検出装置及び検出方法
【課題】磁界の印加方向が磁気抵抗効果膜からなるセンサ素子の磁化容易方向に磁界を印加し、軟磁性の磁性粒子を容易に検出する検出装置を提供する。
【解決手段】第１の磁性膜（検出層）、非磁性膜、及び、第２の磁性膜（磁化固定層）がこの順に積層されたセンサ素子と、センサ素子に電流を供給する電源と、センサ素子の電圧を検出する電圧検出手段と、検出層の磁化容易方向に磁界を印加する磁気発生手段とを具備し、センサ素子に印加された磁界の強度とセンサ素子の電圧の大きさとから、磁性粒子を検出する検出装置であって、第２の磁性膜の磁化方向が磁気発生手段から印加される磁界の方向と平行であり、第１の磁性膜が、１００Ｏｅ以上で磁化反転する磁性膜であり、磁気発生手段から印加される磁界が、第２の磁性膜の一方向異方性の向きであることを特徴とする検出装置である。
【解決手段】第１の磁性膜（検出層）、非磁性膜、及び、第２の磁性膜（磁化固定層）がこの順に積層されたセンサ素子と、センサ素子に電流を供給する電源と、センサ素子の電圧を検出する電圧検出手段と、検出層の磁化容易方向に磁界を印加する磁気発生手段とを具備し、センサ素子に印加された磁界の強度とセンサ素子の電圧の大きさとから、磁性粒子を検出する検出装置であって、第２の磁性膜の磁化方向が磁気発生手段から印加される磁界の方向と平行であり、第１の磁性膜が、１００Ｏｅ以上で磁化反転する磁性膜であり、磁気発生手段から印加される磁界が、第２の磁性膜の一方向異方性の向きであることを特徴とする検出装置である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、物質の存在、数量あるいは濃度を磁気的に検出するための検出装置及び検出方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
磁性粒子を標識とし磁気センサ素子によって間接的に生体分子を検出するバイオセンサの研究報告が幾つかの研究機関によってなされている。この検出方法で用いられる磁気センサ素子には種々のものが挙げられるが、磁気抵抗効果素子を用いたバイオセンサが多く検討されている（非特許文献１）。
【０００３】
磁気抵抗効果素子を用いたバイオセンサではＧＭＲ（Ｇｉａｎｔ Ｍａｇｎｅｔｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）素子が多く使用されている。ＧＭＲ素子はＦｅ／ＣｒやＣｏ／Ｃｕ人工格子膜からなるものや、２つの強磁性膜の間にＣｕなどの非磁性金属膜が形成されているサンドイッチ構成のものが有る。非特許文献１ではこの人工格子型のＧＭＲ素子が用いられている。サンドイッチ構成のＧＭＲ素子で一方の強磁性膜に反強磁性膜を交換結合させ、強磁性膜の磁化方向が容易に回転しないようにした構造のものをスピンバルブ型ＧＭＲ素子と呼ぶ。
【０００４】
ＧＭＲ素子の他にＭＲＡＭ（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）の素子として用いられるＴＭＲ（Ｔｕｎｎｅｌ Ｍａｇｎｅｔｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）素子が挙げられる。この素子はサンドイッチ構成のＧＭＲ素子の非磁性膜をＡｌＯx等からなるトンネル膜に置き換えた構造である。
【０００５】
磁気抵抗効果素子は磁界の印加によってその抵抗値が変化するが、ＴＭＲ素子はＧＭＲ素子よりも大きな抵抗変化を示すので、極めて小さな局所磁界の検出や高速に駆動するデバイスにおいて多く利用される。また、ＴＭＲ素子において、近年、より大きな抵抗変化を示す構成が報告されている（特許文献１）。
【０００６】
特許文献１に開示された構成は、磁性膜にＦｅＣｏＢ等のアモルファス材料を、トンネル膜にＭｇＯ単結晶膜を、用いたものとなっている。この構成では、ＡｌＯxトンネル膜を用いたＴＭＲ素子の抵抗変化の３倍から４倍程度の抵抗変化を示す。また、ＴＭＲ素子のセンサ応用を示唆するものとして、特許文献２〜４が挙げられる。
【０００７】
磁気抵抗効果素子を用いた磁性粒子の検出方法について、図５、図６を用いて説明する。
【０００８】
図５は検出回路の一例を示すものであり、図６は素子周辺部を説明するものである。
【０００９】
コイル５０４の磁界方向に、センサ素子５０１及びリファレンス素子５０２が配されている。電磁石用電源５０５、正弦波発生装置５０７を用いてコイル５０４に交流電流が印加される。センサ素子５０１及びリファレンス素子５０２は、２つの固定抵抗を用いて、ホイーストンブリッジ回路が形成されている。センスアンプ５０３には、ホイーストンブリッジ回路からの信号が入力される。センスアンプ５０３の出力と正弦波発生回路の出力の一部とがロックインアンプ５０６に入力され、ロックインアンプ５０６に接続されたコンピュータ５０８を用いて解析される。
【００１０】
磁性粒子６０２は反応領域内で２つの磁気抵抗効果素子５０１（センサ素子５０１、リファレンス素子５０２）のうち一方の素子（センサ素子５０１）の表面にのみ固定される。検出の際には、電磁石用電源５０５、正弦波発生装置５０７を用いてコイル５０４に交流電流が印加される。この結果、２つの磁気抵抗効果素子の構成要素である磁気抵抗効果膜に垂直な方向に交流磁界６０３を印加され、磁性粒子６０２が磁化される。磁化ベクトル６０５に示すように、磁化された磁性粒子から浮遊磁界６０４が発生し、磁性粒子下部の磁気抵抗効果素子６０１に膜面内方向成分の磁界が印加される。磁気抵抗効果膜は膜面内方向の磁界の影響によって抵抗が変化する。２つの磁気抵抗効果素子と２つの固定抵抗を用いて、ホイーストンブリッジ回路を形成する。ホイーストンブリッジ回路の信号の交流成分を、センスアンプ５０３を用いて増幅した後に、ロックインアンプ５０６で印加磁界の周波数の２倍の周波数成分のみ増幅し、磁性粒子の存在を示す検出信号を得、コンピュータ５０８によって解析する（非特許文献１）。
【００１１】
また、特許文献４では、磁界に対する感度の高い方向、すなわち磁気抵抗効果膜の膜面内方向に磁界を印加し、磁性粒子からの浮遊磁界の影響により、磁気抵抗効果膜の磁化反転が生じる印加磁界の大きさの違いを検出する。こうすることにより、磁性粒子の存在を検出する方法が記載されている。
【非特許文献１】Ｄａｖｉｄ Ｒ．Ｂａｓｅｌｔ，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ＆ Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，１３，７３１，（１９９８）
【特許文献１】特開２００６−０８０１１６号公報
【特許文献２】特表２００３−５２４７８１号公報
【特許文献３】特表２００５−５１３４７５号公報
【特許文献４】米国特許出願公開第２００４／００２３３６５号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
磁性粒子は検体溶液中で分散性が良いことが好ましく、その観点から軟磁性であることが好ましい。また、例えば体液中の生体分子などに磁性粒子を結合させる場合には、反応効率の観点から、粒径の小さな磁性粒子が好ましく、そのような磁性粒子は、大きな磁化飽和磁界を示す傾向が有る。
【００１３】
したがって、そのような磁性粒子を検出に用いる場合には、磁性粒子に磁界を印加し、磁化を所望の方向に誘起させる必要がある。この場合、十分大きな磁化を誘起させるためには、ＭＲＡＭや磁気センサに用いられる磁気抵抗効果膜の磁化反転磁界よりも大きな磁界を印加する必要がある。もし、磁性粒子の磁化が小さければ、磁性粒子から発生する浮遊磁界も小さく、そのような場合においては磁性粒子の検出は困難である。
【００１４】
