ＮＯＳ阻害活性を有する置換インドール化合物
本発明は、一酸化窒素合成酵素(NOS)5の阻害剤、特に、その他のNOSアイソフォームに優先して神経型一酸化窒素合成酵素(nNOS)を選択的に阻害するものを特徴とする。本発明のNOS阻害剤は、単独で、またはその他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、例えば卒中、再潅流傷害、神経変性、頭部外傷、CABG、前兆を伴うおよび伴わない片頭痛、異痛を伴う片頭痛、中枢性卒中後痛(CPSP)、神経障害性疼痛、モルヒネ/オピオイド誘導耐性および痛覚過敏などの状態の治療または予防に使用できる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式を有する化合物
【化１】
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
[式中、
R1は、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜4アルカリールまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R2およびR3のそれぞれは、独立に、H、Hal、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、置換されていてもよいC2〜9架橋ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜4架橋アルクヘテロシクリル、置換されていてもよいC2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R4およびR7のそれぞれは、独立に、H、F、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシであり、
R5は、H、R5AC(NH)NH(CH2)r5またはR5ANHC(S)NH(CH2)r5であり、ここで、r5は0から2の整数であり、R5Aは、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、置換されていてもよいC2〜9ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜6チオアルコキシ、置換されていてもよいC1〜4チオアルカリール、置換されていてもよいアリーロイルまたは置換されていてもよいC1〜4チオアルクヘテロシクリルであり、
R6は、HまたはR6AC(NH)(CH2)r6またはR6ANHC(S)NH(CH2)r6であり、ここで、r6は0から2の整数であり、R6Aは、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、置換されていてもよいC2〜9ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜6チオアルコキシ、置換されていてもよいC1〜4チオアルカリール、置換されていてもよいアリーロイルまたは置換されていてもよいC1〜4チオアルクヘテロシクリルであり、
ここで、R5およびR6の一方(しかし両方ではない)はHである]。
【請求項２】
R1が、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜4アルカリールまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R2およびR3のそれぞれが、独立に、H、Hal、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、置換されていてもよいC2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R4およびR7のそれぞれが、独立に、H、F、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシであり、
R5がHまたはR5AC(NH)NH(CH2)r5であり、ここで、r5は0から2の整数であり、R5Aは、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、置換されていてもよいC2〜9ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜6チオアルコキシ、置換されていてもよいC1〜4チオアルカリールまたは置換されていてもよいC1〜4チオアルクヘテロシクリルであり、
R6がHまたはR6AC(NH)(CH2)r6であり、ここで、r6は0から2の整数であり、R6Aは、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、置換されていてもよいC2〜9ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜6チオアルコキシ、置換されていてもよいC1〜4チオアルカリールまたは置換されていてもよいC1〜4チオアルクヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R5Aが、メチル、フルオロメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、チオメトキシ、チオエトキシ、チオ-n-プロピルオキシ、チオ-i-プロピルオキシ、チオ-n-ブチルオキシ、チオ-i-ブチルオキシ、チオ-t-ブチルオキシ、フェニル、ベンジル、2-チエニル、3-チエニル、2-フラニル、3-フラニル、2-オキサゾール、4-オキサゾール、5-オキサゾール、2-チアゾール、4-チアゾール、5-チアゾール、2-イソオキサゾール、3-イソオキサゾール、4-イソオキサゾール、2-イソチアゾール、3-イソチアゾールおよび4-イソチアゾールである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
R6Aが、メチル、フルオロメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、チオメトキシ、チオエトキシ、チオ-n-プロピルオキシ、チオ-i-プロピルオキシ、チオ-n-ブチルオキシ、チオ-i-ブチルオキシ、チオ-t-ブチルオキシ、フェニル、ベンジル、2-チエニル、3-チエニル、2-フラニル、3-フラニル、2-オキサゾール、4-オキサゾール、5-オキサゾール、2-チアゾール、4-チアゾール、5-チアゾール、2-イソオキサゾール、3-イソオキサゾール、4-イソオキサゾール、2-イソチアゾール、3-イソチアゾールおよび4-イソチアゾールである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項５】
R1、R2およびR3の1個または複数がHではない、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項６】
R1が(CH2)m1X1であり、ここで、X1は以下の群から選択される、請求項1または2に記載の化合物
【化２】
[式中、
R1AおよびR1Bのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R1CおよびR1Dのそれぞれは、独立に、H、OH、CO2R1EまたはNR1FR1Gであり、ここで、R1E、R1FおよびR1Gのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであるか、R1CとR1Dは、それらが結合している炭素と一緒になってC=Oであり、
Z1は、NR1H、NC(O)R1H、NC(O)OR1H、NC(O)NHR1H、NC(S)R1H、NC(S)NHR1H、NS(O)2R1H、O、S、S(O)またはS(O)2であり、ここで、R1Hは、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
m1は2から6の整数であり、
n1は1から4の整数であり、
p1は0から2の整数であり、
q1は0から5の整数である]。
【請求項７】
R2が(CH2)mX2であり、ここで、X2は以下の群から選択される、請求項1または2に記載の化合物
【化３】
[式中、
R2AおよびR2Bのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R2CおよびR2Dのそれぞれは、独立に、H、OH、CO2R2EまたはNR2FR2Gであり、ここで、R2E、R2FおよびR2Gのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであるか、R2CとR2Dは、それらが結合している炭素と一緒になってC=Oであり、
Z2は、NR2H、NC(O)R2H、NC(O)OR2H、NC(O)NHR2H、NC(S)R2H、NC(S)NHR2H、NS(O)2R2H、O、S、S(O)またはS(O)2であり、ここで、R2Hは、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
m2は0から6の整数であり、
n2は1から4の整数であり、
p2は0から2の整数であり、
q2は0から5の整数である]。
【請求項８】
R3が(CH2)mX3であり、ここで、X3は以下の群から選択される、請求項1または2に記載の化合物
【化４】
[式中、
R3AおよびR3Bのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R3CおよびR3Dのそれぞれは、独立に、H、OH、CO2R3EまたはNR3FR3Gであり、ここで、R3E、R3FおよびR3Gのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであるか、R3CとR3Dは、それらが結合している炭素と一緒になってC=Oであり、
