肥満症及び糖尿病を治療するための胆汁酸再循環阻害剤
肥満症及び糖尿病を治療するために胆汁酸輸送阻害剤を利用する方法が本明細書において提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
a)食物摂取量を減少させることを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより食物摂取量を減少させること、
b)満腹感を誘導することを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより満腹感を誘導すること、
c)血液及び/又は血漿グルコース値を低下させることを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより血液及び/又は血漿グルコース値を低下させることと、
d)代謝異常を治療することを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより代謝異常を治療すること、
e)体重を減少させることを必要とする個人の体重を、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより減少させること、
f)遠位胃腸管のL細胞を刺激することを必要とする個人の遠位胃腸管のL細胞を、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより刺激すること、
g)遠位胃腸管のL細胞の近くの胆汁酸及びその塩の濃度を上昇させることを必要とする個人の遠位胃腸管のL細胞の近くの胆汁酸及びその塩の濃度を、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより上昇させること、
h)腸内分泌ペプチドの分泌を促進させることを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより腸内分泌ペプチドの分泌を促進させること、又は
i)これらの任意の組み合わせと
を含む、治療方法。
【請求項2】
前記ASBTIが、全身に吸収されないものである、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
さらに、DPP−IV阻害剤、ビグアニド、インクレチン模擬物質、チアゾリジノン、GLP−1又はその類似物質、及びTGR5アゴニストから選択される第二の薬剤を投与することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
さらに、DPP−IV阻害剤を投与することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
前記個人が、肥満又は病的過体重の個人である、請求項1に記載の方法。
【請求項6】
前記個人が、糖尿病の個人である、請求項1に記載の方法。
【請求項7】
前記個人が、非糖尿病の個人である、請求項1に記載の方法。
【請求項8】
前記方法が、食物摂取量を減少させることを必要とする個人において食物摂取量を減少させる、請求項1に記載の方法。
【請求項9】
前記方法が、満腹感を誘導することを必要とする個人において満腹感を誘導する、請求項1に記載の方法。
【請求項10】
前記方法が、体重を減少させることを必要とする個人の体重を減少させる、請求項1に記載の方法。
【請求項11】
前記方法が、腸内分泌ペプチドの分泌を促進させることを必要とする個人において腸内分泌ペプチドの分泌を促進させる、請求項1に記載の方法。
【請求項12】
前記腸内分泌ペプチドが、GLP−1、GLP−2、PYY、オキシントモジュリン又はこれらの組み合わせである、請求項11に記載の方法。
【請求項13】
治療を必要とする個人の遠位回腸をASBTIと接触させると、前記個人の血液及び/又は血漿中のGLP−1の値を、前記個人の遠位回腸をASBTIと接触させる前の前記個人の血液及び/又は血漿中のGLP−1の値の約2倍〜約6倍上昇させる、請求項1に記載の方法。
【請求項14】
治療を必要とする個人の遠位回腸をASBTIと接触させると、前記個人の血液及び/又は血漿中のグルコースの値を、前記個人の遠位回腸をASBTIと接触させる前の前記個人の血液及び/又は血漿中のグルコースの値と比べて少なくとも30%低下させる、請求項1に記載の方法。
【請求項15】
治療を必要とする個人の遠位回腸をASBTIと接触させると、前記個人の遠位回腸をASBTIと接触させる前の前記個人の血液及び/又は血漿中グルコース値と比べて、低下した前記個人の血液及び/又は血漿中グルコース値を少なくとも24時間維持する、請求項1に記載の方法。
【請求項16】
前記ASBTIが、式I:
【化1】
〔式中:
R1は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R2は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R3は、水素又は基OR11であり、式中のR11は、水素、場合により置換されるC1−6アルキル又はC1−6アルキルカルボニル基であり;
R4は、ピリジル、又は場合により置換されるフェニルあるいは−Lz−Kzであり;式中のzは、1、2又は3であり;それぞれのLは、独立して、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換アミノアルキル基、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換シクロアルキル、あるいは置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり;それぞれのKは、全身吸収を防止する部分であり;
R5、R6、R7及びR8は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、R5−アセチリド、OR15、場合により置換されるC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13、O(CH2)pN+R12R13R14及び−W−R31から選択され、式中のWは、O又はNHであり、及びR31は、
【化2】
から選択され;式中のpは、1〜4の整数であり、nは0〜3の整数であり、並びにR12、R13、R14及びR15は、独立して、水素及び場合により置換されるC1−6アルキルから選択され;あるいは、
R6及びR7は、結合して基
【化3】
(式中、R12及びR13は、前記で定義した通りであり並びにmは、1又は2である)
を形成し;並びに
R9及びR10は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素又はC1−6アルキルから選択される〕
の化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体である、請求項1に記載の方法。
【請求項17】
前記ASBTIが、式II:
【化4】
〔式中:
qは、1から4までの整数であり;
nは、0から2までの整数であり;
R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、及びシクロアルキルからなる群から選択され、
