ＧＳＫ−３の阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
【課題】種々の障害（例えば、自己免疫疾患、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、関節リウマチおよび白血病）を治療する際に有用な新しい治療剤を開発すること。
【解決手段】本発明は、ＧＳＫ−３またはＬＣＫタンパク質キナーゼの阻害剤として有用な式Ｉの化合物に関する。本発明の化合物はまた、グリコーゲン合成を高めるかおよび／または血糖値を下げる方法で有用であり、従って、糖尿病の患者に特に有用である。本発明の化合物はまた、リン酸化過剰Ｔａｕの生成を阻害する方法で有用であり、これは、アルツハイマー病の進行を止めるか遅くするのに有用である。本発明の他の実施形態は、β−カテニンのリン酸化を阻害する方法に関し、これは、精神分裂病を治療するのに有用である。
【解決手段】本発明は、ＧＳＫ−３またはＬＣＫタンパク質キナーゼの阻害剤として有用な式Ｉの化合物に関する。本発明の化合物はまた、グリコーゲン合成を高めるかおよび／または血糖値を下げる方法で有用であり、従って、糖尿病の患者に特に有用である。本発明の化合物はまた、リン酸化過剰Ｔａｕの生成を阻害する方法で有用であり、これは、アルツハイマー病の進行を止めるか遅くするのに有用である。本発明の他の実施形態は、β−カテニンのリン酸化を阻害する方法に関し、これは、精神分裂病を治療するのに有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、タンパク質キナーゼ、特に、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼおよびＬｃＫ、タンパク質キナーゼのＳｒｃ系統のメンバーに関する。キナーゼは、癌、免疫障害および骨疾患に関係している。本発明はまた、本発明の阻害剤を含有する薬学的に受容可能な組成物およびそれらの組成物を種々の障害（例えば、自己免疫疾患、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、関節リウマチおよび白血病）の治療および予防で利用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
新しい治療剤の研究は、近年、標的疾患に関連した酵素および他の生体分子の構造をよく理解することにより、非常に促進されている。広範囲な研究の対象となっている１つの重要な種類の酵素には、タンパク質キナーゼがある。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、細胞内の情報伝達を媒介する。それらは、ヌクレオシド三リン酸から情報伝達経路に関与しているタンパク質へのホスホリルの移動に影響を与えることにより、これを行う。そこを通って細胞外および他の刺激による種々の細胞応答が細胞の内側で起こるようにする多数のキナーゼおよび経路が存在している。このような刺激の例には、環境および化学ストレス信号（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、菌体内毒素、Ｈ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α））、成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞の成長、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉の収縮、グルコースの代謝、タンパク質合成の抑制および細胞分裂周期の調節に関連した１種またはそれ以上の細胞応答に影響し得る。
【０００４】
多くの疾患は、タンパク質キナーゼ媒介事象により誘発される異常な細胞応答に関連している。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症疾患、神経疾患および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病およびホルモン関連疾患が挙げられる。従って、医薬品化学において、治療薬として有効なタンパク質キナーゼ阻害剤を発見する相当な努力がなされている。
【０００５】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ（ＧＳＫ−３）は、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼであり、これは、αおよびβアイソフォームから構成され、これらは、別個の遺伝子でコード化されている［非特許文献１；非特許文献２］。ＧＳＫ−３は、糖尿病、アルツハイマー病、ＣＮＳ障害（例えば、躁鬱障害および神経変性疾患および心筋細胞肥大）を含めた種々の疾患に関与している［例えば、特許文献１；特許文献２；非特許文献３；非特許文献４を参照］。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が一定の役割を果たす特定の細胞情報伝達経路の異常な操作により引き起こされるか、そのような異常な操作を招く。
【０００６】
ＧＳＫ−３は、多数の調節タンパク質の活性をリン酸化して変調することが発見されている。これらには、グリコーゲン合成酵素（これは、グリコーゲン合成に必要な速度制限酵素である）、微小管関連タンパク質Ｔａｕ、遺伝子転写因子β−カテニン、翻訳開始因子ｅｌＦ２Ｂだけでなく、ＡＴＰクエン酸融解酵素アキシン、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｍｙｃ、ｃ−Ｍｙｂ、ＣＲＥＢおよびＣＥＰＢａが挙げられる。これの異なる標的は、細胞の代謝、増殖、分化および発生の多くの局面において、ＧＳＫ−３と関係する。
【０００７】
ＩＩ型糖尿病の治療に関連しているＧＳＫ−３媒介経路では、インシュリンで誘発した情報伝達は、細胞グルコースの摂取およびグリコーゲンの合成を引き起こす。この経路では、ＧＳＫ−３は、このインシュリン誘発信号の負の制御因子である。通常、インシュリンが存在していると、グリコーゲン合成酵素のＧＳＫ−３媒介リン酸化および不活性化の阻害を生じる。ＧＳＫ−３を阻害すると、グリコーゲンの合成およびグルコースの摂取が増大する［非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；および非特許文献８；非特許文献９］。しかしながら、糖尿病患者において、インシュリン応答が損なわれた場合、グリコーゲンの合成およびグルコースの摂取は、血液インシュリンレベルが比較的な高いにもかかわらず、増大しない。これにより、短期または長期の影響を伴って、血糖値が異常に高くなり、最終的には、心血管疾患、腎不全および失明を引き起こし得る。このような患者では、ＧＳＫ−３の正常なインシュリン誘発阻害が起こらない。また、ＩＩ型糖尿病の患者では、ＧＳＫ−３は、過剰発現される［特許文献２］。従って、ＧＳＫ−３の治療的な阻害は、インシュリンの応答が損なわれた糖尿病患者を治療するのに有用となる可能性がある。
【０００８】
ＧＳＫ−３活性はまた、アルツハイマー病と関連している。この疾患は、周知のβ−アミロイドペプチドの存在および細胞内神経原線維変化の形成により、特徴付けられる。この神経原線維変化は、リン酸化過剰のＴａｕタンパク質を含有し、この場合、Ｔａｕは、異常な部位でリン酸化されている。ＧＳＫ−３は、細胞モデルおよび動物モデルにおける異常部位をリン酸化することが明らかとなっている。さらに、ＧＳＫ−３の阻害は、細胞にあるＴａｕのリン酸化を阻止することが明らかとなっている［非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２］。遺伝子組換えマウスの過剰発現ＧＳＫ３では、著しく高いＴａｕリン酸化過剰および神経細胞の異常な形態が観察された［非特許文献１３］。予め絡み合った神経細胞の細胞質では、活性ＧＳＫ３が蓄積し、これは、ＡＤに罹った患者の脳において、神経原線維の絡み合いを引き起こし得る［非特許文献１４］。従って、ＧＳＫ−３活性は、神経原線維変化の発生およびアルツハイマー病の進行を促進し得る。
【０００９】
ＧＳＫ−３の他の基質は、β−カテニンであり、これは、ＧＳＫ−３によるリン酸化後、分解される。精神分裂病の患者では、β−カテニンのレベルが低下していることが報告されており、これはまた、神経細胞死の増大に関係している他の疾患と関連している［非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；および非特許文献１８］。
【００１０】
ＧＳＫ−３活性はまた、脳卒中とも関連している［非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１］。
【００１１】
特に重要な他のキナーゼ系統には、Ｓｒｃ系統のキナーゼがある。これらのキナーゼは、癌、免疫系の機能不全および骨再造形疾患に関係している。一般的な概説については、非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５）を参照。
【００１２】
Ｓｒｃ系統のメンバーには、哺乳動物において、以下の８つのキナーゼが挙げられる：Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｆｇｒ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、ＬｃｋおよびＢｌｋ。これらは、５２〜６２ｋＤの分子量範囲の非受容体タンパク質キナーゼである。全ては、共通の構造組織に特徴があり、これは、６個の異なる機能的ドメインから構成される：Ｓｒｃ相同性ドメイン４（ＳＨ４）、独特ドメイン、ＳＨ３ドメイン、ＳＨ２ドメイン、触媒ドメイン（ＳＨ１）およびＣ末端調節領域。非特許文献２６。
【００１３】
公開された研究に基づいて、Ｓｒｃキナーゼは、種々のヒトの疾患に対する潜在的な治療標的と考えられている。Ｌｃｋは、Ｔ細胞情報伝達において、一定の役割を果たす。Ｌｃｋ遺伝子を欠いたマウスは、胸腺細胞を発生する能力に乏しい。Ｔ細胞情報伝達の正活性化剤としてのＬｃｋの機能は、Ｌｃｋ阻害剤が自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ）を治療するのに有用であり得ることを示唆している。非特許文献２７。Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＬｙｎは、骨髄白血球におけるインテグリン情報伝達の重要な媒介物として、同定されている。非特許文献２８。従って、これらのキナーゼ媒介物を阻害することは、炎症を治療するのに有用であり得る。非特許文献２９。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第９９／６５８９７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／３８６７５パンフレット
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｃｏｇｈｌａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，７，ｐｐ．７９３〜８０３（２０００）
【非特許文献２】Ｋｉｍ ａｎｄ Ｋｉｍｍｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｄｅｖ．，１０，ｐｐ．５０８〜５１４（２０００）
【非特許文献３】Ｋａｙｔｏｒ ａｎｄ Ｏｒｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１２，２７５−８（２０００）
【非特許文献４】Ｈａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１５１，１１７−３０（２０００）
【非特許文献５】Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ，９３，ｐｐ．８４５５−９（１９９６）
【非特許文献６】Ｃｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０３，ｐｐ．２１〜２６（１９９４）
【非特許文献７】Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，２１，ｐｐ．５５５〜５６７（１９９３）
【非特許文献８】Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９９，ｐｐ．１２３〜１２８（１９９４）
【非特許文献９】Ｃｏｈｅｎ ａｎｄ Ｆｒａｍｅ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２，７６９−７６（２００１）
【非特許文献１０】Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４，ｐｐ．１０７７−８６（１９９４）
【非特許文献１１】Ｂｒｏｗｎｌｅｅｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，８，ｐｐ．３２５１−５５（１９９７）
【非特許文献１２】Ｋａｙｔｏｒ ａｎｄ Ｏｒｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１２，２７５−８（２０００）
【非特許文献１３】Ｌｕｃａｓら、ＥＭＢＯ Ｊ，２０：２７−３９（２００１）
【非特許文献１４】Ｐｅｉら、ＪＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ，５８，１０１０−１９（１９９９）
【非特許文献１５】Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，３９５，６９８〜７０２（１９９８）
【非特許文献１６】Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ，９０，７７８９−９３（１９９３）
【非特許文献１７】Ｐｅｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．，５６，７０〜７８（１９９７）
【非特許文献１８】Ｓｍｉｔｈら、Ｂｉｏ−ｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，６３５−６３９（２００１）
【非特許文献１９】Ｗａｎｇら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，８５９，３８１−５（２０００）
【非特許文献２０】Ｓａｓａｋｉら、Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ，２３，５８８−９２（２００１）
【非特許文献２１】Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，Ｊｕｌｙ ２，Ｉｎ Ｐｒｅｓｓ（２００２）
【非特許文献２２】Ｔｈｏｍａｓ ａｎｄ Ｂｒｕｇｇｅ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．（１９９７） １３，５１３
【非特許文献２３】Ｌａｗｒｅｎｃｅ ａｎｄ Ｎｉｕ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．（１９９８） ７７，８１
【非特許文献２４】Ｔａｔｏｓｙａｎ ａｎｄ Ｍｉｚｅｎｉｎａ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃｏｗ）（２０００） ６５，４９
【非特許文献２５】Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ２０００，２５（７），７１７，（２０００
【非特許文献２６】Ｔａｔｏｓｙａｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃｏｗ） ６５，４９〜５８（２０００）
【非特許文献２７】Ｍｏｌｉｎａら、Ｎａｔｕｒｅ，３５７，１６１（１９９２）
【非特許文献２８】Ｌｏｗｅｌｌら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，６５，３１３（１９９９）
【非特許文献２９】Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２０００，２５（７），７１７，（２０００）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従って、タンパク質キナーゼ（特に、ＧＳＫ−３およびＬｃｋ）に関連した上記疾患の大部分に対する現在利用できる治療選択肢が比較的に不十分であることを考慮して、これらの疾患を治療する際に有用な新しい治療剤を開発するというまだあまり対処されていない医学的要求が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（発明の要旨）
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＧＳＫ−３およびＬｃｋタンパク質キナーゼの阻害剤として、有効である。これらの化合物は、式Ｉを有するか、その薬学的に受容可能な誘導体である：
【００１８】
【化２１】
ここで、環Ａ、環Ｂ、Ｗ、ＸおよびＲ３は、本明細書中で定義したとおりである。
【００１９】
これらの化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、以下のような種々の疾患を治療するかその症状を軽減するのに有用である：自己免疫疾患、炎症疾患、代謝、神経および神経変性疾患、循環器病、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流／虚血、関節リウマチ、脱毛症および白血病。
【００２０】
本発明の化合物はまた、グリコーゲン合成を高めるかおよび／または血糖値を下げる方法で有用であり、従って、糖尿病の患者に特に有用である。本発明の化合物はまた、リン酸化過剰Ｔａｕの生成を阻害する方法で有用であり、これは、アルツハイマー病の進行を止めるか遅くするのに有用である。本発明の他の実施形態は、β−カテニンのリン酸化を阻害する方法に関し、これは、精神分裂病を治療するのに有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００２２】
【化２２】
ここで：
環Ａは、必要に応じて置換した部分不飽和または完全不飽和の５〜７員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで、環Ａは、必要に応じて、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の５〜８員環に縮合され、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する；
環Ｂは、必要に応じて置換した５〜６員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、ここで、該環は、結合位置に隣接した位置に、第一置換基−Ｎ（Ｒ１）２を有し、そして必要に応じて、２個までの追加置換基で置換されている；
Ｗは、窒素またはＣＲ４から選択され、そしてＸは、窒素またはＣＨから選択され、ここで、ＷおよびＸの少なくとも１個は、窒素である；
Ｒ１は、ＲまたはＲ２から選択される；
Ｒ２は、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−ＣＯＮ（Ｒ）２から選択される；
Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、Ｃ１〜６脂肪族、３〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環であり、該アリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有するか、または同一窒素上の２個のＲ基は、それに結合した窒素と一緒になって、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、該複素環またはヘテロアリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｔ−ＣＮまたはＬ−Ｒから選択される；
Ｔは、原子価結合または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖である；
Ｌは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−または−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられる；そして
Ｒ４は、Ｌ−Ｒ、−ハロ、Ｔ−ＮＯ２、Ｔ−ＣＮから選択される。
【００２３】
特に明記しない限り、本明細書中で使用する以下の定義を適用する。「必要に応じて置換した」とは、「置換または非置換」との語句と交換可能に使用される。特に明記しない限り、必要に応じて置換した基は、その基の各置換可能部分にて、置換基を有し得、各置換は、他のものと無関係である。
【００２４】
本明細書中で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ１２炭化水素鎖（これは、完全に飽和されているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）または単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素（これは、完全に飽和されているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）であるが、芳香族ではなく（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも呼ぶ）、これは、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、該二環式の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。例えば、適当な脂肪族基には、直鎖または分枝のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの混成体（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」および「アルコキシカルボニル」との用語は、単独で、またはそれより大きい部分の一部として使用されるが、１個〜１２個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖の両方を含む。「アルケニル」および「アルキニル」との用語は、単独で、またはそれより大きい部分の一部として使用されるが、１個〜１２個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖の両方を含む。
【００２６】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」との用語は、場合に応じて、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換したアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２７】
「ヘテロ原子」との用語は、窒素、酸素またはイオウを意味し、そして窒素およびイオウの任意の酸化形状、および任意の塩基性窒素の四級化形状を含む。「窒素」との用語は、複素環の置換可能窒素を含む。一例として、酸素、イオウまたは窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する飽和環または部分不飽和環では、その窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールにおけるように）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるように）であり得る。
【００２８】
本明細書中で使用する「アリール」との用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この環系内の各環は、３員〜７員を含有する。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る。
【００２９】
本明細書中で使用する「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル」または「複素環」との用語は、５員〜１４員を有する非芳香族の単環式、二環式または三環式の環系であって、１員またはそれ以上がヘテロ原子であるものを意味し、ここで、この環系内の各環は、３員〜７員を含有する。
【００３０】
「ヘテロアリール」との用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、３員〜７員を含有する。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用語と交換可能に使用され得る。
【００３１】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めて）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めて）基は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｎ３、−Ｒ０、−ＯＲ０、−ＳＲ０、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護したＯＨ（例えば、アシルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、Ｒ０で置換したＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、Ｒ０で置換したＯ−（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、Ｒ０で置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、Ｒ０で置換した−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２または−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択され、ここで、ｙは、０〜４であり、各Ｒ０は、別個に、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、非置換５員〜６員ヘテロアリール環または複素環（これは、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する）、フェニル（Ｐｈ）、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択される。Ｒ０の脂肪族基上の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択される。
【００３２】
脂肪族基または非芳香族複素環は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基には、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものおよび以下から選択される：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊であって、ここで、各Ｒ＊は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択される。
【００３３】
非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択される；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換した−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、または非置換５員〜６員ヘテロアリール環または複素環から選択される。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択される。
【００３４】
「アルキリデン鎖」との用語は、直鎖または分枝炭素鎖であって、完全に飽和であり得るか１個またはそれ以上の不飽和単位を有し得かつ分子の残りと２個の結合点を有するものを意味する。
【００３５】
本発明の化合物は、化学的に実現可能で安定なものには限定されない。従って、上記化合物中の置換基または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物または化学的に実現可能な化合物を生じる場合にのみ、許容できる。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物とは、水分または他の化学的に反応性の状態なしで、少なくとも１週間にわたって、４０℃以下の温度で保ったとき、実質的に変化しないものである。
【００３６】
特に指定のない限り、本明細書中で描写した構造はまた、これらの構造の全ての立体化学形状（すなわち、各非対称中心に対するＲ形状およびＳ形状）を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一立体化学異性体だけでなく、鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物もまた、本発明の範囲内である。特に指定のない限り、本明細書中で描写した構造はまた、１個またはそれ以上の同位体的に富んだ原子の存在だけが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置換したこと以外または炭素を１３Ｃまたは１４Ｃに富んだ炭素で置換したこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００３７】
本発明の化合物は、代替互変異性形状で存在し得る。特に明記しない限り、いずれかの互変異性体の描写は、他のものを含むと解釈される。
【００３８】
式Ｉの好ましい環Ａには、必要に応じて置換した５〜６員アリール、ヘテロアリールまたは複素環（これは、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する）が挙げられる。式Ｉのさらに好ましい環Ａ部分には、必要に応じて置換したフェニル環または必要に応じて置換した６員ヘテロアリールまたは複素環（これは、１個〜２個の窒素を有する）が挙げられる。このような好ましい環Ａ基の例には、以下のａ〜ｋの環が挙げられる：
【００３９】
【化２３】
さらに好ましくは、環Ａは、環ａ、ｂまたはｆから選択され、最も好ましくは、環Ａは、必要に応じて置換したベンゾ環（ａ）である。
【００４０】
式Ｉの好ましい環Ｂ部分には、必要に応じて置換した５〜６員芳香環が挙げられ、該芳香環は、イオウ、酸素および窒素から別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する。式Ｉのさらに好ましい環Ｂは、必要に応じて置換したピラジン、ピリジン、ピラゾール、フェニル、フラザニルまたはチエニル環である。
【００４１】
式Ｉの好ましいＲ１基には、Ｒ、ＳＯ２Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒが挙げられ、ここで、各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したフェニルまたはＣ１〜４脂肪族基から選択される。従って、式Ｉの好ましいＲ１基には、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｍｅおよびメチルが挙げられる。式Ｉの好ましいＲ１基には、また、以下の表１で示したものが挙げられる。
【００４２】
式Ｉの環Ａ上の好ましい置換基は、存在するとき、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｒ０、−ＯＲ０、−ＣＯ２Ｒ０または−Ｎ（Ｒ０）２である。式Ｉの環Ａ上の好ましい置換基は、クロロ、ブロモ、メチル、−ＣＦ３、ニトロ、ｔ−ブチル、メトキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｍｅ）または−ＯＣＨ２ＣＮである。
【００４３】
式Ｉの環Ａに縮合した好ましい環には、存在するとき、必要に応じて置換したベンゾ環、５〜６員カルボシクロ環、または５〜６員ヘテロシクロ環が挙げられ、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する（例えば、メチレンジオキシ環またはピリド環）。
【００４４】
式Ｉの好ましいＲ３基には、Ｔ−ＣＮまたはＬ−Ｒが挙げられ、ここで、Ｔは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり、Ｌは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｌのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｏ−で置き換えられ、ここで、Ｒは、必要に応じて置換したＣ１〜４脂肪族３〜６員ヘテロシクリル環、必要に応じて置換したフェニル環または必要に応じて置換した５〜６員ヘテロアリール環であり、該ヘテロシクリル環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜２個のヘテロ原子を有し、そして該ヘテロアリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する。このような基の例には、以下の表１で示したもの、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２＝ＣＨ２、イソプロピル、−（ＣＨ２）３ＣＮ、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＦ３、イソブチル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＥｔ）２、エチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨｔ−ブチル、または必要に応じて置換したベンジルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル基が挙げられる。該ベンジルまたはフェニル基上の置換基の例には、ハロゲン、Ｒ０、ＯＲ０、ＣＮ、フェニル、および以下の表１で示したものが挙げられる。
【００４５】
１実施形態によれば、本発明は、式Ｉａの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００４６】
【化２４】
ここで、Ｒ１およびＲ３は、上で定義したとおりであり、そして式Ｉａのベンゾ環は、必要に応じて、置換されている。
【００４７】
式Ｉａのベンゾ環上の好ましい置換基には、存在するとき、式Ｉの環Ａ部分上の好ましい置換基として示したものが挙げられる。
【００４８】
式Ｉａの好ましいＲ１およびＲ３には、上記式Ｉの好ましいＲ１およびＲ３基として示したものがある。
【００４９】
他の実施形態によれば、本発明は、式Ｉｂの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００５０】
【化２５】
ここで、Ｒ１およびＲ３は、上で定義したとおりであり、そして式Ｉｂのベンゾ環は、必要に応じて、置換されている。
【００５１】
式Ｉｂのベンゾ環上の好ましい置換基には、式Ｉの環Ａ部分上の好ましい置換基として示したものが挙げられる。
【００５２】
式Ｉｂの好ましいＲ１およびＲ３基には、上記式Ｉの好ましいＲ１およびＲ３基として示したものがある。
【００５３】
式Ｉの代表的な化合物は、表１にて、以下で示されている。
【００５４】
表１：式Ｉの化合物
【００５５】
【化２６】
【００５６】
【化２７】
【００５７】
【化２８】
【００５８】
【化２９】
【００５９】
【化３０】
【００６０】
【化３１】
【００６１】
【化３２】
【００６２】
【化３３】
【００６３】
【化３４】
【００６４】
【化３５】
【００６５】
【化３６】
【００６６】
【化３７】
【００６７】
【化３８】
【００６８】
【化３９】
【００６９】
【化４０】
。
【００７０】
他の実施形態によれば、本発明は、式Ｉの化合物に関し、ここで、該化合物は、以下からなる群の１個以外である：
４−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１）；
４−（１−プロプ−２−イニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（１−２）；
４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−３）；
４−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−４）；
［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸（１−５）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド（Ｉ−６）；
４−（１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−７）；
４−［１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−８）；
４−（１−アリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−９）；
４−［１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１０）；
４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１１）；
４−［１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１２）；
［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトニトリル（Ｉ−１３）；
４−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１４）；
４−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１５）；
４−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（１−１６）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（１−１７）；
