浮腫の予防、遅延または軽減のためのジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤の使用
治療的有効量のＤＰＰ−IV阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を、処置を必要とする患者に投与することを含む、浮腫の発生を予防、進行遅延または軽減する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、浮腫、例えば末梢性浮腫または薬剤誘発浮腫の発生の予防、進行遅延または軽減のために、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(ＤＰＰ−IV阻害剤)またはその薬学的に許容される塩を患者に投与する、処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
処置患者は、好ましくは高血圧、高血糖、例えば真性糖尿病、好ましくは非インスリン依存性真性糖尿病またはグルコース代謝障害(ＩＧＭ)、好ましくは耐糖能障害(ＩＧＴ)を有する。
【０００３】
真性糖尿病は、比較的一般的な障害(一般的集団における約１％有病率と概算される)であり、高血糖により特徴付けられる。真性糖尿病には３種の基本的な型、Ｉ型またはインスリン依存性真性糖尿病(ＩＤＤＭ)、II型または非インスリン依存性真性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)、およびＡ型インスリン抵抗性が存在する。Ｉ型またはII型糖尿病の患者はいずれも、種々の機構を介して外来インスリンに不感性(“インスリン抵抗性”)となり得る。Ａ型インスリン抵抗性は、インスリン受容体遺伝子の変異またはグルコース代謝に必須の受容体後作用部位の欠損のいずれかが原因である。
【０００４】
グルコース代謝障害(ＩＧＭ)は、正常域を超えるが、２型真性糖尿病の診断基準に合うほどには充分に高くない血中グルコースレベルにより特徴付けられる。ＩＧＭの発生率は国毎に異なるが、通常明白な糖尿病よりも２−３倍の頻度で起こる。ＩＧＭ対象において、約５８％が耐糖能障害(ＩＧＴ)を有し、他の２９％が空腹時高血糖(ＩＦＧ)を有し、そして１３％が両方の異常(ＩＦＧ／ＩＧＴ)を有する。ＩＧＴは、上昇した食後(食事後)高血糖により特徴付けられ、一方ＩＦＧは、空腹時血糖値に基づき定義される。
【０００５】
２型糖尿病は進行性の疾患であり、一部の患者において最初は単剤療法で血中グルコースを管理できるが、高い二次的不成功率に繋がる。この治療不成功の高い発生率は、２型糖尿病患者における長期高血糖関連合併症の高い発生率に対する主たる寄与因子である。
【０００６】
チアゾリジンジオン類は、２型真性糖尿病患者における血漿グルコース濃度の制御用医薬として有効であり、一般的に投与されている。チアゾリジンジオンは、常套的に使用される経口抗糖尿病剤である。しかしながらチアゾリジンジオン類は、その使用または安全性を制限する顕著な安全性／耐容性問題を有する。
【０００７】
事実、チアゾリジンジオン類の主な安全性上の問題は、処置患者における浮腫の発生の増加であることがよく知られている。体液貯留が、チアゾリジンジオン類を摂取する５％〜１５％の患者で起こる。これらの患者の一部で、チアゾリジンジオン類使用は黄斑浮腫の原因であるように思われ、投薬休止が末梢および黄斑浮腫の急速な解消をもたらすことが観察されている。チアゾリジンジオン類使用と関連する体液貯留は、特に末梢性浮腫が付随する糖尿病性黄斑浮腫(ＤＭＥ)患者の処置選択肢を評価するときに考慮しなければならない。ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンでの大規模臨床試験において、チアゾリジンジオン処置患者における浮腫の頻度は、プラセボ処置患者より約３〜４倍高かった。末梢性浮腫に加えて、報告はチアゾリジンジオン治療と関連する肺浮腫も記載していた。チアゾリジンジオン関連浮腫の管理のための選択肢は、用量低減、投薬中止、および利尿剤での対症的治療を含む。しかしながら、これは、チアゾリジンジオン類処置に依存する糖尿病性患者にとって適切な解決ではない。
【発明の概要】
【０００８】
出願人は、ＤＰＰ−IV阻害剤、特にビルダグリプチン、またはその薬学的に許容される塩が、患者の浮腫の発生率を減少できることを発見した。
【０００９】
特に、驚くべきことに、出願人は、ＤＰＰ−IV阻害剤、特にビルダグリプチン、またはその薬学的に許容される塩を、チアゾリジンジオン関連浮腫の発生を軽減するために、チアゾリジンジオン類、例えば１種または２種のチアゾリジンジオン類、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することができることを発見した。すなわち、このような組み合わせでの長期処置は、他の組み合わせよりも不都合な浮腫副作用が顕著に少ない。
【００１０】
抗糖尿病性チアゾリジンジオン(すなわちグリタゾン)は、例えば、(Ｓ)−((３,４−ジヒドロ−２−(フェニル−メチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル)メチル−チアゾリジン−２,４−ジオン(エングリタゾン)、５−{[４−(３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−１−オキソプロピル)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ダルグリタゾン)、５−{[４−(１−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(シグリタゾン)、５−{[４−(２−(１−インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＤＲＦ２１８９)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−エトキシ)]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＢＭ−１３.１２４６)、５−(２−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＡＹ−３１６３７)、ビス{４−[(２,４−ジオキソ−５−チアゾリジニル)メチル]フェニル}メタン(ＹＭ２６８)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−２−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＡＤ−５０７５)、５−[４−(１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＤＮ−１０８)５−{[４−(２−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)エトキシ)フェニルメチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン、５−[３−(４−クロロ−フェニル])−２−プロピニル]−５−フェニルスルホニル)チアゾリジン−２,４−ジオン、５−[３−(４−クロロフェニル])−２−プロピニル]−５−(４−フルオロフェニル−スルホニル)チアゾリジン−２,４−ジオン、５−{[４−(２−(メチル−２−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ロシグリタゾン)、５−{[４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(ピオグリタゾン)、５−{[４−((３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル)メトキシ)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(トログリタゾン)、５−[６−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)ナフタレン−２−イルメチル]−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＭＣＣ５５５)、５−{[２−(２−ナフチル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(Ｔ−１７４)および５−(２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)ベンズアミド(ＫＲＰ２９７)である。
【００１１】
“ピオグリタゾン”、“ロシグリタゾン”のような特定のグリタゾンはまた、その薬学的に許容される塩、その結晶形態、水和物、溶媒和物、ジアステレオ異性体またはエナンチオマーの何れをも含むことを意図する。
【００１２】
チアゾリジンジオン抗糖尿病剤、特にグリタゾンの成人糖尿病性患者(体重：５０kg)への投与のために、例えば、１日当たりの用量は通常０.０１〜１０００mg、好ましくは０.１〜５００mgである。この投与量は１日１回〜数回で投与できる。特に、塩酸ピオグリタゾンをインスリン増感剤として使用するとき、１日当たりの塩酸ピオグリタゾンの用量は、通常７.５〜６０mg、好ましくは１５〜４５mgである。トログリタゾンをインスリン増感剤として使用するとき、１日当たりのトログリタゾンの用量は、通常１００〜１０００mg、好ましくは２００〜６００mgである。ロシグリタゾン(またはそのマレイン酸塩)をインスリン増感剤として使用するとき、１日当たりのロシグリタゾンの投与量は、通常１〜１２mg、好ましくは２〜１２mgである。
【００１３】
チアゾリジンジオン(グリタゾン)は、好ましくはピオグリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾンまたはロシグリタゾン(またはそのマレイン酸塩)、特に、好ましくは塩酸ピオグリタゾンまたはマレイン酸ロシグリタゾンである。
【００１４】
アクトス(登録商標)(ピオグリタゾンＨＣｌ)の投与量は、単剤療法で、またはスルホニルウレア、メトホルミン、またはインスリンとの組み合わせで、１日１回４５mgを超えてはならない。メトホルミンと組み合わせたアクトスは、１５mgまたは３０mg １日１回から始め得る。続行中のメトホルミン投与量をアクトス治療の開始に際して維持してよい。メトホルミン投与量を、アクトスとの組み合わせ治療中に起こる低血糖のために調節する必要は殆ど生じない。アクトスは１５mg、３０mg、および４５mg錠剤で入手可能である。
【００１５】
AVANDIA(登録商標)(マレイン酸ロシグリタゾン)は、１日１回投与として、または分割して朝晩に投与のいずれかで、開始投与量４mgで投与し得る。８〜１２週間の処置の後にＦＰＧの低下で評価した応答が不適切な患者については、投与量を、単剤療法として、またはメトホルミンと組み合わせて、１日８mgに上げてよい。AVANDIAの投与量は、１回投与量として、または分割１日２回投与として、１日８mgを超えてはならない。AVANDIAは、２mg、４mg、および８mg錠剤で入手可能である。
【００１６】
メトホルミンおよびチアゾリジンジオン誘導体を含む市販の組み合わせも本発明に従い使用できる。特にロシグリタゾンをメトホルミンと組み合わせて、例えば商品名AVANDAMET(登録商標)の下に市販されている形で投与することも可能である。AVANDAMETでの抗糖尿病治療の投与量は、８mg／２,０００mgの最大推奨１日投与量を超えずに、有効性および耐容性に基づいて個々に決定すべきである。AVANDAMET(登録商標)は、種々の錠剤で提供される。各錠剤はマレイン酸塩としてのロシグリタゾンおよび塩酸メトホルミンを以下の通り、含む：１mg／５００mg、２mg／５００mg、４mg／５００mg、２mg／１,０００mg、４mg／１,０００mg。
【００１７】
本文脈において、用語“チアゾリジンジオン”はまたその全ての塩または結晶形態、例えばロシグリタゾンマレイン酸塩を含むことも意図する。
【００１８】
メトホルミンは、ＮＩＤＤＭの患者の血中グルコースを低下させるために広範に処方されており、５００、７５０、８５０および１０００mg量(strength)で市販されている。しかしながら、短時間作用型医薬であるため、メトホルミンは１日２回または１日３回投与が必要である(５００−８５０mg錠２−３回／日または１０００mgを１日２回、食事と共に)。米国特許３,１７４,９０１に開示されたビグアナイド抗高血糖剤メトホルミンは、現在米国でその塩酸塩の形で市販されている((Glucophage＠), Bristol-Myers Squibb Company)。メトホルミン(ジメチルジグアニド)およびその塩酸塩の製造法は技術水準を構成し、Emil A. Werner and James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794に最初に開示された。メトホルミンは、例えば商品名GLUCOPHAGEＴＭの下に市販されている形で投与できる。
【００１９】
メトホルミンは、宿主の末端組織におけるインスリンに対する感受性を増大させる。メトホルミンはまた、腸からのグルコース吸収阻害、肝臓における糖新生抑制、および脂肪酸酸化阻害にも関与する。メトホルミンの適当なレジメンは、５００mgの単位用量１日２または３回を含み、１日５回までさえ増えてよく、または、８５０mgを１日１回または２回である。[Martindale, The Complete Drug Reference]。
【００２０】
ここで使用する用語“メトホルミン”は、メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩、例えば１９９９年３月４日出願の米国出願番号０９／２６２,５２６に開示の通りの塩酸塩、メトホルミン(２：１)フマル酸塩、およびメトホルミン(２：１)コハク酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−クロロフェノキシ酢酸塩またはエンボナート、および米国特許３、１７４,９０１に開示のものを含む、他の既知の一および二塩基性カルボン酸のメトホルミン塩を意味し、全てのこの塩を集合的にメトホルミンと呼ぶ。ここで用いるメトホルミンがメトホルミン塩酸塩、すなわち、GLUCOPHAGE-DまたはGLUCOPHAGE XR(Bristol-Myers Squibb Companyの商標)として市販されているものであることが好ましい。
【００２１】
用語“ＤＰＰ−IV阻害剤”は、ＤＰＰ−IVおよび機能的に関連する酵素の酵素活性の、１−１００％阻害を示し、そして特に、グルカゴン様ペプチド−１、胃阻害ポリペプチド、ペプチドヒスチジンメチオニン、サブスタンスＰ、ニューロペプチドＹ、および典型的にアラニンまたはプロリン残基を２番目のアミノ末端位置に含む他の分子を含み、これに限定されない基質分子に対する作用を保存する分子を示すことを意図する。ＤＰＰ−IV阻害剤での処置はペプチド基質の作用時間を延長し、その無傷な、非分解形態の濃度を増加させ、本明細書の開示に係る生物学的活性のスペクトルを形成する。
【００２２】
ＤＰＰ−IVは、その基質がインスリン分泌性ホルモングルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)および胃阻害ペプチド(ＧＩＰ)を含むため、グルコース代謝の制御に使用できる。ＧＬＰ−１およびＧＩＰはその無傷の形態でのみ活性であり；それらの２個のＮ末端アミノ酸の除去が、それらを不活性にする。ＤＰＰ−IVの合成阻害剤のインビボ投与は、ＧＬＰ−１およびＧＩＰのＮ末端分解を阻止し、これらのホルモンの高い血漿濃度、インスリン分泌の増加、そしてそれ故に、糖耐性改善をもたらす。この目的のために、化学物質を、精製ＣＤ２６／ＤＰＰ−IVの酵素活性を阻害するそれらの能力について試験する。要するに、ＣＤ２６／ＤＰＰ−IVの活性を、インビトロで合成基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリド(Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ)を開裂するその能力について測定する。ＤＰＰ−IVによるＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡの開裂は生成物ｐ−ニトロアニリド(ｐＮＡ)を遊離させ、その出現速度が酵素活性に直接比例する。特異的酵素阻害剤による酵素活性阻害が、ｐＮＡの産生を遅延させる。阻害剤と酵素の間の相互作用が強い程、ｐＮＡ産生速度が遅くなる。それ故、ｐＮＡ蓄積の速度を阻害する程度が、酵素阻害の強度の直接指標である。ｐＮＡの蓄積は、分光光度計で測定する。各化合物についての阻害定数、Ｋｉを、一定量の酵素と数種の異なる濃度の阻害剤および基質をインキュベートすることにより決定する。
【００２３】
本文脈において、“ＤＰＰ−IV阻害剤”は、その活性代謝物およびプロドラッグ、例えばＤＰＰ−IV阻害剤の活性代謝物およびプロドラッグを含むことも意図する。“代謝物”は、ＤＰＰ−IV阻害剤が代謝されたときに産生される、ＤＰＰ−IV阻害剤の活性誘導体である。“プロドラッグ”は、ＤＰＰ−IV阻害剤に代謝されるか、またはＤＰＰ−IV阻害剤と同じ代謝物(複数もある)に代謝されるいずれかの化合物である。本文脈において、用語“ＤＰＰ−IV阻害剤”はまた、その薬学的塩を含むことも意図する。
【００２４】
ＤＰＰ−IV阻害剤は当分野で既知である。以下に、代表的ＤＰＰ−IV阻害剤を記載する：
