少なくとも１の他の抗癌剤と組み合わせた少なくとも１のＣｄｃ２５ホスファターゼ阻害剤を含有する製品
癌の治療で同時に、別々に又は時間的に分離された治療的使用のための少なくとも１の他の抗癌剤と組み合わせた少なくとも１のCdc25ホスファターゼ阻害剤を含有する製品に関する。上記他の抗癌剤の好ましい例は:DNA塩基のアナログ；タイプI及び／又はIIトポイソメラーゼ阻害剤；細胞紡錘体との相互作用をする化合物；細胞骨格に働く化合物；ヘテロ三量体性Ｇプロテインを経由するシグナル伝達の阻害剤；プレニルトランスフェラーゼ阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ（CDK）阻害剤；アルキル化試薬；葉酸のアンタゴニスト；又はDNA合成及び細胞分裂の阻害剤である。更に、抗癌剤用の(1R)-1-[({(2R)-2-アミノ-3-[(8S)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-フェニル-５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ］ピラジン-7(8H)-イル]-3-オキソプロピル}ジチオ)メチル]-2-[(8S)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-フェニル-５，６−ジヒドロイミダゾ[１，２−ａ］ピラジン-7(8H)-イル]-2-オキソエチルアミンに関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療で同時に、別々に又は時間的に分離された治療的使用のための少なくとも１の他の抗癌剤と組み合わせた少なくとも１のCdc25ホスファターゼ阻害剤を含有する製品。
【請求項２】
上記他の抗癌剤と組み合わせるCdc25ホスファターゼ阻害剤は、一般式(I)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩である請求項１の製品。
【化１】
但し、Ｒ1は水素原子又はアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、−(ＣＨ2)−Ｘ−Ｙ、−(ＣＨ2)−Ｚ−ＮＲ5Ｒ6基若しくは−ＣＨＲ35Ｒ36基を表し(上記Ｒ35及びＲ36はそれらを有する炭素原子と一緒にインダニル又はテトラリニル(tetralinyl)基を形成するか、又はＲ35及びＲ36はそれらを有する炭素原子と一緒に５〜７員並びにＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１〜２のヘテロ原子を含有する飽和複素環を形成し、上記複素環の窒素原子はアルキル基及びベンジル基から選ばれる基により任意で置換されてもよい)；
Ｒ1は又、ＷがＯを表す場合、更にハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル又はアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換された、炭素環状アリール基を表し、
Ｘは、１の結合又は１〜５炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐状アルキレン基を表し、
Ｙは、３〜７員環から独立して選ばれる１〜３縮合環を含有する飽和炭素含有環式を表し；又はＹはＯ、Ｎ及びＳから独立して選ばれる１〜２のヘテロ原子を含有し、Ｎ又はＣＨ構成員によりＸ基へ結合された飽和複素環を表し、上記飽和複素環は更に−ＣＨＲ7−、−ＣＯ−、−ＮＲ8−、−Ｏ−及び−Ｓ−から独立して選ばれる２〜６の追加的構成員を含有し(上記Ｒ7は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ8は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表す)；又Ｙはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ2ＮＨＲ9基及びＮＲ10Ｒ11基の群から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換された炭素環状若しくは複素環状アリール基を表し(上記Ｒ9は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、Ｒ10及びＲ11は独立してアルキル基を表す)、
Ｚは、１の結合又は１〜５炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐状アルキレン基を表し、
Ｒ5及びＲ6は水素原子、アルキル、アラルキル又は−(ＣＨ2)n−ＯＨ基(但し、ｎは１〜６の整数を表す)から独立して選ばれ、
又はＲ5はアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基を表し、Ｒ6は水素原子又はメチル基を表し、
又はＲ5及びＲ6は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は、−ＣＲ12Ｒ13−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ14−基から独立して選ばれ(上記Ｒ12及びＲ13は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ14は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表し、又はＲ14はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基を表す)、
Ｒ2は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表し；
又はＲ1及びＲ2は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜８員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ15Ｒ16−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ17−基から独立して選ばれ(上記Ｒ15及びＲ16は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ17は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表す)；並びに
Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル、ハロアルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基を表し；
Ｒ4はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、アミノ、−ＣＨ2−ＣＯＯＲ18、−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ19Ｒ20又は−ＣＨ2−ＮＲ21Ｒ22基を表し、又Ｒ4はハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はＮＲ37Ｒ38基から独立して選ばれる置換基により１〜４回任意で置換された炭素環状又は複素環状アリール基を表し、又はＲ4は、一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成する２個の置換基を有するフェニル基を表し、
Ｒ18は水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ19は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、そのアリール基はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ2ＮＨＲ23基及びＮＲ24Ｒ25基の群から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換され(上記Ｒ23は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、Ｒ24及びＲ25は独立してアルキル基を表す)、
Ｒ20は水素原子又はアルキル基を表し、
又Ｒ19及びＲ20は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を構成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ26Ｒ27−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ28−基から独立して選ばれ(上記Ｒ26及びＲ27は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ28は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表し、又Ｒ28はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基を表す)、
Ｒ21は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、そのアリール基はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ2ＮＨＲ29基及びＮＲ30Ｒ31基の群から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換され(上記Ｒ29は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、Ｒ30及びＲ31は独立してアルキル基を表す)、
Ｒ22は水素原子又はアルキル基を表し、
又はＲ21及びＲ22は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ32Ｒ33−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ34−基から独立して選ばれ(上記Ｒ32及びＲ33は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ34は水素原子、アルキル又はアラルキル基を表し、又はＲ34はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基を表す)、
Ｒ37及びＲ38は水素原子及びアルキル基から独立して選ばれるか、又はＲ37及びＲ38は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ39Ｒ40−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ41−基から独立して選ばれ(上記Ｒ39及びＲ40は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ41は水素原子又はアルキル基を表す)、
ＷはＯ又はＳを表す。
【請求項３】
上記一般式(I)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩は、下記化合物から選ばれる請求項２の製品：
５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−メチル−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−メチル−５−［(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
及びその医薬的に適用可能な塩。
【請求項４】
