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とアミノサリチレート類及びスルファピリジン合剤との併用に関する。後者はたとえば次のようなものである：スルファサラジン、メサラジン、バルサラジド及びオルサラジン；及びたとえばチオプリンのような免疫調節剤及びブデソニドなどのコルチコステロイド。
【００７６】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と抗菌剤との併用に関する。後者はたとえば次のようなものである：ペニシリン誘導体、テトラサイクリン類、マクロライド類、ベータラクタム類、フルオロキノロン類、メトロニダゾール、吸入用アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナマビル及びオセルタマビルを含む抗ウイルス剤；たとえばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビルのようなプロテアーゼ阻害剤；たとえばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン又はジドブジンのようなヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；又はたとえばネビラピン又はエファビレンツのような非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤。
【００７７】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と心血管作動薬との併用に関する。後者はたとえば次のようなものである：カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレナリン受容体遮断薬、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン−２受容体の拮抗剤；たとえばスタチン類又はフィブレート類のような高脂血症剤；たとえばペントキシフィリンのような血球形態学のモジュレーター；及びたとえば血小板凝集阻害剤のような血栓溶解剤又は抗凝血剤。
【００７８】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩とＣＮＳ剤との併用に関する。後者はたとえば次のようなものである：抗うつ剤(たとえばサートラリンのようなもの)、抗パーキンソン病剤(たとえばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソールのようなもの、たとえばセレギン及びラサギリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、たとえばタスマーのようなｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドパミン再吸収阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニスト又は神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤)、又はたとえばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン又はメトリフォネートのような抗アルツハイマー剤。
【００７９】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と急性又は慢性疼痛処置用薬剤との併用に関する。後者はたとえば次のようなものである：中枢性又は末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイド又はその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、ナトリウムバルプロエート、アミトリプチリン又はその他の抗うつ剤、パラセタモール又は非ステロイド消炎剤。
【００８０】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と非経腸投与用又は局所投与用(吸入も含む)局所麻酔剤との併用に関する。後者はたとえばリグノカイン又はその誘導体のようなものである。
【００８１】
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩はたとえばラロキシフェンのようなホルモン剤、又はたとえばアレンドロネートのようなビホスホネートを含む抗骨粗しょう症剤と併用して使用することもできる。
【００８２】
本発明はさらに本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と次の薬剤との併用に関する：
(i) トリプターゼ阻害剤；
(ii) 血小板活性化因子(ＰＡＦ)拮抗剤；
(iii) インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(iv) ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(v) ＶＬＡ−４拮抗剤を含む接着分子阻害剤；
(vi) カテプシン；
(vii) カイネース阻害剤たとえばチロシンキナーゼ(たとえばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３又はＭＡＰ、例えばゲフィチニブ又はイマチニブメシレートのようなもの)、セリン／トレオニンのキナーゼ(たとえばＭＡＰキナーゼたとえばｐ３８、ＪＮＫ、プロテインキナーゼＡ、Ｂ又はＣ又はＩＫＫのようなもの)、又は細胞周期制御に関与するキナーゼ(たとえばサイクリン依存性キナーゼのようなもの)のようなものの阻害剤；
(viii) グルコース−６−ホスフェート脱水素酵素阻害剤；
(ix) キニン−Ｂ.ｓｕｂ１.−又はＢ.ｓｕｂ２.−受容体拮抗剤；
(x) 抗痛風剤、例えばコルヒチン；
(xi) キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
(xii) 尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾン又はベンズブロマロン；
(xiii) 成長ホルモン分泌促進剤；
(xiv) トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；
(xv) 血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；
(xvi) 線維芽細胞増殖因子例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；
(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(xviii) カプサイシンクリーム；
(xix) たとえばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)又はＤ−４４１８のようなタキキニンＮＫ.ｓｕｂ１又はＮＫ.ｓｕｂ３受容体拮抗剤；
(xx) たとえばＵＴ−７７又はＺＤ−０８９２のようなエラスターゼ阻害剤；
(xxi) ＴＮＦ−α転換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；
(xxii) 誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；
(xxiii) ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体−相同分子(たとえばＣＲＴＨ２拮抗剤のようなもの)；
(xxiv) Ｐ３８の阻害剤；
(xxv) Ｔｏｌｌ様受容体機能を調節する薬剤(ＴＬＲ)、
(xxvi) プリン作動性受容体活性を調節する薬剤、例えばＰ２Ｘ７のようなもの；又は
(xxvii) 転写因子活性化の阻害剤、たとえばＮＦｋＢ、ＡＰＩ又はＳＴＡＴＳのようなもの。
【００８３】
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩は現存する癌治療剤との併用によって使用することもできる。後者は例えば次に示すような適当な薬剤である：
【００８４】
(i) 内科的腫瘍学で使用される次のような抗増殖剤／抗新生物剤又はその併用：アルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン又はニトロソウレア類)；抗代謝剤(例えば次のものなどの抗葉酸剤：５−フルオロウラシル又はテガフールなどのフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン又はパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えば次のものなどのアントラサイクリン類：たとえばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン又はミトラマイシン)；抗分裂剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン又はビノレルビンのようなビンカアルカロイド、又はたとえばタキソール又はタキソテールのようなタキソイド)；又はトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン又はカンプトテシン類のようなエピポドフィロトキシン類)；
【００８５】
(ii) 細胞増殖抑制剤たとえば次のようなもの：アンチエストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン又はイドキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルヴェストラント)、アンチアンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド又は酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨ拮抗剤又はＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン又はブセレリン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)又はエキセメスタン)又はたとえばフィナステリドのような５α−還元酵素阻害剤；
【００８６】
(iii) 癌細胞の浸潤を阻害する薬剤(例えばマリマスタットなどメタロプロテイナーゼ阻害剤又はウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化剤受容体機能の阻害剤)；
【００８７】
(iv) 増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ又は抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシル転移酵素阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤又はセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ７７４)又は６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ１０３３))のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；又は肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤のようなもの；
【００８８】
(v) 抗血管形成剤たとえば次のようなものである：血管内皮細胞増殖因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベハシズマブ、WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856又はWO 98/13354)に開示されている化合物など、又は別の機序によって作用する化合物(例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤又はアンギオスタチン)など；
【００８９】
(vi) 血管損傷剤、たとえばコンブレタスタチンＡ４又はWO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434又はWO 02/08213に開示されている化合物のようなもの；
【００９０】
(vii) アンチセンス療法で使用される薬剤、例えば前記標的の一つに指向するもの、たとえばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓ−アンチセンスのようなもの；
【００９１】
(viii) 遺伝子療法の手法、例えば異常遺伝子を置換する手法、に使用される薬剤、たとえば異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)の手法、たとえばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌ニトロ還元酵素を用いるようなもの、及び化学療法又は放射線療法に対する患者の認容性を増大する手法、たとえば多剤耐性遺伝子療法のようなもの；又は
【００９２】
(ix) 免疫療法の手法、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を亢進させる生体外及び生体内手法などに使用する薬剤：例えばインターロイキン−２、インターロイキン−４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインの遺伝子移入など；Ｔ細胞アレルギーを低減する手法；遺伝子移入免疫細胞、たとえばサイトカイン遺伝子移入樹枝状細胞のようなものを用いる手法；サイトカイン遺伝子移入腫瘍細胞系列を使用する手法；及び抗イディオタイプ抗体を使用する手法；などに使用する薬剤である。
【００９３】
更にさらなる側面では、本発明は、本明細書に前記した式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の、ＣＲＴｈ２受容体活性の調節が役立つヒトの疾患又は病状を処置するための薬剤の製造における使用を提供する。
【００９４】
本明細書の文脈では特段の指示がなければ、用語「治療」は「予防」も包含するものとする。用語「治療的な」及び「治療的に」も同様に理解すべきである。
【００９５】
本発明はさらに、本明細書に前記した式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療的有効量を患者に投与することを含む、ＰＧＤ２又はその代謝物が介在する[このプロスタノイドがその受容体(特にＣＲＴｈ２受容体)に結合して起す]疾患を処置する方法を提供する。
【００９６】
本発明はまた、本明細書に前記した式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の治療的有効量を、炎症性疾患に罹患した又は罹患の恐れがある患者に投与することを含む炎症性疾患、特に乾癬、を処置する方法を提供する。
【００９７】
前記治療的使用のために投与される用量は、勿論、採用する化合物、投与形態、所望の処置及び適応される疾患に依存して変化する。
前記治療的使用のために投与される用量は、勿論、採用する化合物、投与形態、所望の処置及び適応される疾患に依存して変化する。
【００９８】
式(Ｉ)で示される化合物、そのプロドラッグ及び医薬的に許容される塩及び溶媒和物はそれ自体で使用されてもよいが、一般的には式(Ｉ)で示される化合物／塩／溶媒和物(活性成分)と医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体とを組合せた医薬的組成物の形態で投与される。投与形態に依存して、この医薬的組成物は活性成分を好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量百分率)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、なお好ましくは０.１０〜７０％ｗ及びさらに好ましくは０.１０〜５０％ｗを含有することとなろう。この百分率は全て全組成物重量に基づく重量百分率である。
【００９９】
本発明は、本明細書に前記した式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体を組合せて含む医薬的組成物を提供する。
【０１００】
この医薬的組成物は溶液、懸濁剤、ヘプタフルオロアルカンエアロゾル剤及び乾燥粉末製剤の形態で局所(たとえば肺及び／又は気管又は皮膚に)投与してもよく；又は全身的に、たとえば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉剤又は顆粒剤などの形態で経口投与；又は溶液又は懸濁剤の形態で非経腸投与；又は皮下投与；又は坐剤の形での直腸投与又は経皮投与されてもよい。好ましくは本発明の化合物は経口投与される。
【０１０１】
本発明を以下に非限定的実施例によって例示するが、別段の記載がなければ次のようにして表記する：
【０１０２】
(i) 記載があれば、１Ｈ−ＮＭＲのデータは主な判定用プロトンについてδ値の形で、内部基準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)からのｐｐｍとして記載した；
【０１０３】
(ii) 質量スペクトル(ＭＳ)：一般に親質量を示すイオンのみを記載した。特段の記載がない限り、イオンの質量は陽荷電の分子イオン(Ｍ＋Ｈ)＋である；
【０１０４】
(iii) 各実施例及び方法の化合物はカナダのAdvanced Chemical Development社によるACD/name(version ６.０)を用いて命名した；
【０１０５】
(iv) 別段の記載がなければ、逆相ＨＰＬＣはSymmetry、ＮovaPak 又は Ex−Terra 逆相シリカカラムを用いて行った；
【０１０６】
(v) 溶媒はＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４で乾燥した。
【０１０７】
(vi) 次の略号を用いる：
ＥｔＯＡｃ → 酢酸エチル。
ＤＣＭ → ジクロロメタン。
ＮＭＰ → Ｎ−メチルピロリジン。
ＤＭＦ → Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド。
ＴＨＦ → テトラヒドロフラン。
ＭＣＰＢＡ → ３−クロロ過安息香酸(Aldrich社製７７% max)。
Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ → [１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとの錯体。
ＲＴ → 室温。
ＲＰＨＰＬＣ → 逆相ＨＰＬＣ。
ｗｔ → 重量。
【実施例】
【０１０８】
実施例１
(４−クロロ−２−イソオキサゾール−５−イルフェノキシ)酢酸
【化１１】
４−クロロ−２−(５−イソオキサゾリル)フェノール(０.４３ｇ)、炭酸カリウム(０.３０４ｇ)及びブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル(０.４３ｇ)をＤＭＦ(８ml)中、ＲＴで１８時間激しく攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧蒸発した。残渣をＤＣＭ(５ml)とトリフルオロ酢酸(５ml)との混合物に溶解し、２時間放置後に減圧蒸発した。残渣をジエチルエーテルで磨砕し、濾過した。収量：０.２９ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 13.27 (1H, s), 8.73 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.55-7.52 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.21 (1H, d), 4.91 (2H, s).