好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、下記特許出願に記載される；ＷＯ０２０５３５４８(特に化合物１００１〜１２９３および実施例１〜１２４)、ＷＯ０２０６７９１８(特に化合物１０００〜１２７８および２００１〜２１５９)、ＷＯ０２０６６６２７(特に記載の実施例)、ＷＯ０２／０６８４２０(特に実施例Ｉ〜LXIIIに具体的に列記された全ての化合物および記載の対応する類似体、さらに好ましい化合物は、ＩＣ５０を報告している表の２(２８)、２(８８)、２(１１９)、２(１３６))、ＷＯ０２０８３１２８(例えば請求項１〜５、特に実施例１〜１３および請求項６〜１０に記載された化合物)、ＵＳ２００３０９６８４６(特に具体的に記載された化合物)、ＷＯ２００４／０３７１８１(特に実施例１〜３３）、ＷＯ０１６８６０３(特に実施例１〜１０９の化合物)、ＥＰ１２５８４８０(特に実施例１〜６０の化合物)、ＷＯ０１８１３３７(特に実施例１〜１１８)、ＷＯ０２０８３１０９(特に実施例１Ａ〜１Ｄ)、ＷＯ０３０００３２５０(特に実施例１〜１６６、最も好ましくは１〜８の化合物)、ＷＯ０３０３５０６７(特に実施例に記載された化合物)、ＷＯ０３／０３５０５７(特に実施例に記載された化合物)、ＵＳ２００３２１６４５０(特に実施例１〜４５０)、ＷＯ９９／４６２７２(特に請求項１２、１４、１５および１７の化合物)、ＷＯ０１９７８０８(特に請求項２の化合物)、ＷＯ０３００２５５３(特に実施例１〜３３の化合物)、ＷＯ０１／３４５９４(特に実施例１〜４に記載された化合物)、ＷＯ０２０５１８３６(特に実施例１〜７１２)、ＥＰ１２４５５６８(特に実施例１〜７)、ＥＰ１２５８４７６(特に実施例１〜３２)、ＵＳ２００３０８７９５０(特に記載の実施例)、ＷＯ０２／０７６４５０(特に実施例１〜１２８)、ＷＯ０３０００１８０(特に実施例１〜１６２)、ＷＯ０３０００１８１(特に実施例１〜６６)、ＷＯ０３００４４９８(特に実施例１〜３３)、ＷＯ０３０２９４２(特に実施例１〜６８)、ＵＳ６４８２８４４(特に記載の実施例)、ＷＯ０１５５１０５(特に実施例１および２に記載された化合物)、ＷＯ０２０２５６０(特に実施例１〜１６６)、ＷＯ０３００４４９６(特に実施例１〜１０３)、ＷＯ０３／０２４９６５(特に実施例１〜５４)、ＷＯ０３０３７２７(特に実施例１〜２０９)、ＷＯ０３６８７５７(特に実施例１〜８８)、ＷＯ０３０７４５００(特に実施例１〜７２、実施例４.１〜４.２３、実施例５.１〜５.１０、実施例６.１〜６.３０、実施例７.１〜７.２３、実施例８.１〜８.１０、実施例９.１〜９.３０)、ＷＯ０２０３８５４１(特に実施例１〜５３)、ＷＯ０２０６２７６４(特に実施例１〜２９３、好ましくは実施例９５の化合物(２−{{３−(アミノメチル)−４−ブトキシ−２−ネオペンチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリニル}オキシ}アセトアミドヒドロクロライド))、ＷＯ０２３０８０９０(特に実施例１−１〜１−１０９、実施例２−１〜２−９、実施例３、実施例４−１〜４−１９、実施例５−１〜５−３９、実施例６−１〜６−４、実施例７−１〜７−１０、実施例８−１〜８−８、９０頁の実施例７−１〜７−７、９１〜９５頁の実施例８−１〜８−５９、実施例９−１〜９−３３、実施例１０−１〜１０−２０)、ＵＳ２００３２２５１０２(特に化合物１〜１１５、実施例１〜１２１の化合物、好ましくは化合物ａ)〜ｚ)、ａａ)〜ａｚ)、ｂａ)〜ｂｚ)、ｃａ)〜ｃｚ)およびｄａ)〜ｄｋ))、ＷＯ０２１４２７１(特に実施例１〜３２０)、ＵＳ２００３０９６８５７、２００１年２月１６日出願の米国出願番号０９／７８８,１７３(代理人ファイル番号ＬＡ５０)(特に記載の実施例)、ＷＯ９９／３８５０１(特に記載の実施例)、Ｗ０９９／４６２７２(特に記載の実施例)およびＤＥ１９６１６４８６Ａ１(特にｖａｌ−ｐｙｒ、ｖａｌ−チアゾリジド、イソロイシル−チアゾリジド、イソロイシル−ピロリリド、およびイソロイシル−チアゾリジドおよびイソロイシル−ピロリリドのフマル酸塩)。
【００２５】
さらに好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、米国特許６１２４３０５およびＵＳ６１０７３１７、国際特許出願、公開番号ＷＯ９８１９９９８、ＷＯ９５１５３０９およびＷＯ９８１８７６３に開示された特異的実施例；例えば１[２−[(５−シアノ(eyano）ピリジン−２−イル)アミノエチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジンおよび(２Ｓ)−Ｉ−[(２Ｓ)−２−アニリノ(arnino)−３,３−ジメチルブタノイル]−２−ピロリジンカルボニトリルを含む。
【００２６】
さらに好ましい態様において、ＤＰＰ−IV阻害剤は、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンまたはその薬学的に許容される塩である。ペプチジル部分は、好ましくは２個のα−アミノ酸、例えばグリシン、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン、リシンまたはプロリンを含み、その中で、ヒドロキシルアミン窒素原子に直接結合しているのは、好ましくはプロリンである。
【００２７】
特に請求の化合物および作業実施例の最終生成物における各場合、最終生成物、医薬製剤および請求項の主題を、これらの公報の引用により本明細書に包含させる。
【００２８】
ＷＯ９８１９９９８は、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン類、特に１−[２−[５−シアノピリジン−２−イル]アミノ]−エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジンを開示する。
【００２９】
ＷＯ０３／００２５５３に記載されている好ましい化合物は、９〜１１頁に列記されており、引用により本明細書に包含させる。
【００３０】
ＤＥ１９６１６４８６Ａ１は、ｖａｌ−ｐｙｒ、ｖａｌ−チアゾリジド、イソロイシル−チアゾリジド、イソロイシル−ピロリリド、およびイソロイシル−チアゾリジドおよびイソロイシル−ピロリリドのフマル酸塩を開示する。
【００３１】
ＷＯ００３４２４１およびＵＳ６１１０９４９は、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジン類およびＷ(置換グリシル)−４−シアノピロリジン類を各々開示する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に請求項１〜４に言及されているものである。
【００３２】
ＷＯ９５１５３０９は、ＤＰＰ−IV阻害剤としてのアミノ酸２−シアノピロリジンアミド類を開示し、ＷＯ９５２９６９１は、アルファ−アミノアルキルホスホン酸のジエステル類のペプチジル誘導体、特にプロリンまたは関連構造を有するものを開示する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に表１〜８に言及されているものである。
【００３３】
ＷＯ０１／７２２９０において、目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に実施例１および請求項１、４および６に言及されているものである。
【００３４】
ＷＯ０１／５２８２５は、(Ｓ)−１−{２−[５−シアノピリジン−２ｙｌ)アミノ]エチル−アミノアセチル)−２−シアノ−ピロリジンまたは(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン(ＬＡＦ２３７)を開示する。
【００３５】
ＷＯ９３１０１２７は、ＤＰＰ−IV阻害剤として有用なプロリンボロン酸エステル類を開示する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に実施例１〜１９に言及されているものである。
【００３６】
公開特許出願ＷＯ９９２５７１９は、ストレプトマイセス微生物の培養により製造したＤＰＰ−IV阻害剤であるスルフォスチンを開示する。
【００３７】
ＷＯ９９３８５０１は、Ｎ−置換４〜８員ヘテロ環式環を開示する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に請求項１５〜２０に言及されているものである。
【００３８】
ＷＯ９９４６２７２は、ＤＰＰ−IV阻害剤としてのリン化合物を開示する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に請求項１〜２３に言及されているものである。
【００３９】
他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ０３／０５７２００の１４〜２７頁に開示された式Ｉ、IIまたはIIIの化合物である。最も好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、２８および２９頁に具体的に記載された化合物である。
【００４０】
公開特許出願ＷＯ９９６７２７８およびＷＯ９９６７２７９は、Ａ−Ｂ−Ｃ(式中、Ｃは安定または不安定ＤＰＰ−IV阻害剤のいずれかである)の形のＤＰＰ−IVプロドラッグおよび阻害剤を開示する。
【００４１】
好ましくは、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは、式VII
【化１】
〔式中、
ｊは０、１または２であり；
Ｒε１は、天然アミノ酸の側鎖であり；そして
Ｒε２は、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはニトロである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４２】
本発明の非常に好ましい態様において、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは、式VIIａ
【化２】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４３】
例えば式VIIまたはVIIａの、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミン類、およびそれらの製造方法は、H.U. Demuth et al. in J. Enzyme Inhibition 1988, Vol. 2、１２９−１４２頁、特に１３０−１３２頁に記載されている。
【００４４】
好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、Mona Patelおよび同僚(Expert Opinion Investig Drugs. 2003 Apr;12(4):623-33)のパラグラフ５に記載のもの、特にＰ３２／９８、Ｋ−３６４、ＦＥ−９９９０１１、ＢＤＰＸ、ＮＶＰ−ＤＤＰ−７２８およびその他であり、この刊行物、特に記載のＤＰＰ−IV阻害剤を、引用により本明細書に包含させる。
他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、田辺のNo. 815541(T 6666)である。
【００４５】
好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ０２／０８３１２８(特に実施例１〜１３に記載された化合物)、ＵＳ６,３９５,７６７(実施例１〜１０９)およびＷＯ０３／０３３６７１(全ての具体的に記載された化合物、例えば化合物１〜３９３、６７−７０頁の化合物)にも記載されている。
ＦＥ−９９９０１１は、ＷＯ９５／１５３０９の１４頁に、化合物番号１８として記載されている。
【００４６】
他の好ましい阻害剤は、ＷＯ２００１０６８６０３または米国特許６,３９５,７６７(実施例６０の化合物)に開示された化合物ＢＭＳ−４７７１１８であり、また、特許出願ＷＯ２００４／０５２８５０の２頁の式Ｍで示される(１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−２−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−(３−ヒドロキシトリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イル)−１−オキソエチル]−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニトリル、ベンゾエート(１：１)および、特許出願ＷＯ２００４／０５２８５０の３頁の式Ｍに記載された対応する遊離塩基、(ｌＳ,３Ｓ,５Ｓ)−２−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−(３−ヒドロキシ−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イル)−１−オキソエチル]−２−アザビシクロ−[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニトリル(Ｍ')およびその一水和物(Ｍ”)としても既知である。化合物ＢＭＳ−４７７１１８は、サクサグリプチンとしても既知である。
【００４７】
他の好ましい阻害剤は、ＷＯ０３／００２５３１(実施例９)に開示された化合物ＧＳＫ２３Ａであり、(２Ｓ,４Ｓ)−１−((２Ｒ)−２−アミノ−３−[(４−メトキシベンジル)スルホニル]−３−メチルブタノイル)−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルヒドロクロライドとしても既知である。
【００４８】
３−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル]チアゾリジンとしても既知のＰ３２／９８(CAS number: 251572-86-8)は、３−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル]チアゾリジンおよび(２Ｅ)−２−ブテンジオエート(２：１)混合物としても使用でき、ＷＯ９９／６１４３１に開示され、下記式
【化３】
はＷＯ９９／６１４３１に開示され、またProbiodrug名でDiabetes 1998, 47, 1253-1258にも記載され、化合物Ｐ９３／０１は同社により記載されている。
【００４９】
他の非常に好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ０２／０８３１２８の、例えば請求項１〜５に開示の化合物である。最も好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、実施例１〜１３および請求項６〜１０に具体的に記載された化合物である。
【００５０】
他の非常に好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、サクサグリプチン(ＢＭＳ４７７１１８)のようなBristol-Myers Squibbにより開示された化合物である。
【００５１】
他の非常に好ましい本発明のＤＰＰ−IV阻害剤は、国際特許出願ＷＯ０２／０７６４５０(特に実施例１〜１２８)およびWallace T. Ashton (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859-863)により記載され、特に化合物１および表１および２に記載された化合物である。好ましい化合物は、式：
【化４】
の化合物２１ｅ(表１)である。
【００５２】
他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ２００４／０３７１６９(特に実施例１〜４８に記載のもの)およびＷＯ０２／０６２７６４(特に記載の実施例１〜２９３)に記載され、さらに好ましいのは、特許出願ＷＯ２００４／０２４１８４の７頁に記載された化合物３−(アミノメチル)−２−イソブチル(isobuthyl)−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル(isobuthyl)−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミドおよびまた、特に参考実施例１〜４において記載されたものである。
【００５３】
他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ０３／００４４９８、特に実施例１〜３３に記載され、そして最も好ましくは実施例７に記載され、ＭＫ−０４３１またはシタグリプチンとしても既知の、式
【化５】
の化合物である。シタグリプチンの好ましい１日投与量は２５〜１００mgである。
【００５４】
特に請求の化合物および実施例の最終生成物における各場合、最終生成物、医薬製剤および請求項の主題を、これらの公報の引用により本明細書に包含させる。
【００５５】
好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ２００４／０３７１８１、特に実施例１〜３３に開示され、最も好ましくは請求項３〜５に記載された化合物である。
【００５６】
好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジン類、Ｎ(置換グリシル)−４−シアノピロリジン類、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン類、Ｎ−アミノアシルチアゾリジン類、Ｎ−アミノアシルピロリジン類、Ｌ−ａｌｌｏ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルピロリジン、およびＬ−ａｌｌｏ−イソロイシルピロリジン、１−[２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジン、シタグリプチンおよびその薬学的塩である。
【００５７】
最も好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、[Ｓ]−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩、(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンおよびＬ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン(Probiodrugに従う化合物コード：上記の通りＰ３２／９８)、シタグリプチン、３−(アミノメチル)−２−イソブチル(isobuthyl)−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル(isobuthyl)−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミドおよび所望によりその薬学的塩から選択される。
【００５８】
[Ｓ]−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩および(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンは、ＷＯ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ００／３４２４１の実施例１に各々具体的に記載されている。ＤＰＰ−IV阻害剤Ｐ３２／９８(上記参照)は、Diabetes 1998, 47, 1253-1258に具体的に記載されている。[Ｓ]−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩および(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンは、ＷＯ９８／１９９９８の２０頁またはＷＯ００／３４２４１に記載の通りに製剤できる。
【００５９】
特に好ましいのは、式：
【化６】
の１−{２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ}アセチル−２−(Ｓ)−シアノ−ピロリジン(別名[Ｓ]−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩)、特にその二塩酸塩および一塩酸塩形態、
式
【化７】
のピロリジン、１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−、(Ｓ)(別名(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン、ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチン)、および
Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン(Probiodrugに従う化合物コード：上記の通りＰ３２／９８)、シタグリプチン、ＧＳＫ２３Ａ、サクサグリプチン、３−(アミノメチル)−２−イソブチル(isobuthyl)−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル(isobuthyl)−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミドおよび所望によりいずれの場合もその薬学的塩である。
