二重作用阻害剤およびその使用方法
ローキナーゼ（ＲＯＣＫ）などのキナーゼ阻害剤およびＮＥＴまたはＳＥＲＴなどの１種以上のモノアミン輸送体阻害剤を同時に作用させて病気を改善させる、疾患および病気を治療するための化合物、組成物および方法が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
モノアミン輸送阻害およびキナーゼ阻害を有する化合物。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化１】
（式中、各Ｘは独立に、水素、アミノ、低級アルキル、ハロゲン、カルボニル、ニトリル、ヒドロキシルおよびアルコキシから選択され、
Ｚは、置換された一価の炭化水素基、置換されたヘテロ原子含有基、置換された複素環基、置換された複素芳香族基、置換された炭素環基、置換された芳香族基、ヘテロ原子含有基、複素環基、複素芳香族基、炭素環基および芳香族基から選択され、
Ｒは、グアニジノまたは−Ｎ（Ｒ５）２から選択され、
Ｒ５は独立に、Ｈ、メチルまたはエチル基から選択され、
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ２−であり、
ｎおよびｍは独立に、整数０、１、２または３から選択され、かつ独立にアルキル鎖中の置換もしくは未置換メチレン単位の可変数を表す）
の化合物、および、その薬学的に許容される塩、水和物および生加水分解性アミド、エステルおよびイミド。
【請求項３】
各Ｘは独立に、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびメトキシから選択され、
Ｒ５は独立に、Ｈおよびメチル基から選択され、
ＢはＣ＝Ｏであり、
ｎおよびｍは独立に、整数０および１から選択される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚは、置換された一価の炭化水素基、置換されたヘテロ原子含有基、置換された複素環基、置換された複素芳香族基、置換された炭素環基、置換された芳香族基、複素芳香族基、炭素環基および芳香族基から選択され、
Ｒは−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は独立に、Ｈまたはメチル基から選択され、
ｎおよびｍは独立に、整数０および１から選択される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩＩ：
【化２】
（式中、Ｘ１およびＸ２は独立に、水素、アミノ、低級アルキル、ハロゲン、カルボニル、ニトリル、ヒドロキシルおよびアルコキシから選択され、
Ｚは、置換された一価の炭化水素基、置換されたヘテロ原子含有基、置換された複素環基、置換された複素芳香族基、置換された炭素環基、置換された芳香族基、ヘテロ原子含有基、複素環基、複素芳香族基、炭素環基および芳香族基から選択され、
Ｒは、グアニジノまたは−Ｎ（Ｒ５）２から選択され、
Ｒ５は独立に、Ｈ、メチルまたはエチル基から選択され、
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ２−であり、
ｎおよびｍは独立に、整数０、１、２または３から選択され、かつ独立にアルキル鎖中の置換もしくは未置換メチレン単位の可変数を表す）
の化合物、および、その薬学的に許容される塩、水和物および生加水分解性アミド、エステルおよびイミド。
【請求項６】
Ｘ１およびＸ２は独立に、水素、ヒドロキシルおよびアルコキシから選択され、
Ｒは−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は独立に、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｂは、Ｃ＝Ｏであり、
ｎおよびｍは独立に、整数０および１から選択される、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＶ：
【化３】
（式中、各Ｘ１およびＸ２は独立に、水素、アミノ、低級アルキル、ハロゲン、カルボニル、ニトリル、ヒドロキシルおよびアルコキシから選択され、
Ｚは、置換された一価の炭化水素基、置換されたヘテロ原子含有基、置換された複素環基、置換された複素芳香族基、置換された炭素環基、置換された芳香族基、ヘテロ原子含有基、複素環基、複素芳香族基、炭素環基および芳香族基から選択され、
Ｒは、グアニジノまたは−Ｎ（Ｒ５）２から選択され、
Ｒ５は独立に、Ｈ、メチルおよびエチル基から選択され、
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ２−であり、
ｎおよびｍは独立に、整数０、１、２または３から選択され、かつ独立にアルキル鎖中の置換もしくは未置換メチレン単位の可変数を表す）
の化合物、および、その薬学的に許容される塩、水和物および生加水分解性アミド、エステルおよびイミド。
【請求項８】
各Ｘ１およびＸ２はそれぞれ水素であり、
Ｒは−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は独立に、Ｈ、メチルおよびエチル基から選択され、
Ｂは、Ｃ＝Ｏまたは−ＣＨ２−であり、
ｎおよびｍは独立に、整数０および１から選択される、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
該化合物が以下：
【化４】
から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｖ：
【化５】
（式中、Ｘ１およびＸ２は独立に、水素、アミノ、低級アルキル、ハロゲン、カルボニル、ニトリルおよびヒドロキシルから選択され、
Ｚは、置換された一価の炭化水素基、置換されたヘテロ原子含有基、置換された複素環基、置換された複素芳香族基、置換された炭素環基、置換された芳香族基、ヘテロ原子含有基、複素環基、複素芳香族基、炭素環基および芳香族基から選択され、
Ｒは、グアニジノまたは−Ｎ（Ｒ５）２から選択され、
Ｒ５は独立に、Ｈ、メチルまたはエチル基から選択され、
Ｒ２は、Ｈまたはメチル基であり、
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ２−であり、
ｎおよびｍは独立に、整数０、１、２または３から選択され、かつ独立にアルキル鎖中の置換もしくは未置換メチレン単位の可変数を表す）。
の化合物、および、その薬学的に許容される塩、水和物および生加水分解性アミド、エステルおよびイミド。
【請求項１１】
Ｘ１およびＸ２は独立に、水素およびハロゲンから選択され、