Z3は、NR3H、NC(O)R3H、NC(O)OR3H、NC(O)NHR3H、NC(S)R3H、NC(S)NHR3H、NS(O)2R3H、O、S、S(O)またはS(O)2であり、ここで、R3Hは、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
m3は0から6の整数であり、
n3は1から4の整数であり、
p3は0から2の整数であり、
q3は0から5の整数である]。
【請求項９】
R1が(CH2)mX1であり、ここで、X1は以下の群から選択される、請求項1または2に記載の化合物
【化５】
[式中、
R3CおよびR3Dのそれぞれは、独立に、H、OH、CO2R3EまたはNR3FR3Gであり、ここで、R3E、R3FおよびR3Gのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであるか、R3CとR3Dは、それらが結合している炭素と一緒になってC=Oであり、
Z3はNC(NH)R3Hであり、ここで、R3Hは、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
m3は0から6の整数であり、
n3は1から4の整数であり、
p3は0から2の整数であり、
q3は0から5の整数である]。
【請求項１０】
R2が(CH2)mX2であり、ここで、X2は以下の群から選択される、請求項1または2に記載の化合物
【化６】
[式中、
R3CおよびR3Dのそれぞれは、独立に、H、OH、CO2R3EまたはNR3FR3Gであり、ここで、R3E、R3FおよびR3Gのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであるか、R3CとR3Dは、それらが結合している炭素と一緒になってC=Oであり、
Z3はNC(NH)R3Hであり、ここで、R3Hは、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
m3は0から6の整数であり、
n3は1から4の整数であり、
p3は0から2の整数であり、
q3は0から5の整数である]。
【請求項１１】
R3が(CH2)mX3であり、ここで、X3は以下の群から選択される、請求項1または2に記載の化合物
【化７】
[式中、
R3CおよびR3Dのそれぞれは、独立に、H、OH、CO2R3EまたはNR3FR3Gであり、ここで、R3E、R3FおよびR3Gのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであるか、R3CとR3Dは、それらが結合している炭素と一緒になってC=Oであり、
Z3はNC(NH)R3Hであり、ここで、R3Hは、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
m3は0から6の整数であり、
n3は1から4の整数であり、
p3は0から2の整数であり、
q3は0から5の整数である]。
【請求項１２】
R2が以下のものである、請求項6に記載の化合物
【化８】
[式中、
R2J2、R2J3、R2J4、R2J5、R2J6およびR2J7のそれぞれは、独立に、C1〜6アルキル;OH;C1〜6アルコキシ;SH;C1〜6チオアルコキシ;ハロ;NO2;CN;CF3;OCF3;NR2JaR2Jb(R2JaおよびR2Jbのそれぞれは、独立に、HまたはC1〜6アルキルである);C(O)R2Jc(R2JcはHまたはC1〜6アルキルである);CO2R2Jd(R2JdはHまたはC1〜6アルキルである);テトラゾリル;C(O)NR2JeR2Jf(R2JeおよびR2Jfのそれぞれは、独立に、HまたはC1〜6アルキルである);OC(O)R2Jg(R2JgはC1〜6アルキルである);NHC(O)R2Jh(R2JhはHまたはC1〜6アルキルである);SO3H;S(O)2NR2JiR2Jj(R2JiおよびR2Jjのそれぞれは、独立に、HまたはC1〜6アルキルである);S(O)R2Jk(R2JkはC1〜6アルキルである);およびS(O)2R2Jl(R2JlはC1〜6アルキルである)である]。
【請求項１３】
R3が以下のものである、請求項6に記載の化合物
【化９】
[式中、
R3J2、R3J3、R3J4、R3J5、R3J6およびR3J7のそれぞれは、独立に、C1〜6アルキル;OH;C1〜6アルコキシ;SH;C1〜6チオアルコキシ;ハロ;NO2;CN;CF3;OCF3;NR3JaR3Jb(R3JaおよびR3Jbのそれぞれは、独立に、HまたはC1〜6アルキルである);C(O)R3Jc(R3JcはHまたはC1〜6アルキルである);CO2R3Jd(R3JdはHまたはC1〜6アルキルである);テトラゾリル;C(O)NR3JeR3Jf(R3JeおよびR3Jfのそれぞれは、独立に、HまたはC1〜6アルキルである);OC(O)R3Jg(R3JgはC1〜6アルキルである);NHC(O)R3Jh(R3JhはHまたはC1〜6アルキルである);SO3H;S(O)2NR3JiR3Jj(R3JiおよびR3Jjのそれぞれは、独立に、HまたはC1〜6アルキルである);S(O)R3Jk(R3JkはC1〜6アルキルである);およびS(O)2R3Jl(R3JlはC1〜6アルキルである)である]。
【請求項１４】
2-エチル-1-(1H-インドール-5-イル)-イソチオ尿素;N-(1H-インドール-5-イル)-チオフェン-2-カルボキサミジン;N-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インドール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;N-{1-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-1H-インドール-6-イル}-チオフェン-2-カルボキサミジン;1-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インドール-6-イル]-2-エチル-イソチオ尿素;N-[1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;N-(1-フェネチル-1H-インドール-6-イル)-チオフェン-2-カルボキサミジン;N-[3-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;N-(1-{2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチルアミノ]-エチル}-1H-インドール-6-イル)-チオフェン-2-カルボキサミジン;(+)-N-{1-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-1H-インドール-6-イル}-チオフェン-2-カルボキサミジン;(-)-N-{1-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-1H-インドール-6-イル}-チオフェン-2-カルボキサミジン;N-[1-(1-メチル-アゼパン-4-イル)-1H-インドール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;およびN-[1-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジンからなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項１５】
R1またはR3が以下のものである、請求項1に記載の化合物
【化１０】
[式中、
ZはNRXであり、oは0〜3の整数であり、pは1から2の整数であり、qは0から2の整数であり、rは0から1の整数であり、sは1から3の整数であり、uは0から1の整数であり、tは5から7の整数であり、ここで、前記R1またはR3置換基は、0から6個の炭素-炭素二重結合または0もしくは1個の炭素-窒素二重結合を含む]。
【請求項１６】
内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)または誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)よりも神経型一酸化窒素合成酵素(nNOS)を選択的に阻害する、請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
eNOSおよびiNOSの両方よりもnNOSを選択的に阻害する、請求項15に記載の化合物。
【請求項１８】
次式を有する、請求項1または2に記載の化合物
【化１１】
[式中、XはOまたはSである]。
【請求項１９】
次式を有する、請求項1または2に記載の化合物
【化１２】
[式中、XはOまたはSである]。
【請求項２０】
次式を有する、請求項1に記載の化合物。
【化１３】
【請求項２１】
次式を有する、請求項1に記載の化合物。
【化１４】
【請求項２２】
前記請求項のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
一酸化窒素合成酵素(NOS)の作用によって引き起こされた哺乳動物の状態を治療する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
前記状態が、(前兆を伴うおよび伴わない)片頭痛、慢性緊張型頭痛(CTTH)、異痛を伴う片頭痛、神経障害性疼痛、卒中後の疼痛、慢性頭痛、慢性疼痛、急性脊髄損傷、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、糖尿病性腎症、炎症性疾患、卒中、再潅流傷害、頭部外傷、心原性ショック、CABG関連神経損傷、HCA、AIDS関連認知症、神経毒性、パーキンソン病、アルツハイマー病、ALS、ハンチントン病、多発性硬化症、メタンフェタミン誘導神経毒性、薬物中毒、モルヒネ/オピオイド誘導耐性、依存、痛覚過敏または離脱症状、エタノール耐性、依存または離脱症状、癲癇、不安、鬱病、注意欠陥多動性障害または精神病である、請求項23に記載の方法。
【請求項２６】
