説明

モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としてのアゼチジニルジアミド

疼痛を含む、様々な疾患、症候群、病的状態及び障害を処置するための化合物、組成物及び方法が開示される。かかる化合物は以下のように式(I)で表わされる。
【化1】


式中、Y、Z、R1及びsは本明細書に定義される。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩:
【化1】

式中、
Y及びZの一方はa)群から選択され、他方はb)群から選択されるよう、Y及びZは独立してa)群又はb)群から選択され;
a)群は無置換C6〜10アリールであり;
b)群は
i)場合によりC5〜7シクロアルキルを1〜4個のメチル置換基で置換されているベンゾ縮合C5〜7シクロアルキル(C1〜4)アルキル;
ii)C6〜10アリール(C1〜6)アルキル;
iii)C6〜10アリール(C2〜6)アルケニル;
iv)フェニル(C2〜6)アルキニル;
v)フェニル置換基が場合により、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルチオからなる群から選択される1〜2個の置換基で独立して置換されている、C1〜3アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、フェニル及びフェニルカルボニルからなる群から選択される1〜2個の置換基で独立して置換されているC3〜7シクロアルキル;又は
vi)QはO又はSであり、フェニルは場合によりトリフルオロメチル、1〜3個のフルオロ若しくはクロロ置換基、又はトリフルオロメトキシ置換基で置換されている、フェニル−(Q)−メチル;であり、
ここで、前記フェニル(C2〜6)アルキニルのフェニル基、並びに前記C6〜10アリール(C1〜6)アルキル及びC6〜10アリール(C2〜6)アルケニルのC6〜10アリールは、それぞれ場合により、次のi)〜xvii)からなる群から選択された1〜2個の置換基で独立して置換される;
i)C1〜4アルキル;
ii)C1〜4アルコキシ;
iii)C1〜4アルキルチオ;
iv)近接する炭素原子にて結合した−OCH2O−;
v)トリフルオロメチル;
vi)トリフルオロメトキシ;
vii)トリフルオロメチルチオ;
viii)C3〜8シクロアルキルアミノスルホニル;
ix)C1〜4アルコキシカルボニル;
x)C1〜4アルキルカルボニルオキシ;
xi)Raは水素又はC1〜6アルキルであり、RbはC1〜6アルキル、フェニル、C3〜8シクロアルキルカルボニル、C3〜8シクロアルキル(C1〜2アルキル)、場合により1〜3個のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキルカルボニル、C6〜10アリール(C1〜2)アルキル、又はフェニル(C1〜2)アルキルカルボニルであり;RbのC6〜10アリール及びフェニルは、場合によりC1〜4アルキル、トリフルオロメチル、クロロ又はフルオロから選択された1〜2個の置換基で置換されており;又はRa及びRbは結合している窒素原子と共に5〜8員の複素環を形成し、該複素環は場合によりオキソ又はC1〜3アルキルで置換され、場合により1個の追加のヘテロ原子を含有することでモルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルを形成し;前記複素環は場合によりベンゾ縮合環であり;前記複素環は、該環が含有している窒素原子にてC1〜6アルコキシカルボニルにより場合により置換されている、NRab
xii)場合によりC1〜4アルキル、トリフルオロメチル、又は1〜2個のクロロ置換基で置換されているフェニルオキシ;
xiii)シアノ;
xiv)フルオロ;
xv)クロロ;
xvi)ブロモ;及び
xvii)ヨード;
sは0、1又は2であり;sが2である場合に限り、R1はフェニル、C1〜3アルキル、及びC6〜10アリール(C1〜3)アルキルからなる群から独立して選択され;
1はC6〜10アリール、C1〜3アルキル、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシ(C1〜3)アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、スピロ縮合シクロプロピル、3−オキソ、又はアリール(C1〜3)アルキルであり;又はsが2でありかつR1がC1〜3アルキルである場合には、C1〜3アルキル置換基はピペリジニル環と共に3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタニル又は2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.2]オクタニル環系を形成する;
但し、Yがフェニルである場合、zには、2−(4−エトキシフェニル)エチル、2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル、2−(4−ジメチルアミノフェニル)エチル、2−(4−メトキシフェニル)エチル、4−トリフルオロメチルフェニルチオ−メチル又は2−フェニルエチニルは該当しない。
