Ｂ細胞の枯渇を増大させる方法
本発明は、Ｂ細胞枯渇薬剤によって媒介される殺傷に対する感受性をＢ細胞に与えるリンパ系組織に没収されたＢ細胞サブセットの血管内接触を促進することによってＢ細胞枯渇を増やす方法を提供する。血管内接触を促進する一つの方法はインテグリンアンタゴニストの使用によるものである。また、この方法によってＢ細胞疾患の治療方法を提供する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｂ細胞疾患を患った哺乳動物においてＢ細胞枯渇を増大させる方法において、一又は複数のＢ細胞動員剤と治療的有効量の一又は複数のＢ細胞枯渇剤を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２】
哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｂ細胞動員剤がα４インテグリンアンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
α４インテグリンアンタゴニストがα４β１のアンタゴニストである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
α４インテグリンアンタゴニストがα４β７のアンタゴニストである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
α４インテグリンアンタゴニストが、抗体、又はその生物学的に活性な断片である、請求項３、４又は５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
α４インテグリンアンタゴニストが、ヒト化、ヒト、又はキメラ抗体、又はその生物学的に活性な断片である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
抗体又は抗体断片が、α４サブユニット(ＣＤ-４９ｄ)に結合する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
α４インテグリンアンタゴニストがナタリズマブである、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
α４インテグリンアンタゴニストが、ハイブリドーマＡＴＣＣ ＣＲＬ-１９１１により産生される抗体ＰＳ／２、又はその生物学的に活性な断片、又はヒト化形態である、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
α４インテグリンアンタゴニストが小分子である、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
小分子アンタゴニストが次の式：
[上式中、
ＺはＨ又は低級アルキルであり；
Ａは次のものであり：
ここで
Ｂは、シアノアルキル、炭素環又は複素環であって、一又は複数のＲ１置換基で置換されていてもよいもの；ｑは０−３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、尿素、シアノ、チオ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルフィニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アラルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、シクロアルカノイルアミノ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、又はアルキルホスホニルであり、さらにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、ヒドロキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル、ニトロ、オキソ、シアノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルフィニル、低級スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、アリール、アロイル、ヘテロシクリルカルボニル、ハロゲン及び低級アルキルホスホニルからなる群から選択される０−３の置換基で置換されており；又はＲ１ないしＲ５の２つは共同して、炭素環又は複素環を形成し；
Ｙは、Ｈ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリル又はヘテロアリールアルキルであり、上述したそれぞれは置換されていても未置換であってもよく；
Ｘ１は、Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ、Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、Ｃ(Ｏ)Ｒ、又はＣ(Ｏ)ＳＲであり、ここでＲ、Ｒａ及びＲｂは個々に、水素、又はアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールであって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アロイル、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキレンジオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルスルフィニル、低級スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、低級アルキルホスホニル、アミノスルホニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルキルスルフィニル低級アルキル、アルキルスルホニル低級アルキル、アルキルチオ低級アルキル、ヘテロアリールチオ低級アルキル、ヘテロアリールオキシ低級アルキル、ヘテロアリールアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、及びアルコキシ低級アルキルからなる群から選択される０−４の置換基で置換されるものであり；ここで前記ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アロイル、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アリールオキシカルボニル及びアラルキルオキシカルボニルはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル及びアルコキシで置換されていてもよく；またここでＲａ及びＲｂはそれらが結合している窒素原子と共同して、０−５のＲ又はＲｄ置換基で置換されたヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成してよく；ここでＲｄは次の構造：
を有するものであり；
ここでＸ'はＣ(Ｏ)ＮＲａ、Ｃ(Ｏ)又は結合からなる群から選択される二価のリンカーであり；
Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、又は置換又は未置換のアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アロイル、アリールオキシ、アルキレンジオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルスルフィニル、低級スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、低級アルキルホスホニル、アミノスルホニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルキルスルフィニル低級アルキル、アルキルスルホニル低級アルキル、アルキルチオ低級アルキル、ヘテロアリールチオ低級アルキル、ヘテロアリールオキシ低級アルキル、ヘテロアリールアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、アルコキシ低級アルキルであり；ここでＸ１及びＸ２又はＸ３は互いに結合して、ヘテロ環又はヘテロアリール環(類)を形成してよく；又はＸ３とＺは共同してヘテロ二環を形成し；
Ｘ１’、Ｘ２’、Ｘ３’及びＸ４’はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、又は置換又は未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アロイル、アリールオキシ、アルキレンジオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルスルフィニル、低級スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、低級アルキルホスホニル、アミノスルホニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルキルスルフィニル低級アルキル、アルキルスルホニル低級アルキル、アルキルチオ低級アルキル、ヘテロアリールチオ低級アルキル、ヘテロアリールオキシ低級アルキル、ヘテロアリールアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、アルコキシ低級アルキルである]；
のもの、又はその製薬的に許容可能な塩を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
小分子アンタゴニストが、次の式：
[上式中、Ｒ及びＲ'は、表１及び２に列挙された指定のＲ及びＲ'置換基の任意のものを含む]
の化合物を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
小分子アンタゴニストが表３に列挙された化合物の任意の一つである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｂ細胞動員剤がαＬインテグリンアンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｂ細胞動員剤がαＬβ２インテグリンアンタゴニストである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
αＬインテグリンアンタゴニストが、抗体、又はその生物学的に活性な断片である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
抗体が、ヒト化、ヒト、又はキメラ抗体、又はその生物学的に活性な断片である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
抗体がαＬサブユニット(ＣＤ１１ａ)に結合する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ＣＤ１１ａ結合抗体が、それぞれ配列番号４９及び５０のＶＬ及びＶＨ配列を含むか、又はエファリツマブである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
αＬインテグリンアンタゴニストが小分子である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
αＬの小分子アンタゴニストが、一又は複数の：
ａ）次の式ＸＩ：
[上式中、
Ｃｙは、ヒドロキシル(-ＯＨ)、メルカプト(-ＳＨ)、チオアルキル、ハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)、オキソ(=Ｏ)、チオ(=Ｓ)、アミノ、アミノアルキル、アミジン(-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨ２)、グアニジン(-ＮＨ２-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨ２)、ニトロ、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、非芳香族の炭素環又は複素環であり；
Ｘは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、オキソ又はチオで置換されていてもよく、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２が挿入されていてもよい二価の炭化水素鎖であり；
Ｙは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、オキソ、チオ、炭化水素、ハロ置換炭化水素、アミノ、アミジン、グアニジン、シアノ、ニトロ、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい炭素環又は複素環であり；
Ｌは、原子手、又はＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で置き換えられた一又は複数の炭素原子を有していてもよく、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ又はチオで置換されていてもよい二価の炭化水素であり；又は炭化水素の３つの炭素原子がアミノ酸残基で置き換えられており；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、アミノ、Ｏ-炭素環又アルコキシで、アミノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよいものであり；
Ｒ２−５は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミジン、グアニジン、ニトロ又はアルコキシであり；又はＲ３及びＲ４は共同して、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミジン、グアニジン又はアルコキシで置換されていてもよい縮合炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ６は、炭素環又は複素環で置換されていてもよい炭化水素鎖、又はＨである]
の化合物、又はその塩、溶媒和物及び水和物で、但し、Ｙがフェニルであり、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５がＨであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ１がＯＨである場合、Ｘはシクロヘキシル以外であるもの；又その製薬的に許容可能な塩を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