MS: APCI (-ve) 252 (M-1).
【０１０９】
実施例２
Ｎ−(５−クロロビフェニル−２−イル)グリシン
【化１２】
(i) ５−クロロビフェニル−２−アミン
２−ブロモ−４−クロロアニリン(４ｇ)、炭酸ナトリウム(６.１ｇ)フェニルボロン酸(２.９３ｇ)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(０.５ｇ)の混合物をジオキサン(３０ml)中で４８時間加熱還流し、次に冷却した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧蒸発した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、５〜１０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離した。収量：０.９９ｇ。
MS: APCI (+ve) 204/6.
【０１１０】
(ii) Ｎ−(５−クロロビフェニル−２−イル)グリシン酸ｔ−ブチルエステル
工程(i)の生成物(０.９４ｇ)、酢酸ナトリウム(０.５ｇ)及びブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル(０.６ml)の混合物をエタノール(２０ml)中で５時間加熱還流した。酢酸ナトリウム(１ｇ)とブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル(１.２ml)を追加し、混合物を一夜加熱還流した。溶媒を減圧蒸発し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧蒸発した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離した。収量：０.７７５ｇ。
MS: APCI (-ve) 260 (M-1-tBu).
【０１１１】
(iii) Ｎ−(５−クロロビフェニル−２−イル)グリシン
工程(ii)の生成物(０.７７ｇ)をＤＣＭ(２０ml)とトリフルオロ酢酸(１０ml)とに溶かし、ＲＴで４時間攪拌し、次に減圧濃縮した。残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液とジエチルエーテルとの間に分配し、水層をｐＨ４まで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、乾燥し、減圧蒸発した。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した。収量：０.０４８ｇ。
1H-NMR: DMSO-d6: δ 12.70 (1H, s), 7.52-7.39 (5H, m), 7.19 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 6.57 (1H, d), 5.02 (1H, brs), 3.83 (2H, s).
MS: APCI (+ve) 262.
【０１１２】
実施例３
３−(５−クロロビフェニル−２−イル)プロパン酸
【化１３】
(i) ５−クロロビフェニル−２−カルボアルデヒド
副題化合物は４−クロロ−２−ヨードベンズアルデヒドを使用して実施例２／工程(i)の方法によって製造した。
1H-NMR: CDCl3: δ 9.92 (1H, s), 7.97 (1H, d), 7.51-7.35 (7H, m).
【０１１３】
(ii) ｔ−ブチル(２Ｅ)−３−(５−クロロビフェニル−２−イル)アクリレート
水素化ナトリウム(６０重量％油中分散液、０.２ｇ)をＰ,Ｐ−ジメチルホスホノ酢酸ｔ−ブチルエステル(１.１６ｇ)の乾燥ＤＭＦ(２０ml)溶液に０〜５℃で加えた。３０分後、工程(i)の生成物(０.９３ｇ)のＤＭＦ(５ml)溶液を加え、混合物をＲＴまで温めた。３時間後、混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧蒸発した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離した。収量：１.２２ｇ。
MS: APCI (+ve) 259 (M+1-tBu).
【０１１４】
(iii) ３−(５−クロロビフェニル−２−イル)プロパン酸
工程(ii)の生成物(０.３５ｇ)と１０％Ｐｄ／Ｃ(０.０５ｇ)とをエタノール(１０ml)と酢酸エチル(１０ml)との混合物中、２バールで８時間水素化し、次にセライトで濾過した。溶媒を減圧留去し、残渣をＤＣＭ(１０ml)とトリフルオロ酢酸(３ml)との混合物に溶解し、ＲＴで５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテル／イソヘキサンで磨砕し、次に濾取した。収量：０.０４５ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.45-7.20 (8H, m), 2.88 (2H, t), 2.41 (2H, t).
MS: APCI (-ve) 259/261.
【０１１５】
実施例４
(２Ｅ)−３−(５−クロロビフェニル−２−イル)アクリル酸
【化１４】
実施例３／工程(ii)の生成物(０.２５ｇ)をＤＣＭ(１０ml)とトリフルオロ酢酸(３ml)とに溶解し、ＲＴで４時間攪拌し、次に減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル／イソヘキサンで磨砕し、次に濾過した。収量：０.０６１ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.72 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.48-7.28 (7H, m), 6.36 (1H, d).
MS: APCI (-ve) 257/9.
【０１１６】
実施例５
Ｎ−(５−クロロビフェニル−２−イル)−Ｎ−メチルグリシン
【化１５】
実施例２／工程(ii)の生成物(１.２ｇ)と炭酸水素ナトリウム(０.７７ｇ)とを硫酸ジメチル(５ml)中で９０℃に２時間加熱した。混合物を２Ｍ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.54-7.27 (6H, m), 7.13-7.06 (2H, m), 3.46 (2H, s), 2.66 (3H, s).
MS: ESI (-ve) 274.
【０１１７】
実施例６
(５−クロロビフェニル−２−イル)酢酸
【化１６】
(i) ５−クロロ−２−(クロロメチル)ビフェニル
水素化ホウ素ナトリウム(０.２１ｇ)を実施例３／工程(i)の生成物(１.１５ｇ)のメタノール(２０ml)溶液に加え、ＲＴで２時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ(２０ml)に溶解し、次に塩化チオニル(０.４５ml)を加え、ＲＴで２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルと水との間に分配した。有機層を乾燥し、減圧濃縮して油状物を得た。収量：１.５ｇ。
【０１１８】
(ii) (５−クロロビフェニル−２−イル)酢酸
工程(i)の生成物(１.５ｇ)、シアン化ナトリウム(０.３２ｇ)及び１８−クラウン−６(触媒量)をアセトニトリル(２０ml)中で５時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、 有機層を乾燥し、溶媒を減圧蒸発した。残渣をエタノール(５ml)に溶解し、次に水酸化カリウム(０.３ｇ)及び水(１５ml)を加え、混合物を１０時間加熱還流した。混合物を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した。収量：０.０８ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 12.32 (1H, bs), 7.48-7.26 (8H, m), 3.32 (2H, s).
MS: ESI (-ve) 245 (M-1).
【０１１９】
実施例７
{[５−クロロ−４'−(エチルチオ)ビフェニル−２−イル]チオ}酢酸
【化１７】
(i) ５−クロロ−４'−(エチルチオ)ビフェニル−２−アミン
副題化合物は４−(エチルチオ)ベンゼンボロン酸を用いる実施例２／工程(i)の方法によって製造した。
MS: ESI (+ve) 264.
【０１２０】
(ii) {[５−クロロ−４'−(エチルチオ)ビフェニル−２−イル]チオ}酢酸
亜硝酸ナトリウム(０.７３５ｇ)の水(５ml)の溶液を工程(i)の生成物(２.８ｇ)と濃塩酸(１２ml)と水(３０ml)との混合液に加え、混合物を５℃で攪拌した。混合物を１５分間攪拌し、次にチオグリコール酸(０.７４ml)を加え、続いて炭酸水素ナトリウム(２.２５ｇ)の水(２５ml)の溶液を加えた。混合物を１００℃に１時間加熱し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した。収量：０.０２５ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.45-7.26 (7H, m), 3.74 (2H, s), 3.07-3.00 (2H, q), 1.30-1.27 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 337 (M-1).
【０１２１】
実施例８
{[５−クロロ−４'−(エチルチオ)ビフェニル−２−イル]チオ}酢酸
【化１８】
(i) ４−ブロモ−３−メチルフェニルエチルサルファイド
臭素(２.２ml)を１−(エチルチオ)−３−メチルベンゼン(６.６ｇ)の酢酸(３０ml)溶液に０℃で加えた。混合物をＲＴで２時間攪拌し、次に減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンで溶離した。収量：６.６ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.43-6.97 (3H, m), 2.97-2.87 (2H, q), 2.36 (3H, s), 1.40-1.27 (3H, t).
【０１２２】
(ii) ２−[４−(エチルチオ)−２−メチルフェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
工程(i)の生成物(１ｇ)、４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.９４ml)、トリエチルアミン(２.４ml)及び塩化[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)とＤＣＭとの１：１複合体(０.１６ｇ)をジオキサン(２０ml)中で１０時間８５℃に加熱した。混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、５０％ジクロロメタン／イソヘキサンで溶離した。収量：０.７ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.67-7.65 (1H, d), 7.08-7.05 (2H, m), 2.94-2.92 (2H, q), 2.50 (3H, s), 1.43-1.27 (15H, m).