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、及びシクロアルキルは、場合により、OR9、NR9R10、N+R9R10RwA−、SR9、S+R9R10A−、P+R9R10R11A−、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、及びCONR9R10からなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール、及びシクロアルキルは、場合により、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、P+R9R10A−、又はフェニレンで置換された1個又はそれ以上の炭素を有していてもよく、
式中のR9、R10、及びRwは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から選択され;あるいは、
R1及びR2は、これらを結合している炭素と一緒になって、C3−C10シクロアルキルを形成し;
R3及びR4は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、複素環、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、及びSO3R9からなる群から選択され、式中のR9及びR10は、前記で定義した通りであり;又は、
R3及びR4は、一緒になって=O、=NOR11、=S、=NNR11R12、=NR9、又は=CR11R12を形成し、
式中のR11及びR12は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、及びCONR9R10からなる群から選択され、式中のR9及びR10は、前記で定義した通りであり(但し、R3及びR4の両方は、OH、NH2、及びSHであることができないことを条件とする)、あるいは、
R11及びR12は、これらを結合している窒素原子又は炭素原子と一緒になって環を形成し;
R5及びR6は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、OR30、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、及び−Lz−Kzからなる群から選択され;
式中のzは、1、2又は3であり;それぞれのLは、独立して、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換アミノアルキル基、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換シクロアルキル、あるいは置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり;それぞれのKは、全身吸収を防止する部分であり;
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、第四級複素環、及び第四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、及びN+R9R11R12A−からなる群から独立して選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されることができ、
この場合に、
A−は製薬学的に許容される陰イオンであり、及びMは製薬学的に許容される陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、及び複素環は、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、及びP(O)(OR7)OR8からなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基でさらに置換されることができ、並びに
この場合の前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、及び複素環は、場合により、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、又はフェニレンで置換された炭素を1個又はそれ以上有していてもよく、並びにR13、R14及びR15は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、及び第四級ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、及びポリアルキルは、場合により、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、糖質、アミノ酸、ペプチド、又はポリペプチドで置換された炭素を1個又はそれ以上有していてもよく、並びに
R13、R14及びR15は、場合により、スルホアルキル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、及びC(O)OMからなる群から選択される1個又はそれ以上の基で置換されていてもよく、
式中のR16及びR17は、独立して、R9及びMを構成する置換基から選択されるか;又は
R14及びR15は、これらを結合している窒素原子と一緒になって環を形成し;且つアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、及びアリールアルキルからなる群から選択され;並びに
R7及びR8は、独立して、水素及びアルキルからなる群から選択され;並びに、
1個又はそれ以上のRxは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ポリエーテル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A−、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18R14、N+129R11R12A−、P+R9R11R12A−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、及び糖質からなる群から選択され;
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、複素環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、第四級複素環、及び第四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A−、S+R9R10A−、又はC(O)Mでさらに置換されることができ、
式中のWは、O又はNHであり、R31はから選択される、
式中のR18は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、
この場合のアシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキル、第四級複素環、及び第四級ヘテロアリールは、場合により、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO3R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、及びC(O)OMからなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
式中、Rxにおいて、1個又はそれ以上の炭素は、場合により、O、NR13、N+R13R14A−、S、SO、SO2、S+R13A−、PR13、P(O)R13、P+R13R14A−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、糖質、ポリエーテル、又はポリアルキルで置換されていてもよく、