αＬの小分子アンタゴニストが表４に列挙された化合物の任意の一つを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
α４インテグリンアンタゴニストが、ＶＣＡＭ-１(ＣＤ１０６)に結合する抗体である、請求項３に記載の方法。
【請求項２５】
αＬインテグリンアンタゴニストが、ＩＣＡＭ-１(ＣＤ５４)に結合する抗体である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
アンタゴニストが、ヒトＩｇＧのヒンジ及びＦｃに融合するＶＣＡＭ-１(ＣＤ１０６)のリガンド結合部位を含むイムノアドヘシンである、請求項３に記載の方法。
【請求項２７】
アンタゴニストが、ヒトＩｇＧのヒンジ及びＦｃに融合するＩＣＡＭ-１(ＣＤ５４)のリガンド結合部位を含むイムノアドヘシンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２８】
２つのＢ細胞動員剤を含み、第１の動員剤がαＬインテグリンアンタゴニストであり、第２の動員剤がα４インテグリンアンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
α４インテグリンがα４β１又はα４β７であり、αＬがαＬβ２である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
αＬインテグリンアンタゴニスト及びα４インテグリンアンタゴニストが、双方とも抗体である、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３１】
α４インテグリンアンタゴニストが、ナタリズマブ、又はその生物学的に活性な断片、又はそのヒト化である、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３２】
αＬインテグリンアンタゴニストが、抗体エファリツマブ、又はその生物学的に活性な断片、又はそのヒト化である、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３３】
αＬインテグリンアンタゴニスト及びα４インテグリンアンタゴニストが、双方とも小分子である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
Ｂ細胞枯渇剤がＢ細胞表面マーカーのアンタゴニストである、請求項１ないし３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｂ細胞表面マーカーがＣＤ２０、ＣＤ２２又はＣＤ５２である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｂ細胞表面マーカーがＣＤ２０である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｂ細胞枯渇剤がＣＤ２０に結合する抗体である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
抗体がリツキシマブである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ＣＤ２０に結合する抗体がヒト化抗体である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
ヒト化抗体が、ヒト化２Ｈ７.ｖ１６、ｖ３１、ｖ１１４、ｖ１３８、ｖ４７７、ｖ５８８、ｖ５１、及びそれぞれ可変軽鎖及び可変重鎖として配列番号２９及び配列番号３０のアミノ酸配列を含む抗体の群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
抗体がヒト又はキメラ抗体である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
Ｂ細胞動員剤及びＢ細胞枯渇剤が、同時に又は逐次に投与される、請求項１ないし４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
第１及び第２のＢ細胞動員剤が同時に投与される、請求項２３ないし２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
一又は複数のＢ細胞動員剤を、Ｂ細胞疾患を患った患者に投与することを含む、ＣＤ２０結合抗体によるＢ細胞枯渇の効率を高める方法。
【請求項４５】
ＣＤ２０結合抗体がリツキシマブである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ＣＤ２０結合抗体が、ヒト化２Ｈ７.ｖ１６、ｖ３１、ｖ１１４、ｖ１３８、ｖ４７７、ｖ５８８、ｖ５１、及びそれぞれ可変軽鎖及び可変重鎖として配列番号２９及び配列番号３０のアミノ酸配列を含む抗体からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
Ｂ細胞動員剤がαＬインテグリンアンタゴニストである、請求項４５又は４６に記載の方法。
【請求項４８】
αＬインテグリンアンタゴニストが、エファリツマブ、又はそれぞれ配列番号４９及び５０のＶＬ及びＶＨ配列を含むＣＤ１１ａ結合抗体である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
２又はそれ以上のＢ細胞動員剤を含み、第１の動員剤がαＬインテグリンアンタゴニストであり、第２の動員剤がα４インテグリンアンタゴニストである、請求項４４ないし４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
α４インテグリンアンタゴニストが、α４β１又はα４β７に結合する抗体である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
αＬインテグリンアンタゴニストが、エファリツマブ、又はそれぞれ配列番号４９及び５０のＶＬ及びＶＨ配列を含むＣＤ１１ａ結合抗体である、請求項４９又は５０に記載の方法。
【請求項５２】
αＬインテグリンアンタゴニスト及びα４インテグリンアンタゴニストが相乗的に作用し、Ｂ細胞枯渇を亢進する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
治療的有効量のＣＤ２０結合抗体、及び少なくとも一のＢ細胞動員剤を、新生物又は悪性腫瘍を患っている患者に投与することを含む、ＣＤ２０が過剰発現したＢ細胞により特徴付けられるＢ細胞新生物又は悪性腫瘍の処置方法。
【請求項５４】
ＣＤ２０結合抗体がリツキシマブである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ＣＤ２０結合抗体が、ヒト化２Ｈ７.ｖ１６、ｖ３１、ｖ１１４、ｖ１３８、ｖ４７７、ｖ５８８、ｖ５１、及びそれぞれ可変軽鎖及び可変重鎖として配列番号２９及び配列番号３０のアミノ酸配列を含む抗体からなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
Ｂ細胞動員剤がαＬインテグリンアンタゴニストである、請求項５３ないし５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
αＬインテグリンアンタゴニストが、エファリツマブ、又はそれぞれ配列番号４９及び５０のＶＬ及びＶＨ配列を含むＣＤ１１ａ結合抗体である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