【０１２３】
(iii) (４−クロロ−２−ヨードフェニル)アセトニトリル
４−クロロ−２−ヨードベンジルクロリド(４ｇ)、シアン化ナトリウム(０.６７２ｇ)及び１８−クラウン−６(触媒量)をアセトニトリル(４０ml)中で２０時間加熱還流した。混合物をジエチルエーテルと水との間に分配し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧蒸発した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテル／イソヘキサン(１：５)で溶離した。収量：２ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.88-7.33 (3H, m), 3.79 (2H, s).
【０１２４】
(iv) [５−クロロ−４'−(エチルチオ)−２'−メチルビフェニル−２−イル]アセトニトリル
工程(ii)の生成物(０.６ｇ)、工程(iii)の生成物(０.５９ｇ)、フッ化セシウム(０.６９ｇ)及び塩化[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)とＤＣＭとの１：１複合体(０.０８ｇ)をジオキサン(２０ml)中で２０時間９０℃に加熱した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧蒸発した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、２５％ジエチルエーテル／イソヘキサンで溶離した。収量：０.６ｇ。
MS: ESI (-ve) 300 (M-1).
【０１２５】
(v) {[５−クロロ−４'−(エチルチオ)ビフェニル−２−イル]チオ}酢酸
工程(iv)の生成物(０.６ｇ)と水酸化カリウム(０.１３５ｇ)とをエタノール(１０ml)及び水(１０ml)中で７２時間加熱還流した。混合物を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ(１０ml)溶解し、ＭＣＰＢＡ(０.２１５ｇ)を加え、混合物を１時間ＲＴで攪拌し、次に減圧濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した。収量：０.０３ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.84-7.25 (6H, m), 3.53-3.16 (4H, m), 2.10 (3H, s), 1.15-1.09 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 351 (M-1).
【０１２６】
実施例９
Ｎ−[４'−(エチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]グリシン
【化１９】
(i) ４'−(エチルチオ)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−アミン
副題化合物は４−(エチルチオ)ベンゼンボロン酸及び２−ヨード−４−トリフルオロメチルアニリンを用いて実施例８／工程(ii)の方法によって製造した。
MS: ESI (-ve) 272 (M-1).
【０１２７】
(ii) ４'−(エチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−アミン
ＭＣＰＢＡ(１８.８ｇ)を工程(i)の生成物(１３ｇ)のＤＣＭ(１００ml)溶液に加え、ＲＴで一夜攪拌した。混合物をＤＣＭ／メタ次亜硫酸ナトリウム水溶液との間に分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗い、乾燥し、減圧濃縮した。収量：９.０ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 8.03-7.35 (6H, m), 6.83-6.80 (1H, d), 4.15-4.04 (2H, bs), 3.21-3.14 (2H, q), 1.36-1.31 (3H, t).
【０１２８】
(iii) Ｎ−[４'−(エチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]グリシン酸エチル
四塩化チタン(ＤＣＭ中１Ｍ)溶液(１.５１ml)を工程(ii)の生成物(０.５ｇ)、グリオキサル酸エチル溶液(０.３ml)及びトリエチルアミン(０.２１ml)とＤＣＭ(１０ml)との混合物に加え、ＲＴで１時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、８０％ジエチルエーテル／イソヘキサンで溶離した。収量：０.３５ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 8.04-6.60 (7H, m), 4.77-4.73 (1H, t), 4.25-4.18 (2H, q), 3.93-3.91 (2H, d), 3.22-3.14 (2H, q), 1.37-1.23 (6H, 2xt).
【０１２９】
(iv) Ｎ−[４'−(エチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]グリシン
水酸化ナトリウム(０.０３３ｇ)の水(１０ml)の溶液を工程(iii)の生成物(０.３５ｇ)のメタノール(１０ml)溶液に加え、ＲＴで一夜攪拌した。混合物を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧蒸発し、残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した。収量：０.１３ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.99-7.29 (6H, m), 6.69-6.67 (1H, d), 5.78 (1H, t), 3.69 (2H, m), 3.41-3.32 (2H, q), 1.17-1.14 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 386 (M-1).
【０１３０】
実施例１０
３−[４'−(エチルスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
【化２０】
(i) ３−[２−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸メチル
３−[２−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(２.０４ｇ)をあらかじめ調製しておいた塩化アセチル(０.４８ml)のメタノール(３０ml)溶液に加え、ＲＴで２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した。収量：１.８ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.80-7.26 (3H, m), 3.69-3.68 (3H, s), 3.15-3.10 (2H, t), 2.70-2.65 (2H, t).
【０１３１】
(ii) ３−[４'−(エチルチオ)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸メチル
副題化合物は工程(i)の生成物を用いて実施例８／工程(ii)の方法によって製造した。
1H-NMR CDCl3: δ 7.81-7.01 (6H, m), 3.60 (3H, s), 3.02-2.96 (2H, q), 2.85-2.65 (2H, t), 2.42-2.38 (2H, t), 2.01 (3H, s), 1.38-1.20 (3H, t).
【０１３２】
(iii) ３−[４'−(エチルスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
副題化合物は工程(ii)の生成物を用いて実施例９／工程(ii)及び工程(iv)の方法によって製造した。収量：０.１８６ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.87-7.37 (6H, m), 3.38-3.31 (2H, q), 2.63-2.46 (1H, m), 2.09 (3H, s), 2.04-1.96 (2H, t), 1.54-1.24 (1H, m), 1.21-1.05 (3H, t).
MS: ESI(-ve) 399 (M-1).
【０１３３】
実施例１１
({２−[４−(エチルスルホニル)−２−メチルフェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)酢酸
【化２１】
(i) [(２−ヨード−６−メチルピリジン−３−イル)オキシ]酢酸ｔ−ブチル
６−ヨード−２−ピコリン−５−オール(０.２５ｇ)、炭酸カリウム(０.１５ｇ)及びブロモ酢酸ｔ−ブチル(０.１７ml)をＤＭＦ(２ml)中、ＲＴで一夜攪拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧濃縮した。収量：０.２８ｇ。
【０１３４】
(ii) ({２−[４−(エチルスルホニル)−２−メチルフェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)酢酸
標記化合物は工程(i)の生成物を用いて実施例８／工程(iv)、実施例９／工程(ii)及び実施例４の方法によって製造した。収量：０.１７５ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.80-7.73 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.28 (1H, d), 4.73 (2H, s), 3.32 (2H, q), 2.48(3H, s), 2.13 (3H, s), 1.17 (3H, s).
MS: APCI (+ve) 350.
【０１３５】
実施例１２
[２−(２−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
【化２２】
(i) [４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
４−ヒドロキシベンゾ−トリフルオリド(１０ｇ)のテトラヒドロフラン(１５０ml)溶液を攪拌しつつ、これに水素化ナトリウム(６０重量％油中分散液、２.９６g)を−７８℃で加えた。冷浴を除き、混合物を１時間攪拌し、次にブロモ酢酸メチル(７ml)を加えた。１時間後、水を加え、テトラヒドロフランを減圧留去し、残渣を酢酸エチルと２Ｍ塩酸との間に分配した。有機層を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(１２０ml)に溶解した。メタノール(３０ml)、水(３０ml)及び濃水酸化ナトリウム溶液(６ml)を加え、混合物をＲＴで一夜攪拌した。有機層を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと２Ｍ塩酸との間に分配した。有機物を分離し、乾燥し、減圧濃縮した。収量：１２.４２g。
1H-NMR DMSO-d6: δ 13.13 (1H, s), 7.65 (2H, d), 7.10 (2H, d), 4.80 (2H, s).
MS: APCI (-ve) 219 (M-1).
【０１３６】
(ii) [４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸(３−メチル−３−オキセタニル)メチルエステル
塩化オキサリル(１４ml)を工程(i)の生成物(１２.４２ｇ)とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド(２滴)とのジクロロメタン(１００ml)溶液に加え、ＲＴで７２時間攪拌した。混合物を減圧蒸発し、残渣をジクロロメタン(１００ml)に溶解し、次にトリエチルアミン(２０ml)と３−メチル−３−オキセタンメタノール(１７ml)を加えた。２時間後、混合物を水で洗浄し、減圧蒸発し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンで溶離した。収量：１４.２ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.66 (2H, d); 7.14 (2H, d); 4.98 (2H, s), 4.34 (2H, d); 4.24 (2H, s); 4.19 (2H, d), 1.21 (3H, s).
【０１３７】
(iii) ４−メチル−１−[[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル]−２,６,７−トリオキサビシクロ[２.２.２]オクタン
三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(１.４８ml)を工程(ii)の生成物(１４.２ｇ)のジクロロメタン溶液に−７８℃で加えた。冷浴を除き、混合物を３時間攪拌し、次にトリエチルアミン(６.２ml)を加えた。混合物を半容まで減圧濃縮し、次に濾過した。濾液を減圧蒸発し、次に残渣をシリカクロマトグラフィー(精製トリエチルアミン１カラム容を予備的に流したシリカ)で精製し、ジクロロメタンで溶離した。収量：１１.１ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.62 (2H, d); 7.14 (2H, d); 4.04 (2H, s); 3.91 (6H, s); 0.77 (3H, s).
MS: APCI (+ve) 305 (M+1).
【０１３８】
(iv) [２−ボロノ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
工程(iii)の生成物(９.４４ｇ)のＴＨＦ(１００ml)溶液を攪拌しつつ、これにｓｅｃ−ブチルリチウムの溶液(６６ml、１.４Ｍシクロヘキサン中)を１０分間にわたって滴加し、−７８℃で攪拌した。３時間後、混合物を５分間に−４０℃まで温め、次に−７８℃まで冷却した。硼酸トリメチル(１４.１ml)を加え、１０分後、反応を２Ｍ塩酸でクエンチした。混合物をＲＴに温め、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を集めて減圧濃縮した。残渣をメタノール(５００ml)に溶解し、次にボンドエルート−ＮＨ２樹脂(１８０ｇ)を加え、混合物を０.５時間振り混ぜ、次に濾過した。樹脂を１０％酢酸／メタノールで洗い、洗液を減圧濃縮し、高真空下に乾燥した。残渣をメタノール(５０ml)、テトラヒドロフラン(５０ml)及び飽和水酸化ナトリウム水溶液(２ml)に溶解し、３０分間放置後、２Ｍ塩酸(５０ml)を加え、有機層を減圧濃縮した。残留する水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、減圧濃縮した。収量：５.０５ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.07 (1H, s); 7.89 (2H, d); 7.75 (2H, dd); 7.14 (1H, d); 4.85 (2H, s).
