中空ニードルシート及び中空ニードルシートの製造方法
【課題】簡単かつ高精度に中空ニードルを形成できる中空ニードルシートの製造方法と、当該製造方法により製造される中空ニードルシートとを提供する。
【解決手段】針状凹部１２を有するモールド１０に、ポリマーを含むポリマー溶解液２０を注型した後、ポリマー溶解液２０を乾燥させる。このとき、ポリマー溶解液２０がモールド１０の凹部壁面１４に密着した状態を維持しながら、ポリマー溶解液２０を乾燥収縮させる。これにより、中空針状凸部２４が形成されたポリマーシート２２が得られる。
【解決手段】針状凹部１２を有するモールド１０に、ポリマーを含むポリマー溶解液２０を注型した後、ポリマー溶解液２０を乾燥させる。このとき、ポリマー溶解液２０がモールド１０の凹部壁面１４に密着した状態を維持しながら、ポリマー溶解液２０を乾燥収縮させる。これにより、中空針状凸部２４が形成されたポリマーシート２２が得られる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高アスペクト比構造の中空ニードルを有する中空ニードルシート及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高アスペクト比構造が表面に形成された機能性膜は、様々な分野で応用されている。例えば、医療技術分野では、高アスペクト比構造を有する機能性膜を用いることで、患者の皮膚表面又は皮膚角質層を介して、薬剤を患者に効率的に投与する経皮吸収システムが注目を集めている。
【０００３】
経皮吸収システム用の高アスペクト比構造として、ニードル形状、先端ナイフ形状、矢じり形状などの様々な外形の中実構造及び中空構造が提案されている。中でも、内部が中空であるニードル形状を有する中空ニードル構造は、薬剤を中空部に内包させることで経皮吸収効率を向上させることができる点で有用とされている。
【０００４】
例えば、特許文献１は、中空部と連通する貫通孔が先端に形成された中空ニードルを、薬剤を含む溶液に浸漬して、毛細管現象により、貫通孔を介して中空部に薬剤を充填する技術を開示している。
【０００５】
また特許文献２は、針状凹形の鋳型を用いて、糖類材料を射出成形することにより、キャピラリー空洞部を有する中空ニードルを形成する技術を開示している。
【特許文献１】特表２００４−５０４１２０号公報
【特許文献２】特開２００３−２３８３４７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１には、内部が空洞である中空ニードルを形成する具体的な方法が開示されていない。
【０００７】
また特許文献２のように射出成形により中空ニードルを形成する場合は、モールドに溶融樹脂を射出した後、不活性ガスを注入し中空を形成するガスアシスト法が用いられる。しかし、中空ニードルの形状は鋭い先端を有する高アスペクト比構造であるため、ガスアシスト法により高中空率の中空ニードルを高精度に形成することは難しい。
【０００８】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたもので、簡単かつ高精度に中空ニードルを形成できる中空ニードルシートの製造方法と、当該製造方法により製造される中空ニードルシートとに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
請求項１に記載の発明は、針状凹部を有するモールドにポリマー溶解液を付与する付与工程と、前記針状凹部の反転形状である中空凸部を有するポリマーシートが形成されるように、前記ポリマー溶解液が前記針状凹部に密着した状態を維持しながら前記ポリマー溶解液を乾燥収縮させる乾燥収縮工程と、前記乾燥収縮工程で形成された前記ポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程とを含むことを特徴とする中空ニードルシートの製造方法に関する。
【００１０】
請求項１に係る製造方法によれば、乾燥収縮工程におけるポリマー溶解液の膜厚減少を利用して、針状凹部に沿った中空凸部を簡単かつ高精度に形成することができる。
【００１１】
ここで、ポリマー溶解液が針状凹部に密着した状態とは、ポリマー溶解液が針状凹部から剥離していない状態、すなわち、ポリマー溶解液と針状凹部との間に空隙が生じていない状態又はこれに準ずる状態をいう。
【００１２】
請求項２に記載された発明は、前記モールドはシリコーン樹脂を含むことを特徴とする請求項１に記載の中空ニードルシートの製造方法に関する。
【００１３】
請求項２に係る製造方法によれば、剥離性が良好なシリコーン樹脂の特性を利用することで、剥離工程において、損傷を与えずにポリマーシートをモールドから剥離することができる。
【００１４】
請求項３に記載された発明は、前記ポリマーシートの膜厚は、前記針状凹部の形状に基づいて調節されることを特徴とする請求項１又は２に記載の中空ニードルシートの製造方法に関する。
【００１５】
請求項３に係る製造方法によれば、針状凹部の形状に応じてポリマーシートの膜厚を調節することにより、様々な形状の中空ニードルを形成することができる。
【００１６】
請求項４に記載された発明は、前記ポリマー溶解液は薬剤を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法に関する。
【００１７】
請求項４に係る製造方法によれば、薬剤を含有し、経皮吸収システムとして利用可能である中空ニードルシートを作製することができる。この中空ニードルシートを用いて患者に投薬すれば、中空凸部が中空構造を有するため、患者体内における中空凸部の溶解に必要な時間、すなわち投薬時間を短縮可能である。
【００１８】
請求項５に記載された発明は、前記ポリマーシートの前記中空凸部の中空部分に薬剤を注入する薬剤注入工程をさらに含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法に関する。
【００１９】
請求項５に係る製造方法によれば、薬剤を内包し、経皮吸収システムとして利用可能である中空ニードルシートを作製することができる。
【００２０】
請求項６に記載された発明は、前記ポリマーシートの前記中空凸部の中空率は、５０％以上であって９５％以下であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法に関する。
【００２１】
請求項７に記載された発明は、前記ポリマーシートの前記中空凸部の裏面が開放であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法に関する。
【００２２】
請求項８に記載された発明は、前記ポリマー溶解液が、生分解性材料のポリマーを含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法に関する。
【００２３】
請求項９に記載された発明は、前記ポリマー溶解液が、生体適合材料のポリマーを含むことを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法に関する。
【００２４】
請求項１０に記載された発明は、請求項１〜９のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法により製造される中空ニードルシートに関する。
【発明の効果】
【００２５】
本発明によれば、ポリマー溶解液がモールドの針状凹部に密着した状態を維持しながら、ポリマー溶解液を乾燥収縮させることにより、乾燥収縮によるポリマー溶解液の膜厚減少を利用して、簡単かつ高精度に中空ニードルを形成することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
以下添付図面に従って本発明の実施形態について説明する。まず本発明の一実施形態に係る中空ニードルシートの製造方法に説明し、次に当該方法により製造される中空ニードルシートの構造について説明する。
【００２７】
図１（ａ）〜（ｄ）は、本発明の一実施形態に係る中空ニードルシートが製造されるまでの様子を示す図である。
【００２８】
まず、図１（ａ）に示すように、針状凹部１２を有するモールド１０を準備する。針状凹部１２は、モールド１０の平坦面１６に比べてくぼんだ領域であり、凹部壁面１４により画成される。
