ＰＰＡＲ−ガンマのパーシャルアゴニストとしての縮合環化合物
【課題】優れた血糖低下作用を有し、体重増加等の副作用が少ない糖尿病の予防または治療剤を提供すること。
【解決手段】
［式中の各記号は、明細書に記載の通りである。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病の予防・治療剤。
【解決手段】
［式中の各記号は、明細書に記載の通りである。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病の予防・治療剤。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）：
【化１】
［式中、
環Ａおよび環Ｂは、同一または異なって、それぞれ置換されていてもよい５ないし７員の単環を；
環Ｄ’は、置換されていてもよい５員の単環式芳香族複素環（Ｙ’は、ＮまたはＣを示す）を；
Ｘは、主鎖の原子数が１〜４個のスペーサーを；
Ｗは、
−ＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＲ２、
−ＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＯＲ２、
−ＣＯＮＲ１ａＣＯＮＲ１ｃＲ２、
−ＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＮＲ１ｃＲ２、
−ＮＲ１ｂＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＲ２、
−ＮＲ１ｂＳ（Ｏ）ｍＮＲ１ａＣＯｎＲ２、
−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１ａＣＯｎＲ２、
−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１ａＣＯＮＲ１ｃＲ２、
−ＯＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＲ２、
−ＯＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＮＲ１ｃＲ２、
−ＯＮＲ１ａＣＯｎＲ２、
−ＯＣＯＮＲ１ｃＲ２、または
−ＯＮＲ１ａＣＯＮＲ１ｃＲ２
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基を；Ｒ１ｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を；Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；ｍおよびｎは、同一または異なって、それぞれ１または２の整数を示す）
で表される基を示すか、あるいは置換されていてもよい、ＮＨを有する５または６員の複素環基を示す。
但し、
１）環Ｄ’が置換されたイミダゾールであるとき、Ｗは、2-アミノ-1H-イミダゾール-5-イル、1H-イミダゾール-2-イル、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルおよびピペラジン-1-イルでなく；
２）環Ｄ’が置換されたピラゾールであり、かつＸが−ＣＨ＝であるとき、Ｗは、4-オキソ-2-チオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデン、フェニル基で置換されていてもよい5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-4-イリデン、3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾール-4-イリデン、2,4,6-トリオキソテトラヒドロピリミジン-5(2H)-イリデン、および4,6-ジオキソ-2-チオキソテトラヒドロピリミジン-5(2H)-イリデンでなく；かつ
３）5-(6-メトキシ-2-ナフチル)-1-(ピロリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾールでない。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
環Ａおよび環Ｂは、同一または異なって、それぞれ置換されていてもよい５ないし７員の単環を；
環Ｄは、置換されていてもよい５員の単環（Ｙは、Ｎ、ＣまたはＣＨを示す）を；
Ｘは、主鎖の原子数が１〜４個のスペーサーを；
Ｗは、
−ＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＲ２、
−ＣＯＮＲ１ａＣＯＮＲ１ｃＲ２、
−ＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＮＲ１ｃＲ２、
−ＮＲ１ｂＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＲ２、
−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１ａＣＯｎＲ２、
−ＯＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＲ２、
−ＯＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＮＲ１ｃＲ２、
−ＯＮＲ１ａＣＯｎＲ２、
−ＯＣＯＮＲ１ｃＲ２、または
−ＯＮＲ１ａＣＯＮＲ１ｃＲ２
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基を；Ｒ１ｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を；Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；ｍおよびｎは、同一または異なって、それぞれ１または２の整数を示す）
で表される基を示すか、あるいは置換されていてもよい、ＮＨを有する５または６員の複素環基を示す。
但し、
１）環Ｄが置換されたイミダゾールであるとき、Ｗはアミノイミダゾールでなく；かつ
２）環Ｄが置換されたピラゾールであり、かつＸが−ＣＨ＝であるとき、Ｗはオキソチオキソチアゾリジニルおよびオキソチオキソイミダゾリジニルでない。］で表される化合物またはその塩。
【請求項３】
環Ｄ’が、置換されていてもよいピラゾールである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
環Ｄが、置換されていてもよいピラゾールである、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、Ｃ１−４アルキレン基またはＣ２−４アルケニレン基である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが、−ＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＲ２（式中の各記号は請求項１記載と同意義を示す）で表される基である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
(2E)-3-[1,3-ジメチル-5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-(ペンチルスルホニル)アクリルアミド、