この場合に前記のポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、及び糖質において、1個又はそれ以上の炭素は、場合により、O、NR9、R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、又はP(O)R9で置換されていてもよく:
この場合の第四級複素環及び第四級ヘテロアリールは、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、及びN+R9R11R12A−からなる群から選択される1個又はそれ以上の基で置換されていてもよい、
但し、R5及びR6の両方は、水素又はSHであることができないことを条件とする;
但し、R5又はR6がフェニルである場合には、R1又はR2の一方のみがHであることを条件とする;
但し、q=1であり且つRxがスチリル、アニリド、又はアニリノカルボニルである場合には、R5又はR6の一方のみがアルキルであることを条件とする〕
の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグである、請求項1に記載の方法。
【請求項18】
前記ASBTIが、式III:
【化5】
〔式中:
R1、R2は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−L−Kであるか;あるいはR1及びR2は、これらを結合している窒素と一緒になって、場合によりR8で置換される3〜8員環を形成し;
R3、R4は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−L−Kであり;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキルであり;
R6、R7は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−L−Kであるか;あるいはR6及びR7は、一緒になって結合を形成し;
それぞれのXは、独立して、NH、S、又はOであり;
それぞれのYは、独立して、NH、S、又はOであり;
R8は、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−L−Kであり;
Lは、Anであり、式中、
それぞれのAは、独立して、NR1、S(O)m、O、C(=X)Y、Y(C=X)、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換シクロアルキル、あるいは置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり;それぞれのmは、独立して0〜2であり;
nは、0〜7であり;
Kは、全身吸収を防止する部分である;
但し、R1、R2、R3又はR4の少なくとも1つは、−L−Kであることを条件とする〕
の化合物又はその製薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項1に記載の方法。
【請求項19】
前記ASBTIが、式IV:
【化6】
{式中:
R1は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R2は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R3は、水素又は基OR11であり、式中のR11は、水素、場合により置換されるC1−6アルキル又はC1−6アルキルカルボニル基であり;
R4は、ピリジル又は場合により置換されるフェニルであり;
R5、R6及びR8は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、R5−アセチリド、OR15、場合により置換されるC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13及びO(CH2)pN+R12R13R14から選択され、式中の
pは、1〜4の整数であり、
nは0〜3の整数であり、並びに
R12、R13、R14及びR15は、独立して、水素及び場合により置換されるC1−6アルキルから選択され;
R7は、次式
【化7】
〔式中、ヒドロキシル基は、アセチル、ベンジル、又は−(C1−C6)−アルキル−R17で置換されていてもよく、この場合の前記アルキル基は、1個又はそれ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよく;
R16は、−COOH、−CH2−OH、−CH2−O−アセチル、−COOMe又は−COOEtであり;
R17は、H、−OH、−NH2、−COOH又はCOOR18であり;
R18は、(C1−C4)−アルキル又は−NH−(C1−C4)−アルキルであり;
Xは、−NH−又は−O−であり;並びに
R9及びR10は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素又はC1−C6アルキルである〕
の基である}
の化合物及びその塩である、請求項1に記載の方法。
【請求項20】
前記ASBTIが、式V:
【化8】
〔式中:
Rvは、水素又はC1−6アルキルから選択され;
R1及びR2の一方は、水素又はC1−6アルキルから選択され、他方はC1−6アルキルから選択され;
Rx及びRyは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)から選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
nは0〜5であり;
R4及びR5の一方は、式(VA):
【化9】
の基であり、
R3及びR6、並びにR4及びR5の他方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
この場合に、R3及びR6、並びにR4及びR5の他方は、場合により、炭素上で1個又はそれ以上のR17で置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−又は−CH(Ra)であり;式中のRaは、水素又はC1−6アルキルであり及びbは0〜2であり;
環Aは、アリール又はヘテロアリールであり;この場合の環Aは、場合により、炭素上でR18から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;この場合のR7は、場合により、炭素上でR19から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R20から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R8は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R9は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり;この場合のR10は、場合により、炭素上でR23から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R24から選択される1個の基で置換されていてもよく;あるいはR10は、式(VB):
【化10】
の基であり、式中:
R11は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R12及びR13は、独立して、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され;この場合のR12及びR13は、独立して、場合により炭素上でR25から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、場合により、R26から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R14は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され;この場合のR14は、場合により、炭素上でR29から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R30から選択される1個の基で置換されていてもよく;あるいはR14は、式(VC):
【化11】
の基であり、
R15は、水素又はC1−6アルキルであり;及びR16は、水素又はC1−6アルキルであり;R16は、場合により、炭素上でR31から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R15及びR16は、これらを結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し;前記ヘテロシクリルは、場合により、炭素上で1個又はそれ以上のR37で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R38から選択される1個の基で置換されていてもよく;
mは、1〜3であり;この場合R7の値は、同一であるか又は異なり;
R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31及びR37は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から選択され;この場合にR17、R18、R19、R23、R25、R29、R31及びR37は、独立して、場合により炭素上で1個又はそれ以上のR34で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R35から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R21、R22、R27、R28、R32又はR33は、独立して、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−又は−C(O)NR36−から選択され;式中のR36は、水素又はC1−6アルキルから選択され及びxは0〜2であり;
p、q、r及びsは、独立して0〜2から選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノ及びN,N−ジメチルフルファモイルアミノから選択され;
R20、R24、R26、R30、R35及びR38は、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択され;並びに
この場合の「ヘテロアリール」は、3〜12個の原子を含有する完全不飽和単環式又は二環式環であり、その少なくとも1個の原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、このヘテロアリールは、特に明記しない限りは、炭素又は窒素結合されていてもよく;
この場合の「ヘテロシクリル」は、3〜12個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和単環式又は二環式環であり、その少なくとも1個の原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、このヘテロシクリルは、特に明記しない限りは、炭素又は窒素結合されていてもよく、この場合の−CH2−基は、場合により−C(O)−基で置換されていてもよく且つ環硫黄原子は、場合により酸化されてS−オキシドを形成していてもよく;及び
この場合の「カルボシクリル」は、3〜12個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和単環式又は二環式環であり;この場合の−CH2−基は、場合により−C(O)−基で置換されていてもよい〕
の化合物あるいはその製薬学的に許容される塩又はその利用可能なカルボキシ基もしくはヒドロキシ基上で形成される生体内加水分解性エステル又はアミドである、請求項1に記載の方法。
【請求項21】
前記ASBTIが、式VI:
【化12】
〔式中:
Rv及びRwは、独立して、水素又はC1−6アルキルから選択され;
R1及びR2の一方は、水素又はC1−6アルキルから選択され、他方はC1−6アルキルから選択され;
Rx及びRyは、独立して、水素又はC1−6アルキルから選択されるか、あるいはRx及びRyの一方は、水素又はC1−6アルキルであり、他方はヒドロキシ又はC1−6アルコキシであり;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
nは0〜5であり;
R4及びR5の一方は、式(VIA):
【化13】
の基であり、
R3及びR6、並びにR4及びR5の他方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;この場合に、R3及びR6、並びにR4及びR5の他方は、場合により、炭素上で1個又はそれ以上のR17で置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−又は−CH(Ra)であり;式中のRaは、水素又はC1−6アルキルであり及びbは0〜2であり;
環Aは、アリール又はヘテロアリールであり;この場合の環Aは、場合により、炭素上でR18から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;この場合のR7は、場合により、炭素上でR19から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R20から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R8は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R9は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり;この場合にR10は、場合により、炭素上でR23から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R24から選択される1個の基で置換されていてもよく;あるいはR10は、式(VIB):
【化14】
の基であり、式中:
R11は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R12及びR13は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され;この場合のR12及びR13は、独立して、場合により炭素上でR25から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R26から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R14は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され;この場合のR14は、場合により、炭素上でR29から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R30から選択される1個の基で置換されていてもよく;あるいはR14は、式(VIC):