α４インテグリンアンタゴニストが、α４β１に結合する抗体又は小分子である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
Ｂ細胞新生物が、非-ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、小リンパ球性(ＳＬ)ＮＨＬ、リンパ球優位型ホジキン病(ＬＰＨＤ)、濾胞中心細胞(ＦＣＣ)リンパ腫、急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、及び有毛細胞白血病からなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
治療的有効量のＣＤ２０結合抗体、及び少なくとも一のＢ細胞動員剤を、自己免疫疾患を患っている患者に投与することを含む、Ｂ細胞調節性自己免疫疾患を軽減する方法。
【請求項６１】
ＣＤ２０結合抗体がリツキシマブである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
ＣＤ２０結合抗体が、配列番号３１の軽鎖可変ドメイン配列、及び配列番号３２の重鎖可変ドメイン配列を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
Ｂ細胞動員剤がαＬインテグリンアンタゴニストである、請求項６０ないし６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
αＬインテグリンアンタゴニストが、エファリツマブ、又はそれぞれ配列番号４９及び５０のＶＬ及びＶＨ配列を含むＣＤ１１ａ結合抗体である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
Ｂ細胞動員剤が、α４β１に結合する抗体又は小分子である、請求項６０ないし６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
自己免疫疾患が、関節リウマチ及び若年性関節リウマチ、ループス腎炎を含む全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ウェジナー病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、血栓性血小板減少性紫斑病(ＴＴＰ)、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ多発ニューロパシー、重症筋無力症、ＡＮＣＡ随伴血管炎、真性糖尿病、レイノー症候群、Sjorgen症候群、視神経脊髄炎(ＮＭＯ)、及び糸球体腎炎からなる群から選択される、請求項６０ないし６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
Ｂ細胞新生物又はＢ細胞調節性自己免疫疾患を患っている患者の脾臓における辺縁帯Ｂ細胞を除去する方法であって、治療的有効量のＣＤ２０結合抗体、及び少なくとも一のＢ細胞動員剤を患者に投与することを含む方法。
【請求項６９】
αＬインテグリンに結合する抗体、及びα４インテグリンに結合する抗体を含有する組成物。
【請求項７０】
α４インテグリンに結合する抗体が、エファリツマブ、又はそれぞれ配列番号４９及び５０のＶＬ及びＶＨ配列を含むＣＤ１１ａ結合抗体である、請求項６９に記載の組成物。
【請求項１】
Ｂ細胞疾患を患った哺乳動物においてＢ細胞枯渇を増大させる方法において、一又は複数のＢ細胞動員剤と治療的有効量の一又は複数のＢ細胞枯渇剤を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２】
哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｂ細胞動員剤がα４インテグリンアンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
α４インテグリンアンタゴニストがα４β１のアンタゴニストである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
α４インテグリンアンタゴニストがα４β７のアンタゴニストである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
α４インテグリンアンタゴニストが、抗体、又はその生物学的に活性な断片である、請求項３、４又は５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
α４インテグリンアンタゴニストが、ヒト化、ヒト、又はキメラ抗体、又はその生物学的に活性な断片である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
抗体又は抗体断片が、α４サブユニット(ＣＤ-４９ｄ)に結合する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
α４インテグリンアンタゴニストがナタリズマブである、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
α４インテグリンアンタゴニストが、ハイブリドーマＡＴＣＣ ＣＲＬ-１９１１により産生される抗体ＰＳ／２、又はその生物学的に活性な断片、又はヒト化形態である、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
α４インテグリンアンタゴニストが小分子である、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
小分子アンタゴニストが次の式：
[上式中、
ＺはＨ又は低級アルキルであり；
Ａは次のものであり：
ここで
Ｂは、シアノアルキル、炭素環又は複素環であって、一又は複数のＲ１置換基で置換されていてもよいもの；ｑは０−３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、尿素、シアノ、チオ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルフィニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アラルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、シクロアルカノイルアミノ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、又はアルキルホスホニルであり、さらにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、ヒドロキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル、ニトロ、オキソ、シアノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルフィニル、低級スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、アリール、アロイル、ヘテロシクリルカルボニル、ハロゲン及び低級アルキルホスホニルからなる群から選択される０−３の置換基で置換されており；又はＲ１ないしＲ５の２つは共同して、炭素環又は複素環を形成し；
Ｙは、Ｈ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリル又はヘテロアリールアルキルであり、上述したそれぞれは置換されていても未置換であってもよく；