MS: APCI (-ve) 263 (M-1).
【０１３９】
(v) [２−(２−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
工程(iv)の生成物(０.１ｇ)、２−ブロモチオフェン(０.１２ｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(０.０４６ｇ)及び炭酸ナトリウム(０.１２ｇ)の混合物をメタノール(２ml)中、ＣＥＭマイクロ波(１５０Ｗまでの可変ワット数)で１００℃に１０分間加熱した。混合物をＳＣＸ樹脂(スルホン酸樹脂)に注入し、カラムをメタノールで洗い、次に生成物をメタノール／アンモニアで溶離した。メタノール／アンモニア濾液を減圧濃縮し、次にボンドエルート−ＮＨ２樹脂に負荷した。樹脂をメタノールで洗い、次に生成物をメタノール／酢酸で溶離した。メタノール／酢酸濾液を濃縮し、残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した。収量：０.０３９ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.96 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.64 (1H, s), 7.23 (1H, d), 7.16 (1H, dd), 4.97 (2H, s)
MS: APCI (-ve) 301 (M-1).
【０１４０】
実施例１３〜１８
本実施例化合物は実施例１２と類似の方法で合成した。
【０１４１】
実施例１３
[２−(２−シアノ−３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
【化２３】
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.08 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.47 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.19 (1H, d), 4.59 (2H, s).
【０１４２】
実施例１４
[２−(２−クロロ−３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
【化２４】
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.77 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.11 (1H, d), 4.52 (2H, s).
MS: APCI (+ve) 335 (M+1).
【０１４３】
実施例１５
[２−(２,５−ジクロロ−３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
【化２５】
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.70 (1H, d), 7.64 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.16 (1H, d), 4.62 (2H, s).
【０１４４】
実施例１６
[２−(３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
【化２６】
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.13 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.61 (1H, d), 7.19 (1H, d), 4.86 (2H, s).
MS: APCI (-ve) 301 (M-1).
【０１４５】
実施例１７
[２−(５−アセチル−２−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
【化２７】
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.33 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.28 (1H, d), 4.72 (2H, s), 2.50 (3H, s) (under DMSO).
MS: APCI (-ve) 343 (M-1).
【０１４６】
実施例１８
[２−(２−フリル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
【化２８】
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H).
MS: APCI (-ve) 285 (M-1).
【０１４７】
実施例１９
(２Ｓ)−２−[４−(トリフルオロメチル)−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル)フェノキシ]プロパン酸
【化２９】
(i) ベンジル・２−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)フェニルエーテル
ベンジルブロミド(７.４４ml)を２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェノール(１６.７５ｇ)と炭酸カリウム(９.６ｇ)との混合物にアセトニトリル(２５０ml)中で加えた。ＲＴで一夜攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣をイソヘキサンと水との間に分配した。有機層を分離し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、塩水で洗い、乾燥し、 減圧濃縮して油状物を得た。ピペリジン(２ml)を油状物に加え、次に混合物をジエチルエーテルと２Ｍ塩酸との間に分配し、有機層を分離し、塩水で洗い、乾燥し、 減圧濃縮した。収量：１５.６ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.83 (1H, d); 7.53-7.30 (6H, m); 6.98 (1H, d); 5.22 (2H, s).
【０１４８】
(ii) [２−(ベンジルオキシ)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸
工程(i)の生成物(ＴＨＦ１５ml中１０ｇ、５ml)溶液をマグネシウム削片とＴＨＦ(１０ml)との混合物に加えた。反応が開始した時に反応温度を５０℃に維持する速度で残りの溶液を加えた。１時間後、溶液を硼酸トリメチル(６.８ml)のＴＨＦ(１５ml)溶液に０℃で加えた。混合物ＲＴまで温め、２時間攪拌し、次に水に注入した。沈殿を濾過し、シリカクロマトグラフィーで精製し、２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離した。収量：４.５ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.02 (2H, s), 7.76 (1H, d), 7.70 (1H, m), 7.50 (2H, d), 7.41 (2H, m), 7.34 (1H, m), 7.21 (1H, d), 5.25 (2H, S).
【０１４９】
(iii) ４,４,５,５−テトラメチル−２−[２−(フェニルメトキシ)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３,２−ジオキサボロラン
ピナコール(１.８２ｇ)を工程(ii)の生成物(４.５４ｇ)のジエチルエーテル(４０ml)溶液に加え、ＲＴで２０時間攪拌した。反応液をジエチルエーテル(１００ml)で希釈し、塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮した。収量：５.７ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.82 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (t, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 1.32 (s, 12H).
【０１５０】
(iv) ２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)フェノール
１０％Ｐｄ／Ｃ(０.５ｇ)を工程(iii)の生成物のＥｔＯＡｃ(８０ml)溶液に加え、ＲＴ、１バールで１時間水素化し、さらに３バールで３時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して固体の生成物を得た。収量：４.２ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 9.99 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 1.3 (d, 12H).
【０１５１】
(v) ２−[２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸・１,１−ジメチルエチルエステル
工程(iv)の生成物(２.８６ｇ)、Ｒ−乳酸ｔ−ブチル(１.４６ｇ)及びトリフェニルホスフィン(２.６２ｇ)のＴＨＦ(５０ml)溶液を攪拌しつつ、これにアゾジカルボン酸ジエチル(１.９７ml)を０℃で加えた。混合物をＲＴまで温め、ＲＴで一夜攪拌し、次に溶媒を減圧蒸発した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／イソヘキサンで溶離した。収量：４.０ｇ。
【０１５２】
(vi) ２−[２−ボロノ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
ＴＦＡ(１０ml)を工程(v)の生成物(４.０ｇ)のＤＣＭ(１００ml)溶液に加え、３０分間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣を１Ｍ塩酸(３０ml)とアセトニトリル(３０ml)との混合物に溶解した。１時間後、混合物を蒸発乾固し、１Ｍ水酸化ナトリウムに溶解し、エーテルで洗い、濃塩酸でｐＨ２に調整した。水層はジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル層を塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮した。収量：２.０ｇ。粗製の物質を工程(vii)に進めた。
【０１５３】
(vii) (２Ｓ)−２−[４−(トリフルオロメチル)−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ]プロパン酸
工程(vi)の生成物(０.１ｇ)、４−ブロモ−１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール(０.０６８ｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(０.０５ｇ)、炭酸カリウム(０.２ｇ)の混合物をジオキサン(２ml)中、ＣＥＭマイクロ波(１５０Ｗまでの可変ワット量)で１００℃に２０分間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した。収量：０.００５ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.52 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 6.95 (1H, d), 4.55 (1H, q), 3.68 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.04 (3H, s), 1.35 (3H, d).
MS: APCI (-ve) 341 (M-1).
【０１５４】
実施例２０
(２Ｓ)−２−[２−[１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸
【化３０】
(i) １−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル・トリフルオロメタンスルホネート
１−メチル−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−オール(１.１４ｇ)とトリエチルアミン(０.５０ml)とのＤＣＭ(２５ml)溶液を攪拌しつつ、これにトリフルオロメタンスルホン酸無水物(１.１５ml)を０℃で滴加した。２時間後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(０.５ml)を追加し、ＤＣＭ層を水で洗浄し、乾燥し、減圧蒸発した。収量：２ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 6.43 (1H, s), 3.90 (3H, s).
【０１５５】
(ii) (２Ｓ)−２−[２−[１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸
副題化合物は工程の生成物(i)を用いて実施例１９の方法によって製造した。収量：０.０１５ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.78 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.11 (1H, d), 6.86 (1H, s), 4.77 (1H, q), 3.88 (3H, s), 1.39 (3H, d).
MS: APCI (-ve) 381 (M-1).
【０１５６】
実施例２１
(２Ｓ)−２−[２−[１−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸
【化３１】
標記化合物は実施例２０の方法によって製造した。収量：０.０３ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.17 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.53 (1H, s), 7.16 (1H, d), 4.99 (1H, q), 4.05 (3H, s), 1.54 (3H, d).
MS: APCI (-ve) 381 (M-1).
【０１５７】
実施例２２
(２Ｓ)−２−[２−{１−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸
【化３２】
(i) ４−ブロモ−Ｎ,Ｎ,３−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド
カリウムｔ−ブトキシドの溶液(ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１８ml)を４−ブロモ−３−メチルピラゾール(２.９１ｇ)のＴＨＦ(２０ml)溶液に加えた。混合物をＲＴで２０分間攪拌し、次にジメチルスルファモイルクロリド(１.９４ml)を加え、一夜攪拌した。溶媒を減圧蒸発し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.47 (1H, s), 2.85 (6H, s), 2.23 (3H, s).
【０１５８】
(ii) (２Ｓ)−２−[２−{１−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸
副題化合物は工程(i)の生成物を使用して実施例１９の方法によって製造した。収量：０.０５ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.40 (1H, s), 7.64 - 7.60 (2H, m), 7.07 (1H, d), 4.83 (1H, q), 2.87 (6H), 2.31 (3H, s), 1.42 (3H, d).
MS: APCI (-ve) 420 (M-1).
【０１５９】
実施例２３
{[２−(３−シアノフェニル)ピリジン−３−イル]オキシ}酢酸
【化３３】
(i) [(２−ブロモピリジン−３−イル)オキシ]酢酸エチル
２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン(１ｇ)、炭酸カリウム(０.８７３ｇ)及びブロモ酢酸エチル(０.６４ml)の混合物をＤＭＦ(１０ml)中、ＲＴで一夜攪拌し、次に水中に注入した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。収量１.４ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.00 (1H, dd), 7.46 (1H, dd), 7.38 (1H, dd), 4.99 (2H, s), 4.17 (2H, q), 1.21 (3H, t).