【化15】
の基であり、
R15は、水素又はC1−6アルキルであり;
R16は、水素又はC1−6アルキルであり;R16は、場合により、炭素上でR31から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
nは、1〜3であり;この場合、R7の値は、同一であるか又は異なり;
R17、R18、R19、R23、R25、R29又はR31は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、(C1−10アルキル)3シリル、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から選択され;この場合のR17、R18、R19、R23、R25、R29又はR31は、独立して、場合により炭素上で1個又はそれ以上のR34で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R35から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R21、R22、R27、R28、R32又はR33は、独立して、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−又は−C(O)NR36−から選択され;式中のR36は、水素又はC1−6アルキルから選択され及びxは0〜2であり;
p、q、r及びsは、独立して0〜2から選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノ及びN,N−ジメチルスルファモイルアミノから選択され;
R20、R24、R26、R30又はR35は、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される〕
の化合物あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはこのような塩の溶媒和物、又はその利用可能なカルボキシ又はヒドロキシ上で形成される生体内加水分解性エステル、又はその利用可能なカルボキシ基上で形成される生体内加水分解性アミドである、請求項1に記載の方法。
【請求項22】
前記ASBTIが、食物の摂取の前に投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項23】
前記ASBTIが、食物の摂取前約60分未満に投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項24】
前記ASBTIが、食物の摂取前約30分未満に投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項25】
前記ASBTIが、経口投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項26】
前記ASBTIが、回腸pH感受性放出製剤として投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項27】
前記ASBTIが、腸溶性コーティング製剤として投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項28】
治療を必要とする個人の遠位回腸をASBTIと接触させることを含む、肥満症又は糖尿病を治療する方法。
【請求項29】
予防又は治療を必要とする個人の遠位回腸をASBTIと接触させることを含む、鬱血性心不全、心室機能不全、中毒性血液量過多症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性腸疾患、腸統合性障害、短腸症候群、胃炎、消化性潰瘍、又は過敏性腸疾患を予防又は治療する方法。
【請求項30】
予防又は治療を必要とする個人の遠位回腸をASBTIと接触させることを含む、放射線腸炎を予防又は治療する方法。
【請求項1】
a)食物摂取量を減少させることを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより食物摂取量を減少させること、
b)満腹感を誘導することを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより満腹感を誘導すること、
c)血液及び/又は血漿グルコース値を低下させることを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより血液及び/又は血漿グルコース値を低下させることと、
d)代謝異常を治療することを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより代謝異常を治療すること、
e)体重を減少させることを必要とする個人の体重を、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより減少させること、
f)遠位胃腸管のL細胞を刺激することを必要とする個人の遠位胃腸管のL細胞を、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより刺激すること、
g)遠位胃腸管のL細胞の近くの胆汁酸及びその塩の濃度を上昇させることを必要とする個人の遠位胃腸管のL細胞の近くの胆汁酸及びその塩の濃度を、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより上昇させること、
h)腸内分泌ペプチドの分泌を促進させることを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより腸内分泌ペプチドの分泌を促進させること、又は
i)これらの任意の組み合わせと
を含む、治療方法。
【請求項2】
前記ASBTIが、全身に吸収されないものである、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
さらに、DPP−IV阻害剤、ビグアニド、インクレチン模擬物質、チアゾリジノン、GLP−1又はその類似物質、及びTGR5アゴニストから選択される第二の薬剤を投与することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
さらに、DPP−IV阻害剤を投与することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
前記個人が、肥満又は病的過体重の個人である、請求項1に記載の方法。
【請求項6】
前記個人が、糖尿病の個人である、請求項1に記載の方法。
【請求項7】
前記個人が、非糖尿病の個人である、請求項1に記載の方法。
【請求項8】
前記方法が、食物摂取量を減少させることを必要とする個人において食物摂取量を減少させる、請求項1に記載の方法。
【請求項9】
前記方法が、満腹感を誘導することを必要とする個人において満腹感を誘導する、請求項1に記載の方法。
【請求項10】
前記方法が、体重を減少させることを必要とする個人の体重を減少させる、請求項1に記載の方法。
【請求項11】
前記方法が、腸内分泌ペプチドの分泌を促進させることを必要とする個人において腸内分泌ペプチドの分泌を促進させる、請求項1に記載の方法。
【請求項12】
前記腸内分泌ペプチドが、GLP−1、GLP−2、PYY、オキシントモジュリン又はこれらの組み合わせである、請求項11に記載の方法。
【請求項13】