【請求項2】
b)群が
i)フェニル(C1〜6)アルキル;
ii)フェニル(C2〜6)アルケニル;
iii)場合により、フェニル及びフェニルカルボニルからなる群から独立して選択された1〜2個の置換基で置換されている、C3〜7シクロアルキル;であり、
ここで、前記フェニル(C1〜6)アルキル及びフェニル(C2〜6)アルケニルのフェニル基は、それぞれ場合により、次のi)〜x)からなる群から選択された1〜2個の置換基で独立して置換される;
i)C1〜4アルキル;
ii)C1〜4アルコキシ;
iii)トリフルオロメチル;
iv)トリフルオロメチルチオ;
v)C3〜8シクロアルキルアミノスルホニル;
vi)Raは水素又はC1〜6アルキルであり、RbはC1〜6アルキル、フェニル、C3〜8シクロアルキルカルボニル、C3〜8シクロアルキル(C1〜2アルキル)、フェニル(C1〜2)アルキル、又はフェニル(C1〜2)アルキルカルボニルであり、あるいは、Ra及びRbは結合している窒素原子と共に5〜8員の複素環を形成する、NRab
vii)フルオロ;
viii)クロロ;
ix)ブロモ;及び
x)ヨード;
但し、フェニルがNRabでパラ置換されている場合、Rbには、C1〜6アルキル、フェニル又はC6〜10アリール(C1〜2)アルキルは該当せず;
並びに、RaがC1〜6アルキルであり、かつ、フェニルがNRabでパラ置換されている場合、RbにはC1〜6アルキルカルボニルは該当しない、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
b)群が
i)場合によりC5〜7シクロアルキルを1〜4個のメチル置換基で置換されているベンゾ縮合C5〜7シクロアルキル(C1〜4)アルキル;
ii)フェニル(C1〜6)アルキル;
iii)フェニル(C2〜6)アルケニル;又は
iv)場合により、フェニル及びフェニルカルボニルからなる群から独立して選択された1〜2個の置換基で置換されている、C3〜7シクロアルキル;であり、
ここで、フェニル(C1〜6)アルキル及びフェニル(C2〜6)アルケニルのフェニル基は、それぞれ場合により、次のi)〜x)からなる群から選択された1〜2個の置換基で独立して置換される;
i)C1〜4アルキル;
ii)C1〜4アルコキシ;
iii)トリフルオロメチル;
iv)トリフルオロメチルチオ;
v)C3〜8シクロアルキルアミノスルホニル;
vi)Raは水素又はC1〜6アルキルであり、RbはC1〜6アルキル、フェニル、C3〜8シクロアルキルカルボニル、C3〜8シクロアルキル(C1〜2アルキル)、フェニル(C1〜2)アルキル、又はフェニル(C1〜2)アルキルカルボニルであり、あるいは、Ra及びRbは結合している窒素原子と共に5〜8員の複素環を形成する、NRab
vii)フルオロ;
viii)クロロ;
ix)ブロモ;及び
x)ヨード;
但し、フェニルがNRabでパラ置換されている場合、Rbには、C1〜6アルキル、フェニル又はC6〜10アリール(C1〜2)アルキルは該当せず;
並びに、RaがC1〜6アルキルであり、かつ、フェニルがNRabでパラ置換されている場合、RbにはC1〜6アルキルカルボニルは該当しない、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
b)群が
i)場合によりC5〜7シクロアルキルを1〜4個のメチル置換基で置換されているベンゾ縮合C5〜7シクロアルキル(C1〜4)アルキル;
ii)フェニル(C1〜6)アルキル;又は
iii)フェニル(C2〜6)アルケニル;であり、
ここで、前記フェニル(C1〜6)アルキル及びフェニル(C2〜6)アルケニルのフェニル基は、それぞれ場合により、次のi)〜viii)からなる群から選択された1〜2個の置換基で独立して置換される;
i)C1〜4アルキル;
ii)トリフルオロメチル;
iii)トリフルオロメチルチオ;
iv)C3〜8シクロアルキルアミノスルホニル;
v)RaはC1〜6アルキルであり、Rbはフェニル又はC3〜8シクロアルキル(C1〜2アルキル)であり、あるいは、Ra及びRbは結合している窒素原子と共に5〜7員の複素環を形成する、NRab
vi)フルオロ;
vii)クロロ;及び
viii)ブロモ;
但し、フェニルがNRabでパラ置換されている場合、Rbにはフェニルは該当しない、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
sが0又は1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
1がフェニル又はC1〜3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
1がフェニル又はメチルである、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
式(I)の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩:
【化2】

