新規インドール化合物
【課題】新規なインドール化合物の提供。
【解決手段】本発明は特許請求の範囲に定義されているように、化学式（Ｉ）のインドールに由来する化合物に関し、さらにそれらの薬学的に許容される付加塩に関する。
［化１］
本発明はさらに、それらの調製、それらを含む薬学的組成物、特に高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、および糖尿病、内皮機能不全、心臓血管疾患、炎症性疾患、および神経変性の治療において薬理的活性物質として用いることに関する。
【解決手段】本発明は特許請求の範囲に定義されているように、化学式（Ｉ）のインドールに由来する化合物に関し、さらにそれらの薬学的に許容される付加塩に関する。
［化１］
本発明はさらに、それらの調製、それらを含む薬学的組成物、特に高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、および糖尿病、内皮機能不全、心臓血管疾患、炎症性疾患、および神経変性の治療において薬理的活性物質として用いることに関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のｉ）およびｉｉ）から選択されることを特徴とする新規のインドール誘導体：
ｉ）以下の化学式の化合物
【化１】
（式中、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＣＦ３基、ＣＮ基、ＣＯ−Ｒ２基、もしくはＯＲ２基、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣＦ３基によって置換されているフェニル基、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣＦ３基、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣＦ３基によって置換されているフェニル基、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、
Ｒは、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、
ｎ＝１、２、または３、
Ｘは、単結合、酸素原子、または硫黄原子、かつ
Ａｒは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、フェニル基、ＣＦ３基、ＣＮ基、ＣＯ−Ｒ２基、ＯＲ２基、ＳＲ２基、ＮＨ−ＣＯＲ２基、モルホリニル基、アミノ基、および４−モルホリノスルホニル基から選択された１つ以上の原子または原子団により任意で置換されている、フェニル基、ナフチル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル基、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジニル基、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソキノリニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラニル基、インドリル基、２，３−ジヒドロインドリル基、ベンゾフラニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、１，４−ベンゾジオキサニル基、およびベンズオキサゾリル基から選択される芳香環もしくはヘテロ芳香環）、および
ｉｉ）それらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
置換基ＲａおよびＲｂの少なくとも一方が水素原子ではないことを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒがフェニル基または窒素含有ヘテロ芳香族基であることを特徴とする、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１または２に等しいことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
薬理的活性物質として用いるための、請求項１から４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、および糖尿病を治療するための薬剤を製造するための、請求項１から４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項７】
内皮機能不全を治療するための薬剤を製造するための、請求項１から４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項８】
心臓血管疾患、炎症性疾患、および神経変性、特に、アルツハイマー病またはパーキンソン病などを治療するための薬剤を製造するための、請求項１から４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１から４のいずれか一項記載の化合物を活性物質として少なくとも１つ含むことを特徴とする薬学的組成物。
【請求項１０】
以下のａ）〜ｅ）からなる工程を含むことを特徴とする、請求項１記載の化合物を調製する方法：
ａ）薗頭反応を用いて、以下の化学式の化合物を
【化２】
（式中、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＣＦ３基、ＣＮ基、ＣＯ−Ｒ２基、またはＯＲ２基、および
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣＦ３基、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣＦ３基によって置換されているフェニル基）、
以下の化学式のアセチレン誘導体
【化３】
（式中、
ｎ＝１、２、または３、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、
Ｒは、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、
Ｘは、単結合、酸素原子、または硫黄原子）と、
ヨウ化第一銅、パラジウム系触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、および有機塩基の存在下、溶媒内で、０〜６０℃の温度にて、２〜２４時間反応させて、以下の化学式の化合物
【化４】
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲは出発化合物で定義されているものと同じである）を生じさせる工程；
ｂ）上記化学式（ＩＶ）の化合物によって担持されている「ニトロ」基を、例えば、塩化第一スズと、エタノール存在下、溶媒内で、室温に近い温度にて、１〜２４時間反応させることによって還元し、以下の化学式のアニリン
【化５】
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲは出発化合物について定義されているものと同じである）を生じさせる工程；