前記状態が、卒中、再潅流傷害、神経変性、頭部外傷、CABG関連神経損傷、(前兆を伴うおよび伴わない)片頭痛、異痛を伴う片頭痛、慢性緊張型頭痛、神経障害性疼痛、卒中後の疼痛、オピオイド誘導痛覚過敏または慢性疼痛である、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が3,5-置換インドールであり、前記状態が片頭痛または慢性緊張型頭痛である、請求項23に記載の方法。
【請求項２８】
前記哺乳動物にオピオイドを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項２９】
前記オピオイドが、アルフェタニル、ブトルファノール、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、デキストロプロポキシフェン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、ロペラミド、レボルファノール、レボメサドン、メペリジン、メプタジノール、メサドン、モルヒネ、モルヒネ-6-グルクロニド、ナルブフィン、ナロキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スルフェンタニル、チリジンおよびトラマドールである、請求項27に記載の方法。
【請求項３０】
前記哺乳動物に抗鬱剤を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗鬱剤が選択的セロトニン再取込み阻害剤である、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
選択的セロトニン再取込み阻害剤が、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンまたはセルトラリンである、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗鬱剤がノルエピネフリン再取込み阻害剤である、請求項30に記載の方法。
【請求項３４】
前記ノルエピネフリン再取込み阻害剤が、アミトリプチリン、デスメチルアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、酸化イミプラミン、トリミプラミン;アジナゾラム、アミルトリプチリノキシド、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アミネプチン、ブトリプチリン、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、フルアシジン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルクロリプラミン、ノキシプチリン、オピプラモール、ペルラピン、ピゾチリン、プロピゼピン、キヌプラミン、レボキセチンまたはチアネプチンである、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗鬱剤が選択的ノルアドレナリン/ノルエピネフリン再取込み阻害剤である、請求項30に記載の方法。
【請求項３６】
選択的ノルアドレナリン/ノルエピネフリン再取込み阻害剤が、アトモキセチン、ブプロピオン、レボキセチンまたはトモキセチンである、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗鬱剤が二成分セロトニン/ノルエピネフリン再取込み阻害剤である、請求項30に記載の方法。
【請求項３８】
前記二成分セロトニン/ノルエピネフリン再取込み阻害剤が、デュロキセチン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ネファゾドンまたはベンラファキシンである、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗鬱剤がモノアミン酸化酵素阻害剤である、請求項30に記載の方法。
【請求項４０】
前記モノアミン酸化酵素阻害剤が、アミフラミン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、M-3-PPC(Draxis)、モクロベミド、パルギリン、フェネルジン、トラニルシプラミンまたはバノキセリンである、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗鬱剤が可逆性モノアミン酸化酵素タイプA阻害剤である、請求項30に記載の方法。
【請求項４２】
前記可逆性モノアミン酸化酵素タイプA阻害剤が、バジナプリン、ベフロキサトン、ブロファロミン、シモキサトンまたはクロルギリンである、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗鬱剤が三環系である、請求項30に記載の方法。
【請求項４４】
前記三環系が、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリンまたはトリミプラミンである、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗鬱剤が、アジナゾラム、アラプロクラート、アミネプチン、アミトリプチリン/クロルジアゼポキシドの組合せ、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドロキシドパ、エネフェキシン、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、イダゾキサン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、レボプロチリン、リチウム、リトキセチン;ロフェプラミン、メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モンチレリン、ネブラセタム、ネフォパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、オロチレリン、オキサフロザン、ピナゼパム、ピルリンドン、ピゾチリン、リタンセリン、ロリプラム、セルクロレミン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン、チアネプチン、チフルカルビン、トラゾドン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、ベラリプリド、ビロキサジン、ビクアリン、ジメリジンまたはオルゾメトラピンである、請求項30に記載の方法。
【請求項４６】
前記哺乳動物に抗癲癇剤を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗癲癇剤が、カルバマゼピン、フルピルチン、ガバペンチン、ラモトリジン、オキシカルバゼピン、フェニロイン、レチガビン、トピラメートまたはバルプロエートである、請求項46に記載の方法。
【請求項４８】
前記哺乳動物に非ステロイド抗炎症薬(NSAID)を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項４９】
前記NSAIDが、アセメタシン、アスピリン、セレコキシブ、デラコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エテンズアミド、エトフェナメート、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルフェナミン酸、フルルビプロフェン、ロナゾラク、ロルノキシカム、イブプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、ナブメトン、ニフルミン酸、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、メロキシカム、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プロパセタモール、プロピフェナゾン、ロフェコキシブ、サリチルアミド、スプロフェン、チアプロフェン酸、テノキシカム、バルデコキシブ、4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、N-[2-(シクロヘキシルオキシ)-4-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3(2H)-ピリダジノンおよび2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-シクロペンテン-1-オン)である、請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
前記哺乳動物に抗不整脈剤を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項５１】
前記哺乳動物にGABA-Bアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項５２】
前記哺乳動物にα-2-アドレナリン受容体アゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項５３】
前記哺乳動物にセロトニン5HT1B/1Dアゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項５４】
前記セロトニン5HT1B/1Dアゴニストが、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンまたはゾルミトリプタンである、請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
前記哺乳動物にN-メチル-D-アスパルテートアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項５６】