磁性粒子を検出する際には、センサ素子である磁気抵抗効果素子の近傍に磁性粒子が固定されているので、磁性粒子に印加した磁界は、磁気抵抗効果素子にも印加されてしまう。したがって、特許文献４に開示されているように、磁気抵抗効果素子の磁化容易方向に磁界を印加して、磁性粒子を検出する場合、軟磁性体であって、かつ磁化飽和磁界が大きい磁性粒子を検出するには、
１．印加磁界が小さければ磁性粒子の磁化が小さいために検出信号が得られず、
２．磁性粒子の磁化が十分に大きくなるような磁界を印加すると、磁気抵抗効果素子の検出感度を超えるために磁性粒子の検出が困難であった。
【００１５】
本発明は、磁界の印加方向が磁気抵抗効果素子の磁化容易方向に磁界を印加し、軟磁性の磁性粒子を容易に検出する検出装置及び検出方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、検出層となる第１の磁性膜、非磁性膜、及び、磁化固定層となる第２の磁性膜がこの順に積層された磁気抵抗効果膜からなるセンサ素子と、前記センサ素子に電流を供給する電源と、前記センサ素子の電圧を検出する電圧検出手段と、前記検出層の磁化容易方向に磁界を印加する磁気発生手段とを具備し、前記センサ素子に印加された磁界の強度と前記センサ素子の電圧の大きさとから、磁性粒子を検出する検出装置であって、
前記第２の磁性膜の磁化方向が前記磁気発生手段から印加される磁界の方向と平行であり、
前記第１の磁性膜が、１００Ｏｅ以上で磁化反転する磁性膜であり、
前記磁気発生手段から印加される磁界が、前記第２の磁性膜の一方向異方性の向きであることを特徴とする検出装置である。
【００１７】
さらに、上述の検出装置を用い、前記印加される磁界の強度を、前記検出層の磁化反転磁界よりも小さな磁界から徐々に大きくし、前記センサ素子の電圧の大きさを測定することで前記磁性粒子を検出することを特徴とする磁性粒子の検出方法である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の検出装置を用いることによって、軟磁性の磁性粒子を容易に検出することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明の物質検出装置をバイオセンシングに用いる場合を念頭において、本発明を実施するための最良の形態について説明する。なお、本発明の範囲は各請求項によって定められるものである。本願発明は、以下に記載の形態のみならず、当業者が理解可能な範囲でさまざまな形態を包含する。
【００２０】
また、本発明の物質検出装置あるいは物質検出方法の一方について好ましい形態あるいは適用可能な形態として記載されている形態は、特に断りがない限り他方にも適用可能である。
【００２１】
本実施形態に係る検出装置及び検出方法の概要を述べる。
【００２２】
まず、検出層となる第１の磁性膜、非磁性膜、及び、磁化固定層となる第２の磁性膜がこの順に積層された磁気抵抗効果膜からなるセンサ素子が、この検出装置には含まれる。そして、センサ素子に電流を供給する電源と、センサ素子の電圧を検出する電圧検出手段と、検出層の磁化容易方向に磁界を印加する磁気発生手段とを更に具備する。この検出装置は、センサ素子に印加された磁界の強度とセンサ素子の電圧の大きさとから、センサ素子近傍に存在する磁性粒子を検出する検出装置である。検出される磁性粒子は、具体的には、センサ素子上、あるいはセンサ素子近傍に存在する磁性粒子の存在に関する情報を検出するものである。
【００２３】
上述の検出装置を用い、印加される磁界の強度を、検出層の磁化反転磁界よりも小さな磁界から徐々に大きくし、センサ素子の電圧の大きさを測定することで磁性粒子を検出することを特徴とする検出方法である。
【００２４】
さらに、磁気抵抗効果膜と磁性粒子とが検出対象である物質によって特異的に結合されている場合、該磁性粒子を標識として検出対象である物質を間接的に検出することが可能である。
【００２５】
ここで、第２の磁性膜の磁化方向が磁気発生手段から印加される磁界の方向と平行であり、かつ、第１の磁性膜が、１００Ｏｅ以上（１００エルステッド以上）で磁化反転する磁性膜であることが好ましい。そして、磁気発生手段から印加される磁界が、第２の磁性膜の一方向異方性の向きであるように当該装置を構成する。
【００２６】
図１は本発明の検出装置の概念図である。センサ素子である磁気抵抗効果膜に、電流を流すための電流源１０８と、磁気抵抗効果膜の電圧変化を検出するための電圧検出手段１０９が接続されている。
【００２７】
磁気抵抗効果膜は、検出層１０１である磁性膜と磁化固定層１０３である磁性膜の間に非磁性膜１０２が形成される。非磁性膜１０２が金属である場合は巨大磁気抵抗効果膜（ＧＭＲ膜）であり、非磁性誘電体膜である場合はスピントンネル膜（ＴＭＲ膜）である。
【００２８】
ＴＭＲ膜には電流を膜面垂直方向に流して検出を行う。ＧＭＲ膜では電流方向に制約はないが、膜面垂直方向に流すと比較的大きな検出信号が得られる。
【００２９】
ＧＭＲ膜の非磁性金属膜にはＣｕやＣｒなどの金属が好適に用いられる。また、ＴＭＲ膜の非磁性誘電体膜にはＡｌＯx膜やＭｇＯ膜が好適に用いられる。中でもＭｇＯ膜を用いたＴＭＲ膜は高い検出信号を得ることが可能であるのでより好ましい。
【００３０】
磁化固定層は著しく大きな保磁力を有する強磁性膜、あるいは強磁性膜に一方向異方性を有する反強磁性膜を交換結合させた多層膜が用いられる。そのような磁性膜を用いることによって、磁界を印加しても磁化反転しないようにすることが可能である。大きな保磁力を有する磁性膜としてはＴｂと遷移金属の合金や人工格子膜などが挙げられる。Ｔｂと遷移金属からなる合金は組成を調整することによって保磁力を所望の大きさにすることが可能である。
【００３１】
また、人工格子膜では、各磁性膜の膜厚を調整することで所望の保磁力とすることが可能である。強磁性膜と反強磁性膜の交換結合膜に用いられる反強磁性膜にはＭｎＩｒ、ＭｎＰｔなどが好適に用いられる。この交換結合膜は強磁性膜の膜厚を調整することによって、磁化反転磁界を所望の値に調整することが可能である。
【００３２】
磁気抵抗効果膜を用いたメモリ素子（ＭＲＡＭ）やハードディスクの検出素子などに用いられるセンサは微弱な磁界で動作するように、検出層には保磁力の小さな磁性体が用いられる。それらは例えば、ＮｉＦｅＣｏ、ＮｉＦｅ、ＦｅＣｏＢ、ＧｄＦｅなどである。
【００３３】
しかし、軟磁性体からなる磁性粒子を検出する場合、センサに大きな磁界が印加されるため、そのような磁性膜は好ましくない。
【００３４】
そこで本発明では、検出層の磁化反転が比較的大きな磁界で生じるようにする。そのような磁性膜としてはＧｄＴｂＦｅ、ＧｄＴｂＣｏ、ＧｄＴｂＦｅＣｏなどである。つまり、Ｇｄ、Ｔｂ及び遷移金属の合金である。あるいはＤｙＦｅ、ＤｙＣｏ、ＤｙＦｅＣｏなどのＤｙと遷移金属の合金、又は、ＧｄＤｙＦｅ、ＧｄＤｙＣｏ、ＧｄＤｙＦｅＣｏなどＧｄ、Ｄｙ、及び、遷移金属の合金が挙げられる。また、上述の希土類金属と遷移金属の人工格子膜としても所望の磁性膜を形成することが可能である。これらの保磁力は従来用いられてきた上記材料の保磁力よりも大きければ本発明の効果が生じる。従来の材料の保磁力は数Ｏｅから数十Ｏｅ程度である。さらに、検出対象となる磁性粒子は酸化鉄を用いることが多く、例えば、その磁化は印加磁界が５００Ｏｅ程度まで線形に増加する。５００Ｏｅでの磁化の大きさは飽和磁化の７割程度、１ｋＯｅで９割程度に達し、１ｋＯｅよりも大きな磁界では緩やかに飽和に近づいていく。したがって、本発明で用いる磁気抵抗効果膜の検出層の保磁力は、１００Ｏｅ以上であることが好ましく、さらに５００Ｏｅ以上であることがより好ましい。本発明における検出層の保持力の上限としては、例えば５ｋＯｅ以下、好ましくは、１Ｏｅ以下である。
【００３５】
保磁力は組成や膜厚の調整によって所望の値を得ることが可能である。さらに、Ｎｉ、Ｆｅ、Ｃｏ等の遷移金属やこれらの合金に反強磁性膜を交換結合させ、磁化反転する磁界を大きくすることが可能である。