【００２９】
モールド１０の材質は特に限定されないが、中空ニードルシートの剥離時の損傷を防止する観点から、剥離性が良好な樹脂を用いたり、中空ニードルの形成を容易にする観点から、気体透過性が低い金属を用いたりすることができる。例えば、剥離性が良好な樹脂としてシリコーンゴムを挙げることができ、気体透過性の低い金属としてニッケルや銅などを挙げることができる。
【００３０】
次に、図１（ｂ）に示すように、モールド１０にポリマー溶解液２０を付与する。
【００３１】
ポリマー溶解液２０の付与方法として、バー塗布、スピン塗布、スプレー塗布、ディスペンサを用いた滴下などの方法が挙げられる。中でも、ディスペンサを用いてポリマー溶解液２０を滴下する態様は、ポリマー溶解液２０の粘度を問わず、高精度に滴下量を制御できるため好ましい。
【００３２】
ポリマー溶解液２０は、水・アルコール・メチルエチルケトン（ＭＥＫ）などの溶媒にポリマーが分散した溶液である。ポリマー溶解液２０は、溶媒及びポリマー以外にも、種々の添加剤を含んでいてもよく、例えば、患者に投与すべき薬剤をポリマー溶解液２０に添加してもよい。
【００３３】
ポリマー溶解液２０のポリマーは、生体内で分解されやすい材料（生分解性材料）であるとともに、生体適合性を有する材料（生体適合材料）であることが好ましい。例えば、グルコース、マルトース、プルランなどの糖類や、ゼラチン、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体などの生分解性ポリマーを使用することができる。中でも、プルラン及びゼラチンは、低温でのキャスト成形が可能な材料であるから、ポリマー溶解液２０に薬剤を添加する場合に、ポリマーシート成形時の薬剤の熱劣化を防止できる点で好ましい。
【００３４】
ポリマー溶解液２０のポリマー濃度は、中空率が十分に高い中空ニードルを形成する観点から、５〜５０重量％であることが好ましい。またポリマー溶解液２０の粘度は、ポリマー溶解液２０の凹部１２への充填を容易にする観点から、５Ｐａ・ｓｅｃ以下であることが好ましく、２Ｐａ・ｓｅｃ以下であることがさらに好ましい。
【００３５】
ポリマー溶解液２０の付与量（膜厚）は、所望の膜厚の中空ニードルシートが得られるように、ポリマー溶解液２０のポリマー濃度を考慮して、適宜調節されることが好ましい。
【００３６】
次に、図１（ｃ）に示すように、ポリマー溶解液２０がモールド１０の凹部壁面１４に密着した状態を維持しながら、ポリマー溶解液２０を乾燥収縮させる。ポリマー溶解液２０を乾燥収縮させる方法として、加熱、送風、減圧などにより、ポリマー溶解液２０の溶媒を揮発させる方法が挙げられる。
【００３７】
ここで、ポリマー溶解液２０が凹部壁面１４に密着した状態とは、ポリマー溶解液２０が凹部壁面１４から剥離していない状態、すなわち、ポリマー溶解液２０と凹部壁面１４との間に空隙が生じていない状態、又はこれに準ずる状態をいう。ポリマー溶解液２０と凹部壁面１４との間の空隙発生を防止するためには、気体透過性が低い材質のモールド１０を用いることが好ましい。気体がモールド１０を透過して、ポリマー溶解液２０と凹部壁面１４との間に侵入して、空隙を形成することを抑制することができるからである。
【００３８】
ポリマー溶解液２０の乾燥収縮の過程において、ポリマー溶解液２０は、ポリマー濃度に応じた一定の収縮率で膜厚減少するため、乾燥収縮したポリマーシート２２はモールド１０の表面に沿った形状を有する。すなわち、モールド１０の針状凹部１２には、中空部２６を有する中空針状凸部２４が凹部壁面１４に沿って形成される。
【００３９】
中空針状凸部２４に中空部２６を形成するには、モールド１０の針状凹部１２の形状（例えば、直径（幅）や深さ）に応じて、ポリマーシート２２の膜厚ｔを適切な値に設定することが好ましい。例えば、直径（幅）が４００μｍであり、深さが２０００μｍの針状凹部１２の場合は、ポリマーシート２２の膜厚ｔは、２００μｍ以下であることが好ましく、１５０μｍ以下であることがさらに好ましい。なお、ポリマーシート２２の膜厚ｔは、モールド１０の表面の平坦面１６上のポリマーシート２２の厚さ（図２に示す基底部２８の膜厚）を意味する。このように、針状凹部１２の直径（幅）や深さに応じてポリマーシート２２の膜厚を調節することにより、中空針状凸部２４を高精度に形成することができる。
【００４０】
そして、モールド１０から剥離することで、図１（ｄ）に示すような、中空針状凸部２４を有するポリマーシート２２が得られる。
【００４１】
ポリマーシート２２の剥離の態様として、例えば、片面に接着層を有するシートをポリマーシート２２の裏面に付着させて当該シートごと剥離する方法や、ポリマーシート２２の裏面に吸盤を吸着させて剥離する方法などが挙げられる。
【００４２】
次に、上述の工程により製造されるポリマーシート２２の構造について説明する。
【００４３】
図２は本実施形態に係る方法により製造されるポリマーシートの構造例を示す断面図である。
【００４４】
図２に示すように、ポリマーシート２２は、中空部２６が形成された中空針状凸部２４を有する。図２には一本の中空針状凸部２４のみを示しているが、複数本の中空針状凸部２４を二次元又は三次元配列してもよい（図１（ｄ）に図示）。
【００４５】
中空針状凸部２４の形状は、高さが１０〜２０００μｍ、アスペクト比が１以上である高アスペクト比構造であることが好ましく、例えば、円柱や角柱などの柱形状や、円錐または角錐などの錐形状や、柱形状と錐形状とを組み合わせた形状（「錐柱形状」と呼ぶ。「鉛筆形状」ともいう。）や、これらに準ずる形状であってもよい。錐柱形状として、例えば、三角柱と三角錐を組み合わせた三角錐柱形状や、四角柱と四角錐を組み合わせた四角錐柱形状に代表される多角錐柱形状、円柱と円錐を組み合わせた円錐柱形状等が挙げられる。図２には、錐形状の先端部と、柱形状の根元部とを有する錐柱形状の中空針状凸部２４を例示している。
【００４６】
ここで、中空針状凸部２４の高さは基底部２８の表面からの突起長さＨを意味し、中空針状凸部２４のアスペクト比Ａは、中空針状凸部２４の高さ（突起長さ）Ｈと幅（直径）Ｄを用いて、Ａ＝Ｈ／Ｄにより定義される。
【００４７】
中空針状凸部２４の先端厚さＨ１は、中空針状凸部２４のニードル強度を決定する重要な因子の一つであり、ポリマー溶解液２０のポリマー濃度及びポリマーシート２２の膜厚により調節可能である。また、中空針状凸部２４の先端部（錐状部）の長さＨ２も、中空針状凸部２４のニードル強度を決定する重要な因子の一つであり、針状凹部１２の形状を適宜変更することで調節可能である。
【００４８】
中空針状凸部２４の裏面は密閉されているのではなく、開放されている。中空針状凸部２４の中空部２６は、ニードル外表面３０の形状に追従するように陥没した形状を有するニードル内表面３２により画成される。
【００４９】
また、中空部２６の中空率は、中空針状凸部２４の強度を維持しつつ十分な中空体積を確保する観点から、５０〜９５％であることが好ましい。ここで、中空針状凸部２４の中空率は、基底部２８を無視して、中空針状凸部２４のみに着目して算出した中空率を意味する。
【００５０】
以上説明したように、中空針状凸部２４に中空部２６を設けることにより、患者の体内における中空針状凸部２４の溶解に必要な時間、すなわち投薬時間を短縮することができるため、より効率的な薬剤投与が可能となる。
【００５１】
さらに、中空部２６に薬剤を充填することもできる。図３は、中空部に薬剤を充填したポリマーシートの構造例を示す断面図である。
【００５２】
図３に示すポリマーシート２２の裏面には、中空針状凸部２４の中空部２６に充填された薬剤の漏出を防ぐ目的で、接着剤シート３４が設けられている。中空部２６に充填する薬剤は、中空針状凸部２４が生分解された後、患者体内に吸収される。中空部２６に充填する薬剤は、乾燥した粉末状であってもよいし、液状であってもよい。
【００５３】
中空部２６への薬剤充填は、ポリマー溶解液２０への薬剤添加の有無にかかわらず行うことができ、ポリマー溶解液２０への薬剤添加と、中空部２６への薬剤充填とを併用することも可能である。ポリマー溶解液２０への薬剤添加と、中空部２６への薬剤充填とを併用する場合は、ポリマー溶解液２０に添加する薬剤と、中空部２６に充填する薬剤との種類を自由に組み合わせてもよい。