上記他の抗癌剤と組み合わせるCdc25ホスファターゼ阻害剤は、下記一般式(II)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩である請求項１の製品。
【化２】
(ア) 但し、Ａは(Ａ１)基を表す：
【化３】
但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の群の２個は水素原子を表し、残りの３個は独立して水素原子、ハロゲン原子及びアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ又はＮＲ6Ｒ7基から選ばれ、更に：
Ｒ1並びにＲ2及びＲ4の一個は独立してヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ及びＮＲ6Ｒ7基から選ばれるか、
Ｒ2及びＲ3及びＲ5の一個は独立してヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ及びＮＲ6Ｒ7基から選ばれるか、
Ｒ4及びＲ3及びＲ5の一個は独立してヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ及びＮＲ6Ｒ7基から選ばれるか、
Ｒ1、Ｒ3及びＲ5の一個はヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ及びＮＲ6Ｒ7基から選ばれ、
残りのＢ−Ｎ(Ｗ)−Ｘ−ＹはＡ基へ窒素原子により結合され、
(上記Ｒ6及びＲ7は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、又はＲ6及びＲ7は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ8Ｒ9−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ10−基から独立して選ばれ、上記Ｒ8及びＲ9は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル、アルコキシ、ベンジロキシカルボニルアミノ又はジアルキルアミノ基を表し、Ｒ10は存在する場合独立して水素原子又はアルキル基を表す)、
(イ) 又はＡは(Ａ２)基を表す：
【化４】
但し、Ｒ11並びにＲ13、Ｒ14及びＲ15の一つは水酸基を表し、かつＲ13、Ｒ14及びＲ15の残り並びにＲ16は水素原子を表すか、
Ｒ12及びＲ16が水酸基を表す場合にＲ11、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は水素原子を表し；
Ｂは−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ2)n−又は−(ＣＨ2)p−基(ｎは０〜３から選ばれる整数でありｐは０〜１から選ばれる整数である)を表し；
Ｗは水素原子又はアルキル基を表し；
Ｘは−(ＣＨ2)q−、−(ＣＨ2)q−ＮＨ−又は−ＣＯ−(ＣＨ2)r−基を表し(ｑは１〜６から選ばれる整数でありｒは０〜６から選ばれる整数である)；
上記Ｂ−Ｎ(Ｗ)−Ｘ−Ｙ基は下記基を表してもよく；
【化５】
但し、Ｂは上記のとおりであり、ｔは０〜２から選ばれる整数でありｓは０〜１から選ばれる整数であり、Ｒ17及びＲ18は独立して水素原子及びアルキル基から選ばれる基を表し；
Ｘが−(ＣＨ2)q−又は−ＣＯ−(ＣＨ2)r−基を表す場合、Ｙは下記基を表し
【化６】
上記Ｒ19は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、アルキル、アルキルチオ、ＮＲ21Ｒ22、−ＳＯ2−ＮＲ23Ｒ24、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ25又は−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ26)(ＯＲ27)基を表し、
(上記Ｒ21及びＲ22は独立して水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ23及びＲ24は独立して水素原子又はアルキル基を表すか、又はＲ23及びＲ24はそれらを有する窒素原子と一緒に５〜７員複素環を表し、上記複素環の追加的構成員は独立して−ＣＨＲ28−、−ＮＲ29−、−Ｏ−及び−Ｓ−から選ばれ、上記Ｒ28及びＲ29は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ25はアルキル、ハロアルキル基又は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル若しくはヘテロアラルキル基の一種を表し、そのアリール又はヘテロアリール核はハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はニトロ基から独立して選ばれる１以上の基により任意で置換され、但しその任意の置換基がアルキル基から選ばれるヘテロアリール核の任意の窒素原子を除く、
Ｒ26及びＲ27はアルキル基から独立して選ばれる)、
Ｒ20は水素原子、ハロゲン原子又はアルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基を表し、
又はＹは下記で表される(Ｔ)基を表し
【化７】
但し、Ｒ20は水素原子又はアルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基を表し、
Ｘが−(ＣＨ2)q−ＮＨ−基を表すか、Ｂ−Ｎ(Ｗ)−Ｘ−Ｙ基が下記基を表す場合、
【化８】
Ｙは−ＳＯ2−Ｒ30基のみを表し(上記Ｒ30はアルキル、ハロアルキル基又は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル若しくはヘテロアラルキル基の一つを表しそのアリール又はヘテロアリール核はハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はニトロ基から独立して選ばれる１以上の基により任意で置換されるが、その任意の置換基はアルキル基から選ばれるヘテロアリール核の任意の窒素原子を除く)；
更にＢ−Ｎ(Ｗ)−Ｘ−Ｙ基が下記基を表す場合、
【化９】
Ｂは−ＣＯ−又は−(ＣＨ2)−基のみを表す。
【請求項５】
上記他の抗癌剤と組み合わせるCdc25ホスファターゼ阻害剤はメナジオン及びそのアナログから選ばれる請求項１の製品。
【請求項６】
上記Cdc25ホスファターゼ阻害剤と組み合わせる抗癌剤は、DNA塩基のアナログ、タイプI及び／又はIIトポイソメラーゼ阻害剤、細胞紡錘体(fuseau cellulaire)と相互作用する化合物、細胞骨格に作用する化合物、ヘテロ三量体性Ｇプロテインを経由するシグナル伝達の阻害剤、プレニルトランスフェラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤、アルキル化試薬並びにDNA合成及び細胞分裂の阻害剤から選ばれる請求項１〜５いずれか１項記載の製品。
【請求項７】
上記Cdc25ホスファターゼ阻害剤と組み合わせる抗癌剤はタイプI及び／又はIIトポイソメラーゼ阻害剤である請求項６の製品。
【請求項８】
タイプI及び／又はIIトポイソメラーゼ阻害剤はカンプトセシン又はそのアナログの一種である請求項７の製品。
【請求項９】
タイプI及び／又はIIトポイソメラーゼ阻害剤は、ラセミ性、鏡像体又はこれらの形の全ての組み合わせでの一般式(III)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩である請求項８の製品。
【化１０】
但し、Ｒ1は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル又は低級アルキルチオ低級アルキルを表し；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して下記を表し；
ｉ)Ｈ、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、シアノ、低級シアノアルキル、ニトロ、低級ニトロアルキル、アミド、低級アミドアルキル、ヒドラジノ、低級ヒドラジノアルキル、アジド、低級アジドアルキル、(ＣＨ2)mＮＲ6Ｒ7、(ＣＨ2)mＯＲ6、(ＣＨ2)mＳＲ6、(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ6、(ＣＨ2)mＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ8、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)Ｒ8、(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)Ｒ8、Ｏ(ＣＨ2)mＮＲ6Ｒ7、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ6、又は
ｉｉ)下記置換(即ち、アリール基又は複素環上で１〜４回置換された)又は非置換の基：(ＣＨ2)n［Ｎ＝Ｘ］、ＯＣ(Ｏ)［Ｎ＝Ｘ］、(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)［Ｎ＝Ｘ］(但し本発明で［Ｎ＝Ｘ］は、複素環基の構成員である窒素原子Ｎを有する４〜７員複素環基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ2、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ9及びＣＯＲ10の群から選ばれ、複素環基を構成する残りの必須構成員を表す)、アリール又は低級アリールアルキル(但し任意の置換基は低級アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、及び低級アルコキシ低級アルキルの群から選ばれる)；又はＲ2及びＲ3は一緒に３又は４員鎖を形成してもよく(但し鎖の構成要素はＣＨ、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＮＲ9の群から選ばれる)；
Ｒ5は下記を表し；
ｉ)Ｈ、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、シアノ、シアノアルキル、低級アルキル低級スルホニルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ニトロ、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)Ｒ8、(ＣＨ2)mＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ8、(ＣＨ2)mＮＲ6Ｒ7、(ＣＨ2)mＮ(ＣＨ3)(ＣＨ2)nＮＲ6Ｒ7、(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)Ｒ8、(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、(ＣＨ2)mＳ(Ｏ)qＲ11、(ＣＨ2)mＰ(Ｏ)Ｒ12Ｒ13、(ＣＨ2)2Ｐ(Ｓ)Ｒ12Ｒ13、又は
ｉｉ)下記置換(即ちアリール若しくはヘテロアリール基上で１〜４回)又は非置換の基の一種：(ＣＨ2)n［Ｎ＝Ｘ］、ＯＣ(Ｏ)［Ｎ＝Ｘ］、(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)［Ｎ＝Ｘ］、アリール又は低級アリールアルキル(但し任意の置換基は低級アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ及び低級アルコキシ低級アルキルの群から選ばれる)；
Ｒ6及びＲ7は、独立して下記を表し；
ｉ)Ｈ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキル低級アミノアルキル、低級アミノアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ低級アルキル、低級ハロアルキル、又は