治療を必要とする個人の遠位回腸をASBTIと接触させると、前記個人の血液及び/又は血漿中のGLP−1の値を、前記個人の遠位回腸をASBTIと接触させる前の前記個人の血液及び/又は血漿中のGLP−1の値の約2倍〜約6倍上昇させる、請求項1に記載の方法。
【請求項14】
治療を必要とする個人の遠位回腸をASBTIと接触させると、前記個人の血液及び/又は血漿中のグルコースの値を、前記個人の遠位回腸をASBTIと接触させる前の前記個人の血液及び/又は血漿中のグルコースの値と比べて少なくとも30%低下させる、請求項1に記載の方法。
【請求項15】
治療を必要とする個人の遠位回腸をASBTIと接触させると、前記個人の遠位回腸をASBTIと接触させる前の前記個人の血液及び/又は血漿中グルコース値と比べて、低下した前記個人の血液及び/又は血漿中グルコース値を少なくとも24時間維持する、請求項1に記載の方法。
【請求項16】
前記ASBTIが、式I:
【化1】
〔式中:
R1は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R2は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R3は、水素又は基OR11であり、式中のR11は、水素、場合により置換されるC1−6アルキル又はC1−6アルキルカルボニル基であり;
R4は、ピリジル、又は場合により置換されるフェニルあるいは−Lz−Kzであり;式中のzは、1、2又は3であり;それぞれのLは、独立して、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換アミノアルキル基、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換シクロアルキル、あるいは置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり;それぞれのKは、全身吸収を防止する部分であり;
R5、R6、R7及びR8は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、R5−アセチリド、OR15、場合により置換されるC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13、O(CH2)pN+R12R13R14及び−W−R31から選択され、式中のWは、O又はNHであり、及びR31は、
【化2】
から選択され;式中のpは、1〜4の整数であり、nは0〜3の整数であり、並びにR12、R13、R14及びR15は、独立して、水素及び場合により置換されるC1−6アルキルから選択され;あるいは、
R6及びR7は、結合して基
【化3】
(式中、R12及びR13は、前記で定義した通りであり並びにmは、1又は2である)
を形成し;並びに
R9及びR10は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素又はC1−6アルキルから選択される〕
の化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体である、請求項1に記載の方法。
【請求項17】
前記ASBTIが、式II:
【化4】
〔式中:
qは、1から4までの整数であり;
nは、0から2までの整数であり;
R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、及びシクロアルキルからなる群から選択され、
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、及びシクロアルキルは、場合により、OR9、NR9R10、N+R9R10RwA−、SR9、S+R9R10A−、P+R9R10R11A−、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、及びCONR9R10からなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール、及びシクロアルキルは、場合により、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、P+R9R10A−、又はフェニレンで置換された1個又はそれ以上の炭素を有していてもよく、
式中のR9、R10、及びRwは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から選択され;あるいは、
R1及びR2は、これらを結合している炭素と一緒になって、C3−C10シクロアルキルを形成し;
R3及びR4は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、複素環、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、及びSO3R9からなる群から選択され、式中のR9及びR10は、前記で定義した通りであり;又は、
R3及びR4は、一緒になって=O、=NOR11、=S、=NNR11R12、=NR9、又は=CR11R12を形成し、
式中のR11及びR12は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、及びCONR9R10からなる群から選択され、式中のR9及びR10は、前記で定義した通りであり(但し、R3及びR4の両方は、OH、NH2、及びSHであることができないことを条件とする)、あるいは、
R11及びR12は、これらを結合している窒素原子又は炭素原子と一緒になって環を形成し;
R5及びR6は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、OR30、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、及び−Lz−Kzからなる群から選択され;
式中のzは、1、2又は3であり;それぞれのLは、独立して、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換アミノアルキル基、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換シクロアルキル、あるいは置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり;それぞれのKは、全身吸収を防止する部分であり;
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、第四級複素環、及び第四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、及びN+R9R11R12A−からなる群から独立して選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されることができ、
この場合に、
A−は製薬学的に許容される陰イオンであり、及びMは製薬学的に許容される陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、及び複素環は、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、及びP(O)(OR7)OR8からなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基でさらに置換されることができ、並びに