前記N-メチル-D-アスパルテートアンタゴニストが、アマンタジン;アプチガネル;ベソンプロジル;ブジピン;コナントキンG;デルセミン;デキサナビノール;デキストロメトルファン;デキストロプロポキシフェン;フェルバメート;フルオロフェルバメート;ガシクリジン;グリシン;イペノキサゾン;カイトセファリン;ケタミン;ケトベミドン;ラニセミン;リコスチネル;ミダフォテル;メマンチン;D-メサドン;D-モルヒネ;ミルナシプラン;ネラメキサン;オルフェナドリン;レマセミド;スルファゾシン;FPL-12,495(ラセミド代謝産物);トピラメート;(αR)-α-アミノ-5-クロロ-1-(ホスホノメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-プロパン酸;1-アミノシクロペンタン-カルボン酸;[5-(アミノメチル)-2-[[[(5S)-9-クロロ-2,3,6,7-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-1H-,5H-ピリド[1,2,3-de]キノキサリン-5-イル]アセチル]アミノ]フェノキシ]-酢酸;α-アミノ-2-(2-ホスホノエチル)-シクロヘキサンプロパン酸;α-アミノ-4-(ホスホノメチル)-ベンゼン酢酸;(3E)-2-アミノ-4-(ホスホノメチル)-3-ヘプテン酸;3-[(1E)-2-カルボキシ-2-フェニルエテニル]-4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸;2-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-エタンアミニウムとの8-クロロ-2,3-ジヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,4-ジオン5-オキシド塩;N'-[2-クロロ-5-(メチルチオ)フェニル]-N-メチル-N-[3-(メチルチオ)フェニル]-グアニジン;N'-[2-クロロ-5-(メチルチオ)フェニル]-N-メチル-N-[3-[(R)-メチルスルフィニル]フェニル]-グアニジン;6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-9-メチル-2,3-ジオキソ-1H-インデノ[1,2-b]ピラジン-9-酢酸;7-クロロチオキヌレン酸;(3S,4aR,6S,8aR)-デカヒドロ-6-(ホスホノメチル)-3-イソキノリンカルボン酸;(-)-6,7-ジクロロ-1,4-ジヒドロ-5-[3-(メトキシメチル)-5-(3-ピリジニル)-4-H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-2,3-キノキサリンジオン;4,6-ジクロロ-3-[(E)-(2-オキソ-1-フェニル-3-ピロリジニリデン)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸;(2R,4S)-rel-5,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-[[(フェニルアミノ)カルボニル]アミノ]-2-キノリンカルボン酸;(3R,4S)-rel-3,4-ジヒドロ-3-[4-ヒドロキシ-4-(フェニルメチル)-1-ピペリジニル]-2H-1-ベンゾピラン-4,7-ジオール;2-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ]-アセトアミド;1,4-ジヒドロ-6-メチル-5-[(メチルアミノ)メチル]-7-ニトロ-2,3-キノキサリンジオン;[2-(8,9-ジオキソ-2,6-ジアザビシクロ[5.2.0]ノン-1(7)-エン-2-イル)エチル]-ホスホン酸;(2R,6S)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-3-[(2S)-2-メトキシプロピル]-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンザゾシン-9-オール;2-ヒドロキシ-5-[[(ペンタフルオロフェニル)メチル]アミノ]-安息香酸;1-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)エチル]-4-[(4-メチルフェニル)メチル]-4-ピペリジノール;1-[4-(1H-イミダゾール-4-イル)-3-ブチニル]-4-(フェニルメチル)-ピペリジン;2-メチル-6-(フェニルエチニル)-ピリジン;3-(ホスホノメチル)-L-フェニルアラニン;または3,6,7-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-N-フェニル-1H,5H-ピリド[1,2,3-de]キノキサリン-5-アセトアミドである、請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
前記哺乳動物にコレシストキニンBアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項５８】
前記哺乳動物にサブスタンスPアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項５９】
前記哺乳動物に抗炎症性化合物を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項６０】
前記抗炎症性化合物が、アスピリン、セレコキシブ、コルチゾン、デラコキシブ、ジフルニサル、エトリコキシブ、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾロン、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メフェナミン酸、メロキシカム、フェニルブタゾン、ロフェコキシブ、スプロフェン、バルデコキシブ、4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、N-[2-(シクロヘキシルオキシ)-4-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3(2H)-ピリダジノンまたは2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-シクロペンテン-1-オンである、請求項59に記載の方法。
【請求項６１】
前記哺乳動物に、DHP感受性L型カルシウムチャネルアンタゴニスト、ωコノトキシン感受性N型カルシウムチャネルアンタゴニストまたはP/Q型カルシウムチャネルアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項６２】
前記哺乳動物にアデノシンキナーゼアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項６３】
前記哺乳動物にアデノシン受容体A1アゴニスト、アデノシン受容体A2aアンタゴニストまたはアデノシン受容体A3アゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項６４】
前記哺乳動物にアデノシンデアミナーゼ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項６５】
前記哺乳動物にアデノシンヌクレオシド輸送阻害剤を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項６６】
前記哺乳動物にバニロイドVR1受容体アゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項６７】
前記哺乳動物にカンナビノイドCB1/CB2アゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項６８】
前記哺乳動物にAMPA受容体アンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項６９】
前記哺乳動物にカイネート受容体アンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項７０】
前記哺乳動物にナトリウムチャネルブロッカーを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項７１】
前記哺乳動物にニコチン酸アセチルコリン受容体アゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項７２】
前記哺乳動物に、KATPカリウムチャネル、Kv1.4カリウムチャネル、Ca2+活性化カリウムチャネル、SKカリウムチャネル、BKカリウムチャネル、IKカリウムチャネルまたはKCNQ2/3カリウムチャネル開口剤を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項７３】
前記哺乳動物に、ムスカリンM3アンタゴニスト、ムスカリンM1アゴニストまたはムスカリンM2/M3部分アゴニスト/アンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項７４】
前記哺乳動物に抗酸化剤を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項１】
次式を有する化合物
【化１】
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
[式中、