ｉｉ)下記置換(即ちアリール基上で１〜４回)又は非置換の基の一種：アリール又は低級アリールアルキル(但し任意の置換基は低級アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、及び低級アルコキシ低級アルキルの群から選ばれる)；
Ｒ8は下記を表し；
ｉ)Ｈ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アミノアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級ハロアルキル、又は
ｉｉ)下記置換(即ちアリール基上で１〜４回)又は非置換の基の一種：アリール又は低級アリールアルキル(但し、任意の置換基は低級アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ若しくは低級アルコキシ低級アルキルの群から選ばれる)；
Ｒ9はＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリール、又は、低級アルキル基、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ若しくは低級アルコキシ低級アルキルから選ばれる１以上の基により置換されたアリールを表し；
Ｒ10はＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アリール、又は、低級アルキル基、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル若しくは低級アルコキシ低級アルキルから選ばれる１以上の基により置換されたアリール(即ち、アリール基上に１〜４置換基を有する)を表し；
Ｒ11は低級アルキル、アリール、(ＣＨ2)mＯＲ14、(ＣＨ2)mＳＲ14、(ＣＨ2)2ＮＲ14Ｒ15又は(ＣＨ2)m［Ｎ＝Ｘ］を表し；
Ｒ12及びＲ13は独立して、低級アルキル、アリール、低級アルコキシ、アリールオキシ又はアミノを表し；
Ｒ14及びＲ15は独立して、Ｈ、低級アルキル又はアリールを表し、；
Ｒ18及びＲ19は独立して、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシを表し、；
Ｒ20はＨ又はハロを表し；
ｍは０〜６の全ての数であり；
ｎは１又は２であり；
ｑは０〜２の全ての数を表し；並びに
［Ｎ＝Ｘ］は４〜７員複素環基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ2、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ9及びＣＯＲ10の群から選ばれ、上記複素環基を構成する必須鎖を表す。
【請求項１０】
上記一般式(III)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩は、ジフロモテカン(diflomotecan)及び(＋)−９−クロロ−５−エチル−５−ヒドロキシ−１０−メチル−１２−(４−メチルピペリジノメチル)−４，５，１３，１５−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキセピノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２ｃ］キノリン−３，１５−ジオン並びにその医薬的に適用可能な塩から選ばれる請求項９の製品。
【請求項１１】
上記Cdc25ホスファターゼ阻害剤と組み合わせる抗癌剤は、ヘテロ三量体性Ｇプロテインを経由するシグナル伝達の阻害剤である請求項６の製品。
【請求項１２】
上記ヘテロ三量体性Ｇプロテインを経由するシグナル伝達の阻害剤は、下記派生式(IVA)又は(IVB)にも対応する一般式(IV)の化合物及びその医薬的に適用可能な塩から選ばれる請求項１１の製品；
【化１１】
【化１２】
但し、ＸはＲ12を表し、ＹはＲ8を表し、又はＸ及びＹは６員環を形成し、Ｘ−Ｙ基は−ＣＨ(Ｒ8)−ＣＨ(Ｒ9)−基を表し；
Ｒ1はＨ、アルキル、アルキルチオ又はシクロアルキルチオ基を表し；
Ｒ2及びＲ3は独立してＨ又はアルキル若しくはシクロアルキル基を表し；
Ｒ4はＨ2又はＯを表し；
Ｒ5はＨ、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、複素環式若しくは複素環式アルキル基の一種を表し、これらの基はアルキル、−Ｏ−Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ10(ｍは０、１又は２を表す)、−Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)、−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ10、−ＮＨ−(ＳＯ2)−Ｒ10、−ＣＯ2−Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)、及び−(ＳＯ2)−Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)基の群から選ばれる基により任意で置換され；
Ｒ6及びＲ7は独立して、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＣＨＲ13−ＣＯ2Ｒ14基、又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、複素環式若しくは複素環式アルキル基の一種を表し、これらの基はＯＨ、アルキル又はアルコキシ、Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ(Ｒ10)(Ｒ11)、及びハロ基の群から選ばれる基により任意で置換され、
又はＲ6及びＲ7は一緒にアリール基又は複素環を形成してもよく；
Ｒ8及びＲ9は独立してＨ又は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、複素環式若しくは複素環式アルキル基の一種を表し、これらの基はＯＨ、アルキル又はアルコキシ、Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ(Ｒ10)(Ｒ11)及びハロ基の群から選ばれる基により任意で置換され、
又はＲ8及びＲ9は一緒にアリール基又は複素環を形成してもよく；
Ｒ10及びＲ11は独立してＨ、アリール基又は複素環式、又はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環式若しくは複素環式アルキル基を表し；
Ｒ12はＮＲ9、Ｓ又はＯを表し；
Ｒ13は、アルキル、−ＯＲ10、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ10(ｍは０、１又は２を表す)及び−Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)基から選ばれる基で任意で置換された、アルキル基を表し
Ｒ14はＨ又はアルキル基を表す。
【請求項１３】
上記一般式(IV)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩は下記から選ばれる請求項１２の製品：
７−(２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン及びその二量体、ビス−１，１’−｛７−(２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン｝ジスルフィド又は(１Ｒ)−１−［(｛(２Ｒ)−２−アミノ−３−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ)メチル］−２−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−２−オキソエチルアミン、及びこれら化合物の医薬的に適用可能な塩。
【請求項１４】
上記Cdc25ホスファターゼ阻害剤と組み合わせる抗癌剤はプレニルトランスフェラーゼ阻害剤である請求項６の製品。
【請求項１５】
上記プレニルトランスフェラーゼ阻害剤はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である請求項１４の製品。
【請求項１６】
上記ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は下記(ア)〜(ウ)の群から選ばれる請求項１５の製品：
(ア)一般式(V)の化合物：
【化１３】
但し、ｎ１は０又は１を表し；
Ｘは独立して存在する場合、(ＣＨＲ11)n3(ＣＨ2)n4Ｚ(ＣＨ2)n5を表し；
ＺはＯ、Ｎ(Ｒ12)、Ｓ又は１の結合を表し；
ｎ３は独立して存在する場合、０又は１を表し；
それぞれのｎ４及びｎ５は存在する場合、独立して０、１、２又は３を表し；
Ｙは存在する場合、独立してＣＯ、ＣＨ2、ＣＳ、又は１の結合を表し；
Ｒ1は下記基の一種を表し
【化１４】
但し、それぞれのＲ2、Ｒ11、及びＲ12は独立して存在する場合、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル基及びアリール基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＲ8及びＲ30基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されており、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ；
Ｒ3は、独立して存在する場合、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ2-6)アルキニル、(Ｃ3-6)シクロアルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル(Ｃ1-6)アルキル、アリール、アリール(Ｃ1-6)アルキル、複素環式、及び複素環式(Ｃ1-6)アルキル基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＲ30基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されており、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ；
それぞれのＲ4及びＲ5は、独立して存在する場合、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル、アリール及び複素環式基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＲ30基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されており、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ、又Ｒ4及びＲ5はそれらが結合する炭素原子と一緒にアリール基を形成してもよく；
Ｒ6は、独立して存在する場合、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ3-6)シクロアルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル(Ｃ1-6)アルキル、アリール、アリール(Ｃ1-6)アルキル、複素環式及び複素環式(Ｃ1-6)アルキル基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＯＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、−Ｎ(Ｒ8Ｒ9)、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ(Ｒ8Ｒ9)及びハロ基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されており、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ；