Ｒは−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は独立に、Ｈおよびメチル基から選択され、
ｎおよびｍは独立に、整数０および１から選択される、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
該化合物が以下：
【化６】
から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＶＩ：
【化７】
（式中、各Ｘは独立に、水素、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、カルボニルおよびニトリルから選択され、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、置換された一価の炭化水素基、置換されたヘテロ原子含有基、置換された複素環基、置換された複素芳香族基、置換された炭素環基、置換された芳香族基、ヘテロ原子含有基、複素環基、複素芳香族基、炭素環基および芳香族基から選択され、
Ｒは、グアニジノおよび−Ｎ（Ｒ５）２から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、メチル基およびエチル基から選択され、
Ａは、−ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ＝Ｏまたは低級アルキレンであり、
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、−ＣＨ２−またはＮＲ４であり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル基またはエチル基であり、
ｎ１およびｎ２は独立に、整数０、１および２から選択され、かつアルキル鎖中の炭素単位の可変数を表す）
の化合物、および、その薬学的に許容される塩、水和物および生加水分解性アミド、エステルおよびイミド。
【請求項１４】
各Ｘは独立に、水素、アミノ、ヒドロキシおよびアルコキシから選択され、
Ｒは−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は、Ｈおよびメチル基から選択され、
Ｒ４は、Ｈまたはメチル基である、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＶＩＩ：
【化８】
（式中、Ｘ７は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ａは、ＮＥＴ阻害剤であり、
Ｂは、ローキナーゼ阻害剤である）の化合物。
【請求項１６】
該化合物が以下：
【化９】
から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
（ａ）請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物と、
（ｂ）担体と、
を含む組成物。
【請求項１８】
（ｃ）１種以上の活性促進剤をさらに含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要としている哺乳類に投与することを含む、疾患または病気の治療方法。
【請求項２０】
該化合物によってキナーゼおよびモノアミン輸送を同時に阻害して、該疾患または病気に関連する症状を軽減する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
該疾患または病気が、眼疾患、骨障害、肥満症、心疾患、肝疾患、腎疾患、膵炎、癌、心筋梗塞、胃障害、高血圧症、避妊、毛髪成長不全、鼻詰まり、神経因性膀胱障害、胃腸障害および皮膚疾患うちの少なくとも１つを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
該疾患または病気が眼疾患を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
該眼疾患が緑内障を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
細胞を請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の有効量に接触させることを含む、眼内圧を低下させる方法。
【請求項２５】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、心疾患の治療方法。
【請求項２６】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、呼吸器疾患の治療方法。
【請求項２７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、腎疾患の治療方法。
【請求項２８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、上気道疾患の治療方法。
【請求項２９】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、炎症性疾患、外傷による炎症または関節リウマチの治療方法。
【請求項３０】
細胞中のキナーゼおよびモノアミン輸送体の作用を調節するのに有効な量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を該細胞に接触させることを含む、細胞中のキナーゼおよびモノアミン輸送体の作用を調節する方法。
【請求項３１】
該化合物が１種以上のさらなる治療薬と併用投与される、請求項１９〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
該さらなる治療薬が、β遮断薬、α作用薬、炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジン様化合物、縮瞳薬またはコリン作用薬、およびエピネフリン化合物からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項１】
モノアミン輸送阻害およびキナーゼ阻害を有する化合物。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化１】
（式中、各Ｘは独立に、水素、アミノ、低級アルキル、ハロゲン、カルボニル、ニトリル、ヒドロキシルおよびアルコキシから選択され、
Ｚは、置換された一価の炭化水素基、置換されたヘテロ原子含有基、置換された複素環基、置換された複素芳香族基、置換された炭素環基、置換された芳香族基、ヘテロ原子含有基、複素環基、複素芳香族基、炭素環基および芳香族基から選択され、