R1は、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜4アルカリールまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R2およびR3のそれぞれは、独立に、H、Hal、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、置換されていてもよいC2〜9架橋ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜4架橋アルクヘテロシクリル、置換されていてもよいC2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R4およびR7のそれぞれは、独立に、H、F、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシであり、
R5は、H、R5AC(NH)NH(CH2)r5またはR5ANHC(S)NH(CH2)r5であり、ここで、r5は0から2の整数であり、R5Aは、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、置換されていてもよいC2〜9ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜6チオアルコキシ、置換されていてもよいC1〜4チオアルカリール、置換されていてもよいアリーロイルまたは置換されていてもよいC1〜4チオアルクヘテロシクリルであり、
R6は、HまたはR6AC(NH)(CH2)r6またはR6ANHC(S)NH(CH2)r6であり、ここで、r6は0から2の整数であり、R6Aは、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、置換されていてもよいC2〜9ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜6チオアルコキシ、置換されていてもよいC1〜4チオアルカリール、置換されていてもよいアリーロイルまたは置換されていてもよいC1〜4チオアルクヘテロシクリルであり、
ここで、R5およびR6の一方(しかし両方ではない)はHである]。
【請求項２】
R1が、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜4アルカリールまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R2およびR3のそれぞれが、独立に、H、Hal、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、置換されていてもよいC2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R4およびR7のそれぞれが、独立に、H、F、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシであり、
R5がHまたはR5AC(NH)NH(CH2)r5であり、ここで、r5は0から2の整数であり、R5Aは、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、置換されていてもよいC2〜9ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜6チオアルコキシ、置換されていてもよいC1〜4チオアルカリールまたは置換されていてもよいC1〜4チオアルクヘテロシクリルであり、
R6がHまたはR6AC(NH)(CH2)r6であり、ここで、r6は0から2の整数であり、R6Aは、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、置換されていてもよいC2〜9ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリル、置換されていてもよいC1〜6チオアルコキシ、置換されていてもよいC1〜4チオアルカリールまたは置換されていてもよいC1〜4チオアルクヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R5Aが、メチル、フルオロメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、チオメトキシ、チオエトキシ、チオ-n-プロピルオキシ、チオ-i-プロピルオキシ、チオ-n-ブチルオキシ、チオ-i-ブチルオキシ、チオ-t-ブチルオキシ、フェニル、ベンジル、2-チエニル、3-チエニル、2-フラニル、3-フラニル、2-オキサゾール、4-オキサゾール、5-オキサゾール、2-チアゾール、4-チアゾール、5-チアゾール、2-イソオキサゾール、3-イソオキサゾール、4-イソオキサゾール、2-イソチアゾール、3-イソチアゾールおよび4-イソチアゾールである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
R6Aが、メチル、フルオロメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、チオメトキシ、チオエトキシ、チオ-n-プロピルオキシ、チオ-i-プロピルオキシ、チオ-n-ブチルオキシ、チオ-i-ブチルオキシ、チオ-t-ブチルオキシ、フェニル、ベンジル、2-チエニル、3-チエニル、2-フラニル、3-フラニル、2-オキサゾール、4-オキサゾール、5-オキサゾール、2-チアゾール、4-チアゾール、5-チアゾール、2-イソオキサゾール、3-イソオキサゾール、4-イソオキサゾール、2-イソチアゾール、3-イソチアゾールおよび4-イソチアゾールである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項５】
R1、R2およびR3の1個または複数がHではない、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項６】
R1が(CH2)m1X1であり、ここで、X1は以下の群から選択される、請求項1または2に記載の化合物
【化２】
[式中、
R1AおよびR1Bのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R1CおよびR1Dのそれぞれは、独立に、H、OH、CO2R1EまたはNR1FR1Gであり、ここで、R1E、R1FおよびR1Gのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであるか、R1CとR1Dは、それらが結合している炭素と一緒になってC=Oであり、
Z1は、NR1H、NC(O)R1H、NC(O)OR1H、NC(O)NHR1H、NC(S)R1H、NC(S)NHR1H、NS(O)2R1H、O、S、S(O)またはS(O)2であり、ここで、R1Hは、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
m1は2から6の整数であり、
n1は1から4の整数であり、
p1は0から2の整数であり、
q1は0から5の整数である]。
【請求項７】
R2が(CH2)mX2であり、ここで、X2は以下の群から選択される、請求項1または2に記載の化合物
【化３】
[式中、
R2AおよびR2Bのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R2CおよびR2Dのそれぞれは、独立に、H、OH、CO2R2EまたはNR2FR2Gであり、ここで、R2E、R2FおよびR2Gのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであるか、R2CとR2Dは、それらが結合している炭素と一緒になってC=Oであり、
Z2は、NR2H、NC(O)R2H、NC(O)OR2H、NC(O)NHR2H、NC(S)R2H、NC(S)NHR2H、NS(O)2R2H、O、S、S(O)またはS(O)2であり、ここで、R2Hは、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
m2は0から6の整数であり、
n2は1から4の整数であり、
p2は0から2の整数であり、
q2は0から5の整数である]。
【請求項８】
R3が(CH2)mX3であり、ここで、X3は以下の群から選択される、請求項1または2に記載の化合物
【化４】
[式中、
R3AおよびR3Bのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
R3CおよびR3Dのそれぞれは、独立に、H、OH、CO2R3EまたはNR3FR3Gであり、ここで、R3E、R3FおよびR3Gのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであるか、R3CとR3Dは、それらが結合している炭素と一緒になってC=Oであり、
Z3は、NR3H、NC(O)R3H、NC(O)OR3H、NC(O)NHR3H、NC(S)R3H、NC(S)NHR3H、NS(O)2R3H、O、S、S(O)またはS(O)2であり、ここで、R3Hは、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
m3は0から6の整数であり、
n3は1から4の整数であり、
p3は0から2の整数であり、
q3は0から5の整数である]。
【請求項９】
R1が(CH2)mX1であり、ここで、X1は以下の群から選択される、請求項1または2に記載の化合物
【化５】
[式中、
R3CおよびR3Dのそれぞれは、独立に、H、OH、CO2R3EまたはNR3FR3Gであり、ここで、R3E、R3FおよびR3Gのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであるか、R3CとR3Dは、それらが結合している炭素と一緒になってC=Oであり、
Z3はNC(NH)R3Hであり、ここで、R3Hは、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
m3は0から6の整数であり、
n3は1から4の整数であり、
p3は0から2の整数であり、
q3は0から5の整数である]。
【請求項１０】
R2が(CH2)mX2であり、ここで、X2は以下の群から選択される、請求項1または2に記載の化合物