４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１８）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド（１−１９）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル（Ｉ−２０）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−２１）；
４−［１−（３−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−２２）；
４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ブチロニトリル（１−２３）；
４−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−５５）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−６１）；
４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−６２）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−ビフェニル−２−イル−アセトアミド（Ｉ−６３）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−アセトアミド（１−６４）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アセトアミド（Ｉ−６５）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−６６）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−７０）；
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニルアミン（Ｉ−７１）；
Ｎ−［４−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（Ｉ−７２）；
Ｎ−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−７３）；
Ｎ−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−プロピオンアミド（Ｉ−７４）；
Ｎ−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−イソブチルアミド（Ｉ−７５）；および
Ｎ−［４−（１−シアノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イル］−アセトアミド（Ｉ−７６）、ここで、各化合物番号は、表１の化合物番号に対応している。
【００７１】
本発明の化合物は、一般に、以下のスキームＩ〜ＩＩＩおよび以下で示した合成実施例で図示しているように、類似化合物について当業者に公知の方法に従って、公知の出発物質から調製され得る。スキームＩ〜ＩＩＩは、本発明の化合物を製造する一般的な方法を示す。
【００７２】
ＧＳＫ３またはＬＣＫタンパク質キナーゼの阻害剤として本発明で使用される化合物の活性は、当該技術分野で公知の方法に従って、インビトロ、インビボまたは細胞系にて、アッセイされ得る。インビトロアッセイには、活性化したＧＳＫ３またはＬＣＫのリン酸化活性またはＡＴＰ分解酵素活性のいずれかを決定するアッセイが挙げられる。別のインビトロアッセイは、その阻害剤がＧＳＫ３またはＬＣＫに結合する性能を定量化する。阻害剤の結合は、その阻害剤を結合前に放射標識することにより、阻害剤／ＧＳＫまたは阻害剤／ＬＣＫ錯体を単離することにより、そして結合した放射標識の量を決定することにより、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、競争実験を実行することにより決定され得、この場合、化合物は、公知の放射性リガンドに結合したＧＳＫ３またはＬＣＫでインキュベートされる。ＧＳＫ３またはＬＣＫキナーゼの阻害剤として本発明で利用される化合物をアッセイする詳細な条件は、以下の実施例で示す。
【００７３】
他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体と、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含有する組成物または薬学的に受容可能な組成物を提供する。本発明の組成物中での化合物の量は、生体試料または患者において、タンパク質キナーゼ（特に、ＧＳＫ３またはＬＣＫキナーゼ）を測定可能に阻害するのに有効な量である。好ましくは、本発明の組成物は、このような組成物が必要な患者に投与するように処方される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者に経口投与するように、処方される。
【００７４】
本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【００７５】
「薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクル」との用語は、処方する化合物の薬理学的な活性を損なわない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを意味する。本発明の組成物で使用され得る薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書中で使用する「測定可能に阻害する」との用語は、該組成物およびＧＳＫ３またはＬＣＫキナーゼを含有する試料と、該組成物なしでＧＳＫ３またはＬＣＫキナーゼを含有する等価試料との間のＧＳＫ３またはＬＣＫ活性の測定可能な変化を意味する。
【００７７】
「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の任意の非毒性の薬学的に受容可能な塩またはエステルの塩であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの阻害活性代謝物または残留物を直接的または間接的のいずれかで提供できるものを意味する。本明細書中で使用する「それらの阻害活性代謝物または残留物」とは、その代謝物または残留物がまた、ＧＳＫ３またはＬＣＫ族キナーゼの阻害剤でもあることを意味する。
【００７８】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、薬学的に受容可能な無機および有機の酸および塩基から誘導したものが挙げられる。適当な酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製で、使用できる。
【００７９】
適当な塩基から誘導した塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（Ｃ１〜４アルキル）４＋塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。このような四級化により、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物を得ることができる。
【００８０】
本発明の組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、または移植したレザバを介して、投与できる。本明細書中で使用する「非経口的」との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内の注射方法または注入方法を含める。好ましくは、これらの組成物は、経口的または静脈内で投与される。本発明の組成物の無菌の注射可能な形状は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の方法に従って、処方できる。この無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に適当な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用できる適当な賦形剤および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来、溶媒または懸濁媒体として、無菌の非揮発性油が使用されている。
【００８１】
この目的には、いずれかのブランドの非揮発性油が使用でき、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチレン化した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）または類似の分散剤（これらは、乳濁液または懸濁液を含めた薬学的に受容可能な剤形を処方する際に、通例、使用される）を含有できる。他の通例使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤）または生体利用能向上剤（これらは、薬学的に受容可能な固体、液状または他の剤形を製造する際に、通例使用される）もまた、処方の目的のために、使用できる。
【００８２】
本発明の製薬組成物は、いずれかの経口的に適当な剤形（これには、カプセル、錠剤、および水性懸濁液および水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、投与できる。経口用途のための錠剤の場合には、通常使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的には、添加される。カプセル形状での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口用途に水性懸濁液が必要なとき、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ましいなら、ある種の甘味料、香料または着色剤を添加してもよい。
【００８３】
あるいは、本発明の製薬組成物はまた、直腸投与のための座剤の形状で投与するとき、この試薬と、適当な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放出する）と混合することにより、調製できる。このような物質には、ココアバター、密ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００８４】
本発明の製薬組成物はまた、特に、治療の標的が局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官（目、皮膚または下部腸道の疾患を含めて）を含むとき、局所的に投与できる。これらの領域または器官のそれぞれに適当な局所製剤は、容易に調製される。
【００８５】
下部腸道に対する局所適用は、直腸座剤処方（上記）により、または適当な浣腸処方にて、行うことができる。局所的な皮膚間パッチもまた、使用できる。
【００８６】
局所的に適用するためには、この製薬組成物は、１種またはそれ以上の担体に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当な軟膏で、処方できる。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、液状石油、ホワイト石油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この製薬組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に適当な担体に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当なローションまたはクリームで処方できる。適当な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
眼科用途には、この製薬組成物は、防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）と共にまたはそれなしで、ｐＨを調整したアイソトニック無菌サリンの微細化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨを調整したアイソトニック無菌サリンの溶液として、処方できる。あるいは、眼科用途には、この製薬組成物は、軟膏（例えば、ペトロラタム）に処方できる。
【００８８】
鼻エアロゾルまたは鼻吸入により投与するには、本発明の製薬組成物は、製薬処方の当該技術分野で周知の技術に従って、調製され、サリン中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を使用して、調製できる。
【００８９】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与用に処方される。
【００９０】
単一用量形態の組成物を製造する担体物質と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、治療する患者および特定の投与様式に依存して、変わる。好ましくは、これらの組成物は、これらの組成物を受ける患者に０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬量の阻害剤が投与できるように、処方されるべきである。
【００９１】
任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、常食、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、疾患の重篤度および経過、および患者の疾患に対する素因、および処置する医師の判断を含む）に依存することが理解できるはずである。この組成物中の本発明の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物および他の治療剤（もし存在するなら）に依存する。
【００９２】
治療または予防する特定の病気または疾患に依存して、本発明の組成物中には、その病気を治療または予防するのに通常投与される追加治療薬もまた、存在し得る。本明細書中で使用するように、その病気を治療または予防するのに通常投与される追加治療薬は、「治療する疾患または病気に適当である」として、知られている。
【００９３】
例えば、増殖性疾患および癌を治療するために、化学療法薬または他の抗増殖薬が本発明の化合物と併用され得る。公知の化学療法薬の例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
本発明の阻害剤がまた併用され得る薬剤の他の例には、アルツハイマー病の治療薬（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；パーキンソン病の治療薬（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プロミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェンジルおよびアマンダジン）；多発性硬化症（ＭＳ）の治療薬（例えば、β−インターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およびミトキサントロン）；喘息の治療薬（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病の治療薬（例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドール）；抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリンおよびスルファサラジン）；免疫調節薬または免疫抑制薬（例えば、サイクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネル遮断薬、リルゾールおよび抗パーキンソン病薬）；循環器病の治療薬（例えば、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断薬およびスタチン）；肝臓病の治療薬（例えば、コルチコステロイド、コレステラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬）；血液疾患の治療薬（例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子）；および免疫不全疾患の治療薬（γ−グロブリン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
本発明の組成物中に存在する追加治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含有する組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、現在開示された組成物中の追加治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含有する組成物中で存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【００９６】
他の実施形態によれば、本発明は、生体試料において、ＧＳＫ３またはＬＣＫキナーゼ活性を検出可能に阻害する方法に関し、該方法は、該生体試料を、本発明の化合物または該化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。好ましくは、この方法は、該生体試料を、上記のような本発明の好ましい化合物と接触させる工程を包含する。
【００９７】
本明細書中で使用する「生体試料」との用語は、細胞培養物またはそれらの抽出物；哺乳動物またはその抽出物から得られる生検材料；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液またはそれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
生体試料でのＧＳＫ３またはＬＣＫキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例には、輸血、臓器移植、生体試料の保存および生物検定が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
本発明の他の局面は、患者におけるＧＳＫ３またはＬＣＫキナーゼが媒介する疾患を治療する方法に関し、該方法は、それを必要としている患者に、本発明の化合物または該化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。他の実施形態によれば、本発明は、式Ｉａの化合物または該化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与することに関する。さらに他の実施形態は、上記のような式Ｉａの好ましい化合物または該化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与することに関する。
【０１００】
他の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＧＳＫ３またはＬＣＫキナーゼが媒介する疾患を治療する方法に関し、該方法は、それを必要としている患者に、式Ｉｂの化合物または該化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。他の実施形態によれば、該方法は、それを必要としている患者に、上記のような式Ｉｂの好ましい化合物または該化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１０１】
他の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＧＳＫ３またはＬＣＫキナーゼが媒介する疾患または病気を治療するかその症状を軽減する方法を提供し、該方法は、該患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１０２】
他の実施形態によれば、本発明は、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流／虚血、脳卒中または脱毛症から選択される疾患、障害または病気を治療するかその症状を軽減する方法に関し、該方法は、それが必要な患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１０３】
好ましいの実施形態によれば、本発明の方法は、脳卒中を治療するかその症状を軽減する方法に関し、該方法は、それが必要な患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１０４】
他の好ましい実施形態によれば、本発明の方法は、神経変性障害または神経障害を治療するかその症状を軽減する方法に関し、該方法は、それが必要な患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１０５】
他の実施形態によれば、本発明の方法は、自己免疫疾患、アレルギー、関節リウマチまたは白血病を治療するかその症状を軽減する方法に関し、該方法は、それが必要な患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１０６】
他の実施形態によれば、本発明の方法は、移植拒絶を治療するかその症状を軽減する方法に関し、該方法は、それが必要な患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１０７】
代替実施形態では、追加治療剤を含有しない組成物を利用する本発明の方法は、前記患者に、追加治療剤を別々に投与する追加工程を包含する。これらの追加治療剤は、別々に投与されるとき、本発明の組成物の投与前、投与と連続して、または投与後、投与され得る。
【０１０８】
本発明をさらに十分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではないことが理解できるはずである。
【実施例】
【０１０９】
１ＨＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００機器を使用して、４００ＭＨｚで記録した。１３ＣＮＭＲスペクトルは、同じ機器を使用して、１００ＭＨｚで記録した。ＬＣ／ＭＳデータは、大気圧での化学イオン化を使い、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ機器を使用して、得た。ＨＰＬＣ分析は、４０℃で維持したＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２）Ｌｕｎａカラム（３０×４．６ｍＭ）で、実行した。試料を、１ｍｇ／ｍＬの適当な濃度のアクリロニトリル溶液として、調製した。システムに、１−５ｇＬの各試料を注入した。２ｍＬ／分の流速で、以下の勾配を使用して、化合物を溶出した：
０分、８０％Ｈ２Ｏ−２０％ＭｅＣＮ、
２．５分、０％Ｈ２Ｏ−１００％ＭｅＣＮ、
３．５分、０％Ｈ２Ｏ−１００％ＭｅＣＮ 次いで、その溶離液混合物を出発状態に戻し、このカラムを１分間再平衡した。検出は、ダイオードアレイ検出器によって行い、２１４および２５４のクロマトグラムを抽出した。全ての場合、その溶出時間は、２つの波長で同一であった。
【０１１０】
全ての試薬は、市販のものを直接使用した。ＤＭＦを４Åモレキュラーシーブ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で乾燥した。カラムクロマトグラフィーは、Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０（Ｆｌｕｋａ）を使用した。ＴＬＣ分析は、予め被覆したプラスチックシートＰｏｌｙｇｒａｍ ＳＩＬ Ｇ／ＵＶ２Ｓ４（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）を使用して、実行した。
【０１１１】
（スキームＩ：２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］ベンズイミダゾール誘導体を調製する一般手順）
【０１１２】
【化４１】
このアミデート（４−アミノ−フラザン−３−カルボキシミジン酸メチルエステル）（Ｔ．Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｔ．Ｋａｔｏ，Ｔ．Ｔａｋｅｎｉｓｈｉ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，２，２５３−２５５．Ｖ．Ｇ．Ａｎｄｒｉａｎｏｖ，Ａ．Ｖ．Ｅｒｅｍｅｅｖ，Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．，１９９４，３０，６０８−６１１．Ｉ．Ｖ．Ｔｓｅｌｉｎｓｋｉｉ，Ｓ．Ｆ．Ｍｅｌ’ｎｉｋｏｖａ，Ｓ．Ｖ．Ｐｉｒｏｇｏｖ，Ａ．Ｖ．Ｓｅｒｇｉｅｖｓｋｉｉ，Ｒｕｓｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，３５，２９６−３００）（２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、１，２−Ｄｉａｍｉｎｅ（２．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この溶液に、氷酢酸（４ｍＬ）を加え、その反応混合物を、６５〜７０℃（油浴温度）で、１８時間加熱した。この混合物から生成物を結晶化し、そして濾過により分離し、Ｅｔ２ＯまたはＥｔ２Ｏ／石油エーテル（４０〜６０℃）で洗浄し、そして乾燥した。その収率は、以下の表２で示す。
【０１１３】
２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］ベンズイミダゾール（Ｉ−１８）：淡黄色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２０２（Ｍ＋＋１）、保持時間：１．４６分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：６．７９（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、７．３１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨおよび１３．６５（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０１１４】
２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−５−メトキシベンズイミダゾール（Ｉ−４４）：褐色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２３２（Ｍ＋＋１）、保持時間：１．５２分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：３．７３（３Ｈ、ｓ、ＭｅＯ）、６．７２（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、６．８７（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．０２（１Ｈ、ｂｓ、ＡｒＨ）および７．５１（１Ｈ、ｂｄ、ＡｒＨ）。Ｎ−Ｈ信号は、観察されなかった。
【０１１５】
２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−４−ニトロベンズイミダゾール（Ｉ−４８）：橙色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２４７（Ｍ＋＋１）、保持時間：１．５２分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：６．７０（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、７．４１（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．０９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）および１４．２０（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）。
【０１１６】
２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−４−ヒドロキシベンズイミダゾール（Ｉ−５２）：溶媒を蒸発した後に得たこと以外は、上記のようにして、化合物Ｉ−５２を調製した。黄色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２１８（Ｍ＋＋１）、保持時間：１．０３分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：６．８８（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．１８−７．４１（４Ｈ、ｔ＋ｂｓ、２×ＡｒＨ＋ＮＨ２）、１１．９９（１Ｈ、ｂｓ、ＯＨ）および１３．７８（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）。
【０１１７】
表２：選択した化合物の収率
【０１１８】
【化４２】
【０１１９】
【化４３】
ａこの生成物は、５−メトキシ誘導体および６−メトキシ誘導体の１．５：１混合物として、単離した。
【０１２０】
ｂこの生成物は、４−シアノメトキシ誘導体および７−シアノメトキシ誘導体の２：１混合物として、単離した。
【０１２１】
ｃこの生成物は、ラセミ混合物として、単離した。
【０１２２】
（スキームＩＩ：１−アルキル−２−［（４−アミノ）−１，２，３−オキサジアゾール−３−イル］ベンズイミダゾール誘導体を調製する一般手順）
【０１２３】
【化４４】
ベンズイミダゾール（または他のヘテロ縮合イミダゾール）（０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ＮａＨ（０．２２ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％）を少しずつ加えた。この添加後、その混合物を、室温で、４５分間攪拌した。この混合物に、アルキル化剤（０．４４〜０．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、その混合物を６０〜６５℃（油浴温度）まで温め、さらに３時間（このアルキル化剤として、クロロアセトニトリルを使用するとき）または１８時間（他のアルキル化剤を使用するとき）攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却させ、Ｅｔ２Ｏ（３０〜４０ｍＬ）で希釈し、そして水（３×５ｍＬ）で洗浄した。その含エーテル層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物を結晶化またはフラッシュクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、生成物を得た。それらの収率は、表３で示す。
【０１２４】
以下のアルキル化剤（４）を使用して、本発明の化合物を調製した：
【０１２５】
【化４５】
１−シクロプロピルメチル−２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］ベンズイミダゾール（Ｉ−３２）：無色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２５６（Ｍ＋＋１）、保持時間：２．１４分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：０．３９（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ２）、１．２８（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、４．５１（２Ｈ、ｄ、ＮＣＨ２）、６．９８（２Ｈ、ｓ、ＮＨａ）、７．２８（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）、７．３７（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）および７．７８（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）。
【０１２６】
１−（２−メチル）プロピル−２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］ベンズイミダゾール（Ｉ−３３）：無色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２５８（Ｍ＋＋１）、保持時間：２．２４分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：０．８９（６Ｈ、ｄ、２×ＣＨ３）、２．２２（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、４．４８（２Ｈ、ｄ、ＮＣＨ２）、７．０１（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、７．２９−７．４７（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）および７．８２（２Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）。
【０１２７】
１−（２，２，２−トリフルオロ）エチル−２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］ベンズイミダゾール（Ｉ−３７）：無色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２８４（Ｍ＋＋１）、保持時間：２．０１分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：５．５２（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２）、６．８３（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、７．３１−７．４０（２Ｈ、２×ｔ、ＡｒＨ）および７．７３（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。
【０１２８】
１−（３−メチル）ブチル−２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］ベンズイミダゾール（Ｉ−５４）：無色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２７２（Ｍ＋＋１）、保持時間：２．４１分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：０．９８（６Ｈ、ｄ、２×ＣＨ３）、１．６９（３Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨ２）、４．７０（２Ｈ、ｄｄ、ＮＣＨ２）、６．９９（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、７．３４（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）、７．４２（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）、７．７３（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）および７．８０（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）。
【０１２９】
１−（２−シアノ）プロピル−２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］ベンズイミダゾール（Ｉ−５１）：無色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２５５（Ｍ＋＋１）、保持時間：１．２８分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：２．０４（３Ｈ、ｄ、ＣＨ３）、６．７８（１Ｈ、ｑ、ＮＣＣＨ）、６．９８（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、７．５０（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）、７．５９（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）および７．９８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。
【０１３０】
１−シアノメチル−２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−４−ニトロベンズイミダゾール（Ｉ−５６）：黄色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋イオンは観察されず、保持時間：１．６３分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：５．８８（２Ｈ、ｓ、ＮＣＣＨ２）、６．９２（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、７．６３（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）、８．１８（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）および８．３２（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）。
【０１３１】
１−シアノメチル−２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−５／６−メトキシベンズイミダゾール（Ｉ−４７）：淡褐色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２７１（Ｍ＋＋１）、保持時間：１．６５分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：３．８４（２×３Ｈ、２×ｓ、ＭｅＯ、異性体Ａ＋Ｂ）、５．８８（２×２Ｈ、２×ｓ、ＮＣＣＨ２、異性体Ａ＋Ｂ）、６．９０（２×２Ｈ、２×ｓ、ＮＨ２、異性体Ａ＋Ｂ）、７．０４（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ、異性体Ａ）、７．１６（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ、異性体Ｂ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ、異性体Ｂ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ、異性体Ａ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ、異性体Ａ）および７．８２（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ、異性体Ｂ）。