(2E)-3-[5-(5-クロロ-1H-インドール-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-N-(ペンチルスルホニル)アクリルアミド、
(2E)-3-[1,3-ジメチル-5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]アクリルアミド、
(2E)-3-[5-(5-クロロ-1H-インドール-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-N-[(ペンチルアミノ)スルホニル]アクリルアミド、
シクロプロピルメチル ({2-[5-(5-クロロ-1H-インドール-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]エチル}スルホニル)カルバマート、
ブチル({2-[5-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]エチル}スルホニル)カルバマート、
(2E)-3-[1,3-ジメチル-5-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-(ペンチルスルホニル)アクリルアミド、
(2E)-3-[5-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]スルホニル}アクリルアミド、
N-[(ブチルアミノ)カルボニル]-2-[5-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)-3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]エタンスルホンアミド、
(2E)-N-(ブチルスルホニル)-3-[5-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]アクリルアミド、
N-[(ブチルアミノ)カルボニル]-2-{1,3-ジメチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}エタンスルホンアミド、または
ブチル[(2-{1,3-ジメチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}エチル)スルホニル]カルバマート、
あるいはその塩。
【請求項８】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項９】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１０】
インスリン抵抗性改善剤である、請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
糖尿病の予防・治療剤である、請求項９記載の医薬。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるインスリン抵抗性改善方法。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
【請求項１４】
インスリン抵抗性改善剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１５】
糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１】
式（Ｉ’）：
【化１】
［式中、
環Ａおよび環Ｂは、同一または異なって、それぞれ置換されていてもよい５ないし７員の単環を；
環Ｄ’は、置換されていてもよい５員の単環式芳香族複素環（Ｙ’は、ＮまたはＣを示す）を；
Ｘは、主鎖の原子数が１〜４個のスペーサーを；
Ｗは、
−ＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＲ２、
−ＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＯＲ２、
−ＣＯＮＲ１ａＣＯＮＲ１ｃＲ２、
−ＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＮＲ１ｃＲ２、
−ＮＲ１ｂＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＲ２、
−ＮＲ１ｂＳ（Ｏ）ｍＮＲ１ａＣＯｎＲ２、
−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１ａＣＯｎＲ２、
−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１ａＣＯＮＲ１ｃＲ２、
−ＯＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＲ２、
−ＯＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＮＲ１ｃＲ２、
−ＯＮＲ１ａＣＯｎＲ２、
−ＯＣＯＮＲ１ｃＲ２、または
−ＯＮＲ１ａＣＯＮＲ１ｃＲ２
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基を；Ｒ１ｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を；Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；ｍおよびｎは、同一または異なって、それぞれ１または２の整数を示す）
で表される基を示すか、あるいは置換されていてもよい、ＮＨを有する５または６員の複素環基を示す。
但し、
１）環Ｄ’が置換されたイミダゾールであるとき、Ｗは、2-アミノ-1H-イミダゾール-5-イル、1H-イミダゾール-2-イル、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルおよびピペラジン-1-イルでなく；
２）環Ｄ’が置換されたピラゾールであり、かつＸが−ＣＨ＝であるとき、Ｗは、4-オキソ-2-チオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデン、フェニル基で置換されていてもよい5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-4-イリデン、3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾール-4-イリデン、2,4,6-トリオキソテトラヒドロピリミジン-5(2H)-イリデン、および4,6-ジオキソ-2-チオキソテトラヒドロピリミジン-5(2H)-イリデンでなく；かつ
３）5-(6-メトキシ-2-ナフチル)-1-(ピロリジン-2-イルメチル)-1H-1,2,3-トリアゾールでない。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
環Ａおよび環Ｂは、同一または異なって、それぞれ置換されていてもよい５ないし７員の単環を；
環Ｄは、置換されていてもよい５員の単環（Ｙは、Ｎ、ＣまたはＣＨを示す）を；
Ｘは、主鎖の原子数が１〜４個のスペーサーを；
Ｗは、
−ＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＲ２、