【化６】
[式中、
R3CおよびR3Dのそれぞれは、独立に、H、OH、CO2R3EまたはNR3FR3Gであり、ここで、R3E、R3FおよびR3Gのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであるか、R3CとR3Dは、それらが結合している炭素と一緒になってC=Oであり、
Z3はNC(NH)R3Hであり、ここで、R3Hは、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
m3は0から6の整数であり、
n3は1から4の整数であり、
p3は0から2の整数であり、
q3は0から5の整数である]。
【請求項１１】
R3が(CH2)mX3であり、ここで、X3は以下の群から選択される、請求項1または2に記載の化合物
【化７】
[式中、
R3CおよびR3Dのそれぞれは、独立に、H、OH、CO2R3EまたはNR3FR3Gであり、ここで、R3E、R3FおよびR3Gのそれぞれは、独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであるか、R3CとR3Dは、それらが結合している炭素と一緒になってC=Oであり、
Z3はNC(NH)R3Hであり、ここで、R3Hは、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル、置換されていてもよいC6〜10アリール、置換されていてもよいC1〜4アルカリール、C2〜9ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいC1〜4アルクヘテロシクリルであり、
m3は0から6の整数であり、
n3は1から4の整数であり、
p3は0から2の整数であり、
q3は0から5の整数である]。
【請求項１２】
R2が以下のものである、請求項6に記載の化合物
【化８】
[式中、
R2J2、R2J3、R2J4、R2J5、R2J6およびR2J7のそれぞれは、独立に、C1〜6アルキル;OH;C1〜6アルコキシ;SH;C1〜6チオアルコキシ;ハロ;NO2;CN;CF3;OCF3;NR2JaR2Jb(R2JaおよびR2Jbのそれぞれは、独立に、HまたはC1〜6アルキルである);C(O)R2Jc(R2JcはHまたはC1〜6アルキルである);CO2R2Jd(R2JdはHまたはC1〜6アルキルである);テトラゾリル;C(O)NR2JeR2Jf(R2JeおよびR2Jfのそれぞれは、独立に、HまたはC1〜6アルキルである);OC(O)R2Jg(R2JgはC1〜6アルキルである);NHC(O)R2Jh(R2JhはHまたはC1〜6アルキルである);SO3H;S(O)2NR2JiR2Jj(R2JiおよびR2Jjのそれぞれは、独立に、HまたはC1〜6アルキルである);S(O)R2Jk(R2JkはC1〜6アルキルである);およびS(O)2R2Jl(R2JlはC1〜6アルキルである)である]。
【請求項１３】
R3が以下のものである、請求項6に記載の化合物
【化９】
[式中、
R3J2、R3J3、R3J4、R3J5、R3J6およびR3J7のそれぞれは、独立に、C1〜6アルキル;OH;C1〜6アルコキシ;SH;C1〜6チオアルコキシ;ハロ;NO2;CN;CF3;OCF3;NR3JaR3Jb(R3JaおよびR3Jbのそれぞれは、独立に、HまたはC1〜6アルキルである);C(O)R3Jc(R3JcはHまたはC1〜6アルキルである);CO2R3Jd(R3JdはHまたはC1〜6アルキルである);テトラゾリル;C(O)NR3JeR3Jf(R3JeおよびR3Jfのそれぞれは、独立に、HまたはC1〜6アルキルである);OC(O)R3Jg(R3JgはC1〜6アルキルである);NHC(O)R3Jh(R3JhはHまたはC1〜6アルキルである);SO3H;S(O)2NR3JiR3Jj(R3JiおよびR3Jjのそれぞれは、独立に、HまたはC1〜6アルキルである);S(O)R3Jk(R3JkはC1〜6アルキルである);およびS(O)2R3Jl(R3JlはC1〜6アルキルである)である]。
【請求項１４】
2-エチル-1-(1H-インドール-5-イル)-イソチオ尿素;N-(1H-インドール-5-イル)-チオフェン-2-カルボキサミジン;N-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インドール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;N-{1-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-1H-インドール-6-イル}-チオフェン-2-カルボキサミジン;1-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インドール-6-イル]-2-エチル-イソチオ尿素;N-[1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;N-(1-フェネチル-1H-インドール-6-イル)-チオフェン-2-カルボキサミジン;N-[3-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;N-(1-{2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチルアミノ]-エチル}-1H-インドール-6-イル)-チオフェン-2-カルボキサミジン;(+)-N-{1-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-1H-インドール-6-イル}-チオフェン-2-カルボキサミジン;(-)-N-{1-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-1H-インドール-6-イル}-チオフェン-2-カルボキサミジン;N-[1-(1-メチル-アゼパン-4-イル)-1H-インドール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジン;およびN-[1-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1H-インドール-6-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジンからなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項１５】
R1またはR3が以下のものである、請求項1に記載の化合物
【化１０】
[式中、
ZはNRXであり、oは0〜3の整数であり、pは1から2の整数であり、qは0から2の整数であり、rは0から1の整数であり、sは1から3の整数であり、uは0から1の整数であり、tは5から7の整数であり、ここで、前記R1またはR3置換基は、0から6個の炭素-炭素二重結合または0もしくは1個の炭素-窒素二重結合を含む]。
【請求項１６】
内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)または誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)よりも神経型一酸化窒素合成酵素(nNOS)を選択的に阻害する、請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
eNOSおよびiNOSの両方よりもnNOSを選択的に阻害する、請求項15に記載の化合物。
【請求項１８】
次式を有する、請求項1または2に記載の化合物
【化１１】
[式中、XはOまたはSである]。
【請求項１９】
次式を有する、請求項1または2に記載の化合物
【化１２】
[式中、XはOまたはSである]。
【請求項２０】
次式を有する、請求項1に記載の化合物。
【化１３】
【請求項２１】
次式を有する、請求項1に記載の化合物。
【化１４】
【請求項２２】
前記請求項のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
一酸化窒素合成酵素(NOS)の作用によって引き起こされた哺乳動物の状態を治療する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
前記状態が、(前兆を伴うおよび伴わない)片頭痛、慢性緊張型頭痛(CTTH)、異痛を伴う片頭痛、神経障害性疼痛、卒中後の疼痛、慢性頭痛、慢性疼痛、急性脊髄損傷、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、糖尿病性腎症、炎症性疾患、卒中、再潅流傷害、頭部外傷、心原性ショック、CABG関連神経損傷、HCA、AIDS関連認知症、神経毒性、パーキンソン病、アルツハイマー病、ALS、ハンチントン病、多発性硬化症、メタンフェタミン誘導神経毒性、薬物中毒、モルヒネ/オピオイド誘導耐性、依存、痛覚過敏または離脱症状、エタノール耐性、依存または離脱症状、癲癇、不安、鬱病、注意欠陥多動性障害または精神病である、請求項23に記載の方法。
【請求項２６】
前記状態が、卒中、再潅流傷害、神経変性、頭部外傷、CABG関連神経損傷、(前兆を伴うおよび伴わない)片頭痛、異痛を伴う片頭痛、慢性緊張型頭痛、神経障害性疼痛、卒中後の疼痛、オピオイド誘導痛覚過敏または慢性疼痛である、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が3,5-置換インドールであり、前記状態が片頭痛または慢性緊張型頭痛である、請求項23に記載の方法。
【請求項２８】
前記哺乳動物にオピオイドを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項２９】