【０１３２】
１−（２−メチル）プロピル−２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−５／６−メトキシベンズイミダゾール（Ｉ−８６）：黄色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２８８（Ｍ＋＋１）、保持時間：２．１９分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：０．９１（２×６Ｈ、ｍ、ＣＨ３ＣＨＣＨ、異性体Ａ＋Ｂ）、２．２２（２×１Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨ２、異性体Ａ＋Ｂ）、３．８６（２×３Ｈ、２×ｓ、ＯＭｅ、異性体Ａ＋Ｂ）、４．４９（２×２Ｈ、ｍ、ＣＨ２、異性体Ａ＋Ｂ）、６．９６−７．０９（２×３Ｈ、ｍ、ＮＨ２＋ＡｒＨ、異性体Ａ＋Ｂ）、７．３１（２×１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ、異性体Ａ＋Ｂ）および７．７３（２×１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ、異性体Ａ＋Ｂ）。
【０１３３】
１−シアノメチル−２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−４／７−シアノメトキシベンズイミダゾール（１−５８）：黄色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２９６（Ｍ＋＋１）、保持時間：１．５６分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：５．３６（２×２Ｈ、２×ｓ、ＮＣＨ２、異性体Ａ＋Ｂ）、５．７９（２×２Ｈ、２×ｓ、ＯＣＨ２、異性体Ａ＋Ｂ）、６．８８（２×２Ｈ、２×ｓ、ＮＨ２、異性体Ａ＋Ｂ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ、異性体Ａ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ、異性体Ｂ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ、異性体Ｂ）、７．３７（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ、異性体Ａ）７．４６（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ、異性体Ｂ）および７．５５（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ、異性体Ａ）。
【０１３４】
１−オキシラニルメチル−２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］ベンズイミダゾール（Ｉ−３８）：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のベンズイミダゾール（Ｉ−１８）（０．０８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ、Ｓ）エピクロロヒドリン（０．１１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．００６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、７０〜８０℃で、１８時間攪拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、濾過により固形物を分離し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した。その濾液をＥｔ２Ｏ（約４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：エーテルを１：１ ｖ／ｖ）で精製して、無色固形物として、生成物（０．０４ｇ、４０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２５８（Ｍ＋＋１）、保持時間：１．６７分間。ＯＨ（ＤＭＳＯ）：２．４１（１Ｈ、ｍ）、２．６０（１Ｈ、ｍ）、３．２８（１Ｈ、ｍ）、４．５６（１Ｈ、ｄｄ）、４．９８（１Ｈ、ｍ）、６．８０（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、７．１９−７．２９（２Ｈ、２×ｔ、ＡｒＨ）および７．６０−７．６９（２Ｈ、２×ｄ、ＡｒＨ）。
【０１３５】
１−フェニル−２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］ベンズイミダゾール（Ｉ−５０）：ベンズイミダゾール（Ｉ−１８）を調製する一般手順に従って、この化合物を調製した。Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−アミノ）フェニルアミンは、そのビス−アミノ成分として、使用した。この生成物は、灰色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２７８（Ｍ＋＋１）、保持時間：２．１４分間。８Ｈ（ＤＭＳＯ）：６．７９（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、７．０８（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．２８（２Ｈ、ｍ ＡｒＨ）、７．４１−７．５０（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）および７．８０（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。
【０１３６】
（スキームＩＩＩ：１−シアノメチル−２−［（３−アミノ）−２−ピラジニル］ベンズイミダゾールの調製）
【０１３７】
【化４６】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−アミノピラジン−２−カルボキサミド：３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．２２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、氷浴を使用して、０〜５℃まで冷却し、そして１０〜１５分間にわたって、クロロギ酸イソブチル（０．２９ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、０〜５℃で、さらに３時間攪拌した。次いで、１，２−ジアミノベンゼン（０．２２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、この混合物をゆっくりと室温まで温め、そして１８時間攪拌した。次いで、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（約５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。固化した残留物を少量のＥｔ２Ｏで洗浄して、黄色固形物として、生成物（０．３４ｇ、７４％）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。δＨ（ＤＭＳＯ）：５．０１（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、６．７８（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．０９（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）７．７０（２Ｈ、ｂｓ、ＮＨ２）、８．０７（１Ｈ、ｓ、ピラジン−Ｈ）、８．４２（１Ｈ、ｓ、ピラジン−Ｈ）および１０．０１（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０１３８】
２−［（３−アミノ）−２−ピラジニル］ベンズイミダゾール（１−８０）：
Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−アミノピラジン−２−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍＬ）溶液を、１００〜１１０℃で、４時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして水（１０ｍＬ）を加えた。沈殿した生成物を濾過により分離し、冷水で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃに溶解した。このＥｔＯＡｃ溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、黄色固形物として、生成物（Ｉ−８０）（０．１２ｇ、８７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２１２（Ｍ＋＋１）、保持時間：１．５１分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：７．１３（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．８８（１Ｈ、ｓ、ピラジン−Ｈ）、８．０６（１Ｈ、ｓ、ピラジン−Ｈ）および１２．９９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。ＮＨ２信号は、観察されなかった。
【０１３９】
１−シアノメチル−２−［（３−アミノ）−２−ピラジニル］ベンズイミダゾール（Ｉ−８１）：標準条件下にて、化合物２−［（３−アミノ）−２−ピラジニル］ベンズイミダゾール（１−８０）（０．０６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のフルキル化すると、黄色固形物として、（１０）（０．０４ｇ、６０％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：２５１（Ｍ＋＋１）、保持時間：１．６３分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：６．２８（２Ｈ、ｓ、ＮＣＣＨ２）、７．５９−７．７０（２×１Ｈ、２×ｔ、ＡｒＨ）８．０７（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、ピラジン−Ｈ）および８．４１（１Ｈ、ｄ、ピラジン−Ｈ）。ＮＨ２信号は、観察されなかった。
【０１４０】
（スキームＩＶ：１−アミノアルキル−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−ベンズイミダゾールを調製する一般手順）
（手順Ａ：ニトリルの還元）
【０１４１】
【化４７】
ＬｉＡｌＨ４の攪拌溶液（０．５ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．５ｍｍｏｌ）に、室温で、窒素雰囲気下にて、ＡｌＣｌ３（０．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、その混合物を、５分間攪拌した。次いで、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解したニトリル出発物質（０．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を、１８時間にわたって穏やかに還流し、次いで、室温まで冷却した。Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）を慎重に加え、この混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ溶液）で塩基化し、次いで、抽出した（Ｅｔ２Ｏ）。その抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨまたはＥｔ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ）で精製して、生成物であるアミンを得た。
【０１４２】
この手順により、以下の化合物を製造した：
【０１４３】
【化４８】
（手順Ｂ：アミドの還元）
【０１４４】
【化４９】
アミド（Ｉ−１２１）を還元するのに、上記手順（手順Ａ）を使用した。収率１１％で、化合物（Ｉ−１２７）を単離した。
【０１４５】
（スキームＶ）
【０１４６】
【化５０】
２−（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イルベンゾイミダゾール−１−イルアセトアミド（Ｉ−１２５）：ＮＨ４Ｃｌ（０．０４４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）攪拌懸濁液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下にて、Ｍｅ３Ａｌ（０．４２ｍＬ、２Ｍヘキサン溶液、０．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を室温までゆっくりと温め、次いで、１８時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＳｉＯ２（２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）懸濁液を加えた。ＳｉＯ２を濾過により分離し、そしてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ、５０％）で洗浄した。その濾液を分離し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その固形残留物を水（２ｍｌ）に懸濁し、次いで、不溶な固形物を濾過により分離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして乾燥して、生成物（Ｉ−１２５）（０．０１８ｇ、３４％）を得た。
【０１４７】
（スキームＶＩ：ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ−１２３）の調製）
【０１４８】
【化５１】
［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−酢酸（Ｉ−５）：［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−酢酸メチルエステル（０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０３２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍｌ）溶液を加えた。その混合物を室温まで温め、そして１８時間攪拌した。次いで、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、クエン酸（ｐＨ＝３−４）で酸性化し、そして抽出した（Ｅｔ２Ｏ）。その抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去して、生成物（Ｉ−５）（０．１４ｇ、７４％）を得た。
【０１４９】
Ｉ−１２３：グリシンアミド（０．０３８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁液に、Ｎ２雰囲気（１５ｍＬ）下にて、酸（Ｉ−５）（０．０８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＮＥｔ３（０．０７３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃まで冷却し、そしてＨＢＴＵ（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。０℃で４５分間攪拌した後、この混合物を室温までゆっくりと温め、次いで、さらに７２時間攪拌した。この混合物から沈殿した固形物を濾過により分離し、そして少量のＭｅＯＨで洗浄して、（Ｉ−１２３）（０．０５ｇ、５１％）を得た。
【０１５０】
（スキームＶＩＩ）
【０１５１】
【化５２】
２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ベンズイミダゾール−１−イルＮ−メチルアセトアミド（Ｉ−１２１）：［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸メチルエステル（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液に、メチルアミン（１．６ｍＬ、２Ｍ ＭｅＯＨ溶液、０．０３２ｍｏｌ）を加え、続いて、ＮａＣＮ（５．５ｍｇ、０．１ｌｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、５０℃（油浴温度）で、１８時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、エーテル（３０ｍｌ）で希釈し、そして１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物を結晶化して（Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）、生成物（Ｉ−１２１）（０．２ｇ、６７％）を得た。
【０１５２】
（スキームＶＩＩＩ）
【０１５３】
【化５３】
２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ベンズイミダゾール−１−イルエタノール（Ｉ−１２０）：［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸メチルエステル（０．０８５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、ＬｉＡｌＨ４（０．３１ｍｌ、１Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液、０．３１ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を、室温で、１８時間攪拌した。この混合物に酒石酸Ｋ、Ｎａ（５ｍｌ）の飽和溶液を加え、その固形物を濾過により分離した。その濾液をＥｔ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下にて溶媒を蒸発させ、その固形残留物を再結晶して（ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル）、生成物（Ｉ−１２０）（０．０１８ｇ、２４％）を得た。
【０１５４】
（スキームＩＸ：アミドを調製する一般手順）
【０１５５】
【化５４】
［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−酢酸メチルエステル（０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に、ＮａＣＮ（０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、このアミン（５．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、密封フラスコ中にて、５０℃（油浴温度）で、２４時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去して、生成物であるアミドを得た。
【０１５６】
この手順により、以下の化合物を調製した：
【０１５７】
【化５５】
（スキームＸ：エポキシド（Ｉ−３８）を開環する一般手順）
【０１５８】
【化５６】
エポキシド（Ｉ−３８）（０．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）溶液に、アミン（３．８ｍｍｏｌのＭｅＮＨ２または約８８ｍｍｏｌのＮＨ３）を加え、その混合物を、室温で、２４時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、次いで、抽出した（ＥｔＯＡｃ）。その抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を蒸発させて、生成物であるアミノアルコールを得た。
【０１５９】
この手順により、以下の化合物を調製した：
【０１６０】
【化５７】
（スキームＸＩ）
【０１６１】
【化５８】
２−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３イルベンズイミダゾール（Ｉ−１２８）：ベンズイミダゾール（Ｉ−１８）（０．０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（Ｏ．ｌｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、３−ヨードアニソール（０．０４９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＣｕＩ（０．００５ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（０．００８ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、その反応混合物を、１１０℃（油浴温度）で、２４時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、シリカ／セライトの短プラグで濾過し、そのプラグを洗浄した（ＥｔＯＡｃ）。減圧下にて、その濾液から溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ｖ／ｖ ５：９５〜２０：８０、勾配溶出）、生成物（Ｉ−１２８）（０．０３８ｇ、５０％）を得た。さらに溶出すると、痕跡量で、ビスアリール化生成物（Ｉ−１１２）が得られた。
【０１６２】
（スキームＸＩＩ：２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）Ｎ−アリールベンズイミダゾールを調製する一般手順）
【０１６３】
【化５９】
（２−（Ｎ−アリールアミノ）−ニトロベンゼン）
ニトロアニリン（５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下にて、このヨードベンゼン誘導体（４．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＣｕＩ（０．４８ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（０．９６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１１０℃（油浴温度）で、２４時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、セライト／シリカの短プラグで濾過し、そのプラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。減圧下にて、その濾液から溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ｖ／ｖ １：９〜２：８、勾配溶出）、生成物である２−（Ｎ−アリールアミノ）−ニトロベンゼンを得た。
【０１６４】
（手順Ａ：Ｎ−アリールベンゼン−１，２−ジアミンの調製）
化合物２−（Ｎ−アリールアミノ）−ニトロベンゼン（１．０ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ）を加えた。その混合物を、Ｈ２雰囲気下にて、室温で、１６時間攪拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、そのセライトプラグを洗浄した（ＥｔＯＨ）。減圧下にて、その濾液から溶媒を蒸発させて、生成物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１６５】
（手順Ｂ）
化合物２−（Ｎ−アリールアミノ）−ニトロベンゼン（０．６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．７ｍｌ）の混合物に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３．３３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、６０℃（油浴温度）で、１６時間攪拌した。次いで、減圧下にて、溶媒の殆どを蒸発させ、その残留物を氷／水に注ぎ、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ溶液）で塩基化し、そして抽出した（Ｅｔ２Ｏ）。その抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去して、Ｎ−アリールベンゼン−１，２−ジアミンを得た。この生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１６６】
（化合物（２０）の調製）
化合物（１９）を、ベンズイミダゾール誘導体の調製について先に記述した一般手順を使用して、生成物（２０）に変換した。以下の化合物は、この手順により製造した：
【０１６７】
【化６０】
（スキームＸＩＩＩ）
【０１６８】
【化６１】
２−（Ｎ−イソブチル）アミノ−３−クロロ−５−（１−イソブチル）ベンズイミダゾール−２−イル−２，６−ジアミノピラジン（１−９７）：ベンズイミダゾール（Ｉ−１００）（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０２７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、イソブチルアミン（０．０１５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、９０℃（油浴温度）で、１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。次いで、減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル、ｖ／ｖ １：９）で精製して、生成物（Ｉ−９７）（０．０３９ｇ、５０％）を得た。
【０１６９】
（スキームＸＩＶ）
【０１７０】
【化６２】
２−（Ｎ−メトキシエチル）アミノ−３−クロロ−５−（１−イソブチル）ベンズイミダゾール−２−イル−２，６−ジアミノピラジン（１−９８）：化合物（Ｉ−９８）を調製するために、化合物（１−９７）の調製と同じ実験手順を使用した。その粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル、０：１０〜３：７、勾配溶出）で精製して、生成物（Ｉ−９８）（３８％）および少量のジメチルアミノ副生成物（２％）（スキーム１５）を得た。
【０１７１】
（スキームＸＶ）
【０１７２】
【化６３】
２−（３−メトキシ）フェニル−３−クロロ−５−（１−イソブチル）ベンズイミダゾール−２−イル−６−アミノピラジン（Ｉ−９９）：ボロン酸（０．０２６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＥ（２ｍｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ−１００）（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０７２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）（これは、脱気Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）に溶解した）を加えた。その混合物を、９０℃（油浴温度）で、１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、その有機層を分離した。その水層を抽出し（ＥｔＯＡｃ）、その抽出物を有機層と合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル、ｖ／ｖ ５：９５〜２０：８０、勾配抽出）で精製して、生成物（Ｉ−９９）（０．０３１ｇ、４４％）を得た。
【０１７３】
（スキームＸＶＩ）
【０１７４】
【化６４】
５−（３−メトキシ）フェニル−３−（１−イソブチル）ベンズイミダゾール−２−イル−２−アミノピラジン（Ｉ−９５）：化合物（Ｉ−９５）を調製するために、化合物（Ｉ−９９）の調製と同じ実験手順を使用した。その粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル、ｖ／ｖ １：９〜２：８、勾配溶出）で精製して、生成物（Ｉ−９５）（３３％）を得た。
【０１７５】
（スキームＸＶＩＩ）
【０１７６】
【化６５】
（２−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製）
１，２−フェニレンジアミン（１．１３ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液に、３−ブロモチオフェンカルボキシアルデヒド（２ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１１０℃で、１６時間加熱した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）とブライン（２０ｍｌ）との間で分配した。そのＥｔ２Ｏ層を分離し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。合わせたブラインおよび水層を抽出し（Ｅｔ２Ｏ）、その抽出物をＥｔ２Ｏ層と合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル、ｖ／ｖ ２：３）で精製して、２−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．４２ｇ、４８％）を得た。
【０１７７】
（２−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製）
ベンズイミダゾール誘導体をアルキル化する一般手順に従って、化合物２−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのアルキル化を実行した。その生成物を、収率４１％で単離した。
【０１７８】
（化合物（Ｉ−１３６）の調製）
化合物２−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．４０４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍｌ）溶液に、４−メトキシベンジルアミン（０．１９８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＮａＯｔＢｕ（０．１６２ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０、０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、３６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層を分離し、そのＨ２Ｏ層を抽出した（ＥｔＯＡｃ）。その抽出物をＥｔＯＡｃ層と合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ｖ／ｖ １：９）で精製して、生成物（Ｉ−１３６）（０．１１７ｇ、２５％）を得た。
【０１７９】
（化合物（Ｉ−１３７）の調製）
化合物（Ｉ−１３６）（０．０５ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．５ｍｌ）に溶解し、その混合物を、還流状態で、１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をＨ２Ｏ（５ｍｌ）に希釈し、塩基化し（ＮＨ３水溶液）、次いで、抽出した（ＥｔＯＡｃ）。その抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下にて溶媒を蒸発させて、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ｖ／ｖ １：４）で精製して、生成物（Ｉ−１３７）（０．０３４ｇ、７２％）を得た。
【０１８０】
１−イソブチル−２−（３−アミノ）チオフェン−２−イルベンズイミダゾール（Ｉ−１３８）：
Ｋ２ＣＯ３（０．４９ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）の混合物に、アミド（Ｉ−１３７）（０．０２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、還流状態で、２．５時間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を減圧下にて濃縮し、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）で希釈し、次いで、抽出した（ＥｔＯＡｃ）。その抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ｖ／ｖ ０：１０〜４：６、勾配溶出）で精製して、生成物（Ｉ−１３８）（０．０１ｇ、６８％）を得た。
【０１８１】
（スキームＸＶＩＩＩ：２−［３（５）−アミノ］イミダゾール−４−イルベンズイミダゾール誘導体を調製する一般手順）
【０１８２】
【化６６】
（２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリルの調製）
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アセトニトリル（０．２５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬（０．３３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。この反応混合物から、２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（０．３ｇ、８９％）を沈殿させ、そして濾過により分離し、石油エーテルで洗浄し、そして乾燥した。
【０１８３】
化合物Ｉ−７９およびＩ−１３１の調製）
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（０．９９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍｌ）溶液に、ヒドラジン誘導体（１．２〜２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、１６時間加熱した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、生成物を得た。
【０１８４】
この手順により、以下の化合物を調製した：
【０１８５】
【化６７】
（スキームＸＩＸ）
【０１８６】
【化６８】
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−インドール：１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−インドール−２−ボロン酸（１．８５ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＥ（７ｍｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、ピラジン（２．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｋ２ＣＯ３（５．５５ｍｍｏｌ）（これは、脱気Ｈ２Ｏ（３ｍｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８５ｍｍｏｌ）に溶解した）を加え、次いで、その混合物を、９０℃（油浴温度）で、１６時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、その有機層を分離し、そのＨ２Ｏ層を抽出した（ＥｔＯＡｃ）。合わせた抽出物および有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）で精製して、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−インドールを得た。
【０１８７】
（スキームＸＸ）
【０１８８】
【化６９】
２−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−インドール：１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−インドール（０．６２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を滴下した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。次いで、減圧下にて溶媒を蒸発させて、２−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−インドール（０．４１ｇ、９５％）を得た。
【０１８９】
（スキームＸＸＩ）
【０１９０】
【化７０】
［２−（３−アミノ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−アセトニトリル（Ｉ−９２）：２−（３−アミノ−ピラジン−２−イル）−インドール（０．０３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、室温で、ＮａＨ（０．００８ｇ、鉱油中で６０％、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をさらに４５分間攪拌し、その塩化物（０．０２８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、室温で、１６時間、そして６０℃（油浴温度）で、１時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、エーテル）で精製して、生成物（Ｉ−９２）（０．００６ｇ、１７％／回収した出発物質に基づいて６３％）を得た。