【００５４】
特に、先に投与すべき一次薬剤をポリマー溶解液２０に添加し、後で投与すべき二次薬剤を中空部２６に充填することにより、時間差をおいて、異なる効能を有する二つの薬剤を患者に投与することが可能となる。この場合は、中空針状凸部２４の膜厚により、一次薬剤と二次薬剤の投与間隔（時間差）を調節することができる。
【００５５】
次に、ポリマーシート２２の製造に用いられるモールド１０の作製方法について説明する。モールド１０の作製方法として、ドリルを用いた機械加工により金属板に針状凹部１２を穿孔する方法や、原版を樹脂で型取りする方法や、電鋳により原版の反転形状を形成する方法が挙げられる。
【００５６】
図４は樹脂型取りによるモールド作製方法を示す図である。原版４０に樹脂溶液を注型して固化した後に、原版４０から剥離して、モールド１０を作製する。モールド１０の作製に用いる原版４０は、金属材料を機械加工することで作製してもよいし、電子ビームリソグラフィ及びエッチングにより、石英、ガラス、シリコン等の無機材料を微細加工することで作製してもよい。耐久性の高い材料を用いて原版４０を作製すれば、一個の原版４０を繰り返し使用して、モールド１０の作製を反復することも可能である。
【００５７】
上述の方法で作製されるモールド１０は単独で使用してもよいし、複数のモールド１０を並べて使用してもよい。図５は複数のモールドを含む大面積モールドを示す図である。
【００５８】
図５に示す大面積モールド１００は、複数のモールド１０が接着剤層４２を介して基板４４に固定された構成を有する。大面積モールド１００を用いてポリマーシート２２を製造すれば、生産効率が大幅に向上する。
【００５９】
以上説明したように、本実施形態によれば、ポリマー溶解液２０がモールド１０の凹部壁面１４に密着した状態を維持しながら、ポリマー溶解液２０を乾燥収縮させることにより、中空針状凸部２４を有するポリマーシート２２を容易に作製することができる。
【００６０】
また、モールド１０の材質として、剥離性に優れるシリコーン樹脂を選択することにより、ポリマーシート２２に損傷を与えずに、ポリマーシート２２をモールド１０から剥離することができる。
【００６１】
さらに、針状凹部１２の形状（例えば、針状凹部の幅や深さ）に基づいて、ポリマーシート２２の膜厚ｔを調節することで、中空針状凸部２４を高精度に形成することができる。
【００６２】
以上、本発明の一例について詳細に説明したが、本発明はこれに限定されず、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、各種の改良や変形を行ってもよいのはもちろんである。
【００６３】
例えば、上述の実施形態では、モールド１０にポリマー溶解液２０を付与した後、続けて、ポリマー溶解液２０を乾燥収縮させる例について説明したが、ポリマー溶解液２０を乾燥収縮させる前に、ポリマー溶解液２０の針状凹部１２への充填を促進してもよい。ポリマー溶解液２０の針状凹部１２への充填を促進する方法として、ポリマー溶解液２０をモールド１０に注型した後にポリマー溶解液２０を加圧する方法や、ポリマー溶解液２０を減圧下でモールド１０に注型した後に大気圧に戻す方法などが挙げられる。
【００６４】
図６はポリマー溶解液の針状凹部への充填を促進する加圧充填装置を示す図である。
【００６５】
図６に示す加圧充填装置５０は、流入口５８及び排出口６０を備える耐圧容器５２と、耐圧容器５２の内部に設けられた台座５４と、耐圧容器５２に加圧流体を送り込むコンプレッサー５６とを含む。以下で、加圧充填装置５０の動作について説明する。
【００６６】
ポリマー溶解液２０を注型したモールド１０が台座５４に載置された状態で、コンプレッサー５６により、流入口５８を介して耐圧容器５２に加圧流体を送り込む。コンプレッサー５６による加圧は、例えば、圧力が０．０１〜５ＭＰａの範囲で、加圧時間が５ｓｅｃ〜５０００ｓｅｃの条件で行われる。なお、ポリマー溶解液２０の注型は、耐圧容器５２の中で行ってもよい。
【００６７】
加圧流体は、気体又は液体を用いることができる。加圧流体として使用可能な気体には、空気を挙げることができるが、ポリマー溶解液２０への加圧流体の溶解を防止する観点から、ポリマー溶解液２０に対する溶解率が低い気体を選択することが好ましい。例えば、ポリマー溶解液２０の溶媒が水の場合は、加圧流体として窒素ガスを用いることが好ましい。
【００６８】
ポリマー溶解液２０の揮発による粘度上昇を防止する観点から、ポリマー溶解液２０の溶媒と同種の液体を耐圧容器５２の内部に予め溜めておき、耐圧容器５２の内部が当該液体の蒸気で飽和した状態にすることが好ましい。
【００６９】
このようにして、ポリマー溶解液２０の針状凹部１２への充填を促進することによって、ポリマー溶解液２０が凹部壁面１４に密着した状態を積極的に作り出すことができ、中空針状凸部２４の形成が容易になる。
【００７０】
なお、上述の実施形態では、中空針状凸部２４を有する中空ニードルシートを作製する例について説明したが、本発明はこれに限定されず、中空マイクロピラーなど、種々の高アスペクト比の中空構造が形成されたシートを作製する場合にも適用可能である。
【実施例】
【００７１】
上述の実施形態に係る方法により、以下に示すように中空ニードルシートを作製して、中空ニードルの中空状態を評価した。
【００７２】
[実施例１]
＜モールドの作製＞
まず、４０ｍｍ×４０ｍｍの平滑な銅板の中央部１０ｍｍ×１０ｍｍの領域に、ダイヤモンドバイトを用いた切削加工により、先端部が底面直径４００μｍ、高さ１０００μｍの円錐であり、根元部が直径４００μｍ、高さ１０００μｍの円柱である円錐柱状(鉛筆形状)の凹部を、ピッチ４６０μｍで形成して、原版を作製した。この原版を用いて、シリコーンゴム（信越化学工業株式会社製、信越シリコーン型取り用ＲＴＶゴム）の転写品を作製し、厚さが５ｍｍであって、サイズが４０ｍｍ×４０ｍｍのモールドを得た。モールドの中央部１０ｍｍ×１０ｍｍには、先端部が底面直径４００μｍ、高さ１０００μｍの円錐であり、根元部が直径４００μｍ、高さ１０００μｍの円柱である円錐柱状の凹部が形成された。
【００７３】
＜ポリマー溶解液の調製＞
ゼラチン（新田ゼラチン株式会社製、新田ゼラチン７３２）を水で溶解し、ゼラチン濃度が２０重量％の水溶液を調製した。このゼラチン水溶液を、４０℃で攪拌し、４０℃で保温した。ゼラチン水溶液の４０℃における粘度は、約３００ｍＰａ・ｓｅｃだった。
【００７４】
＜ポリマー溶解液の注型＞
サイズが４０ｍｍ×４０ｍｍ、厚さが３ｍｍのシリコーンシート（信越ファインテック株式会社製、シンエツシリコシートＢＡグレード）の中央部分に、３０ｍｍ×３０ｍｍの開口部を設けた。モールドの円錐柱状孔パターン部がシリコーンシートの開口部から露出するように位置合わせした状態で、シリコーンシートをモールドに積層・接着した。この後、ディスペンサを用いて、シリコーンシートが接着されたモールド（シリコーンシートの開口部）に、ポリマー溶解液を０．５ｍｌ滴下した。
【００７５】
＜加圧充填装置＞
内径１５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、肉厚１０ｍｍのアクリルパイプに、肉厚１ｍｍのアクリル底板を溶接して、上部の開口部にはＯ-リング用の溝が刻まれたアクリルフランジを取り付けた。この後、フランジにボルトで固定可能な蓋を取り付けて、耐圧容器を作製した。
【００７６】
蓋に２つの貫通口（流入口及び排出口）を設けて、流入口をコンプレッサーと接続し、排出口に弁を設けた。流入口とコンプレッサーとの間には、圧力計を配置した。
【００７７】
高さ５０ｍｍの脚に支持される、直径が１００ｍｍのアクリル製ステージを、耐圧容器の内部に設置した。さらに、耐圧容器全体を加熱ジャケットで覆った。
【００７８】
＜ポリマー溶解液の加圧充填＞
ポリマー溶解液の溶媒である水の揮発を防止するため、耐圧容器内の底部に、高さ４０ｍｍまで温水を溜めた。ポリマー溶解液を注型したモールドを、耐圧容器内のステージ上に載置して、フランジと蓋の間にＯ-リングを挟み、耐圧容器をボルトで密封した。加熱ジャケットにより耐圧容器の内部を４０℃まで加熱した後、コンプレッサーから耐圧容器内に圧縮空気を注入した。これにより、耐圧容器内の圧力を、０．５ＭＰａで、５分間保持した。