【００３６】
磁気抵抗効果膜表面に検出対象である生体物質１０６が特異的に結合する物質１０７を固定しておく。このために、磁気抵抗効果膜上部には固定化膜１１０が形成される。また、標識として用いられる磁性粒子１０４表面にも検出対象である生体物質が特異的に固定される物質１０５が修飾される。そのようにすることで、検出対象である生体物質１０６が検体溶液中に存在する場合にのみ、磁性粒子１０４が磁気抵抗効果膜表面に固定され、生体物質１０６を検出することが可能となる。検出対象である生体物質１０６は例えば抗原であり、これに特異的に結合する物質１０５／１０７は例えば抗体である。あるいは検出対象である生体物質１０６は例えばＤＮＡであり、これに特異的に結合する物質１０５/１０７は相補的なＤＮＡである。
【００３７】
検出の際には、磁界を印加し、磁気抵抗効果膜の電圧の値から生体分子の有無や数を検出する。例えば図１に示す様に膜面内方向に磁界１１１を印加した場合、磁性粒子１０４はこの磁界方向に磁化され、磁気抵抗効果膜に対して、印加磁界１１１の方向とは逆方向に浮遊磁界１１２が印加される。したがって、検体溶液中に検出対象である生体分子１０６が存在し、特異的に磁性粒子１０４が固定されれば、検出層１０１の磁化反転はし難くなる。つまり、磁気抵抗効果膜の電圧（電気抵抗）と印加磁界の大きさの関係から生体物質１０６を間接的に検出することが可能である。
【００３８】
図２は検出層に一方向異方性を有する反強磁性体膜と強磁性体膜の交換結合膜を用いた場合の検出信号について説明する図であり、印加磁界の大きさと磁気抵抗効果膜の電気抵抗の関係を示す。実線は生体物質が無い場合を示し、破線は生体分子が存在し、磁性粒子がセンサ素子上部に固定された場合を示す。
【００３９】
印加磁界の大きさは、使用する磁性粒子の大きさや磁気特性、磁気抵抗効果膜の磁気特性等によって適せん選択されるが、磁気粒子の磁化が飽和する磁界強度以上とすると高感度で検出することが可能となる。したがって、検出層の磁化反転磁界は磁性粒子の磁化飽和磁界程度とすることが好ましい。ただし、磁性粒子の磁化飽和磁界よりも小さな磁界であっても検出可能である場合は、検出層の磁化反転磁界を磁性粒子の磁化飽和磁界よりも小さくしても良い。
【００４０】
また、図１には１つのセンサ素子に対して図示されているが、複数のセンサを配し、多くの生体分子が検出できるようにしても良い。
【００４１】
なお、検出層が一方向異方性を有する反強磁性膜と強磁性膜の交換結合膜であり、
磁界を印加しない状態では一方向異方性は印加磁界と反平行に向いているように構成することも好ましい。
【００４２】
そして、検出層がＧｄ、Ｔｂ及び遷移金属の合金、あるいはＤｙと遷移金属の合金、あるいはＧｄ、Ｄｙと遷移金属の合金からなるフェリ磁性体であり、磁界を印加しない状態では検出層の磁化方向が印加磁界と反平行に向いている形態も好適である。
【００４３】
前述の磁性粒子は軟磁性体であること好ましい形態である。センサ素子と磁性粒子が検出対象である物質によって特異的に結合されていることが好ましい。
【００４４】
なお、前述の検出装置を用いて磁性粒子を検出する方法としては、以下のように行うのがよい。具体的には、印加される磁界の強度を、検出層の磁化反転磁界よりも小さな磁界から徐々に大きくし、センサ素子の電圧の大きさを測定することで磁性粒子を検出する。
【００４５】
（実施例）
（実施例１）
本実施例では、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）を検出するバイオセンサに本発明を適用した例について図３を用いて詳細に説明する。
【００４６】
半導体プロセスにより、Ｓｉ基板３１０上に選択トランジスタ３１１と、該選択トランジスタ３１１に電気的に接続された磁気抵抗効果膜を形成する。選択トランジスタ３１１にはセンサ素子に電流を流す電流源３０８と、電圧計３０９とが接続される。
【００４７】
本実施例及び後述の実施例２では、選択トランジスタとしてｎ型のＭＯＳ ＦＥＴを用いた。選択トランジスタ３１１は、通常の方法で製造できるので特に製造方法については記載しない。
【００４８】
磁気抵抗効果膜となる、Ｔａ、ＭｎＩｒ、ＣｏＦｅＢ、Ｒｕ、ＣｏＦｅＢ、ＭｇＯ、ＣｏＦｅＢ、ＭｎＩｒ、Ｔａを、スパッタリング法を用いて順次形成する。
【００４９】
ここで、ＭｎＩｒ／ＣｏＦｅＢ／Ｒｕ／ＣｏＦｅＢは磁化固定層３０３であり、非磁性膜３０２であるＭｇＯの後に形成されるＣｏＦｅＢ／ＭｎＩｒは検出層３０１である。
【００５０】
尚、Ｔａは、ＭｎＩｒの結晶性の向上及び磁気特性の劣化を防止する働きをする。
【００５１】
これらの磁性膜は膜面内方向に一方向異方性、及び、一軸異方性を有する。磁化固定層３０３の２つのＣｏＦｅＢの磁化は相互作用により反平行に向く。また、磁化固定層３０３のＭｎＩｒと検出層３０１のＭｎＩｒの一方向異方性は反平行とする。
【００５２】
成膜された磁気抵抗効果膜は、エッチング法を用い、選択トランジスタ３１１と接続される互いに絶縁されたセンサ素子に切り分けられる。本実施例においてはセンサ素子の大きさを３μｍ×９μｍとし、上記一方向異方性、及び、一軸異方性の方向は、素子長辺平行な方向とする。磁気抵抗効果膜の上部には、生体物質が特異的に結合する物質を固定しておく固定化膜となるＡｕからなる上部電極３１５及び非固定化膜３１２となるＳｉＮ膜が形成される。磁気抵抗効果膜と対応する領域の非固定化膜３１２となるＳｉＮ膜が除去され、上部電極３１５が露出されている。
【００５３】
非固定化膜３１２となるＳｉＮ膜から露出している上部電極３１５上に抗体（第一の抗体）３０７が固定されている。非固定化膜は、抗体が固定されない膜で、抗体が固定化されない膜であればＳｉＮ以外の材料であっても良い。
【００５４】
検査プロトコールは次の通りである。検体溶液をセンサ素子表面に滴下し５分間インキュベートし、リン酸緩衝生理食塩水によって、未反応のＰＳＡ３０６を洗浄除去する。次いで、磁性粒子３０４により標識された第二の抗体（標識抗体）３０５を含むリン酸緩衝生理食塩水をセンサ素子表面に滴下し、５分間インキュベートする。
【００５５】
その後、未反応の標識抗体をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄除去する。検体溶液中にＰＳＡ３０６が存在するならば、センサ素子表面上に磁性粒子３０４が固定される。
【００５６】
磁性粒子３０４を固定させた後、磁化固定層３０３の一方向異方性の向きに磁界を印加する。磁界は、コイル３１３に電磁石用電源から電流をコイルに流すことで得ることができる。図３では、一方向異方性の向きがシリコン基板３１０の表面に平行な方向であるので、コイル３１３は、発生する磁界が、シリコン基板３１０の表面と平行になるように配置されている。尚、磁界の向きはいずれの方向であっても基板に平行な磁界であれば特に問題はない。
【００５７】
本実施例で用いる磁気抵抗効果素子の検出層３０１の磁化反転磁界は約５００Ｏｅである。本実施例で使用する磁性粒子３０４は、粒径が２００ｎｍで、ポリスチレン中に２０ｎｍの粒径のＦｅ2Ｏ3を複数含有する構造を持っている。Ｆｅ2Ｏ3は、磁化飽和磁界が、約１０ｋＯｅで、５００Ｏｅで飽和磁化の約７０％の磁化の大きさを示す軟磁性体である。検出時に印加磁界を４００Ｏｅから６００Ｏｅの範囲で徐々に大きくしていく。もし、磁性粒子３０４が素子上に固定されていれば、センサ素子の磁化反転は比較的大きな磁界で生じることから、ＰＳＡ３０６が検体溶液中に存在することが確認される。ひとつの素子に１０個程度の磁性粒子が固定されている場合、その素子で１０μＶの信号が検出される。ただし、この場合、検出電流の大きさは２０μＡで、素子上部から下部へ向けて流す。各素子に接続される選択トランジスタ３１１を順次ＯＮにしていき、全素子の検出信号を積算することで、素子上に固定される磁性粒子の個数を知ることが可能である。