【０１９１】
（スキームＸＸＩＩ）
【０１９２】
【化７１】
２−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール：３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−ｙｌ）−ピラジン−２−イルアミン（０．１５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合物溶液に、０℃で、ＮａＮＯ２（０．０５９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を、０℃で、１時間攪拌し（黄色沈殿物が形成された）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ７まで塩基化し、そして抽出した（ＥｔＯＡｃ）。その抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）で精製して、クロロピラジン生成物（０．０６３ｍｇ、３９％）を得た。さらに溶出すると、ピラジノン副生成物（Ｉ−１３２）（０．０４２ｇ、２８％）が得られた。
【０１９３】
２−（３−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール：２−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．０３９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（ｌｍｌ）溶液に、ジメチルアミン溶液（５ｍｌ、Ｈ２Ｏ中の６０％溶液、５３．０ｍｍｏｌ）を加え、その残留物を、封管中にて、２００℃で、電子レンジ条件（３００Ｗ、３００ｐｓｉ）下にて、４５分間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を抽出し（ＥｔＯＡｃ）、その抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を蒸発させて、２−（３−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．０５ｇ、１００％）を得た。
【０１９４】
２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−（１−シアノメチルベンズイミダゾール−２−イル）ピラジン（Ｉ−１３０）：２−（３−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、ベンズイミダゾールをアルキル化する一般手順に従って、アルキル化した。
【０１９５】
（スキームＸＸＩＩＩ）
【０１９６】
【化７２】
３−（１−イソブチルベンズイミダゾール−２−イル）−ピラジン−２−イルアミンメチルスルホンアミド（Ｉ−１０１）：２−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１１ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＭｅＳＯ２ＮＨ２（０．０３３ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｋ２ＣＯ３（０．１０６ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１２５℃（油浴温度）で、１６時間加熱し、室温まで冷却し、その固形物を濾過により分離した。その濾液から、減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ｖ／ｖ ２：８〜３：７、勾配溶出）で精製して、生成物Ｉ−１０１（０．０１ｇ、９％／回収した出発物質に基づいて１８％）を得た。
【０１９７】
（スキームＸＸＩＶ）
【０１９８】
【化７３】
３−（１−シアノメチルベンズイミダゾール−２−イル）−ピラジン−２−イルメチルアミン（Ｉ−９０）：アミン（Ｉ−８１）（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、室温で、ＮａＨ（０．０１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％）を加え、その混合物を、３０分間攪拌した。次いで、ＭｅＩ（０．０７１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、さらに２時間攪拌した。ＮＨ４Ｃ１（４ｍｌ）の飽和溶液を加え、この混合物を抽出した（ＥｔＯＡｃ）。その抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、勾配抽出）で精製して、生成物（０．０２６ｇ）（これには、いくつかの副生成物（ＬＣ−ＭＳで２０％）が混入していた）を得た。ＨＰＬＣでさらに精製すると、生成物Ｉ−９０（０．００９ｇ、１７％）が得られた。
【０１９９】
（スキームＸＸＶ）
【０２００】
【化７４】
３−（１−シアノメチルベンズイミダゾール−２−イル）−ピラジン−２−イル尿素（Ｉ−８３）：アミン（Ｉ−８１）（０．０５ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（２．５ｍＬ／２ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、０℃で、イソシアネート（０、１３６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１．５ｍＬ）を加え、この混合物を室温まで温めた。減圧下にて濃縮し、その粗反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍｌ）で希釈し、形成された固形物を濾過により分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして乾燥して、生成物（Ｉ−８３）（０．０４１ｇ、７０％）を得た。
【０２０１】
（スキームＸＸＶＩ）
【０２０２】
【化７５】
（化合物（Ｉ−１２９）の調製）
ベンズイミダゾール（Ｉ−８６）（０．２１２ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、−５０℃で、ＢＢｒ３（１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、−５０℃で、１０分間攪拌し、次いで、１時間にわたって、室温まで温めた。氷を加え、この反応混合物を抽出し（ＣＨ２Ｃｌ２）、その抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ｖ／ｖ １：１）で精製して、生成物Ｉ−８６（０．１３８ｇ、６９％）を得た。
【０２０３】
１−イソブチル−２−（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル−５−（モルホリノ−Ｎ−プロポキシ）ベンズイミダゾール（Ｉ−１３５）：ヒドロキシベンズイミダゾール（Ｉ−１２９）（０．０４７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、室温で、ＮａＨ（０．００８ｇ、鉱油中で６０％、０．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間攪拌した。次いで、クロロアルキル化試薬（０．０３１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、９０℃（油浴温度）で、１６時間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物をＥｔ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。そのＥｔ２Ｏ層を乾燥し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。この生成物から出発物質であるヒドロキシ化合物を除去するために、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に溶解し、ＴＢＤ−メチルポリスチレン（０．０１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、この混合物を１６時間振盪した。その樹脂を濾過により分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄し、合わせた有機層から、減圧下にて溶媒を蒸発させて、生成物（Ｉ−１３５）（０．０１９ｇ、２７％）を得た。
【０２０４】
（スキームＸＸＶＩＩ）
【０２０５】
【化７６】
２−（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル−５−アミノ ベンズイミダゾール（Ｉ−５７）：ベンズイミダゾール（Ｉ−３４）（０．０４６ｇ）をＨＩ（３ｍｌ、５７％Ｈ２Ｏ溶液）に溶解し、その混合物を、９０℃で、４時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０％溶液）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）およびＨ２Ｏで洗浄した。次いで、その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、生成物Ｉ−５７（０．０１５ｇ、３８％）を得た。
【０２０６】
（スキームＸＸＶＩＩＩ：ビスアミンおよびニトリル／カルボン酸を縮合する一般手順）
【０２０７】
【化７７】
（２−（ヘテロアリール）ベンズイミダゾールの調製）
ビス−アミン（６．５ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（約１５ｇ）の混合物に、ニトリル／カルボン酸（６．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１７０℃（油浴温度）で、６時間攪拌した。次いで、この反応混合物を約５０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏに溶解し、そして抽出した（ＥｔＯＡｃ）。その抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、エーテル）で精製して、生成物である２−（ヘテロアリール）ベンズイミダゾールを得た。
【０２０８】
この手順により、以下の化合物を調製した：
【０２０９】
【化７８】
（Ｎ−アルキル−２−（ヘテロアリール）ベンズイミダゾールの調製）
ベンズイミダゾール誘導体をアルキル化する一般手順に従って、このアルキル化を実行した。
【０２１０】
以下の化合物を調製した：
【０２１１】
【化７９】
（特性付けデータ）
本発明者は、本明細書中で示したスキーム、一般方法および実施例（上記）で記述した方法と実質的に類似の方法により、式Ｉの他の化合物を調製した。これらの化合物の特性付けは、以下の表３で要約するが、これには、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ（観察）および１ＨＮＭＲデータが挙げられる。
【０２１２】
１ＨＮＭＲデータは、以下の表３で要約するが、ここで、１ＨＮＭＲデータは、特に明記しない限り、重水素化ＤＭＳＯ中で得、構造と一致していることが分かった。化合物番号は、表１で列挙した化合物番号に対応している。
【０２１３】
表３．式Ｉの選択した化合物の特性付けデータ
【０２１４】
【化８０】
【０２１５】
【化８１】
【０２１６】
【化８２】
【０２１７】
【化８３】
【０２１８】
【化８４】
【０２１９】
【化８５】
【０２２０】
【化８６】
（生体アッセイ）
（ＧＳＫ−３の阻害に関するＫｉの決定）
標準共役酵素系（Ｆｏｘら、（１９９８）
Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．７，２２４９）を使用して、化合物を、それらがＧＳＫ３−Ｐ（ＡＡ １−４２０）の活性を阻害する能力について、スクリーリングした。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣ１２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ＤＭＳＯを含有する溶液にて、反応を実行した。このアッセイでの最終基質濃度は、１０μｍ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および３００μＭペプチド（ＨＳＳＰＨＱＳ（ＰＯ３Ｈ２）ＥＤＥＥＥ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。反応は、３０℃および６０ｎＭ ＧＳＫ−３βで実行した。この共役酵素系の化合物の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルバート、３００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルバートキナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸脱水素酵素であった。
【０２２１】
ＡＴＰおよび対象試験化合物以外の上で挙げた試薬の全てを含有させて、アッセイストック緩衝液を調製した。このアッセイストック緩衝液（１７５μｌ）を、８６ウェルプレートにて、０．００２μＭ〜３０μＭに及ぶ最終濃度で、３０℃で、対象試験化合物５μｌと共に、１０分間インキューベートした。典型的には、娘プレートにて、これらの試験化合物をＤＭＳＯでの連続希釈物を調製することにより、１２ポイント滴定を実行した。その反応は、２０μｌのＡＴＰを加えることにより、開始した（最終濃度２０μＭ）。３０℃で、５分間の読み取り時間にわたって、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレート読み取り値（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、反応速度を得た。阻害剤濃度の関数として、その速度データから、Ｋｉ値を決定した。
【０２２２】
以下の化合物は、ＧＳＫ−３について、１μＭ未満のＫｉを有することが分かった（化合物番号は、表１で列挙した化合物番号に対応している）：Ｉ−２、Ｉ−７、Ｉ−９、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１９、Ｉ−３２、Ｉ−３３、Ｉ−３７、１−３８、Ｉ−４７、Ｉ−５０、Ｉ−５１、Ｉ−５４、Ｉ−５５、Ｉ−５６、Ｉ−５８、Ｉ−８１、Ｉ−８６、Ｉ−８７、Ｉ−９０、Ｉ−９６、Ｉ−１０９、Ｉ−１２８およびＩ−１２９。
【０２２３】
これらの化合物を、放射能ベースアッセイまたは分光測光アッセイのいずれかを使用して、ヒトＬｃｋキナーゼの阻害剤として、評価した。
【０２２４】
（Ｌｃｋ阻害アッセイＡ：放射能ベースアッセイ）
これらの化合物を、バキュロウイルス細胞から発現し精製した全長ウシ胸腺Ｌｃｋキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製、ｃａｔ．ｎｏ．１４−１０６）の阻害剤として、アッセイした。ＡＴＰからＧｌｕ：Ｔｙｒ＝４：１の組成のランダムポリＧｌｕ−Ｔｙｒ重合体基質のチロシンへと３３Ｐを取り込むことに従って、キナーゼの活性をモニターした（Ｓｉｇｍａ，ｃａｔ．ｎｏ．Ｐ−０２７５）。以下は、これらのアッセイ成分の最終濃度であった：０．０２５ＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１０μＭのＡＴＰ（１〜２μＣｉ、１反応あたり３３Ｐ−ＡＴＰ）、５ｍｇ／ｍｌのポリＧｌｕ−Ｔｙｒ、および１〜２単位の組換えウシ胸腺Ｌｃｋキナーゼ。典型的なアッセイでは、ＡＴＰを除いて全ての反応成分を予め混合し、そしてアッセイプレートウェルに等分した。このウェルに、ＤＭＳＯに溶解した阻害剤を加えて、２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。３３Ｐ−ＡＴＰとの反応を開始する前に、このアッセイプレートを、３０℃で、１０分間インキュベートした。反応の２０分後、これらの反応を、１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（これは、２０ｍＭ Ｎａ３ＰＯ４を含有する）でクエンチした。次いで、クエンチした試料を、９６ウェルフィルタープレート（Ｗｈａｔｍａｎ，ＵＮＩ−Ｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｆ Ｇｌａｓｓ Ｆｉｂｅｒ Ｆｉｌｔｅｒ，ｃａｔ ｎｏ．７７００−３３１０；これは、フィルタープレート真空マニホルドに設置した）に移した。フィルタープレートを、１０％ＴＣＡ（これは、２０ｍＭ Ｎａ３ＰＯ４を含有する）で４回洗浄し、次いで、メタノールで４回洗浄した。次いで、各ウェルに、シンチレーション流体２００μｌを加えた。これらのプレートを密封し、それらのフィルターに関連した放射能の量を、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンタで定量した。取り込まれた放射能を、その阻害剤の濃度の関数として、プロットした。そのデータを、競合阻害動力学モデルに当てはめて、その化合物のＫｉを得た。
【０２２５】
（Ｌｃｋ阻害アッセイＢ：分光測光アッセイ）
ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ基質のヒト組換えＬｃｋキナーゼで触媒したリン酸化によりＡＴＰから産生したＡＤＰを、共役酵素アッセイを使用して、定量した（Ｆｏｘら、（１９９８） Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７，２２４９）。このアッセイにて、１分子のＮＡＤＨは、このキナーゼ反応で産生されたＡＤＰの各分子に対して、ＮＡＤに酸化される。ＮＡＤＨの消失は、３４０ｎｍで、うまく追跡できる。
【０２２６】
典型的なアッセイでは、ＡＴＰを除いて全ての反応成分を予め混合し、そしてアッセイプレートウェルに等分した。このウェルに、ＤＭＳＯに溶解した阻害剤を加えて、２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。１５０μＭのＡＴＰとの反応を開始する前に、このアッセイプレートを、３０℃で、１０分間インキュベートした。その吸光度は、時間と共に、３４０ｎｍで変化し、この反応速度を、分子装置プレート読み取り装置でモニターした。その速度データを、その阻害剤の濃度の関数として、競合阻害動力学モデルに当てはめて、その化合物のＫｉを得た。
【０２２７】
以下の化合物は、Ｌｃｋについて、５μＭ未満のＫｉを有することが分かった（化合物番号は、表１で列挙した化合物番号に対応している）：Ｉ−５６、Ｉ−５７、Ｉ−５８、Ｉ−５９、Ｉ−７０、Ｉ−７１、Ｉ−８０、Ｉ−８１、Ｉ−８６、Ｉ−８７、Ｉ−８９、Ｉ−９０、Ｉ−９６、Ｉ−１０４、Ｉ−１０９、Ｉ−１１０、Ｉ−１１７、Ｉ−１２８およびＩ−１２９。
【０２２８】
本発明者は、本発明の多数の実施形態を記述しているものの、本発明者の基本的な例は、他の実施形態（これらは、本発明の化合物および方法を利用する）を提供するように変更できることが明らかである。従って、本発明の範囲は、特定の実施形態（これらは、一例として、表わされている）よりもむしろ、添付の請求の範囲で規定され得ることが理解できるはずである。
【産業上の利用可能性】
【０２２９】
本発明の好ましい実施形態によれば、以下の方法、化合物などが提供される：
（項目１）
アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流／虚血、脳卒中または脱毛症から選択される疾患、障害または病気を治療するかその症状を軽減する方法であって、該方法は、それが必要な患者に、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する：
【化１】
ここで：
環Ａは、必要に応じて置換した部分不飽和または完全不飽和の５〜７員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで、環Ａは、必要に応じて、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の５〜８員環に縮合され、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する；
環Ｂは、必要に応じて置換した５〜６員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、ここで、該環は、結合位置に隣接した位置に、第一置換基−Ｎ（Ｒ１）２を有し、そして必要に応じて、２個までの追加置換基で置換されている；
Ｗは、窒素またはＣＲ４から選択され、そしてＸは、窒素またはＣＨから選択され、ここで、ＷおよびＸの少なくとも１個は、窒素である；
Ｒ１は、ＲまたはＲ２から選択される；
Ｒ２は、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−ＣＯＮ（Ｒ）２から選択される；
Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、Ｃ１〜６脂肪族、３〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環から選択され、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有するか、または同一窒素上の２個のＲ基は、それに結合した窒素と一緒になって、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、該複素環またはヘテロアリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｔ−ＣＮまたはＬ−Ｒから選択される；
Ｔは、原子価結合または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖である；
Ｌは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−または−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられる；そして
Ｒ４は、Ｌ−Ｒ、−ハロ、Ｔ−ＮＯ２、Ｔ−ＣＮから選択される、
方法。
（項目２）
環Ａが、以下の環ａ〜ｋからなる群から選択される必要に応じて置換した環である、項目１に記載の方法：
【化２】
。
（項目３）
前記環Ａが、必要に応じて置換したベンゾ環である、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記化合物が、式ＩａまたはＩｂまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目３に記載の方法：
【化３】
。
（項目５）
Ｒ１が、Ｒ、−ＳＯ２Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒから選択され、
Ｒ３が、Ｔ−ＣＮまたはＬ−Ｒから選択され、
Ｌが、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｌのメチレン単位が、必要に応じて、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｏ−で置き換えられ、
Ｒが、水素または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、Ｃ１〜４脂肪族、３〜６員複素環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され、該複素環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜２個のヘテロ原子を有し、そして該ヘテロアリール環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有し、そして
Ｔが、Ｃ１〜４アルキリデン鎖である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記疾患が、糖尿病、アルツハイマー病または精神分裂病から選択される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記疾患が、移植拒絶、アレルギー、関節リウマチまたは白血病から選択される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記疾患が、移植拒絶または関節リウマチから選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
さらに、単一用量形態または複数用量形態のいずれかとして、追加治療薬を投与する工程を包含する、項目１に記載の方法。
（項目１０）
（ａ）患者；または（ｂ）生体試料において、ＧＳＫ−３またはＬｃｋキナーゼを阻害する方法であって、該方法は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を該患者に投与するかまたは該生体試料と接触させる工程を包含する：
【化４】
ここで：
環Ａは、必要に応じて置換した部分不飽和または完全不飽和の５〜７員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで、環Ａは、必要に応じて、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の５〜８員環に縮合され、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する；
環Ｂは、必要に応じて置換した５〜６員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、ここで、該環は、結合位置に隣接した位置に、第一置換基−Ｎ（Ｒ１）２を有し、そして必要に応じて、２個までの追加置換基で置換されている；
Ｗは、窒素またはＣＲ４から選択され、そしてＸは、窒素またはＣＨから選択され、ここで、ＷおよびＸの少なくとも１個は、窒素である；
Ｒ１は、ＲまたはＲ２から選択される；
Ｒ２は、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−ＣＯＮ（Ｒ）２から選択される；
Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、Ｃ１〜６脂肪族、３〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環から選択され、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有するか、または同一窒素上の２個のＲ基は、それに結合した窒素と一緒になって、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、該複素環またはヘテロアリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｔ−ＣＮまたはＬ−Ｒから選択される；
Ｔは、原子価結合または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖である；
Ｌは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−または−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられる；そして
Ｒ４は、Ｌ−Ｒ、−ハロ、Ｔ−ＮＯ２、Ｔ−ＣＮから選択される、
方法。
（項目１１）
式ＩａまたはＩｂの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化５】
ここで：
環Ａは、必要に応じて置換した部分不飽和または完全不飽和の５〜７員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで、環Ａは、必要に応じて、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の５〜８員環に縮合され、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ１は、ＲまたはＲ２から選択される；
Ｒ２は、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−ＣＯＮ（Ｒ）２から選択される；
Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、Ｃ１〜６脂肪族、３〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有するか、または同一窒素上の２個のＲ基は、それに結合した窒素と一緒になって、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、該複素環またはヘテロアリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｔ−ＣＮまたはＬ−Ｒから選択される；
Ｔは、原子価結合または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖である；そして
Ｌは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−または−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられる；
但し、該化合物は、以下からなる群の１個以外である：
４−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１）；
４−（１−プロプ−２−イニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（１−２）；
４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−３）；
４−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−４）；
［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸（１−５）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド（Ｉ−６）；
４−（１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−７）；
４−［１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−８）；
４−（１−アリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−９）；
４−［１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１０）；
４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１１）；
４−［１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１２）；
［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトニトリル（Ｉ−１３）；
４−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１４）；
４−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１５）；
４−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（１−１６）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（１−１７）；
４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１８）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド（１−１９）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル（Ｉ−２０）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−２１）；
４−［１−（３−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−２２）；
４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ブチロニトリル（１−２３）；
４−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−５５）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−６１）；
４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−６２）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−ビフェニル−２−イル−アセトアミド（Ｉ−６３）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−アセトアミド（１−６４）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アセトアミド（Ｉ−６５）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−６６）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−７０）；
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニルアミン（Ｉ−７１）；
Ｎ−［４−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（Ｉ−７２）；
Ｎ−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−７３）；
Ｎ−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−プロピオンアミド（Ｉ−７４）；
Ｎ−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−イソブチルアミド（Ｉ−７５）；および
Ｎ−［４−（１−シアノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イル］−アセトアミド（Ｉ−７６）。
（項目１２）
Ｒ１が、Ｒ、−ＳＯ２Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒから選択され、
Ｒ３が、Ｔ−ＣＮまたはＬ−Ｒから選択され、
Ｌが、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｌのメチレン単位が、必要に応じて、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｏ−で置き換えられ、
Ｒが、水素または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、Ｃ１〜４脂肪族、３〜６員複素環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され、該複素環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜２個のヘテロ原子を有し、そして該ヘテロアリール環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有し、そして
Ｔが、Ｃ１〜４アルキリデン鎖である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１が、Ｒ、−ＳＯ２Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
Ｒが、水素または必要に応じて置換したＣ１〜４脂肪族基であり、
Ｒ３が、水素、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２＝ＣＨ２、イソプロピル、−（ＣＨ２）３ＣＮ、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＦ３、イソブチル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＥｔ）２、エチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨｔ−ブチル、または必要に応じて置換したベンジルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル基である、そして
該ベンゾ環上の任意の置換可能炭素が、別個に、必要に応じて、クロロ、ブロモ、メチル、−ＣＦ３、ニトロ、ｔ−ブチル、メトキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、ヒドロキシ、アミノまたは−ＯＣＨ２ＣＮで置換されている、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
前記化合物が、以下の表１の化合物から選択される、項目１１に記載の化合物：
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
。
（項目１５）
項目１１に記載の化合物の有効量および薬学的に受容可能な担体を含有する、組成物。
（項目１６）
さらなる追加治療薬を含有する、項目１５に記載の組成物。
（項目１７）
神経障害、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流／虚血、脳卒中または脱毛症から選択される疾患、障害または病気を治療するかその症状を軽減する方法であって、それが必要な患者に、項目１５に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１８）
前記疾患が、神経障害から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記疾患が、脳卒中である、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記疾患が、移植拒絶、アレルギー、関節リウマチまたは白血病から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目２１）