Ｘ１は、Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ、Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、Ｃ(Ｏ)Ｒ、又はＣ(Ｏ)ＳＲであり、ここでＲ、Ｒａ及びＲｂは個々に、水素、又はアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールであって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アロイル、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキレンジオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルスルフィニル、低級スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、低級アルキルホスホニル、アミノスルホニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルキルスルフィニル低級アルキル、アルキルスルホニル低級アルキル、アルキルチオ低級アルキル、ヘテロアリールチオ低級アルキル、ヘテロアリールオキシ低級アルキル、ヘテロアリールアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、及びアルコキシ低級アルキルからなる群から選択される０−４の置換基で置換されるものであり；ここで前記ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アロイル、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アリールオキシカルボニル及びアラルキルオキシカルボニルはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル及びアルコキシで置換されていてもよく；またここでＲａ及びＲｂはそれらが結合している窒素原子と共同して、０−５のＲ又はＲｄ置換基で置換されたヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成してよく；ここでＲｄは次の構造：
を有するものであり；
ここでＸ'はＣ(Ｏ)ＮＲａ、Ｃ(Ｏ)又は結合からなる群から選択される二価のリンカーであり；
Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、又は置換又は未置換のアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アロイル、アリールオキシ、アルキレンジオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルスルフィニル、低級スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、低級アルキルホスホニル、アミノスルホニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルキルスルフィニル低級アルキル、アルキルスルホニル低級アルキル、アルキルチオ低級アルキル、ヘテロアリールチオ低級アルキル、ヘテロアリールオキシ低級アルキル、ヘテロアリールアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、アルコキシ低級アルキルであり；ここでＸ１及びＸ２又はＸ３は互いに結合して、ヘテロ環又はヘテロアリール環(類)を形成してよく；又はＸ３とＺは共同してヘテロ二環を形成し；
Ｘ１’、Ｘ２’、Ｘ３’及びＸ４’はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、又は置換又は未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アロイル、アリールオキシ、アルキレンジオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルスルフィニル、低級スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、低級アルキルホスホニル、アミノスルホニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルキルスルフィニル低級アルキル、アルキルスルホニル低級アルキル、アルキルチオ低級アルキル、ヘテロアリールチオ低級アルキル、ヘテロアリールオキシ低級アルキル、ヘテロアリールアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、アルコキシ低級アルキルである]；
のもの、又はその製薬的に許容可能な塩を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
小分子アンタゴニストが、次の式：
[上式中、Ｒ及びＲ'は、表１及び２に列挙された指定のＲ及びＲ'置換基の任意のものを含む]
の化合物を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
小分子アンタゴニストが表３に列挙された化合物の任意の一つである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｂ細胞動員剤がαＬインテグリンアンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｂ細胞動員剤がαＬβ２インテグリンアンタゴニストである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
αＬインテグリンアンタゴニストが、抗体、又はその生物学的に活性な断片である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
抗体が、ヒト化、ヒト、又はキメラ抗体、又はその生物学的に活性な断片である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
抗体がαＬサブユニット(ＣＤ１１ａ)に結合する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ＣＤ１１ａ結合抗体が、それぞれ配列番号４９及び５０のＶＬ及びＶＨ配列を含むか、又はエファリツマブである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
αＬインテグリンアンタゴニストが小分子である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
αＬの小分子アンタゴニストが、一又は複数の：
ａ）次の式ＸＩ：
[上式中、
Ｃｙは、ヒドロキシル(-ＯＨ)、メルカプト(-ＳＨ)、チオアルキル、ハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)、オキソ(=Ｏ)、チオ(=Ｓ)、アミノ、アミノアルキル、アミジン(-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨ２)、グアニジン(-ＮＨ２-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨ２)、ニトロ、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、非芳香族の炭素環又は複素環であり；