【００５８】
従来の磁気抵抗効果素子を用いた場合には、印加磁界の大きさは例えば１０Ｏｅ程度で、そのような磁界を印加した際に磁性粒子から生じる浮遊磁界は、本実施例において磁性粒子が発する浮遊磁界の大きさの２〜３％程度である。そのような場合、検出信号はノイズレベルよりも低く、磁性粒子の検出は不可能である。
【００５９】
（実施例２）
本実施例では、実施例１と同様に前立腺特異抗原（ＰＳＡ）を検出するバイオセンサに本発明を適用した例について記載する。ただし、本実施例で用いる磁気抵抗効果膜は、垂直磁化膜である磁性体が用いられる。
【００６０】
デバイスの回路構成は実施例１と同様である。磁気抵抗効果膜はＴａ、ＴｂＦｅＣｏ、ＦｅＣｏ、Ａｌ2Ｏ3、ＦｅＣｏ、ＧｄＤｙＦｅＣｏ、Ｔａをスパッタリングによって順次形成する。ＴｂＦｅＣｏ／ＦｅＣｏは磁化固定層４０３であり、ＦｅＣｏ／ＧｄＤｙＦｅＣｏは検出層４０１である。
【００６１】
これらの磁性膜は膜面垂直方向に一軸異方性を有する。本実施例で用いられるフェリ磁性膜、すなわちＴｂＦｅＣｏ膜とＧｄＤｙＦｅＣｏ膜の組成はいずれも遷移金属副格子磁化優勢な組成とする。ただし、希土類副格子磁化優勢となる組成としても本発明は実施可能である。
【００６２】
また、磁化固定層４０３の２つの膜の遷移金属副格子磁化は交換結合により常に平行となっている。検出層４０１についても同様である。検出層４０１の磁化方向（すなわち遷移金属副格子磁化方向）と磁化固定層４０３の磁化方向は、初期状態では反平行に向けておく。
【００６３】
成膜された磁気抵抗効果膜は、エッチング法を用い、選択トランジスタ４１１と接続される互いに絶縁されたセンサ素子に切り分けられる。選択トランジスタ４１１にはセンサ素子に電流を流す電流源４０８と、電圧計４０９とが接続される。
【００６４】
磁気抵抗効果膜の上部には、生体物質が特異的に結合する物質を固定しておく固定化膜となるＡｕからなる上部電極４１５及び非固定化膜４１２となるＳｉＮ膜が形成される。磁気抵抗効果膜と対応する領域の非固定化膜４１２となるＳｉＮ膜が除去され、上部電極４１５が露出されている。
【００６５】
非固定化膜４１２となるＳｉＮ膜から露出している上部電極４１５上に抗体（第一の抗体）４０７が固定されている。非固定化膜は、抗体が固定されない膜で、抗体が固定化されない膜であればＳｉＮ以外の材料であっても良い。
【００６６】
検査プロトコールは次の通りである。検体溶液をセンサ素子表面に滴下し５分間インキュベートし、リン酸緩衝生理食塩水によって、未反応のＰＳＡ４０６を洗浄除去する。次いで、磁性粒子４０４により標識された第二の抗体（標識抗体）４０５を含むリン酸緩衝生理食塩水をセンサ素子表面に滴下し、５分間インキュベートする。
【００６７】
その後、未反応の標識抗体をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄除去する。本実施例で用いる磁性粒子４０４の粒径は２００ｎｍとした。検体溶液中にＰＳＡ４０６が存在するならば、センサ素子表面上に磁性粒子４０４が固定される。
【００６８】
磁性粒子４０４を固定させた後、磁化固定層４０３の一方向異方性の向きに磁界を印加する。磁界は、コイル４１３に電磁石用電源から電流をコイルに流すことで得ることができる。図４では、一方向異方性の向きがシリコン基板４１０の表面に垂直な方向であるので、コイル４１３は、発生する磁界が、シリコン基板４１０の表面と垂直になるように配置されている。尚、磁界の向きはいずれの方向であっても基板に垂直な磁界であれば特に問題はない。
【００６９】
本実施例で用いる磁気抵抗効果膜を用いたセンサ素子の検出層４０１の磁化反転磁界は約１ｋＯｅである。本実施例で使用する磁性粒子４０４の粒径は１００ｎｍで、ポリスチレン中に１５ｎｍの粒径のＦｅ2Ｏ3を複数含有する構造を持っている。Ｆｅ2Ｏ3は、磁化飽和磁界が、約１０ｋＯｅで、１ｋＯｅで飽和磁化の約８０％の磁化の大きさを示す軟磁性体である。検出時に印加磁界を９００Ｏｅから１１００Ｏｅの範囲で徐々に大きくしていく。もし、磁性粒子４０４がセンサ素子上に固定されていれば、センサ素子の磁化反転は比較的大きな磁界で生じることから、ＰＳＡが検体溶液中に存在することが確認される。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】本発明の検出装置の構成の概略を説明する図。
【図２】本発明の検出装置の検出信号を説明するグラフ。
【図３】本発明の検出装置の一実施例の構成の概要を説明する図。
【図４】本発明の検出装置の一実施例の構成の概要を説明する図。
【図５】従来の検出方法を説明する概念図。
【図６】従来の検出方法を説明するためのセンサ素子周辺の概念図。
【符号の説明】
【００７１】
１０１、３０１、４０１ 検出層
１０２、３０２、４０２ 非磁性層
１０３、３０３、４０３ 磁化固定層
１０４、３０４、４０４、６０２ 磁性粒子
１０５、１０７ 特異的結合物質
１０６ 生体物質（検出対象）
１０８、３０８、４０８ 電流源
１０９ 電圧検出手段
１１０ 固定化膜
１１１ 磁界
１１２、６０４ 浮遊磁界
３０５、４０５ 第二の抗体
３０６、４０６ ＰＳＡ
３０７、４０７ 第一の抗体
３０９、４０９ 電圧計
３１０、４１０ シリコン基板
３１１、４１１ 選択トランジスタ
３１２、４１２ 非固定化膜
３１３、４１３、５０４ コイル
３１４、４１４、５０５ 電磁石用電源
３１５、４１５ 上部電極
５０１ センサ素子
５０２ リファレンス素子
５０３ センスアンプ
５０６ ロックインアンプ
５０７ 正弦波発生装置
５０８ コンピュータ
６０１ 磁気抵抗効果素子
６０３ 高流磁界
６０５ 磁化ベクトル
【技術分野】
【０００１】
本発明は、物質の存在、数量あるいは濃度を磁気的に検出するための検出装置及び検出方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
磁性粒子を標識とし磁気センサ素子によって間接的に生体分子を検出するバイオセンサの研究報告が幾つかの研究機関によってなされている。この検出方法で用いられる磁気センサ素子には種々のものが挙げられるが、磁気抵抗効果素子を用いたバイオセンサが多く検討されている（非特許文献１）。
【０００３】
磁気抵抗効果素子を用いたバイオセンサではＧＭＲ（Ｇｉａｎｔ Ｍａｇｎｅｔｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）素子が多く使用されている。ＧＭＲ素子はＦｅ／ＣｒやＣｏ／Ｃｕ人工格子膜からなるものや、２つの強磁性膜の間にＣｕなどの非磁性金属膜が形成されているサンドイッチ構成のものが有る。非特許文献１ではこの人工格子型のＧＭＲ素子が用いられている。サンドイッチ構成のＧＭＲ素子で一方の強磁性膜に反強磁性膜を交換結合させ、強磁性膜の磁化方向が容易に回転しないようにした構造のものをスピンバルブ型ＧＭＲ素子と呼ぶ。
【０００４】
ＧＭＲ素子の他にＭＲＡＭ（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）の素子として用いられるＴＭＲ（Ｔｕｎｎｅｌ Ｍａｇｎｅｔｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）素子が挙げられる。この素子はサンドイッチ構成のＧＭＲ素子の非磁性膜をＡｌＯx等からなるトンネル膜に置き換えた構造である。
【０００５】
磁気抵抗効果素子は磁界の印加によってその抵抗値が変化するが、ＴＭＲ素子はＧＭＲ素子よりも大きな抵抗変化を示すので、極めて小さな局所磁界の検出や高速に駆動するデバイスにおいて多く利用される。また、ＴＭＲ素子において、近年、より大きな抵抗変化を示す構成が報告されている（特許文献１）。