Ｒ7は、独立して存在する場合、Ｈ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ3-6)シクロアルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル(Ｃ1-6)アルキル、アリール、アリール(Ｃ1-6)アルキル、複素環式及び複素環式(Ｃ1-6)アルキル基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＯＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、−Ｎ(Ｒ8Ｒ9)、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ(Ｒ8Ｒ9)及びハロ基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されており、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ；
それぞれのＲ8及びＲ9は、独立して存在する場合、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ2-6)アルキニル、アリール、又はアリール(Ｃ1-6)アルキルを表し；
Ｒ10はＣを表し；
又はｎ１＝０の場合、Ｒ6及びＲ7はその結合している炭素原子と一緒にアリール基又はシクロヘキシルを形成してもよく；
Ｒ21は、独立して存在する場合、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル及びアリール(Ｃ1-6)アルキル基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＲ8及びＲ30基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されてもよく、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ；
Ｒ22は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ3-6)シクロアルキルチオ、Ｒ8−ＣＯ−、又は下記式の置換基を表し；
【化１５】
それぞれのＲ24及びＲ25は独立して存在する場合、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル又はアリール(Ｃ1-6)アルキルを表し；
Ｒ30は、独立して存在する場合、(Ｃ1-6)アルキル、−Ｏ−Ｒ8、−Ｓ(Ｏ)n6Ｒ8、−Ｓ(Ｏ)n7Ｎ(Ｒ8Ｒ9)、−Ｎ(Ｒ8Ｒ9)、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ8、−ＣＯＮ(Ｒ8Ｒ9)、−ＮＣＯ−Ｒ8Ｒ9又はハロゲンを表し、
それぞれのｎ６及びｎ７は、独立して存在する場合、０、１又は２を表し；
上記複素環式基はアゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオ−ピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、キノオキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ−キノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル又はチエニルであり；
上記アリール基はフェニル又はナフチルであり；
ｎ１＝１、Ｒ10がＣでありＲ6はＨを表す場合、Ｒ10及びＲ7は一緒に下記基を形成でき、
【化１６】
ｎ１＝１、Ｒ10がＣであり、Ｒ7は＝Ｏ、−Ｈ、又は＝Ｓの場合、Ｒ10及びＲ6は一緒に下記基を形成でき、
【化１７】
但し、それぞれのＸ1、Ｘ2及びＸ3は独立して、Ｈ、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＮＣＯ−Ｒ8、−ＣＯ2Ｒ8、−ＣＮ、又は−ＣＯＮ(Ｒ8Ｒ9)を表し；並びに
Ｒ1がＮ(Ｒ24Ｒ25)の場合、ｎ３は１を表し、それぞれのｎ４及びｎ５は０を表し、Ｚは１の結合であり、
Ｒ3及びＲ11は一緒に下記基を形成でき、
【化１８】
但し、ｎ２は１〜６から選ばれる整数を表し、それぞれのＸ4及びＸ5は独立して、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル又はアリールを表し、又Ｘ4及びＸ5は一緒に(Ｃ3-6)シクロアルキル基を形成してもよい；
(イ)一般式(VI)の化合物：
【化１９】
但し、Ｒ1はＨ又はアルキル、ＯＲ10、ＳＲ10若しくはＮＲ11Ｒ12基を表し；
Ｒ2はＨ又はアルキル基を表し；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立して、Ｈ、ハロゲン原子又はアルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、シアノ若しくはアルコキシ基を表し；
Ｒ6はＨ又はアルキル基を表し；
Ｒ7はＨ、ハロゲン原子又はアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ヒドロキシカルボニル基を表し；
Ｒ8及びＲ9は独立して、Ｈ、ハロゲン原子又はシアノ、アルキル、トリハロメチル、アルコキシ、アルキルチオ若しくはジアルキルアミノ基を表し；
Ｒ10はＨ又はアルキル若しくはアルキルカルボニル基を表し；
Ｒ11はＨ又はアルキル基を表し；
Ｒ12はＨ又はアルキル若しくはアルキルカルボニル基を表し；
ＹはＯ又はＳを表す。
(ウ)一般式(V)の化合物又は一般式(VI)の化合物の医薬的に適用可能な塩。
【請求項１７】
上記ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、１−(２−(１−((４−シアノ)フェニルメチル)イミダゾール−４−イル)−１−オキソエチル−２，５−ジヒドロ−４−(２−メトキシフェニル)イミダゾ［１，２ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン、４−(２−ブロモフェニル)−１−(２−(１−((４−シアノ−３−メトキシ)フェニルメチル)イミダゾ−５−イル)−１−オキソエチル)−１，２−ジヒドロ−８−フルオロイミダゾール［１，２ａ］［１，４］−ベンゾジアゼピン、又はその医薬的に適用可能な塩の１種である請求項１６の製品。
【請求項１８】
上記Cdc25ホスファターゼ阻害剤と組み合わせる抗癌剤はサイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤である請求項６の製品。
【請求項１９】
上記CDK阻害剤は、ラセミ性、鏡像体又はこれらの形の全ての組み合わせでの一般式(VII)の化合物及びその医薬的に適用可能な塩から選ばれる請求項１８の製品：
【化２０】
但し、Ａは、水素原子、ハロゲン原子、ホルミル、シアノ、ニトロ、グアニジノアミノメチレニル、(１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール)−３−イリデンメチル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル若しくはヘテロアラルキルカルボニル基、又は−Ｌ−ＮＲ1Ｒ2基を表し(上記Ｌはアルキレン基を表し、Ｒ1及びＲ2は独立して水素原子及びアルキル基から選ばれ、又はＲ1及びＲ2はそれらを有する窒素原子と一緒に５〜７員複素環を形成し、上記複素環の追加的構成員は−ＣＨ2−、−ＮＲ3−、−Ｓ−及び−Ｏ−の群から独立して選ばれ、Ｒ3は存在する場合独立して水素原子又はアルキル基を表す)；
Ｘは水素原子、アルキルチオ、アラルキルチオ、アルキルチオキソ又はアラルキルチオキソ基、又はＮＲ4Ｒ5基を表し(上記Ｒ4は、アルキル、ヒドロキシ及びアミノ基から選ばれる１以上の基により任意で置換された、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基を表し、そのアラルキル基、アリール基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基及びアルキル又はアルコキシ基から選ばれる１以上の基により任意で置換され、又はＲ4はヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル基を表し、上記ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１以上のアルキル基により任意で置換されており、Ｒ5は水素原子を表し、又はＲ4及びＲ5はそれらを有する窒素原子と一緒に５〜７員複素環を形成し、上記複素環の追加的構成員は−ＣＨ2−、−ＮＲ6−、−Ｓ−及び−Ｏ−の群から独立して選ばれ、Ｒ6は存在する場合独立して、水素原子又はアルキル又はヒドロキシアルキル基を表す)；
ＹはＮＨ又は酸素原子を表し；
Ｚは１の結合又はアルキル若しくはアルキルチオアルキル基を表し；並びに
Ａｒはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル又はアルコキシ基並びにＮＲ7Ｒ8基から独立して選ばれる基により１〜３回任意で置換された炭素環状アリール基を表し(上記Ｒ7及びＲ8は独立して水素原子又はアルキル基を表し、又はＲ7及びＲ8はそれらを有する窒素原子と一緒に５〜７員複素環を形成し、上記複素環の追加的構成員は−ＣＨ2−、−ＮＲ9−、−Ｓ−及び−Ｏ−の群から独立して選ばれ、Ｒ9は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表す)、
又Ａｒは５又は６員複素環状アリール基を表し、その１又は複数のヘテロ原子は窒素、酸素又はイオウ原子から選ばれ、上記ヘテロ原子は任意で酸化され(Ａｒは例えばオキシドピリジル基を表してもよい)、上記複素環状アリール基はアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル基から独立して選ばれる１以上の基で任意で置換されてもよい。
【請求項２０】
上記CDK阻害剤はロスコビチン及びそのアナログから選ばれる請求項１８の製品。
【請求項２１】
(１Ｒ)−１−［(｛(２Ｒ)−２−アミノ−３−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ)メチル］−２−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−２−オキソエチルアミン、又はその医薬的に適用可能な塩である化合物。
【請求項２２】
(１Ｒ)−１−［(｛(２Ｒ)−２−アミノ−３−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ)メチル］−２−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−２−オキソエチルアミンテトラ塩酸である請求項２１の医薬的に適用可能な塩。
【請求項２３】
下記ステップを含むことを特徴とする請求項２２の塩の製法：
(１)約２当量の(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを約１当量のBoc−Cys−Cys−Bocと非プロトン性極性溶媒中で反応させるステップ；並びに
(２)低級アルコール中で、上記ステップ(１)後に得られるジスルフィド誘導体を低級アルコール溶液中の過剰の塩酸と反応させるステップ。
【請求項１】
