キナーゼ阻害剤としての単環式複素環
本発明は、式［IおよびII］：
を持つ化合物、およびそれらを癌の処置に使用する方法に関する。
を持つ化合物、およびそれらを癌の処置に使用する方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IまたはII：
【化１】
［式中、
R1は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである；
各R2は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、N02、OR5、NR6R7、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである；
Bは、O、NR8、NR8CH2、S、SO、SO2、またはCR9R10である；
Vは、NR11または-(CR37R38)p-である（ただし、VR11がNである場合、R1はアルキルまたはシクロアルキルであるものとする）；
WおよびXは、それぞれ独立して、CまたはNである；
Yは、O、S、およびNR12から選択される；
Zは、-CR13R14-、または-(CR13R14)lNR15-である；
lは、0〜2である；
nは、WおよびXがどちらもCである場合は0〜4、XまたはWの一方がNである場合は0〜3、そしてXおよびWがどちらもNである場合は0〜2である；
pは、1〜4である；
R3、R5、R6、R7、R8、R11およびR15は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロから独立して選択される；
R4は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから選択される（ただし、
（a）R4がフェニルである場合は、
（i）R4がヒドロキシおよびアミドの両方で置換されることはなく、
（ii）R4が-NRSO2R-（式中、Rはアルキルまたはアリールである）で置換されることもなく；
（b）R4がピリジルである場合は、R4がヒドロキシおよびメトキシの両方で置換されることはなく；そして
（c）R4がピリミジニルである場合は、それが＝Oで置換されることはない）；
R9およびR10は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択される；
R12は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、CN、NO2またはSO2NH2から選択される；
R13およびR14は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか、全体として、原子数3〜8の炭素環式環または複素環式環を形成する；
Aは、以下の一つから選択される：
【化２】
（式中、
Dは、SまたはOである；
mは、0〜6である；
R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26およびR27は、H、ハロゲン、NR30R31、OR32、CO2R33、CONR34R35、SO2R36、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、-CN、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択される；
R28およびR29は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリールから独立して選択されるか、全体として、原子数3〜8の炭素環式環または複素環式環を形成する；
R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択される）；そして、
R37およびR38は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、またはアルキルである］
を持つ化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
R1が、置換もしくは無置換フェニル、置換もしくは無置換C1〜C4アルキル、または置換もしくは無置換C3〜C8シクロアルキルである、請求項1の化合物。
【請求項３】
R1が、フルオロフェニル、置換メチル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである、請求項2の化合物。
【請求項４】
R2が、C1〜C4アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルである、請求項1の化合物。
【請求項５】
R4が、置換されていてもよいフェニル、ピリジノン、ピリジル、ピリジル-N-オキシド、ピラゾリル、またはピロリジルである、請求項1の化合物。
【請求項６】
R4が、酸素、フェニル、C1〜C4アルキル、またはハロゲンで置換されている、請求項5の化合物。
【請求項７】
BがO、NHCH2、CH2またはCH(OH）であり、YがOまたはSであり、Zが-CR13R14または-NR15であり、R13、R14、およびR15がそれぞれHである、請求項1の化合物
【請求項８】
Aが、置換されていてもよいピリジンまたはピリミジンである、請求項1の化合物。
【請求項９】
置換基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-NR39COR40、-NR39C(O)2R40、-NR41R42、または-C(O)NR43R44であり、R39、R40 、R41、R42、R43、およびR44が、独立して、H、低級アルキル、置換低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、-NR43R44がヘテロシクロアルキルを形成する、請求項8の化合物。
【請求項１０】
Aが、-NR41R42、-NR39COR40、-C(O)NR43R44、ハロゲン、C1〜C4アルキル、-C＝C-R45、‐C≡C-R46、アリール、またはヘテロアリールで置換されたピリジンであり、R45およびR46が、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-C(O)R47、-NR39COR40、アリール、またはヘテロアリールである、請求項7の化合物。
【請求項１１】
前記C1〜C4アルキルが、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、またはヘテロアリールアルキルで置換されている、請求項10の化合物。
【請求項１２】
R41およびR42が、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、またはベンジルであり、R39がHであり、R40が、メチル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、請求項8の化合物。