【０１６０】
(ii) {[２−(３−シアノフェニル)ピリジン−３−イル]オキシ}酢酸
工程(i)の生成物(０.７ｇ)、３−シアノベンゼンボロン酸(０.３９ｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液(８ml)の混合物をエタノール(８ml)及びトルエン(１６ml)中、８０℃で２４時間加熱した。混合物を酢酸エチルと塩水との間に分配し、有機層を分離し、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.45 (1H, dd), 8.36 - 8.31 (2H, m), 7.87 (1H, dt), 7.67 (1H, dt), 7.59 (1H, dd), 7.43 (1H, dd), 4.90 (2H, s).
MS: ESI (-ve) 253.
【０１６１】
実施例２４
({２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)酢酸
【化３４】
(i) [２−クロロ−４−(メチルチオ)フェニル]ボロン酸
ｎ−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中２.５Ｍ、３９０ml)を２.５時間にわたって４−ブロモ−３−クロロメチルチオフェノール(２３２ｇ)及びトリイソプロピルボレート(２２４ml)のＴＨＦ(７５０ml)とトルエン(１Ｌ)との溶液に−７０℃で滴加した。１時間攪拌後、混合物を放置して−３０℃まで温め、２Ｍ塩酸(１Ｌ)を加えて反応をクエンチした。混合物を６８時間攪拌し、有機層を分離し、水層をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を集めて水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して固体を得、これを２％ｔ−ブチルメチルエーテル／イソヘキサン中で粉砕した。収量：１４９ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.80 (1H, d); 7.16 (1H, s); 7.13 (1H, d); 6.35 (2H, s); 2.49 (3H, s).
【０１６２】
(ii) ２−[２−クロロ−４−(メチルチオ)フェニル]−６−メチルピリジン−３−オール
副題化合物は工程(i)の生成物及び６−ヨード−２−ピコリン−５−オールを使用して実施例２３／工程(ii)の方法によって製造した。収量：０.４ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 9.64 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.26 (2H, d), 7.18 (1H, d), 7.09 (1H, d), 2.37 (3H, s), 2.54 (3H, s).
【０１６３】
(iii) ({２−[２−クロロ−４−(メチルチオ)フェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)酢酸エチル
副題化合物は工程(ii)の生成物を用いて実施例２３／工程(i)の方法によって製造した。収量：０.２５ｇ。
【０１６４】
(iv) ({２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)酢酸
工程(iii)の生成物(０.２５ｇ)及びＭＣＰＢＡ(０.２８ｇ)のＤＣＭ(５ml)溶液をＲＴで一夜攪拌し、次に溶媒を減圧留去した。残渣を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１ml)とＴＨＦに溶解し、混合物とをＲＴで７２時間攪拌した。混合物をＲＰＨＰＬＣで精製した。収量：０.０３ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.04 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.25 (1H, d), 4.45 (2H, s), 3.34 (3H, s), 2.42 (3H, s).
MS: APCI (-ve) 354 (M-1).
【０１６５】
実施例２５
(２Ｓ)−２−({２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)プロパン酸
【化３５】
(i) ２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−メチルピリジン−３−オール
トリフルオロ酢酸(０.２６ml)を実施例２４／工程(ii)の生成物(０.４４７ｇ)のＤＣＭ(２０ml)の溶液に加えた。５分後、ＭＣＰＢＡ(０.７７ｇ)を加え、混合物をＲＴで一夜攪拌し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗い、乾燥し、減圧濃縮した。収量：０.３ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 9.91 (1H, s), 8.04 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.17 (1H, d), 3.34 (3H, s), 2.39 (3H, s).
【０１６６】
(ii) (２Ｓ)−２−({２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)プロパン酸
副題化合物は工程(i)の生成物を用いて実施例１９／工程(v)〜工程(vi)の方法によって製造した。収量：０.２６ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.07 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.33 (1H, d), 4.92 (1H, q), 3.35 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.38 (3H, d).
MS: APCI (-ve) 368 (M-1).
【０１６７】
実施例２６
{[６−アミノ−２−(３−シアノフェニル)ピリジン−３−イル]オキシ}酢酸
【化３６】
(i) ３−(６−アミノ−３−メトキシピリジン−２−イル)ベンゾニトリル
副題化合物は６−ブロモ−５−メトキシ−２−ピリジンアミン及び３−シアノフェニルボロン酸を用いて実施例２３／工程(ii)の方法によって製造した。収量：０.３ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.25 (1H, m), 8.23 (1H, ddt), 7.79 (1H, dt), 7.62 (1H, td), 7.41 (1H, d), 6.53 (1H, d), 5.68 (2H, s), 3.74 (3H, s).
【０１６８】
(ii) ３−(６−アミノ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル)ベンゾニトリル
三臭化ホウ素(ＤＣＭ中１Ｍ、４.６ml)を工程(i)の生成物(０.２６ｇ)のＤＣＭ(１０ml)溶液に０℃で加え、ＲＴまで温め、５日間攪拌し、次に３時間加熱還流し、冷却し、氷を加えて反応を止めた。生成した沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０.１４ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 9.25 (1H, s), 8.42-8.37 (2H, m), 7.74 (1H, dt), 7.60 (1H, td), 7.14 (1H, d), 6.44 (1H, d), 5.47 (2H, s).
【０１６９】
(iii) {[６−アミノ−２−(３−シアノフェニル)ピリジン−３−イル]オキシ}酢酸
副題化合物は工程(ii)の生成物を用いて実施例１９／工程(v)〜工程(vi)の方法によって製造した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.36 (1H, t), 8.24 (1H, dt), 7.89 (1H, dt), 7.72-7.60 (2H, m), 6.73 (1H, d), 4.72 (2H, s).
【０１７０】
実施例２７
Ｎ−[４−クロロ−２−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)フェニル]グリシン
【化３７】
(i) １−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−５−メトキシ−１Ｈ−インド−ル
４−クロロ−２−フルオロ−ニトロベンゼン(１.１９ｇ)、５−メトキシインドール(１ｇ)及び炭酸カリウム(０.９４ｇ)の混合物をＮＭＰ(７ml)中、６０℃で４時間、続いて７０℃で１６時間加熱した。混合物をジエチルエーテルと水との間に分配し、有機層を分離し、水で洗浄し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液、塩水で洗い、乾燥し、減圧蒸発した。収量：１.４８ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.22 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.16 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.80 (1H, dd), 6.65 (1H, d), 3.78 (3H, s).
【０１７１】
(ii) ４−クロロ−２−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)アニリン
工程(i)の生成物(１.４８ｇ)及び鉄粉(１.５ｇ)を酢酸中、ＲＴで１６時間攪拌し、続いてセライトで濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルと炭酸カリウム水溶液との間に分配し、有機層を分離し、乾燥し、減圧濃縮した。収量：０.８３８ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.36 (1H, d), 7.21 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 7.10 (1H, d), 6.92 (2H, m), 6.79 (1H, dd), 6.59 (1H, d), 4.91 (2H, s), 3.77 (3H, s).
【０１７２】
(iii) Ｎ−[４−クロロ−２−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)フェニル]グリシン酸エチル
工程(ii)の生成物(０.８３８ｇ)、酢酸ナトリウム(０.７６ｇ)及びブロモ酢酸エチル(０.５１ml)をエタノール(６ml)中、２４時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機層を分離し、塩水で洗い、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、１０〜２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.38 (1H, d), 7.34 (1H, dd), 7.17 (2H, m), 7.00 (1H, d), 6.80 (1H, dd), 6.76 (1H, d), 6.65 (1H, d), 4.99 (1H, t), 4.09 (2H, q), 3.92 (2H, d), 3.79 (3H, s), 1.18 (3H, t).
【０１７３】
(iv) Ｎ−[４−クロロ−２−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)フェニル]グリシン
工程(iii)の生成物をＴＨＦ(３ml)及び２Ｍ 水性水酸化ナトリウム(４ml)中、ＲＴで３時間攪拌し、次にジエチルエーテルと水との間に分配した。水層を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を乾燥し、減圧濃縮した。残渣はＲＰＨＰＬＣで精製した。収量：０.１３ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.39 (1H, d), 7.34 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.01 (1H, d), 6.79 (1H, dd), 6.76 (1H, d), 6.65 (1H, dd), 4.86 (1H, t), 3.84 (2H, d), 3.79 (3H, s).
MS: APCI (-ve) 329 (M-1).
【０１７４】
実施例２８
Ｎ−[４−クロロ−２−(５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル)フェニル]グリシン
【化３８】
標記化合物は実施例２７の方法によって製造した。収量：０.１０２ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.22 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 7.35 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 7.18 (1H, d), 6.86 (1H, dd), 6.70 (1H, d), 4.85 (1H, s), 3.29 (2H, s).
MS: APCI (-ve) 324 (M-1).
【０１７５】
実施例２９
Ｎ−{４−クロロ−２−[５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]フェニル}グリシン
【化３９】
標記化合物は実施例２７の方法によって製造した。収量：０.１２ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 12.65 (1H, s), 8.28 (1H, d), 7.66 (1H, m), 7.65 (1H, d), 7.38 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 7.23 (1H, d), 6.95 (1H, dd), 6.78 (1H, d), 5.06 (1H, t), 3.81 (2H, d), 3.18 (3H, s).
MS: APCI (-ve) 377 (M-1).
【０１７６】
実施例３０
[(５−クロロ−３'−シアノビフェニル−２−イル)チオ]酢酸
【化４０】
(i) [(２−ブロモ−４−クロロフェニル)チオ]酢酸
チオグリコール酸(０.４３ml)を水素化ナトリウム(油中６０重量％、０.５ｇ)とＤＭＳＯ(５ml)との混合物に滴加した。３０分後、２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼン(０.５８ml)を加え、混合物を３時間１００℃に加熱した。冷却後、水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮した。収量：０.９５７ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.76 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 3.93 (2H, s).
【０１７７】
(ii) [(２−ブロモ−４−クロロフェニル)チオ]酢酸メチル
(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液(ジエチルエーテル中２Ｍ、２ml)を工程(i)の生成物(０.６８ｇ)のメタノール(５ml)溶液に加え、１０分間ＲＴで攪拌した。溶媒を減圧留去して油状物を得た。収量：０.６４ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.77 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.33 (1H, dd), 4.05 (2H, s), 3.66 (3H, s).