【００７９】
＜乾燥工程＞
モールドを耐圧容器から取り出し、オーブンに投入して、５０℃、１２時間の乾燥処理を行った。乾燥処理により、ポリマー溶解液が固化して、ポリマーシートが得られた。
【００８０】
＜剥離工程＞
モールドに積層・接着したシリコーンシートを取り外した後、ポリマーシートの裏面に粘着テープを貼りつけて、当該粘着テープごとモールドから剥離した。
【００８１】
＜成形品＞
モールドから剥離したポリマーシートは、円錐柱状のニードルが表面に形成され、基底部の膜厚は１００±２０μｍであった。ポリマーシートの円錐柱状ニードルを測長して、円錐柱状ニードルの中空度を算出したところ、中空度は８０％であった。
【００８２】
[実施例２]
実施例１の方法で、ゼラチン濃度が５重量％のポリマー溶解液を、ディスペンサで０．５ｍｌ滴下した。最終的に得られたポリマーシートは、基底部膜厚が３０±１０μｍ、中空度が９５％であった。
【００８３】
[実施例３]
実施例１の方法で、ゼラチン濃度が５重量％のポリマー溶解液を、ディスペンサで３ｍｌ滴下した。最終的に得られたポリマーシートは、基底部膜厚が１５０±２０μｍ、中空度が９５％であった。
【００８４】
[比較例１]
円錐柱状凹部の幅が２００μｍのモールドを用いて、実施例１と同様に、ゼラチン濃度が２０重量％のポリマー溶解液を、ディスペンサで０．５ｍｌ滴下した。最終的に得られたポリマーシートは、基底部膜厚が１００±２０μｍであった。ポリマーシートの円錐柱状ニードルは、中空部を持たない中実構造であった。
【００８５】
[比較例２]
実施例１の方法で、ゼラチン濃度が２０重量％のポリマー溶解液を、ディスペンサで３ｍｌ滴下した。最終的に得られたポリマーシートは、基底部膜厚が６５０±２０μｍであった。ポリマーシートの円錐柱状ニードルは、中空部を持たない中実構造であった。
【００８６】
[実施例及び比較例の比較検討]
上述の実施例１〜３と比較例１及び２とにおける、ポリマーシートの膜厚及び中空度の測定結果を下記の表に示す。
【００８７】
【表１】
【００８８】
この表から、ゼラチン濃度及びポリマー溶解液の滴下量に応じて、ポリマーシートの膜厚が変化することが分かる。ポリマーシートの膜厚が１００±２０μｍ（実施例１）、３０±１０μｍ（実施例２）および１５０±２０μｍ（実施例３）の場合には、中空ニードルを形成可能であった。一方、円錐柱状凹部の幅が２００μｍ（比較例１）の場合やポリマーシートの膜厚が６５０±２０μｍ（比較例２）の場合には、中空ニードルを形成することができなかった（中空率が０％）。
【００８９】
[中空ニードルの形成条件]
ニードルが中空の場合は、モールド１０の凹部壁面１４に沿ってニードルが形成されるので、ニードル幅は針状凹部１２の幅と略同じになる一方で、ニードルが中実の場合は、ポリマー溶解液２０の凹部壁面１４からの剥離を伴うため、ニードル幅は針状凹部１２の幅よりも小さくなる。この性質を利用して、モールドの円錐柱状凹部の幅と、ニードル幅とを比較することにより、ニードルが中実であるか、中空であるかを判断することができる。
【００９０】
ポリマーシートの膜厚と、ポリマー濃度を変化させて、中空ニードル形成条件についての検討実験を行った。
【００９１】
実施例１の方法で、ゼラチン濃度が、それぞれ、５重量％、１０重量％、１５重量％及び２０重量％の４種類のポリマー溶解液を調製して、種々の滴下量でモールドに注型した。モールドは、実施例１と同様に、先端部が底面直径４００μｍ、高さ１０００μの円錐であり、根元部が直径４００μｍ、高さ１０００μｍの円柱である円錐柱状凹部パターンが形成されたものを用いた。
【００９２】
作製されたポリマーシートの膜厚（基底膜厚）と、当該ポリマーシートの針状凸部の幅（ニードル幅）とを測定した。さらに、ポリマーシートに中空ニードルが形成された場合には、中空ニードルの先端厚さも測定した。
【００９３】
図７はポリマーシートの膜厚（基底膜厚）及び針状凸部の幅（ニードル幅）の関係を示すグラフである。
【００９４】
図７から分かるように、基底膜厚が所定値（約１７０μｍ）より小さい場合は、ニードル幅が円錐柱状凹部の幅（４００μｍ）と略同一であることから、中空ニードルが形成されていることが分かる。一方で、基底膜厚が所定値（約１７０μｍ）より大きい場合は、ニードル幅が円錐柱状凹部の幅よりも小さいことから、中実ニードルが形成されていることが分かる。なお、基底膜厚が１７０μｍ近傍の場合は、中空ニードルと中実ニードルが混在した。
【００９５】
このように、ポリマーシートの膜厚ｔが２００μｍ以下の場合は、中空ニードルが形成された。
【００９６】
図８はポリマーシートの膜厚（基底膜厚）及び中空ニードルの先端厚さの関係を示すグラフである。
【００９７】
図８から分かるように、ポリマー濃度が１０重量％以上の場合は、基底膜厚が薄くなるほど、中空ニードルの先端厚さが薄くなる傾向があった。一方で、ポリマー濃度が５重量％の場合は、基底膜厚と中空ニードルの先端厚さとの間に明確な相関はみられなかった。
【００９８】
このように、ポリマーシートの膜厚及びポリマー濃度により、中空ニードルの先端厚さを調節可能であった。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】本発明の一実施形態に係る針状アレイシートが製造されるまでの様子を示す図である。
【図２】本実施形態に係る方法により製造されるポリマーシートの構造例を示す断面図である。
【図３】中空部に薬剤を充填したポリマーシートの構造例を示す断面図である。
【図４】樹脂型取りによるモールド作製方法を示す図である。
【図５】複数のモールドを含む大面積モールドを示す図である。
【図６】ポリマー溶解液を針状凹部に加圧充填する加圧充填装置を示す図である。
【図７】基底膜厚とニードル幅との関係を示すグラフである。
【図８】基底膜厚と中空ニードルの先端厚さとの関係を示すグラフである。
【符号の説明】
【０１００】
１０…モールド、１２…針状凹部、１４…凹部壁面、１６…平坦面、２０…ポリマー溶解液、２２…ポリマーシート、２４…中空針状凸部、２６…中空部、２８…基底部、３０…ニードル外表面、３２…ニードル内表面、３４…接着剤シート、４０…原版、４２…接着剤層、４４…基板、１００…大面積モールド
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高アスペクト比構造の中空ニードルを有する中空ニードルシート及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高アスペクト比構造が表面に形成された機能性膜は、様々な分野で応用されている。例えば、医療技術分野では、高アスペクト比構造を有する機能性膜を用いることで、患者の皮膚表面又は皮膚角質層を介して、薬剤を患者に効率的に投与する経皮吸収システムが注目を集めている。
【０００３】
経皮吸収システム用の高アスペクト比構造として、ニードル形状、先端ナイフ形状、矢じり形状などの様々な外形の中実構造及び中空構造が提案されている。中でも、内部が中空であるニードル形状を有する中空ニードル構造は、薬剤を中空部に内包させることで経皮吸収効率を向上させることができる点で有用とされている。
【０００４】
例えば、特許文献１は、中空部と連通する貫通孔が先端に形成された中空ニードルを、薬剤を含む溶液に浸漬して、毛細管現象により、貫通孔を介して中空部に薬剤を充填する技術を開示している。
【０００５】
また特許文献２は、針状凹形の鋳型を用いて、糖類材料を射出成形することにより、キャピラリー空洞部を有する中空ニードルを形成する技術を開示している。
【特許文献１】特表２００４−５０４１２０号公報
【特許文献２】特開２００３−２３８３４７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１には、内部が空洞である中空ニードルを形成する具体的な方法が開示されていない。
【０００７】
また特許文献２のように射出成形により中空ニードルを形成する場合は、モールドに溶融樹脂を射出した後、不活性ガスを注入し中空を形成するガスアシスト法が用いられる。しかし、中空ニードルの形状は鋭い先端を有する高アスペクト比構造であるため、ガスアシスト法により高中空率の中空ニードルを高精度に形成することは難しい。