前記オピオイドが、アルフェタニル、ブトルファノール、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、デキストロプロポキシフェン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、ロペラミド、レボルファノール、レボメサドン、メペリジン、メプタジノール、メサドン、モルヒネ、モルヒネ-6-グルクロニド、ナルブフィン、ナロキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スルフェンタニル、チリジンおよびトラマドールである、請求項27に記載の方法。
【請求項３０】
前記哺乳動物に抗鬱剤を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗鬱剤が選択的セロトニン再取込み阻害剤である、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
選択的セロトニン再取込み阻害剤が、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンまたはセルトラリンである、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗鬱剤がノルエピネフリン再取込み阻害剤である、請求項30に記載の方法。
【請求項３４】
前記ノルエピネフリン再取込み阻害剤が、アミトリプチリン、デスメチルアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、酸化イミプラミン、トリミプラミン;アジナゾラム、アミルトリプチリノキシド、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アミネプチン、ブトリプチリン、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、フルアシジン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルクロリプラミン、ノキシプチリン、オピプラモール、ペルラピン、ピゾチリン、プロピゼピン、キヌプラミン、レボキセチンまたはチアネプチンである、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗鬱剤が選択的ノルアドレナリン/ノルエピネフリン再取込み阻害剤である、請求項30に記載の方法。
【請求項３６】
選択的ノルアドレナリン/ノルエピネフリン再取込み阻害剤が、アトモキセチン、ブプロピオン、レボキセチンまたはトモキセチンである、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗鬱剤が二成分セロトニン/ノルエピネフリン再取込み阻害剤である、請求項30に記載の方法。
【請求項３８】
前記二成分セロトニン/ノルエピネフリン再取込み阻害剤が、デュロキセチン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ネファゾドンまたはベンラファキシンである、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗鬱剤がモノアミン酸化酵素阻害剤である、請求項30に記載の方法。
【請求項４０】
前記モノアミン酸化酵素阻害剤が、アミフラミン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、M-3-PPC(Draxis)、モクロベミド、パルギリン、フェネルジン、トラニルシプラミンまたはバノキセリンである、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗鬱剤が可逆性モノアミン酸化酵素タイプA阻害剤である、請求項30に記載の方法。
【請求項４２】
前記可逆性モノアミン酸化酵素タイプA阻害剤が、バジナプリン、ベフロキサトン、ブロファロミン、シモキサトンまたはクロルギリンである、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗鬱剤が三環系である、請求項30に記載の方法。
【請求項４４】
前記三環系が、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリンまたはトリミプラミンである、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗鬱剤が、アジナゾラム、アラプロクラート、アミネプチン、アミトリプチリン/クロルジアゼポキシドの組合せ、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドロキシドパ、エネフェキシン、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、イダゾキサン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、レボプロチリン、リチウム、リトキセチン;ロフェプラミン、メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モンチレリン、ネブラセタム、ネフォパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、オロチレリン、オキサフロザン、ピナゼパム、ピルリンドン、ピゾチリン、リタンセリン、ロリプラム、セルクロレミン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン、チアネプチン、チフルカルビン、トラゾドン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、ベラリプリド、ビロキサジン、ビクアリン、ジメリジンまたはオルゾメトラピンである、請求項30に記載の方法。
【請求項４６】
前記哺乳動物に抗癲癇剤を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗癲癇剤が、カルバマゼピン、フルピルチン、ガバペンチン、ラモトリジン、オキシカルバゼピン、フェニロイン、レチガビン、トピラメートまたはバルプロエートである、請求項46に記載の方法。
【請求項４８】
前記哺乳動物に非ステロイド抗炎症薬(NSAID)を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項４９】
前記NSAIDが、アセメタシン、アスピリン、セレコキシブ、デラコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エテンズアミド、エトフェナメート、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルフェナミン酸、フルルビプロフェン、ロナゾラク、ロルノキシカム、イブプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、ナブメトン、ニフルミン酸、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、メロキシカム、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プロパセタモール、プロピフェナゾン、ロフェコキシブ、サリチルアミド、スプロフェン、チアプロフェン酸、テノキシカム、バルデコキシブ、4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、N-[2-(シクロヘキシルオキシ)-4-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3(2H)-ピリダジノンおよび2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-シクロペンテン-1-オン)である、請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
前記哺乳動物に抗不整脈剤を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項５１】
前記哺乳動物にGABA-Bアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項５２】
前記哺乳動物にα-2-アドレナリン受容体アゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項５３】
前記哺乳動物にセロトニン5HT1B/1Dアゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項５４】
前記セロトニン5HT1B/1Dアゴニストが、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンまたはゾルミトリプタンである、請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
前記哺乳動物にN-メチル-D-アスパルテートアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項５６】