ｃ）化学式（Ｖ）の化合物を、以下の化学式の塩化アリールスルホニル
Ａｒ−ＳＯ２−Ｃｌ （ＶＩ）
（式中、
Ａｒは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、フェニル基、ＣＦ３基、ＣＮ基、ＣＯ−Ｒ２基、ＯＲ２基、ＳＲ２基、ＮＨ−ＣＯＲ２基、モルホリニル基、アミノ基、および４−モルホリノスルホニル基から選択された１つ以上の原子または原子団により任意で置換されている、フェニル基、ナフチル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル基、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジニル基、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソキノリニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラニル基、インドリル基、２，３−ジヒドロインドリル基、ベンゾフラニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、１，４−ベンゾジオキサニル基、およびベンズオキサゾリル基から選択される芳香環もしくはヘテロ芳香環）と、
ピリジンの存在下、室温で、１０〜１２０分間反応させて、以下の化学式の化合物
【化６】
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、およびＡｒは出発化合物について定義されているものと同じである）を生じさせる工程；
ｄ）化学式（ＶＩＩ）の化合物を、例えば、酢酸第二銅と、溶媒内で、溶媒の還流温度に近い温度にて、４〜２４時間反応させることによって環化させ、以下の化学式化合物
【化７】
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、およびＡｒは出発化合物について定義されているものと同じである）を生じさせる工程；および
ｅ）必要であれば、化学式（Ｉａ）の化合物のエステル基を加水分解し、次に、生成物を酸で処理して、化学式（Ｉ）の化合物を以下の化学式の遊離酸
【化８】
の形態にする工程。
【請求項１１】
以下のａ）〜ｅ）からなる工程を含むことを特徴とする、請求項１記載の化合物を調製する方法：
ａ）以下の化学式のアニリン
【化９】
（式中、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＣＦ３基、ＣＮ基、ＣＯ−Ｒ２基、またはＯＲ２基、および
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣＦ３基、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣＦ３基によって置換されているフェニル基）を、
例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウ素酸などのハロゲン化剤を用いて、ジクロロメタンまたはメタノールなどの溶媒内で、室温にて、５〜２４時間ハロゲン化反応、好ましくはヨウ素化反応を行って、以下の化学式の化合物
【化１０】
（式中、ＲａおよびＲｂは出発化合物について定義されているものと同じである）を生じさせる工程；
ｂ）化学式（ＩＸ）の化合物を、以下の化学式のアセチレン誘導体
【化１１】
（式中、
ｎ＝１、２、または３、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、
Ｒは、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、
Ｘは、単結合、酸素原子、または硫黄原子）と、
請求項１０記載の方法の工程ａ）に記載された条件と同様の条件下で反応させて、
以下の化学式の化合物
【化１２】
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲは出発化合物について定義されているものと同じである）を生じさせる工程；
ｃ）上記化学式（Ｖ）の化合物を、請求項１０記載の方法の工程（ｄ）を行うために記載された条件と同様の条件下で環化させて、以下の化学式のインドール化合物
【化１３】
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲは出発化合物について定義されているものと同じである）を生じさせる工程；
ｄ）上記化学式（Ｘ）の化合物を、以下の化学式の塩化アリールスルホニル
Ａｒ−ＳＯ２−Ｃｌ （ＶＩ）
（式中、
Ａｒは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、フェニル基、ＣＦ３基、ＣＮ基、ＣＯ−Ｒ２基、ＯＲ２基、ＳＲ２基、ＮＨ−ＣＯＲ２基、モルホリニル基、アミノ基、および４−モルホリノスルホニル基から選択された１つ以上の原子または原子団により任意で置換されている、フェニル基、ナフチル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル基、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジニル基、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソキノリニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラニル基、インドリル基、２，３−ジヒドロインドリル基、ベンゾフラニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、１，４−ベンゾジオキサニル基、およびベンズオキサゾリル基から選択される芳香環もしくはヘテロ芳香環）と、
溶媒内で、室温にて、１〜１２時間、一般的には、化学式（Ｘ）のインドール化合物を水素化ナトリウムにより活性化させた後に反応させて、以下の化学式（Ｉａ）の化合物
【化１４】
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、およびＡｒは出発化合物について定義されているものと同じである）を生じさせる工程；および
ｅ）必要であれば、化学式（Ｉａ）の化合物のエステル基を、当技術分野において周知の方法に従って、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの無機塩基と反応させることによって加水分解し、次に生成物を酸で処理して、化学式（Ｉ）の化合物を以下の化学式の遊離酸
【化１５】
の形態にする工程。
【請求項１２】
以下のａ）〜ｄ）からなる工程を含むことを特徴とする、請求項１記載の化合物を調製する方法：
ａ）以下の化学式（ＩＸ）の化合物
【化１６】
（式中、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＣＦ３基、ＣＮ基、ＣＯ−Ｒ２基、またはＯＲ２基、および
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣＦ３基、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣＦ３基によって置換されているフェニル基）を、