【０００８】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたもので、簡単かつ高精度に中空ニードルを形成できる中空ニードルシートの製造方法と、当該製造方法により製造される中空ニードルシートとに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
請求項１に記載の発明は、針状凹部を有するモールドにポリマー溶解液を付与する付与工程と、前記針状凹部の反転形状である中空凸部を有するポリマーシートが形成されるように、前記ポリマー溶解液が前記針状凹部に密着した状態を維持しながら前記ポリマー溶解液を乾燥収縮させる乾燥収縮工程と、前記乾燥収縮工程で形成された前記ポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程とを含むことを特徴とする中空ニードルシートの製造方法に関する。
【００１０】
請求項１に係る製造方法によれば、乾燥収縮工程におけるポリマー溶解液の膜厚減少を利用して、針状凹部に沿った中空凸部を簡単かつ高精度に形成することができる。
【００１１】
ここで、ポリマー溶解液が針状凹部に密着した状態とは、ポリマー溶解液が針状凹部から剥離していない状態、すなわち、ポリマー溶解液と針状凹部との間に空隙が生じていない状態又はこれに準ずる状態をいう。
【００１２】
請求項２に記載された発明は、前記モールドはシリコーン樹脂を含むことを特徴とする請求項１に記載の中空ニードルシートの製造方法に関する。
【００１３】
請求項２に係る製造方法によれば、剥離性が良好なシリコーン樹脂の特性を利用することで、剥離工程において、損傷を与えずにポリマーシートをモールドから剥離することができる。
【００１４】
請求項３に記載された発明は、前記ポリマーシートの膜厚は、前記針状凹部の形状に基づいて調節されることを特徴とする請求項１又は２に記載の中空ニードルシートの製造方法に関する。
【００１５】
請求項３に係る製造方法によれば、針状凹部の形状に応じてポリマーシートの膜厚を調節することにより、様々な形状の中空ニードルを形成することができる。
【００１６】
請求項４に記載された発明は、前記ポリマー溶解液は薬剤を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法に関する。
【００１７】
請求項４に係る製造方法によれば、薬剤を含有し、経皮吸収システムとして利用可能である中空ニードルシートを作製することができる。この中空ニードルシートを用いて患者に投薬すれば、中空凸部が中空構造を有するため、患者体内における中空凸部の溶解に必要な時間、すなわち投薬時間を短縮可能である。
【００１８】
請求項５に記載された発明は、前記ポリマーシートの前記中空凸部の中空部分に薬剤を注入する薬剤注入工程をさらに含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法に関する。
【００１９】
請求項５に係る製造方法によれば、薬剤を内包し、経皮吸収システムとして利用可能である中空ニードルシートを作製することができる。
【００２０】
請求項６に記載された発明は、前記ポリマーシートの前記中空凸部の中空率は、５０％以上であって９５％以下であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法に関する。
【００２１】
請求項７に記載された発明は、前記ポリマーシートの前記中空凸部の裏面が開放であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法に関する。
【００２２】
請求項８に記載された発明は、前記ポリマー溶解液が、生分解性材料のポリマーを含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法に関する。
【００２３】
請求項９に記載された発明は、前記ポリマー溶解液が、生体適合材料のポリマーを含むことを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法に関する。
【００２４】
請求項１０に記載された発明は、請求項１〜９のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法により製造される中空ニードルシートに関する。
【発明の効果】
【００２５】
本発明によれば、ポリマー溶解液がモールドの針状凹部に密着した状態を維持しながら、ポリマー溶解液を乾燥収縮させることにより、乾燥収縮によるポリマー溶解液の膜厚減少を利用して、簡単かつ高精度に中空ニードルを形成することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
以下添付図面に従って本発明の実施形態について説明する。まず本発明の一実施形態に係る中空ニードルシートの製造方法に説明し、次に当該方法により製造される中空ニードルシートの構造について説明する。
【００２７】
図１（ａ）〜（ｄ）は、本発明の一実施形態に係る中空ニードルシートが製造されるまでの様子を示す図である。
【００２８】
まず、図１（ａ）に示すように、針状凹部１２を有するモールド１０を準備する。針状凹部１２は、モールド１０の平坦面１６に比べてくぼんだ領域であり、凹部壁面１４により画成される。
【００２９】
モールド１０の材質は特に限定されないが、中空ニードルシートの剥離時の損傷を防止する観点から、剥離性が良好な樹脂を用いたり、中空ニードルの形成を容易にする観点から、気体透過性が低い金属を用いたりすることができる。例えば、剥離性が良好な樹脂としてシリコーンゴムを挙げることができ、気体透過性の低い金属としてニッケルや銅などを挙げることができる。
【００３０】
次に、図１（ｂ）に示すように、モールド１０にポリマー溶解液２０を付与する。
【００３１】
ポリマー溶解液２０の付与方法として、バー塗布、スピン塗布、スプレー塗布、ディスペンサを用いた滴下などの方法が挙げられる。中でも、ディスペンサを用いてポリマー溶解液２０を滴下する態様は、ポリマー溶解液２０の粘度を問わず、高精度に滴下量を制御できるため好ましい。
【００３２】
ポリマー溶解液２０は、水・アルコール・メチルエチルケトン（ＭＥＫ）などの溶媒にポリマーが分散した溶液である。ポリマー溶解液２０は、溶媒及びポリマー以外にも、種々の添加剤を含んでいてもよく、例えば、患者に投与すべき薬剤をポリマー溶解液２０に添加してもよい。
【００３３】
ポリマー溶解液２０のポリマーは、生体内で分解されやすい材料（生分解性材料）であるとともに、生体適合性を有する材料（生体適合材料）であることが好ましい。例えば、グルコース、マルトース、プルランなどの糖類や、ゼラチン、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体などの生分解性ポリマーを使用することができる。中でも、プルラン及びゼラチンは、低温でのキャスト成形が可能な材料であるから、ポリマー溶解液２０に薬剤を添加する場合に、ポリマーシート成形時の薬剤の熱劣化を防止できる点で好ましい。
【００３４】
ポリマー溶解液２０のポリマー濃度は、中空率が十分に高い中空ニードルを形成する観点から、５〜５０重量％であることが好ましい。またポリマー溶解液２０の粘度は、ポリマー溶解液２０の凹部１２への充填を容易にする観点から、５Ｐａ・ｓｅｃ以下であることが好ましく、２Ｐａ・ｓｅｃ以下であることがさらに好ましい。
【００３５】
ポリマー溶解液２０の付与量（膜厚）は、所望の膜厚の中空ニードルシートが得られるように、ポリマー溶解液２０のポリマー濃度を考慮して、適宜調節されることが好ましい。
【００３６】
次に、図１（ｃ）に示すように、ポリマー溶解液２０がモールド１０の凹部壁面１４に密着した状態を維持しながら、ポリマー溶解液２０を乾燥収縮させる。ポリマー溶解液２０を乾燥収縮させる方法として、加熱、送風、減圧などにより、ポリマー溶解液２０の溶媒を揮発させる方法が挙げられる。
【００３７】
