ピロリジンアニリン
本発明は、式:
[式中、R1、R2およびyは本願明細書の記載と同じである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物を含む組成物、ならびに子宮内膜症または子宮筋腫の患者の治療方法に関する。
[式中、R1、R2およびyは本願明細書の記載と同じである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物を含む組成物、ならびに子宮内膜症または子宮筋腫の患者の治療方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式:
【化1】
[式中、Zは、Cl、NO2、OCH3またはCNであり;
Xは、H、F、Cl、BrまたはCF3であり;
R1は、H、C1−C6−アルキル、CF3、C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−(R3)n、フェニル−(R3’)nまたは−CH2R4であり;
yは0または1であり:ただし、R1がHである場合、yは0である;
R2は、C1−C5−アルキル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C5−アルキル、C1−C6−アルキルオキシ−C1−C5−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、C2−C4−アルケニル、ナフチル、ヘテロアリール−(R3)nまたはフェニル−(R3’)n(ここに、nは0、1、2または3である)であり;
R3は、各々独立して、CH3、F、Cl、Br、CF3、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、ジメチルアミノ、C2−C4−アルケニルまたはCNであるか、あるいは2個のR3基はそれらが結合しているヘテロアリール環と一緒になって縮合二環系を形成し;
R3’は、各々独立して、C1−C6−アルキル、F、Cl、Br、CF3、C1−C6−アルコキシ、ジメチルアミノ、アミド、C2−C4−アルケニル、ニトロ、−COO−C−1−C−6−アルキル、OH、COOHまたはCNであるか、あるいは2個のR3’基は、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、縮合二環系を形成し;
R4は、F、Cl、Br、C1−C6−アルキルオキシ−C1−C6−アルキル、CF3、CH2CF3、COOH、CH2CN、CN、C1−C6−アルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、C1−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−CH2−、アミノカルボニル、アミノカルボニル−CH2−、ジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C2−C4−アルケニル、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、ナフチル、ヘテロアリール−(R3)n、フェニル−(R3’)nまたはCH2−フェニル−(R3’)nである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項2】
XがClであり、ZがCNである、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項3】
式:
【化2】
[式中:
R1は、H、イソプロプロピル、C(CH3)2C(O)OCH2CH3、C3−C6−シクロアルキルまたはCH2R4であり、R4は、H、C1−C5−アルキル、2,2,2−トリフルオロエチル、メトキシメチル、CN、C3−C6−シクロアルキル、フェニル−(R3’)n、ピリジニル、オキシドピリジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、チエニル、メチルチエニル、フラニル、メチルフラニル、イミジゾリル、メチルイミダゾリル、イソオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、モルホリノ、1,3−ジオキソラン−2−イル、CO2CH2CH3、CO2−t−ブチル、CH2CO2−t−ブチル、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C2−C4−アルケニルまたはヒドロキシ−C1−C6−アルキルであり;
R2は、C1−C5−アルキル、2−プロペニル、ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、フェニルイソオキサゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ブロモ−1,3−ベンゾジオキソリル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、モルホリノ、1,3−ジオキソラン−2−イル、フラニル、トリフルオロメチルフラニル、ナフチル、チエニル、メチルチエニル、メトキシピリジニルチエニル、ブロモチエニル、フラニル、メチルフラニル、C3−C6−シクロアルキル、フェニル−(R3’)n、ジメチルアミノ、C2−C4−アルケニルまたはCNであり;ここに、R3’は、各々独立して、CH3、F、Cl、Br、CF3またはOCH3であり;nは0、1、2、または3である]
で示される、請求項2記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項4】
式:
【化3】
[式中:
R1はCH2R4であり、ここに、R4はHまたはC1−C5−アルキルであり;
R2はフェニル−(R3’)nであり、ここに、R3’は、各々独立して、CH3、F、Cl、BrまたはCF3である]
で示される、請求項3記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項5】
yが1である請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項6】
yが0であり;R1が、C(CH3)2C(O)OCH2CH3、C3−C6−シクロアルキルまたはCH2R4、2,2,2−トリフルオロエチル、メトキシメチル、CN、C3−C6−シクロアルキル、フェニル−(R3’)n、ピリジニル、オキシドピリジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、チエニル、メチルチエニル、フラニル、メチルフラニル、イミジゾリル、メチルイミダゾリル、イソオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、モルホリノ、1,3−ジオキソラン−2−イル、CO2CH2CH3、CO2−t−ブチル、CH2CO2−t−ブチル、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C2−C4−アルケニルまたはヒドロキシ−C1−C6−アルキルである、請求項3記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項7】
構造式:
【化4】
[式中、xは0または1であり、zは0、1または2である:ただし、xが0である場合、zは0である]
で示される、請求項4記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項8】
10μM未満のIC50を有する、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項9】
子宮内膜症または子宮筋腫を治療するための、有効量の請求項3に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を、該治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項10】
子宮内膜症または子宮筋腫を治療するための、有効量の請求項2に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を、該治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項11】