式中、
Y及びZの一方はa)群から選択され、他方はb)群から選択されるよう、Y及びZは独立してa)群又はb)群から選択され;
a)群は無置換C6〜10アリールであり;
b)群は
i)場合によりC5〜7シクロアルキルを1〜4個のメチル置換基で置換されているベンゾ縮合C5〜7シクロアルキル(C1〜4)アルキル;
ii)フェニル(C1〜6)アルキル;
iii)フェニル(C2〜6)アルケニル;
iv)場合により、フェニル及びフェニルカルボニルからなる群から独立して選択された1〜2個の置換基で置換されている、C3〜7シクロアルキル;であり、あるいは、
ここで、前記フェニル(C1〜6)アルキル及びフェニル(C2〜6)アルケニルのフェニル基は、それぞれ場合により、次のi)〜x)からなる群から選択された1〜2個の置換基で独立して置換される;
i)C1〜4アルキル;
ii)C1〜4アルコキシ;
iii)トリフルオロメチル;
iv)トリフルオロメチルチオ;
v)C3〜8シクロアルキルアミノスルホニル;
vi)Raは水素又はC1〜6アルキルであり、Rbは、C1〜6アルキル、フェニル、C3〜8シクロアルキルカルボニル、C3〜8シクロアルキル(C1〜2アルキル)、C1〜6アルキルカルボニル、又はフェニル(C1〜2)アルキルカルボニルであり、Rbのフェニルは、場合により、トリフルオロメチル、フルオロ又はクロロからなる群から独立して選択された1〜2個の置換基で置換されており、あるいは、Ra及びRbは結合している窒素原子と共に5〜8員の複素環を形成し、該複素環は場合によりオキソ又はC1〜3アルキルで置換され、場合により1個の追加のヘテロ原子を含有することでモルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルを形成し;前記複素環は場合によりベンゾ縮合環であり;前記複素環は、該環が含有している窒素原子にてC1〜6アルコキシカルボニルにより場合により置換されている、NRab
vii)フルオロ;
viii)クロロ;
ix)ブロモ;及び
x)ヨード;
sは0又は1であり;
1はフェニル又はC1〜3アルキルである;
但し、Yがフェニルである場合、zには、2−(4−エトキシフェニル)エチル、2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル、2−(4−ジメチルアミノフェニル)エチル、2−(4−メトキシフェニル)エチル、4−トリフルオロメチルフェニルチオ−メチル又は2−フェニルエチニルは該当しない。
【請求項9】
式(I)の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩:
【化3】