以下の化学式の塩化アリールスルホニル
Ａｒ−ＳＯ２−Ｃｌ （ＶＩ）
（式中、
Ａｒは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、フェニル基、ＣＦ３基、ＣＮ基、ＣＯ−Ｒ２基、ＯＲ２基、ＳＲ２基、ＮＨ−ＣＯＲ２基、モルホリニル基、アミノ基、および４−モルホリノスルホニル基から選択された１つ以上の原子または原子団により任意で置換されている、フェニル基、ナフチル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル基、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジニル基、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソキノリニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラニル基、インドリル基、２，３−ジヒドロインドリル基、ベンゾフラニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、１，４−ベンゾジオキサニル基、およびベンズオキサゾリル基から選択される芳香環もしくはヘテロ芳香環）と、
溶媒内で、室温にて、１〜１２時間反応させて、以下の化学式の化合物
【化１７】
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＡｒは出発化合物について定義されているものと同じである）を生じさせる工程；
ｂ）化学式（ＸＩ）の化合物を、以下の化学式のアセチレン誘導体
【化１８】
（式中、
ｎ＝１、２、または３、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、
Ｒは、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、
Ｘは、一重結合、酸素原子、または硫黄原子）と、
請求項１０記載の方法の工程ａ）に記載された条件と同様の条件下で反応させて、
以下の化学式の化合物
【化１９】
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、およびＡｒは出発化合物について定義されているものと同じである）を生じさせる工程；
ｃ）上記化学式（ＶＩＩ）の化合物を、請求項１０記載の方法の工程（ｄ）を行うために記載された条件と同様の条件下で環化させて、以下の化学式のインドール化合物
【化２０】
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、およびＡｒは出発化合物について定義されているものと同じである）を生じさせる工程；および
ｄ）必要であれば、化学式（Ｉａ）の化合物のエステル基を、当技術分野において周知の方法によって、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの無機塩基と反応させることによって加水分解し、次に生成物を酸で処理して、化学式（Ｉ）の化合物を以下の化学式の遊離酸
【化２１】
の形態にする工程。
【請求項１３】
２つの工程ｂ）およびｃ）を１回の操作で行うことを特徴とする、請求項１記載の化合物を調製するための請求項１２記載の方法。
【請求項１】
以下のｉ）およびｉｉ）から選択されることを特徴とする新規のインドール誘導体：
ｉ）以下の化学式の化合物
【化１】
（式中、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＣＦ３基、ＣＮ基、ＣＯ−Ｒ２基、もしくはＯＲ２基、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣＦ３基によって置換されているフェニル基、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣＦ３基、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣＦ３基によって置換されているフェニル基、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、
Ｒは、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、
ｎ＝１、２、または３、
Ｘは、単結合、酸素原子、または硫黄原子、かつ
Ａｒは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、フェニル基、ＣＦ３基、ＣＮ基、ＣＯ−Ｒ２基、ＯＲ２基、ＳＲ２基、ＮＨ−ＣＯＲ２基、モルホリニル基、アミノ基、および４−モルホリノスルホニル基から選択された１つ以上の原子または原子団により任意で置換されている、フェニル基、ナフチル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル基、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジニル基、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソキノリニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラニル基、インドリル基、２，３−ジヒドロインドリル基、ベンゾフラニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、１，４−ベンゾジオキサニル基、およびベンズオキサゾリル基から選択される芳香環もしくはヘテロ芳香環）、および
ｉｉ）それらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
置換基ＲａおよびＲｂの少なくとも一方が水素原子ではないことを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒがフェニル基または窒素含有ヘテロ芳香族基であることを特徴とする、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１または２に等しいことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
薬理的活性物質として用いるための、請求項１から４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、および糖尿病を治療するための薬剤を製造するための、請求項１から４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項７】
内皮機能不全を治療するための薬剤を製造するための、請求項１から４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項８】
心臓血管疾患、炎症性疾患、および神経変性、特に、アルツハイマー病またはパーキンソン病などを治療するための薬剤を製造するための、請求項１から４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１から４のいずれか一項記載の化合物を活性物質として少なくとも１つ含むことを特徴とする薬学的組成物。