癌の治療で同時に、別々に又は時間的に分離された治療的使用のための少なくとも１の他の抗癌剤と組み合わせた少なくとも１のCdc25ホスファターゼ阻害剤を含有する製品。
【請求項２】
上記他の抗癌剤と組み合わせるCdc25ホスファターゼ阻害剤は、一般式(I)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩である請求項１の製品。
【化１】
但し、Ｒ1は水素原子又はアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、−(ＣＨ2)−Ｘ−Ｙ、−(ＣＨ2)−Ｚ−ＮＲ5Ｒ6基若しくは−ＣＨＲ35Ｒ36基を表し(上記Ｒ35及びＲ36はそれらを有する炭素原子と一緒にインダニル又はテトラリニル(tetralinyl)基を形成するか、又はＲ35及びＲ36はそれらを有する炭素原子と一緒に５〜７員並びにＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１〜２のヘテロ原子を含有する飽和複素環を形成し、上記複素環の窒素原子はアルキル基及びベンジル基から選ばれる基により任意で置換されてもよい)；
Ｒ1は又、ＷがＯを表す場合、更にハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル又はアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換された、炭素環状アリール基を表し、
Ｘは、１の結合又は１〜５炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐状アルキレン基を表し、
Ｙは、３〜７員環から独立して選ばれる１〜３縮合環を含有する飽和炭素含有環式を表し；又はＹはＯ、Ｎ及びＳから独立して選ばれる１〜２のヘテロ原子を含有し、Ｎ又はＣＨ構成員によりＸ基へ結合された飽和複素環を表し、上記飽和複素環は更に−ＣＨＲ7−、−ＣＯ−、−ＮＲ8−、−Ｏ−及び−Ｓ−から独立して選ばれる２〜６の追加的構成員を含有し(上記Ｒ7は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ8は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表す)；又Ｙはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ2ＮＨＲ9基及びＮＲ10Ｒ11基の群から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換された炭素環状若しくは複素環状アリール基を表し(上記Ｒ9は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、Ｒ10及びＲ11は独立してアルキル基を表す)、
Ｚは、１の結合又は１〜５炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐状アルキレン基を表し、
Ｒ5及びＲ6は水素原子、アルキル、アラルキル又は−(ＣＨ2)n−ＯＨ基(但し、ｎは１〜６の整数を表す)から独立して選ばれ、
又はＲ5はアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基を表し、Ｒ6は水素原子又はメチル基を表し、
又はＲ5及びＲ6は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は、−ＣＲ12Ｒ13−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ14−基から独立して選ばれ(上記Ｒ12及びＲ13は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ14は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表し、又はＲ14はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基を表す)、
Ｒ2は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表し；
又はＲ1及びＲ2は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜８員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ15Ｒ16−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ17−基から独立して選ばれ(上記Ｒ15及びＲ16は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ17は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表す)；並びに
Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル、ハロアルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基を表し；
Ｒ4はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、アミノ、−ＣＨ2−ＣＯＯＲ18、−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＲ19Ｒ20又は−ＣＨ2−ＮＲ21Ｒ22基を表し、又Ｒ4はハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はＮＲ37Ｒ38基から独立して選ばれる置換基により１〜４回任意で置換された炭素環状又は複素環状アリール基を表し、又はＲ4は、一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成する２個の置換基を有するフェニル基を表し、
Ｒ18は水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ19は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、そのアリール基はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ2ＮＨＲ23基及びＮＲ24Ｒ25基の群から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換され(上記Ｒ23は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、Ｒ24及びＲ25は独立してアルキル基を表す)、
Ｒ20は水素原子又はアルキル基を表し、
又Ｒ19及びＲ20は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を構成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ26Ｒ27−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ28−基から独立して選ばれ(上記Ｒ26及びＲ27は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ28は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表し、又Ｒ28はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基を表す)、
Ｒ21は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し、そのアリール基はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ2ＮＨＲ29基及びＮＲ30Ｒ31基の群から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換され(上記Ｒ29は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、Ｒ30及びＲ31は独立してアルキル基を表す)、
Ｒ22は水素原子又はアルキル基を表し、
又はＲ21及びＲ22は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ32Ｒ33−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ34−基から独立して選ばれ(上記Ｒ32及びＲ33は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ34は水素原子、アルキル又はアラルキル基を表し、又はＲ34はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立して選ばれる置換基により１〜３回任意で置換されたフェニル基を表す)、
Ｒ37及びＲ38は水素原子及びアルキル基から独立して選ばれるか、又はＲ37及びＲ38は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ39Ｒ40−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ41−基から独立して選ばれ(上記Ｒ39及びＲ40は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ41は水素原子又はアルキル基を表す)、
ＷはＯ又はＳを表す。
【請求項３】
上記一般式(I)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩は、下記化合物から選ばれる請求項２の製品：
５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−メチル−５−［(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−メチル−５−［(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
２−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−｛［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
及びその医薬的に適用可能な塩。
【請求項４】
上記他の抗癌剤と組み合わせるCdc25ホスファターゼ阻害剤は、下記一般式(II)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩である請求項１の製品。
【化２】
(ア) 但し、Ａは(Ａ１)基を表す：
【化３】
但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の群の２個は水素原子を表し、残りの３個は独立して水素原子、ハロゲン原子及びアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ又はＮＲ6Ｒ7基から選ばれ、更に：
Ｒ1並びにＲ2及びＲ4の一個は独立してヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ及びＮＲ6Ｒ7基から選ばれるか、
Ｒ2及びＲ3及びＲ5の一個は独立してヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ及びＮＲ6Ｒ7基から選ばれるか、
Ｒ4及びＲ3及びＲ5の一個は独立してヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ及びＮＲ6Ｒ7基から選ばれるか、
Ｒ1、Ｒ3及びＲ5の一個はヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ及びＮＲ6Ｒ7基から選ばれ、