【０００６】
特許文献１に開示された構成は、磁性膜にＦｅＣｏＢ等のアモルファス材料を、トンネル膜にＭｇＯ単結晶膜を、用いたものとなっている。この構成では、ＡｌＯxトンネル膜を用いたＴＭＲ素子の抵抗変化の３倍から４倍程度の抵抗変化を示す。また、ＴＭＲ素子のセンサ応用を示唆するものとして、特許文献２〜４が挙げられる。
【０００７】
磁気抵抗効果素子を用いた磁性粒子の検出方法について、図５、図６を用いて説明する。
【０００８】
図５は検出回路の一例を示すものであり、図６は素子周辺部を説明するものである。
【０００９】
コイル５０４の磁界方向に、センサ素子５０１及びリファレンス素子５０２が配されている。電磁石用電源５０５、正弦波発生装置５０７を用いてコイル５０４に交流電流が印加される。センサ素子５０１及びリファレンス素子５０２は、２つの固定抵抗を用いて、ホイーストンブリッジ回路が形成されている。センスアンプ５０３には、ホイーストンブリッジ回路からの信号が入力される。センスアンプ５０３の出力と正弦波発生回路の出力の一部とがロックインアンプ５０６に入力され、ロックインアンプ５０６に接続されたコンピュータ５０８を用いて解析される。
【００１０】
磁性粒子６０２は反応領域内で２つの磁気抵抗効果素子５０１（センサ素子５０１、リファレンス素子５０２）のうち一方の素子（センサ素子５０１）の表面にのみ固定される。検出の際には、電磁石用電源５０５、正弦波発生装置５０７を用いてコイル５０４に交流電流が印加される。この結果、２つの磁気抵抗効果素子の構成要素である磁気抵抗効果膜に垂直な方向に交流磁界６０３を印加され、磁性粒子６０２が磁化される。磁化ベクトル６０５に示すように、磁化された磁性粒子から浮遊磁界６０４が発生し、磁性粒子下部の磁気抵抗効果素子６０１に膜面内方向成分の磁界が印加される。磁気抵抗効果膜は膜面内方向の磁界の影響によって抵抗が変化する。２つの磁気抵抗効果素子と２つの固定抵抗を用いて、ホイーストンブリッジ回路を形成する。ホイーストンブリッジ回路の信号の交流成分を、センスアンプ５０３を用いて増幅した後に、ロックインアンプ５０６で印加磁界の周波数の２倍の周波数成分のみ増幅し、磁性粒子の存在を示す検出信号を得、コンピュータ５０８によって解析する（非特許文献１）。
【００１１】
また、特許文献４では、磁界に対する感度の高い方向、すなわち磁気抵抗効果膜の膜面内方向に磁界を印加し、磁性粒子からの浮遊磁界の影響により、磁気抵抗効果膜の磁化反転が生じる印加磁界の大きさの違いを検出する。こうすることにより、磁性粒子の存在を検出する方法が記載されている。
【非特許文献１】Ｄａｖｉｄ Ｒ．Ｂａｓｅｌｔ，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ＆ Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，１３，７３１，（１９９８）
【特許文献１】特開２００６−０８０１１６号公報
【特許文献２】特表２００３−５２４７８１号公報
【特許文献３】特表２００５−５１３４７５号公報
【特許文献４】米国特許出願公開第２００４／００２３３６５号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
磁性粒子は検体溶液中で分散性が良いことが好ましく、その観点から軟磁性であることが好ましい。また、例えば体液中の生体分子などに磁性粒子を結合させる場合には、反応効率の観点から、粒径の小さな磁性粒子が好ましく、そのような磁性粒子は、大きな磁化飽和磁界を示す傾向が有る。
【００１３】
したがって、そのような磁性粒子を検出に用いる場合には、磁性粒子に磁界を印加し、磁化を所望の方向に誘起させる必要がある。この場合、十分大きな磁化を誘起させるためには、ＭＲＡＭや磁気センサに用いられる磁気抵抗効果膜の磁化反転磁界よりも大きな磁界を印加する必要がある。もし、磁性粒子の磁化が小さければ、磁性粒子から発生する浮遊磁界も小さく、そのような場合においては磁性粒子の検出は困難である。
【００１４】
磁性粒子を検出する際には、センサ素子である磁気抵抗効果素子の近傍に磁性粒子が固定されているので、磁性粒子に印加した磁界は、磁気抵抗効果素子にも印加されてしまう。したがって、特許文献４に開示されているように、磁気抵抗効果素子の磁化容易方向に磁界を印加して、磁性粒子を検出する場合、軟磁性体であって、かつ磁化飽和磁界が大きい磁性粒子を検出するには、
１．印加磁界が小さければ磁性粒子の磁化が小さいために検出信号が得られず、
２．磁性粒子の磁化が十分に大きくなるような磁界を印加すると、磁気抵抗効果素子の検出感度を超えるために磁性粒子の検出が困難であった。
【００１５】
本発明は、磁界の印加方向が磁気抵抗効果素子の磁化容易方向に磁界を印加し、軟磁性の磁性粒子を容易に検出する検出装置及び検出方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、検出層となる第１の磁性膜、非磁性膜、及び、磁化固定層となる第２の磁性膜がこの順に積層された磁気抵抗効果膜からなるセンサ素子と、前記センサ素子に電流を供給する電源と、前記センサ素子の電圧を検出する電圧検出手段と、前記検出層の磁化容易方向に磁界を印加する磁気発生手段とを具備し、前記センサ素子に印加された磁界の強度と前記センサ素子の電圧の大きさとから、磁性粒子を検出する検出装置であって、
前記第２の磁性膜の磁化方向が前記磁気発生手段から印加される磁界の方向と平行であり、
前記第１の磁性膜が、１００Ｏｅ以上で磁化反転する磁性膜であり、
前記磁気発生手段から印加される磁界が、前記第２の磁性膜の一方向異方性の向きであることを特徴とする検出装置である。
【００１７】
さらに、上述の検出装置を用い、前記印加される磁界の強度を、前記検出層の磁化反転磁界よりも小さな磁界から徐々に大きくし、前記センサ素子の電圧の大きさを測定することで前記磁性粒子を検出することを特徴とする磁性粒子の検出方法である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の検出装置を用いることによって、軟磁性の磁性粒子を容易に検出することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明の物質検出装置をバイオセンシングに用いる場合を念頭において、本発明を実施するための最良の形態について説明する。なお、本発明の範囲は各請求項によって定められるものである。本願発明は、以下に記載の形態のみならず、当業者が理解可能な範囲でさまざまな形態を包含する。
【００２０】
また、本発明の物質検出装置あるいは物質検出方法の一方について好ましい形態あるいは適用可能な形態として記載されている形態は、特に断りがない限り他方にも適用可能である。
【００２１】
本実施形態に係る検出装置及び検出方法の概要を述べる。
【００２２】
まず、検出層となる第１の磁性膜、非磁性膜、及び、磁化固定層となる第２の磁性膜がこの順に積層された磁気抵抗効果膜からなるセンサ素子が、この検出装置には含まれる。そして、センサ素子に電流を供給する電源と、センサ素子の電圧を検出する電圧検出手段と、検出層の磁化容易方向に磁界を印加する磁気発生手段とを更に具備する。この検出装置は、センサ素子に印加された磁界の強度とセンサ素子の電圧の大きさとから、センサ素子近傍に存在する磁性粒子を検出する検出装置である。検出される磁性粒子は、具体的には、センサ素子上、あるいはセンサ素子近傍に存在する磁性粒子の存在に関する情報を検出するものである。
【００２３】
上述の検出装置を用い、印加される磁界の強度を、検出層の磁化反転磁界よりも小さな磁界から徐々に大きくし、センサ素子の電圧の大きさを測定することで磁性粒子を検出することを特徴とする検出方法である。