ここで、ポリマー溶解液２０が凹部壁面１４に密着した状態とは、ポリマー溶解液２０が凹部壁面１４から剥離していない状態、すなわち、ポリマー溶解液２０と凹部壁面１４との間に空隙が生じていない状態、又はこれに準ずる状態をいう。ポリマー溶解液２０と凹部壁面１４との間の空隙発生を防止するためには、気体透過性が低い材質のモールド１０を用いることが好ましい。気体がモールド１０を透過して、ポリマー溶解液２０と凹部壁面１４との間に侵入して、空隙を形成することを抑制することができるからである。
【００３８】
ポリマー溶解液２０の乾燥収縮の過程において、ポリマー溶解液２０は、ポリマー濃度に応じた一定の収縮率で膜厚減少するため、乾燥収縮したポリマーシート２２はモールド１０の表面に沿った形状を有する。すなわち、モールド１０の針状凹部１２には、中空部２６を有する中空針状凸部２４が凹部壁面１４に沿って形成される。
【００３９】
中空針状凸部２４に中空部２６を形成するには、モールド１０の針状凹部１２の形状（例えば、直径（幅）や深さ）に応じて、ポリマーシート２２の膜厚ｔを適切な値に設定することが好ましい。例えば、直径（幅）が４００μｍであり、深さが２０００μｍの針状凹部１２の場合は、ポリマーシート２２の膜厚ｔは、２００μｍ以下であることが好ましく、１５０μｍ以下であることがさらに好ましい。なお、ポリマーシート２２の膜厚ｔは、モールド１０の表面の平坦面１６上のポリマーシート２２の厚さ（図２に示す基底部２８の膜厚）を意味する。このように、針状凹部１２の直径（幅）や深さに応じてポリマーシート２２の膜厚を調節することにより、中空針状凸部２４を高精度に形成することができる。
【００４０】
そして、モールド１０から剥離することで、図１（ｄ）に示すような、中空針状凸部２４を有するポリマーシート２２が得られる。
【００４１】
ポリマーシート２２の剥離の態様として、例えば、片面に接着層を有するシートをポリマーシート２２の裏面に付着させて当該シートごと剥離する方法や、ポリマーシート２２の裏面に吸盤を吸着させて剥離する方法などが挙げられる。
【００４２】
次に、上述の工程により製造されるポリマーシート２２の構造について説明する。
【００４３】
図２は本実施形態に係る方法により製造されるポリマーシートの構造例を示す断面図である。
【００４４】
図２に示すように、ポリマーシート２２は、中空部２６が形成された中空針状凸部２４を有する。図２には一本の中空針状凸部２４のみを示しているが、複数本の中空針状凸部２４を二次元又は三次元配列してもよい（図１（ｄ）に図示）。
【００４５】
中空針状凸部２４の形状は、高さが１０〜２０００μｍ、アスペクト比が１以上である高アスペクト比構造であることが好ましく、例えば、円柱や角柱などの柱形状や、円錐または角錐などの錐形状や、柱形状と錐形状とを組み合わせた形状（「錐柱形状」と呼ぶ。「鉛筆形状」ともいう。）や、これらに準ずる形状であってもよい。錐柱形状として、例えば、三角柱と三角錐を組み合わせた三角錐柱形状や、四角柱と四角錐を組み合わせた四角錐柱形状に代表される多角錐柱形状、円柱と円錐を組み合わせた円錐柱形状等が挙げられる。図２には、錐形状の先端部と、柱形状の根元部とを有する錐柱形状の中空針状凸部２４を例示している。
【００４６】
ここで、中空針状凸部２４の高さは基底部２８の表面からの突起長さＨを意味し、中空針状凸部２４のアスペクト比Ａは、中空針状凸部２４の高さ（突起長さ）Ｈと幅（直径）Ｄを用いて、Ａ＝Ｈ／Ｄにより定義される。
【００４７】
中空針状凸部２４の先端厚さＨ１は、中空針状凸部２４のニードル強度を決定する重要な因子の一つであり、ポリマー溶解液２０のポリマー濃度及びポリマーシート２２の膜厚により調節可能である。また、中空針状凸部２４の先端部（錐状部）の長さＨ２も、中空針状凸部２４のニードル強度を決定する重要な因子の一つであり、針状凹部１２の形状を適宜変更することで調節可能である。
【００４８】
中空針状凸部２４の裏面は密閉されているのではなく、開放されている。中空針状凸部２４の中空部２６は、ニードル外表面３０の形状に追従するように陥没した形状を有するニードル内表面３２により画成される。
【００４９】
また、中空部２６の中空率は、中空針状凸部２４の強度を維持しつつ十分な中空体積を確保する観点から、５０〜９５％であることが好ましい。ここで、中空針状凸部２４の中空率は、基底部２８を無視して、中空針状凸部２４のみに着目して算出した中空率を意味する。
【００５０】
以上説明したように、中空針状凸部２４に中空部２６を設けることにより、患者の体内における中空針状凸部２４の溶解に必要な時間、すなわち投薬時間を短縮することができるため、より効率的な薬剤投与が可能となる。
【００５１】
さらに、中空部２６に薬剤を充填することもできる。図３は、中空部に薬剤を充填したポリマーシートの構造例を示す断面図である。
【００５２】
図３に示すポリマーシート２２の裏面には、中空針状凸部２４の中空部２６に充填された薬剤の漏出を防ぐ目的で、接着剤シート３４が設けられている。中空部２６に充填する薬剤は、中空針状凸部２４が生分解された後、患者体内に吸収される。中空部２６に充填する薬剤は、乾燥した粉末状であってもよいし、液状であってもよい。
【００５３】
中空部２６への薬剤充填は、ポリマー溶解液２０への薬剤添加の有無にかかわらず行うことができ、ポリマー溶解液２０への薬剤添加と、中空部２６への薬剤充填とを併用することも可能である。ポリマー溶解液２０への薬剤添加と、中空部２６への薬剤充填とを併用する場合は、ポリマー溶解液２０に添加する薬剤と、中空部２６に充填する薬剤との種類を自由に組み合わせてもよい。
【００５４】
特に、先に投与すべき一次薬剤をポリマー溶解液２０に添加し、後で投与すべき二次薬剤を中空部２６に充填することにより、時間差をおいて、異なる効能を有する二つの薬剤を患者に投与することが可能となる。この場合は、中空針状凸部２４の膜厚により、一次薬剤と二次薬剤の投与間隔（時間差）を調節することができる。
【００５５】
次に、ポリマーシート２２の製造に用いられるモールド１０の作製方法について説明する。モールド１０の作製方法として、ドリルを用いた機械加工により金属板に針状凹部１２を穿孔する方法や、原版を樹脂で型取りする方法や、電鋳により原版の反転形状を形成する方法が挙げられる。
【００５６】
図４は樹脂型取りによるモールド作製方法を示す図である。原版４０に樹脂溶液を注型して固化した後に、原版４０から剥離して、モールド１０を作製する。モールド１０の作製に用いる原版４０は、金属材料を機械加工することで作製してもよいし、電子ビームリソグラフィ及びエッチングにより、石英、ガラス、シリコン等の無機材料を微細加工することで作製してもよい。耐久性の高い材料を用いて原版４０を作製すれば、一個の原版４０を繰り返し使用して、モールド１０の作製を反復することも可能である。
【００５７】
上述の方法で作製されるモールド１０は単独で使用してもよいし、複数のモールド１０を並べて使用してもよい。図５は複数のモールドを含む大面積モールドを示す図である。
【００５８】
図５に示す大面積モールド１００は、複数のモールド１０が接着剤層４２を介して基板４４に固定された構成を有する。大面積モールド１００を用いてポリマーシート２２を製造すれば、生産効率が大幅に向上する。
【００５９】
以上説明したように、本実施形態によれば、ポリマー溶解液２０がモールド１０の凹部壁面１４に密着した状態を維持しながら、ポリマー溶解液２０を乾燥収縮させることにより、中空針状凸部２４を有するポリマーシート２２を容易に作製することができる。
【００６０】
また、モールド１０の材質として、剥離性に優れるシリコーン樹脂を選択することにより、ポリマーシート２２に損傷を与えずに、ポリマーシート２２をモールド１０から剥離することができる。
【００６１】
さらに、針状凹部１２の形状（例えば、針状凹部の幅や深さ）に基づいて、ポリマーシート２２の膜厚ｔを調節することで、中空針状凸部２４を高精度に形成することができる。
【００６２】
以上、本発明の一例について詳細に説明したが、本発明はこれに限定されず、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、各種の改良や変形を行ってもよいのはもちろんである。
【００６３】