前記疾患が、移植拒絶または関節リウマチから選択される、項目２０に記載の方法。
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、タンパク質キナーゼ、特に、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼおよびＬｃＫ、タンパク質キナーゼのＳｒｃ系統のメンバーに関する。キナーゼは、癌、免疫障害および骨疾患に関係している。本発明はまた、本発明の阻害剤を含有する薬学的に受容可能な組成物およびそれらの組成物を種々の障害（例えば、自己免疫疾患、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、関節リウマチおよび白血病）の治療および予防で利用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
新しい治療剤の研究は、近年、標的疾患に関連した酵素および他の生体分子の構造をよく理解することにより、非常に促進されている。広範囲な研究の対象となっている１つの重要な種類の酵素には、タンパク質キナーゼがある。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、細胞内の情報伝達を媒介する。それらは、ヌクレオシド三リン酸から情報伝達経路に関与しているタンパク質へのホスホリルの移動に影響を与えることにより、これを行う。そこを通って細胞外および他の刺激による種々の細胞応答が細胞の内側で起こるようにする多数のキナーゼおよび経路が存在している。このような刺激の例には、環境および化学ストレス信号（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、菌体内毒素、Ｈ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α））、成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞の成長、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉の収縮、グルコースの代謝、タンパク質合成の抑制および細胞分裂周期の調節に関連した１種またはそれ以上の細胞応答に影響し得る。
【０００４】
多くの疾患は、タンパク質キナーゼ媒介事象により誘発される異常な細胞応答に関連している。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症疾患、神経疾患および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病およびホルモン関連疾患が挙げられる。従って、医薬品化学において、治療薬として有効なタンパク質キナーゼ阻害剤を発見する相当な努力がなされている。
【０００５】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ（ＧＳＫ−３）は、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼであり、これは、αおよびβアイソフォームから構成され、これらは、別個の遺伝子でコード化されている［非特許文献１；非特許文献２］。ＧＳＫ−３は、糖尿病、アルツハイマー病、ＣＮＳ障害（例えば、躁鬱障害および神経変性疾患および心筋細胞肥大）を含めた種々の疾患に関与している［例えば、特許文献１；特許文献２；非特許文献３；非特許文献４を参照］。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が一定の役割を果たす特定の細胞情報伝達経路の異常な操作により引き起こされるか、そのような異常な操作を招く。
【０００６】
ＧＳＫ−３は、多数の調節タンパク質の活性をリン酸化して変調することが発見されている。これらには、グリコーゲン合成酵素（これは、グリコーゲン合成に必要な速度制限酵素である）、微小管関連タンパク質Ｔａｕ、遺伝子転写因子β−カテニン、翻訳開始因子ｅｌＦ２Ｂだけでなく、ＡＴＰクエン酸融解酵素アキシン、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｍｙｃ、ｃ−Ｍｙｂ、ＣＲＥＢおよびＣＥＰＢａが挙げられる。これの異なる標的は、細胞の代謝、増殖、分化および発生の多くの局面において、ＧＳＫ−３と関係する。
【０００７】
ＩＩ型糖尿病の治療に関連しているＧＳＫ−３媒介経路では、インシュリンで誘発した情報伝達は、細胞グルコースの摂取およびグリコーゲンの合成を引き起こす。この経路では、ＧＳＫ−３は、このインシュリン誘発信号の負の制御因子である。通常、インシュリンが存在していると、グリコーゲン合成酵素のＧＳＫ−３媒介リン酸化および不活性化の阻害を生じる。ＧＳＫ−３を阻害すると、グリコーゲンの合成およびグルコースの摂取が増大する［非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；および非特許文献８；非特許文献９］。しかしながら、糖尿病患者において、インシュリン応答が損なわれた場合、グリコーゲンの合成およびグルコースの摂取は、血液インシュリンレベルが比較的な高いにもかかわらず、増大しない。これにより、短期または長期の影響を伴って、血糖値が異常に高くなり、最終的には、心血管疾患、腎不全および失明を引き起こし得る。このような患者では、ＧＳＫ−３の正常なインシュリン誘発阻害が起こらない。また、ＩＩ型糖尿病の患者では、ＧＳＫ−３は、過剰発現される［特許文献２］。従って、ＧＳＫ−３の治療的な阻害は、インシュリンの応答が損なわれた糖尿病患者を治療するのに有用となる可能性がある。
【０００８】
ＧＳＫ−３活性はまた、アルツハイマー病と関連している。この疾患は、周知のβ−アミロイドペプチドの存在および細胞内神経原線維変化の形成により、特徴付けられる。この神経原線維変化は、リン酸化過剰のＴａｕタンパク質を含有し、この場合、Ｔａｕは、異常な部位でリン酸化されている。ＧＳＫ−３は、細胞モデルおよび動物モデルにおける異常部位をリン酸化することが明らかとなっている。さらに、ＧＳＫ−３の阻害は、細胞にあるＴａｕのリン酸化を阻止することが明らかとなっている［非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２］。遺伝子組換えマウスの過剰発現ＧＳＫ３では、著しく高いＴａｕリン酸化過剰および神経細胞の異常な形態が観察された［非特許文献１３］。予め絡み合った神経細胞の細胞質では、活性ＧＳＫ３が蓄積し、これは、ＡＤに罹った患者の脳において、神経原線維の絡み合いを引き起こし得る［非特許文献１４］。従って、ＧＳＫ−３活性は、神経原線維変化の発生およびアルツハイマー病の進行を促進し得る。
【０００９】
ＧＳＫ−３の他の基質は、β−カテニンであり、これは、ＧＳＫ−３によるリン酸化後、分解される。精神分裂病の患者では、β−カテニンのレベルが低下していることが報告されており、これはまた、神経細胞死の増大に関係している他の疾患と関連している［非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；および非特許文献１８］。
【００１０】
ＧＳＫ−３活性はまた、脳卒中とも関連している［非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１］。
【００１１】
特に重要な他のキナーゼ系統には、Ｓｒｃ系統のキナーゼがある。これらのキナーゼは、癌、免疫系の機能不全および骨再造形疾患に関係している。一般的な概説については、非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５）を参照。
【００１２】
Ｓｒｃ系統のメンバーには、哺乳動物において、以下の８つのキナーゼが挙げられる：Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｆｇｒ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、ＬｃｋおよびＢｌｋ。これらは、５２〜６２ｋＤの分子量範囲の非受容体タンパク質キナーゼである。全ては、共通の構造組織に特徴があり、これは、６個の異なる機能的ドメインから構成される：Ｓｒｃ相同性ドメイン４（ＳＨ４）、独特ドメイン、ＳＨ３ドメイン、ＳＨ２ドメイン、触媒ドメイン（ＳＨ１）およびＣ末端調節領域。非特許文献２６。
【００１３】
公開された研究に基づいて、Ｓｒｃキナーゼは、種々のヒトの疾患に対する潜在的な治療標的と考えられている。Ｌｃｋは、Ｔ細胞情報伝達において、一定の役割を果たす。Ｌｃｋ遺伝子を欠いたマウスは、胸腺細胞を発生する能力に乏しい。Ｔ細胞情報伝達の正活性化剤としてのＬｃｋの機能は、Ｌｃｋ阻害剤が自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ）を治療するのに有用であり得ることを示唆している。非特許文献２７。Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＬｙｎは、骨髄白血球におけるインテグリン情報伝達の重要な媒介物として、同定されている。非特許文献２８。従って、これらのキナーゼ媒介物を阻害することは、炎症を治療するのに有用であり得る。非特許文献２９。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第９９／６５８９７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／３８６７５パンフレット
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｃｏｇｈｌａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，７，ｐｐ．７９３〜８０３（２０００）
【非特許文献２】Ｋｉｍ ａｎｄ Ｋｉｍｍｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｄｅｖ．，１０，ｐｐ．５０８〜５１４（２０００）
【非特許文献３】Ｋａｙｔｏｒ ａｎｄ Ｏｒｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１２，２７５−８（２０００）
【非特許文献４】Ｈａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１５１，１１７−３０（２０００）
【非特許文献５】Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ，９３，ｐｐ．８４５５−９（１９９６）
【非特許文献６】Ｃｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０３，ｐｐ．２１〜２６（１９９４）
【非特許文献７】Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，２１，ｐｐ．５５５〜５６７（１９９３）
【非特許文献８】Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９９，ｐｐ．１２３〜１２８（１９９４）
【非特許文献９】Ｃｏｈｅｎ ａｎｄ Ｆｒａｍｅ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２，７６９−７６（２００１）
【非特許文献１０】Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４，ｐｐ．１０７７−８６（１９９４）
【非特許文献１１】Ｂｒｏｗｎｌｅｅｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，８，ｐｐ．３２５１−５５（１９９７）
【非特許文献１２】Ｋａｙｔｏｒ ａｎｄ Ｏｒｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１２，２７５−８（２０００）
【非特許文献１３】Ｌｕｃａｓら、ＥＭＢＯ Ｊ，２０：２７−３９（２００１）
【非特許文献１４】Ｐｅｉら、ＪＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ，５８，１０１０−１９（１９９９）
【非特許文献１５】Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，３９５，６９８〜７０２（１９９８）
【非特許文献１６】Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ，９０，７７８９−９３（１９９３）
【非特許文献１７】Ｐｅｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．，５６，７０〜７８（１９９７）
【非特許文献１８】Ｓｍｉｔｈら、Ｂｉｏ−ｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，６３５−６３９（２００１）
【非特許文献１９】Ｗａｎｇら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，８５９，３８１−５（２０００）
【非特許文献２０】Ｓａｓａｋｉら、Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ，２３，５８８−９２（２００１）
【非特許文献２１】Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，Ｊｕｌｙ ２，Ｉｎ Ｐｒｅｓｓ（２００２）
【非特許文献２２】Ｔｈｏｍａｓ ａｎｄ Ｂｒｕｇｇｅ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．（１９９７） １３，５１３
【非特許文献２３】Ｌａｗｒｅｎｃｅ ａｎｄ Ｎｉｕ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．（１９９８） ７７，８１
【非特許文献２４】Ｔａｔｏｓｙａｎ ａｎｄ Ｍｉｚｅｎｉｎａ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃｏｗ）（２０００） ６５，４９
【非特許文献２５】Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ２０００，２５（７），７１７，（２０００
【非特許文献２６】Ｔａｔｏｓｙａｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃｏｗ） ６５，４９〜５８（２０００）
【非特許文献２７】Ｍｏｌｉｎａら、Ｎａｔｕｒｅ，３５７，１６１（１９９２）
【非特許文献２８】Ｌｏｗｅｌｌら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，６５，３１３（１９９９）
【非特許文献２９】Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２０００，２５（７），７１７，（２０００）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従って、タンパク質キナーゼ（特に、ＧＳＫ−３およびＬｃｋ）に関連した上記疾患の大部分に対する現在利用できる治療選択肢が比較的に不十分であることを考慮して、これらの疾患を治療する際に有用な新しい治療剤を開発するというまだあまり対処されていない医学的要求が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（発明の要旨）
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＧＳＫ−３およびＬｃｋタンパク質キナーゼの阻害剤として、有効である。これらの化合物は、式Ｉを有するか、その薬学的に受容可能な誘導体である：
【００１８】
【化２１】
ここで、環Ａ、環Ｂ、Ｗ、ＸおよびＲ３は、本明細書中で定義したとおりである。
【００１９】
これらの化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、以下のような種々の疾患を治療するかその症状を軽減するのに有用である：自己免疫疾患、炎症疾患、代謝、神経および神経変性疾患、循環器病、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流／虚血、関節リウマチ、脱毛症および白血病。
【００２０】
本発明の化合物はまた、グリコーゲン合成を高めるかおよび／または血糖値を下げる方法で有用であり、従って、糖尿病の患者に特に有用である。本発明の化合物はまた、リン酸化過剰Ｔａｕの生成を阻害する方法で有用であり、これは、アルツハイマー病の進行を止めるか遅くするのに有用である。本発明の他の実施形態は、β−カテニンのリン酸化を阻害する方法に関し、これは、精神分裂病を治療するのに有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００２２】
【化２２】
ここで：
環Ａは、必要に応じて置換した部分不飽和または完全不飽和の５〜７員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで、環Ａは、必要に応じて、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の５〜８員環に縮合され、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する；
環Ｂは、必要に応じて置換した５〜６員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、ここで、該環は、結合位置に隣接した位置に、第一置換基−Ｎ（Ｒ１）２を有し、そして必要に応じて、２個までの追加置換基で置換されている；
Ｗは、窒素またはＣＲ４から選択され、そしてＸは、窒素またはＣＨから選択され、ここで、ＷおよびＸの少なくとも１個は、窒素である；
Ｒ１は、ＲまたはＲ２から選択される；
Ｒ２は、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−ＣＯＮ（Ｒ）２から選択される；
Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、Ｃ１〜６脂肪族、３〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環であり、該アリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有するか、または同一窒素上の２個のＲ基は、それに結合した窒素と一緒になって、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、該複素環またはヘテロアリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｔ−ＣＮまたはＬ−Ｒから選択される；
Ｔは、原子価結合または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖である；
Ｌは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−または−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられる；そして
Ｒ４は、Ｌ−Ｒ、−ハロ、Ｔ−ＮＯ２、Ｔ−ＣＮから選択される。
【００２３】
特に明記しない限り、本明細書中で使用する以下の定義を適用する。「必要に応じて置換した」とは、「置換または非置換」との語句と交換可能に使用される。特に明記しない限り、必要に応じて置換した基は、その基の各置換可能部分にて、置換基を有し得、各置換は、他のものと無関係である。
【００２４】
本明細書中で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ１２炭化水素鎖（これは、完全に飽和されているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）または単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素（これは、完全に飽和されているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）であるが、芳香族ではなく（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも呼ぶ）、これは、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、該二環式の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。例えば、適当な脂肪族基には、直鎖または分枝のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの混成体（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」および「アルコキシカルボニル」との用語は、単独で、またはそれより大きい部分の一部として使用されるが、１個〜１２個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖の両方を含む。「アルケニル」および「アルキニル」との用語は、単独で、またはそれより大きい部分の一部として使用されるが、１個〜１２個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖の両方を含む。
【００２６】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」との用語は、場合に応じて、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換したアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２７】
「ヘテロ原子」との用語は、窒素、酸素またはイオウを意味し、そして窒素およびイオウの任意の酸化形状、および任意の塩基性窒素の四級化形状を含む。「窒素」との用語は、複素環の置換可能窒素を含む。一例として、酸素、イオウまたは窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する飽和環または部分不飽和環では、その窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールにおけるように）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるように）であり得る。
【００２８】
本明細書中で使用する「アリール」との用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この環系内の各環は、３員〜７員を含有する。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る。
【００２９】
本明細書中で使用する「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル」または「複素環」との用語は、５員〜１４員を有する非芳香族の単環式、二環式または三環式の環系であって、１員またはそれ以上がヘテロ原子であるものを意味し、ここで、この環系内の各環は、３員〜７員を含有する。
【００３０】
「ヘテロアリール」との用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、３員〜７員を含有する。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用語と交換可能に使用され得る。
【００３１】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めて）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めて）基は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｎ３、−Ｒ０、−ＯＲ０、−ＳＲ０、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護したＯＨ（例えば、アシルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、Ｒ０で置換したＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、Ｒ０で置換したＯ−（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、Ｒ０で置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、Ｒ０で置換した−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２または−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択され、ここで、ｙは、０〜４であり、各Ｒ０は、別個に、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、非置換５員〜６員ヘテロアリール環または複素環（これは、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する）、フェニル（Ｐｈ）、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択される。Ｒ０の脂肪族基上の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択される。
【００３２】
脂肪族基または非芳香族複素環は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基には、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものおよび以下から選択される：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊であって、ここで、各Ｒ＊は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択される。
【００３３】
非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択される；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換した−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、または非置換５員〜６員ヘテロアリール環または複素環から選択される。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択される。
【００３４】
「アルキリデン鎖」との用語は、直鎖または分枝炭素鎖であって、完全に飽和であり得るか１個またはそれ以上の不飽和単位を有し得かつ分子の残りと２個の結合点を有するものを意味する。
【００３５】
本発明の化合物は、化学的に実現可能で安定なものには限定されない。従って、上記化合物中の置換基または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物または化学的に実現可能な化合物を生じる場合にのみ、許容できる。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物とは、水分または他の化学的に反応性の状態なしで、少なくとも１週間にわたって、４０℃以下の温度で保ったとき、実質的に変化しないものである。
【００３６】
特に指定のない限り、本明細書中で描写した構造はまた、これらの構造の全ての立体化学形状（すなわち、各非対称中心に対するＲ形状およびＳ形状）を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一立体化学異性体だけでなく、鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物もまた、本発明の範囲内である。特に指定のない限り、本明細書中で描写した構造はまた、１個またはそれ以上の同位体的に富んだ原子の存在だけが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置換したこと以外または炭素を１３Ｃまたは１４Ｃに富んだ炭素で置換したこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００３７】
本発明の化合物は、代替互変異性形状で存在し得る。特に明記しない限り、いずれかの互変異性体の描写は、他のものを含むと解釈される。
【００３８】
式Ｉの好ましい環Ａには、必要に応じて置換した５〜６員アリール、ヘテロアリールまたは複素環（これは、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する）が挙げられる。式Ｉのさらに好ましい環Ａ部分には、必要に応じて置換したフェニル環または必要に応じて置換した６員ヘテロアリールまたは複素環（これは、１個〜２個の窒素を有する）が挙げられる。このような好ましい環Ａ基の例には、以下のａ〜ｋの環が挙げられる：
【００３９】
【化２３】
さらに好ましくは、環Ａは、環ａ、ｂまたはｆから選択され、最も好ましくは、環Ａは、必要に応じて置換したベンゾ環（ａ）である。
【００４０】
式Ｉの好ましい環Ｂ部分には、必要に応じて置換した５〜６員芳香環が挙げられ、該芳香環は、イオウ、酸素および窒素から別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する。式Ｉのさらに好ましい環Ｂは、必要に応じて置換したピラジン、ピリジン、ピラゾール、フェニル、フラザニルまたはチエニル環である。
【００４１】
式Ｉの好ましいＲ１基には、Ｒ、ＳＯ２Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒが挙げられ、ここで、各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したフェニルまたはＣ１〜４脂肪族基から選択される。従って、式Ｉの好ましいＲ１基には、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｍｅおよびメチルが挙げられる。式Ｉの好ましいＲ１基には、また、以下の表１で示したものが挙げられる。
【００４２】
式Ｉの環Ａ上の好ましい置換基は、存在するとき、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｒ０、−ＯＲ０、−ＣＯ２Ｒ０または−Ｎ（Ｒ０）２である。式Ｉの環Ａ上の好ましい置換基は、クロロ、ブロモ、メチル、−ＣＦ３、ニトロ、ｔ−ブチル、メトキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｍｅ）または−ＯＣＨ２ＣＮである。
【００４３】
式Ｉの環Ａに縮合した好ましい環には、存在するとき、必要に応じて置換したベンゾ環、５〜６員カルボシクロ環、または５〜６員ヘテロシクロ環が挙げられ、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する（例えば、メチレンジオキシ環またはピリド環）。
【００４４】
式Ｉの好ましいＲ３基には、Ｔ−ＣＮまたはＬ−Ｒが挙げられ、ここで、Ｔは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり、Ｌは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｌのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｏ−で置き換えられ、ここで、Ｒは、必要に応じて置換したＣ１〜４脂肪族３〜６員ヘテロシクリル環、必要に応じて置換したフェニル環または必要に応じて置換した５〜６員ヘテロアリール環であり、該ヘテロシクリル環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜２個のヘテロ原子を有し、そして該ヘテロアリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する。このような基の例には、以下の表１で示したもの、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２＝ＣＨ２、イソプロピル、−（ＣＨ２）３ＣＮ、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＦ３、イソブチル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＥｔ）２、エチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨｔ−ブチル、または必要に応じて置換したベンジルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル基が挙げられる。該ベンジルまたはフェニル基上の置換基の例には、ハロゲン、Ｒ０、ＯＲ０、ＣＮ、フェニル、および以下の表１で示したものが挙げられる。
【００４５】
１実施形態によれば、本発明は、式Ｉａの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００４６】
【化２４】
ここで、Ｒ１およびＲ３は、上で定義したとおりであり、そして式Ｉａのベンゾ環は、必要に応じて、置換されている。
【００４７】
式Ｉａのベンゾ環上の好ましい置換基には、存在するとき、式Ｉの環Ａ部分上の好ましい置換基として示したものが挙げられる。
【００４８】
式Ｉａの好ましいＲ１およびＲ３には、上記式Ｉの好ましいＲ１およびＲ３基として示したものがある。
【００４９】
他の実施形態によれば、本発明は、式Ｉｂの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００５０】
【化２５】
ここで、Ｒ１およびＲ３は、上で定義したとおりであり、そして式Ｉｂのベンゾ環は、必要に応じて、置換されている。
【００５１】
式Ｉｂのベンゾ環上の好ましい置換基には、式Ｉの環Ａ部分上の好ましい置換基として示したものが挙げられる。
【００５２】
式Ｉｂの好ましいＲ１およびＲ３基には、上記式Ｉの好ましいＲ１およびＲ３基として示したものがある。
【００５３】
式Ｉの代表的な化合物は、表１にて、以下で示されている。
【００５４】
表１：式Ｉの化合物
【００５５】
【化２６】
【００５６】
【化２７】
【００５７】
【化２８】
【００５８】
【化２９】
【００５９】
【化３０】
【００６０】
【化３１】
【００６１】
【化３２】
【００６２】
【化３３】
【００６３】
【化３４】
【００６４】
【化３５】
【００６５】
【化３６】
【００６６】
【化３７】
【００６７】
【化３８】
【００６８】
【化３９】
【００６９】
【化４０】
。
【００７０】
他の実施形態によれば、本発明は、式Ｉの化合物に関し、ここで、該化合物は、以下からなる群の１個以外である：
４−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１）；
４−（１−プロプ−２−イニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（１−２）；
４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−３）；
４−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−４）；
［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸（１−５）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド（Ｉ−６）；
４−（１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−７）；
４−［１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−８）；
４−（１−アリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−９）；
４−［１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１０）；
４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１１）；
４−［１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１２）；
［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトニトリル（Ｉ−１３）；
４−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１４）；
４−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１５）；
４−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（１−１６）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（１−１７）；
４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１８）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド（１−１９）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル（Ｉ−２０）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−２１）；
４−［１−（３−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−２２）；
４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ブチロニトリル（１−２３）；
４−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−５５）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−６１）；