【０１７８】
(iii) [(５−クロロ−３'−シアノビフェニル−２−イル)チオ]酢酸
標記化合物は工程(ii)の生成物及び３−シアノフェニルボロン酸を用いて実施例８／工程(ii)及び実施例２７／工程(iv)の方法によって製造した。収量：０.０２８ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 12.82 (1H, bs), 7.90 (2H, m), 7.76 (1H, dt), 7.67 (1H, t), 7.49 (2H, d), 7.38 (1H, t), 3.77 (2H, s).
MS: APCI (-ve) 302 (M-1).
【０１７９】
実施例３１
３−[４'−(メチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
【化４１】
(i) ３−[４'−(メチルチオ)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸メチル
副題化合物は実施例１０／工程(ii)の生成物及び４,４,５,５−テトラメチル−２−[４−(メチルチオ)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３,２−ジオキサボロラン[WO 2004 089885A1]を用いて実施例８／工程(ii)及び実施例９／工程(ii)の方法で製造した。
1H-NMR CDCl3: δ 8.42 (1H, d), 7.86 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.45 (1H, s), 3.63 (3H, s), 3.27 (3H, s), 2.93 (2H, t), 2.52 (2H, t).
【０１８０】
(ii) ３−[４'−(メチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
標記化合物は実施例９／工程(iv)の方法により工程(i)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 12.16 (1H, s), 8.32 (2H, d), 8.05 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.68 (1H, d), 3.38 (3H, s), 2.82 (2H, t), 2.52 (2H, t).
MS: APCI (-ve) 439 (M-1).
【０１８１】
実施例３２
３−(５−クロロ−３'−シアノビフェニル−２−イル)プロパン酸
【化４２】
(i) (４−クロロ−２−ヨードベンジル)マロン酸
４−クロロ−２−ヨードトルエン(１６.５ｇ)、Ｎ−ブロモサクシンイミド(１２.５ｇ)、過酸化ベンゾイル(０.５ｇ)及び酢酸エチル(３００ml)をフラスコに入れ、ハロゲンランプで４時間照射し、冷却し、溶媒を減圧留去した。イソヘキサン(３００ml)を加え、得られる固体を濾過した。濾液を減圧濃縮した。ＤＭＦ(２０ml)を加え、溶液をマロン酸ジメチルのナトリウム塩[マロン酸ジメチル(１０.７ml)を水素化ナトリウム(６０重量％、２.８ｇ)のＤＭＦ(８０ml)溶液に滴加し、１時間攪拌して製造]混合物に加えた。１時間攪拌後、混合物を２ＭのＨＣｌでクエンチし、エーテルと水との間に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をメタノール(４０ml)／ＴＨＦ(４０ml)に溶解し、次に２Ｍ水酸化ナトリウム(１００ml)と一夜攪拌し、次に還流下に６時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルで抽出した。水層を２ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮した。収量：１４.４ｇ。
MS: ESI (-ve) 353 (M-1).
【０１８２】
(ii) ３−(４−クロロ−２−ヨードフェニル)プロパン酸メチルエステル
工程(i)の生成物(１４.４ｇ)を１３０℃に２時間加熱し、次にＲＴに冷却した。メタノール(２５０ml)、次に塩化トリメチルシリル(３０ml)を加え、混合物をＲＴで１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離した。収量９.８４ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.8 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.17 (1H, d), 3.68 (3H, s), 3.02 (2H, t), 2.61 (2H, t).
【０１８３】
(iii) ３−(５−クロロ−３'−シアノビフェニル−２−イル)プロパン酸メチル
副題化合物は工程(ii)の生成物及び３−シアノフェニルボロン酸を用いて実施例８／工程(iv)の方法によって製造した。
1H-NMR CDCl3: δ 7.71-7.68 (1H, m), 7.63-7.52 (3H, m), 7.32 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.18 (1H, s), 3.61 (3H, s), 2.84 (2H, t), 2.41 (2H, t).
【０１８４】
(iv) ３−(５−クロロ−３'−シアノビフェニル−２−イル)プロパン酸
標記化合物は工程(iii)の生成物を用い実施例９／工程(iv)の方法で製造した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 12.10 (1H, s), 7.91-7.86 (2H, m), 7.73-7.64 (2H, m), 7.46-7.4 (2H, m), 7.28 (1H, s), 2.72 (2H, m), 2.38 (2H, t).
MS: APCI (-ve) 439 (M-1).
【０１８５】
実施例３３
３−[２',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
【化４３】
(i) ３−[２',５−ジクロロ−４'−(メチルチオ)ビフェニル−２−イル]プロパン酸メチル
副題化合物は、実施例３２／工程(iii)の生成物及び[２−クロロ−４−(メチルチオ)フェニル]ボロン酸[WO 2004 089885A1]を用いて、実施例８／工程(ii)の方法によって製造した。
1H-NMR CDCl3: δ 7.32-7.29 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.21 (1H, d), 7.17 (1H, s), 7.13-7.11 (1H, m), 3.6 (3H, s), 2.82-2.65 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.41 (2H, t).
【０１８６】
(ii) ３−[２',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸メチル
副題化合物は工程(i)の生成物を用いて実施例９／工程(ii)の方法によって製造した。
MS: ESI (+ve) 357 (M-OMe).
【０１８７】
(iii) ３−[２',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
標記化合物は工程(ii)の生成物を用いて実施例９／工程(iv)の方法によって製造した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 12.12 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.98 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.5-7.44 (2H, m), 7.24 (1H, s), 3.37 (3H, s), 2.68-2.35 (4H, m).
MS: APCI (-ve) 371 (M-1).
【０１８８】
実施例３４
３−[３'−フルオロ−４'−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
【化４４】
(i) １−(４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル)ピロリジン
塩化オキサリル(０.６５ml)を４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸(１.５ｇ)のＤＣＭ(２０ml)溶液に加え、続いてＤＭＦ(触媒量)を加えた。混合物を１時間攪拌し、次にトルエンを加え、減圧蒸発した。残渣をＤＣＭ(２０ml)に再度溶解し、ピロリジン(１.２ml)を加え、次に一夜攪拌した。混合物を水とＤＣＭとの間に分配し、乾燥し、溶媒を留去して副題化合物を得た。収量：２ｇ。
【０１８９】
(ii) ２−フルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)安息香酸
トリシクロヘキシルホスフィン(２.２１ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(０.３４ｇ)及びジオキサン(３０ml)をフラスコに入れ、３０分間攪拌した。ビス(ピナコラト)ジボラン(１.９６ｇ)、工程(i)の生成物及び酢酸カリウム(１.１２ｇ)を加え、混合物を１６時間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間に分配し、乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、５０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離した。収量：９.８４ｇ。
MS: ESI (+ve) 320 (M+1).
【０１９０】
(iii) ３−[３'−フルオロ−４'−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
実施例１０／工程(ii)の生成物(２８０mg)、工程(ii)の生成物(２９０mg)、塩化[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(３３mg)、炭酸ナトリウム(１９０mｇ)及びジオキサン(１０ml)をフラスコに入れ、９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を２ＭのＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して標記化合物を得た。収量：３０mg。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.78-7.26 (6H, m), 3.52-3.48 (2H, t), 2.88-2.83 (2H, t), 3.25-3.17 (2H, t), 2.44-2.38 (2H, t), 1.99-1.82 (4H, m).
MS: APCI (-ve) 408 (M-1).
【０１９１】
実施例３５
３−[２'−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
【化４５】
標記化合物は実施例１０／工程(ii)の生成物及び[２−クロロ−４−(メチルチオ)フェニル]ボロン酸[WO 2004 089885A1]を用いて実施例８／工程(iv)及び実施例９／工程(iv)の方法によって製造した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 12.31 (1H, s), 8.165-8.16 (1H, s), 8.0 (1H, d), 7.8-7.66 (3H, m), 7.52 (1H, s), 3.37 (3H, s), 2.76-2.55 (2H, m), 2.46-2.32 (2H, t).
MS: APCI (-ve) 405 (M-1).
【０１９２】
実施例３６
３−[４'−(エチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
【化４６】
(i) ４−ブロモ−１−(エチルチオ)−２−(トリフルオロメチル)ベンゼン
ナトリウムチオエトキシド(３.６４ｇ)及び５−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフルオリド(７.７１ｇ)の混合物をＤＭＦ(１５ml)中５０℃で１.５時間加熱し、次に水に注入し、エーテルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮した。収量：６.７８ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 7.52(1H, d); 7.34(1H, dd); 7.11(1H, d); 2.93(2H, q), 1.33(3H, t).
【０１９３】
(ii) [４−(エチルチオ)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸
ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.９Ｍ、１０ml)を工程(i)の生成物(６.６５ｇ)及びホウ酸トリイソプロピル(６ml)のＴＨＦ(２０ml)溶液に−７８℃で滴加した。１時間攪拌し、次に水性ＨＣｌ(１６ml)を加えて反応をクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、５０％ペトロール／エーテルで溶離した。収量：１.７６ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.17 (1H, s), 7.89-7.69 (2H, m), 3.04 (2H, q), 1.03 (3H, t).
【０１９４】
(iii) ３−[４'−(エチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
標記化合物は実施例１０／工程(ii)の生成物及び前工程(ii)の生成物を用いて実施例８／工程(iv)の方法及び実施例９／工程(iv)の方法によって製造した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.26-8.24 (1H, d), 8.06 (2H, t), 7.72-7.58 (3H, m), 3.46-3.41 (2H, t), 2.74-2.67 (2H, t), 2.12-2.08 (2H, t), 1.23-1.19 (3H, t).
MS: APCI (-ve) 453 (M-1).
【０１９５】
実施例３７
３−[３'−シアノ−５'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
【化４７】
標記化合物は実施例１０／工程(ii)の生成物及び(３−シアノ−５−フルオロフェニル)ボロン酸を用いて実施例８／工程(iv)の方法及び実施例９／工程(iv)の方法によって製造した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 12.31 (1H, s), 8.06-8.00 (2H, m), 7.79-7.77 (1H, d), 7.67-7.58 (3H, m), 2.7-2.66 (2H, t), 2.45-2.42 (2H, t).
MS: APCI (-ve) 336 (M-1).
【０１９６】
実施例３８
３−[３'−シアノ−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
【化４８】
標記化合物は実施例１０／工程(ii)の生成物及び(３−シアノフェニル)ボロン酸を用いて実施例８／工程(iv)の方法及び実施例９／工程(iv)の方法によって製造した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 12.32 (1H, s), 7.91-7.89 (2H, m), 7.75-7.54 (4H, m), 7.53 (1H, s), 2.7-2.83-2.79 (2H, t), 2.44-2.33 (2H, t).