残りのＢ−Ｎ(Ｗ)−Ｘ−ＹはＡ基へ窒素原子により結合され、
(上記Ｒ6及びＲ7は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、又はＲ6及びＲ7は窒素原子と一緒に１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員複素環を形成し、上記複素環を構成する必須構成員は−ＣＲ8Ｒ9−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ10−基から独立して選ばれ、上記Ｒ8及びＲ9は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル、アルコキシ、ベンジロキシカルボニルアミノ又はジアルキルアミノ基を表し、Ｒ10は存在する場合独立して水素原子又はアルキル基を表す)、
(イ) 又はＡは(Ａ２)基を表す：
【化４】
但し、Ｒ11並びにＲ13、Ｒ14及びＲ15の一つは水酸基を表し、かつＲ13、Ｒ14及びＲ15の残り並びにＲ16は水素原子を表すか、
Ｒ12及びＲ16が水酸基を表す場合にＲ11、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は水素原子を表し；
Ｂは−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ2)n−又は−(ＣＨ2)p−基(ｎは０〜３から選ばれる整数でありｐは０〜１から選ばれる整数である)を表し；
Ｗは水素原子又はアルキル基を表し；
Ｘは−(ＣＨ2)q−、−(ＣＨ2)q−ＮＨ−又は−ＣＯ−(ＣＨ2)r−基を表し(ｑは１〜６から選ばれる整数でありｒは０〜６から選ばれる整数である)；
上記Ｂ−Ｎ(Ｗ)−Ｘ−Ｙ基は下記基を表してもよく；
【化５】
但し、Ｂは上記のとおりであり、ｔは０〜２から選ばれる整数でありｓは０〜１から選ばれる整数であり、Ｒ17及びＲ18は独立して水素原子及びアルキル基から選ばれる基を表し；
Ｘが−(ＣＨ2)q−又は−ＣＯ−(ＣＨ2)r−基を表す場合、Ｙは下記基を表し
【化６】
上記Ｒ19は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、アルキル、アルキルチオ、ＮＲ21Ｒ22、−ＳＯ2−ＮＲ23Ｒ24、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ25又は−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ26)(ＯＲ27)基を表し、
(上記Ｒ21及びＲ22は独立して水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ23及びＲ24は独立して水素原子又はアルキル基を表すか、又はＲ23及びＲ24はそれらを有する窒素原子と一緒に５〜７員複素環を表し、上記複素環の追加的構成員は独立して−ＣＨＲ28−、−ＮＲ29−、−Ｏ−及び−Ｓ−から選ばれ、上記Ｒ28及びＲ29は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ25はアルキル、ハロアルキル基又は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル若しくはヘテロアラルキル基の一種を表し、そのアリール又はヘテロアリール核はハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はニトロ基から独立して選ばれる１以上の基により任意で置換され、但しその任意の置換基がアルキル基から選ばれるヘテロアリール核の任意の窒素原子を除く、
Ｒ26及びＲ27はアルキル基から独立して選ばれる)、
Ｒ20は水素原子、ハロゲン原子又はアルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基を表し、
又はＹは下記で表される(Ｔ)基を表し
【化７】
但し、Ｒ20は水素原子又はアルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基を表し、
Ｘが−(ＣＨ2)q−ＮＨ−基を表すか、Ｂ−Ｎ(Ｗ)−Ｘ−Ｙ基が下記基を表す場合、
【化８】
Ｙは−ＳＯ2−Ｒ30基のみを表し(上記Ｒ30はアルキル、ハロアルキル基又は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル若しくはヘテロアラルキル基の一つを表しそのアリール又はヘテロアリール核はハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はニトロ基から独立して選ばれる１以上の基により任意で置換されるが、その任意の置換基はアルキル基から選ばれるヘテロアリール核の任意の窒素原子を除く)；
更にＢ−Ｎ(Ｗ)−Ｘ−Ｙ基が下記基を表す場合、
【化９】
Ｂは−ＣＯ−又は−(ＣＨ2)−基のみを表す。
【請求項５】
上記他の抗癌剤と組み合わせるCdc25ホスファターゼ阻害剤はメナジオン及びそのアナログから選ばれる請求項１の製品。
【請求項６】
上記Cdc25ホスファターゼ阻害剤と組み合わせる抗癌剤は、DNA塩基のアナログ、タイプI及び／又はIIトポイソメラーゼ阻害剤、細胞紡錘体(fuseau cellulaire)と相互作用する化合物、細胞骨格に作用する化合物、ヘテロ三量体性Ｇプロテインを経由するシグナル伝達の阻害剤、プレニルトランスフェラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤、アルキル化試薬並びにDNA合成及び細胞分裂の阻害剤から選ばれる請求項１〜５いずれか１項記載の製品。
【請求項７】
上記Cdc25ホスファターゼ阻害剤と組み合わせる抗癌剤はタイプI及び／又はIIトポイソメラーゼ阻害剤である請求項６の製品。
【請求項８】
タイプI及び／又はIIトポイソメラーゼ阻害剤はカンプトセシン又はそのアナログの一種である請求項７の製品。
【請求項９】
タイプI及び／又はIIトポイソメラーゼ阻害剤は、ラセミ性、鏡像体又はこれらの形の全ての組み合わせでの一般式(III)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩である請求項８の製品。
【化１０】
但し、Ｒ1は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル又は低級アルキルチオ低級アルキルを表し；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して下記を表し；
ｉ)Ｈ、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、シアノ、低級シアノアルキル、ニトロ、低級ニトロアルキル、アミド、低級アミドアルキル、ヒドラジノ、低級ヒドラジノアルキル、アジド、低級アジドアルキル、(ＣＨ2)mＮＲ6Ｒ7、(ＣＨ2)mＯＲ6、(ＣＨ2)mＳＲ6、(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ6、(ＣＨ2)mＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ8、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)Ｒ8、(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)Ｒ8、Ｏ(ＣＨ2)mＮＲ6Ｒ7、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ6、又は
ｉｉ)下記置換(即ち、アリール基又は複素環上で１〜４回置換された)又は非置換の基：(ＣＨ2)n［Ｎ＝Ｘ］、ＯＣ(Ｏ)［Ｎ＝Ｘ］、(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)［Ｎ＝Ｘ］(但し本発明で［Ｎ＝Ｘ］は、複素環基の構成員である窒素原子Ｎを有する４〜７員複素環基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ2、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ9及びＣＯＲ10の群から選ばれ、複素環基を構成する残りの必須構成員を表す)、アリール又は低級アリールアルキル(但し任意の置換基は低級アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、及び低級アルコキシ低級アルキルの群から選ばれる)；又はＲ2及びＲ3は一緒に３又は４員鎖を形成してもよく(但し鎖の構成要素はＣＨ、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＮＲ9の群から選ばれる)；
Ｒ5は下記を表し；
ｉ)Ｈ、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、シアノ、シアノアルキル、低級アルキル低級スルホニルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ニトロ、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)Ｒ8、(ＣＨ2)mＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ8、(ＣＨ2)mＮＲ6Ｒ7、(ＣＨ2)mＮ(ＣＨ3)(ＣＨ2)nＮＲ6Ｒ7、(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)Ｒ8、(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、(ＣＨ2)mＳ(Ｏ)qＲ11、(ＣＨ2)mＰ(Ｏ)Ｒ12Ｒ13、(ＣＨ2)2Ｐ(Ｓ)Ｒ12Ｒ13、又は
ｉｉ)下記置換(即ちアリール若しくはヘテロアリール基上で１〜４回)又は非置換の基の一種：(ＣＨ2)n［Ｎ＝Ｘ］、ＯＣ(Ｏ)［Ｎ＝Ｘ］、(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)［Ｎ＝Ｘ］、アリール又は低級アリールアルキル(但し任意の置換基は低級アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ及び低級アルコキシ低級アルキルの群から選ばれる)；
Ｒ6及びＲ7は、独立して下記を表し；
ｉ)Ｈ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキル低級アミノアルキル、低級アミノアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ低級アルキル、低級ハロアルキル、又は
ｉｉ)下記置換(即ちアリール基上で１〜４回)又は非置換の基の一種：アリール又は低級アリールアルキル(但し任意の置換基は低級アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、及び低級アルコキシ低級アルキルの群から選ばれる)；
Ｒ8は下記を表し；
ｉ)Ｈ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アミノアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級ハロアルキル、又は
ｉｉ)下記置換(即ちアリール基上で１〜４回)又は非置換の基の一種：アリール又は低級アリールアルキル(但し、任意の置換基は低級アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ若しくは低級アルコキシ低級アルキルの群から選ばれる)；