式中、
Y及びZの一方はa)群から選択され、他方はb)群から選択されるよう、Y及びZは独立してa)群又はb)群から選択され;
a)群は無置換C6〜10アリールであり;
b)群は
i)場合によりC5〜7シクロアルキルを1〜4個のメチル置換基で置換されているベンゾ縮合C5〜7シクロアルキル(C1〜4)アルキル;
ii)フェニル(C1〜6)アルキル;
iii)フェニル(C2〜6)アルケニル;又は
iv)場合により、フェニル及びフェニルカルボニルからなる群から独立して選択された1〜2個の置換基で置換されている、C3〜7シクロアルキル;であり、
ここで、前記フェニル(C1〜6)アルキル並びに前記フェニル(C2〜6)アルケニルのフェニル基は、それぞれ場合により、次のi)〜x)からなる群から選択された1〜2個の置換基で独立して置換される
i)C1〜4アルキル;
ii)C1〜4アルコキシ;
iii)トリフルオロメチル;
iv)トリフルオロメチルチオ;
v)C3〜8シクロアルキルアミノスルホニル;
vi)Raは水素又はC1〜6アルキルであり、RbはC1〜6アルキル、フェニル、C3〜8シクロアルキルカルボニル、C3〜8シクロアルキル(C1〜2アルキル)、フェニル(C1〜2)アルキル、又はフェニル(C1〜2)アルキルカルボニルであり、あるいは、Ra及びRbは結合している窒素原子と共に5〜8員の複素環を形成する、NRab
vii)フルオロ;
viii)クロロ;
ix)ブロモ;及び
x)ヨード;
sは0又は1であり;
1はフェニル又はC1〜3アルキルである;
但し、Yがフェニルである場合、zには、2−(4−エトキシフェニル)エチル、2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル、2−(4−ジメチルアミノフェニル)エチル、2−(4−メトキシフェニル)エチル、4−トリフルオロメチルフェニルチオ−メチル又は2−フェニルエチニルは該当しない。
【請求項10】
式(I)の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩:
【化4】

式中、
Y及びZの一方はa)群から選択され、他方はb)群から選択されるよう、Y及びZは独立してa)群又はb)群から選択され;
a)群は無置換フェニルであり;
b)群は
i)場合によりC5〜7シクロアルキルを1〜4個のメチル置換基で置換されているベンゾ縮合C5〜7シクロアルキル(C1〜4)アルキル;
ii)フェニル(C1〜6)アルキル;
iii)フェニル(C2〜6)アルケニル;又は
iv)場合により、フェニル及びフェニルカルボニルからなる群から独立して選択された1〜2個の置換基で置換されている、C3〜7シクロアルキル;であり、
ここで、b)群の前記C6〜10アリール、並びに、b)群の、前記フェニル(C1〜6)アルキル及び前記C2〜6アルケニル、並びに、b)群の前記ヘテロアリールは、それぞれ場合により、次のi)〜x)からなる群から選択された1〜2個の置換基で独立して置換される;
i)C1〜4アルキル;
ii)C1〜4アルコキシ;
iii)トリフルオロメチル;
iv)トリフルオロメチルチオ;
v)C3〜8シクロアルキルアミノスルホニル;
vi)Raは水素又はC1〜6アルキルであり、RbはC1〜6アルキル、フェニル、C3〜8シクロアルキルカルボニル、C3〜8シクロアルキル(C1〜2アルキル)、フェニル(C1〜2)アルキル、又はフェニル(C1〜2)アルキルカルボニルであり、あるいは、Ra及びRbは結合している窒素原子と共に5〜8員の複素環を形成する、NRab
vii)フルオロ;
viii)クロロ;
ix)ブロモ;及び
x)ヨード;
sは0又は1であり;
1はフェニル又はメチルである;
但し、Yがフェニルである場合、zには、2−(4−エトキシフェニル)エチル、2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル、2−(4−ジメチルアミノフェニル)エチル、2−(4−メトキシフェニル)エチル、4−トリフルオロメチルフェニルチオ−メチル又は2−フェニルエチニルは該当しない。
【請求項11】
式(I)の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩:
【化5】