この場合の前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、及び複素環は、場合により、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、又はフェニレンで置換された炭素を1個又はそれ以上有していてもよく、並びにR13、R14及びR15は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、及び第四級ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、及びポリアルキルは、場合により、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、糖質、アミノ酸、ペプチド、又はポリペプチドで置換された炭素を1個又はそれ以上有していてもよく、並びに
R13、R14及びR15は、場合により、スルホアルキル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、及びC(O)OMからなる群から選択される1個又はそれ以上の基で置換されていてもよく、
式中のR16及びR17は、独立して、R9及びMを構成する置換基から選択されるか;又は
R14及びR15は、これらを結合している窒素原子と一緒になって環を形成し;且つアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、及びアリールアルキルからなる群から選択され;並びに
R7及びR8は、独立して、水素及びアルキルからなる群から選択され;並びに、
1個又はそれ以上のRxは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ポリエーテル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A−、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18R14、N+129R11R12A−、P+R9R11R12A−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、及び糖質からなる群から選択され;
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、複素環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、第四級複素環、及び第四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A−、S+R9R10A−、又はC(O)Mでさらに置換されることができ、
式中のWは、O又はNHであり、R31はから選択される、
式中のR18は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、
この場合のアシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキル、第四級複素環、及び第四級ヘテロアリールは、場合により、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO3R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、及びC(O)OMからなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
式中、Rxにおいて、1個又はそれ以上の炭素は、場合により、O、NR13、N+R13R14A−、S、SO、SO2、S+R13A−、PR13、P(O)R13、P+R13R14A−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、糖質、ポリエーテル、又はポリアルキルで置換されていてもよく、
この場合に前記のポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、及び糖質において、1個又はそれ以上の炭素は、場合により、O、NR9、R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、又はP(O)R9で置換されていてもよく:
この場合の第四級複素環及び第四級ヘテロアリールは、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、及びN+R9R11R12A−からなる群から選択される1個又はそれ以上の基で置換されていてもよい、
但し、R5及びR6の両方は、水素又はSHであることができないことを条件とする;
但し、R5又はR6がフェニルである場合には、R1又はR2の一方のみがHであることを条件とする;
但し、q=1であり且つRxがスチリル、アニリド、又はアニリノカルボニルである場合には、R5又はR6の一方のみがアルキルであることを条件とする〕
の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグである、請求項1に記載の方法。
【請求項18】
前記ASBTIが、式III:
【化5】
〔式中:
R1、R2は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−L−Kであるか;あるいはR1及びR2は、これらを結合している窒素と一緒になって、場合によりR8で置換される3〜8員環を形成し;
R3、R4は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−L−Kであり;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキルであり;
R6、R7は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−L−Kであるか;あるいはR6及びR7は、一緒になって結合を形成し;
それぞれのXは、独立して、NH、S、又はOであり;
それぞれのYは、独立して、NH、S、又はOであり;
R8は、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−L−Kであり;
Lは、Anであり、式中、
それぞれのAは、独立して、NR1、S(O)m、O、C(=X)Y、Y(C=X)、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換シクロアルキル、あるいは置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり;それぞれのmは、独立して0〜2であり;
nは、0〜7であり;
Kは、全身吸収を防止する部分である;
但し、R1、R2、R3又はR4の少なくとも1つは、−L−Kであることを条件とする〕
の化合物又はその製薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項1に記載の方法。
【請求項19】
前記ASBTIが、式IV:
【化6】
{式中:
R1は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R2は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R3は、水素又は基OR11であり、式中のR11は、水素、場合により置換されるC1−6アルキル又はC1−6アルキルカルボニル基であり;
R4は、ピリジル又は場合により置換されるフェニルであり;