４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−６２）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−ビフェニル−２−イル−アセトアミド（Ｉ−６３）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−アセトアミド（１−６４）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アセトアミド（Ｉ−６５）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−６６）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−７０）；
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニルアミン（Ｉ−７１）；
Ｎ−［４−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（Ｉ−７２）；
Ｎ−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−７３）；
Ｎ−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−プロピオンアミド（Ｉ−７４）；
Ｎ−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−イソブチルアミド（Ｉ−７５）；および
Ｎ−［４−（１−シアノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イル］−アセトアミド（Ｉ−７６）、ここで、各化合物番号は、表１の化合物番号に対応している。
【００７１】
本発明の化合物は、一般に、以下のスキームＩ〜ＩＩＩおよび以下で示した合成実施例で図示しているように、類似化合物について当業者に公知の方法に従って、公知の出発物質から調製され得る。スキームＩ〜ＩＩＩは、本発明の化合物を製造する一般的な方法を示す。
【００７２】
ＧＳＫ３またはＬＣＫタンパク質キナーゼの阻害剤として本発明で使用される化合物の活性は、当該技術分野で公知の方法に従って、インビトロ、インビボまたは細胞系にて、アッセイされ得る。インビトロアッセイには、活性化したＧＳＫ３またはＬＣＫのリン酸化活性またはＡＴＰ分解酵素活性のいずれかを決定するアッセイが挙げられる。別のインビトロアッセイは、その阻害剤がＧＳＫ３またはＬＣＫに結合する性能を定量化する。阻害剤の結合は、その阻害剤を結合前に放射標識することにより、阻害剤／ＧＳＫまたは阻害剤／ＬＣＫ錯体を単離することにより、そして結合した放射標識の量を決定することにより、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、競争実験を実行することにより決定され得、この場合、化合物は、公知の放射性リガンドに結合したＧＳＫ３またはＬＣＫでインキュベートされる。ＧＳＫ３またはＬＣＫキナーゼの阻害剤として本発明で利用される化合物をアッセイする詳細な条件は、以下の実施例で示す。
【００７３】
他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体と、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含有する組成物または薬学的に受容可能な組成物を提供する。本発明の組成物中での化合物の量は、生体試料または患者において、タンパク質キナーゼ（特に、ＧＳＫ３またはＬＣＫキナーゼ）を測定可能に阻害するのに有効な量である。好ましくは、本発明の組成物は、このような組成物が必要な患者に投与するように処方される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者に経口投与するように、処方される。
【００７４】
本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【００７５】
「薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクル」との用語は、処方する化合物の薬理学的な活性を損なわない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを意味する。本発明の組成物で使用され得る薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書中で使用する「測定可能に阻害する」との用語は、該組成物およびＧＳＫ３またはＬＣＫキナーゼを含有する試料と、該組成物なしでＧＳＫ３またはＬＣＫキナーゼを含有する等価試料との間のＧＳＫ３またはＬＣＫ活性の測定可能な変化を意味する。
【００７７】
「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の任意の非毒性の薬学的に受容可能な塩またはエステルの塩であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの阻害活性代謝物または残留物を直接的または間接的のいずれかで提供できるものを意味する。本明細書中で使用する「それらの阻害活性代謝物または残留物」とは、その代謝物または残留物がまた、ＧＳＫ３またはＬＣＫ族キナーゼの阻害剤でもあることを意味する。
【００７８】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、薬学的に受容可能な無機および有機の酸および塩基から誘導したものが挙げられる。適当な酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製で、使用できる。
【００７９】
適当な塩基から誘導した塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（Ｃ１〜４アルキル）４＋塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。このような四級化により、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物を得ることができる。
【００８０】
本発明の組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、または移植したレザバを介して、投与できる。本明細書中で使用する「非経口的」との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内の注射方法または注入方法を含める。好ましくは、これらの組成物は、経口的または静脈内で投与される。本発明の組成物の無菌の注射可能な形状は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の方法に従って、処方できる。この無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に適当な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用できる適当な賦形剤および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来、溶媒または懸濁媒体として、無菌の非揮発性油が使用されている。
【００８１】
この目的には、いずれかのブランドの非揮発性油が使用でき、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチレン化した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）または類似の分散剤（これらは、乳濁液または懸濁液を含めた薬学的に受容可能な剤形を処方する際に、通例、使用される）を含有できる。他の通例使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤）または生体利用能向上剤（これらは、薬学的に受容可能な固体、液状または他の剤形を製造する際に、通例使用される）もまた、処方の目的のために、使用できる。
【００８２】
本発明の製薬組成物は、いずれかの経口的に適当な剤形（これには、カプセル、錠剤、および水性懸濁液および水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、投与できる。経口用途のための錠剤の場合には、通常使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的には、添加される。カプセル形状での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口用途に水性懸濁液が必要なとき、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ましいなら、ある種の甘味料、香料または着色剤を添加してもよい。
【００８３】
あるいは、本発明の製薬組成物はまた、直腸投与のための座剤の形状で投与するとき、この試薬と、適当な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放出する）と混合することにより、調製できる。このような物質には、ココアバター、密ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００８４】
本発明の製薬組成物はまた、特に、治療の標的が局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官（目、皮膚または下部腸道の疾患を含めて）を含むとき、局所的に投与できる。これらの領域または器官のそれぞれに適当な局所製剤は、容易に調製される。
【００８５】
下部腸道に対する局所適用は、直腸座剤処方（上記）により、または適当な浣腸処方にて、行うことができる。局所的な皮膚間パッチもまた、使用できる。
【００８６】
局所的に適用するためには、この製薬組成物は、１種またはそれ以上の担体に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当な軟膏で、処方できる。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、液状石油、ホワイト石油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この製薬組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に適当な担体に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当なローションまたはクリームで処方できる。適当な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
眼科用途には、この製薬組成物は、防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）と共にまたはそれなしで、ｐＨを調整したアイソトニック無菌サリンの微細化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨを調整したアイソトニック無菌サリンの溶液として、処方できる。あるいは、眼科用途には、この製薬組成物は、軟膏（例えば、ペトロラタム）に処方できる。
【００８８】
鼻エアロゾルまたは鼻吸入により投与するには、本発明の製薬組成物は、製薬処方の当該技術分野で周知の技術に従って、調製され、サリン中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を使用して、調製できる。
【００８９】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与用に処方される。
【００９０】
単一用量形態の組成物を製造する担体物質と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、治療する患者および特定の投与様式に依存して、変わる。好ましくは、これらの組成物は、これらの組成物を受ける患者に０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬量の阻害剤が投与できるように、処方されるべきである。
【００９１】
任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、常食、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、疾患の重篤度および経過、および患者の疾患に対する素因、および処置する医師の判断を含む）に依存することが理解できるはずである。この組成物中の本発明の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物および他の治療剤（もし存在するなら）に依存する。
【００９２】
治療または予防する特定の病気または疾患に依存して、本発明の組成物中には、その病気を治療または予防するのに通常投与される追加治療薬もまた、存在し得る。本明細書中で使用するように、その病気を治療または予防するのに通常投与される追加治療薬は、「治療する疾患または病気に適当である」として、知られている。
【００９３】
例えば、増殖性疾患および癌を治療するために、化学療法薬または他の抗増殖薬が本発明の化合物と併用され得る。公知の化学療法薬の例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
本発明の阻害剤がまた併用され得る薬剤の他の例には、アルツハイマー病の治療薬（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；パーキンソン病の治療薬（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プロミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェンジルおよびアマンダジン）；多発性硬化症（ＭＳ）の治療薬（例えば、β−インターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およびミトキサントロン）；喘息の治療薬（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病の治療薬（例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドール）；抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリンおよびスルファサラジン）；免疫調節薬または免疫抑制薬（例えば、サイクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネル遮断薬、リルゾールおよび抗パーキンソン病薬）；循環器病の治療薬（例えば、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断薬およびスタチン）；肝臓病の治療薬（例えば、コルチコステロイド、コレステラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬）；血液疾患の治療薬（例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子）；および免疫不全疾患の治療薬（γ−グロブリン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
本発明の組成物中に存在する追加治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含有する組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、現在開示された組成物中の追加治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含有する組成物中で存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【００９６】
他の実施形態によれば、本発明は、生体試料において、ＧＳＫ３またはＬＣＫキナーゼ活性を検出可能に阻害する方法に関し、該方法は、該生体試料を、本発明の化合物または該化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。好ましくは、この方法は、該生体試料を、上記のような本発明の好ましい化合物と接触させる工程を包含する。
【００９７】
本明細書中で使用する「生体試料」との用語は、細胞培養物またはそれらの抽出物；哺乳動物またはその抽出物から得られる生検材料；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液またはそれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
生体試料でのＧＳＫ３またはＬＣＫキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例には、輸血、臓器移植、生体試料の保存および生物検定が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
本発明の他の局面は、患者におけるＧＳＫ３またはＬＣＫキナーゼが媒介する疾患を治療する方法に関し、該方法は、それを必要としている患者に、本発明の化合物または該化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。他の実施形態によれば、本発明は、式Ｉａの化合物または該化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与することに関する。さらに他の実施形態は、上記のような式Ｉａの好ましい化合物または該化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与することに関する。
【０１００】
他の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＧＳＫ３またはＬＣＫキナーゼが媒介する疾患を治療する方法に関し、該方法は、それを必要としている患者に、式Ｉｂの化合物または該化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。他の実施形態によれば、該方法は、それを必要としている患者に、上記のような式Ｉｂの好ましい化合物または該化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１０１】
他の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＧＳＫ３またはＬＣＫキナーゼが媒介する疾患または病気を治療するかその症状を軽減する方法を提供し、該方法は、該患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１０２】
他の実施形態によれば、本発明は、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流／虚血、脳卒中または脱毛症から選択される疾患、障害または病気を治療するかその症状を軽減する方法に関し、該方法は、それが必要な患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１０３】
好ましいの実施形態によれば、本発明の方法は、脳卒中を治療するかその症状を軽減する方法に関し、該方法は、それが必要な患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１０４】
他の好ましい実施形態によれば、本発明の方法は、神経変性障害または神経障害を治療するかその症状を軽減する方法に関し、該方法は、それが必要な患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１０５】
他の実施形態によれば、本発明の方法は、自己免疫疾患、アレルギー、関節リウマチまたは白血病を治療するかその症状を軽減する方法に関し、該方法は、それが必要な患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１０６】
他の実施形態によれば、本発明の方法は、移植拒絶を治療するかその症状を軽減する方法に関し、該方法は、それが必要な患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１０７】
代替実施形態では、追加治療剤を含有しない組成物を利用する本発明の方法は、前記患者に、追加治療剤を別々に投与する追加工程を包含する。これらの追加治療剤は、別々に投与されるとき、本発明の組成物の投与前、投与と連続して、または投与後、投与され得る。
【０１０８】
本発明をさらに十分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではないことが理解できるはずである。
【実施例】
【０１０９】
１ＨＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００機器を使用して、４００ＭＨｚで記録した。１３ＣＮＭＲスペクトルは、同じ機器を使用して、１００ＭＨｚで記録した。ＬＣ／ＭＳデータは、大気圧での化学イオン化を使い、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ機器を使用して、得た。ＨＰＬＣ分析は、４０℃で維持したＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２）Ｌｕｎａカラム（３０×４．６ｍＭ）で、実行した。試料を、１ｍｇ／ｍＬの適当な濃度のアクリロニトリル溶液として、調製した。システムに、１−５ｇＬの各試料を注入した。２ｍＬ／分の流速で、以下の勾配を使用して、化合物を溶出した：
０分、８０％Ｈ２Ｏ−２０％ＭｅＣＮ、
２．５分、０％Ｈ２Ｏ−１００％ＭｅＣＮ、
３．５分、０％Ｈ２Ｏ−１００％ＭｅＣＮ 次いで、その溶離液混合物を出発状態に戻し、このカラムを１分間再平衡した。検出は、ダイオードアレイ検出器によって行い、２１４および２５４のクロマトグラムを抽出した。全ての場合、その溶出時間は、２つの波長で同一であった。
【０１１０】
全ての試薬は、市販のものを直接使用した。ＤＭＦを４Åモレキュラーシーブ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で乾燥した。カラムクロマトグラフィーは、Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０（Ｆｌｕｋａ）を使用した。ＴＬＣ分析は、予め被覆したプラスチックシートＰｏｌｙｇｒａｍ ＳＩＬ Ｇ／ＵＶ２Ｓ４（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）を使用して、実行した。
【０１１１】
（スキームＩ：２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］ベンズイミダゾール誘導体を調製する一般手順）
【０１１２】
【化４１】
このアミデート（４−アミノ−フラザン−３−カルボキシミジン酸メチルエステル）（Ｔ．Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｔ．Ｋａｔｏ，Ｔ．Ｔａｋｅｎｉｓｈｉ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，２，２５３−２５５．Ｖ．Ｇ．Ａｎｄｒｉａｎｏｖ，Ａ．Ｖ．Ｅｒｅｍｅｅｖ，Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．，１９９４，３０，６０８−６１１．Ｉ．Ｖ．Ｔｓｅｌｉｎｓｋｉｉ，Ｓ．Ｆ．Ｍｅｌ’ｎｉｋｏｖａ，Ｓ．Ｖ．Ｐｉｒｏｇｏｖ，Ａ．Ｖ．Ｓｅｒｇｉｅｖｓｋｉｉ，Ｒｕｓｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，３５，２９６−３００）（２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、１，２−Ｄｉａｍｉｎｅ（２．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この溶液に、氷酢酸（４ｍＬ）を加え、その反応混合物を、６５〜７０℃（油浴温度）で、１８時間加熱した。この混合物から生成物を結晶化し、そして濾過により分離し、Ｅｔ２ＯまたはＥｔ２Ｏ／石油エーテル（４０〜６０℃）で洗浄し、そして乾燥した。その収率は、以下の表２で示す。
【０１１３】
２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］ベンズイミダゾール（Ｉ−１８）：淡黄色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２０２（Ｍ＋＋１）、保持時間：１．４６分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：６．７９（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、７．３１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨおよび１３．６５（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０１１４】
２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−５−メトキシベンズイミダゾール（Ｉ−４４）：褐色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２３２（Ｍ＋＋１）、保持時間：１．５２分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：３．７３（３Ｈ、ｓ、ＭｅＯ）、６．７２（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、６．８７（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．０２（１Ｈ、ｂｓ、ＡｒＨ）および７．５１（１Ｈ、ｂｄ、ＡｒＨ）。Ｎ−Ｈ信号は、観察されなかった。
【０１１５】
２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−４−ニトロベンズイミダゾール（Ｉ−４８）：橙色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２４７（Ｍ＋＋１）、保持時間：１．５２分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：６．７０（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、７．４１（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．０９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）および１４．２０（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）。
【０１１６】
２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−４−ヒドロキシベンズイミダゾール（Ｉ−５２）：溶媒を蒸発した後に得たこと以外は、上記のようにして、化合物Ｉ−５２を調製した。黄色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２１８（Ｍ＋＋１）、保持時間：１．０３分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：６．８８（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．１８−７．４１（４Ｈ、ｔ＋ｂｓ、２×ＡｒＨ＋ＮＨ２）、１１．９９（１Ｈ、ｂｓ、ＯＨ）および１３．７８（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）。
【０１１７】
表２：選択した化合物の収率
【０１１８】
【化４２】
【０１１９】
【化４３】
ａこの生成物は、５−メトキシ誘導体および６−メトキシ誘導体の１．５：１混合物として、単離した。
【０１２０】
ｂこの生成物は、４−シアノメトキシ誘導体および７−シアノメトキシ誘導体の２：１混合物として、単離した。
【０１２１】
ｃこの生成物は、ラセミ混合物として、単離した。
【０１２２】
（スキームＩＩ：１−アルキル−２−［（４−アミノ）−１，２，３−オキサジアゾール−３−イル］ベンズイミダゾール誘導体を調製する一般手順）
【０１２３】
【化４４】
ベンズイミダゾール（または他のヘテロ縮合イミダゾール）（０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ＮａＨ（０．２２ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％）を少しずつ加えた。この添加後、その混合物を、室温で、４５分間攪拌した。この混合物に、アルキル化剤（０．４４〜０．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、その混合物を６０〜６５℃（油浴温度）まで温め、さらに３時間（このアルキル化剤として、クロロアセトニトリルを使用するとき）または１８時間（他のアルキル化剤を使用するとき）攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却させ、Ｅｔ２Ｏ（３０〜４０ｍＬ）で希釈し、そして水（３×５ｍＬ）で洗浄した。その含エーテル層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物を結晶化またはフラッシュクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、生成物を得た。それらの収率は、表３で示す。
【０１２４】
以下のアルキル化剤（４）を使用して、本発明の化合物を調製した：
【０１２５】
【化４５】
１−シクロプロピルメチル−２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］ベンズイミダゾール（Ｉ−３２）：無色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２５６（Ｍ＋＋１）、保持時間：２．１４分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：０．３９（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ２）、１．２８（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、４．５１（２Ｈ、ｄ、ＮＣＨ２）、６．９８（２Ｈ、ｓ、ＮＨａ）、７．２８（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）、７．３７（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）および７．７８（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）。
【０１２６】
１−（２−メチル）プロピル−２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］ベンズイミダゾール（Ｉ−３３）：無色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２５８（Ｍ＋＋１）、保持時間：２．２４分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：０．８９（６Ｈ、ｄ、２×ＣＨ３）、２．２２（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、４．４８（２Ｈ、ｄ、ＮＣＨ２）、７．０１（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、７．２９−７．４７（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）および７．８２（２Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）。
【０１２７】
１−（２，２，２−トリフルオロ）エチル−２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］ベンズイミダゾール（Ｉ−３７）：無色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２８４（Ｍ＋＋１）、保持時間：２．０１分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：５．５２（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２）、６．８３（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、７．３１−７．４０（２Ｈ、２×ｔ、ＡｒＨ）および７．７３（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。
【０１２８】
１−（３−メチル）ブチル−２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］ベンズイミダゾール（Ｉ−５４）：無色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２７２（Ｍ＋＋１）、保持時間：２．４１分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：０．９８（６Ｈ、ｄ、２×ＣＨ３）、１．６９（３Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨ２）、４．７０（２Ｈ、ｄｄ、ＮＣＨ２）、６．９９（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、７．３４（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）、７．４２（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）、７．７３（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）および７．８０（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）。
【０１２９】
１−（２−シアノ）プロピル−２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］ベンズイミダゾール（Ｉ−５１）：無色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２５５（Ｍ＋＋１）、保持時間：１．２８分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：２．０４（３Ｈ、ｄ、ＣＨ３）、６．７８（１Ｈ、ｑ、ＮＣＣＨ）、６．９８（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、７．５０（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）、７．５９（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）および７．９８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。
【０１３０】
１−シアノメチル−２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−４−ニトロベンズイミダゾール（Ｉ−５６）：黄色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋イオンは観察されず、保持時間：１．６３分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：５．８８（２Ｈ、ｓ、ＮＣＣＨ２）、６．９２（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、７．６３（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）、８．１８（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）および８．３２（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）。
【０１３１】
１−シアノメチル−２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−５／６−メトキシベンズイミダゾール（Ｉ−４７）：淡褐色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２７１（Ｍ＋＋１）、保持時間：１．６５分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：３．８４（２×３Ｈ、２×ｓ、ＭｅＯ、異性体Ａ＋Ｂ）、５．８８（２×２Ｈ、２×ｓ、ＮＣＣＨ２、異性体Ａ＋Ｂ）、６．９０（２×２Ｈ、２×ｓ、ＮＨ２、異性体Ａ＋Ｂ）、７．０４（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ、異性体Ａ）、７．１６（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ、異性体Ｂ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ、異性体Ｂ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ、異性体Ａ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ、異性体Ａ）および７．８２（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ、異性体Ｂ）。
【０１３２】
１−（２−メチル）プロピル−２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−５／６−メトキシベンズイミダゾール（Ｉ−８６）：黄色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２８８（Ｍ＋＋１）、保持時間：２．１９分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：０．９１（２×６Ｈ、ｍ、ＣＨ３ＣＨＣＨ、異性体Ａ＋Ｂ）、２．２２（２×１Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨ２、異性体Ａ＋Ｂ）、３．８６（２×３Ｈ、２×ｓ、ＯＭｅ、異性体Ａ＋Ｂ）、４．４９（２×２Ｈ、ｍ、ＣＨ２、異性体Ａ＋Ｂ）、６．９６−７．０９（２×３Ｈ、ｍ、ＮＨ２＋ＡｒＨ、異性体Ａ＋Ｂ）、７．３１（２×１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ、異性体Ａ＋Ｂ）および７．７３（２×１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ、異性体Ａ＋Ｂ）。