【００６０】
ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７は、ＷＯ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ００／３４２４１の実施例１に各々具体的に開示されている。ＤＰＰ−IV阻害剤Ｐ３２／９８(上記参照)は、Diabetes 1998, 47, 1253-1258に具体的に記載されている。ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７は、ＷＯ９８／１９９９８の２０頁またはＷＯ００／３４２４１、または国際特許出願番号ＥＰ２００５／０００４００(出願番号)に記載の通りに製剤できる。
【００６１】
引用により本明細書に包含させる上記の特許文献または科学刊行物に開示の物質のいずれも、本発明の実施に際して使用するのに有用な可能性のあるＤＰＰ−IV阻害剤であると見なす。
【００６２】
本発明に従い単独で使用するＤＰＰ−IV阻害剤は、担体と一緒に使用してよい。
【００６３】
本文脈における担体は、包埋されている特異的物質を細胞膜を通過して、そして細胞に輸送する、ツール(天然、合成、ペプチド性、非ペプチド性)、例えばタンパク質である。各々が一つの物質または類似物質の群のみを認識するように設計されているため、異なる担体(天然、合成、ペプチド性、非ペプチド性)が、異なる物質を輸送するために必要である。
【００６４】
当業者により既知の任意の検出手段を使用して、例えば、担体を標識することにより、ＤＰＰ−IVと担体の結合を検出できる。
【００６５】
ＤＰＰ−IV阻害剤はペプチド性であってよく、または、好ましくは、非ペプチド性のものである。
最も好ましいのは、経口で活性のＤＰＰ−IV阻害剤およびその薬学的塩である。
【００６６】
ＣＣＢ(カルシウムチャネルブロッカー)のクラスは、本質的にジヒドロピリジン類(ＤＨＰ)およびジルチアゼム型およびベラパミル型ＣＣＢのような非ＤＨＰを本質的に含む。ＣＣＢの主要な安全性問題は、処置患者における浮腫の増加であることが知られている。
【００６７】
ＣＣＢは、好ましくはアムロジピン、フェロジピン、リオシジン(ryosidine)、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびニバルジピンから成る群から選択されるＤＨＰ代表例、および、好ましくはフルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミルから成る群から選択される非ＤＨＰ代表例、およびいずれの場合も、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。全てのこれらのＣＣＢは、例えば抗高血圧、抗−狭心症または抗不整脈剤として、治療的に使用される。
【００６８】
好ましいＣＣＢは、ムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびベラパミル、または、例えば特異的ＣＣＢによって、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。ＤＨＰとして特に好ましいのは、アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、特にベシル酸塩である。非ＤＨＰの特に好ましい代表例は、ベラパミルまたはその薬学的に許容される塩、特に塩酸塩である。ＣＣＢは、好ましくはアムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、特にベシル酸塩である。ＣＢＢは、好ましくは１日約１mg〜約１００mg、好ましくは１日約１〜１０mg投与する。
【００６９】
アムロジピンの場合、好ましい投与形態は、例えば、経口で投与するとき、１日約１mg〜約４０mg、好ましくは２.５〜２０mgを含む、例えば、錠剤またはカプセルである。特に好ましいのは、１日２.５、５および１０mg、特に５mgである。
【００７０】
本発明に従う活性成分(例えばチアゾリジンジオン類、カルシウムチャネルブロッカーまたはＤＰＰ−IV阻害剤)またはその薬学的に許容される塩は、例えば水和物または結晶化に使用した他の溶媒を含むような、溶媒和物の形でも使用してよい。
【００７１】
ＤＰＰ−IV阻害剤、特にビルダグリプチンまたはその薬学的に許容される塩を、浮腫、特に薬剤関連浮腫、例えばチアゾリジンジオン関連浮腫の発生の予防、進行遅延または軽減に使用できることが、本発明により驚くべきことに判明した。
【００７２】
それ故、第一の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に、治療的有効量のチアゾリジンジオン、例えば１種または２種のチアゾリジンジオン類、またはその薬学的に許容される塩を、治療的有効量のＤＰＰ−IV阻害剤、好ましくはビルダグリプチン、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、チアゾリジンジオン関連浮腫の発生を予防、進行遅延または軽減する方法を提供する。
【００７３】
本発明はまた、処置を必要とする患者に、治療的有効量のＤＰＰ−IV阻害剤、好ましくはビルダグリプチン、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、浮腫の発生を予防、進行遅延または軽減する方法を提供する。
【００７４】
本発明は、さらに、チアゾリジンジオン関連浮腫の発生を予防、進行遅延または軽減するための医薬の製造のための、チアゾリジンジオン類、例えば１種または２種のチアゾリジンジオン類と組み合わせた、ＤＰＰ−IV阻害剤、またはいずれの場合もその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００７５】
本発明は、さらに、浮腫の発生を予防、進行遅延または軽減するための医薬の製造のための、ＤＰＰ−IV阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００７６】
浮腫が、好ましくはチアゾリジンジオン関連浮腫、すなわちチアゾリジンジオン類での処置に続発する、すなわちチアゾリジンジオン類、例えば１種または２種のチアゾリジンジオン類で処置している患者における浮腫である、上記の方法または使用。
【００７７】
浮腫が、好ましくは薬剤関連浮腫、すなわち薬剤(薬理学的活性剤)での処置に続発する、すなわち薬剤(薬理学的活性剤)で処置している患者における浮腫である、上記の方法または使用。薬剤関連浮腫は、例えば抗糖尿病剤(例えばチアゾリジンジオン類、メトホルミンまたはインスリン)、抗高血圧剤(例えばカルシウムチャネルアンタゴニスト、レニン阻害剤、例えばアリスキレン、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えばバルサルタン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばベナゼプリル、アルファ１アドレナリン受容体ブロッカー、例えばドキサゾシン、カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピンまたはジルチアゼム)のような１種または２種の薬剤での処置に由来し得る。
【００７８】
浮腫が、好ましくは抗高血圧剤により誘発される浮腫、すなわち抗高血圧剤での処置に続発する、すなわち抗高血圧剤、例えば１種または２種の抗高血圧剤、例えばバルサルタン、アリスキレンまたはアムロジピンで処置している患者における浮腫である、上記の方法または使用。
【００７９】
浮腫が、好ましくは末梢性浮腫、糖尿病性黄斑浮腫(ＤＭＥ)または肺浮腫、好ましくはチアゾリジンジオン関連浮腫またはカルシウムチャネルブロッカー関連浮腫である、上記の方法または使用。
【００８０】
ＤＰＰ−４阻害剤を、抗糖尿病剤および抗高血圧剤から選択される、好ましくはスルホニルウレア類、チアゾリジンジオン類、メトホルミン、インスリン、およびカルシウムチャネルブロッカーから選択される１種、２種または３種のさらなる化合物と組み合わせて投与する、上記の方法または使用。
【００８１】
ＤＰＰ−４阻害剤をチアゾリジンジオンおよびメトホルミンと組み合わせて投与する、上記の方法または使用。
【００８２】
好ましくはここで請求する方法または使用における処置する患者は、チアゾリジンジオン類誘発浮腫副作用に苦しんでいる、チアゾリジンジオン類処置患者(例えば１種または２種のチアゾリジンジオン類)から選択する。
【００８３】
好ましくはここで請求する方法または使用における処置する患者は、抗高血圧剤から選択される１種または２種の薬剤で治療されている、好ましくは抗高血圧剤誘発浮腫副作用またはカルシウムチャネルブロッカー誘発浮腫に苦しんでいる患者から選択する。
【００８４】
好ましくは、ＤＰＰ−IV阻害剤は(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン(ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチン)またはその薬学的に許容される塩である。
【００８５】
本文脈において、用語“(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン”または“ＬＡＦ２３７”または“ビルダグリプチン”はまた、その全ての塩または結晶形態も含むことを意図する。
【００８６】
好ましくはチアゾリジンジオンは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾン、またはいずれの場合もまたはその薬学的に許容される塩から選択される。
【００８７】
好ましくは処置患者は、高血糖または高血圧を有する。最も好ましくは、患者は、高血圧、真性糖尿病、Ｉ型またはインスリン依存性真性糖尿病(ＩＤＤＭ)、II型または非インスリン依存性真性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)、Ａ型インスリン抵抗性、ＩＧＭ、ＩＦＧまたはＩＧＴから選択される疾患を有する。好ましい態様において、患者はII型糖尿病またはＩＧＴを有する。
【００８８】
最も好ましい態様において、ＤＰＰ−IV阻害剤を、疾患がチアゾリジンジオン類単独により適切に制御されなかった患者における標準糖尿病処置に付加する。
【００８９】
本方法または使用は、特にII型糖尿病またはＩＧＴと関連する状態、特に心血管および微小血管状態の予防または進行遅延に有用である。
【００９０】
用語“浮腫の発生の減少”は、浮腫の頻度または重症度の減少を意味する。
浮腫は、異常が明白になる前から数リットル増え得る間質性液容量の臨床的に明白な増加として定義される。Anasarcaは総体的な、全身浮腫を述べている。Ascites and hydrothoraxは、腹腔および胸膜洞各々における過剰な液の蓄積を記載し、浮腫の特定の形態であると見なしている。静脈またはリンパ管閉塞による局在性浮腫は、静脈血栓症、慢性リンパ管炎、局所リンパ節切除、フィラリア症などが原因であり得る。全身浮腫を有する患者の大多数は進行した心臓、腎臓、肝臓、または栄養障害を有する。
【００９１】
その原因および機構により、浮腫は局所であり得るか、または全身分布を有し得る；眼窩周囲領域に最も急速に現れる顔面の腫れぼったさにより、および“圧痕性”浮腫として知られる、押した後の皮膚の凹みの持続により、その全身な形態で認識される。そのより微妙な形態において、浮腫は、聴診器を胸壁から外した後、そのベル型頭部の縁の凹みが胸部の皮膚上に数分残ることが示されることにより検出され得る。指輪が昔よりもきちんと合う、または患者が特に夜に靴を履くのが困難であることを訴えるとき、浮腫が存在するかもしれない。
【００９２】
用語“浮腫”は、局在性浮腫、全身性浮腫、末梢性浮腫、糖尿病性黄斑浮腫(ＤＭＥ)、肺浮腫、薬剤関連浮腫、チアゾリジンジオン関連浮腫(例えばチアゾリジンジオン関連末梢性浮腫またはチアゾリジンジオン関連糖尿病性黄斑浮腫)、抗高血圧剤関連浮腫、例えばカルシウムチャネルブロッカー誘発浮腫を含み、これに限定されない。
【００９３】
さらに、ここで使用する“１日量”は、２４時間の期間内に投与する用量を意味する。
用語“予防”は、ここに記載の状態の発症を予防するために健常患者に組合せを予防的に投与することを意味する。さらに、用語“予防”は、処置すべき状態の前段階にある患者へのこのような組合せの予防的投与を意味する。
【００９４】
ここで使用する用語“進行遅延”は、処置すべき状態の前段階である患者であって、ここで、対応する状態の前形態が診断された患者への、医薬製剤または医薬組成物のような組合せの投与を意味する。
【００９５】
用語“処置”は、疾患、状態、または障害と戦う目的での患者の管理および治療と理解される。
ここで使用する用語“患者”は、疾患または障害、好ましくは高血圧、高血糖または糖尿病またはＩＧＭを有する動物を意味する。好ましい動物は、イヌ、ネコ、ウマ、ウシおよびヒトのような哺乳動物である。患者がヒトであるのが好ましい。
【００９６】
ここで使用する用語“疾患がチアゾリジンジオン単独により適切に制御されなかった”は、好ましくは糖尿病、２型糖尿病、ＩＧＴまたはＩＧＭのような高血糖関連疾患を意味する。
【００９７】
この分野で、好ましい患者集団年齢は４５歳以降、最も好ましくは６５歳以降である。
関連分野の当業者は、本発明の有益な効果を確認するための関連する試験モデルおよびプロトコールを充分に選択できる。
【００９８】
本発明はまた
ｉ) ５０mg、１００mgまたは１５０mgのビルダグリプチンまたはその薬学的に許容される塩をチアゾリジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、好ましくは１５〜４５mgのピオグリタゾンまたは２〜８mgのロシグリタゾン、またはいずれの場合もその薬学的に許容される塩と組み合わせて、毎日、それを必要とする患者に投与する、
ii) 処置患チアゾリジンジオン関連浮腫に苦しんでいる患者から選択する、
処置レジメンにも関する。
【００９９】
本発明はまた、
ｉ) ５０mg、１００mgまたは１５０mgのビルダグリプチンまたはその薬学的に許容される塩を、チアゾリジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、好ましくは１５〜４５mgのピオグリタゾンまたは２〜８mgのロシグリタゾン、またはいずれの場合もその薬学的に許容される塩と組み合わせて、毎日、それを必要とする患者に投与する、
ii) 処置患者が、疾患がチアゾリジンジオン単独により適切に制御されなかった患者である、そして
iiｉ) 処置患チアゾリジンジオン関連浮腫に苦しんでいる患者から選択する
処置レジメンにも関連する。
【０１００】
チアゾリジンジオンを、カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピンまたはその塩のような他の薬剤に置き換える、ここに記載の処置レジメン。
患者がまたＣＢＢ、インスリン、スルホニルウレアまたはメトホルミンのような１種または２種のさらなる活性剤の処置下にある、ここに記載の処置レジメン。
【０１０１】
２５０mg〜３０００mgのメトホルミンまたはその塩を、毎日患者に投与する、ここに記載の処置レジメン、処置方法または使用。
【０１０２】
１００mgのビルダグリプチンまたはその薬学的に許容される塩を毎日投与するとき、１００mgのビルダグリプチン(ＯＤ − １日１回)の１日１回投与、または５０mgのビルダグリプチンの１日２回投与(すなわちｂｉｄ)で投与できる。
【０１０３】
上記処置レジメンにおいて、用語“毎日”は、(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたはその薬学的に許容される塩(ビルダグリプチン)およびチアゾリジンジオンまたはカルシウムチャネルブロッカーのようなさらなる薬剤に適用される。
【０１０４】
好ましくは上記の方法または使用または処置レジメンにおける処置患者は、高血糖または高血圧を有する。最も好ましくは高血糖を有する患者は、真性糖尿病、Ｉ型またはインスリン依存性真性糖尿病(ＩＤＤＭ)、II型または非インスリン依存性真性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)、Ａ型インスリン抵抗性、ＩＧＭ、ＩＦＧまたはＩＧＴから選択される疾患を有する。好ましい態様において、患者はII型糖尿病またはＩＧＴを有する。他の好ましい態様において、処置患者は、疾患がチアゾリジンジオンまたはメトホルミン単独により適切に制御されなかった患者である。
【０１０５】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。その対応する内容を引用により本明細書に包含させる。全ての当業者は、これらの引用文献に基づき、活性剤を同定することが充分に可能であり、同様に、製造し、標準試験モデルにおいて、インビトロおよびインビボ両方で医薬適応および特性を試験することができる。
【０１０６】
ここに記載された医薬製剤は、恒温動物への経腸、例えば経腸、およびまた直腸、または非経腸投与用であり、その製剤は、薬理学的活性化合物を単独でまたは慣用的医薬補助物質と共に含む。例えば、医薬製剤は、約０.１％〜９０％、好ましくは約１％〜約８０％の活性化合物を含む。経腸または非経腸投与およびまた眼投与用医薬製剤は、例えば、単位投与形態、例えば被覆錠、錠剤、カプセルまたは坐薬およびまたアンプルである。これらは、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥過程を使用して製造する。それ故、経口使用のための医薬製剤は、活性化合物と固体賦形剤を合わせ、所望により、得られた混合物を造粒し、要求または要望に応じて、適当な補助物質を添加後に混合物または顆粒を錠剤または被覆錠コアに加工することにより得ることができる。
【０１０７】
活性化合物の投与量は、種々の因子、例えば投与形態、恒温動物種、年齢および／または個体の状態に依存し得る。
市販されている本発明の医薬組み合わせの活性成分についての好ましい用量は、特に治療的に有効な市販用量である。
【０１０８】
活性化合物の投与量は、種々の因子、例えば投与形態、恒温動物種、年齢および／または個体の状態に依存し得る。
対応する活性成分またはその薬学的に許容される塩は、水和物の形でも使用してよく、または結晶化に使用した他の溶媒を含んでもよい。
【０１０９】
正確な投与量は、もちろん、用いる化合物、投与形態および望む処置により変わる。本化合物は、任意の慣用の経路、非経口または好ましくは経口で投与できる。
【０１１０】
大型哺乳動物について、指示される総１日投与量は、約０.０１〜１００mg／kgの化合物であり、簡便には１日２〜４回に分けて、例えば約０.１〜約５０mgの化合物を持続放出形態で含む単位投与形態で投与する。
【０１１１】
好ましくはＤＰＰ−IV阻害剤特にビルダグリプチンについて、指示される総１日量は１〜５００mg、好ましくは１０〜２００mgの活性成分の範囲である。
他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤、特にビルダグリプチンの１日経口投与量は、１〜１００mg、好ましくは１０〜１００mg、例えば１０mg、最も好ましくは２５〜１００mg、例えば２５mgまたは３０または４０または５０、６１、７０、９０、１００mgである。ビルダグリプチンの非常に好ましい１日経口投与量は、５０〜１５０mgである。