例えば、上述の実施形態では、モールド１０にポリマー溶解液２０を付与した後、続けて、ポリマー溶解液２０を乾燥収縮させる例について説明したが、ポリマー溶解液２０を乾燥収縮させる前に、ポリマー溶解液２０の針状凹部１２への充填を促進してもよい。ポリマー溶解液２０の針状凹部１２への充填を促進する方法として、ポリマー溶解液２０をモールド１０に注型した後にポリマー溶解液２０を加圧する方法や、ポリマー溶解液２０を減圧下でモールド１０に注型した後に大気圧に戻す方法などが挙げられる。
【００６４】
図６はポリマー溶解液の針状凹部への充填を促進する加圧充填装置を示す図である。
【００６５】
図６に示す加圧充填装置５０は、流入口５８及び排出口６０を備える耐圧容器５２と、耐圧容器５２の内部に設けられた台座５４と、耐圧容器５２に加圧流体を送り込むコンプレッサー５６とを含む。以下で、加圧充填装置５０の動作について説明する。
【００６６】
ポリマー溶解液２０を注型したモールド１０が台座５４に載置された状態で、コンプレッサー５６により、流入口５８を介して耐圧容器５２に加圧流体を送り込む。コンプレッサー５６による加圧は、例えば、圧力が０．０１〜５ＭＰａの範囲で、加圧時間が５ｓｅｃ〜５０００ｓｅｃの条件で行われる。なお、ポリマー溶解液２０の注型は、耐圧容器５２の中で行ってもよい。
【００６７】
加圧流体は、気体又は液体を用いることができる。加圧流体として使用可能な気体には、空気を挙げることができるが、ポリマー溶解液２０への加圧流体の溶解を防止する観点から、ポリマー溶解液２０に対する溶解率が低い気体を選択することが好ましい。例えば、ポリマー溶解液２０の溶媒が水の場合は、加圧流体として窒素ガスを用いることが好ましい。
【００６８】
ポリマー溶解液２０の揮発による粘度上昇を防止する観点から、ポリマー溶解液２０の溶媒と同種の液体を耐圧容器５２の内部に予め溜めておき、耐圧容器５２の内部が当該液体の蒸気で飽和した状態にすることが好ましい。
【００６９】
このようにして、ポリマー溶解液２０の針状凹部１２への充填を促進することによって、ポリマー溶解液２０が凹部壁面１４に密着した状態を積極的に作り出すことができ、中空針状凸部２４の形成が容易になる。
【００７０】
なお、上述の実施形態では、中空針状凸部２４を有する中空ニードルシートを作製する例について説明したが、本発明はこれに限定されず、中空マイクロピラーなど、種々の高アスペクト比の中空構造が形成されたシートを作製する場合にも適用可能である。
【実施例】
【００７１】
上述の実施形態に係る方法により、以下に示すように中空ニードルシートを作製して、中空ニードルの中空状態を評価した。
【００７２】
[実施例１]
＜モールドの作製＞
まず、４０ｍｍ×４０ｍｍの平滑な銅板の中央部１０ｍｍ×１０ｍｍの領域に、ダイヤモンドバイトを用いた切削加工により、先端部が底面直径４００μｍ、高さ１０００μｍの円錐であり、根元部が直径４００μｍ、高さ１０００μｍの円柱である円錐柱状(鉛筆形状)の凹部を、ピッチ４６０μｍで形成して、原版を作製した。この原版を用いて、シリコーンゴム（信越化学工業株式会社製、信越シリコーン型取り用ＲＴＶゴム）の転写品を作製し、厚さが５ｍｍであって、サイズが４０ｍｍ×４０ｍｍのモールドを得た。モールドの中央部１０ｍｍ×１０ｍｍには、先端部が底面直径４００μｍ、高さ１０００μｍの円錐であり、根元部が直径４００μｍ、高さ１０００μｍの円柱である円錐柱状の凹部が形成された。
【００７３】
＜ポリマー溶解液の調製＞
ゼラチン（新田ゼラチン株式会社製、新田ゼラチン７３２）を水で溶解し、ゼラチン濃度が２０重量％の水溶液を調製した。このゼラチン水溶液を、４０℃で攪拌し、４０℃で保温した。ゼラチン水溶液の４０℃における粘度は、約３００ｍＰａ・ｓｅｃだった。
【００７４】
＜ポリマー溶解液の注型＞
サイズが４０ｍｍ×４０ｍｍ、厚さが３ｍｍのシリコーンシート（信越ファインテック株式会社製、シンエツシリコシートＢＡグレード）の中央部分に、３０ｍｍ×３０ｍｍの開口部を設けた。モールドの円錐柱状孔パターン部がシリコーンシートの開口部から露出するように位置合わせした状態で、シリコーンシートをモールドに積層・接着した。この後、ディスペンサを用いて、シリコーンシートが接着されたモールド（シリコーンシートの開口部）に、ポリマー溶解液を０．５ｍｌ滴下した。
【００７５】
＜加圧充填装置＞
内径１５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、肉厚１０ｍｍのアクリルパイプに、肉厚１ｍｍのアクリル底板を溶接して、上部の開口部にはＯ-リング用の溝が刻まれたアクリルフランジを取り付けた。この後、フランジにボルトで固定可能な蓋を取り付けて、耐圧容器を作製した。
【００７６】
蓋に２つの貫通口（流入口及び排出口）を設けて、流入口をコンプレッサーと接続し、排出口に弁を設けた。流入口とコンプレッサーとの間には、圧力計を配置した。
【００７７】
高さ５０ｍｍの脚に支持される、直径が１００ｍｍのアクリル製ステージを、耐圧容器の内部に設置した。さらに、耐圧容器全体を加熱ジャケットで覆った。
【００７８】
＜ポリマー溶解液の加圧充填＞
ポリマー溶解液の溶媒である水の揮発を防止するため、耐圧容器内の底部に、高さ４０ｍｍまで温水を溜めた。ポリマー溶解液を注型したモールドを、耐圧容器内のステージ上に載置して、フランジと蓋の間にＯ-リングを挟み、耐圧容器をボルトで密封した。加熱ジャケットにより耐圧容器の内部を４０℃まで加熱した後、コンプレッサーから耐圧容器内に圧縮空気を注入した。これにより、耐圧容器内の圧力を、０．５ＭＰａで、５分間保持した。
【００７９】
＜乾燥工程＞
モールドを耐圧容器から取り出し、オーブンに投入して、５０℃、１２時間の乾燥処理を行った。乾燥処理により、ポリマー溶解液が固化して、ポリマーシートが得られた。
【００８０】
＜剥離工程＞
モールドに積層・接着したシリコーンシートを取り外した後、ポリマーシートの裏面に粘着テープを貼りつけて、当該粘着テープごとモールドから剥離した。
【００８１】
＜成形品＞
モールドから剥離したポリマーシートは、円錐柱状のニードルが表面に形成され、基底部の膜厚は１００±２０μｍであった。ポリマーシートの円錐柱状ニードルを測長して、円錐柱状ニードルの中空度を算出したところ、中空度は８０％であった。
【００８２】
[実施例２]
実施例１の方法で、ゼラチン濃度が５重量％のポリマー溶解液を、ディスペンサで０．５ｍｌ滴下した。最終的に得られたポリマーシートは、基底部膜厚が３０±１０μｍ、中空度が９５％であった。
【００８３】
[実施例３]
実施例１の方法で、ゼラチン濃度が５重量％のポリマー溶解液を、ディスペンサで３ｍｌ滴下した。最終的に得られたポリマーシートは、基底部膜厚が１５０±２０μｍ、中空度が９５％であった。
【００８４】
[比較例１]
円錐柱状凹部の幅が２００μｍのモールドを用いて、実施例１と同様に、ゼラチン濃度が２０重量％のポリマー溶解液を、ディスペンサで０．５ｍｌ滴下した。最終的に得られたポリマーシートは、基底部膜厚が１００±２０μｍであった。ポリマーシートの円錐柱状ニードルは、中空部を持たない中実構造であった。
【００８５】
[比較例２]
実施例１の方法で、ゼラチン濃度が２０重量％のポリマー溶解液を、ディスペンサで３ｍｌ滴下した。最終的に得られたポリマーシートは、基底部膜厚が６５０±２０μｍであった。ポリマーシートの円錐柱状ニードルは、中空部を持たない中実構造であった。
【００８６】
[実施例及び比較例の比較検討]
上述の実施例１〜３と比較例１及び２とにおける、ポリマーシートの膜厚及び中空度の測定結果を下記の表に示す。
【００８７】
【表１】
【００８８】
この表から、ゼラチン濃度及びポリマー溶解液の滴下量に応じて、ポリマーシートの膜厚が変化することが分かる。ポリマーシートの膜厚が１００±２０μｍ（実施例１）、３０±１０μｍ（実施例２）および１５０±２０μｍ（実施例３）の場合には、中空ニードルを形成可能であった。一方、円錐柱状凹部の幅が２００μｍ（比較例１）の場合やポリマーシートの膜厚が６５０±２０μｍ（比較例２）の場合には、中空ニードルを形成することができなかった（中空率が０％）。
【００８９】
[中空ニードルの形成条件]
ニードルが中空の場合は、モールド１０の凹部壁面１４に沿ってニードルが形成されるので、ニードル幅は針状凹部１２の幅と略同じになる一方で、ニードルが中実の場合は、ポリマー溶解液２０の凹部壁面１４からの剥離を伴うため、ニードル幅は針状凹部１２の幅よりも小さくなる。この性質を利用して、モールドの円錐柱状凹部の幅と、ニードル幅とを比較することにより、ニードルが中実であるか、中空であるかを判断することができる。