【０１３３】
１−シアノメチル−２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］−４／７−シアノメトキシベンズイミダゾール（１−５８）：黄色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２９６（Ｍ＋＋１）、保持時間：１．５６分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：５．３６（２×２Ｈ、２×ｓ、ＮＣＨ２、異性体Ａ＋Ｂ）、５．７９（２×２Ｈ、２×ｓ、ＯＣＨ２、異性体Ａ＋Ｂ）、６．８８（２×２Ｈ、２×ｓ、ＮＨ２、異性体Ａ＋Ｂ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ、異性体Ａ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ、異性体Ｂ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ、異性体Ｂ）、７．３７（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ、異性体Ａ）７．４６（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ、異性体Ｂ）および７．５５（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ、異性体Ａ）。
【０１３４】
１−オキシラニルメチル−２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］ベンズイミダゾール（Ｉ−３８）：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のベンズイミダゾール（Ｉ−１８）（０．０８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ、Ｓ）エピクロロヒドリン（０．１１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．００６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、７０〜８０℃で、１８時間攪拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、濾過により固形物を分離し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した。その濾液をＥｔ２Ｏ（約４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：エーテルを１：１ ｖ／ｖ）で精製して、無色固形物として、生成物（０．０４ｇ、４０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２５８（Ｍ＋＋１）、保持時間：１．６７分間。ＯＨ（ＤＭＳＯ）：２．４１（１Ｈ、ｍ）、２．６０（１Ｈ、ｍ）、３．２８（１Ｈ、ｍ）、４．５６（１Ｈ、ｄｄ）、４．９８（１Ｈ、ｍ）、６．８０（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、７．１９−７．２９（２Ｈ、２×ｔ、ＡｒＨ）および７．６０−７．６９（２Ｈ、２×ｄ、ＡｒＨ）。
【０１３５】
１−フェニル−２−［（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル］ベンズイミダゾール（Ｉ−５０）：ベンズイミダゾール（Ｉ−１８）を調製する一般手順に従って、この化合物を調製した。Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−アミノ）フェニルアミンは、そのビス−アミノ成分として、使用した。この生成物は、灰色固形物として単離した。ＬＣ／ＭＳ：２７８（Ｍ＋＋１）、保持時間：２．１４分間。８Ｈ（ＤＭＳＯ）：６．７９（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、７．０８（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．２８（２Ｈ、ｍ ＡｒＨ）、７．４１−７．５０（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）および７．８０（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。
【０１３６】
（スキームＩＩＩ：１−シアノメチル−２−［（３−アミノ）−２−ピラジニル］ベンズイミダゾールの調製）
【０１３７】
【化４６】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−アミノピラジン−２−カルボキサミド：３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．２２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、氷浴を使用して、０〜５℃まで冷却し、そして１０〜１５分間にわたって、クロロギ酸イソブチル（０．２９ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、０〜５℃で、さらに３時間攪拌した。次いで、１，２−ジアミノベンゼン（０．２２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、この混合物をゆっくりと室温まで温め、そして１８時間攪拌した。次いで、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（約５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。固化した残留物を少量のＥｔ２Ｏで洗浄して、黄色固形物として、生成物（０．３４ｇ、７４％）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。δＨ（ＤＭＳＯ）：５．０１（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、６．７８（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．０９（１Ｈ、ｔ、ＡｒＨ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）７．７０（２Ｈ、ｂｓ、ＮＨ２）、８．０７（１Ｈ、ｓ、ピラジン−Ｈ）、８．４２（１Ｈ、ｓ、ピラジン−Ｈ）および１０．０１（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０１３８】
２−［（３−アミノ）−２−ピラジニル］ベンズイミダゾール（１−８０）：
Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−アミノピラジン−２−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍＬ）溶液を、１００〜１１０℃で、４時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして水（１０ｍＬ）を加えた。沈殿した生成物を濾過により分離し、冷水で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃに溶解した。このＥｔＯＡｃ溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、黄色固形物として、生成物（Ｉ−８０）（０．１２ｇ、８７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２１２（Ｍ＋＋１）、保持時間：１．５１分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：７．１３（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、ＡｒＨ）、７．８８（１Ｈ、ｓ、ピラジン−Ｈ）、８．０６（１Ｈ、ｓ、ピラジン−Ｈ）および１２．９９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。ＮＨ２信号は、観察されなかった。
【０１３９】
１−シアノメチル−２−［（３−アミノ）−２−ピラジニル］ベンズイミダゾール（Ｉ−８１）：標準条件下にて、化合物２−［（３−アミノ）−２−ピラジニル］ベンズイミダゾール（１−８０）（０．０６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のフルキル化すると、黄色固形物として、（１０）（０．０４ｇ、６０％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：２５１（Ｍ＋＋１）、保持時間：１．６３分間。δＨ（ＤＭＳＯ）：６．２８（２Ｈ、ｓ、ＮＣＣＨ２）、７．５９−７．７０（２×１Ｈ、２×ｔ、ＡｒＨ）８．０７（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、ピラジン−Ｈ）および８．４１（１Ｈ、ｄ、ピラジン−Ｈ）。ＮＨ２信号は、観察されなかった。
【０１４０】
（スキームＩＶ：１−アミノアルキル−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−ベンズイミダゾールを調製する一般手順）
（手順Ａ：ニトリルの還元）
【０１４１】
【化４７】
ＬｉＡｌＨ４の攪拌溶液（０．５ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．５ｍｍｏｌ）に、室温で、窒素雰囲気下にて、ＡｌＣｌ３（０．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、その混合物を、５分間攪拌した。次いで、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解したニトリル出発物質（０．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を、１８時間にわたって穏やかに還流し、次いで、室温まで冷却した。Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）を慎重に加え、この混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ溶液）で塩基化し、次いで、抽出した（Ｅｔ２Ｏ）。その抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨまたはＥｔ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ）で精製して、生成物であるアミンを得た。
【０１４２】
この手順により、以下の化合物を製造した：
【０１４３】
【化４８】
（手順Ｂ：アミドの還元）
【０１４４】
【化４９】
アミド（Ｉ−１２１）を還元するのに、上記手順（手順Ａ）を使用した。収率１１％で、化合物（Ｉ−１２７）を単離した。
【０１４５】
（スキームＶ）
【０１４６】
【化５０】
２−（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イルベンゾイミダゾール−１−イルアセトアミド（Ｉ−１２５）：ＮＨ４Ｃｌ（０．０４４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）攪拌懸濁液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下にて、Ｍｅ３Ａｌ（０．４２ｍＬ、２Ｍヘキサン溶液、０．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を室温までゆっくりと温め、次いで、１８時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＳｉＯ２（２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）懸濁液を加えた。ＳｉＯ２を濾過により分離し、そしてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ、５０％）で洗浄した。その濾液を分離し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その固形残留物を水（２ｍｌ）に懸濁し、次いで、不溶な固形物を濾過により分離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして乾燥して、生成物（Ｉ−１２５）（０．０１８ｇ、３４％）を得た。
【０１４７】
（スキームＶＩ：ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ−１２３）の調製）
【０１４８】
【化５１】
［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−酢酸（Ｉ−５）：［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−酢酸メチルエステル（０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０３２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍｌ）溶液を加えた。その混合物を室温まで温め、そして１８時間攪拌した。次いで、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、クエン酸（ｐＨ＝３−４）で酸性化し、そして抽出した（Ｅｔ２Ｏ）。その抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去して、生成物（Ｉ−５）（０．１４ｇ、７４％）を得た。
【０１４９】
Ｉ−１２３：グリシンアミド（０．０３８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁液に、Ｎ２雰囲気（１５ｍＬ）下にて、酸（Ｉ−５）（０．０８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＮＥｔ３（０．０７３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃まで冷却し、そしてＨＢＴＵ（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。０℃で４５分間攪拌した後、この混合物を室温までゆっくりと温め、次いで、さらに７２時間攪拌した。この混合物から沈殿した固形物を濾過により分離し、そして少量のＭｅＯＨで洗浄して、（Ｉ−１２３）（０．０５ｇ、５１％）を得た。
【０１５０】
（スキームＶＩＩ）
【０１５１】
【化５２】
２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ベンズイミダゾール−１−イルＮ−メチルアセトアミド（Ｉ−１２１）：［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸メチルエステル（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液に、メチルアミン（１．６ｍＬ、２Ｍ ＭｅＯＨ溶液、０．０３２ｍｏｌ）を加え、続いて、ＮａＣＮ（５．５ｍｇ、０．１ｌｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、５０℃（油浴温度）で、１８時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、エーテル（３０ｍｌ）で希釈し、そして１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物を結晶化して（Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）、生成物（Ｉ−１２１）（０．２ｇ、６７％）を得た。
【０１５２】
（スキームＶＩＩＩ）
【０１５３】
【化５３】
２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ベンズイミダゾール−１−イルエタノール（Ｉ−１２０）：［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸メチルエステル（０．０８５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、ＬｉＡｌＨ４（０．３１ｍｌ、１Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液、０．３１ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を、室温で、１８時間攪拌した。この混合物に酒石酸Ｋ、Ｎａ（５ｍｌ）の飽和溶液を加え、その固形物を濾過により分離した。その濾液をＥｔ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下にて溶媒を蒸発させ、その固形残留物を再結晶して（ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル）、生成物（Ｉ−１２０）（０．０１８ｇ、２４％）を得た。
【０１５４】
（スキームＩＸ：アミドを調製する一般手順）
【０１５５】
【化５４】
［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］−酢酸メチルエステル（０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に、ＮａＣＮ（０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、このアミン（５．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、密封フラスコ中にて、５０℃（油浴温度）で、２４時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてブラインで洗浄した。その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去して、生成物であるアミドを得た。
【０１５６】
この手順により、以下の化合物を調製した：
【０１５７】
【化５５】
（スキームＸ：エポキシド（Ｉ−３８）を開環する一般手順）
【０１５８】
【化５６】
エポキシド（Ｉ−３８）（０．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）溶液に、アミン（３．８ｍｍｏｌのＭｅＮＨ２または約８８ｍｍｏｌのＮＨ３）を加え、その混合物を、室温で、２４時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、次いで、抽出した（ＥｔＯＡｃ）。その抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を蒸発させて、生成物であるアミノアルコールを得た。
【０１５９】
この手順により、以下の化合物を調製した：
【０１６０】
【化５７】
（スキームＸＩ）
【０１６１】
【化５８】
２−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−アミノ］−１，２，５−オキサジアゾール−３イルベンズイミダゾール（Ｉ−１２８）：ベンズイミダゾール（Ｉ−１８）（０．０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（Ｏ．ｌｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、３−ヨードアニソール（０．０４９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＣｕＩ（０．００５ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（０．００８ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、その反応混合物を、１１０℃（油浴温度）で、２４時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、シリカ／セライトの短プラグで濾過し、そのプラグを洗浄した（ＥｔＯＡｃ）。減圧下にて、その濾液から溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ｖ／ｖ ５：９５〜２０：８０、勾配溶出）、生成物（Ｉ−１２８）（０．０３８ｇ、５０％）を得た。さらに溶出すると、痕跡量で、ビスアリール化生成物（Ｉ−１１２）が得られた。
【０１６２】
（スキームＸＩＩ：２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）Ｎ−アリールベンズイミダゾールを調製する一般手順）
【０１６３】
【化５９】
（２−（Ｎ−アリールアミノ）−ニトロベンゼン）
ニトロアニリン（５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下にて、このヨードベンゼン誘導体（４．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＣｕＩ（０．４８ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（０．９６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１１０℃（油浴温度）で、２４時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、セライト／シリカの短プラグで濾過し、そのプラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。減圧下にて、その濾液から溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ｖ／ｖ １：９〜２：８、勾配溶出）、生成物である２−（Ｎ−アリールアミノ）−ニトロベンゼンを得た。
【０１６４】
（手順Ａ：Ｎ−アリールベンゼン−１，２−ジアミンの調製）
化合物２−（Ｎ−アリールアミノ）−ニトロベンゼン（１．０ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ）を加えた。その混合物を、Ｈ２雰囲気下にて、室温で、１６時間攪拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、そのセライトプラグを洗浄した（ＥｔＯＨ）。減圧下にて、その濾液から溶媒を蒸発させて、生成物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１６５】
（手順Ｂ）
化合物２−（Ｎ−アリールアミノ）−ニトロベンゼン（０．６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．７ｍｌ）の混合物に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３．３３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、６０℃（油浴温度）で、１６時間攪拌した。次いで、減圧下にて、溶媒の殆どを蒸発させ、その残留物を氷／水に注ぎ、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ溶液）で塩基化し、そして抽出した（Ｅｔ２Ｏ）。その抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去して、Ｎ−アリールベンゼン−１，２−ジアミンを得た。この生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１６６】
（化合物（２０）の調製）
化合物（１９）を、ベンズイミダゾール誘導体の調製について先に記述した一般手順を使用して、生成物（２０）に変換した。以下の化合物は、この手順により製造した：
【０１６７】
【化６０】
（スキームＸＩＩＩ）
【０１６８】
【化６１】
２−（Ｎ−イソブチル）アミノ−３−クロロ−５−（１−イソブチル）ベンズイミダゾール−２−イル−２，６−ジアミノピラジン（１−９７）：ベンズイミダゾール（Ｉ−１００）（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０２７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、イソブチルアミン（０．０１５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、９０℃（油浴温度）で、１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。次いで、減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル、ｖ／ｖ １：９）で精製して、生成物（Ｉ−９７）（０．０３９ｇ、５０％）を得た。
【０１６９】
（スキームＸＩＶ）
【０１７０】
【化６２】
２−（Ｎ−メトキシエチル）アミノ−３−クロロ−５−（１−イソブチル）ベンズイミダゾール−２−イル−２，６−ジアミノピラジン（１−９８）：化合物（Ｉ−９８）を調製するために、化合物（１−９７）の調製と同じ実験手順を使用した。その粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル、０：１０〜３：７、勾配溶出）で精製して、生成物（Ｉ−９８）（３８％）および少量のジメチルアミノ副生成物（２％）（スキーム１５）を得た。
【０１７１】
（スキームＸＶ）
【０１７２】
【化６３】
２−（３−メトキシ）フェニル−３−クロロ−５−（１−イソブチル）ベンズイミダゾール−２−イル−６−アミノピラジン（Ｉ−９９）：ボロン酸（０．０２６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＥ（２ｍｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ−１００）（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０７２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）（これは、脱気Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）に溶解した）を加えた。その混合物を、９０℃（油浴温度）で、１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、その有機層を分離した。その水層を抽出し（ＥｔＯＡｃ）、その抽出物を有機層と合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル、ｖ／ｖ ５：９５〜２０：８０、勾配抽出）で精製して、生成物（Ｉ−９９）（０．０３１ｇ、４４％）を得た。
【０１７３】
（スキームＸＶＩ）
【０１７４】
【化６４】
５−（３−メトキシ）フェニル−３−（１−イソブチル）ベンズイミダゾール−２−イル−２−アミノピラジン（Ｉ−９５）：化合物（Ｉ−９５）を調製するために、化合物（Ｉ−９９）の調製と同じ実験手順を使用した。その粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル、ｖ／ｖ １：９〜２：８、勾配溶出）で精製して、生成物（Ｉ−９５）（３３％）を得た。
【０１７５】
（スキームＸＶＩＩ）
【０１７６】
【化６５】
（２−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製）
１，２−フェニレンジアミン（１．１３ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液に、３−ブロモチオフェンカルボキシアルデヒド（２ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１１０℃で、１６時間加熱した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）とブライン（２０ｍｌ）との間で分配した。そのＥｔ２Ｏ層を分離し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。合わせたブラインおよび水層を抽出し（Ｅｔ２Ｏ）、その抽出物をＥｔ２Ｏ層と合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル、ｖ／ｖ ２：３）で精製して、２−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．４２ｇ、４８％）を得た。
【０１７７】
（２−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製）
ベンズイミダゾール誘導体をアルキル化する一般手順に従って、化合物２−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのアルキル化を実行した。その生成物を、収率４１％で単離した。
【０１７８】
（化合物（Ｉ−１３６）の調製）
化合物２−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．４０４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍｌ）溶液に、４−メトキシベンジルアミン（０．１９８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＮａＯｔＢｕ（０．１６２ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０、０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、３６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層を分離し、そのＨ２Ｏ層を抽出した（ＥｔＯＡｃ）。その抽出物をＥｔＯＡｃ層と合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ｖ／ｖ １：９）で精製して、生成物（Ｉ−１３６）（０．１１７ｇ、２５％）を得た。
【０１７９】
（化合物（Ｉ−１３７）の調製）
化合物（Ｉ−１３６）（０．０５ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．５ｍｌ）に溶解し、その混合物を、還流状態で、１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をＨ２Ｏ（５ｍｌ）に希釈し、塩基化し（ＮＨ３水溶液）、次いで、抽出した（ＥｔＯＡｃ）。その抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下にて溶媒を蒸発させて、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ｖ／ｖ １：４）で精製して、生成物（Ｉ−１３７）（０．０３４ｇ、７２％）を得た。
【０１８０】
１−イソブチル−２−（３−アミノ）チオフェン−２−イルベンズイミダゾール（Ｉ−１３８）：
Ｋ２ＣＯ３（０．４９ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）の混合物に、アミド（Ｉ−１３７）（０．０２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、還流状態で、２．５時間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を減圧下にて濃縮し、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）で希釈し、次いで、抽出した（ＥｔＯＡｃ）。その抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ｖ／ｖ ０：１０〜４：６、勾配溶出）で精製して、生成物（Ｉ−１３８）（０．０１ｇ、６８％）を得た。
【０１８１】
（スキームＸＶＩＩＩ：２−［３（５）−アミノ］イミダゾール−４−イルベンズイミダゾール誘導体を調製する一般手順）
【０１８２】
【化６６】
（２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリルの調製）
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アセトニトリル（０．２５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬（０．３３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。この反応混合物から、２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（０．３ｇ、８９％）を沈殿させ、そして濾過により分離し、石油エーテルで洗浄し、そして乾燥した。
【０１８３】
化合物Ｉ−７９およびＩ−１３１の調製）
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（０．９９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍｌ）溶液に、ヒドラジン誘導体（１．２〜２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、１６時間加熱した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、生成物を得た。
【０１８４】
この手順により、以下の化合物を調製した：
【０１８５】
【化６７】
（スキームＸＩＸ）
【０１８６】
【化６８】
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−インドール：１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−インドール−２−ボロン酸（１．８５ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＥ（７ｍｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、ピラジン（２．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｋ２ＣＯ３（５．５５ｍｍｏｌ）（これは、脱気Ｈ２Ｏ（３ｍｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８５ｍｍｏｌ）に溶解した）を加え、次いで、その混合物を、９０℃（油浴温度）で、１６時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、その有機層を分離し、そのＨ２Ｏ層を抽出した（ＥｔＯＡｃ）。合わせた抽出物および有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）で精製して、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−インドールを得た。
【０１８７】
（スキームＸＸ）
【０１８８】
【化６９】
２−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−インドール：１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−インドール（０．６２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を滴下した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。次いで、減圧下にて溶媒を蒸発させて、２−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−インドール（０．４１ｇ、９５％）を得た。
【０１８９】
（スキームＸＸＩ）
【０１９０】
【化７０】
［２−（３−アミノ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−アセトニトリル（Ｉ−９２）：２−（３−アミノ−ピラジン−２−イル）−インドール（０．０３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、室温で、ＮａＨ（０．００８ｇ、鉱油中で６０％、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をさらに４５分間攪拌し、その塩化物（０．０２８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、室温で、１６時間、そして６０℃（油浴温度）で、１時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、エーテル）で精製して、生成物（Ｉ−９２）（０．００６ｇ、１７％／回収した出発物質に基づいて６３％）を得た。
【０１９１】
（スキームＸＸＩＩ）
【０１９２】
【化７１】
２−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール：３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−ｙｌ）−ピラジン−２−イルアミン（０．１５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合物溶液に、０℃で、ＮａＮＯ２（０．０５９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を、０℃で、１時間攪拌し（黄色沈殿物が形成された）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ７まで塩基化し、そして抽出した（ＥｔＯＡｃ）。その抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）で精製して、クロロピラジン生成物（０．０６３ｍｇ、３９％）を得た。さらに溶出すると、ピラジノン副生成物（Ｉ−１３２）（０．０４２ｇ、２８％）が得られた。