【０１１２】
経口投与用の適当な単位投与量は、例えば約２５〜約１５０mgのＤＰＰ−IV阻害剤、特にビルダグリプチン、例えば、好ましくは２５、５０、１００または１５０mgを含む。非経腸投与用の適当な投与量は、例えば約１〜約１５０mg、例えば１０〜５０mgの本化合物を含む。
ＤＰＰ−IV阻害剤はまた毎日(例えば１日２回(ＢｉＤ)または１日１回(ＯＤ))、または２日毎、または２週間に１回でも投与できる。
【０１１３】
本化合物は、これらの用途に使用するための既知の標準と同様の方法で投与し得る。特定の化合物についての適当な１日投与量は、その相対的活性効果のような多くの因子による。関連分野の当業者は、治療的有効量を決定することが充分に可能である。
【０１１４】
例えば、体重約７５kgのヒトを含む温血動物に投与すべきアリスキレンの投与量、特に、例えば、血圧において、レニン活性阻害の有効な投与量は、好ましくは、例えば、同じサイズであり得る１〜４個の単一用量に分割した、約３mg〜約３ｇ、好ましくは約１０mg〜約１ｇ、例えば、２０〜２００mg／ヒト／日である。通常、小児は成体量の約半量を投与される。各個体について必要な投与量は、例えば、活性成分の血清濃度を測定し、最適レベルに調節することにより、モニターできる。単一用量は、例えば、７５mg、１５０mgまたは３００mg／成体患者を含む。
【０１１５】
アンギオテンシンII受容体ブロッカー、例えば、バルサルタンは適当な投与単位形態、例えば、カプセル剤または錠剤の形で供給され、そして患者に適用し得る治療的有効量のアンギオテンシンII受容体ブロッカー、例えば、約２０〜約３２０mgのバルサルタンを含む。活性成分の適用は１日３回までであり、例えば、２０mgまたは４０mgのアンギオテンシンII受容体ブロッカー、例えば、バルサルタンの１日量で開始し、１日８０mgからさらに１日１６０mgを経て、そして最終的に１日３２０mgまで増加し得る。好ましくは、アンギオテンシンII受容体ブロッカー、例えば、バルサルタンを１日１回または２回、各々８０mgまたは１６０mgの投与量で適用する。対応する投与量を、例えば、朝、昼または晩に摂取してよい。
【０１１６】
本発明の化合物は、遊離塩基形でまたは薬学的に許容される酸付加塩または４級アンモニウム塩として投与してよい。このような塩は慣用の方法で製造でき、遊離形と同程度の活性を示す。これらの化合物が、例えば少なくとも１個の塩基性中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩は、所望により、さらに塩基性中心を有してまた形成できる。酸基(例えばＣＯＯＨ)を有する化合物は、また塩基と塩を形成できる。例えば、組み合わせるべき化合物は、ナトリウム塩として、マレイン酸塩としてまたは二塩酸塩として存在できる。活性成分またはその薬学的に許容される塩もまた水和物の形で、または結晶化に使用した他の溶媒を含んでも使用できる。
【０１１７】
本発明は、遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤、およびさらなる薬剤、例えばチアゾリジンジオンまたはカルシウムチャネルブロッカー、またはその薬学的に許容される塩および所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組み合わせに言及する；ここで、複数活性成分は、同時にまたは任意の順番で連続的に、別々に、または固定された組み合わせ(同じガレヌス製剤)で投与できる。
【０１１８】
遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤およびさらなる薬剤、例えばチアゾリジンジオンまたはカルシウムチャネルブロッカー、および所望により少なくとも１種の、すなわち、１種以上の、例えば２種の、同時、別々または連続使用のための薬学的に許容される担体を含む組み合わせ製剤は、成分、遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤およびさらなる薬剤、例えばチアゾリジンジオンまたはカルシウムチャネルブロッカーを、独立して、または、異なる量の成分の異なる固定された組み合わせの使用により、すなわち、異なる時点でまたは同時に投与できる点で、特に“複数パーツのキット”である。次いで、複数パーツのキットのパーツを、例えば、同時にまたは時間的にずらして、すなわち、異なる時点で、複数パーツのキットの任意のパーツと等しいまたは異なる時間間隔で投与できる。好ましくは、時間間隔は、パーツの組み合わせ使用における処置疾患または状態に対する効果が、成分のいずれか一つの使用により得られるであろう効果よりも大きいように選択する。
【０１１９】
本発明の組合せの各成分の治療的有効量は、同時に、連続的に任意の順番で投与してよく、そして、複数成分を別々にまたは固定された組み合わせとして投与してよい。例えば、本発明の処置方法は、一緒になって治療的有効量の、好ましくは相乗的有効量の、例えばここに記載の比率に対応する１日投与量での、(ｉ)遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤の投与および(ii)同時のまたは任意の順番で連続したさらなる薬剤、例えばチアゾリジンジオンまたはカルシウムチャネルブロッカーの投与を含み得る。
【０１２０】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で製造でき、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)への経腸、例えば経口または経腸、および非経腸投与に適し、治療的有効量の薬理学的活性化合物を、単独でまたは１種以上の、特に経腸または非経腸適用に適する薬学的に許容される担体と組み合わせを含む、組成物である。
【０１２１】
本発明をさらに説明するために、しかし、限定する目的ではなく、以下の臨床試験を提供する。さらなる実験プロトコールは、ＤＰＰ−IV阻害剤と抗糖尿病剤、例えばチアゾリジンジオンを含む組合せを記載する特許出願ＷＯ０１／５２８２５に記載されている。
【０１２２】
本発明は、上記で、好ましい態様を参照して記載しているが、当業者には認識されるとおり、多くの付加、削除および改変が可能であり、全て添付の特許請求の範囲内である。
【０１２３】
本明細書に引用する全ての特許および文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。矛盾がある場合、定義および解釈を含む本記載が優先する。
【実施例】
【０１２４】
臨床試験
材料および方法：
本試験は、Ｔ２ＤＭ(２型糖尿病)を有する薬剤未処置患者におけるピオグリタゾン３０mgと組み合わせたビルダグリプチン１００mgおよび低用量組み合わせ(ビルダグリプチン５０mg＋ピオグリタゾン１５mg)の２４週間処置を、該成分単剤療法と比較するための、多施設、二重盲検式、無作為化、平行群、活性対照試験である。全薬剤を１日１回(qd)用量で投与した。米国(９０)、韓国(１５)、イギリス(１０)、イタリア(８)、台湾(７)、スロバキア(６)、チェコ(５)およびインド(４)における１４５施設で行った。
【０１２５】
治験薬および参照薬治療：
患者を、ダブルダミーテクニックを使用して、ビルダグリプチン１００mg ｑｄとピオグリタゾン３０mg ｑｄの組み合わせ処置、ビルダグリプチン１００mg ｑｄ単剤療法、ピオグリタゾン３０mg ｑｄ単剤療法、またはビルダグリプチン５０mg ｑｄおよびピオグリタゾン１５mg ｑｄの組み合わせ処置での二重盲検式処置に、１：１：１：１の比率で振り分ける。
【０１２６】
【表１】
【表２】
【０１２７】
用語集
【表３】
【０１２８】
試験設定
これは、多施設、無作為化、二重盲検式、活性対照試験である。２型糖尿病(ＨｂＡ１ｃ ７.５−１１％)の薬剤未処置患者を、ビルダグリプチン１００mg ｑｄ単剤療法、ピオグリタゾン３０mg ｑｄ単剤療法、ビルダグリプチン５０mg ｑｄとピオグリタゾン１５mg ｑｄの組み合わせ処置、またはビルダグリプチン１００mg ｑｄとピオグリタゾン３０mg ｑｄの組み合わせ処置に等しく無作為化する。各患者は、スクリーニング来院１(−２週目)に参加し、そこで、包含／除外基準を評価する。次いで、適格患者を、来院２(ベースライン、１日目)で無作為化し、全２４週間の処置期間中、さらに４回の来院を履行する。
【０１２９】
包含／除外基準
包含
− 来院１の前少なくとも１２週間経口抗糖尿病性薬剤(ＯＡＤ)での処置を受けておらず、過去のいずれの時点でも連続３ヶ月を超えてＯＡＤを投与されていない、Ｔ２ＤＭの男性および非繁殖年齢女性(非ホルモン性承認避妊薬法を使用している出産の可能性のある女性)
− １８−８０歳、ＢＭＩ ２２−４５kg／ｍ２、ＨｂＡ１ｃ ７.５−１１％、ＦＰＧ＜１５mmol／Ｌ
除外
− 過去６ヶ月以内にＴ１ＤＭ、急性代謝合併症の病歴、
− 重篤ＣＶＤ、肝臓疾患、鬱血性心不全の病歴
− ＡＬＴ、ＡＳＴ＞２.５×ＵＬＮ、直接ビリルビン＞１.３×ＵＬＮ、血清クレアチニン＞２.５mg／ｄＬ、空腹時ＴＧ＞７００mg／ｄＬ
【０１３０】
試験アセスメント
− 一次効果アセスメント − ＨＰＬＣ法で測定したＨｂＡ１ｃ
− 二次効果アセスメント − ＦＰＧ、空腹時脂質(ＴＧ、総コレステロール、ＨＤＬ、計算ＬＤＬ、計算ＶＬＤＬおよび非ＨＤＬコレステロール)および体重
− 重症度および試験薬との関係に関連して評価した有害事象
− ＳＭＢＧ＜３.１mmol／Ｌ血漿グルコース当量により確認した症状として定義される低血糖。他者の助けを必要とする何らかの事象として定義する重篤低血糖
統計学的分析
− ベースラインから２４週またはＩＴＴ集団におけるエンドポイントまでのＬＯＣＦでの変化
− 共変量として測定する分類変数およびベースラインとしての、処置および所定の蓄積センター(pooled center)を含むＡＮＣＯＶＡモデル
− 本治験における一次比較はピオグリタゾン単剤療法に対する
− 安全性のアセスメントは、主に二重盲検式、無作為化処置期間中の処置中に発生した有害事象の数、予定された範囲の外に出るベースライン後臨床検査値ならびに低血糖事象の頻度および重症度に基づく。処置群を、末梢性浮腫の発生率に関して、フィッシャーの直接確率検定を使用して特に比較する。
【０１３１】
結果：
− 試験中、群はベースラインで充分にバランスが取れている。
− 試験１参加者は、主にアジア人または白人であり、平均年齢５１.５歳、ＢＭＩ＜３０kg／ｍ２、２.１年間の疾患期間および８.７％のＨｂＡ１ｃであるが、ＯＡＤを投薬されていない。
− 参加者の約１／３が高ベースラインＨｂＡ１ｃ群(＞９.０％)である。
− 各処置は、血糖コントロールにおいては意味のある改善をもたらしたが、いずれの最初の組み合わせレジメンでのＨｂＡ１ｃ低下も、ピオグリタゾン(１日３０mg)単剤療法より有意に大きかった。
− ピオグリタゾン３０mgと組み合わせたビルダグリプチン１００mgでのＨｂＡ１ｃにおける調整平均変化(adjusted mean change)(ＡＭΔ)の処置間変化(between-treatment difference)は、−０.６％(９５％ＣＩ：[−０.８、−０.３％]、Ｐ＜０.００１)である。
− 注目すべきは、低用量ビルダグリプチン(５０mg)およびピオグリタゾン(１５mg)組み合わせでの最初の組み合わせが、ＨｂＡ１ｃを１.７±０.１％低下させ、これはピオグリタゾン３０mg単剤療法と比較して有意に大きな減少である。
− ピオグリタゾンと組み合わせたビルダグリプチンは、ＨｂＡ１ｃ＜７.０％のＡＤＡ推奨治療ゴールを達成する患者割合の用量関連増加を生じる。
− ビルダグリプチン１００mg＋ピオグリタゾン３０mgでの最初の組み合わせ処置で、６５％の患者で目的ＨｂＡ１ｃレベルが達成可能であることが判明した。
【０１３２】
安全性および耐容性
【表４】
【０１３３】
出願人は、ビルダグリプチンが浮腫、特にチアゾリジンジオン関連浮腫の発生を減少させることを驚くべきことに発見した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、浮腫、例えば末梢性浮腫または薬剤誘発浮腫の発生の予防、進行遅延または軽減のために、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(ＤＰＰ−IV阻害剤)またはその薬学的に許容される塩を患者に投与する、処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
処置患者は、好ましくは高血圧、高血糖、例えば真性糖尿病、好ましくは非インスリン依存性真性糖尿病またはグルコース代謝障害(ＩＧＭ)、好ましくは耐糖能障害(ＩＧＴ)を有する。
【０００３】
真性糖尿病は、比較的一般的な障害(一般的集団における約１％有病率と概算される)であり、高血糖により特徴付けられる。真性糖尿病には３種の基本的な型、Ｉ型またはインスリン依存性真性糖尿病(ＩＤＤＭ)、II型または非インスリン依存性真性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)、およびＡ型インスリン抵抗性が存在する。Ｉ型またはII型糖尿病の患者はいずれも、種々の機構を介して外来インスリンに不感性(“インスリン抵抗性”)となり得る。Ａ型インスリン抵抗性は、インスリン受容体遺伝子の変異またはグルコース代謝に必須の受容体後作用部位の欠損のいずれかが原因である。
【０００４】
グルコース代謝障害(ＩＧＭ)は、正常域を超えるが、２型真性糖尿病の診断基準に合うほどには充分に高くない血中グルコースレベルにより特徴付けられる。ＩＧＭの発生率は国毎に異なるが、通常明白な糖尿病よりも２−３倍の頻度で起こる。ＩＧＭ対象において、約５８％が耐糖能障害(ＩＧＴ)を有し、他の２９％が空腹時高血糖(ＩＦＧ)を有し、そして１３％が両方の異常(ＩＦＧ／ＩＧＴ)を有する。ＩＧＴは、上昇した食後(食事後)高血糖により特徴付けられ、一方ＩＦＧは、空腹時血糖値に基づき定義される。
【０００５】
２型糖尿病は進行性の疾患であり、一部の患者において最初は単剤療法で血中グルコースを管理できるが、高い二次的不成功率に繋がる。この治療不成功の高い発生率は、２型糖尿病患者における長期高血糖関連合併症の高い発生率に対する主たる寄与因子である。
【０００６】
チアゾリジンジオン類は、２型真性糖尿病患者における血漿グルコース濃度の制御用医薬として有効であり、一般的に投与されている。チアゾリジンジオンは、常套的に使用される経口抗糖尿病剤である。しかしながらチアゾリジンジオン類は、その使用または安全性を制限する顕著な安全性／耐容性問題を有する。
【０００７】
事実、チアゾリジンジオン類の主な安全性上の問題は、処置患者における浮腫の発生の増加であることがよく知られている。体液貯留が、チアゾリジンジオン類を摂取する５％〜１５％の患者で起こる。これらの患者の一部で、チアゾリジンジオン類使用は黄斑浮腫の原因であるように思われ、投薬休止が末梢および黄斑浮腫の急速な解消をもたらすことが観察されている。チアゾリジンジオン類使用と関連する体液貯留は、特に末梢性浮腫が付随する糖尿病性黄斑浮腫(ＤＭＥ)患者の処置選択肢を評価するときに考慮しなければならない。ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンでの大規模臨床試験において、チアゾリジンジオン処置患者における浮腫の頻度は、プラセボ処置患者より約３〜４倍高かった。末梢性浮腫に加えて、報告はチアゾリジンジオン治療と関連する肺浮腫も記載していた。チアゾリジンジオン関連浮腫の管理のための選択肢は、用量低減、投薬中止、および利尿剤での対症的治療を含む。しかしながら、これは、チアゾリジンジオン類処置に依存する糖尿病性患者にとって適切な解決ではない。
【発明の概要】
【０００８】
出願人は、ＤＰＰ−IV阻害剤、特にビルダグリプチン、またはその薬学的に許容される塩が、患者の浮腫の発生率を減少できることを発見した。
【０００９】
特に、驚くべきことに、出願人は、ＤＰＰ−IV阻害剤、特にビルダグリプチン、またはその薬学的に許容される塩を、チアゾリジンジオン関連浮腫の発生を軽減するために、チアゾリジンジオン類、例えば１種または２種のチアゾリジンジオン類、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することができることを発見した。すなわち、このような組み合わせでの長期処置は、他の組み合わせよりも不都合な浮腫副作用が顕著に少ない。
【００１０】
抗糖尿病性チアゾリジンジオン(すなわちグリタゾン)は、例えば、(Ｓ)−((３,４−ジヒドロ−２−(フェニル−メチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル)メチル−チアゾリジン−２,４−ジオン(エングリタゾン)、５−{[４−(３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−１−オキソプロピル)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ダルグリタゾン)、５−{[４−(１−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(シグリタゾン)、５−{[４−(２−(１−インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＤＲＦ２１８９)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−エトキシ)]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＢＭ−１３.１２４６)、５−(２−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＡＹ−３１６３７)、ビス{４−[(２,４−ジオキソ−５−チアゾリジニル)メチル]フェニル}メタン(ＹＭ２６８)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−２−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＡＤ−５０７５)、５−[４−(１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＤＮ−１０８)５−{[４−(２−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)エトキシ)フェニルメチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン、５−[３−(４−クロロ−フェニル])−２−プロピニル]−５−フェニルスルホニル)チアゾリジン−２,４−ジオン、５−[３−(４−クロロフェニル])−２−プロピニル]−５−(４−フルオロフェニル−スルホニル)チアゾリジン−２,４−ジオン、５−{[４−(２−(メチル−２−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ロシグリタゾン)、５−{[４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(ピオグリタゾン)、５−{[４−((３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル)メトキシ)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(トログリタゾン)、５−[６−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)ナフタレン−２−イルメチル]−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＭＣＣ５５５)、５−{[２−(２−ナフチル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(Ｔ−１７４)および５−(２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)ベンズアミド(ＫＲＰ２９７)である。
