置換テトラヒドロナフタレン、その製造方法および薬剤としてのその使用
本発明は、式（Ｉ）の置換テトラヒドロナフタレン、その生理学的に許容される塩、その使用、本発明による少なくとも一つの置換テトラヒドロナフタレンを含む薬剤、およびＭＣＨアンタゴニストとしての本発明による置換テトラヒドロナフタレンおよびその誘導体の使用に関する［ここで、Ｘ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ４３）（Ｒ４３’）の場合、Ｂ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、酸素、窒素および硫黄の群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含んでもよい、３〜１０員の単環式、二環式、またはスピロ環式の非芳香族式環（ここで、この環系は、更に一つまたはいくつかの次の置換基で置換されていてもよい：Ｆ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ６４）、ヒドロキシ）であり；Ｘ＝Ｃ（Ｒ４３）（Ｒ４３’）の場合、Ｌ３＝Ｃ（Ｒ６２）（Ｒ６３）Ｏ、および酸素、窒素および硫黄の群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでもよい、４〜１０員の単環式、二環式、またはスピロ環式の非芳香族式環（ここで、この環系は、更に一つまたはいくつかの次の置換基で置換されていてもよい：Ｆ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ６４）、ヒドロキシ）である］。
【化１】
【化１】
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
｛式中、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルキニル、ＣＯ（Ｒ９）、（Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１））q−Ｒ１２、ＣＯ（Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４））r−Ｒ１５、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＯ（Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４））r−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であるか；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、酸素、窒素および硫黄の群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい、４〜１０員の単環式、二環式またはスピロ環式環［ここで、このヘテロ環式環系は、更に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ１８）、ＣＯＮ（Ｒ１９）（Ｒ２０）、ヒドロキシル、ＣＯＯ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）またはＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルによって、置換されていてもよい］を形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、Ｆ、ＯＨであり；
Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか；
または
Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、更にＮＨ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素および硫黄の群からの０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の環を形成し；
ｑ、ｒは、それぞれ、独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ１２、Ｒ１５は、それぞれ、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−フェニル、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｒ２５）、Ｎ（Ｒ２６）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）、ＣＯＮ（Ｒ２９）（Ｒ３０）、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ、ＯおよびＳの群からの１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、３〜１２員の単環式、二環式またはスピロ環式環であり、そして、この３〜１２員の環は、更に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、オキソ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｎ（Ｒ３１）（Ｒ３２）、ＣＯＯ（Ｒ３３）、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルおよびＣＯＯＨのような置換基を含んでいてもよく；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３は、それぞれ、独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるか；
または
Ｒ２７およびＲ２８、Ｒ２９およびＲ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ、独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、更にＮＨ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素および硫黄の群からの０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の環を形成し；
Ｌ１は、Ｃ（Ｒ３４）（Ｒ３５）、Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり；
場合により、Ｒ１は、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８またはＲ３９ラジカルの一つと結合して、５〜６員の環を形成していてもよい；
Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、ＣＯ（Ｒ４２）であり；
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるか；
または
Ｒ４０およびＲ４１は、それぞれ、独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、更にＮＨ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素および硫黄の群からの０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の環を形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｃ（Ｒ４３）（Ｒ４３’）であり；
Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ４３、Ｒ４３’は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか；
または
Ｒ６およびＲ６’、またはＲ４３およびＲ４３’は、場合により、一緒になってオキソであり；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
Ｌ２は、結合、Ｃ（Ｒ４４）（Ｒ４５）であり；
Ｒ４４、Ｒ４５は、それぞれ、独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
Ａは、５〜６員の芳香族環であり、この環は、窒素、酸素および硫黄の群から選択される、最高２個までのヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてこの環は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ５４）（Ｒ５５）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＮ（Ｒ５６）（Ｒ５７）、Ｎ（Ｒ５８）ＣＯ（Ｒ５９）、ＣＯ（Ｒ６０）の一つまたはそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
Ｌ２が、結合の場合は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８は、炭素および窒素の群からの一つまたは二つの元素を含む架橋を介し、Ａのオルト置換基と結合して、全体として９〜１０員の二環式環を形成していてもよく；
Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるか；
または
Ｒ５４およびＲ５５、Ｒ５６およびＲ５７は、それぞれ、独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、更にＮＨ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素および硫黄の群からの０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の環を形成し；
Ｌ３は、結合または１〜４個の構成員を有する連結部［ここで、この構成員は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ６１）、ＣＯ、Ｃ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、Ｃ≡Ｃから成る群より選択され、化学的に可能なラジカルを生じさせる］であり、そしてこの連結部はＯ−ＣＯまたはＣＯＯ基を有することはない；
Ｂは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素、窒素および硫黄の群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい、３〜１０員の単環式、二環式またはスピロ環式非芳香族環［ここで、この環系は、更に、一つまたはそれより多い次の置換基によって置換されていてもよい：Ｆ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ６４）、ヒドロキシル］であり；
Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
上記において、Ｘが、Ｃ（Ｒ４３）（Ｒ４３’）である場合、
Ｌ３は、Ｃ（Ｒ６２）（Ｒ６３）Ｏであり、そして
Ｂは、酸素、窒素および硫黄の群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる４〜１０員の単環式、二環式またはスピロ環式非芳香族環［ここで、この環系は、更に、一つまたはそれより多い次の置換基によって置換されていてもよい：Ｆ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ６４）、ヒドロキシル］である｝
の化合物およびその生理学的に適合する塩。
【請求項２】
Ｌ２が、結合である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２において、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、酸素、窒素および硫黄の群から選択される０〜２個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい、４〜１０員の単環式、二環式またはスピロ環式環［ここで、このヘテロ環式環系は、更に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ１８）、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、またはＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルによって、置換されていてもよい］を形成する、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ａが、
【化２】
（式中、Ａは、請求項１で特定された置換基を持ちうる）
の群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｌ３が、結合、ＯまたはＣ（Ｒ６２）（Ｒ６３）Ｏである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｂが、１〜２個の酸素原子を含む、４〜６員の非芳香族環である［ここで、この環系は、更に、一つまたはそれより多い次の置換基によって置換されていてもよい：（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはヒドロキシル］、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
組合せ部分Ｂ−Ｌ３が、
【化３】
である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
式ＩＩ：
【化４】
｛式中、
可変部分Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は、それぞれ、請求項１で定義されている通りであり、
そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ５４）（Ｒ５５）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＮ（Ｒ５６）（Ｒ５７）、Ｎ（Ｒ５８）ＣＯ（Ｒ５９）、ＣＯ（Ｒ６０）であり；
Ｌ３は、ＣＨ2Ｏであり；
Ｂは、１〜２個の酸素原子を含む、４〜６員の非芳香族環［ここで、この環系は、更に、一つまたはそれより多い次の置換基によって置換されていてもよい：Ｆ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、オキソ、ヒドロキシル、好ましくは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはヒドロキシル］である｝
によって特徴づけられる、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
組合せ部分Ｂ−Ｌ３が、
【化５】
である、請求項８に記載の式ＩＩの化合物。
【請求項１０】
式ＩＩＩ：
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ａ、Ｌ１、Ｌ３およびＢは、それぞれ、請求項１の式Ｉに定義されている通りである）によって特徴づけられる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＶ：
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｌ１、Ｌ３およびＢは、それぞれ、請求項１の式Ｉに定義されている通りであり、破線は、ジヒドロイソキノリノンおよびイソキノリノンの両方とも、式ＩＶによって包含されるように、場合により、二重結合を示す）によって特徴づけられる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一つまたはそれより多い式Ｉの化合物を含んでなる薬剤。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一つまたはそれより多い式Ｉの化合物、および代謝障害またはそれに関連する疾患に好ましい効果を有する一つまたはそれより多い成分を含んでなる薬剤。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一つまたはそれより多い式Ｉの化合物、および一つまたはそれより多い抗糖尿病薬を含んでなる薬剤。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一つまたはそれより多い式Ｉの化合物、および一つまたはそれより多い脂質モジュレーターを含んでなる薬剤。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一つまたはそれより多い式Ｉの化合物、および一つまたはそれより多い抗肥満薬を含んでなる薬剤。
【請求項１７】
脂肪酸代謝障害およびグルコース利用障害を処置および／または予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１８】
インスリン抵抗性が関与する障害を処置および／または予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１９】
真性糖尿病およびそれに関連する続発症を処置および／または予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
脂質異常症およびその予後を処置／または予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２１】
非アルコール性脂肪肝およびその亜型を処置および／または予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２２】
代謝性症候群に伴う状態を処置および／または予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２３】
肥満症およびそれに関連する続発症を処置および／または予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２４】
脂肪酸代謝障害およびグルコース利用障害を処置および／または予防するための、少なくとも一つの更なる活性成分と組み合わせる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２５】