Ｒは、グアニジノまたは−Ｎ（Ｒ５）２から選択され、
Ｒ５は独立に、Ｈ、メチルまたはエチル基から選択され、
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ２−であり、
ｎおよびｍは独立に、整数０、１、２または３から選択され、かつ独立にアルキル鎖中の置換もしくは未置換メチレン単位の可変数を表す）
の化合物、および、その薬学的に許容される塩、水和物および生加水分解性アミド、エステルおよびイミド。
【請求項３】
各Ｘは独立に、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびメトキシから選択され、
Ｒ５は独立に、Ｈおよびメチル基から選択され、
ＢはＣ＝Ｏであり、
ｎおよびｍは独立に、整数０および１から選択される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚは、置換された一価の炭化水素基、置換されたヘテロ原子含有基、置換された複素環基、置換された複素芳香族基、置換された炭素環基、置換された芳香族基、複素芳香族基、炭素環基および芳香族基から選択され、
Ｒは−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は独立に、Ｈまたはメチル基から選択され、
ｎおよびｍは独立に、整数０および１から選択される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩＩ：
【化２】
（式中、Ｘ１およびＸ２は独立に、水素、アミノ、低級アルキル、ハロゲン、カルボニル、ニトリル、ヒドロキシルおよびアルコキシから選択され、
Ｚは、置換された一価の炭化水素基、置換されたヘテロ原子含有基、置換された複素環基、置換された複素芳香族基、置換された炭素環基、置換された芳香族基、ヘテロ原子含有基、複素環基、複素芳香族基、炭素環基および芳香族基から選択され、
Ｒは、グアニジノまたは−Ｎ（Ｒ５）２から選択され、
Ｒ５は独立に、Ｈ、メチルまたはエチル基から選択され、
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ２−であり、
ｎおよびｍは独立に、整数０、１、２または３から選択され、かつ独立にアルキル鎖中の置換もしくは未置換メチレン単位の可変数を表す）
の化合物、および、その薬学的に許容される塩、水和物および生加水分解性アミド、エステルおよびイミド。
【請求項６】
Ｘ１およびＸ２は独立に、水素、ヒドロキシルおよびアルコキシから選択され、
Ｒは−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は独立に、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｂは、Ｃ＝Ｏであり、
ｎおよびｍは独立に、整数０および１から選択される、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＶ：
【化３】
（式中、各Ｘ１およびＸ２は独立に、水素、アミノ、低級アルキル、ハロゲン、カルボニル、ニトリル、ヒドロキシルおよびアルコキシから選択され、
Ｚは、置換された一価の炭化水素基、置換されたヘテロ原子含有基、置換された複素環基、置換された複素芳香族基、置換された炭素環基、置換された芳香族基、ヘテロ原子含有基、複素環基、複素芳香族基、炭素環基および芳香族基から選択され、
Ｒは、グアニジノまたは−Ｎ（Ｒ５）２から選択され、
Ｒ５は独立に、Ｈ、メチルおよびエチル基から選択され、
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ２−であり、
ｎおよびｍは独立に、整数０、１、２または３から選択され、かつ独立にアルキル鎖中の置換もしくは未置換メチレン単位の可変数を表す）
の化合物、および、その薬学的に許容される塩、水和物および生加水分解性アミド、エステルおよびイミド。
【請求項８】
各Ｘ１およびＸ２はそれぞれ水素であり、
Ｒは−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は独立に、Ｈ、メチルおよびエチル基から選択され、
Ｂは、Ｃ＝Ｏまたは−ＣＨ２−であり、
ｎおよびｍは独立に、整数０および１から選択される、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
該化合物が以下：
【化４】
から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｖ：
【化５】
（式中、Ｘ１およびＸ２は独立に、水素、アミノ、低級アルキル、ハロゲン、カルボニル、ニトリルおよびヒドロキシルから選択され、
Ｚは、置換された一価の炭化水素基、置換されたヘテロ原子含有基、置換された複素環基、置換された複素芳香族基、置換された炭素環基、置換された芳香族基、ヘテロ原子含有基、複素環基、複素芳香族基、炭素環基および芳香族基から選択され、
Ｒは、グアニジノまたは−Ｎ（Ｒ５）２から選択され、
Ｒ５は独立に、Ｈ、メチルまたはエチル基から選択され、
Ｒ２は、Ｈまたはメチル基であり、
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ２−であり、
ｎおよびｍは独立に、整数０、１、２または３から選択され、かつ独立にアルキル鎖中の置換もしくは未置換メチレン単位の可変数を表す）。
の化合物、および、その薬学的に許容される塩、水和物および生加水分解性アミド、エステルおよびイミド。
【請求項１１】
Ｘ１およびＸ２は独立に、水素およびハロゲンから選択され、
Ｒは−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は独立に、Ｈおよびメチル基から選択され、
ｎおよびｍは独立に、整数０および１から選択される、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
該化合物が以下：
【化６】
から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＶＩ：
【化７】
（式中、各Ｘは独立に、水素、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、カルボニルおよびニトリルから選択され、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、置換された一価の炭化水素基、置換されたヘテロ原子含有基、置換された複素環基、置換された複素芳香族基、置換された炭素環基、置換された芳香族基、ヘテロ原子含有基、複素環基、複素芳香族基、炭素環基および芳香族基から選択され、