【００１１】
“ピオグリタゾン”、“ロシグリタゾン”のような特定のグリタゾンはまた、その薬学的に許容される塩、その結晶形態、水和物、溶媒和物、ジアステレオ異性体またはエナンチオマーの何れをも含むことを意図する。
【００１２】
チアゾリジンジオン抗糖尿病剤、特にグリタゾンの成人糖尿病性患者(体重：５０kg)への投与のために、例えば、１日当たりの用量は通常０.０１〜１０００mg、好ましくは０.１〜５００mgである。この投与量は１日１回〜数回で投与できる。特に、塩酸ピオグリタゾンをインスリン増感剤として使用するとき、１日当たりの塩酸ピオグリタゾンの用量は、通常７.５〜６０mg、好ましくは１５〜４５mgである。トログリタゾンをインスリン増感剤として使用するとき、１日当たりのトログリタゾンの用量は、通常１００〜１０００mg、好ましくは２００〜６００mgである。ロシグリタゾン(またはそのマレイン酸塩)をインスリン増感剤として使用するとき、１日当たりのロシグリタゾンの投与量は、通常１〜１２mg、好ましくは２〜１２mgである。
【００１３】
チアゾリジンジオン(グリタゾン)は、好ましくはピオグリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾンまたはロシグリタゾン(またはそのマレイン酸塩)、特に、好ましくは塩酸ピオグリタゾンまたはマレイン酸ロシグリタゾンである。
【００１４】
アクトス(登録商標)(ピオグリタゾンＨＣｌ)の投与量は、単剤療法で、またはスルホニルウレア、メトホルミン、またはインスリンとの組み合わせで、１日１回４５mgを超えてはならない。メトホルミンと組み合わせたアクトスは、１５mgまたは３０mg １日１回から始め得る。続行中のメトホルミン投与量をアクトス治療の開始に際して維持してよい。メトホルミン投与量を、アクトスとの組み合わせ治療中に起こる低血糖のために調節する必要は殆ど生じない。アクトスは１５mg、３０mg、および４５mg錠剤で入手可能である。
【００１５】
AVANDIA(登録商標)(マレイン酸ロシグリタゾン)は、１日１回投与として、または分割して朝晩に投与のいずれかで、開始投与量４mgで投与し得る。８〜１２週間の処置の後にＦＰＧの低下で評価した応答が不適切な患者については、投与量を、単剤療法として、またはメトホルミンと組み合わせて、１日８mgに上げてよい。AVANDIAの投与量は、１回投与量として、または分割１日２回投与として、１日８mgを超えてはならない。AVANDIAは、２mg、４mg、および８mg錠剤で入手可能である。
【００１６】
メトホルミンおよびチアゾリジンジオン誘導体を含む市販の組み合わせも本発明に従い使用できる。特にロシグリタゾンをメトホルミンと組み合わせて、例えば商品名AVANDAMET(登録商標)の下に市販されている形で投与することも可能である。AVANDAMETでの抗糖尿病治療の投与量は、８mg／２,０００mgの最大推奨１日投与量を超えずに、有効性および耐容性に基づいて個々に決定すべきである。AVANDAMET(登録商標)は、種々の錠剤で提供される。各錠剤はマレイン酸塩としてのロシグリタゾンおよび塩酸メトホルミンを以下の通り、含む：１mg／５００mg、２mg／５００mg、４mg／５００mg、２mg／１,０００mg、４mg／１,０００mg。
【００１７】
本文脈において、用語“チアゾリジンジオン”はまたその全ての塩または結晶形態、例えばロシグリタゾンマレイン酸塩を含むことも意図する。
【００１８】
メトホルミンは、ＮＩＤＤＭの患者の血中グルコースを低下させるために広範に処方されており、５００、７５０、８５０および１０００mg量(strength)で市販されている。しかしながら、短時間作用型医薬であるため、メトホルミンは１日２回または１日３回投与が必要である(５００−８５０mg錠２−３回／日または１０００mgを１日２回、食事と共に)。米国特許３,１７４,９０１に開示されたビグアナイド抗高血糖剤メトホルミンは、現在米国でその塩酸塩の形で市販されている((Glucophage＠), Bristol-Myers Squibb Company)。メトホルミン(ジメチルジグアニド)およびその塩酸塩の製造法は技術水準を構成し、Emil A. Werner and James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794に最初に開示された。メトホルミンは、例えば商品名GLUCOPHAGEＴＭの下に市販されている形で投与できる。
【００１９】
メトホルミンは、宿主の末端組織におけるインスリンに対する感受性を増大させる。メトホルミンはまた、腸からのグルコース吸収阻害、肝臓における糖新生抑制、および脂肪酸酸化阻害にも関与する。メトホルミンの適当なレジメンは、５００mgの単位用量１日２または３回を含み、１日５回までさえ増えてよく、または、８５０mgを１日１回または２回である。[Martindale, The Complete Drug Reference]。
【００２０】
ここで使用する用語“メトホルミン”は、メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩、例えば１９９９年３月４日出願の米国出願番号０９／２６２,５２６に開示の通りの塩酸塩、メトホルミン(２：１)フマル酸塩、およびメトホルミン(２：１)コハク酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−クロロフェノキシ酢酸塩またはエンボナート、および米国特許３、１７４,９０１に開示のものを含む、他の既知の一および二塩基性カルボン酸のメトホルミン塩を意味し、全てのこの塩を集合的にメトホルミンと呼ぶ。ここで用いるメトホルミンがメトホルミン塩酸塩、すなわち、GLUCOPHAGE-DまたはGLUCOPHAGE XR(Bristol-Myers Squibb Companyの商標)として市販されているものであることが好ましい。
【００２１】
用語“ＤＰＰ−IV阻害剤”は、ＤＰＰ−IVおよび機能的に関連する酵素の酵素活性の、１−１００％阻害を示し、そして特に、グルカゴン様ペプチド−１、胃阻害ポリペプチド、ペプチドヒスチジンメチオニン、サブスタンスＰ、ニューロペプチドＹ、および典型的にアラニンまたはプロリン残基を２番目のアミノ末端位置に含む他の分子を含み、これに限定されない基質分子に対する作用を保存する分子を示すことを意図する。ＤＰＰ−IV阻害剤での処置はペプチド基質の作用時間を延長し、その無傷な、非分解形態の濃度を増加させ、本明細書の開示に係る生物学的活性のスペクトルを形成する。
【００２２】
ＤＰＰ−IVは、その基質がインスリン分泌性ホルモングルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)および胃阻害ペプチド(ＧＩＰ)を含むため、グルコース代謝の制御に使用できる。ＧＬＰ−１およびＧＩＰはその無傷の形態でのみ活性であり；それらの２個のＮ末端アミノ酸の除去が、それらを不活性にする。ＤＰＰ−IVの合成阻害剤のインビボ投与は、ＧＬＰ−１およびＧＩＰのＮ末端分解を阻止し、これらのホルモンの高い血漿濃度、インスリン分泌の増加、そしてそれ故に、糖耐性改善をもたらす。この目的のために、化学物質を、精製ＣＤ２６／ＤＰＰ−IVの酵素活性を阻害するそれらの能力について試験する。要するに、ＣＤ２６／ＤＰＰ−IVの活性を、インビトロで合成基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリド(Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ)を開裂するその能力について測定する。ＤＰＰ−IVによるＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡの開裂は生成物ｐ−ニトロアニリド(ｐＮＡ)を遊離させ、その出現速度が酵素活性に直接比例する。特異的酵素阻害剤による酵素活性阻害が、ｐＮＡの産生を遅延させる。阻害剤と酵素の間の相互作用が強い程、ｐＮＡ産生速度が遅くなる。それ故、ｐＮＡ蓄積の速度を阻害する程度が、酵素阻害の強度の直接指標である。ｐＮＡの蓄積は、分光光度計で測定する。各化合物についての阻害定数、Ｋｉを、一定量の酵素と数種の異なる濃度の阻害剤および基質をインキュベートすることにより決定する。
【００２３】
本文脈において、“ＤＰＰ−IV阻害剤”は、その活性代謝物およびプロドラッグ、例えばＤＰＰ−IV阻害剤の活性代謝物およびプロドラッグを含むことも意図する。“代謝物”は、ＤＰＰ−IV阻害剤が代謝されたときに産生される、ＤＰＰ−IV阻害剤の活性誘導体である。“プロドラッグ”は、ＤＰＰ−IV阻害剤に代謝されるか、またはＤＰＰ−IV阻害剤と同じ代謝物(複数もある)に代謝されるいずれかの化合物である。本文脈において、用語“ＤＰＰ−IV阻害剤”はまた、その薬学的塩を含むことも意図する。
【００２４】
ＤＰＰ−IV阻害剤は当分野で既知である。以下に、代表的ＤＰＰ−IV阻害剤を記載する：
好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、下記特許出願に記載される；ＷＯ０２０５３５４８(特に化合物１００１〜１２９３および実施例１〜１２４)、ＷＯ０２０６７９１８(特に化合物１０００〜１２７８および２００１〜２１５９)、ＷＯ０２０６６６２７(特に記載の実施例)、ＷＯ０２／０６８４２０(特に実施例Ｉ〜LXIIIに具体的に列記された全ての化合物および記載の対応する類似体、さらに好ましい化合物は、ＩＣ５０を報告している表の２(２８)、２(８８)、２(１１９)、２(１３６))、ＷＯ０２０８３１２８(例えば請求項１〜５、特に実施例１〜１３および請求項６〜１０に記載された化合物)、ＵＳ２００３０９６８４６(特に具体的に記載された化合物)、ＷＯ２００４／０３７１８１(特に実施例１〜３３）、ＷＯ０１６８６０３(特に実施例１〜１０９の化合物)、ＥＰ１２５８４８０(特に実施例１〜６０の化合物)、ＷＯ０１８１３３７(特に実施例１〜１１８)、ＷＯ０２０８３１０９(特に実施例１Ａ〜１Ｄ)、ＷＯ０３０００３２５０(特に実施例１〜１６６、最も好ましくは１〜８の化合物)、ＷＯ０３０３５０６７(特に実施例に記載された化合物)、ＷＯ０３／０３５０５７(特に実施例に記載された化合物)、ＵＳ２００３２１６４５０(特に実施例１〜４５０)、ＷＯ９９／４６２７２(特に請求項１２、１４、１５および１７の化合物)、ＷＯ０１９７８０８(特に請求項２の化合物)、ＷＯ０３００２５５３(特に実施例１〜３３の化合物)、ＷＯ０１／３４５９４(特に実施例１〜４に記載された化合物)、ＷＯ０２０５１８３６(特に実施例１〜７１２)、ＥＰ１２４５５６８(特に実施例１〜７)、ＥＰ１２５８４７６(特に実施例１〜３２)、ＵＳ２００３０８７９５０(特に記載の実施例)、ＷＯ０２／０７６４５０(特に実施例１〜１２８)、ＷＯ０３０００１８０(特に実施例１〜１６２)、ＷＯ０３０００１８１(特に実施例１〜６６)、ＷＯ０３００４４９８(特に実施例１〜３３)、ＷＯ０３０２９４２(特に実施例１〜６８)、ＵＳ６４８２８４４(特に記載の実施例)、ＷＯ０１５５１０５(特に実施例１および２に記載された化合物)、ＷＯ０２０２５６０(特に実施例１〜１６６)、ＷＯ０３００４４９６(特に実施例１〜１０３)、ＷＯ０３／０２４９６５(特に実施例１〜５４)、ＷＯ０３０３７２７(特に実施例１〜２０９)、ＷＯ０３６８７５７(特に実施例１〜８８)、ＷＯ０３０７４５００(特に実施例１〜７２、実施例４.１〜４.２３、実施例５.１〜５.１０、実施例６.１〜６.３０、実施例７.１〜７.２３、実施例８.１〜８.１０、実施例９.１〜９.３０)、ＷＯ０２０３８５４１(特に実施例１〜５３)、ＷＯ０２０６２７６４(特に実施例１〜２９３、好ましくは実施例９５の化合物(２−{{３−(アミノメチル)−４−ブトキシ−２−ネオペンチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリニル}オキシ}アセトアミドヒドロクロライド))、ＷＯ０２３０８０９０(特に実施例１−１〜１−１０９、実施例２−１〜２−９、実施例３、実施例４−１〜４−１９、実施例５−１〜５−３９、実施例６−１〜６−４、実施例７−１〜７−１０、実施例８−１〜８−８、９０頁の実施例７−１〜７−７、９１〜９５頁の実施例８−１〜８−５９、実施例９−１〜９−３３、実施例１０−１〜１０−２０)、ＵＳ２００３２２５１０２(特に化合物１〜１１５、実施例１〜１２１の化合物、好ましくは化合物ａ)〜ｚ)、ａａ)〜ａｚ)、ｂａ)〜ｂｚ)、ｃａ)〜ｃｚ)およびｄａ)〜ｄｋ))、ＷＯ０２１４２７１(特に実施例１〜３２０)、ＵＳ２００３０９６８５７、２００１年２月１６日出願の米国出願番号０９／７８８,１７３(代理人ファイル番号ＬＡ５０)(特に記載の実施例)、ＷＯ９９／３８５０１(特に記載の実施例)、Ｗ０９９／４６２７２(特に記載の実施例)およびＤＥ１９６１６４８６Ａ１(特にｖａｌ−ｐｙｒ、ｖａｌ−チアゾリジド、イソロイシル−チアゾリジド、イソロイシル−ピロリリド、およびイソロイシル−チアゾリジドおよびイソロイシル−ピロリリドのフマル酸塩)。
【００２５】
さらに好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、米国特許６１２４３０５およびＵＳ６１０７３１７、国際特許出願、公開番号ＷＯ９８１９９９８、ＷＯ９５１５３０９およびＷＯ９８１８７６３に開示された特異的実施例；例えば１[２−[(５−シアノ(eyano）ピリジン−２−イル)アミノエチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジンおよび(２Ｓ)−Ｉ−[(２Ｓ)−２−アニリノ(arnino)−３,３−ジメチルブタノイル]−２−ピロリジンカルボニトリルを含む。
【００２６】
さらに好ましい態様において、ＤＰＰ−IV阻害剤は、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンまたはその薬学的に許容される塩である。ペプチジル部分は、好ましくは２個のα−アミノ酸、例えばグリシン、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン、リシンまたはプロリンを含み、その中で、ヒドロキシルアミン窒素原子に直接結合しているのは、好ましくはプロリンである。
【００２７】
特に請求の化合物および作業実施例の最終生成物における各場合、最終生成物、医薬製剤および請求項の主題を、これらの公報の引用により本明細書に包含させる。
【００２８】
ＷＯ９８１９９９８は、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン類、特に１−[２−[５−シアノピリジン−２−イル]アミノ]−エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジンを開示する。
【００２９】
ＷＯ０３／００２５５３に記載されている好ましい化合物は、９〜１１頁に列記されており、引用により本明細書に包含させる。
【００３０】
ＤＥ１９６１６４８６Ａ１は、ｖａｌ−ｐｙｒ、ｖａｌ−チアゾリジド、イソロイシル−チアゾリジド、イソロイシル−ピロリリド、およびイソロイシル−チアゾリジドおよびイソロイシル−ピロリリドのフマル酸塩を開示する。
【００３１】
ＷＯ００３４２４１およびＵＳ６１１０９４９は、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジン類およびＷ(置換グリシル)−４−シアノピロリジン類を各々開示する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に請求項１〜４に言及されているものである。
【００３２】
ＷＯ９５１５３０９は、ＤＰＰ−IV阻害剤としてのアミノ酸２−シアノピロリジンアミド類を開示し、ＷＯ９５２９６９１は、アルファ−アミノアルキルホスホン酸のジエステル類のペプチジル誘導体、特にプロリンまたは関連構造を有するものを開示する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に表１〜８に言及されているものである。
【００３３】
ＷＯ０１／７２２９０において、目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に実施例１および請求項１、４および６に言及されているものである。
【００３４】
ＷＯ０１／５２８２５は、(Ｓ)−１−{２−[５−シアノピリジン−２ｙｌ)アミノ]エチル−アミノアセチル)−２−シアノ−ピロリジンまたは(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン(ＬＡＦ２３７)を開示する。
【００３５】
ＷＯ９３１０１２７は、ＤＰＰ−IV阻害剤として有用なプロリンボロン酸エステル類を開示する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に実施例１〜１９に言及されているものである。
【００３６】
公開特許出願ＷＯ９９２５７１９は、ストレプトマイセス微生物の培養により製造したＤＰＰ−IV阻害剤であるスルフォスチンを開示する。
【００３７】
ＷＯ９９３８５０１は、Ｎ−置換４〜８員ヘテロ環式環を開示する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に請求項１５〜２０に言及されているものである。
【００３８】
ＷＯ９９４６２７２は、ＤＰＰ−IV阻害剤としてのリン化合物を開示する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に請求項１〜２３に言及されているものである。
【００３９】
他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ０３／０５７２００の１４〜２７頁に開示された式Ｉ、IIまたはIIIの化合物である。最も好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、２８および２９頁に具体的に記載された化合物である。
【００４０】
公開特許出願ＷＯ９９６７２７８およびＷＯ９９６７２７９は、Ａ−Ｂ−Ｃ(式中、Ｃは安定または不安定ＤＰＰ−IV阻害剤のいずれかである)の形のＤＰＰ−IVプロドラッグおよび阻害剤を開示する。
【００４１】
好ましくは、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは、式VII
【化１】
〔式中、
ｊは０、１または２であり；
Ｒε１は、天然アミノ酸の側鎖であり；そして
Ｒε２は、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはニトロである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４２】
本発明の非常に好ましい態様において、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは、式VIIａ