1)請求項2に記載の化合物またはその医薬上許容される塩;および2)医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項12】
2−クロロ−4−{[(2−メチルフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2−クロロフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2−フルオロフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−([(3S)−1−メチル−3−ピロリジニル]{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(5−フルオロ−2−メチルフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;および
2−クロロ−4−{[(2,5−ジクロロフェニル)メチル][(3S)−1−メチル−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項13】
2−クロロ−4−{[(2−クロロフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリルである請求項12記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項14】
2−クロロ−4−{[(2−メチルフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリルである請求項12記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項15】
2−クロロ−4−([(3S)−1−メチル−3−ピロリジニル]{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)ベンゾニトリルである請求項12記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項16】
2−クロロ−4−{[(2−フルオロフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリルである請求項12記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項17】
2−クロロ−4−{[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリルである請求項12記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項18】
2−クロロ−4−{[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリルである請求項12記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項19】
2−クロロ−4−{[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリルである請求項12記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項20】
2−クロロ−4−{[(2,5−ジクロロフェニル)メチル][(3S)−1−メチル−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリルである請求項12記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項1】
式:
【化1】
[式中、Zは、Cl、NO2、OCH3またはCNであり;
Xは、H、F、Cl、BrまたはCF3であり;
R1は、H、C1−C6−アルキル、CF3、C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−(R3)n、フェニル−(R3’)nまたは−CH2R4であり;
yは0または1であり:ただし、R1がHである場合、yは0である;
R2は、C1−C5−アルキル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C5−アルキル、C1−C6−アルキルオキシ−C1−C5−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、C2−C4−アルケニル、ナフチル、ヘテロアリール−(R3)nまたはフェニル−(R3’)n(ここに、nは0、1、2または3である)であり;
R3は、各々独立して、CH3、F、Cl、Br、CF3、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル、ジメチルアミノ、C2−C4−アルケニルまたはCNであるか、あるいは2個のR3基はそれらが結合しているヘテロアリール環と一緒になって縮合二環系を形成し;
R3’は、各々独立して、C1−C6−アルキル、F、Cl、Br、CF3、C1−C6−アルコキシ、ジメチルアミノ、アミド、C2−C4−アルケニル、ニトロ、−COO−C−1−C−6−アルキル、OH、COOHまたはCNであるか、あるいは2個のR3’基は、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、縮合二環系を形成し;
R4は、F、Cl、Br、C1−C6−アルキルオキシ−C1−C6−アルキル、CF3、CH2CF3、COOH、CH2CN、CN、C1−C6−アルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、C1−C6−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−CH2−、アミノカルボニル、アミノカルボニル−CH2−、ジ−C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C2−C4−アルケニル、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、ナフチル、ヘテロアリール−(R3)n、フェニル−(R3’)nまたはCH2−フェニル−(R3’)nである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項2】
XがClであり、ZがCNである、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項3】
式:
【化2】
[式中:
R1は、H、イソプロプロピル、C(CH3)2C(O)OCH2CH3、C3−C6−シクロアルキルまたはCH2R4であり、R4は、H、C1−C5−アルキル、2,2,2−トリフルオロエチル、メトキシメチル、CN、C3−C6−シクロアルキル、フェニル−(R3’)n、ピリジニル、オキシドピリジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、チエニル、メチルチエニル、フラニル、メチルフラニル、イミジゾリル、メチルイミダゾリル、イソオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、モルホリノ、1,3−ジオキソラン−2−イル、CO2CH2CH3、CO2−t−ブチル、CH2CO2−t−ブチル、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C2−C4−アルケニルまたはヒドロキシ−C1−C6−アルキルであり;
R2は、C1−C5−アルキル、2−プロペニル、ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、フェニルイソオキサゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ブロモ−1,3−ベンゾジオキソリル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、モルホリノ、1,3−ジオキソラン−2−イル、フラニル、トリフルオロメチルフラニル、ナフチル、チエニル、メチルチエニル、メトキシピリジニルチエニル、ブロモチエニル、フラニル、メチルフラニル、C3−C6−シクロアルキル、フェニル−(R3’)n、ジメチルアミノ、C2−C4−アルケニルまたはCNであり;ここに、R3’は、各々独立して、CH3、F、Cl、Br、CF3またはOCH3であり;nは0、1、2、または3である]