【請求項１０】
以下のａ）〜ｅ）からなる工程を含むことを特徴とする、請求項１記載の化合物を調製する方法：
ａ）薗頭反応を用いて、以下の化学式の化合物を
【化２】
（式中、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＣＦ３基、ＣＮ基、ＣＯ−Ｒ２基、またはＯＲ２基、および
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣＦ３基、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣＦ３基によって置換されているフェニル基）、
以下の化学式のアセチレン誘導体
【化３】
（式中、
ｎ＝１、２、または３、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、
Ｒは、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、
Ｘは、単結合、酸素原子、または硫黄原子）と、
ヨウ化第一銅、パラジウム系触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、および有機塩基の存在下、溶媒内で、０〜６０℃の温度にて、２〜２４時間反応させて、以下の化学式の化合物
【化４】
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲは出発化合物で定義されているものと同じである）を生じさせる工程；
ｂ）上記化学式（ＩＶ）の化合物によって担持されている「ニトロ」基を、例えば、塩化第一スズと、エタノール存在下、溶媒内で、室温に近い温度にて、１〜２４時間反応させることによって還元し、以下の化学式のアニリン
【化５】
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲは出発化合物について定義されているものと同じである）を生じさせる工程；
ｃ）化学式（Ｖ）の化合物を、以下の化学式の塩化アリールスルホニル
Ａｒ−ＳＯ２−Ｃｌ （ＶＩ）
（式中、
Ａｒは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、フェニル基、ＣＦ３基、ＣＮ基、ＣＯ−Ｒ２基、ＯＲ２基、ＳＲ２基、ＮＨ−ＣＯＲ２基、モルホリニル基、アミノ基、および４−モルホリノスルホニル基から選択された１つ以上の原子または原子団により任意で置換されている、フェニル基、ナフチル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル基、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジニル基、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソキノリニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラニル基、インドリル基、２，３−ジヒドロインドリル基、ベンゾフラニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、１，４−ベンゾジオキサニル基、およびベンズオキサゾリル基から選択される芳香環もしくはヘテロ芳香環）と、
ピリジンの存在下、室温で、１０〜１２０分間反応させて、以下の化学式の化合物
【化６】
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、およびＡｒは出発化合物について定義されているものと同じである）を生じさせる工程；
ｄ）化学式（ＶＩＩ）の化合物を、例えば、酢酸第二銅と、溶媒内で、溶媒の還流温度に近い温度にて、４〜２４時間反応させることによって環化させ、以下の化学式化合物
【化７】
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、およびＡｒは出発化合物について定義されているものと同じである）を生じさせる工程；および
ｅ）必要であれば、化学式（Ｉａ）の化合物のエステル基を加水分解し、次に、生成物を酸で処理して、化学式（Ｉ）の化合物を以下の化学式の遊離酸
【化８】
の形態にする工程。
【請求項１１】
以下のａ）〜ｅ）からなる工程を含むことを特徴とする、請求項１記載の化合物を調製する方法：
ａ）以下の化学式のアニリン
【化９】
（式中、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＣＦ３基、ＣＮ基、ＣＯ−Ｒ２基、またはＯＲ２基、および
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣＦ３基、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣＦ３基によって置換されているフェニル基）を、
例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウ素酸などのハロゲン化剤を用いて、ジクロロメタンまたはメタノールなどの溶媒内で、室温にて、５〜２４時間ハロゲン化反応、好ましくはヨウ素化反応を行って、以下の化学式の化合物
【化１０】
（式中、ＲａおよびＲｂは出発化合物について定義されているものと同じである）を生じさせる工程；
ｂ）化学式（ＩＸ）の化合物を、以下の化学式のアセチレン誘導体
【化１１】
（式中、
ｎ＝１、２、または３、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、
Ｒは、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、
Ｘは、単結合、酸素原子、または硫黄原子）と、
請求項１０記載の方法の工程ａ）に記載された条件と同様の条件下で反応させて、
以下の化学式の化合物
【化１２】
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲは出発化合物について定義されているものと同じである）を生じさせる工程；
ｃ）上記化学式（Ｖ）の化合物を、請求項１０記載の方法の工程（ｄ）を行うために記載された条件と同様の条件下で環化させて、以下の化学式のインドール化合物
【化１３】
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲは出発化合物について定義されているものと同じである）を生じさせる工程；
ｄ）上記化学式（Ｘ）の化合物を、以下の化学式の塩化アリールスルホニル
Ａｒ−ＳＯ２−Ｃｌ （ＶＩ）
（式中、