【化２】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４３】
例えば式VIIまたはVIIａの、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミン類、およびそれらの製造方法は、H.U. Demuth et al. in J. Enzyme Inhibition 1988, Vol. 2、１２９−１４２頁、特に１３０−１３２頁に記載されている。
【００４４】
好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、Mona Patelおよび同僚(Expert Opinion Investig Drugs. 2003 Apr;12(4):623-33)のパラグラフ５に記載のもの、特にＰ３２／９８、Ｋ−３６４、ＦＥ−９９９０１１、ＢＤＰＸ、ＮＶＰ−ＤＤＰ−７２８およびその他であり、この刊行物、特に記載のＤＰＰ−IV阻害剤を、引用により本明細書に包含させる。
他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、田辺のNo. 815541(T 6666)である。
【００４５】
好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ０２／０８３１２８(特に実施例１〜１３に記載された化合物)、ＵＳ６,３９５,７６７(実施例１〜１０９)およびＷＯ０３／０３３６７１(全ての具体的に記載された化合物、例えば化合物１〜３９３、６７−７０頁の化合物)にも記載されている。
ＦＥ−９９９０１１は、ＷＯ９５／１５３０９の１４頁に、化合物番号１８として記載されている。
【００４６】
他の好ましい阻害剤は、ＷＯ２００１０６８６０３または米国特許６,３９５,７６７(実施例６０の化合物)に開示された化合物ＢＭＳ−４７７１１８であり、また、特許出願ＷＯ２００４／０５２８５０の２頁の式Ｍで示される(１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−２−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−(３−ヒドロキシトリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イル)−１−オキソエチル]−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニトリル、ベンゾエート(１：１)および、特許出願ＷＯ２００４／０５２８５０の３頁の式Ｍに記載された対応する遊離塩基、(ｌＳ,３Ｓ,５Ｓ)−２−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−(３−ヒドロキシ−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イル)−１−オキソエチル]−２−アザビシクロ−[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニトリル(Ｍ')およびその一水和物(Ｍ”)としても既知である。化合物ＢＭＳ−４７７１１８は、サクサグリプチンとしても既知である。
【００４７】
他の好ましい阻害剤は、ＷＯ０３／００２５３１(実施例９)に開示された化合物ＧＳＫ２３Ａであり、(２Ｓ,４Ｓ)−１−((２Ｒ)−２−アミノ−３−[(４−メトキシベンジル)スルホニル]−３−メチルブタノイル)−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルヒドロクロライドとしても既知である。
【００４８】
３−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル]チアゾリジンとしても既知のＰ３２／９８(CAS number: 251572-86-8)は、３−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル]チアゾリジンおよび(２Ｅ)−２−ブテンジオエート(２：１)混合物としても使用でき、ＷＯ９９／６１４３１に開示され、下記式
【化３】
はＷＯ９９／６１４３１に開示され、またProbiodrug名でDiabetes 1998, 47, 1253-1258にも記載され、化合物Ｐ９３／０１は同社により記載されている。
【００４９】
他の非常に好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ０２／０８３１２８の、例えば請求項１〜５に開示の化合物である。最も好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、実施例１〜１３および請求項６〜１０に具体的に記載された化合物である。
【００５０】
他の非常に好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、サクサグリプチン(ＢＭＳ４７７１１８)のようなBristol-Myers Squibbにより開示された化合物である。
【００５１】
他の非常に好ましい本発明のＤＰＰ−IV阻害剤は、国際特許出願ＷＯ０２／０７６４５０(特に実施例１〜１２８)およびWallace T. Ashton (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859-863)により記載され、特に化合物１および表１および２に記載された化合物である。好ましい化合物は、式：
【化４】
の化合物２１ｅ(表１)である。
【００５２】
他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ２００４／０３７１６９(特に実施例１〜４８に記載のもの)およびＷＯ０２／０６２７６４(特に記載の実施例１〜２９３)に記載され、さらに好ましいのは、特許出願ＷＯ２００４／０２４１８４の７頁に記載された化合物３−(アミノメチル)−２−イソブチル(isobuthyl)−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル(isobuthyl)−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミドおよびまた、特に参考実施例１〜４において記載されたものである。
【００５３】
他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ０３／００４４９８、特に実施例１〜３３に記載され、そして最も好ましくは実施例７に記載され、ＭＫ−０４３１またはシタグリプチンとしても既知の、式
【化５】
の化合物である。シタグリプチンの好ましい１日投与量は２５〜１００mgである。
【００５４】
特に請求の化合物および実施例の最終生成物における各場合、最終生成物、医薬製剤および請求項の主題を、これらの公報の引用により本明細書に包含させる。
【００５５】
好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ２００４／０３７１８１、特に実施例１〜３３に開示され、最も好ましくは請求項３〜５に記載された化合物である。
【００５６】
好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジン類、Ｎ(置換グリシル)−４−シアノピロリジン類、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン類、Ｎ−アミノアシルチアゾリジン類、Ｎ−アミノアシルピロリジン類、Ｌ−ａｌｌｏ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルピロリジン、およびＬ−ａｌｌｏ−イソロイシルピロリジン、１−[２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジン、シタグリプチンおよびその薬学的塩である。
【００５７】
最も好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、[Ｓ]−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩、(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンおよびＬ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン(Probiodrugに従う化合物コード：上記の通りＰ３２／９８)、シタグリプチン、３−(アミノメチル)−２−イソブチル(isobuthyl)−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル(isobuthyl)−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミドおよび所望によりその薬学的塩から選択される。
【００５８】
[Ｓ]−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩および(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンは、ＷＯ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ００／３４２４１の実施例１に各々具体的に記載されている。ＤＰＰ−IV阻害剤Ｐ３２／９８(上記参照)は、Diabetes 1998, 47, 1253-1258に具体的に記載されている。[Ｓ]−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩および(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンは、ＷＯ９８／１９９９８の２０頁またはＷＯ００／３４２４１に記載の通りに製剤できる。
【００５９】
特に好ましいのは、式：
【化６】
の１−{２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ}アセチル−２−(Ｓ)−シアノ−ピロリジン(別名[Ｓ]−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩)、特にその二塩酸塩および一塩酸塩形態、
式
【化７】
のピロリジン、１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−、(Ｓ)(別名(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン、ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチン)、および
Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン(Probiodrugに従う化合物コード：上記の通りＰ３２／９８)、シタグリプチン、ＧＳＫ２３Ａ、サクサグリプチン、３−(アミノメチル)−２−イソブチル(isobuthyl)−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル(isobuthyl)−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミドおよび所望によりいずれの場合もその薬学的塩である。
【００６０】
ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７は、ＷＯ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ００／３４２４１の実施例１に各々具体的に開示されている。ＤＰＰ−IV阻害剤Ｐ３２／９８(上記参照)は、Diabetes 1998, 47, 1253-1258に具体的に記載されている。ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７は、ＷＯ９８／１９９９８の２０頁またはＷＯ００／３４２４１、または国際特許出願番号ＥＰ２００５／０００４００(出願番号)に記載の通りに製剤できる。
【００６１】
引用により本明細書に包含させる上記の特許文献または科学刊行物に開示の物質のいずれも、本発明の実施に際して使用するのに有用な可能性のあるＤＰＰ−IV阻害剤であると見なす。
【００６２】
本発明に従い単独で使用するＤＰＰ−IV阻害剤は、担体と一緒に使用してよい。
【００６３】
本文脈における担体は、包埋されている特異的物質を細胞膜を通過して、そして細胞に輸送する、ツール(天然、合成、ペプチド性、非ペプチド性)、例えばタンパク質である。各々が一つの物質または類似物質の群のみを認識するように設計されているため、異なる担体(天然、合成、ペプチド性、非ペプチド性)が、異なる物質を輸送するために必要である。
【００６４】
当業者により既知の任意の検出手段を使用して、例えば、担体を標識することにより、ＤＰＰ−IVと担体の結合を検出できる。
【００６５】
ＤＰＰ−IV阻害剤はペプチド性であってよく、または、好ましくは、非ペプチド性のものである。
最も好ましいのは、経口で活性のＤＰＰ−IV阻害剤およびその薬学的塩である。
【００６６】
ＣＣＢ(カルシウムチャネルブロッカー)のクラスは、本質的にジヒドロピリジン類(ＤＨＰ)およびジルチアゼム型およびベラパミル型ＣＣＢのような非ＤＨＰを本質的に含む。ＣＣＢの主要な安全性問題は、処置患者における浮腫の増加であることが知られている。
【００６７】
ＣＣＢは、好ましくはアムロジピン、フェロジピン、リオシジン(ryosidine)、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびニバルジピンから成る群から選択されるＤＨＰ代表例、および、好ましくはフルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミルから成る群から選択される非ＤＨＰ代表例、およびいずれの場合も、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。全てのこれらのＣＣＢは、例えば抗高血圧、抗−狭心症または抗不整脈剤として、治療的に使用される。
【００６８】
好ましいＣＣＢは、ムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびベラパミル、または、例えば特異的ＣＣＢによって、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。ＤＨＰとして特に好ましいのは、アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、特にベシル酸塩である。非ＤＨＰの特に好ましい代表例は、ベラパミルまたはその薬学的に許容される塩、特に塩酸塩である。ＣＣＢは、好ましくはアムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、特にベシル酸塩である。ＣＢＢは、好ましくは１日約１mg〜約１００mg、好ましくは１日約１〜１０mg投与する。
【００６９】
アムロジピンの場合、好ましい投与形態は、例えば、経口で投与するとき、１日約１mg〜約４０mg、好ましくは２.５〜２０mgを含む、例えば、錠剤またはカプセルである。特に好ましいのは、１日２.５、５および１０mg、特に５mgである。
【００７０】
本発明に従う活性成分(例えばチアゾリジンジオン類、カルシウムチャネルブロッカーまたはＤＰＰ−IV阻害剤)またはその薬学的に許容される塩は、例えば水和物または結晶化に使用した他の溶媒を含むような、溶媒和物の形でも使用してよい。
【００７１】
ＤＰＰ−IV阻害剤、特にビルダグリプチンまたはその薬学的に許容される塩を、浮腫、特に薬剤関連浮腫、例えばチアゾリジンジオン関連浮腫の発生の予防、進行遅延または軽減に使用できることが、本発明により驚くべきことに判明した。
【００７２】
それ故、第一の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に、治療的有効量のチアゾリジンジオン、例えば１種または２種のチアゾリジンジオン類、またはその薬学的に許容される塩を、治療的有効量のＤＰＰ−IV阻害剤、好ましくはビルダグリプチン、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、チアゾリジンジオン関連浮腫の発生を予防、進行遅延または軽減する方法を提供する。
【００７３】
本発明はまた、処置を必要とする患者に、治療的有効量のＤＰＰ−IV阻害剤、好ましくはビルダグリプチン、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、浮腫の発生を予防、進行遅延または軽減する方法を提供する。
【００７４】
本発明は、さらに、チアゾリジンジオン関連浮腫の発生を予防、進行遅延または軽減するための医薬の製造のための、チアゾリジンジオン類、例えば１種または２種のチアゾリジンジオン類と組み合わせた、ＤＰＰ−IV阻害剤、またはいずれの場合もその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００７５】
本発明は、さらに、浮腫の発生を予防、進行遅延または軽減するための医薬の製造のための、ＤＰＰ−IV阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００７６】
浮腫が、好ましくはチアゾリジンジオン関連浮腫、すなわちチアゾリジンジオン類での処置に続発する、すなわちチアゾリジンジオン類、例えば１種または２種のチアゾリジンジオン類で処置している患者における浮腫である、上記の方法または使用。
【００７７】
浮腫が、好ましくは薬剤関連浮腫、すなわち薬剤(薬理学的活性剤)での処置に続発する、すなわち薬剤(薬理学的活性剤)で処置している患者における浮腫である、上記の方法または使用。薬剤関連浮腫は、例えば抗糖尿病剤(例えばチアゾリジンジオン類、メトホルミンまたはインスリン)、抗高血圧剤(例えばカルシウムチャネルアンタゴニスト、レニン阻害剤、例えばアリスキレン、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えばバルサルタン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばベナゼプリル、アルファ１アドレナリン受容体ブロッカー、例えばドキサゾシン、カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピンまたはジルチアゼム)のような１種または２種の薬剤での処置に由来し得る。
【００７８】
浮腫が、好ましくは抗高血圧剤により誘発される浮腫、すなわち抗高血圧剤での処置に続発する、すなわち抗高血圧剤、例えば１種または２種の抗高血圧剤、例えばバルサルタン、アリスキレンまたはアムロジピンで処置している患者における浮腫である、上記の方法または使用。
【００７９】
浮腫が、好ましくは末梢性浮腫、糖尿病性黄斑浮腫(ＤＭＥ)または肺浮腫、好ましくはチアゾリジンジオン関連浮腫またはカルシウムチャネルブロッカー関連浮腫である、上記の方法または使用。
【００８０】