【００９０】
ポリマーシートの膜厚と、ポリマー濃度を変化させて、中空ニードル形成条件についての検討実験を行った。
【００９１】
実施例１の方法で、ゼラチン濃度が、それぞれ、５重量％、１０重量％、１５重量％及び２０重量％の４種類のポリマー溶解液を調製して、種々の滴下量でモールドに注型した。モールドは、実施例１と同様に、先端部が底面直径４００μｍ、高さ１０００μの円錐であり、根元部が直径４００μｍ、高さ１０００μｍの円柱である円錐柱状凹部パターンが形成されたものを用いた。
【００９２】
作製されたポリマーシートの膜厚（基底膜厚）と、当該ポリマーシートの針状凸部の幅（ニードル幅）とを測定した。さらに、ポリマーシートに中空ニードルが形成された場合には、中空ニードルの先端厚さも測定した。
【００９３】
図７はポリマーシートの膜厚（基底膜厚）及び針状凸部の幅（ニードル幅）の関係を示すグラフである。
【００９４】
図７から分かるように、基底膜厚が所定値（約１７０μｍ）より小さい場合は、ニードル幅が円錐柱状凹部の幅（４００μｍ）と略同一であることから、中空ニードルが形成されていることが分かる。一方で、基底膜厚が所定値（約１７０μｍ）より大きい場合は、ニードル幅が円錐柱状凹部の幅よりも小さいことから、中実ニードルが形成されていることが分かる。なお、基底膜厚が１７０μｍ近傍の場合は、中空ニードルと中実ニードルが混在した。
【００９５】
このように、ポリマーシートの膜厚ｔが２００μｍ以下の場合は、中空ニードルが形成された。
【００９６】
図８はポリマーシートの膜厚（基底膜厚）及び中空ニードルの先端厚さの関係を示すグラフである。
【００９７】
図８から分かるように、ポリマー濃度が１０重量％以上の場合は、基底膜厚が薄くなるほど、中空ニードルの先端厚さが薄くなる傾向があった。一方で、ポリマー濃度が５重量％の場合は、基底膜厚と中空ニードルの先端厚さとの間に明確な相関はみられなかった。
【００９８】
このように、ポリマーシートの膜厚及びポリマー濃度により、中空ニードルの先端厚さを調節可能であった。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】本発明の一実施形態に係る針状アレイシートが製造されるまでの様子を示す図である。
【図２】本実施形態に係る方法により製造されるポリマーシートの構造例を示す断面図である。
【図３】中空部に薬剤を充填したポリマーシートの構造例を示す断面図である。
【図４】樹脂型取りによるモールド作製方法を示す図である。
【図５】複数のモールドを含む大面積モールドを示す図である。
【図６】ポリマー溶解液を針状凹部に加圧充填する加圧充填装置を示す図である。
【図７】基底膜厚とニードル幅との関係を示すグラフである。
【図８】基底膜厚と中空ニードルの先端厚さとの関係を示すグラフである。
【符号の説明】
【０１００】
１０…モールド、１２…針状凹部、１４…凹部壁面、１６…平坦面、２０…ポリマー溶解液、２２…ポリマーシート、２４…中空針状凸部、２６…中空部、２８…基底部、３０…ニードル外表面、３２…ニードル内表面、３４…接着剤シート、４０…原版、４２…接着剤層、４４…基板、１００…大面積モールド
【特許請求の範囲】
【請求項１】
針状凹部を有するモールドにポリマー溶解液を付与する付与工程と、
前記針状凹部の反転形状である中空凸部を有するポリマーシートが形成されるように、前記ポリマー溶解液が前記針状凹部に密着した状態を維持しながら前記ポリマー溶解液を乾燥収縮させる乾燥収縮工程と、
前記乾燥収縮工程で形成された前記ポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程とを含むことを特徴とする中空ニードルシートの製造方法。
【請求項２】
前記モールドはシリコーン樹脂を含むことを特徴とする請求項１に記載の中空ニードルシートの製造方法。
【請求項３】
前記ポリマーシートの膜厚は、前記針状凹部の形状に基づいて調節されることを特徴とする請求項１又は２に記載の中空ニードルシートの製造方法。
【請求項４】
前記ポリマー溶解液は薬剤を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法。
【請求項５】
前記ポリマーシートの前記中空凸部の中空部分に薬剤を注入する薬剤注入工程をさらに含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法。
【請求項６】
前記ポリマーシートの前記中空凸部の中空率は、５０％以上であって９５％以下であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法。
【請求項７】
前記ポリマーシートの前記中空凸部の裏面が開放であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法。
【請求項８】
前記ポリマー溶解液は、生分解性材料のポリマーを含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法。
【請求項９】
前記ポリマー溶解液は、生体適合材料のポリマーを含むことを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法により製造される中空ニードルシート。
【請求項１】
針状凹部を有するモールドにポリマー溶解液を付与する付与工程と、
前記針状凹部の反転形状である中空凸部を有するポリマーシートが形成されるように、前記ポリマー溶解液が前記針状凹部に密着した状態を維持しながら前記ポリマー溶解液を乾燥収縮させる乾燥収縮工程と、
前記乾燥収縮工程で形成された前記ポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程とを含むことを特徴とする中空ニードルシートの製造方法。
【請求項２】
前記モールドはシリコーン樹脂を含むことを特徴とする請求項１に記載の中空ニードルシートの製造方法。
【請求項３】
前記ポリマーシートの膜厚は、前記針状凹部の形状に基づいて調節されることを特徴とする請求項１又は２に記載の中空ニードルシートの製造方法。
【請求項４】
前記ポリマー溶解液は薬剤を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法。
【請求項５】
前記ポリマーシートの前記中空凸部の中空部分に薬剤を注入する薬剤注入工程をさらに含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法。
【請求項６】
前記ポリマーシートの前記中空凸部の中空率は、５０％以上であって９５％以下であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法。
【請求項７】
前記ポリマーシートの前記中空凸部の裏面が開放であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法。
【請求項８】
前記ポリマー溶解液は、生分解性材料のポリマーを含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法。
【請求項９】
前記ポリマー溶解液は、生体適合材料のポリマーを含むことを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の中空ニードルシートの製造方法により製造される中空ニードルシート。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公開番号】特開２００９−２３３８０８（Ｐ２００９−２３３８０８Ａ）
【公開日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−８４４８７（Ｐ２００８−８４４８７）
【出願日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【Ｆターム（参考）】
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