Ｒは、グアニジノおよび−Ｎ（Ｒ５）２から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、メチル基およびエチル基から選択され、
Ａは、−ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ＝Ｏまたは低級アルキレンであり、
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、−ＣＨ２−またはＮＲ４であり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル基またはエチル基であり、
ｎ１およびｎ２は独立に、整数０、１および２から選択され、かつアルキル鎖中の炭素単位の可変数を表す）
の化合物、および、その薬学的に許容される塩、水和物および生加水分解性アミド、エステルおよびイミド。
【請求項１４】
各Ｘは独立に、水素、アミノ、ヒドロキシおよびアルコキシから選択され、
Ｒは−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は、Ｈおよびメチル基から選択され、
Ｒ４は、Ｈまたはメチル基である、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＶＩＩ：
【化８】
（式中、Ｘ７は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ａは、ＮＥＴ阻害剤であり、
Ｂは、ローキナーゼ阻害剤である）の化合物。
【請求項１６】
該化合物が以下：
【化９】
から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
（ａ）請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物と、
（ｂ）担体と、
を含む組成物。
【請求項１８】
（ｃ）１種以上の活性促進剤をさらに含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要としている哺乳類に投与することを含む、疾患または病気の治療方法。
【請求項２０】
該化合物によってキナーゼおよびモノアミン輸送を同時に阻害して、該疾患または病気に関連する症状を軽減する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
該疾患または病気が、眼疾患、骨障害、肥満症、心疾患、肝疾患、腎疾患、膵炎、癌、心筋梗塞、胃障害、高血圧症、避妊、毛髪成長不全、鼻詰まり、神経因性膀胱障害、胃腸障害および皮膚疾患うちの少なくとも１つを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
該疾患または病気が眼疾患を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
該眼疾患が緑内障を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
細胞を請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の有効量に接触させることを含む、眼内圧を低下させる方法。
【請求項２５】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、心疾患の治療方法。
【請求項２６】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、呼吸器疾患の治療方法。
【請求項２７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、腎疾患の治療方法。
【請求項２８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、上気道疾患の治療方法。
【請求項２９】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、炎症性疾患、外傷による炎症または関節リウマチの治療方法。
【請求項３０】
細胞中のキナーゼおよびモノアミン輸送体の作用を調節するのに有効な量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を該細胞に接触させることを含む、細胞中のキナーゼおよびモノアミン輸送体の作用を調節する方法。
【請求項３１】
該化合物が１種以上のさらなる治療薬と併用投与される、請求項１９〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
該さらなる治療薬が、β遮断薬、α作用薬、炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジン様化合物、縮瞳薬またはコリン作用薬、およびエピネフリン化合物からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【公表番号】特表２０１２−５２５４４２（Ｐ２０１２−５２５４４２Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０８８０８（Ｐ２０１２−５０８８０８）
【出願日】平成２２年５月１日（２０１０．５．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３３３１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２７３３０
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５０９１９５５１５）アエリエ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月１日（２０１０．５．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３３３１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２７３３０
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５０９１９５５１５）アエリエ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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