Ｒ9はＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリール、又は、低級アルキル基、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ若しくは低級アルコキシ低級アルキルから選ばれる１以上の基により置換されたアリールを表し；
Ｒ10はＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アリール、又は、低級アルキル基、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル若しくは低級アルコキシ低級アルキルから選ばれる１以上の基により置換されたアリール(即ち、アリール基上に１〜４置換基を有する)を表し；
Ｒ11は低級アルキル、アリール、(ＣＨ2)mＯＲ14、(ＣＨ2)mＳＲ14、(ＣＨ2)2ＮＲ14Ｒ15又は(ＣＨ2)m［Ｎ＝Ｘ］を表し；
Ｒ12及びＲ13は独立して、低級アルキル、アリール、低級アルコキシ、アリールオキシ又はアミノを表し；
Ｒ14及びＲ15は独立して、Ｈ、低級アルキル又はアリールを表し、；
Ｒ18及びＲ19は独立して、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシを表し、；
Ｒ20はＨ又はハロを表し；
ｍは０〜６の全ての数であり；
ｎは１又は２であり；
ｑは０〜２の全ての数を表し；並びに
［Ｎ＝Ｘ］は４〜７員複素環基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ2、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ9及びＣＯＲ10の群から選ばれ、上記複素環基を構成する必須鎖を表す。
【請求項１０】
上記一般式(III)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩は、ジフロモテカン(diflomotecan)及び(＋)−９−クロロ−５−エチル−５−ヒドロキシ−１０−メチル−１２−(４−メチルピペリジノメチル)−４，５，１３，１５−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−オキセピノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２ｃ］キノリン−３，１５−ジオン並びにその医薬的に適用可能な塩から選ばれる請求項９の製品。
【請求項１１】
上記Cdc25ホスファターゼ阻害剤と組み合わせる抗癌剤は、ヘテロ三量体性Ｇプロテインを経由するシグナル伝達の阻害剤である請求項６の製品。
【請求項１２】
上記ヘテロ三量体性Ｇプロテインを経由するシグナル伝達の阻害剤は、下記派生式(IVA)又は(IVB)にも対応する一般式(IV)の化合物及びその医薬的に適用可能な塩から選ばれる請求項１１の製品；
【化１１】
【化１２】
但し、ＸはＲ12を表し、ＹはＲ8を表し、又はＸ及びＹは６員環を形成し、Ｘ−Ｙ基は−ＣＨ(Ｒ8)−ＣＨ(Ｒ9)−基を表し；
Ｒ1はＨ、アルキル、アルキルチオ又はシクロアルキルチオ基を表し；
Ｒ2及びＲ3は独立してＨ又はアルキル若しくはシクロアルキル基を表し；
Ｒ4はＨ2又はＯを表し；
Ｒ5はＨ、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、複素環式若しくは複素環式アルキル基の一種を表し、これらの基はアルキル、−Ｏ−Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ10(ｍは０、１又は２を表す)、−Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)、−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ10、−ＮＨ−(ＳＯ2)−Ｒ10、−ＣＯ2−Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)、及び−(ＳＯ2)−Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)基の群から選ばれる基により任意で置換され；
Ｒ6及びＲ7は独立して、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＣＨＲ13−ＣＯ2Ｒ14基、又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、複素環式若しくは複素環式アルキル基の一種を表し、これらの基はＯＨ、アルキル又はアルコキシ、Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ(Ｒ10)(Ｒ11)、及びハロ基の群から選ばれる基により任意で置換され、
又はＲ6及びＲ7は一緒にアリール基又は複素環を形成してもよく；
Ｒ8及びＲ9は独立してＨ又は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、複素環式若しくは複素環式アルキル基の一種を表し、これらの基はＯＨ、アルキル又はアルコキシ、Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ(Ｒ10)(Ｒ11)及びハロ基の群から選ばれる基により任意で置換され、
又はＲ8及びＲ9は一緒にアリール基又は複素環を形成してもよく；
Ｒ10及びＲ11は独立してＨ、アリール基又は複素環式、又はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環式若しくは複素環式アルキル基を表し；
Ｒ12はＮＲ9、Ｓ又はＯを表し；
Ｒ13は、アルキル、−ＯＲ10、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ10(ｍは０、１又は２を表す)及び−Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11)基から選ばれる基で任意で置換された、アルキル基を表し
Ｒ14はＨ又はアルキル基を表す。
【請求項１３】
上記一般式(IV)の化合物又はその医薬的に適用可能な塩は下記から選ばれる請求項１２の製品：
７−(２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン及びその二量体、ビス−１，１’−｛７−(２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン｝ジスルフィド又は(１Ｒ)−１−［(｛(２Ｒ)−２−アミノ−３−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ)メチル］−２−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−２−オキソエチルアミン、及びこれら化合物の医薬的に適用可能な塩。
【請求項１４】
上記Cdc25ホスファターゼ阻害剤と組み合わせる抗癌剤はプレニルトランスフェラーゼ阻害剤である請求項６の製品。
【請求項１５】
上記プレニルトランスフェラーゼ阻害剤はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である請求項１４の製品。
【請求項１６】
上記ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は下記(ア)〜(ウ)の群から選ばれる請求項１５の製品：
(ア)一般式(V)の化合物：
【化１３】
但し、ｎ１は０又は１を表し；
Ｘは独立して存在する場合、(ＣＨＲ11)n3(ＣＨ2)n4Ｚ(ＣＨ2)n5を表し；
ＺはＯ、Ｎ(Ｒ12)、Ｓ又は１の結合を表し；
ｎ３は独立して存在する場合、０又は１を表し；
それぞれのｎ４及びｎ５は存在する場合、独立して０、１、２又は３を表し；
Ｙは存在する場合、独立してＣＯ、ＣＨ2、ＣＳ、又は１の結合を表し；
Ｒ1は下記基の一種を表し
【化１４】
但し、それぞれのＲ2、Ｒ11、及びＲ12は独立して存在する場合、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル基及びアリール基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＲ8及びＲ30基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されており、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ；
Ｒ3は、独立して存在する場合、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ2-6)アルキニル、(Ｃ3-6)シクロアルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル(Ｃ1-6)アルキル、アリール、アリール(Ｃ1-6)アルキル、複素環式、及び複素環式(Ｃ1-6)アルキル基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＲ30基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されており、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ；
それぞれのＲ4及びＲ5は、独立して存在する場合、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル、アリール及び複素環式基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＲ30基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されており、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ、又Ｒ4及びＲ5はそれらが結合する炭素原子と一緒にアリール基を形成してもよく；
Ｒ6は、独立して存在する場合、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ3-6)シクロアルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル(Ｃ1-6)アルキル、アリール、アリール(Ｃ1-6)アルキル、複素環式及び複素環式(Ｃ1-6)アルキル基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＯＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、−Ｎ(Ｒ8Ｒ9)、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ(Ｒ8Ｒ9)及びハロ基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されており、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ；
Ｒ7は、独立して存在する場合、Ｈ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ3-6)シクロアルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル、(Ｃ5-7)シクロアルケニル(Ｃ1-6)アルキル、アリール、アリール(Ｃ1-6)アルキル、複素環式及び複素環式(Ｃ1-6)アルキル基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＯＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、−Ｎ(Ｒ8Ｒ9)、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ(Ｒ8Ｒ9)及びハロ基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されており、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ；