【請求項１３】
R43およびR44がHであり、R45およびR46が、それぞれ、C1〜C4アルキル、-CH2NH2、-NH2、もしくはピロリジンで置換されていてもよい、シクロヘキセン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、またはピリジンである、請求項8の化合物。
【請求項１４】
ピリジンが、フェニル基（これはCONH2、メチル、アミノエチル、ヒドロキシエチル、-CONHCH2CH2NHCH3、もしくはCH2CONH2で置換されていてもよい）、ピリジン、またはピペラジンで置換されている、請求項8の化合物。
【請求項１５】
Aが、-NR41R42または-NR39CO2R40で置換されたピリミジンである、請求項8の化合物。
【請求項１６】
R41およびR42がHまたはメチルであり、R39およびR40が独立してHまたはアルキルである、請求項15の化合物。
【請求項１７】
式III：
【化３】
［式中、R1は置換されていてもよいフェニルまたはアルキルであり、ZはNHまたはNCH3であり、R2はF、Cl、CH3またはCF3であり、R3はHであり、YはOまたはSである］
を持つ、請求項1の化合物。
【請求項１８】
R1がC3〜C7シクロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、または-(CH2)n-R50であり、nが1〜3であり、R50がH、置換もしくは無置換フェニル、アミノ、アミド、CN、-C(O)2H、または-C(O)2CH3である、請求項17の化合物。
【請求項１９】
式IV：
【化４】
［式中、R2はハロまたはHであり、R3はHであり、R4は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピラゾール、または置換されていてもよいピリジルであり、Aは置換されていてもよいピリジルである］
を持つ、請求項1の化合物。
【請求項２０】
R4が、置換されていてもよいピリジノンまたはピリジン-N-オキシドである、請求項19の化合物。
【請求項２１】
式V：
【化５】
［式中、R1は、置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり、Aは置換されていてもよいピリミジンまたはピリジンであり、R2はハロまたはHであり、R13およびR14はHであるか、それらが結合している炭素と共に全体としてシクロプロピルを形成する］
を持つ、請求項1の化合物。
【請求項２２】
約1.0μM未満のIC50値を持つ請求項1の化合物。
【請求項２３】
癌の処置を必要とする患者の癌を処置する方法であって、患者に治療有効量の請求項1の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
治療有効量の請求項1の化合物および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１】
式IまたはII：
【化１】
［式中、
R1は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである；
各R2は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、N02、OR5、NR6R7、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである；
Bは、O、NR8、NR8CH2、S、SO、SO2、またはCR9R10である；
Vは、NR11または-(CR37R38)p-である（ただし、VR11がNである場合、R1はアルキルまたはシクロアルキルであるものとする）；
WおよびXは、それぞれ独立して、CまたはNである；
Yは、O、S、およびNR12から選択される；
Zは、-CR13R14-、または-(CR13R14)lNR15-である；
lは、0〜2である；
nは、WおよびXがどちらもCである場合は0〜4、XまたはWの一方がNである場合は0〜3、そしてXおよびWがどちらもNである場合は0〜2である；
pは、1〜4である；
R3、R5、R6、R7、R8、R11およびR15は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロから独立して選択される；
R4は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから選択される（ただし、
（a）R4がフェニルである場合は、
（i）R4がヒドロキシおよびアミドの両方で置換されることはなく、
（ii）R4が-NRSO2R-（式中、Rはアルキルまたはアリールである）で置換されることもなく；
（b）R4がピリジルである場合は、R4がヒドロキシおよびメトキシの両方で置換されることはなく；そして
（c）R4がピリミジニルである場合は、それが＝Oで置換されることはない）；
R9およびR10は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択される；
R12は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、CN、NO2またはSO2NH2から選択される；
R13およびR14は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか、全体として、原子数3〜8の炭素環式環または複素環式環を形成する；
Aは、以下の一つから選択される：
【化２】
（式中、
Dは、SまたはOである；
mは、0〜6である；
R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26およびR27は、H、ハロゲン、NR30R31、OR32、CO2R33、CONR34R35、SO2R36、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、-CN、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択される；
R28およびR29は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリールから独立して選択されるか、全体として、原子数3〜8の炭素環式環または複素環式環を形成する；
R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択される）；そして、
R37およびR38は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、またはアルキルである］
を持つ化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物もしくは医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