MS: APCI (-ve) 318 (M-1).
【０１９７】
実施例３９
３−[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
【化４９】
(i) ４−ブロモ−２−フルオロ−１−(フェニルチオ)ベンゼン
亜硝酸イソアミル(２.０２ml)を４−フルオロ−２−クロロアニリン(２ｇ)、ジフェニルジスルフィド(２.２２ｇ)、及びアセトニトリル(３０ml)の混合物に加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して副題化合物を得た。収量：１.０４ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.5-7.38 (4H, m), 7.26-7.21 (3H, m), 7.08-6.9 (1H, m).
【０１９８】
(ii) ４−ブロモ−２−フルオロ−１−(フェニルスルホニル)ベンゼン
ＭＣＰＢＡ(４.１７ｇ)を工程(i)の生成物(１.０４ｇ)のジクロロメタン(２０ml)溶液に加え、２時間攪拌した。反応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、次に炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。有機層を乾燥し、次に減圧濃縮して副題化合物を得た。収量：１.１５ｇ。
1H-NMR CDCl3: δ 7.5-7.38 (4H, m), 7.26-7.20 (3H, m), 7.02 (1H, m).
【０１９９】
(iii) ３−[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
標記化合物は実施例３２／工程(ii)の生成物及び工程(ii)の生成物を用いて実施例８／工程(iv)の方法及び実施例９／工程(iv)の方法によって製造した。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.12-8.06 (1H, t), 8.01-7.93 (2H, m), 7.8-7.62 (3H, m), 7.51-7.29 (4H, m), 7.14-7.13 (1H, s), 2.73-2.69 (2H, t), 2.40-2.63 (2H, t).
MS: APCI (-ve) 417 (M-1).
【０２００】
実施例４０
３−[５−クロロ−４'−(ピリジン−２−イルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
【化５０】
(i) ２−[(４−ブロモフェニル)チオ]ピリジン
水素化ナトリウム(６０重量％、０.２１１ｇ)を４−ブロモベンゼンチオール(１ｇ)のＤＭＦ(２０ml)溶液に加え、３０分間攪拌し、次に２−クロロピリジン(０.５ml)を加えた。反応混合物を８０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、次に有機層を乾燥し、減圧蒸発した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、５０％エーテル／イソヘキサンで溶離した。収量：１ｇ。
【０２０１】
(ii) ２−[(４−ブロモフェニル)スルホニル]ピリジン
副題化合物は工程(i)の生成物を用いて実施例３９／工程(ii)の方法によって製造した。
MS: ESI (+ve) 299 (M+H).
【０２０２】
(iii) ３−[５−クロロ−４'−(ピリジン−２−イルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸
工程(ii)の生成物(０.６ｇ)、テトラキスパラジウムトリフェニルホスフィン(0)(０.２３ｇ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１ｇ)、酢酸カリウム(０.８８ｇ)及びＤＭＦ(２０ml)をフラスコに添加し、４時間９０℃で攪拌した。実施例９／工程(iv)の生成物(０.６ｇ)とフッ化セシウム(１モル当量)とを加え、９０℃で８時間攪拌した。反応物を冷却し、水で希釈し、次に酢酸エチル抽出し、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルで溶離した。この生成物を６Ｎ−ＨＣｌ(２０ml)に溶解し、８０℃に４時間加熱し、次に炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチした。酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して標記化合物を得た。収量：０.１ｇ。
1H-NMR DMSO-d6: δ 8.74-8.72 (1H, m), 8.27-8.24 (1H, d), 8.19-8.15 (1H, t), 8.04-8.01 (2H, d), 7.69-7.63 (1H, m), 7.61 (2H, d), 7.44-7.43 (2H, m), 7.41 (1H, s), 2.71-2.65 (2H, t), 2.37-2.32 (2H, t).
MS: APCI (-ve) 400 (M-1).
【０２０３】
薬理データ
リガンド結合検定
[３Ｈ]ＰＧＤ２はPerkin Elmer Life Sciences社から１００〜２１０Ｃｉ／ミリモルの放射能を持つものを購入した。その他の試薬は全て分析級とした。
【０２０４】
ｒｈＣＲＴｈ２／Ｇα１６を発現するＨＥＫ細胞を常法により、１０％ウシ胎児血清(HyClone社)、１mg/mlゲネチシン、２ｍＭのＬ−グルタミン及び１％非必須アミノ酸を添加したＤＭＥＭ中に保持した。膜を製造するために、接着遺伝子移入ＨＥＫ細胞を２層組織培養ファクトリー(Fisher、カタログ番号TKT-１７０-０７０E)でコンフルエンスまで増殖させた。受容体発現の最高レベルを培養の最終１８時間に５００ｍＭ酪酸ナトリウムを存在させること」によって誘導した。接着細胞は燐酸緩衝食塩水(ＰＢＳ、ファクトリー当り５０ml)で一回洗浄し、ファクトリー当り５０mlの氷冷膜ホモジナイズ緩衝液[２０ｍＭのＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、０.１ｍＭジチオスレイトール、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド及び１００μｇ/mlバチトラシン]を加えて脱着した。細胞を２２０×ｇ、１０分間４℃で遠心分離してペレット化し、原容積の半容量の新鮮な膜ホモジェネート化緩衝液に再度懸濁し、次にPolytronホモゲナイザーを用いて２×２０秒間バーストによって破壊したが、この全工程ではチューブを氷中に保持した。非破壊細胞を２２０×ｇ、１０分間４℃で遠心分離して除去し、膜分画を９００００×ｇ、３０分間４℃で遠心分離してペレット化した。最終ペレットを細胞ファクトリー当り膜ホモジナイズ緩衝液４mlに再度懸濁し、蛋白質含量を測定した。膜は適量に分けて−８０℃で保存した。
【０２０５】
全検定はCorning透明底白色９６穴ＮＢＳプレート(Fisher)中で行った。検定前に、ＳＰＡ／ＰＶＴ／ＷＧＡビーズ(Amersham)にＣＲＴｈ２を含むＨＥＫ細胞膜をコーティングした。このコーティングのためにはビーズを膜とインキュベーションしたが、典型的にはビーズ１mg当り膜蛋白質２５μｇを４℃で一夜定常的に攪拌した(最適コーティング濃度は膜の各バッチ毎に測定した)。ビーズを遠心分離(８００×ｇ、７分、４℃)してペレット化し、検定緩衝液(５ｍＭ塩化マグネシウム添加５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４)で１回洗い、最後に検定緩衝液にビーズ濃度１０mg/mlになるように再度懸濁した。
【０２０６】
各検定液は検定緩衝液に６.２５ｎＭの[３Ｈ]ＰＧＤ２液２０μＬ、検定緩衝液中膜飽和ＳＰＡビーズ２０μＬ、及び化合物溶液又は１３,１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２(非特異的結合を測定するためのＤＫ−ＰＧＤ２、Cayman chemical company)１０μＬを添加したものである。すなわち、化合物及びＤＫ−ＰＧＤ２はＤＭＳＯに溶解し、同溶媒で必要最終濃度の１００×に希釈した。検定緩衝液を加えて最終濃度１０％ＤＭＳＯ(ここでは化合物は必要な最終濃度の１０×であった)とし、この溶液を検定プレートに加えた。検定用プレートをＲＴで２時間インキュベーションし、Wallac Microbeta液体シンチレーションカウンター(ウェル当り１分)でカウントした。
【０２０７】
式(Ｉ)で示される化合物は１０μＭ以下(＜)のＩＣ５０値を示す。特に、実施例１１はｐＩＣ５０＝７.２を示し、実施例２２はｐＩＣ５０＝８.０を示し、及び実施例３１はｐＩＣ５０＝７.４を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
ＸはＹＣＲ１Ｒ２又はＣＲ３＝ＣＲ４である；
Ａはアリール又はヘテロアリールであるが、この基は要すれば水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここに、ｎは０、１又は２である)、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７又はＣ１〜６アルキルから独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよく、この後ろの１個の基は要すればハロゲン原子１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
Ｂはアリール又はヘテロアリールであるが、この基は要すれば水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ８、ＮＨＣＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＲ８、ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ１〜６アルキルから独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよく、この後ろの４個の置換基は要すればハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここに、ｎは０、１又は２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及びＮＲ６ＳＯ２Ｒ５から独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
Ｘ及びＢは相互にオルト位で該アリール環又はヘテロアリール環に結合する；
Ｙは結合、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここにｎは０、１又は２である)、ＮＲ３又はＣＲ１Ｒ２である；
Ｒ１及びＲ２は独立に水素原子、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ１〜６アルキル基を示すが、後ろの４個の基は要すればハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ３、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここに、ｎは０、１又は２である)から独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
又は
Ｒ１及びＲ２は一緒になって要すればＯ、Ｓ、ＮＲ１１から選択された原子１個又はそれ以上を含んでいてもよい３〜８員環を形成できるが、それ自体は要すればＣ１〜Ｃ３アルキル又はハロゲン１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
Ｒ３及びＲ４は独立に水素又はＣ１〜６アルキルを示す；
Ｒ５はＣ１〜６アルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであるが、この基は要すればハロゲン原子１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
Ｒ６及びＲ７は独立に水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを示すが、この基は要すればハロゲン原子１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
Ｒ８はアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ１〜６アルキルを示すが、後ろの２個の基は要すればハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６及びＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここに、ｎは０、１又は２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及びＮＲ６ＳＯ２Ｒ５から独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
Ｒ９及びＲ１０は独立にアリール又はヘテロアリール、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ１〜６アルキルを示すが、後ろの２個の基は要すればハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６及びＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここに、ｎは０、１又は２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ2ＮＲ６Ｒ７及びＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
又は
Ｒ９及びＲ１０はそれらが結合する窒素原子と一緒になって要すればＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここに、ｎは０、１又は２である)、ＮＲ１１から選択される原子１個又はそれ以上を含んでいてもよい３〜８員飽和ヘテロ環を形成できるが、それ自体は要すればハロゲン又はＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよいものとする；及び
Ｒ１１は水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ５又はＣＯＣ１〜Ｃ４アルキルを示す；
但し：
●ＹがＯであり、Ａ＝フェニルである時には、Ｂはアリール、又は窒素原子１個又はそれ以上を含む６員へテロ芳香環、又はＯ、Ｎ、Ｓ原子１個又はそれ以上を含む６,６−又は６,５−縮合二環式環ではないものとする；及び
●ＹがＯであり、Ｂがフェニル、又はＯ、Ｎ、Ｓ原子１個又はそれ以上を含む６,６−又は６,５−縮合二環式環である時には、Ａはアリールではないものとする]
で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項２】
Ａが、酸に対してパラ位でハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ又はＣ１〜３アルキルで置換されているフェニル又は窒素原子１個又はそれ以上を含む６員ヘテロ芳香環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、酸に対してパラ位でハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ又はＣ１〜３アルキルで置換されているフェニル又はピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ２ＮＭe、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣＨＣＨ３Ｏである、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ２ＮＭｅ、ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨである、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが、いずれも要すれば請求項１に定義した通りに置換されていてもよいフェニル、ピラゾール、チエニル、フリル又はインドリルである、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
次の化合物から選択される請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容される塩：
(４−クロロ−２−イソオキサゾール−５−イルフェノキシ)酢酸；
Ｎ−(５−クロロビフェニル−２−イル)グリシン；
３−(５−クロロビフェニル−２−イル)プロパン酸；
(２Ｅ)−３−(５−クロロビフェニル−２−イル)アクリル酸；
Ｎ−(５−クロロビフェニル−２−イル)−Ｎ−メチルグリシン；
(５−クロロビフェニル−２−イル)酢酸；
{[５−クロロ−４'−(エチルチオ)ビフェニル−２−イル]チオ}酢酸；
[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−２'−メチルビフェニル−２−イル]酢酸；
Ｎ−[４'−(エチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]グリシン；
３−[４'−(エチルスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
({２−[４−(エチルスルホニル)−２−メチルフェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)酢酸；
[２−(２−シアノ−３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(２−フリル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(２−クロロ−３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(２,５−ジクロロ−３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(２−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(５−アセチル−２−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[(５−クロロ−３'−シアノビフェニル−２−イル)チオ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[２−[１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−(トリフルオロメチル)−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ]プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[２−[１−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[２−{１−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸；