【００２４】
さらに、磁気抵抗効果膜と磁性粒子とが検出対象である物質によって特異的に結合されている場合、該磁性粒子を標識として検出対象である物質を間接的に検出することが可能である。
【００２５】
ここで、第２の磁性膜の磁化方向が磁気発生手段から印加される磁界の方向と平行であり、かつ、第１の磁性膜が、１００Ｏｅ以上（１００エルステッド以上）で磁化反転する磁性膜であることが好ましい。そして、磁気発生手段から印加される磁界が、第２の磁性膜の一方向異方性の向きであるように当該装置を構成する。
【００２６】
図１は本発明の検出装置の概念図である。センサ素子である磁気抵抗効果膜に、電流を流すための電流源１０８と、磁気抵抗効果膜の電圧変化を検出するための電圧検出手段１０９が接続されている。
【００２７】
磁気抵抗効果膜は、検出層１０１である磁性膜と磁化固定層１０３である磁性膜の間に非磁性膜１０２が形成される。非磁性膜１０２が金属である場合は巨大磁気抵抗効果膜（ＧＭＲ膜）であり、非磁性誘電体膜である場合はスピントンネル膜（ＴＭＲ膜）である。
【００２８】
ＴＭＲ膜には電流を膜面垂直方向に流して検出を行う。ＧＭＲ膜では電流方向に制約はないが、膜面垂直方向に流すと比較的大きな検出信号が得られる。
【００２９】
ＧＭＲ膜の非磁性金属膜にはＣｕやＣｒなどの金属が好適に用いられる。また、ＴＭＲ膜の非磁性誘電体膜にはＡｌＯx膜やＭｇＯ膜が好適に用いられる。中でもＭｇＯ膜を用いたＴＭＲ膜は高い検出信号を得ることが可能であるのでより好ましい。
【００３０】
磁化固定層は著しく大きな保磁力を有する強磁性膜、あるいは強磁性膜に一方向異方性を有する反強磁性膜を交換結合させた多層膜が用いられる。そのような磁性膜を用いることによって、磁界を印加しても磁化反転しないようにすることが可能である。大きな保磁力を有する磁性膜としてはＴｂと遷移金属の合金や人工格子膜などが挙げられる。Ｔｂと遷移金属からなる合金は組成を調整することによって保磁力を所望の大きさにすることが可能である。
【００３１】
また、人工格子膜では、各磁性膜の膜厚を調整することで所望の保磁力とすることが可能である。強磁性膜と反強磁性膜の交換結合膜に用いられる反強磁性膜にはＭｎＩｒ、ＭｎＰｔなどが好適に用いられる。この交換結合膜は強磁性膜の膜厚を調整することによって、磁化反転磁界を所望の値に調整することが可能である。
【００３２】
磁気抵抗効果膜を用いたメモリ素子（ＭＲＡＭ）やハードディスクの検出素子などに用いられるセンサは微弱な磁界で動作するように、検出層には保磁力の小さな磁性体が用いられる。それらは例えば、ＮｉＦｅＣｏ、ＮｉＦｅ、ＦｅＣｏＢ、ＧｄＦｅなどである。
【００３３】
しかし、軟磁性体からなる磁性粒子を検出する場合、センサに大きな磁界が印加されるため、そのような磁性膜は好ましくない。
【００３４】
そこで本発明では、検出層の磁化反転が比較的大きな磁界で生じるようにする。そのような磁性膜としてはＧｄＴｂＦｅ、ＧｄＴｂＣｏ、ＧｄＴｂＦｅＣｏなどである。つまり、Ｇｄ、Ｔｂ及び遷移金属の合金である。あるいはＤｙＦｅ、ＤｙＣｏ、ＤｙＦｅＣｏなどのＤｙと遷移金属の合金、又は、ＧｄＤｙＦｅ、ＧｄＤｙＣｏ、ＧｄＤｙＦｅＣｏなどＧｄ、Ｄｙ、及び、遷移金属の合金が挙げられる。また、上述の希土類金属と遷移金属の人工格子膜としても所望の磁性膜を形成することが可能である。これらの保磁力は従来用いられてきた上記材料の保磁力よりも大きければ本発明の効果が生じる。従来の材料の保磁力は数Ｏｅから数十Ｏｅ程度である。さらに、検出対象となる磁性粒子は酸化鉄を用いることが多く、例えば、その磁化は印加磁界が５００Ｏｅ程度まで線形に増加する。５００Ｏｅでの磁化の大きさは飽和磁化の７割程度、１ｋＯｅで９割程度に達し、１ｋＯｅよりも大きな磁界では緩やかに飽和に近づいていく。したがって、本発明で用いる磁気抵抗効果膜の検出層の保磁力は、１００Ｏｅ以上であることが好ましく、さらに５００Ｏｅ以上であることがより好ましい。本発明における検出層の保持力の上限としては、例えば５ｋＯｅ以下、好ましくは、１Ｏｅ以下である。
【００３５】
保磁力は組成や膜厚の調整によって所望の値を得ることが可能である。さらに、Ｎｉ、Ｆｅ、Ｃｏ等の遷移金属やこれらの合金に反強磁性膜を交換結合させ、磁化反転する磁界を大きくすることが可能である。
【００３６】
磁気抵抗効果膜表面に検出対象である生体物質１０６が特異的に結合する物質１０７を固定しておく。このために、磁気抵抗効果膜上部には固定化膜１１０が形成される。また、標識として用いられる磁性粒子１０４表面にも検出対象である生体物質が特異的に固定される物質１０５が修飾される。そのようにすることで、検出対象である生体物質１０６が検体溶液中に存在する場合にのみ、磁性粒子１０４が磁気抵抗効果膜表面に固定され、生体物質１０６を検出することが可能となる。検出対象である生体物質１０６は例えば抗原であり、これに特異的に結合する物質１０５／１０７は例えば抗体である。あるいは検出対象である生体物質１０６は例えばＤＮＡであり、これに特異的に結合する物質１０５/１０７は相補的なＤＮＡである。
【００３７】
検出の際には、磁界を印加し、磁気抵抗効果膜の電圧の値から生体分子の有無や数を検出する。例えば図１に示す様に膜面内方向に磁界１１１を印加した場合、磁性粒子１０４はこの磁界方向に磁化され、磁気抵抗効果膜に対して、印加磁界１１１の方向とは逆方向に浮遊磁界１１２が印加される。したがって、検体溶液中に検出対象である生体分子１０６が存在し、特異的に磁性粒子１０４が固定されれば、検出層１０１の磁化反転はし難くなる。つまり、磁気抵抗効果膜の電圧（電気抵抗）と印加磁界の大きさの関係から生体物質１０６を間接的に検出することが可能である。
【００３８】
図２は検出層に一方向異方性を有する反強磁性体膜と強磁性体膜の交換結合膜を用いた場合の検出信号について説明する図であり、印加磁界の大きさと磁気抵抗効果膜の電気抵抗の関係を示す。実線は生体物質が無い場合を示し、破線は生体分子が存在し、磁性粒子がセンサ素子上部に固定された場合を示す。
【００３９】
印加磁界の大きさは、使用する磁性粒子の大きさや磁気特性、磁気抵抗効果膜の磁気特性等によって適せん選択されるが、磁気粒子の磁化が飽和する磁界強度以上とすると高感度で検出することが可能となる。したがって、検出層の磁化反転磁界は磁性粒子の磁化飽和磁界程度とすることが好ましい。ただし、磁性粒子の磁化飽和磁界よりも小さな磁界であっても検出可能である場合は、検出層の磁化反転磁界を磁性粒子の磁化飽和磁界よりも小さくしても良い。
【００４０】
また、図１には１つのセンサ素子に対して図示されているが、複数のセンサを配し、多くの生体分子が検出できるようにしても良い。
【００４１】
なお、検出層が一方向異方性を有する反強磁性膜と強磁性膜の交換結合膜であり、
磁界を印加しない状態では一方向異方性は印加磁界と反平行に向いているように構成することも好ましい。
【００４２】
そして、検出層がＧｄ、Ｔｂ及び遷移金属の合金、あるいはＤｙと遷移金属の合金、あるいはＧｄ、Ｄｙと遷移金属の合金からなるフェリ磁性体であり、磁界を印加しない状態では検出層の磁化方向が印加磁界と反平行に向いている形態も好適である。
【００４３】
前述の磁性粒子は軟磁性体であること好ましい形態である。センサ素子と磁性粒子が検出対象である物質によって特異的に結合されていることが好ましい。
【００４４】
なお、前述の検出装置を用いて磁性粒子を検出する方法としては、以下のように行うのがよい。具体的には、印加される磁界の強度を、検出層の磁化反転磁界よりも小さな磁界から徐々に大きくし、センサ素子の電圧の大きさを測定することで磁性粒子を検出する。
【００４５】
（実施例）
（実施例１）
本実施例では、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）を検出するバイオセンサに本発明を適用した例について図３を用いて詳細に説明する。