R1が、置換もしくは無置換フェニル、置換もしくは無置換C1〜C4アルキル、または置換もしくは無置換C3〜C8シクロアルキルである、請求項1の化合物。
【請求項３】
R1が、フルオロフェニル、置換メチル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである、請求項2の化合物。
【請求項４】
R2が、C1〜C4アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルである、請求項1の化合物。
【請求項５】
R4が、置換されていてもよいフェニル、ピリジノン、ピリジル、ピリジル-N-オキシド、ピラゾリル、またはピロリジルである、請求項1の化合物。
【請求項６】
R4が、酸素、フェニル、C1〜C4アルキル、またはハロゲンで置換されている、請求項5の化合物。
【請求項７】
BがO、NHCH2、CH2またはCH(OH）であり、YがOまたはSであり、Zが-CR13R14または-NR15であり、R13、R14、およびR15がそれぞれHである、請求項1の化合物
【請求項８】
Aが、置換されていてもよいピリジンまたはピリミジンである、請求項1の化合物。
【請求項９】
置換基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-NR39COR40、-NR39C(O)2R40、-NR41R42、または-C(O)NR43R44であり、R39、R40 、R41、R42、R43、およびR44が、独立して、H、低級アルキル、置換低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、-NR43R44がヘテロシクロアルキルを形成する、請求項8の化合物。
【請求項１０】
Aが、-NR41R42、-NR39COR40、-C(O)NR43R44、ハロゲン、C1〜C4アルキル、-C＝C-R45、‐C≡C-R46、アリール、またはヘテロアリールで置換されたピリジンであり、R45およびR46が、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-C(O)R47、-NR39COR40、アリール、またはヘテロアリールである、請求項7の化合物。
【請求項１１】
前記C1〜C4アルキルが、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、またはヘテロアリールアルキルで置換されている、請求項10の化合物。
【請求項１２】
R41およびR42が、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、またはベンジルであり、R39がHであり、R40が、メチル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、請求項8の化合物。
【請求項１３】
R43およびR44がHであり、R45およびR46が、それぞれ、C1〜C4アルキル、-CH2NH2、-NH2、もしくはピロリジンで置換されていてもよい、シクロヘキセン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、またはピリジンである、請求項8の化合物。
【請求項１４】
ピリジンが、フェニル基（これはCONH2、メチル、アミノエチル、ヒドロキシエチル、-CONHCH2CH2NHCH3、もしくはCH2CONH2で置換されていてもよい）、ピリジン、またはピペラジンで置換されている、請求項8の化合物。
【請求項１５】
Aが、-NR41R42または-NR39CO2R40で置換されたピリミジンである、請求項8の化合物。
【請求項１６】
R41およびR42がHまたはメチルであり、R39およびR40が独立してHまたはアルキルである、請求項15の化合物。
【請求項１７】
式III：
【化３】
［式中、R1は置換されていてもよいフェニルまたはアルキルであり、ZはNHまたはNCH3であり、R2はF、Cl、CH3またはCF3であり、R3はHであり、YはOまたはSである］
を持つ、請求項1の化合物。
【請求項１８】
R1がC3〜C7シクロアルキル、置換もしくは無置換フェニル、または-(CH2)n-R50であり、nが1〜3であり、R50がH、置換もしくは無置換フェニル、アミノ、アミド、CN、-C(O)2H、または-C(O)2CH3である、請求項17の化合物。
【請求項１９】
式IV：
【化４】
［式中、R2はハロまたはHであり、R3はHであり、R4は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピラゾール、または置換されていてもよいピリジルであり、Aは置換されていてもよいピリジルである］
を持つ、請求項1の化合物。
【請求項２０】
R4が、置換されていてもよいピリジノンまたはピリジン-N-オキシドである、請求項19の化合物。
【請求項２１】
式V：
【化５】
［式中、R1は、置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであり、Aは置換されていてもよいピリミジンまたはピリジンであり、R2はハロまたはHであり、R13およびR14はHであるか、それらが結合している炭素と共に全体としてシクロプロピルを形成する］
を持つ、請求項1の化合物。
【請求項２２】
約1.0μM未満のIC50値を持つ請求項1の化合物。
【請求項２３】
癌の処置を必要とする患者の癌を処置する方法であって、患者に治療有効量の請求項1の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
治療有効量の請求項1の化合物および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【公表番号】特表２００７−５３４６９５（Ｐ２００７−５３４６９５Ａ）
【公表日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０９７２６（Ｐ２００７−５０９７２６）
【出願日】平成１７年４月２２日（２００５．４．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１４１２０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１７８６７
【国際公開日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月２２日（２００５．４．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１４１２０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１７８６７
【国際公開日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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