Ｘは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、オキソ又はチオで置換されていてもよく、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２が挿入されていてもよい二価の炭化水素鎖であり；
Ｙは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、オキソ、チオ、炭化水素、ハロ置換炭化水素、アミノ、アミジン、グアニジン、シアノ、ニトロ、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい炭素環又は複素環であり；
Ｌは、原子手、又はＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で置き換えられた一又は複数の炭素原子を有していてもよく、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ又はチオで置換されていてもよい二価の炭化水素であり；又は炭化水素の３つの炭素原子がアミノ酸残基で置き換えられており；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、アミノ、Ｏ-炭素環又アルコキシで、アミノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよいものであり；
Ｒ２−５は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミジン、グアニジン、ニトロ又はアルコキシであり；又はＲ３及びＲ４は共同して、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミジン、グアニジン又はアルコキシで置換されていてもよい縮合炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ６は、炭素環又は複素環で置換されていてもよい炭化水素鎖、又はＨである]
の化合物、又はその塩、溶媒和物及び水和物で、但し、Ｙがフェニルであり、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５がＨであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ１がＯＨである場合、Ｘはシクロヘキシル以外であるもの；又その製薬的に許容可能な塩を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
αＬの小分子アンタゴニストが表４に列挙された化合物の任意の一つを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
α４インテグリンアンタゴニストが、ＶＣＡＭ-１(ＣＤ１０６)に結合する抗体である、請求項３に記載の方法。
【請求項２５】
αＬインテグリンアンタゴニストが、ＩＣＡＭ-１(ＣＤ５４)に結合する抗体である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
アンタゴニストが、ヒトＩｇＧのヒンジ及びＦｃに融合するＶＣＡＭ-１(ＣＤ１０６)のリガンド結合部位を含むイムノアドヘシンである、請求項３に記載の方法。
【請求項２７】
アンタゴニストが、ヒトＩｇＧのヒンジ及びＦｃに融合するＩＣＡＭ-１(ＣＤ５４)のリガンド結合部位を含むイムノアドヘシンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２８】
２つのＢ細胞動員剤を含み、第１の動員剤がαＬインテグリンアンタゴニストであり、第２の動員剤がα４インテグリンアンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
α４インテグリンがα４β１又はα４β７であり、αＬがαＬβ２である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
αＬインテグリンアンタゴニスト及びα４インテグリンアンタゴニストが、双方とも抗体である、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３１】
α４インテグリンアンタゴニストが、ナタリズマブ、又はその生物学的に活性な断片、又はそのヒト化である、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３２】
αＬインテグリンアンタゴニストが、抗体エファリツマブ、又はその生物学的に活性な断片、又はそのヒト化である、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３３】
αＬインテグリンアンタゴニスト及びα４インテグリンアンタゴニストが、双方とも小分子である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
Ｂ細胞枯渇剤がＢ細胞表面マーカーのアンタゴニストである、請求項１ないし３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｂ細胞表面マーカーがＣＤ２０、ＣＤ２２又はＣＤ５２である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｂ細胞表面マーカーがＣＤ２０である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｂ細胞枯渇剤がＣＤ２０に結合する抗体である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
抗体がリツキシマブである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ＣＤ２０に結合する抗体がヒト化抗体である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
ヒト化抗体が、ヒト化２Ｈ７.ｖ１６、ｖ３１、ｖ１１４、ｖ１３８、ｖ４７７、ｖ５８８、ｖ５１、及びそれぞれ可変軽鎖及び可変重鎖として配列番号２９及び配列番号３０のアミノ酸配列を含む抗体の群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
抗体がヒト又はキメラ抗体である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
Ｂ細胞動員剤及びＢ細胞枯渇剤が、同時に又は逐次に投与される、請求項１ないし４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
第１及び第２のＢ細胞動員剤が同時に投与される、請求項２３ないし２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
一又は複数のＢ細胞動員剤を、Ｂ細胞疾患を患った患者に投与することを含む、ＣＤ２０結合抗体によるＢ細胞枯渇の効率を高める方法。
【請求項４５】