【００４６】
半導体プロセスにより、Ｓｉ基板３１０上に選択トランジスタ３１１と、該選択トランジスタ３１１に電気的に接続された磁気抵抗効果膜を形成する。選択トランジスタ３１１にはセンサ素子に電流を流す電流源３０８と、電圧計３０９とが接続される。
【００４７】
本実施例及び後述の実施例２では、選択トランジスタとしてｎ型のＭＯＳ ＦＥＴを用いた。選択トランジスタ３１１は、通常の方法で製造できるので特に製造方法については記載しない。
【００４８】
磁気抵抗効果膜となる、Ｔａ、ＭｎＩｒ、ＣｏＦｅＢ、Ｒｕ、ＣｏＦｅＢ、ＭｇＯ、ＣｏＦｅＢ、ＭｎＩｒ、Ｔａを、スパッタリング法を用いて順次形成する。
【００４９】
ここで、ＭｎＩｒ／ＣｏＦｅＢ／Ｒｕ／ＣｏＦｅＢは磁化固定層３０３であり、非磁性膜３０２であるＭｇＯの後に形成されるＣｏＦｅＢ／ＭｎＩｒは検出層３０１である。
【００５０】
尚、Ｔａは、ＭｎＩｒの結晶性の向上及び磁気特性の劣化を防止する働きをする。
【００５１】
これらの磁性膜は膜面内方向に一方向異方性、及び、一軸異方性を有する。磁化固定層３０３の２つのＣｏＦｅＢの磁化は相互作用により反平行に向く。また、磁化固定層３０３のＭｎＩｒと検出層３０１のＭｎＩｒの一方向異方性は反平行とする。
【００５２】
成膜された磁気抵抗効果膜は、エッチング法を用い、選択トランジスタ３１１と接続される互いに絶縁されたセンサ素子に切り分けられる。本実施例においてはセンサ素子の大きさを３μｍ×９μｍとし、上記一方向異方性、及び、一軸異方性の方向は、素子長辺平行な方向とする。磁気抵抗効果膜の上部には、生体物質が特異的に結合する物質を固定しておく固定化膜となるＡｕからなる上部電極３１５及び非固定化膜３１２となるＳｉＮ膜が形成される。磁気抵抗効果膜と対応する領域の非固定化膜３１２となるＳｉＮ膜が除去され、上部電極３１５が露出されている。
【００５３】
非固定化膜３１２となるＳｉＮ膜から露出している上部電極３１５上に抗体（第一の抗体）３０７が固定されている。非固定化膜は、抗体が固定されない膜で、抗体が固定化されない膜であればＳｉＮ以外の材料であっても良い。
【００５４】
検査プロトコールは次の通りである。検体溶液をセンサ素子表面に滴下し５分間インキュベートし、リン酸緩衝生理食塩水によって、未反応のＰＳＡ３０６を洗浄除去する。次いで、磁性粒子３０４により標識された第二の抗体（標識抗体）３０５を含むリン酸緩衝生理食塩水をセンサ素子表面に滴下し、５分間インキュベートする。
【００５５】
その後、未反応の標識抗体をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄除去する。検体溶液中にＰＳＡ３０６が存在するならば、センサ素子表面上に磁性粒子３０４が固定される。
【００５６】
磁性粒子３０４を固定させた後、磁化固定層３０３の一方向異方性の向きに磁界を印加する。磁界は、コイル３１３に電磁石用電源から電流をコイルに流すことで得ることができる。図３では、一方向異方性の向きがシリコン基板３１０の表面に平行な方向であるので、コイル３１３は、発生する磁界が、シリコン基板３１０の表面と平行になるように配置されている。尚、磁界の向きはいずれの方向であっても基板に平行な磁界であれば特に問題はない。
【００５７】
本実施例で用いる磁気抵抗効果素子の検出層３０１の磁化反転磁界は約５００Ｏｅである。本実施例で使用する磁性粒子３０４は、粒径が２００ｎｍで、ポリスチレン中に２０ｎｍの粒径のＦｅ2Ｏ3を複数含有する構造を持っている。Ｆｅ2Ｏ3は、磁化飽和磁界が、約１０ｋＯｅで、５００Ｏｅで飽和磁化の約７０％の磁化の大きさを示す軟磁性体である。検出時に印加磁界を４００Ｏｅから６００Ｏｅの範囲で徐々に大きくしていく。もし、磁性粒子３０４が素子上に固定されていれば、センサ素子の磁化反転は比較的大きな磁界で生じることから、ＰＳＡ３０６が検体溶液中に存在することが確認される。ひとつの素子に１０個程度の磁性粒子が固定されている場合、その素子で１０μＶの信号が検出される。ただし、この場合、検出電流の大きさは２０μＡで、素子上部から下部へ向けて流す。各素子に接続される選択トランジスタ３１１を順次ＯＮにしていき、全素子の検出信号を積算することで、素子上に固定される磁性粒子の個数を知ることが可能である。
【００５８】
従来の磁気抵抗効果素子を用いた場合には、印加磁界の大きさは例えば１０Ｏｅ程度で、そのような磁界を印加した際に磁性粒子から生じる浮遊磁界は、本実施例において磁性粒子が発する浮遊磁界の大きさの２〜３％程度である。そのような場合、検出信号はノイズレベルよりも低く、磁性粒子の検出は不可能である。
【００５９】
（実施例２）
本実施例では、実施例１と同様に前立腺特異抗原（ＰＳＡ）を検出するバイオセンサに本発明を適用した例について記載する。ただし、本実施例で用いる磁気抵抗効果膜は、垂直磁化膜である磁性体が用いられる。
【００６０】
デバイスの回路構成は実施例１と同様である。磁気抵抗効果膜はＴａ、ＴｂＦｅＣｏ、ＦｅＣｏ、Ａｌ2Ｏ3、ＦｅＣｏ、ＧｄＤｙＦｅＣｏ、Ｔａをスパッタリングによって順次形成する。ＴｂＦｅＣｏ／ＦｅＣｏは磁化固定層４０３であり、ＦｅＣｏ／ＧｄＤｙＦｅＣｏは検出層４０１である。
【００６１】
これらの磁性膜は膜面垂直方向に一軸異方性を有する。本実施例で用いられるフェリ磁性膜、すなわちＴｂＦｅＣｏ膜とＧｄＤｙＦｅＣｏ膜の組成はいずれも遷移金属副格子磁化優勢な組成とする。ただし、希土類副格子磁化優勢となる組成としても本発明は実施可能である。
【００６２】
また、磁化固定層４０３の２つの膜の遷移金属副格子磁化は交換結合により常に平行となっている。検出層４０１についても同様である。検出層４０１の磁化方向（すなわち遷移金属副格子磁化方向）と磁化固定層４０３の磁化方向は、初期状態では反平行に向けておく。
【００６３】
成膜された磁気抵抗効果膜は、エッチング法を用い、選択トランジスタ４１１と接続される互いに絶縁されたセンサ素子に切り分けられる。選択トランジスタ４１１にはセンサ素子に電流を流す電流源４０８と、電圧計４０９とが接続される。
【００６４】
磁気抵抗効果膜の上部には、生体物質が特異的に結合する物質を固定しておく固定化膜となるＡｕからなる上部電極４１５及び非固定化膜４１２となるＳｉＮ膜が形成される。磁気抵抗効果膜と対応する領域の非固定化膜４１２となるＳｉＮ膜が除去され、上部電極４１５が露出されている。
【００６５】
非固定化膜４１２となるＳｉＮ膜から露出している上部電極４１５上に抗体（第一の抗体）４０７が固定されている。非固定化膜は、抗体が固定されない膜で、抗体が固定化されない膜であればＳｉＮ以外の材料であっても良い。
【００６６】
検査プロトコールは次の通りである。検体溶液をセンサ素子表面に滴下し５分間インキュベートし、リン酸緩衝生理食塩水によって、未反応のＰＳＡ４０６を洗浄除去する。次いで、磁性粒子４０４により標識された第二の抗体（標識抗体）４０５を含むリン酸緩衝生理食塩水をセンサ素子表面に滴下し、５分間インキュベートする。
【００６７】
その後、未反応の標識抗体をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄除去する。本実施例で用いる磁性粒子４０４の粒径は２００ｎｍとした。検体溶液中にＰＳＡ４０６が存在するならば、センサ素子表面上に磁性粒子４０４が固定される。
【００６８】
磁性粒子４０４を固定させた後、磁化固定層４０３の一方向異方性の向きに磁界を印加する。磁界は、コイル４１３に電磁石用電源から電流をコイルに流すことで得ることができる。図４では、一方向異方性の向きがシリコン基板４１０の表面に垂直な方向であるので、コイル４１３は、発生する磁界が、シリコン基板４１０の表面と垂直になるように配置されている。尚、磁界の向きはいずれの方向であっても基板に垂直な磁界であれば特に問題はない。