前記N-メチル-D-アスパルテートアンタゴニストが、アマンタジン;アプチガネル;ベソンプロジル;ブジピン;コナントキンG;デルセミン;デキサナビノール;デキストロメトルファン;デキストロプロポキシフェン;フェルバメート;フルオロフェルバメート;ガシクリジン;グリシン;イペノキサゾン;カイトセファリン;ケタミン;ケトベミドン;ラニセミン;リコスチネル;ミダフォテル;メマンチン;D-メサドン;D-モルヒネ;ミルナシプラン;ネラメキサン;オルフェナドリン;レマセミド;スルファゾシン;FPL-12,495(ラセミド代謝産物);トピラメート;(αR)-α-アミノ-5-クロロ-1-(ホスホノメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-プロパン酸;1-アミノシクロペンタン-カルボン酸;[5-(アミノメチル)-2-[[[(5S)-9-クロロ-2,3,6,7-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-1H-,5H-ピリド[1,2,3-de]キノキサリン-5-イル]アセチル]アミノ]フェノキシ]-酢酸;α-アミノ-2-(2-ホスホノエチル)-シクロヘキサンプロパン酸;α-アミノ-4-(ホスホノメチル)-ベンゼン酢酸;(3E)-2-アミノ-4-(ホスホノメチル)-3-ヘプテン酸;3-[(1E)-2-カルボキシ-2-フェニルエテニル]-4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸;2-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-エタンアミニウムとの8-クロロ-2,3-ジヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,4-ジオン5-オキシド塩;N'-[2-クロロ-5-(メチルチオ)フェニル]-N-メチル-N-[3-(メチルチオ)フェニル]-グアニジン;N'-[2-クロロ-5-(メチルチオ)フェニル]-N-メチル-N-[3-[(R)-メチルスルフィニル]フェニル]-グアニジン;6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-9-メチル-2,3-ジオキソ-1H-インデノ[1,2-b]ピラジン-9-酢酸;7-クロロチオキヌレン酸;(3S,4aR,6S,8aR)-デカヒドロ-6-(ホスホノメチル)-3-イソキノリンカルボン酸;(-)-6,7-ジクロロ-1,4-ジヒドロ-5-[3-(メトキシメチル)-5-(3-ピリジニル)-4-H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-2,3-キノキサリンジオン;4,6-ジクロロ-3-[(E)-(2-オキソ-1-フェニル-3-ピロリジニリデン)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸;(2R,4S)-rel-5,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-[[(フェニルアミノ)カルボニル]アミノ]-2-キノリンカルボン酸;(3R,4S)-rel-3,4-ジヒドロ-3-[4-ヒドロキシ-4-(フェニルメチル)-1-ピペリジニル]-2H-1-ベンゾピラン-4,7-ジオール;2-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ]-アセトアミド;1,4-ジヒドロ-6-メチル-5-[(メチルアミノ)メチル]-7-ニトロ-2,3-キノキサリンジオン;[2-(8,9-ジオキソ-2,6-ジアザビシクロ[5.2.0]ノン-1(7)-エン-2-イル)エチル]-ホスホン酸;(2R,6S)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-3-[(2S)-2-メトキシプロピル]-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンザゾシン-9-オール;2-ヒドロキシ-5-[[(ペンタフルオロフェニル)メチル]アミノ]-安息香酸;1-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)エチル]-4-[(4-メチルフェニル)メチル]-4-ピペリジノール;1-[4-(1H-イミダゾール-4-イル)-3-ブチニル]-4-(フェニルメチル)-ピペリジン;2-メチル-6-(フェニルエチニル)-ピリジン;3-(ホスホノメチル)-L-フェニルアラニン;または3,6,7-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-N-フェニル-1H,5H-ピリド[1,2,3-de]キノキサリン-5-アセトアミドである、請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
前記哺乳動物にコレシストキニンBアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項５８】
前記哺乳動物にサブスタンスPアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項５９】
前記哺乳動物に抗炎症性化合物を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項６０】
前記抗炎症性化合物が、アスピリン、セレコキシブ、コルチゾン、デラコキシブ、ジフルニサル、エトリコキシブ、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾロン、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メフェナミン酸、メロキシカム、フェニルブタゾン、ロフェコキシブ、スプロフェン、バルデコキシブ、4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、N-[2-(シクロヘキシルオキシ)-4-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3(2H)-ピリダジノンまたは2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-シクロペンテン-1-オンである、請求項59に記載の方法。
【請求項６１】
前記哺乳動物に、DHP感受性L型カルシウムチャネルアンタゴニスト、ωコノトキシン感受性N型カルシウムチャネルアンタゴニストまたはP/Q型カルシウムチャネルアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項６２】
前記哺乳動物にアデノシンキナーゼアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項６３】
前記哺乳動物にアデノシン受容体A1アゴニスト、アデノシン受容体A2aアンタゴニストまたはアデノシン受容体A3アゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項６４】
前記哺乳動物にアデノシンデアミナーゼ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項６５】
前記哺乳動物にアデノシンヌクレオシド輸送阻害剤を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項６６】
前記哺乳動物にバニロイドVR1受容体アゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項６７】
前記哺乳動物にカンナビノイドCB1/CB2アゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項６８】
前記哺乳動物にAMPA受容体アンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項６９】
前記哺乳動物にカイネート受容体アンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項７０】
前記哺乳動物にナトリウムチャネルブロッカーを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項７１】
前記哺乳動物にニコチン酸アセチルコリン受容体アゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項７２】
前記哺乳動物に、KATPカリウムチャネル、Kv1.4カリウムチャネル、Ca2+活性化カリウムチャネル、SKカリウムチャネル、BKカリウムチャネル、IKカリウムチャネルまたはKCNQ2/3カリウムチャネル開口剤を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項７３】
前記哺乳動物に、ムスカリンM3アンタゴニスト、ムスカリンM1アゴニストまたはムスカリンM2/M3部分アゴニスト/アンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項７４】
前記哺乳動物に抗酸化剤を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【公表番号】特表２００８−５３５９０８（Ｐ２００８−５３５９０８Ａ）
【公表日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０５９９９（Ｐ２００８−５０５９９９）
【出願日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００３８７３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６３４１８
【国際公開日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【出願人】（５０７３４１９２１）ニューラクソン，インコーポレーテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００３８７３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６３４１８
【国際公開日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【出願人】（５０７３４１９２１）ニューラクソン，インコーポレーテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
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