Ａｒは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、フェニル基、ＣＦ３基、ＣＮ基、ＣＯ−Ｒ２基、ＯＲ２基、ＳＲ２基、ＮＨ−ＣＯＲ２基、モルホリニル基、アミノ基、および４−モルホリノスルホニル基から選択された１つ以上の原子または原子団により任意で置換されている、フェニル基、ナフチル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル基、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジニル基、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソキノリニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラニル基、インドリル基、２，３−ジヒドロインドリル基、ベンゾフラニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、１，４−ベンゾジオキサニル基、およびベンズオキサゾリル基から選択される芳香環もしくはヘテロ芳香環）と、
溶媒内で、室温にて、１〜１２時間、一般的には、化学式（Ｘ）のインドール化合物を水素化ナトリウムにより活性化させた後に反応させて、以下の化学式（Ｉａ）の化合物
【化１４】
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、およびＡｒは出発化合物について定義されているものと同じである）を生じさせる工程；および
ｅ）必要であれば、化学式（Ｉａ）の化合物のエステル基を、当技術分野において周知の方法に従って、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの無機塩基と反応させることによって加水分解し、次に生成物を酸で処理して、化学式（Ｉ）の化合物を以下の化学式の遊離酸
【化１５】
の形態にする工程。
【請求項１２】
以下のａ）〜ｄ）からなる工程を含むことを特徴とする、請求項１記載の化合物を調製する方法：
ａ）以下の化学式（ＩＸ）の化合物
【化１６】
（式中、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ＣＦ３基、ＣＮ基、ＣＯ−Ｒ２基、またはＯＲ２基、および
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣＦ３基、または任意でＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣＦ３基によって置換されているフェニル基）を、
以下の化学式の塩化アリールスルホニル
Ａｒ−ＳＯ２−Ｃｌ （ＶＩ）
（式中、
Ａｒは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、フェニル基、ＣＦ３基、ＣＮ基、ＣＯ−Ｒ２基、ＯＲ２基、ＳＲ２基、ＮＨ−ＣＯＲ２基、モルホリニル基、アミノ基、および４−モルホリノスルホニル基から選択された１つ以上の原子または原子団により任意で置換されている、フェニル基、ナフチル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル基、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジニル基、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソキノリニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラニル基、インドリル基、２，３−ジヒドロインドリル基、ベンゾフラニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、１，４−ベンゾジオキサニル基、およびベンズオキサゾリル基から選択される芳香環もしくはヘテロ芳香環）と、
溶媒内で、室温にて、１〜１２時間反応させて、以下の化学式の化合物
【化１７】
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＡｒは出発化合物について定義されているものと同じである）を生じさせる工程；
ｂ）化学式（ＸＩ）の化合物を、以下の化学式のアセチレン誘導体
【化１８】
（式中、
ｎ＝１、２、または３、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、
Ｒは、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、
Ｘは、一重結合、酸素原子、または硫黄原子）と、
請求項１０記載の方法の工程ａ）に記載された条件と同様の条件下で反応させて、
以下の化学式の化合物
【化１９】
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、およびＡｒは出発化合物について定義されているものと同じである）を生じさせる工程；
ｃ）上記化学式（ＶＩＩ）の化合物を、請求項１０記載の方法の工程（ｄ）を行うために記載された条件と同様の条件下で環化させて、以下の化学式のインドール化合物
【化２０】
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、およびＡｒは出発化合物について定義されているものと同じである）を生じさせる工程；および
ｄ）必要であれば、化学式（Ｉａ）の化合物のエステル基を、当技術分野において周知の方法によって、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの無機塩基と反応させることによって加水分解し、次に生成物を酸で処理して、化学式（Ｉ）の化合物を以下の化学式の遊離酸
【化２１】
の形態にする工程。
【請求項１３】
２つの工程ｂ）およびｃ）を１回の操作で行うことを特徴とする、請求項１記載の化合物を調製するための請求項１２記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５０６０９９（Ｐ２００９−５０６０９９Ａ）
【公表日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２８５６０（Ｐ２００８−５２８５６０）
【出願日】平成１８年８月２９日（２００６．８．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／０５０８１８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２６０９７
【国際公開日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【出願人】（５９６１６０８９４）ラボラトワール フルニエ エス・アー (16)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月２９日（２００６．８．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／０５０８１８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２６０９７
【国際公開日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【出願人】（５９６１６０８９４）ラボラトワール フルニエ エス・アー (16)
【Ｆターム（参考）】
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