で示される、請求項2記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項4】
式:
【化3】
[式中:
R1はCH2R4であり、ここに、R4はHまたはC1−C5−アルキルであり;
R2はフェニル−(R3’)nであり、ここに、R3’は、各々独立して、CH3、F、Cl、BrまたはCF3である]
で示される、請求項3記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項5】
yが1である請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項6】
yが0であり;R1が、C(CH3)2C(O)OCH2CH3、C3−C6−シクロアルキルまたはCH2R4、2,2,2−トリフルオロエチル、メトキシメチル、CN、C3−C6−シクロアルキル、フェニル−(R3’)n、ピリジニル、オキシドピリジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、チエニル、メチルチエニル、フラニル、メチルフラニル、イミジゾリル、メチルイミダゾリル、イソオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ピラジニル、モルホリノ、1,3−ジオキソラン−2−イル、CO2CH2CH3、CO2−t−ブチル、CH2CO2−t−ブチル、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C2−C4−アルケニルまたはヒドロキシ−C1−C6−アルキルである、請求項3記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項7】
構造式:
【化4】
[式中、xは0または1であり、zは0、1または2である:ただし、xが0である場合、zは0である]
で示される、請求項4記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項8】
10μM未満のIC50を有する、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項9】
子宮内膜症または子宮筋腫を治療するための、有効量の請求項3に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を、該治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項10】
子宮内膜症または子宮筋腫を治療するための、有効量の請求項2に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を、該治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項11】
1)請求項2に記載の化合物またはその医薬上許容される塩;および2)医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項12】
2−クロロ−4−{[(2−メチルフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2−クロロフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2−フルオロフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−([(3S)−1−メチル−3−ピロリジニル]{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(5−フルオロ−2−メチルフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−{[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;および
2−クロロ−4−{[(2,5−ジクロロフェニル)メチル][(3S)−1−メチル−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリル;
からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項13】
2−クロロ−4−{[(2−クロロフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリルである請求項12記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項14】
2−クロロ−4−{[(2−メチルフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリルである請求項12記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項15】
2−クロロ−4−([(3S)−1−メチル−3−ピロリジニル]{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)ベンゾニトリルである請求項12記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項16】
2−クロロ−4−{[(2−フルオロフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリルである請求項12記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項17】
2−クロロ−4−{[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリルである請求項12記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項18】
2−クロロ−4−{[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリルである請求項12記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項19】
2−クロロ−4−{[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル][(3S)−1−(メチルスルホニル)−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリルである請求項12記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項20】
2−クロロ−4−{[(2,5−ジクロロフェニル)メチル][(3S)−1−メチル−3−ピロリジニル]アミノ}ベンゾニトリルである請求項12記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【公表番号】特表2009−518313(P2009−518313A)
【公表日】平成21年5月7日(2009.5.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−543568(P2008−543568)
【出願日】平成18年11月29日(2006.11.29)
【国際出願番号】PCT/US2006/061317
【国際公開番号】WO2007/065093
【国際公開日】平成19年6月7日(2007.6.7)
【出願人】(591002957)スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION
【Fターム(参考)】
【公表日】平成21年5月7日(2009.5.7)
【国際特許分類】
【出願日】平成18年11月29日(2006.11.29)
【国際出願番号】PCT/US2006/061317
【国際公開番号】WO2007/065093
【国際公開日】平成19年6月7日(2007.6.7)
【出願人】(591002957)スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION
【Fターム(参考)】
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