ＤＰＰ−４阻害剤を、抗糖尿病剤および抗高血圧剤から選択される、好ましくはスルホニルウレア類、チアゾリジンジオン類、メトホルミン、インスリン、およびカルシウムチャネルブロッカーから選択される１種、２種または３種のさらなる化合物と組み合わせて投与する、上記の方法または使用。
【００８１】
ＤＰＰ−４阻害剤をチアゾリジンジオンおよびメトホルミンと組み合わせて投与する、上記の方法または使用。
【００８２】
好ましくはここで請求する方法または使用における処置する患者は、チアゾリジンジオン類誘発浮腫副作用に苦しんでいる、チアゾリジンジオン類処置患者(例えば１種または２種のチアゾリジンジオン類)から選択する。
【００８３】
好ましくはここで請求する方法または使用における処置する患者は、抗高血圧剤から選択される１種または２種の薬剤で治療されている、好ましくは抗高血圧剤誘発浮腫副作用またはカルシウムチャネルブロッカー誘発浮腫に苦しんでいる患者から選択する。
【００８４】
好ましくは、ＤＰＰ−IV阻害剤は(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン(ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチン)またはその薬学的に許容される塩である。
【００８５】
本文脈において、用語“(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン”または“ＬＡＦ２３７”または“ビルダグリプチン”はまた、その全ての塩または結晶形態も含むことを意図する。
【００８６】
好ましくはチアゾリジンジオンは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾン、またはいずれの場合もまたはその薬学的に許容される塩から選択される。
【００８７】
好ましくは処置患者は、高血糖または高血圧を有する。最も好ましくは、患者は、高血圧、真性糖尿病、Ｉ型またはインスリン依存性真性糖尿病(ＩＤＤＭ)、II型または非インスリン依存性真性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)、Ａ型インスリン抵抗性、ＩＧＭ、ＩＦＧまたはＩＧＴから選択される疾患を有する。好ましい態様において、患者はII型糖尿病またはＩＧＴを有する。
【００８８】
最も好ましい態様において、ＤＰＰ−IV阻害剤を、疾患がチアゾリジンジオン類単独により適切に制御されなかった患者における標準糖尿病処置に付加する。
【００８９】
本方法または使用は、特にII型糖尿病またはＩＧＴと関連する状態、特に心血管および微小血管状態の予防または進行遅延に有用である。
【００９０】
用語“浮腫の発生の減少”は、浮腫の頻度または重症度の減少を意味する。
浮腫は、異常が明白になる前から数リットル増え得る間質性液容量の臨床的に明白な増加として定義される。Anasarcaは総体的な、全身浮腫を述べている。Ascites and hydrothoraxは、腹腔および胸膜洞各々における過剰な液の蓄積を記載し、浮腫の特定の形態であると見なしている。静脈またはリンパ管閉塞による局在性浮腫は、静脈血栓症、慢性リンパ管炎、局所リンパ節切除、フィラリア症などが原因であり得る。全身浮腫を有する患者の大多数は進行した心臓、腎臓、肝臓、または栄養障害を有する。
【００９１】
その原因および機構により、浮腫は局所であり得るか、または全身分布を有し得る；眼窩周囲領域に最も急速に現れる顔面の腫れぼったさにより、および“圧痕性”浮腫として知られる、押した後の皮膚の凹みの持続により、その全身な形態で認識される。そのより微妙な形態において、浮腫は、聴診器を胸壁から外した後、そのベル型頭部の縁の凹みが胸部の皮膚上に数分残ることが示されることにより検出され得る。指輪が昔よりもきちんと合う、または患者が特に夜に靴を履くのが困難であることを訴えるとき、浮腫が存在するかもしれない。
【００９２】
用語“浮腫”は、局在性浮腫、全身性浮腫、末梢性浮腫、糖尿病性黄斑浮腫(ＤＭＥ)、肺浮腫、薬剤関連浮腫、チアゾリジンジオン関連浮腫(例えばチアゾリジンジオン関連末梢性浮腫またはチアゾリジンジオン関連糖尿病性黄斑浮腫)、抗高血圧剤関連浮腫、例えばカルシウムチャネルブロッカー誘発浮腫を含み、これに限定されない。
【００９３】
さらに、ここで使用する“１日量”は、２４時間の期間内に投与する用量を意味する。
用語“予防”は、ここに記載の状態の発症を予防するために健常患者に組合せを予防的に投与することを意味する。さらに、用語“予防”は、処置すべき状態の前段階にある患者へのこのような組合せの予防的投与を意味する。
【００９４】
ここで使用する用語“進行遅延”は、処置すべき状態の前段階である患者であって、ここで、対応する状態の前形態が診断された患者への、医薬製剤または医薬組成物のような組合せの投与を意味する。
【００９５】
用語“処置”は、疾患、状態、または障害と戦う目的での患者の管理および治療と理解される。
ここで使用する用語“患者”は、疾患または障害、好ましくは高血圧、高血糖または糖尿病またはＩＧＭを有する動物を意味する。好ましい動物は、イヌ、ネコ、ウマ、ウシおよびヒトのような哺乳動物である。患者がヒトであるのが好ましい。
【００９６】
ここで使用する用語“疾患がチアゾリジンジオン単独により適切に制御されなかった”は、好ましくは糖尿病、２型糖尿病、ＩＧＴまたはＩＧＭのような高血糖関連疾患を意味する。
【００９７】
この分野で、好ましい患者集団年齢は４５歳以降、最も好ましくは６５歳以降である。
関連分野の当業者は、本発明の有益な効果を確認するための関連する試験モデルおよびプロトコールを充分に選択できる。
【００９８】
本発明はまた
ｉ) ５０mg、１００mgまたは１５０mgのビルダグリプチンまたはその薬学的に許容される塩をチアゾリジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、好ましくは１５〜４５mgのピオグリタゾンまたは２〜８mgのロシグリタゾン、またはいずれの場合もその薬学的に許容される塩と組み合わせて、毎日、それを必要とする患者に投与する、
ii) 処置患チアゾリジンジオン関連浮腫に苦しんでいる患者から選択する、
処置レジメンにも関する。
【００９９】
本発明はまた、
ｉ) ５０mg、１００mgまたは１５０mgのビルダグリプチンまたはその薬学的に許容される塩を、チアゾリジンジオンまたはその薬学的に許容される塩、好ましくは１５〜４５mgのピオグリタゾンまたは２〜８mgのロシグリタゾン、またはいずれの場合もその薬学的に許容される塩と組み合わせて、毎日、それを必要とする患者に投与する、
ii) 処置患者が、疾患がチアゾリジンジオン単独により適切に制御されなかった患者である、そして
iiｉ) 処置患チアゾリジンジオン関連浮腫に苦しんでいる患者から選択する
処置レジメンにも関連する。
【０１００】
チアゾリジンジオンを、カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピンまたはその塩のような他の薬剤に置き換える、ここに記載の処置レジメン。
患者がまたＣＢＢ、インスリン、スルホニルウレアまたはメトホルミンのような１種または２種のさらなる活性剤の処置下にある、ここに記載の処置レジメン。
【０１０１】
２５０mg〜３０００mgのメトホルミンまたはその塩を、毎日患者に投与する、ここに記載の処置レジメン、処置方法または使用。
【０１０２】
１００mgのビルダグリプチンまたはその薬学的に許容される塩を毎日投与するとき、１００mgのビルダグリプチン(ＯＤ − １日１回)の１日１回投与、または５０mgのビルダグリプチンの１日２回投与(すなわちｂｉｄ)で投与できる。
【０１０３】
上記処置レジメンにおいて、用語“毎日”は、(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたはその薬学的に許容される塩(ビルダグリプチン)およびチアゾリジンジオンまたはカルシウムチャネルブロッカーのようなさらなる薬剤に適用される。
【０１０４】
好ましくは上記の方法または使用または処置レジメンにおける処置患者は、高血糖または高血圧を有する。最も好ましくは高血糖を有する患者は、真性糖尿病、Ｉ型またはインスリン依存性真性糖尿病(ＩＤＤＭ)、II型または非インスリン依存性真性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)、Ａ型インスリン抵抗性、ＩＧＭ、ＩＦＧまたはＩＧＴから選択される疾患を有する。好ましい態様において、患者はII型糖尿病またはＩＧＴを有する。他の好ましい態様において、処置患者は、疾患がチアゾリジンジオンまたはメトホルミン単独により適切に制御されなかった患者である。
【０１０５】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。その対応する内容を引用により本明細書に包含させる。全ての当業者は、これらの引用文献に基づき、活性剤を同定することが充分に可能であり、同様に、製造し、標準試験モデルにおいて、インビトロおよびインビボ両方で医薬適応および特性を試験することができる。
【０１０６】
ここに記載された医薬製剤は、恒温動物への経腸、例えば経腸、およびまた直腸、または非経腸投与用であり、その製剤は、薬理学的活性化合物を単独でまたは慣用的医薬補助物質と共に含む。例えば、医薬製剤は、約０.１％〜９０％、好ましくは約１％〜約８０％の活性化合物を含む。経腸または非経腸投与およびまた眼投与用医薬製剤は、例えば、単位投与形態、例えば被覆錠、錠剤、カプセルまたは坐薬およびまたアンプルである。これらは、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥過程を使用して製造する。それ故、経口使用のための医薬製剤は、活性化合物と固体賦形剤を合わせ、所望により、得られた混合物を造粒し、要求または要望に応じて、適当な補助物質を添加後に混合物または顆粒を錠剤または被覆錠コアに加工することにより得ることができる。
【０１０７】
活性化合物の投与量は、種々の因子、例えば投与形態、恒温動物種、年齢および／または個体の状態に依存し得る。
市販されている本発明の医薬組み合わせの活性成分についての好ましい用量は、特に治療的に有効な市販用量である。
【０１０８】
活性化合物の投与量は、種々の因子、例えば投与形態、恒温動物種、年齢および／または個体の状態に依存し得る。
対応する活性成分またはその薬学的に許容される塩は、水和物の形でも使用してよく、または結晶化に使用した他の溶媒を含んでもよい。
【０１０９】
正確な投与量は、もちろん、用いる化合物、投与形態および望む処置により変わる。本化合物は、任意の慣用の経路、非経口または好ましくは経口で投与できる。
【０１１０】
大型哺乳動物について、指示される総１日投与量は、約０.０１〜１００mg／kgの化合物であり、簡便には１日２〜４回に分けて、例えば約０.１〜約５０mgの化合物を持続放出形態で含む単位投与形態で投与する。
【０１１１】
好ましくはＤＰＰ−IV阻害剤特にビルダグリプチンについて、指示される総１日量は１〜５００mg、好ましくは１０〜２００mgの活性成分の範囲である。
他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤、特にビルダグリプチンの１日経口投与量は、１〜１００mg、好ましくは１０〜１００mg、例えば１０mg、最も好ましくは２５〜１００mg、例えば２５mgまたは３０または４０または５０、６１、７０、９０、１００mgである。ビルダグリプチンの非常に好ましい１日経口投与量は、５０〜１５０mgである。
【０１１２】
経口投与用の適当な単位投与量は、例えば約２５〜約１５０mgのＤＰＰ−IV阻害剤、特にビルダグリプチン、例えば、好ましくは２５、５０、１００または１５０mgを含む。非経腸投与用の適当な投与量は、例えば約１〜約１５０mg、例えば１０〜５０mgの本化合物を含む。
ＤＰＰ−IV阻害剤はまた毎日(例えば１日２回(ＢｉＤ)または１日１回(ＯＤ))、または２日毎、または２週間に１回でも投与できる。
【０１１３】
本化合物は、これらの用途に使用するための既知の標準と同様の方法で投与し得る。特定の化合物についての適当な１日投与量は、その相対的活性効果のような多くの因子による。関連分野の当業者は、治療的有効量を決定することが充分に可能である。
【０１１４】
例えば、体重約７５kgのヒトを含む温血動物に投与すべきアリスキレンの投与量、特に、例えば、血圧において、レニン活性阻害の有効な投与量は、好ましくは、例えば、同じサイズであり得る１〜４個の単一用量に分割した、約３mg〜約３ｇ、好ましくは約１０mg〜約１ｇ、例えば、２０〜２００mg／ヒト／日である。通常、小児は成体量の約半量を投与される。各個体について必要な投与量は、例えば、活性成分の血清濃度を測定し、最適レベルに調節することにより、モニターできる。単一用量は、例えば、７５mg、１５０mgまたは３００mg／成体患者を含む。
【０１１５】
アンギオテンシンII受容体ブロッカー、例えば、バルサルタンは適当な投与単位形態、例えば、カプセル剤または錠剤の形で供給され、そして患者に適用し得る治療的有効量のアンギオテンシンII受容体ブロッカー、例えば、約２０〜約３２０mgのバルサルタンを含む。活性成分の適用は１日３回までであり、例えば、２０mgまたは４０mgのアンギオテンシンII受容体ブロッカー、例えば、バルサルタンの１日量で開始し、１日８０mgからさらに１日１６０mgを経て、そして最終的に１日３２０mgまで増加し得る。好ましくは、アンギオテンシンII受容体ブロッカー、例えば、バルサルタンを１日１回または２回、各々８０mgまたは１６０mgの投与量で適用する。対応する投与量を、例えば、朝、昼または晩に摂取してよい。
【０１１６】
本発明の化合物は、遊離塩基形でまたは薬学的に許容される酸付加塩または４級アンモニウム塩として投与してよい。このような塩は慣用の方法で製造でき、遊離形と同程度の活性を示す。これらの化合物が、例えば少なくとも１個の塩基性中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩は、所望により、さらに塩基性中心を有してまた形成できる。酸基(例えばＣＯＯＨ)を有する化合物は、また塩基と塩を形成できる。例えば、組み合わせるべき化合物は、ナトリウム塩として、マレイン酸塩としてまたは二塩酸塩として存在できる。活性成分またはその薬学的に許容される塩もまた水和物の形で、または結晶化に使用した他の溶媒を含んでも使用できる。
【０１１７】
本発明は、遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤、およびさらなる薬剤、例えばチアゾリジンジオンまたはカルシウムチャネルブロッカー、またはその薬学的に許容される塩および所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組み合わせに言及する；ここで、複数活性成分は、同時にまたは任意の順番で連続的に、別々に、または固定された組み合わせ(同じガレヌス製剤)で投与できる。
【０１１８】
遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤およびさらなる薬剤、例えばチアゾリジンジオンまたはカルシウムチャネルブロッカー、および所望により少なくとも１種の、すなわち、１種以上の、例えば２種の、同時、別々または連続使用のための薬学的に許容される担体を含む組み合わせ製剤は、成分、遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤およびさらなる薬剤、例えばチアゾリジンジオンまたはカルシウムチャネルブロッカーを、独立して、または、異なる量の成分の異なる固定された組み合わせの使用により、すなわち、異なる時点でまたは同時に投与できる点で、特に“複数パーツのキット”である。次いで、複数パーツのキットのパーツを、例えば、同時にまたは時間的にずらして、すなわち、異なる時点で、複数パーツのキットの任意のパーツと等しいまたは異なる時間間隔で投与できる。好ましくは、時間間隔は、パーツの組み合わせ使用における処置疾患または状態に対する効果が、成分のいずれか一つの使用により得られるであろう効果よりも大きいように選択する。
【０１１９】
本発明の組合せの各成分の治療的有効量は、同時に、連続的に任意の順番で投与してよく、そして、複数成分を別々にまたは固定された組み合わせとして投与してよい。例えば、本発明の処置方法は、一緒になって治療的有効量の、好ましくは相乗的有効量の、例えばここに記載の比率に対応する１日投与量での、(ｉ)遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤の投与および(ii)同時のまたは任意の順番で連続したさらなる薬剤、例えばチアゾリジンジオンまたはカルシウムチャネルブロッカーの投与を含み得る。
【０１２０】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で製造でき、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)への経腸、例えば経口または経腸、および非経腸投与に適し、治療的有効量の薬理学的活性化合物を、単独でまたは１種以上の、特に経腸または非経腸適用に適する薬学的に許容される担体と組み合わせを含む、組成物である。
【０１２１】
本発明をさらに説明するために、しかし、限定する目的ではなく、以下の臨床試験を提供する。さらなる実験プロトコールは、ＤＰＰ−IV阻害剤と抗糖尿病剤、例えばチアゾリジンジオンを含む組合せを記載する特許出願ＷＯ０１／５２８２５に記載されている。
【０１２２】
本発明は、上記で、好ましい態様を参照して記載しているが、当業者には認識されるとおり、多くの付加、削除および改変が可能であり、全て添付の特許請求の範囲内である。
【０１２３】
本明細書に引用する全ての特許および文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。矛盾がある場合、定義および解釈を含む本記載が優先する。
【実施例】
【０１２４】
臨床試験
材料および方法：
本試験は、Ｔ２ＤＭ(２型糖尿病)を有する薬剤未処置患者におけるピオグリタゾン３０mgと組み合わせたビルダグリプチン１００mgおよび低用量組み合わせ(ビルダグリプチン５０mg＋ピオグリタゾン１５mg)の２４週間処置を、該成分単剤療法と比較するための、多施設、二重盲検式、無作為化、平行群、活性対照試験である。全薬剤を１日１回(qd)用量で投与した。米国(９０)、韓国(１５)、イギリス(１０)、イタリア(８)、台湾(７)、スロバキア(６)、チェコ(５)およびインド(４)における１４５施設で行った。
【０１２５】
治験薬および参照薬治療：
患者を、ダブルダミーテクニックを使用して、ビルダグリプチン１００mg ｑｄとピオグリタゾン３０mg ｑｄの組み合わせ処置、ビルダグリプチン１００mg ｑｄ単剤療法、ピオグリタゾン３０mg ｑｄ単剤療法、またはビルダグリプチン５０mg ｑｄおよびピオグリタゾン１５mg ｑｄの組み合わせ処置での二重盲検式処置に、１：１：１：１の比率で振り分ける。
【０１２６】
【表１】
【表２】
【０１２７】
用語集
【表３】
【０１２８】
試験設定
これは、多施設、無作為化、二重盲検式、活性対照試験である。２型糖尿病(ＨｂＡ１ｃ ７.５−１１％)の薬剤未処置患者を、ビルダグリプチン１００mg ｑｄ単剤療法、ピオグリタゾン３０mg ｑｄ単剤療法、ビルダグリプチン５０mg ｑｄとピオグリタゾン１５mg ｑｄの組み合わせ処置、またはビルダグリプチン１００mg ｑｄとピオグリタゾン３０mg ｑｄの組み合わせ処置に等しく無作為化する。各患者は、スクリーニング来院１(−２週目)に参加し、そこで、包含／除外基準を評価する。次いで、適格患者を、来院２(ベースライン、１日目)で無作為化し、全２４週間の処置期間中、さらに４回の来院を履行する。