【０１９３】
２−（３−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール：２−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．０３９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（ｌｍｌ）溶液に、ジメチルアミン溶液（５ｍｌ、Ｈ２Ｏ中の６０％溶液、５３．０ｍｍｏｌ）を加え、その残留物を、封管中にて、２００℃で、電子レンジ条件（３００Ｗ、３００ｐｓｉ）下にて、４５分間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を抽出し（ＥｔＯＡｃ）、その抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を蒸発させて、２−（３−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．０５ｇ、１００％）を得た。
【０１９４】
２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−（１−シアノメチルベンズイミダゾール−２−イル）ピラジン（Ｉ−１３０）：２−（３−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、ベンズイミダゾールをアルキル化する一般手順に従って、アルキル化した。
【０１９５】
（スキームＸＸＩＩＩ）
【０１９６】
【化７２】
３−（１−イソブチルベンズイミダゾール−２−イル）−ピラジン−２−イルアミンメチルスルホンアミド（Ｉ−１０１）：２−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１１ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＭｅＳＯ２ＮＨ２（０．０３３ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｋ２ＣＯ３（０．１０６ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１２５℃（油浴温度）で、１６時間加熱し、室温まで冷却し、その固形物を濾過により分離した。その濾液から、減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ｖ／ｖ ２：８〜３：７、勾配溶出）で精製して、生成物Ｉ−１０１（０．０１ｇ、９％／回収した出発物質に基づいて１８％）を得た。
【０１９７】
（スキームＸＸＩＶ）
【０１９８】
【化７３】
３−（１−シアノメチルベンズイミダゾール−２−イル）−ピラジン−２−イルメチルアミン（Ｉ−９０）：アミン（Ｉ−８１）（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、室温で、ＮａＨ（０．０１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％）を加え、その混合物を、３０分間攪拌した。次いで、ＭｅＩ（０．０７１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、さらに２時間攪拌した。ＮＨ４Ｃ１（４ｍｌ）の飽和溶液を加え、この混合物を抽出した（ＥｔＯＡｃ）。その抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、勾配抽出）で精製して、生成物（０．０２６ｇ）（これには、いくつかの副生成物（ＬＣ−ＭＳで２０％）が混入していた）を得た。ＨＰＬＣでさらに精製すると、生成物Ｉ−９０（０．００９ｇ、１７％）が得られた。
【０１９９】
（スキームＸＸＶ）
【０２００】
【化７４】
３−（１−シアノメチルベンズイミダゾール−２−イル）−ピラジン−２−イル尿素（Ｉ−８３）：アミン（Ｉ−８１）（０．０５ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（２．５ｍＬ／２ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、０℃で、イソシアネート（０、１３６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１．５ｍＬ）を加え、この混合物を室温まで温めた。減圧下にて濃縮し、その粗反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍｌ）で希釈し、形成された固形物を濾過により分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして乾燥して、生成物（Ｉ−８３）（０．０４１ｇ、７０％）を得た。
【０２０１】
（スキームＸＸＶＩ）
【０２０２】
【化７５】
（化合物（Ｉ−１２９）の調製）
ベンズイミダゾール（Ｉ−８６）（０．２１２ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、−５０℃で、ＢＢｒ３（１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、−５０℃で、１０分間攪拌し、次いで、１時間にわたって、室温まで温めた。氷を加え、この反応混合物を抽出し（ＣＨ２Ｃｌ２）、その抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ｖ／ｖ １：１）で精製して、生成物Ｉ−８６（０．１３８ｇ、６９％）を得た。
【０２０３】
１−イソブチル−２−（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル−５−（モルホリノ−Ｎ−プロポキシ）ベンズイミダゾール（Ｉ−１３５）：ヒドロキシベンズイミダゾール（Ｉ−１２９）（０．０４７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、室温で、ＮａＨ（０．００８ｇ、鉱油中で６０％、０．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間攪拌した。次いで、クロロアルキル化試薬（０．０３１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、９０℃（油浴温度）で、１６時間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物をＥｔ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。そのＥｔ２Ｏ層を乾燥し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。この生成物から出発物質であるヒドロキシ化合物を除去するために、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に溶解し、ＴＢＤ−メチルポリスチレン（０．０１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、この混合物を１６時間振盪した。その樹脂を濾過により分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄し、合わせた有機層から、減圧下にて溶媒を蒸発させて、生成物（Ｉ−１３５）（０．０１９ｇ、２７％）を得た。
【０２０４】
（スキームＸＸＶＩＩ）
【０２０５】
【化７６】
２−（４−アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル−５−アミノ ベンズイミダゾール（Ｉ−５７）：ベンズイミダゾール（Ｉ−３４）（０．０４６ｇ）をＨＩ（３ｍｌ、５７％Ｈ２Ｏ溶液）に溶解し、その混合物を、９０℃で、４時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０％溶液）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和溶液）およびＨ２Ｏで洗浄した。次いで、その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、生成物Ｉ−５７（０．０１５ｇ、３８％）を得た。
【０２０６】
（スキームＸＸＶＩＩＩ：ビスアミンおよびニトリル／カルボン酸を縮合する一般手順）
【０２０７】
【化７７】
（２−（ヘテロアリール）ベンズイミダゾールの調製）
ビス−アミン（６．５ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（約１５ｇ）の混合物に、ニトリル／カルボン酸（６．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１７０℃（油浴温度）で、６時間攪拌した。次いで、この反応混合物を約５０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏに溶解し、そして抽出した（ＥｔＯＡｃ）。その抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、エーテル）で精製して、生成物である２−（ヘテロアリール）ベンズイミダゾールを得た。
【０２０８】
この手順により、以下の化合物を調製した：
【０２０９】
【化７８】
（Ｎ−アルキル−２−（ヘテロアリール）ベンズイミダゾールの調製）
ベンズイミダゾール誘導体をアルキル化する一般手順に従って、このアルキル化を実行した。
【０２１０】
以下の化合物を調製した：
【０２１１】
【化７９】
（特性付けデータ）
本発明者は、本明細書中で示したスキーム、一般方法および実施例（上記）で記述した方法と実質的に類似の方法により、式Ｉの他の化合物を調製した。これらの化合物の特性付けは、以下の表３で要約するが、これには、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ（観察）および１ＨＮＭＲデータが挙げられる。
【０２１２】
１ＨＮＭＲデータは、以下の表３で要約するが、ここで、１ＨＮＭＲデータは、特に明記しない限り、重水素化ＤＭＳＯ中で得、構造と一致していることが分かった。化合物番号は、表１で列挙した化合物番号に対応している。
【０２１３】
表３．式Ｉの選択した化合物の特性付けデータ
【０２１４】
【化８０】
【０２１５】
【化８１】
【０２１６】
【化８２】
【０２１７】
【化８３】
【０２１８】
【化８４】
【０２１９】
【化８５】
【０２２０】
【化８６】
（生体アッセイ）
（ＧＳＫ−３の阻害に関するＫｉの決定）
標準共役酵素系（Ｆｏｘら、（１９９８）
Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．７，２２４９）を使用して、化合物を、それらがＧＳＫ３−Ｐ（ＡＡ １−４２０）の活性を阻害する能力について、スクリーリングした。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣ１２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ＤＭＳＯを含有する溶液にて、反応を実行した。このアッセイでの最終基質濃度は、１０μｍ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および３００μＭペプチド（ＨＳＳＰＨＱＳ（ＰＯ３Ｈ２）ＥＤＥＥＥ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。反応は、３０℃および６０ｎＭ ＧＳＫ−３βで実行した。この共役酵素系の化合物の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルバート、３００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルバートキナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸脱水素酵素であった。
【０２２１】
ＡＴＰおよび対象試験化合物以外の上で挙げた試薬の全てを含有させて、アッセイストック緩衝液を調製した。このアッセイストック緩衝液（１７５μｌ）を、８６ウェルプレートにて、０．００２μＭ〜３０μＭに及ぶ最終濃度で、３０℃で、対象試験化合物５μｌと共に、１０分間インキューベートした。典型的には、娘プレートにて、これらの試験化合物をＤＭＳＯでの連続希釈物を調製することにより、１２ポイント滴定を実行した。その反応は、２０μｌのＡＴＰを加えることにより、開始した（最終濃度２０μＭ）。３０℃で、５分間の読み取り時間にわたって、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレート読み取り値（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、反応速度を得た。阻害剤濃度の関数として、その速度データから、Ｋｉ値を決定した。
【０２２２】
以下の化合物は、ＧＳＫ−３について、１μＭ未満のＫｉを有することが分かった（化合物番号は、表１で列挙した化合物番号に対応している）：Ｉ−２、Ｉ−７、Ｉ−９、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１９、Ｉ−３２、Ｉ−３３、Ｉ−３７、１−３８、Ｉ−４７、Ｉ−５０、Ｉ−５１、Ｉ−５４、Ｉ−５５、Ｉ−５６、Ｉ−５８、Ｉ−８１、Ｉ−８６、Ｉ−８７、Ｉ−９０、Ｉ−９６、Ｉ−１０９、Ｉ−１２８およびＩ−１２９。
【０２２３】
これらの化合物を、放射能ベースアッセイまたは分光測光アッセイのいずれかを使用して、ヒトＬｃｋキナーゼの阻害剤として、評価した。
【０２２４】
（Ｌｃｋ阻害アッセイＡ：放射能ベースアッセイ）
これらの化合物を、バキュロウイルス細胞から発現し精製した全長ウシ胸腺Ｌｃｋキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製、ｃａｔ．ｎｏ．１４−１０６）の阻害剤として、アッセイした。ＡＴＰからＧｌｕ：Ｔｙｒ＝４：１の組成のランダムポリＧｌｕ−Ｔｙｒ重合体基質のチロシンへと３３Ｐを取り込むことに従って、キナーゼの活性をモニターした（Ｓｉｇｍａ，ｃａｔ．ｎｏ．Ｐ−０２７５）。以下は、これらのアッセイ成分の最終濃度であった：０．０２５ＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１０μＭのＡＴＰ（１〜２μＣｉ、１反応あたり３３Ｐ−ＡＴＰ）、５ｍｇ／ｍｌのポリＧｌｕ−Ｔｙｒ、および１〜２単位の組換えウシ胸腺Ｌｃｋキナーゼ。典型的なアッセイでは、ＡＴＰを除いて全ての反応成分を予め混合し、そしてアッセイプレートウェルに等分した。このウェルに、ＤＭＳＯに溶解した阻害剤を加えて、２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。３３Ｐ−ＡＴＰとの反応を開始する前に、このアッセイプレートを、３０℃で、１０分間インキュベートした。反応の２０分後、これらの反応を、１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（これは、２０ｍＭ Ｎａ３ＰＯ４を含有する）でクエンチした。次いで、クエンチした試料を、９６ウェルフィルタープレート（Ｗｈａｔｍａｎ，ＵＮＩ−Ｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｆ Ｇｌａｓｓ Ｆｉｂｅｒ Ｆｉｌｔｅｒ，ｃａｔ ｎｏ．７７００−３３１０；これは、フィルタープレート真空マニホルドに設置した）に移した。フィルタープレートを、１０％ＴＣＡ（これは、２０ｍＭ Ｎａ３ＰＯ４を含有する）で４回洗浄し、次いで、メタノールで４回洗浄した。次いで、各ウェルに、シンチレーション流体２００μｌを加えた。これらのプレートを密封し、それらのフィルターに関連した放射能の量を、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンタで定量した。取り込まれた放射能を、その阻害剤の濃度の関数として、プロットした。そのデータを、競合阻害動力学モデルに当てはめて、その化合物のＫｉを得た。
【０２２５】
（Ｌｃｋ阻害アッセイＢ：分光測光アッセイ）
ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ基質のヒト組換えＬｃｋキナーゼで触媒したリン酸化によりＡＴＰから産生したＡＤＰを、共役酵素アッセイを使用して、定量した（Ｆｏｘら、（１９９８） Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７，２２４９）。このアッセイにて、１分子のＮＡＤＨは、このキナーゼ反応で産生されたＡＤＰの各分子に対して、ＮＡＤに酸化される。ＮＡＤＨの消失は、３４０ｎｍで、うまく追跡できる。
【０２２６】
典型的なアッセイでは、ＡＴＰを除いて全ての反応成分を予め混合し、そしてアッセイプレートウェルに等分した。このウェルに、ＤＭＳＯに溶解した阻害剤を加えて、２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。１５０μＭのＡＴＰとの反応を開始する前に、このアッセイプレートを、３０℃で、１０分間インキュベートした。その吸光度は、時間と共に、３４０ｎｍで変化し、この反応速度を、分子装置プレート読み取り装置でモニターした。その速度データを、その阻害剤の濃度の関数として、競合阻害動力学モデルに当てはめて、その化合物のＫｉを得た。
【０２２７】
以下の化合物は、Ｌｃｋについて、５μＭ未満のＫｉを有することが分かった（化合物番号は、表１で列挙した化合物番号に対応している）：Ｉ−５６、Ｉ−５７、Ｉ−５８、Ｉ−５９、Ｉ−７０、Ｉ−７１、Ｉ−８０、Ｉ−８１、Ｉ−８６、Ｉ−８７、Ｉ−８９、Ｉ−９０、Ｉ−９６、Ｉ−１０４、Ｉ−１０９、Ｉ−１１０、Ｉ−１１７、Ｉ−１２８およびＩ−１２９。
【０２２８】
本発明者は、本発明の多数の実施形態を記述しているものの、本発明者の基本的な例は、他の実施形態（これらは、本発明の化合物および方法を利用する）を提供するように変更できることが明らかである。従って、本発明の範囲は、特定の実施形態（これらは、一例として、表わされている）よりもむしろ、添付の請求の範囲で規定され得ることが理解できるはずである。
【産業上の利用可能性】
【０２２９】
本発明の好ましい実施形態によれば、以下の方法、化合物などが提供される：
（項目１）
アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流／虚血、脳卒中または脱毛症から選択される疾患、障害または病気を治療するかその症状を軽減する方法であって、該方法は、それが必要な患者に、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する：
【化１】
ここで：
環Ａは、必要に応じて置換した部分不飽和または完全不飽和の５〜７員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで、環Ａは、必要に応じて、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の５〜８員環に縮合され、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する；
環Ｂは、必要に応じて置換した５〜６員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、ここで、該環は、結合位置に隣接した位置に、第一置換基−Ｎ（Ｒ１）２を有し、そして必要に応じて、２個までの追加置換基で置換されている；
Ｗは、窒素またはＣＲ４から選択され、そしてＸは、窒素またはＣＨから選択され、ここで、ＷおよびＸの少なくとも１個は、窒素である；
Ｒ１は、ＲまたはＲ２から選択される；
Ｒ２は、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−ＣＯＮ（Ｒ）２から選択される；
Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、Ｃ１〜６脂肪族、３〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環から選択され、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有するか、または同一窒素上の２個のＲ基は、それに結合した窒素と一緒になって、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、該複素環またはヘテロアリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｔ−ＣＮまたはＬ−Ｒから選択される；
Ｔは、原子価結合または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖である；
Ｌは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−または−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられる；そして
Ｒ４は、Ｌ−Ｒ、−ハロ、Ｔ−ＮＯ２、Ｔ−ＣＮから選択される、
方法。
（項目２）
環Ａが、以下の環ａ〜ｋからなる群から選択される必要に応じて置換した環である、項目１に記載の方法：
【化２】
。
（項目３）
前記環Ａが、必要に応じて置換したベンゾ環である、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記化合物が、式ＩａまたはＩｂまたはそれらの薬学的に受容可能な塩である、項目３に記載の方法：
【化３】
。
（項目５）
Ｒ１が、Ｒ、−ＳＯ２Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒから選択され、
Ｒ３が、Ｔ−ＣＮまたはＬ−Ｒから選択され、
Ｌが、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｌのメチレン単位が、必要に応じて、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｏ−で置き換えられ、
Ｒが、水素または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、Ｃ１〜４脂肪族、３〜６員複素環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され、該複素環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜２個のヘテロ原子を有し、そして該ヘテロアリール環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有し、そして
Ｔが、Ｃ１〜４アルキリデン鎖である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記疾患が、糖尿病、アルツハイマー病または精神分裂病から選択される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記疾患が、移植拒絶、アレルギー、関節リウマチまたは白血病から選択される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記疾患が、移植拒絶または関節リウマチから選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
さらに、単一用量形態または複数用量形態のいずれかとして、追加治療薬を投与する工程を包含する、項目１に記載の方法。
（項目１０）
（ａ）患者；または（ｂ）生体試料において、ＧＳＫ−３またはＬｃｋキナーゼを阻害する方法であって、該方法は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を該患者に投与するかまたは該生体試料と接触させる工程を包含する：
【化４】
ここで：
環Ａは、必要に応じて置換した部分不飽和または完全不飽和の５〜７員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで、環Ａは、必要に応じて、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の５〜８員環に縮合され、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する；
環Ｂは、必要に応じて置換した５〜６員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、ここで、該環は、結合位置に隣接した位置に、第一置換基−Ｎ（Ｒ１）２を有し、そして必要に応じて、２個までの追加置換基で置換されている；
Ｗは、窒素またはＣＲ４から選択され、そしてＸは、窒素またはＣＨから選択され、ここで、ＷおよびＸの少なくとも１個は、窒素である；
Ｒ１は、ＲまたはＲ２から選択される；
Ｒ２は、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−ＣＯＮ（Ｒ）２から選択される；
Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、Ｃ１〜６脂肪族、３〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環から選択され、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有するか、または同一窒素上の２個のＲ基は、それに結合した窒素と一緒になって、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、該複素環またはヘテロアリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｔ−ＣＮまたはＬ−Ｒから選択される；
Ｔは、原子価結合または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖である；
Ｌは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−または−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられる；そして
Ｒ４は、Ｌ−Ｒ、−ハロ、Ｔ−ＮＯ２、Ｔ−ＣＮから選択される、
方法。
（項目１１）
式ＩａまたはＩｂの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化５】
ここで：
環Ａは、必要に応じて置換した部分不飽和または完全不飽和の５〜７員環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで、環Ａは、必要に応じて、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の５〜８員環に縮合され、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ１は、ＲまたはＲ２から選択される；
Ｒ２は、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒまたは−ＣＯＮ（Ｒ）２から選択される；
Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、Ｃ１〜６脂肪族、３〜６員の飽和、部分不飽和またはアリール環であり、該環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有するか、または同一窒素上の２個のＲ基は、それに結合した窒素と一緒になって、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、該複素環またはヘテロアリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｔ−ＣＮまたはＬ−Ｒから選択される；
Ｔは、原子価結合または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖である；そして
Ｌは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−または−ＮＲＳＯ２ＮＲ−で置き換えられる；
但し、該化合物は、以下からなる群の１個以外である：
４−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１）；
４−（１−プロプ−２−イニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（１−２）；
４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−３）；
４−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−４）；
［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸（１−５）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド（Ｉ−６）；
４−（１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−７）；
４−［１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−８）；
４−（１−アリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−９）；
４−［１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１０）；
４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１１）；
４−［１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１２）；
［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトニトリル（Ｉ−１３）；
４−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１４）；
４−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１５）；
４−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（１−１６）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（１−１７）；
４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−１８）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド（１−１９）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル（Ｉ−２０）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−２１）；
４−［１−（３−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−２２）；
４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ブチロニトリル（１−２３）；
４−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−５５）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−６１）；
４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イルアミン（Ｉ−６２）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−ビフェニル−２−イル−アセトアミド（Ｉ−６３）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−アセトアミド（１−６４）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アセトアミド（Ｉ−６５）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−６６）；
２−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−７０）；
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−フェニルアミン（Ｉ−７１）；
Ｎ−［４−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（Ｉ−７２）；
Ｎ−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−７３）；
Ｎ−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−プロピオンアミド（Ｉ−７４）；
Ｎ−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−イソブチルアミド（Ｉ−７５）；および
Ｎ−［４−（１−シアノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フラザン−３−イル］−アセトアミド（Ｉ−７６）。
（項目１２）
Ｒ１が、Ｒ、−ＳＯ２Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒから選択され、
Ｒ３が、Ｔ−ＣＮまたはＬ−Ｒから選択され、
Ｌが、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｌのメチレン単位が、必要に応じて、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｏ−で置き換えられ、
Ｒが、水素または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、Ｃ１〜４脂肪族、３〜６員複素環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され、該複素環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜２個のヘテロ原子を有し、そして該ヘテロアリール環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有し、そして
Ｔが、Ｃ１〜４アルキリデン鎖である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１が、Ｒ、−ＳＯ２Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
Ｒが、水素または必要に応じて置換したＣ１〜４脂肪族基であり、
Ｒ３が、水素、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２＝ＣＨ２、イソプロピル、−（ＣＨ２）３ＣＮ、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＦ３、イソブチル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＥｔ）２、エチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨｔ−ブチル、または必要に応じて置換したベンジルまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル基である、そして
該ベンゾ環上の任意の置換可能炭素が、別個に、必要に応じて、クロロ、ブロモ、メチル、−ＣＦ３、ニトロ、ｔ−ブチル、メトキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、ヒドロキシ、アミノまたは−ＯＣＨ２ＣＮで置換されている、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
前記化合物が、以下の表１の化合物から選択される、項目１１に記載の化合物：
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
。
（項目１５）
項目１１に記載の化合物の有効量および薬学的に受容可能な担体を含有する、組成物。
（項目１６）
さらなる追加治療薬を含有する、項目１５に記載の組成物。
（項目１７）
神経障害、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流／虚血、脳卒中または脱毛症から選択される疾患、障害または病気を治療するかその症状を軽減する方法であって、それが必要な患者に、項目１５に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１８）
前記疾患が、神経障害から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記疾患が、脳卒中である、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記疾患が、移植拒絶、アレルギー、関節リウマチまたは白血病から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目２１）
前記疾患が、移植拒絶または関節リウマチから選択される、項目２０に記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載の発明。
【請求項１】
本明細書中に記載の発明。
【公開番号】特開２０１０−１３２６９７（Ｐ２０１０−１３２６９７Ａ）
【公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−４３５５７（Ｐ２０１０−４３５５７）
【出願日】平成２２年２月２６日（２０１０．２．２６）
【分割の表示】特願２００３−５６６００２（Ｐ２００３−５６６００２）の分割
【原出願日】平成１５年２月６日（２００３．２．６）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月２６日（２０１０．２．２６）
【分割の表示】特願２００３−５６６００２（Ｐ２００３−５６６００２）の分割
【原出願日】平成１５年２月６日（２００３．２．６）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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