Ｎ−[４−クロロ−２−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)フェニル]グリシン；
Ｎ−[４−クロロ−２−(５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル)フェニル]グリシン；
({２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)酢酸；
{[２−(３−シアノフェニル)ピリジン−３−イル]オキシ}酢酸；
(２Ｓ)−２−({２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)プロパン酸；
{[６−アミノ−２−(３−シアノフェニル)ピリジン−３−イル]オキシ}酢酸；
Ｎ−{４−クロロ−２−[５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]フェニル}グリシン；
３−[４'−(メチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−(５−クロロ−３'−シアノビフェニル−２−イル)プロパン酸；
３−[２',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[３'−フルオロ−４'−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[２'−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[４'−(エチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[３'−シアノ−５'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[３'−シアノ−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[５−クロロ−４'−(ピリジン−２−イルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸。
【請求項８】
治療における使用のための、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜請求項７に定義した式(Ｉ)で示される化合物又は医薬的に許容される塩の治療的有効量を患者に投与することを含む、プロスタグランジンＤ２が介在する疾患を処置する方法。
【請求項１０】
請求項１〜請求項７に定義した式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の治療的有効量を患者に投与することを含む、たとえば喘息及び鼻炎のような呼吸器疾患に罹患した患者又は罹患の恐れがある患者における呼吸器疾患を処置する方法。
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
ＸはＹＣＲ１Ｒ２又はＣＲ３＝ＣＲ４である；
Ａはアリール又はヘテロアリールであるが、この基は要すれば水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここに、ｎは０、１又は２である)、ＯＲ５、ＮＲ６Ｒ７又はＣ１〜６アルキルから独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよく、この後ろの１個の基は要すればハロゲン原子１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
Ｂはアリール又はヘテロアリールであるが、この基は要すれば水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ８、ＮＨＣＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＲ８、ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ１〜６アルキルから独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよく、この後ろの４個の置換基は要すればハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここに、ｎは０、１又は２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及びＮＲ６ＳＯ２Ｒ５から独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
Ｘ及びＢは相互にオルト位で該アリール環又はヘテロアリール環に結合する；
Ｙは結合、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここにｎは０、１又は２である)、ＮＲ３又はＣＲ１Ｒ２である；
Ｒ１及びＲ２は独立に水素原子、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ１〜６アルキル基を示すが、後ろの４個の基は要すればハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ３、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここに、ｎは０、１又は２である)から独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
又は
Ｒ１及びＲ２は一緒になって要すればＯ、Ｓ、ＮＲ１１から選択された原子１個又はそれ以上を含んでいてもよい３〜８員環を形成できるが、それ自体は要すればＣ１〜Ｃ３アルキル又はハロゲン１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
Ｒ３及びＲ４は独立に水素又はＣ１〜６アルキルを示す；
Ｒ５はＣ１〜６アルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであるが、この基は要すればハロゲン原子１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
Ｒ６及びＲ７は独立に水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを示すが、この基は要すればハロゲン原子１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
Ｒ８はアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ１〜６アルキルを示すが、後ろの２個の基は要すればハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６及びＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここに、ｎは０、１又は２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及びＮＲ６ＳＯ２Ｒ５から独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
Ｒ９及びＲ１０は独立にアリール又はヘテロアリール、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル又はＣ１〜６アルキルを示すが、後ろの２個の基は要すればハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６及びＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(ここに、ｎは０、１又は２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ2ＮＲ６Ｒ７及びＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立に選択された置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよいものとする；
又は
Ｒ９及びＲ１０はそれらが結合する窒素原子と一緒になって要すればＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここに、ｎは０、１又は２である)、ＮＲ１１から選択される原子１個又はそれ以上を含んでいてもよい３〜８員飽和ヘテロ環を形成できるが、それ自体は要すればハロゲン又はＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよいものとする；及び
Ｒ１１は水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ５又はＣＯＣ１〜Ｃ４アルキルを示す；
但し：
●ＹがＯであり、Ａ＝フェニルである時には、Ｂはアリール、又は窒素原子１個又はそれ以上を含む６員へテロ芳香環、又はＯ、Ｎ、Ｓ原子１個又はそれ以上を含む６,６−又は６,５−縮合二環式環ではないものとする；及び
●ＹがＯであり、Ｂがフェニル、又はＯ、Ｎ、Ｓ原子１個又はそれ以上を含む６,６−又は６,５−縮合二環式環である時には、Ａはアリールではないものとする]
で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項２】
Ａが、酸に対してパラ位でハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ又はＣ１〜３アルキルで置換されているフェニル又は窒素原子１個又はそれ以上を含む６員ヘテロ芳香環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、酸に対してパラ位でハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ又はＣ１〜３アルキルで置換されているフェニル又はピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ２ＮＭe、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ又はＣＨＣＨ３Ｏである、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ２ＮＭｅ、ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨである、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが、いずれも要すれば請求項１に定義した通りに置換されていてもよいフェニル、ピラゾール、チエニル、フリル又はインドリルである、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
次の化合物から選択される請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容される塩：
(４−クロロ−２−イソオキサゾール−５−イルフェノキシ)酢酸；
Ｎ−(５−クロロビフェニル−２−イル)グリシン；
３−(５−クロロビフェニル−２−イル)プロパン酸；
(２Ｅ)−３−(５−クロロビフェニル−２−イル)アクリル酸；
Ｎ−(５−クロロビフェニル−２−イル)−Ｎ−メチルグリシン；
(５−クロロビフェニル−２−イル)酢酸；
{[５−クロロ−４'−(エチルチオ)ビフェニル−２−イル]チオ}酢酸；
[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−２'−メチルビフェニル−２−イル]酢酸；
Ｎ−[４'−(エチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]グリシン；
３−[４'−(エチルスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
({２−[４−(エチルスルホニル)−２−メチルフェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)酢酸；
[２−(２−シアノ−３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(２−フリル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(２−クロロ−３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(２,５−ジクロロ−３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(２−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(３−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[２−(５−アセチル−２−チエニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[(５−クロロ−３'−シアノビフェニル−２−イル)チオ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[２−[１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−(トリフルオロメチル)−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシ]プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[２−[１−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[２−{１−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸；
Ｎ−[４−クロロ−２−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル)フェニル]グリシン；
Ｎ−[４−クロロ−２−(５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル)フェニル]グリシン；
({２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)酢酸；
{[２−(３−シアノフェニル)ピリジン−３−イル]オキシ}酢酸；
(２Ｓ)−２−({２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−メチルピリジン−３−イル}オキシ)プロパン酸；
{[６−アミノ−２−(３−シアノフェニル)ピリジン−３−イル]オキシ}酢酸；
Ｎ−{４−クロロ−２−[５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−インドール−１−イル]フェニル}グリシン；
３−[４'−(メチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−(５−クロロ−３'−シアノビフェニル−２−イル)プロパン酸；
３−[２',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[３'−フルオロ−４'−(ピロリジン−１−イルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[２'−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[４'−(エチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[３'−シアノ−５'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[３'−シアノ−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸；
３−[５−クロロ−４'−(ピリジン−２−イルスルホニル)ビフェニル−２−イル]プロパン酸。
【請求項８】
治療における使用のための、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜請求項７に定義した式(Ｉ)で示される化合物又は医薬的に許容される塩の治療的有効量を患者に投与することを含む、プロスタグランジンＤ２が介在する疾患を処置する方法。
【請求項１０】
請求項１〜請求項７に定義した式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の治療的有効量を患者に投与することを含む、たとえば喘息及び鼻炎のような呼吸器疾患に罹患した患者又は罹患の恐れがある患者における呼吸器疾患を処置する方法。
【公表番号】特表２００８−５１５８６６（Ｐ２００８−５１５８６６Ａ）
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３５２２９（Ｐ２００７−５３５２２９）
【出願日】平成１７年１０月３日（２００５．１０．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００３７９４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３７９８２
【国際公開日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月３日（２００５．１０．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００３７９４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３７９８２
【国際公開日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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