式中、
Y及びZの一方はa)群から選択され、他方はb)群から選択されるよう、Y及びZは独立してa)群又はb)群から選択され;
a)群は無置換フェニルであり;
b)群は
i)場合によりC5〜7シクロアルキルを1〜4個のメチル置換基で置換されているベンゾ縮合C5〜7シクロアルキル(C1〜4)アルキル;
ii)フェニル(C1〜6)アルキル;又は
iii)フェニル(C2〜6)アルケニル;であり、
ここで、前記フェニル(C1〜6)アルキル及びフェニル(C2〜6)アルケニルのフェニルは、それぞれ場合により、次のi)〜viii)からなる群から選択された1〜2個の置換基で独立して置換される:
i)C1〜4アルキル;
ii)トリフルオロメチル;
iii)トリフルオロメチルチオ;
iv)C3〜8シクロアルキルアミノスルホニル;
v)RaはC1〜6アルキルであり、Rbはフェニル又はC3〜8シクロアルキル(C1〜2アルキル)であり、あるいは、Ra及びRbは結合している窒素原子と共に5〜7員の複素環を形成する、NRab
vi)フルオロ;
vii)クロロ;及び
viii)ブロモ;
sは0又は1であり;
1はフェニル又はメチルである;
但し、Yがフェニルである場合、Zには2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチルは該当しない。
【請求項12】
以下のものからなる群から選択される式(I)の化合物並びにその製薬上許容され得る塩:
【化6】

式中、Yがフェニルであり、Zが2−(4−メチルフェニル)−エチルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが2−(4−クロロフェニル)−エチルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが2−(4−ブロモフェニル)−エチルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−エチルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが2−(3−クロロフェニル)−エチルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが2−(2−クロロフェニル)−エチルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが2−(2,6−ジクロロフェニル)−エチルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)エチルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが2−(3,5−ジトリフルオロメチルフェニル)−エチルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが2−(ナフト−1−イル)エチルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが2−(3,4−ジクロロフェニル)エチルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが2−(4−フェノキシフェニル)エチルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが4−クロロフェノキシメチルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフト−2−イル)エチルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エテニルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが2−(2−ブロモフェニル)エチルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが4−トリフルオロメトキシフェノキシ−メチルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが2−(4−シクロプロピルアミノスルホニル−フェニル)エチルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが2−(4−(シクロヘキシルメチル−メチル−アミノ)−フェニル)エチルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが2−(2−クロロフェニル)エテニルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが2−(2−ブロモフェニル)エテニルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが2−(ナフト−2−イル)エテニルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが4−フェニル−シクロヘキシルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが4−フェニルカルボニルシクロヘキシルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルでありかつsが0である化合物;
式中、Yがフェニルであり、Zが4−(4−クロロフェニル)−シクロヘキシルでありかつsが0である化合物。
【請求項13】
請求項1又は12に記載の化合物と、製薬上許容できるキャリア、製薬上許容できる賦形剤、及び製薬上許容できる希釈剤のうちの少なくとも1つと、を含む、製薬学的組成物。
【請求項14】
前記組成物が固形経口投与形態である、請求項13に記載の製薬学的組成物。
【請求項15】
前記組成物がシロップ、エリキシル剤又は懸濁物である、請求項13に記載の製薬学的組成物。
【請求項16】
処置上有効な量の請求項1又は12に記載の化合物を、炎症性疼痛の処置を必要とする患者に投与することを含む、患者の炎症性疼痛の処置方法。
【請求項17】
前記炎症性疼痛が、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬症、毒蛇咬症、クモの咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎/過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、疼痛、身体外傷に起因する疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎に起因するものである、請求項16に記載の方法。

【公表番号】特表2012−524804(P2012−524804A)
【公表日】平成24年10月18日(2012.10.18)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−507388(P2012−507388)
【出願日】平成22年4月22日(2010.4.22)
【国際出願番号】PCT/US2010/032086
【国際公開番号】WO2010/124112
【国際公開日】平成22年10月28日(2010.10.28)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.テフロン
【出願人】(390033008)ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】JANSSEN PHARMACEUTICA NAAMLOZE VENNOOTSCHAP
【Fターム(参考)】