【００６９】
本実施例で用いる磁気抵抗効果膜を用いたセンサ素子の検出層４０１の磁化反転磁界は約１ｋＯｅである。本実施例で使用する磁性粒子４０４の粒径は１００ｎｍで、ポリスチレン中に１５ｎｍの粒径のＦｅ2Ｏ3を複数含有する構造を持っている。Ｆｅ2Ｏ3は、磁化飽和磁界が、約１０ｋＯｅで、１ｋＯｅで飽和磁化の約８０％の磁化の大きさを示す軟磁性体である。検出時に印加磁界を９００Ｏｅから１１００Ｏｅの範囲で徐々に大きくしていく。もし、磁性粒子４０４がセンサ素子上に固定されていれば、センサ素子の磁化反転は比較的大きな磁界で生じることから、ＰＳＡが検体溶液中に存在することが確認される。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】本発明の検出装置の構成の概略を説明する図。
【図２】本発明の検出装置の検出信号を説明するグラフ。
【図３】本発明の検出装置の一実施例の構成の概要を説明する図。
【図４】本発明の検出装置の一実施例の構成の概要を説明する図。
【図５】従来の検出方法を説明する概念図。
【図６】従来の検出方法を説明するためのセンサ素子周辺の概念図。
【符号の説明】
【００７１】
１０１、３０１、４０１ 検出層
１０２、３０２、４０２ 非磁性層
１０３、３０３、４０３ 磁化固定層
１０４、３０４、４０４、６０２ 磁性粒子
１０５、１０７ 特異的結合物質
１０６ 生体物質（検出対象）
１０８、３０８、４０８ 電流源
１０９ 電圧検出手段
１１０ 固定化膜
１１１ 磁界
１１２、６０４ 浮遊磁界
３０５、４０５ 第二の抗体
３０６、４０６ ＰＳＡ
３０７、４０７ 第一の抗体
３０９、４０９ 電圧計
３１０、４１０ シリコン基板
３１１、４１１ 選択トランジスタ
３１２、４１２ 非固定化膜
３１３、４１３、５０４ コイル
３１４、４１４、５０５ 電磁石用電源
３１５、４１５ 上部電極
５０１ センサ素子
５０２ リファレンス素子
５０３ センスアンプ
５０６ ロックインアンプ
５０７ 正弦波発生装置
５０８ コンピュータ
６０１ 磁気抵抗効果素子
６０３ 高流磁界
６０５ 磁化ベクトル
【特許請求の範囲】
【請求項１】
検出層となる第１の磁性膜、非磁性膜、及び、磁化固定層となる第２の磁性膜がこの順に積層された磁気抵抗効果膜からなるセンサ素子と、前記センサ素子に電流を供給する電源と、前記センサ素子の電圧を検出する電圧検出手段と、前記検出層の磁化容易方向に磁界を印加する磁気発生手段とを具備し、前記センサ素子に印加された磁界の強度と前記センサ素子の電圧の大きさとから、磁性粒子を検出する検出装置であって、
前記第２の磁性膜の磁化方向が前記磁気発生手段から印加される磁界の方向と平行であり、
前記第１の磁性膜が、１００Ｏｅ以上で磁化反転する磁性膜であり、
前記磁気発生手段から印加される磁界が、前記第２の磁性膜の一方向異方性の向きであることを特徴とする検出装置。
【請求項２】
前記検出層が一方向異方性を有する反強磁性膜と強磁性膜の交換結合膜であり、
磁界を印加しない状態では前記一方向異方性は印加磁界と反平行に向いていることを特徴とする請求項１に記載の検出装置。
【請求項３】
前記検出層がＧｄ、Ｔｂ、及び、遷移金属の合金、あるいはＤｙと遷移金属の合金、あるいはＧｄ、Ｄｙと遷移金属の合金からなるフェリ磁性体であり、
磁界を印加しない状態では前記検出層の磁化方向が印加磁界と反平行に向いていることを特徴とする請求項１に記載の検出装置。
【請求項４】
前記磁性粒子が軟磁性体であることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の検出装置。
【請求項５】
前記センサ素子と前記磁性粒子が検出対象である物質によって特異的に結合されていることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の検出装置。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の検出装置を用いて前記磁性粒子を検出する方法であって、
前記印加される磁界の強度を、前記検出層の磁化反転磁界よりも小さな磁界から徐々に大きくし、前記センサ素子の電圧の大きさを測定することで前記磁性粒子を検出することを特徴とする検出方法。
【請求項７】
前記磁気抵抗効果膜と前記磁性粒子とが検出対象である物質によって特異的に結合されている場合、前記磁性粒子を標識として前記検出対象である物質を間接的に検出することを特徴とする請求項６に記載の検出方法。
【請求項１】
検出層となる第１の磁性膜、非磁性膜、及び、磁化固定層となる第２の磁性膜がこの順に積層された磁気抵抗効果膜からなるセンサ素子と、前記センサ素子に電流を供給する電源と、前記センサ素子の電圧を検出する電圧検出手段と、前記検出層の磁化容易方向に磁界を印加する磁気発生手段とを具備し、前記センサ素子に印加された磁界の強度と前記センサ素子の電圧の大きさとから、磁性粒子を検出する検出装置であって、
前記第２の磁性膜の磁化方向が前記磁気発生手段から印加される磁界の方向と平行であり、
前記第１の磁性膜が、１００Ｏｅ以上で磁化反転する磁性膜であり、
前記磁気発生手段から印加される磁界が、前記第２の磁性膜の一方向異方性の向きであることを特徴とする検出装置。
【請求項２】
前記検出層が一方向異方性を有する反強磁性膜と強磁性膜の交換結合膜であり、
磁界を印加しない状態では前記一方向異方性は印加磁界と反平行に向いていることを特徴とする請求項１に記載の検出装置。
【請求項３】
前記検出層がＧｄ、Ｔｂ、及び、遷移金属の合金、あるいはＤｙと遷移金属の合金、あるいはＧｄ、Ｄｙと遷移金属の合金からなるフェリ磁性体であり、
磁界を印加しない状態では前記検出層の磁化方向が印加磁界と反平行に向いていることを特徴とする請求項１に記載の検出装置。
【請求項４】
前記磁性粒子が軟磁性体であることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の検出装置。
【請求項５】
前記センサ素子と前記磁性粒子が検出対象である物質によって特異的に結合されていることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の検出装置。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の検出装置を用いて前記磁性粒子を検出する方法であって、
前記印加される磁界の強度を、前記検出層の磁化反転磁界よりも小さな磁界から徐々に大きくし、前記センサ素子の電圧の大きさを測定することで前記磁性粒子を検出することを特徴とする検出方法。
【請求項７】
前記磁気抵抗効果膜と前記磁性粒子とが検出対象である物質によって特異的に結合されている場合、前記磁性粒子を標識として前記検出対象である物質を間接的に検出することを特徴とする請求項６に記載の検出方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２００９−２８３８（Ｐ２００９−２８３８Ａ）
【公開日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１６５０４７（Ｐ２００７−１６５０４７）
【出願日】平成１９年６月２２日（２００７．６．２２）
【出願人】（０００００１００７）キヤノン株式会社 (59,756)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月２２日（２００７．６．２２）
【出願人】（０００００１００７）キヤノン株式会社 (59,756)
【Ｆターム（参考）】
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