インスリン抵抗性が関与する障害を処置および／または予防するための、少なくとも一つの更なる活性成分と組み合わせる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一つまたはそれより多い化合物を含んでなる薬剤の製造方法であって、活性成分を薬学的に適切な担体と混和し、そしてこの混合物を投与に適した形態に変換する、方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
｛式中、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−アルキニル、ＣＯ（Ｒ９）、（Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１））q−Ｒ１２、ＣＯ（Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４））r−Ｒ１５、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＣＯ（Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４））r−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であるか；
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、酸素、窒素および硫黄の群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい、４〜１０員の単環式、二環式またはスピロ環式環［ここで、このヘテロ環式環系は、更に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ１８）、ＣＯＮ（Ｒ１９）（Ｒ２０）、ヒドロキシル、ＣＯＯ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ２３）（Ｒ２４）またはＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルによって、置換されていてもよい］を形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、Ｆ、ＯＨであり；
Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか；
または
Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、更にＮＨ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素および硫黄の群からの０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の環を形成し；
ｑ、ｒは、それぞれ、独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ１２、Ｒ１５は、それぞれ、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−フェニル、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｒ２５）、Ｎ（Ｒ２６）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）、ＣＯＮ（Ｒ２９）（Ｒ３０）、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ、ＯおよびＳの群からの１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、３〜１２員の単環式、二環式またはスピロ環式環であり、そして、この３〜１２員の環は、更に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、オキソ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｎ（Ｒ３１）（Ｒ３２）、ＣＯＯ（Ｒ３３）、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルおよびＣＯＯＨのような置換基を含んでいてもよく；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３は、それぞれ、独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるか；
または
Ｒ２７およびＲ２８、Ｒ２９およびＲ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ、独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、更にＮＨ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素および硫黄の群からの０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の環を形成し；
Ｌ１は、Ｃ（Ｒ３４）（Ｒ３５）、Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり；
場合により、Ｒ１は、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８またはＲ３９ラジカルの一つと結合して、５〜６員の環を形成していてもよい；
Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、ＣＯ（Ｒ４２）であり；
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるか；
または
Ｒ４０およびＲ４１は、それぞれ、独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、更にＮＨ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素および硫黄の群からの０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の環を形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｃ（Ｒ４３）（Ｒ４３’）であり；
Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ４３、Ｒ４３’は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか；
または
Ｒ６およびＲ６’、またはＲ４３およびＲ４３’は、場合により、一緒になってオキソであり；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
Ｌ２は、結合、Ｃ（Ｒ４４）（Ｒ４５）であり；
Ｒ４４、Ｒ４５は、それぞれ、独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
Ａは、５〜６員の芳香族環であり、この環は、窒素、酸素および硫黄の群から選択される、最高２個までのヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてこの環は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ５４）（Ｒ５５）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＮ（Ｒ５６）（Ｒ５７）、Ｎ（Ｒ５８）ＣＯ（Ｒ５９）、ＣＯ（Ｒ６０）の一つまたはそれより多い置換基によって置換されていてもよく；
Ｌ２が、結合の場合は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８は、炭素および窒素の群からの一つまたは二つの元素を含む架橋を介し、Ａのオルト置換基と結合して、全体として９〜１０員の二環式環を形成していてもよく；
Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるか；
または
Ｒ５４およびＲ５５、Ｒ５６およびＲ５７は、それぞれ、独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、更にＮＨ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素および硫黄の群からの０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の環を形成し；
Ｌ３は、結合または１〜４個の構成員を有する連結部［ここで、この構成員は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、Ｎ（Ｒ６１）、ＣＯ、Ｃ（Ｒ６２）（Ｒ６３）、Ｃ≡Ｃから成る群より選択され、化学的に可能なラジカルを生じさせる］であり、そしてこの連結部はＯ−ＣＯまたはＣＯＯ基を有することはない；
Ｂは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、酸素、窒素および硫黄の群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい、３〜１０員の単環式、二環式またはスピロ環式非芳香族環［ここで、この環系は、更に、一つまたはそれより多い次の置換基によって置換されていてもよい：Ｆ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ６４）、ヒドロキシル］であり；
Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
上記において、Ｘが、Ｃ（Ｒ４３）（Ｒ４３’）である場合、
Ｌ３は、Ｃ（Ｒ６２）（Ｒ６３）Ｏであり、そして
Ｂは、酸素、窒素および硫黄の群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる４〜１０員の単環式、二環式またはスピロ環式非芳香族環［ここで、この環系は、更に、一つまたはそれより多い次の置換基によって置換されていてもよい：Ｆ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ６４）、ヒドロキシル］である｝
の化合物およびその生理学的に適合する塩。
【請求項２】
Ｌ２が、結合である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２において、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に、酸素、窒素および硫黄の群から選択される０〜２個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい、４〜１０員の単環式、二環式またはスピロ環式環［ここで、このヘテロ環式環系は、更に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、オキソ、ＣＯ（Ｒ１８）、ヒドロキシル、Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、またはＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルによって、置換されていてもよい］を形成する、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ａが、
【化２】
（式中、Ａは、請求項１で特定された置換基を持ちうる）
の群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｌ３が、結合、ＯまたはＣ（Ｒ６２）（Ｒ６３）Ｏである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｂが、１〜２個の酸素原子を含む、４〜６員の非芳香族環である［ここで、この環系は、更に、一つまたはそれより多い次の置換基によって置換されていてもよい：（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはヒドロキシル］、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
組合せ部分Ｂ−Ｌ３が、
【化３】
である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
式ＩＩ：
【化４】
｛式中、
可変部分Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は、それぞれ、請求項１で定義されている通りであり、
そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ５４）（Ｒ５５）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＮ（Ｒ５６）（Ｒ５７）、Ｎ（Ｒ５８）ＣＯ（Ｒ５９）、ＣＯ（Ｒ６０）であり；
Ｌ３は、ＣＨ2Ｏであり；
Ｂは、１〜２個の酸素原子を含む、４〜６員の非芳香族環［ここで、この環系は、更に、一つまたはそれより多い次の置換基によって置換されていてもよい：Ｆ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、オキソ、ヒドロキシル、好ましくは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはヒドロキシル］である｝
によって特徴づけられる、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
組合せ部分Ｂ−Ｌ３が、
【化５】
である、請求項８に記載の式ＩＩの化合物。
【請求項１０】
式ＩＩＩ：
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ａ、Ｌ１、Ｌ３およびＢは、それぞれ、請求項１の式Ｉに定義されている通りである）によって特徴づけられる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＶ：
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｌ１、Ｌ３およびＢは、それぞれ、請求項１の式Ｉに定義されている通りであり、破線は、ジヒドロイソキノリノンおよびイソキノリノンの両方とも、式ＩＶによって包含されるように、場合により、二重結合を示す）によって特徴づけられる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一つまたはそれより多い式Ｉの化合物を含んでなる薬剤。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一つまたはそれより多い式Ｉの化合物、および代謝障害またはそれに関連する疾患に好ましい効果を有する一つまたはそれより多い成分を含んでなる薬剤。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一つまたはそれより多い式Ｉの化合物、および一つまたはそれより多い抗糖尿病薬を含んでなる薬剤。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一つまたはそれより多い式Ｉの化合物、および一つまたはそれより多い脂質モジュレーターを含んでなる薬剤。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一つまたはそれより多い式Ｉの化合物、および一つまたはそれより多い抗肥満薬を含んでなる薬剤。
【請求項１７】
脂肪酸代謝障害およびグルコース利用障害を処置および／または予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１８】
インスリン抵抗性が関与する障害を処置および／または予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１９】
真性糖尿病およびそれに関連する続発症を処置および／または予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
脂質異常症およびその予後を処置／または予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２１】
非アルコール性脂肪肝およびその亜型を処置および／または予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２２】
代謝性症候群に伴う状態を処置および／または予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２３】
肥満症およびそれに関連する続発症を処置および／または予防するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２４】
脂肪酸代謝障害およびグルコース利用障害を処置および／または予防するための、少なくとも一つの更なる活性成分と組み合わせる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２５】
インスリン抵抗性が関与する障害を処置および／または予防するための、少なくとも一つの更なる活性成分と組み合わせる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一つまたはそれより多い化合物を含んでなる薬剤の製造方法であって、活性成分を薬学的に適切な担体と混和し、そしてこの混合物を投与に適した形態に変換する、方法。
【公表番号】特表２０１０−５３５８２７（Ｐ２０１０−５３５８２７Ａ）
【公表日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２０４９２（Ｐ２０１０−５２０４９２）
【出願日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００６７００
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２１７４０
【国際公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００６７００
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２１７４０
【国際公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
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