【０１２９】
包含／除外基準
包含
− 来院１の前少なくとも１２週間経口抗糖尿病性薬剤(ＯＡＤ)での処置を受けておらず、過去のいずれの時点でも連続３ヶ月を超えてＯＡＤを投与されていない、Ｔ２ＤＭの男性および非繁殖年齢女性(非ホルモン性承認避妊薬法を使用している出産の可能性のある女性)
− １８−８０歳、ＢＭＩ ２２−４５kg／ｍ２、ＨｂＡ１ｃ ７.５−１１％、ＦＰＧ＜１５mmol／Ｌ
除外
− 過去６ヶ月以内にＴ１ＤＭ、急性代謝合併症の病歴、
− 重篤ＣＶＤ、肝臓疾患、鬱血性心不全の病歴
− ＡＬＴ、ＡＳＴ＞２.５×ＵＬＮ、直接ビリルビン＞１.３×ＵＬＮ、血清クレアチニン＞２.５mg／ｄＬ、空腹時ＴＧ＞７００mg／ｄＬ
【０１３０】
試験アセスメント
− 一次効果アセスメント − ＨＰＬＣ法で測定したＨｂＡ１ｃ
− 二次効果アセスメント − ＦＰＧ、空腹時脂質(ＴＧ、総コレステロール、ＨＤＬ、計算ＬＤＬ、計算ＶＬＤＬおよび非ＨＤＬコレステロール)および体重
− 重症度および試験薬との関係に関連して評価した有害事象
− ＳＭＢＧ＜３.１mmol／Ｌ血漿グルコース当量により確認した症状として定義される低血糖。他者の助けを必要とする何らかの事象として定義する重篤低血糖
統計学的分析
− ベースラインから２４週またはＩＴＴ集団におけるエンドポイントまでのＬＯＣＦでの変化
− 共変量として測定する分類変数およびベースラインとしての、処置および所定の蓄積センター(pooled center)を含むＡＮＣＯＶＡモデル
− 本治験における一次比較はピオグリタゾン単剤療法に対する
− 安全性のアセスメントは、主に二重盲検式、無作為化処置期間中の処置中に発生した有害事象の数、予定された範囲の外に出るベースライン後臨床検査値ならびに低血糖事象の頻度および重症度に基づく。処置群を、末梢性浮腫の発生率に関して、フィッシャーの直接確率検定を使用して特に比較する。
【０１３１】
結果：
− 試験中、群はベースラインで充分にバランスが取れている。
− 試験１参加者は、主にアジア人または白人であり、平均年齢５１.５歳、ＢＭＩ＜３０kg／ｍ２、２.１年間の疾患期間および８.７％のＨｂＡ１ｃであるが、ＯＡＤを投薬されていない。
− 参加者の約１／３が高ベースラインＨｂＡ１ｃ群(＞９.０％)である。
− 各処置は、血糖コントロールにおいては意味のある改善をもたらしたが、いずれの最初の組み合わせレジメンでのＨｂＡ１ｃ低下も、ピオグリタゾン(１日３０mg)単剤療法より有意に大きかった。
− ピオグリタゾン３０mgと組み合わせたビルダグリプチン１００mgでのＨｂＡ１ｃにおける調整平均変化(adjusted mean change)(ＡＭΔ)の処置間変化(between-treatment difference)は、−０.６％(９５％ＣＩ：[−０.８、−０.３％]、Ｐ＜０.００１)である。
− 注目すべきは、低用量ビルダグリプチン(５０mg)およびピオグリタゾン(１５mg)組み合わせでの最初の組み合わせが、ＨｂＡ１ｃを１.７±０.１％低下させ、これはピオグリタゾン３０mg単剤療法と比較して有意に大きな減少である。
− ピオグリタゾンと組み合わせたビルダグリプチンは、ＨｂＡ１ｃ＜７.０％のＡＤＡ推奨治療ゴールを達成する患者割合の用量関連増加を生じる。
− ビルダグリプチン１００mg＋ピオグリタゾン３０mgでの最初の組み合わせ処置で、６５％の患者で目的ＨｂＡ１ｃレベルが達成可能であることが判明した。
【０１３２】
安全性および耐容性
【表４】
【０１３３】
出願人は、ビルダグリプチンが浮腫、特にチアゾリジンジオン関連浮腫の発生を減少させることを驚くべきことに発見した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量のＤＰＰ−IV阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、浮腫の発生を予防、進行遅延または軽減する方法。
【請求項２】
治療的有効量のチアゾリジンジオン、またはその薬学的に許容される塩を、治療的有効量のＤＰＰ−IV阻害剤、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、チアゾリジンジオン関連浮腫の発生を予防、進行遅延または軽減する方法。
【請求項３】
浮腫の発生を予防、進行遅延または軽減するための医薬を製造するための、ＤＰＰ−IV阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４】
チアゾリジンジオン関連浮腫の発生を予防、進行遅延または軽減するための医薬を製造するための、ＤＰＰ−IV阻害剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わせた、チアゾリジンジオンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５】
浮腫が薬剤関連浮腫である、請求項１に記載の方法または請求項３に記載の使用。
【請求項６】
薬剤関連浮腫が抗高血圧剤関連浮腫または抗糖尿病剤関連浮腫である、請求項５に記載の方法または請求項５に記載の使用。
【請求項７】
浮腫がチアゾリジンジオン関連浮腫またはカルシウムチャネルアンタゴニスト関連浮腫である、請求項５に記載の方法または請求項５に記載の使用。
【請求項８】
薬剤がピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびアムロジピン、またはいずれの場合もその薬学的に許容される塩から選択される、請求項５に記載の方法または請求項５に記載の使用。
【請求項９】
浮腫が末梢性浮腫、糖尿病性黄斑浮腫または肺浮腫である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１０】
ＤＰＰ−４阻害剤を、抗糖尿病剤および抗高血圧剤またはいずれの場合もその薬学的塩から選択される２種または３種のさらなる化合物と組み合わせて投与する、請求項１〜９のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１１】
さらなる化合物がスルホニルウレア類、チアゾリジンジオン類、メトホルミン、インスリン、およびカルシウムチャネルブロッカーから選択される、請求項１０に記載の方法または使用。
【請求項１２】
処置患者が、抗高血圧剤誘発浮腫またはカルシウムチャネルブロッカー誘発浮腫に苦しんでいる患者から選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１３】
ＤＰＰ−IV阻害剤が１−{２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ}アセチル−２−(Ｓ)−シアノ−ピロリジン(別名[Ｓ]−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩)、ビルダグリプチン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジンＰ３２／９８、シタグリプチン、ＧＳＫ２３Ａ、サクサグリプチン、３−(アミノメチル)−２−イソブチル(isobuthyl)−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル(isobuthyl)−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミドおよび所望によりいずれの場合もその薬学的塩から選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１４】
ＤＰＰ−IV阻害剤がビルダグリプチンまたはその薬学的塩である、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１５】
５０〜１５０mgのビルダグリプチンまたはその薬学的塩を毎日投与する、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１６】
チアゾリジンジオンをピオグリタゾンまたはロシグリタゾンまたは所望によりその薬学的塩から選択する、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１７】
ｉ) ５０mg、１００mgまたは１５０mgのビルダグリプチンまたはその薬学的に許容される塩を、チアゾリジンジオンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、毎日、それを必要とする患者に投与し、
ii) 処置患チアゾリジンジオン関連浮腫に苦しんでいる患者から選択する、
処置レジメン。
【請求項１８】
ｉ) ５０mg、１００mgまたは１５０mgのビルダグリプチンまたはその薬学的に許容される塩を、チアゾリジンジオンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、毎日、それを必要とする患者に投与し、
ii) 処置患者が、疾患がチアゾリジンジオン単独により適切に制御されなかった患者であり、そして
iiｉ) 処置患チアゾリジンジオン関連浮腫に苦しんでいる患者から選択する、
処置レジメン。
【請求項１９】
− １５〜４５mgのピオグリタゾンまたはその薬学的に許容される塩、または
− ２〜８mgのロシグリタゾンまたはその薬学的に許容される塩
を、毎日該患者に投与する、請求項１７または１８に記載の処置レジメン。
【請求項２０】
患者がまた、インスリン、スルホニルウレアまたはメトホルミンのようなさらなる活性剤での処置下にある、請求項１７〜１９のいずれかに記載の処置レジメン。
【請求項２１】
チアゾリジンジオンを、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンまたは所望によりその薬学的塩から選択する、請求項１７〜２０のいずれかに記載の処置レジメン。
【請求項２２】
処置患者が高血圧、真性糖尿病、Ｉ型またはインスリン依存性真性糖尿病(ＩＤＤＭ)、II型または非インスリン依存性真性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)、Ａ型インスリン抵抗性、ＩＧＭ、ＩＦＧまたはＩＧＴを有する、請求項１〜２１のいずれかに記載の使用、方法または処置レジメン。
【請求項２３】
２５０mg〜３０００mgのメトホルミンまたはその塩を毎日処置患者に投与する、請求項１〜２２のいずれかに記載の使用、方法または処置レジメン。
【請求項２４】
− １５〜４５mgのピオグリタゾンまたはその薬学的に許容される塩、
− ２〜８mgのロシグリタゾンまたはその薬学的に許容される塩、または
− １〜１０mgのＣＢＢまたはその薬学的に許容される塩
を毎日該患者に投与する、請求項１〜２３のいずれかに記載の使用、方法または処置レジメン。
【請求項１】
治療的有効量のＤＰＰ−IV阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、浮腫の発生を予防、進行遅延または軽減する方法。
【請求項２】
治療的有効量のチアゾリジンジオン、またはその薬学的に許容される塩を、治療的有効量のＤＰＰ−IV阻害剤、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、チアゾリジンジオン関連浮腫の発生を予防、進行遅延または軽減する方法。
【請求項３】
浮腫の発生を予防、進行遅延または軽減するための医薬を製造するための、ＤＰＰ−IV阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４】
チアゾリジンジオン関連浮腫の発生を予防、進行遅延または軽減するための医薬を製造するための、ＤＰＰ−IV阻害剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わせた、チアゾリジンジオンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５】
浮腫が薬剤関連浮腫である、請求項１に記載の方法または請求項３に記載の使用。
【請求項６】
薬剤関連浮腫が抗高血圧剤関連浮腫または抗糖尿病剤関連浮腫である、請求項５に記載の方法または請求項５に記載の使用。
【請求項７】
浮腫がチアゾリジンジオン関連浮腫またはカルシウムチャネルアンタゴニスト関連浮腫である、請求項５に記載の方法または請求項５に記載の使用。
【請求項８】
薬剤がピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびアムロジピン、またはいずれの場合もその薬学的に許容される塩から選択される、請求項５に記載の方法または請求項５に記載の使用。
【請求項９】
浮腫が末梢性浮腫、糖尿病性黄斑浮腫または肺浮腫である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１０】
ＤＰＰ−４阻害剤を、抗糖尿病剤および抗高血圧剤またはいずれの場合もその薬学的塩から選択される２種または３種のさらなる化合物と組み合わせて投与する、請求項１〜９のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１１】
さらなる化合物がスルホニルウレア類、チアゾリジンジオン類、メトホルミン、インスリン、およびカルシウムチャネルブロッカーから選択される、請求項１０に記載の方法または使用。
【請求項１２】
処置患者が、抗高血圧剤誘発浮腫またはカルシウムチャネルブロッカー誘発浮腫に苦しんでいる患者から選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１３】
ＤＰＰ−IV阻害剤が１−{２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ}アセチル−２−(Ｓ)−シアノ−ピロリジン(別名[Ｓ]−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩)、ビルダグリプチン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジンＰ３２／９８、シタグリプチン、ＧＳＫ２３Ａ、サクサグリプチン、３−(アミノメチル)−２−イソブチル(isobuthyl)−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル(isobuthyl)−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミドおよび所望によりいずれの場合もその薬学的塩から選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１４】
ＤＰＰ−IV阻害剤がビルダグリプチンまたはその薬学的塩である、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１５】
５０〜１５０mgのビルダグリプチンまたはその薬学的塩を毎日投与する、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１６】
チアゾリジンジオンをピオグリタゾンまたはロシグリタゾンまたは所望によりその薬学的塩から選択する、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１７】
ｉ) ５０mg、１００mgまたは１５０mgのビルダグリプチンまたはその薬学的に許容される塩を、チアゾリジンジオンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、毎日、それを必要とする患者に投与し、
ii) 処置患チアゾリジンジオン関連浮腫に苦しんでいる患者から選択する、
処置レジメン。
【請求項１８】
ｉ) ５０mg、１００mgまたは１５０mgのビルダグリプチンまたはその薬学的に許容される塩を、チアゾリジンジオンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、毎日、それを必要とする患者に投与し、
ii) 処置患者が、疾患がチアゾリジンジオン単独により適切に制御されなかった患者であり、そして
iiｉ) 処置患チアゾリジンジオン関連浮腫に苦しんでいる患者から選択する、
処置レジメン。
【請求項１９】
− １５〜４５mgのピオグリタゾンまたはその薬学的に許容される塩、または
− ２〜８mgのロシグリタゾンまたはその薬学的に許容される塩
を、毎日該患者に投与する、請求項１７または１８に記載の処置レジメン。
【請求項２０】
患者がまた、インスリン、スルホニルウレアまたはメトホルミンのようなさらなる活性剤での処置下にある、請求項１７〜１９のいずれかに記載の処置レジメン。
【請求項２１】
チアゾリジンジオンを、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンまたは所望によりその薬学的塩から選択する、請求項１７〜２０のいずれかに記載の処置レジメン。
【請求項２２】
処置患者が高血圧、真性糖尿病、Ｉ型またはインスリン依存性真性糖尿病(ＩＤＤＭ)、II型または非インスリン依存性真性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)、Ａ型インスリン抵抗性、ＩＧＭ、ＩＦＧまたはＩＧＴを有する、請求項１〜２１のいずれかに記載の使用、方法または処置レジメン。
【請求項２３】
２５０mg〜３０００mgのメトホルミンまたはその塩を毎日処置患者に投与する、請求項１〜２２のいずれかに記載の使用、方法または処置レジメン。
【請求項２４】
− １５〜４５mgのピオグリタゾンまたはその薬学的に許容される塩、
− ２〜８mgのロシグリタゾンまたはその薬学的に許容される塩、または
− １〜１０mgのＣＢＢまたはその薬学的に許容される塩
を毎日該患者に投与する、請求項１〜２３のいずれかに記載の使用、方法または処置レジメン。
【公表番号】特表２０１０−５０８３４８（Ｐ２０１０−５０８３４８Ａ）
【公表日】平成２２年３月１８日（２０１０．３．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３５２９３（Ｐ２００９−５３５２９３）
【出願日】平成１９年１０月３０日（２００７．１０．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２２９０２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５７３３７
【国際公開日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年３月１８日（２０１０．３．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月３０日（２００７．１０．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２２９０２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５７３３７
【国際公開日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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