−ＣＯＮＲ１ａＣＯＮＲ１ｃＲ２、
−ＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＮＲ１ｃＲ２、
−ＮＲ１ｂＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＲ２、
−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１ａＣＯｎＲ２、
−ＯＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＲ２、
−ＯＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＮＲ１ｃＲ２、
−ＯＮＲ１ａＣＯｎＲ２、
−ＯＣＯＮＲ１ｃＲ２、または
−ＯＮＲ１ａＣＯＮＲ１ｃＲ２
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基を；Ｒ１ｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を；Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；ｍおよびｎは、同一または異なって、それぞれ１または２の整数を示す）
で表される基を示すか、あるいは置換されていてもよい、ＮＨを有する５または６員の複素環基を示す。
但し、
１）環Ｄが置換されたイミダゾールであるとき、Ｗはアミノイミダゾールでなく；かつ
２）環Ｄが置換されたピラゾールであり、かつＸが−ＣＨ＝であるとき、Ｗはオキソチオキソチアゾリジニルおよびオキソチオキソイミダゾリジニルでない。］で表される化合物またはその塩。
【請求項３】
環Ｄ’が、置換されていてもよいピラゾールである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
環Ｄが、置換されていてもよいピラゾールである、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、Ｃ１−４アルキレン基またはＣ２−４アルケニレン基である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが、−ＣＯＮＲ１ａＳ（Ｏ）ｍＲ２（式中の各記号は請求項１記載と同意義を示す）で表される基である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
(2E)-3-[1,3-ジメチル-5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-(ペンチルスルホニル)アクリルアミド、
(2E)-3-[5-(5-クロロ-1H-インドール-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-N-(ペンチルスルホニル)アクリルアミド、
(2E)-3-[1,3-ジメチル-5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]アクリルアミド、
(2E)-3-[5-(5-クロロ-1H-インドール-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-N-[(ペンチルアミノ)スルホニル]アクリルアミド、
シクロプロピルメチル ({2-[5-(5-クロロ-1H-インドール-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]エチル}スルホニル)カルバマート、
ブチル({2-[5-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]エチル}スルホニル)カルバマート、
(2E)-3-[1,3-ジメチル-5-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-(ペンチルスルホニル)アクリルアミド、
(2E)-3-[5-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]スルホニル}アクリルアミド、
N-[(ブチルアミノ)カルボニル]-2-[5-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)-3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]エタンスルホンアミド、
(2E)-N-(ブチルスルホニル)-3-[5-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]アクリルアミド、
N-[(ブチルアミノ)カルボニル]-2-{1,3-ジメチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}エタンスルホンアミド、または
ブチル[(2-{1,3-ジメチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}エチル)スルホニル]カルバマート、
あるいはその塩。
【請求項８】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項９】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１０】
インスリン抵抗性改善剤である、請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
糖尿病の予防・治療剤である、請求項９記載の医薬。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるインスリン抵抗性改善方法。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
【請求項１４】
インスリン抵抗性改善剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１５】
糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【公表番号】特表２０１０−５１７９３５（Ｐ２０１０−５１７９３５Ａ）
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２８４２８（Ｐ２００９−５２８４２８）
【出願日】平成２０年２月５日（２００８．２．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０５２２１７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９９７９４
【国際公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月５日（２００８．２．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０５２２１７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９９７９４
【国際公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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