それぞれのＲ8及びＲ9は、独立して存在する場合、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ2-6)アルキニル、アリール、又はアリール(Ｃ1-6)アルキルを表し；
Ｒ10はＣを表し；
又はｎ１＝０の場合、Ｒ6及びＲ7はその結合している炭素原子と一緒にアリール基又はシクロヘキシルを形成してもよく；
Ｒ21は、独立して存在する場合、Ｈ又は、(Ｃ1-6)アルキル及びアリール(Ｃ1-6)アルキル基の群から選ばれる任意で置換された基を表し、上記任意で置換された基はＲ8及びＲ30基から選ばれる少なくとも１の基により任意で置換されてもよく、それぞれの置換基はその他のものから独立して選ばれ；
Ｒ22は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、(Ｃ3-6)シクロアルキルチオ、Ｒ8−ＣＯ−、又は下記式の置換基を表し；
【化１５】
それぞれのＲ24及びＲ25は独立して存在する場合、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル又はアリール(Ｃ1-6)アルキルを表し；
Ｒ30は、独立して存在する場合、(Ｃ1-6)アルキル、−Ｏ−Ｒ8、−Ｓ(Ｏ)n6Ｒ8、−Ｓ(Ｏ)n7Ｎ(Ｒ8Ｒ9)、−Ｎ(Ｒ8Ｒ9)、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ8、−ＣＯＮ(Ｒ8Ｒ9)、−ＮＣＯ−Ｒ8Ｒ9又はハロゲンを表し、
それぞれのｎ６及びｎ７は、独立して存在する場合、０、１又は２を表し；
上記複素環式基はアゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオ−ピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、キノオキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ−キノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル又はチエニルであり；
上記アリール基はフェニル又はナフチルであり；
ｎ１＝１、Ｒ10がＣでありＲ6はＨを表す場合、Ｒ10及びＲ7は一緒に下記基を形成でき、
【化１６】
ｎ１＝１、Ｒ10がＣであり、Ｒ7は＝Ｏ、−Ｈ、又は＝Ｓの場合、Ｒ10及びＲ6は一緒に下記基を形成でき、
【化１７】
但し、それぞれのＸ1、Ｘ2及びＸ3は独立して、Ｈ、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＮＣＯ−Ｒ8、−ＣＯ2Ｒ8、−ＣＮ、又は−ＣＯＮ(Ｒ8Ｒ9)を表し；並びに
Ｒ1がＮ(Ｒ24Ｒ25)の場合、ｎ３は１を表し、それぞれのｎ４及びｎ５は０を表し、Ｚは１の結合であり、
Ｒ3及びＲ11は一緒に下記基を形成でき、
【化１８】
但し、ｎ２は１〜６から選ばれる整数を表し、それぞれのＸ4及びＸ5は独立して、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル又はアリールを表し、又Ｘ4及びＸ5は一緒に(Ｃ3-6)シクロアルキル基を形成してもよい；
(イ)一般式(VI)の化合物：
【化１９】
但し、Ｒ1はＨ又はアルキル、ＯＲ10、ＳＲ10若しくはＮＲ11Ｒ12基を表し；
Ｒ2はＨ又はアルキル基を表し；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立して、Ｈ、ハロゲン原子又はアルキル、トリハロメチル、ヒドロキシ、シアノ若しくはアルコキシ基を表し；
Ｒ6はＨ又はアルキル基を表し；
Ｒ7はＨ、ハロゲン原子又はアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ヒドロキシカルボニル基を表し；
Ｒ8及びＲ9は独立して、Ｈ、ハロゲン原子又はシアノ、アルキル、トリハロメチル、アルコキシ、アルキルチオ若しくはジアルキルアミノ基を表し；
Ｒ10はＨ又はアルキル若しくはアルキルカルボニル基を表し；
Ｒ11はＨ又はアルキル基を表し；
Ｒ12はＨ又はアルキル若しくはアルキルカルボニル基を表し；
ＹはＯ又はＳを表す。
(ウ)一般式(V)の化合物又は一般式(VI)の化合物の医薬的に適用可能な塩。
【請求項１７】
上記ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、１−(２−(１−((４−シアノ)フェニルメチル)イミダゾール−４−イル)−１−オキソエチル−２，５−ジヒドロ−４−(２−メトキシフェニル)イミダゾ［１，２ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン、４−(２−ブロモフェニル)−１−(２−(１−((４−シアノ−３−メトキシ)フェニルメチル)イミダゾ−５−イル)−１−オキソエチル)−１，２−ジヒドロ−８−フルオロイミダゾール［１，２ａ］［１，４］−ベンゾジアゼピン、又はその医薬的に適用可能な塩の１種である請求項１６の製品。
【請求項１８】
上記Cdc25ホスファターゼ阻害剤と組み合わせる抗癌剤はサイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤である請求項６の製品。
【請求項１９】
上記CDK阻害剤は、ラセミ性、鏡像体又はこれらの形の全ての組み合わせでの一般式(VII)の化合物及びその医薬的に適用可能な塩から選ばれる請求項１８の製品：
【化２０】
但し、Ａは、水素原子、ハロゲン原子、ホルミル、シアノ、ニトロ、グアニジノアミノメチレニル、(１，３−ジヒドロ−２−オキソインドール)−３−イリデンメチル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル若しくはヘテロアラルキルカルボニル基、又は−Ｌ−ＮＲ1Ｒ2基を表し(上記Ｌはアルキレン基を表し、Ｒ1及びＲ2は独立して水素原子及びアルキル基から選ばれ、又はＲ1及びＲ2はそれらを有する窒素原子と一緒に５〜７員複素環を形成し、上記複素環の追加的構成員は−ＣＨ2−、−ＮＲ3−、−Ｓ−及び−Ｏ−の群から独立して選ばれ、Ｒ3は存在する場合独立して水素原子又はアルキル基を表す)；
Ｘは水素原子、アルキルチオ、アラルキルチオ、アルキルチオキソ又はアラルキルチオキソ基、又はＮＲ4Ｒ5基を表し(上記Ｒ4は、アルキル、ヒドロキシ及びアミノ基から選ばれる１以上の基により任意で置換された、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基を表し、そのアラルキル基、アリール基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基及びアルキル又はアルコキシ基から選ばれる１以上の基により任意で置換され、又はＲ4はヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル基を表し、上記ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１以上のアルキル基により任意で置換されており、Ｒ5は水素原子を表し、又はＲ4及びＲ5はそれらを有する窒素原子と一緒に５〜７員複素環を形成し、上記複素環の追加的構成員は−ＣＨ2−、−ＮＲ6−、−Ｓ−及び−Ｏ−の群から独立して選ばれ、Ｒ6は存在する場合独立して、水素原子又はアルキル又はヒドロキシアルキル基を表す)；
ＹはＮＨ又は酸素原子を表し；
Ｚは１の結合又はアルキル若しくはアルキルチオアルキル基を表し；並びに
Ａｒはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル又はアルコキシ基並びにＮＲ7Ｒ8基から独立して選ばれる基により１〜３回任意で置換された炭素環状アリール基を表し(上記Ｒ7及びＲ8は独立して水素原子又はアルキル基を表し、又はＲ7及びＲ8はそれらを有する窒素原子と一緒に５〜７員複素環を形成し、上記複素環の追加的構成員は−ＣＨ2−、−ＮＲ9−、−Ｓ−及び−Ｏ−の群から独立して選ばれ、Ｒ9は存在する場合、独立して水素原子又はアルキル基を表す)、
又Ａｒは５又は６員複素環状アリール基を表し、その１又は複数のヘテロ原子は窒素、酸素又はイオウ原子から選ばれ、上記ヘテロ原子は任意で酸化され(Ａｒは例えばオキシドピリジル基を表してもよい)、上記複素環状アリール基はアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル基から独立して選ばれる１以上の基で任意で置換されてもよい。
【請求項２０】
上記CDK阻害剤はロスコビチン及びそのアナログから選ばれる請求項１８の製品。
【請求項２１】
(１Ｒ)−１−［(｛(２Ｒ)−２−アミノ−３−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ)メチル］−２−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−２−オキソエチルアミン、又はその医薬的に適用可能な塩である化合物。
【請求項２２】
(１Ｒ)−１−［(｛(２Ｒ)−２−アミノ−３−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ)メチル］−２−［(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７(８Ｈ)−イル］−２−オキソエチルアミンテトラ塩酸である請求項２１の医薬的に適用可能な塩。
【請求項２３】
下記ステップを含むことを特徴とする請求項２２の塩の製法：
(１)約２当量の(８Ｓ)−８−(シクロヘキシルメチル)−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを約１当量のBoc−Cys−Cys−Bocと非プロトン性極性溶媒中で反応させるステップ；並びに
(２)低級アルコール中で、上記ステップ(１)後に得られるジスルフィド誘導体を低級アルコール溶液中の過剰の塩酸と反応させるステップ。
【公表番号】特表２００７−５１４６３９（Ｐ２００７−５１４６３９Ａ）
【公表日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１６３２２（Ｐ２００６−５１６３２２）
【出願日】平成１６年６月２４日（２００４．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／００１５８６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００８５２
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（５０５４７４７１７）ソシエテ ド コンセイユ ド ルシェルシェ エ ダアップリカーション シャンティフィック（エス．セー．エール．アー．エス．） (41)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月２４日（２００４．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／００１５８６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００８５２
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（５０５４７４７１７）ソシエテ ド コンセイユ ド ルシェルシェ エ ダアップリカーション シャンティフィック（エス．セー．エール．アー．エス．） (41)
【Ｆターム（参考）】
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