ＣＤ２０結合抗体がリツキシマブである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ＣＤ２０結合抗体が、ヒト化２Ｈ７.ｖ１６、ｖ３１、ｖ１１４、ｖ１３８、ｖ４７７、ｖ５８８、ｖ５１、及びそれぞれ可変軽鎖及び可変重鎖として配列番号２９及び配列番号３０のアミノ酸配列を含む抗体からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
Ｂ細胞動員剤がαＬインテグリンアンタゴニストである、請求項４５又は４６に記載の方法。
【請求項４８】
αＬインテグリンアンタゴニストが、エファリツマブ、又はそれぞれ配列番号４９及び５０のＶＬ及びＶＨ配列を含むＣＤ１１ａ結合抗体である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
２又はそれ以上のＢ細胞動員剤を含み、第１の動員剤がαＬインテグリンアンタゴニストであり、第２の動員剤がα４インテグリンアンタゴニストである、請求項４４ないし４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
α４インテグリンアンタゴニストが、α４β１又はα４β７に結合する抗体である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
αＬインテグリンアンタゴニストが、エファリツマブ、又はそれぞれ配列番号４９及び５０のＶＬ及びＶＨ配列を含むＣＤ１１ａ結合抗体である、請求項４９又は５０に記載の方法。
【請求項５２】
αＬインテグリンアンタゴニスト及びα４インテグリンアンタゴニストが相乗的に作用し、Ｂ細胞枯渇を亢進する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
治療的有効量のＣＤ２０結合抗体、及び少なくとも一のＢ細胞動員剤を、新生物又は悪性腫瘍を患っている患者に投与することを含む、ＣＤ２０が過剰発現したＢ細胞により特徴付けられるＢ細胞新生物又は悪性腫瘍の処置方法。
【請求項５４】
ＣＤ２０結合抗体がリツキシマブである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ＣＤ２０結合抗体が、ヒト化２Ｈ７.ｖ１６、ｖ３１、ｖ１１４、ｖ１３８、ｖ４７７、ｖ５８８、ｖ５１、及びそれぞれ可変軽鎖及び可変重鎖として配列番号２９及び配列番号３０のアミノ酸配列を含む抗体からなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
Ｂ細胞動員剤がαＬインテグリンアンタゴニストである、請求項５３ないし５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
αＬインテグリンアンタゴニストが、エファリツマブ、又はそれぞれ配列番号４９及び５０のＶＬ及びＶＨ配列を含むＣＤ１１ａ結合抗体である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
α４インテグリンアンタゴニストが、α４β１に結合する抗体又は小分子である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
Ｂ細胞新生物が、非-ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、小リンパ球性(ＳＬ)ＮＨＬ、リンパ球優位型ホジキン病(ＬＰＨＤ)、濾胞中心細胞(ＦＣＣ)リンパ腫、急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、及び有毛細胞白血病からなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
治療的有効量のＣＤ２０結合抗体、及び少なくとも一のＢ細胞動員剤を、自己免疫疾患を患っている患者に投与することを含む、Ｂ細胞調節性自己免疫疾患を軽減する方法。
【請求項６１】
ＣＤ２０結合抗体がリツキシマブである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
ＣＤ２０結合抗体が、配列番号３１の軽鎖可変ドメイン配列、及び配列番号３２の重鎖可変ドメイン配列を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
Ｂ細胞動員剤がαＬインテグリンアンタゴニストである、請求項６０ないし６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
αＬインテグリンアンタゴニストが、エファリツマブ、又はそれぞれ配列番号４９及び５０のＶＬ及びＶＨ配列を含むＣＤ１１ａ結合抗体である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
Ｂ細胞動員剤が、α４β１に結合する抗体又は小分子である、請求項６０ないし６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
自己免疫疾患が、関節リウマチ及び若年性関節リウマチ、ループス腎炎を含む全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ウェジナー病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、血栓性血小板減少性紫斑病(ＴＴＰ)、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ多発ニューロパシー、重症筋無力症、ＡＮＣＡ随伴血管炎、真性糖尿病、レイノー症候群、Sjorgen症候群、視神経脊髄炎(ＮＭＯ)、及び糸球体腎炎からなる群から選択される、請求項６０ないし６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
Ｂ細胞新生物又はＢ細胞調節性自己免疫疾患を患っている患者の脾臓における辺縁帯Ｂ細胞を除去する方法であって、治療的有効量のＣＤ２０結合抗体、及び少なくとも一のＢ細胞動員剤を患者に投与することを含む方法。
【請求項６９】
αＬインテグリンに結合する抗体、及びα４インテグリンに結合する抗体を含有する組成物。
【請求項７０】
α４インテグリンに結合する抗体が、エファリツマブ、又はそれぞれ配列番号４９及び５０のＶＬ及びＶＨ配列を含むＣＤ１１ａ結合抗体である、請求項６９に記載の組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【公表番号】特表２００７−５３２６８１（Ｐ２００７−５３２６８１Ａ）
【公表日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０８５９９（Ｐ２００７−５０８５９９）
【出願日】平成１７年４月１５日（２００５．４．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１２９８４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１３００３
【国際公開日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月１５日（２００５．４．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１２９８４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１３００３
【国際公開日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]