R5、R6及びR8は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、R5−アセチリド、OR15、場合により置換されるC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13及びO(CH2)pN+R12R13R14から選択され、式中の
pは、1〜4の整数であり、
nは0〜3の整数であり、並びに
R12、R13、R14及びR15は、独立して、水素及び場合により置換されるC1−6アルキルから選択され;
R7は、次式
【化7】
〔式中、ヒドロキシル基は、アセチル、ベンジル、又は−(C1−C6)−アルキル−R17で置換されていてもよく、この場合の前記アルキル基は、1個又はそれ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよく;
R16は、−COOH、−CH2−OH、−CH2−O−アセチル、−COOMe又は−COOEtであり;
R17は、H、−OH、−NH2、−COOH又はCOOR18であり;
R18は、(C1−C4)−アルキル又は−NH−(C1−C4)−アルキルであり;
Xは、−NH−又は−O−であり;並びに
R9及びR10は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素又はC1−C6アルキルである〕
の基である}
の化合物及びその塩である、請求項1に記載の方法。
【請求項20】
前記ASBTIが、式V:
【化8】
〔式中:
Rvは、水素又はC1−6アルキルから選択され;
R1及びR2の一方は、水素又はC1−6アルキルから選択され、他方はC1−6アルキルから選択され;
Rx及びRyは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)から選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
nは0〜5であり;
R4及びR5の一方は、式(VA):
【化9】
の基であり、
R3及びR6、並びにR4及びR5の他方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
この場合に、R3及びR6、並びにR4及びR5の他方は、場合により、炭素上で1個又はそれ以上のR17で置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−又は−CH(Ra)であり;式中のRaは、水素又はC1−6アルキルであり及びbは0〜2であり;
環Aは、アリール又はヘテロアリールであり;この場合の環Aは、場合により、炭素上でR18から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;この場合のR7は、場合により、炭素上でR19から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R20から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R8は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R9は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり;この場合のR10は、場合により、炭素上でR23から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R24から選択される1個の基で置換されていてもよく;あるいはR10は、式(VB):
【化10】
の基であり、式中:
R11は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R12及びR13は、独立して、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され;この場合のR12及びR13は、独立して、場合により炭素上でR25から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、場合により、R26から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R14は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され;この場合のR14は、場合により、炭素上でR29から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R30から選択される1個の基で置換されていてもよく;あるいはR14は、式(VC):
【化11】
の基であり、
R15は、水素又はC1−6アルキルであり;及びR16は、水素又はC1−6アルキルであり;R16は、場合により、炭素上でR31から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R15及びR16は、これらを結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し;前記ヘテロシクリルは、場合により、炭素上で1個又はそれ以上のR37で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R38から選択される1個の基で置換されていてもよく;
mは、1〜3であり;この場合R7の値は、同一であるか又は異なり;
R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31及びR37は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から選択され;この場合にR17、R18、R19、R23、R25、R29、R31及びR37は、独立して、場合により炭素上で1個又はそれ以上のR34で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R35から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R21、R22、R27、R28、R32又はR33は、独立して、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−又は−C(O)NR36−から選択され;式中のR36は、水素又はC1−6アルキルから選択され及びxは0〜2であり;
p、q、r及びsは、独立して0〜2から選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノ及びN,N−ジメチルフルファモイルアミノから選択され;
R20、R24、R26、R30、R35及びR38は、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択され;並びに
この場合の「ヘテロアリール」は、3〜12個の原子を含有する完全不飽和単環式又は二環式環であり、その少なくとも1個の原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、このヘテロアリールは、特に明記しない限りは、炭素又は窒素結合されていてもよく;
この場合の「ヘテロシクリル」は、3〜12個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和単環式又は二環式環であり、その少なくとも1個の原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、このヘテロシクリルは、特に明記しない限りは、炭素又は窒素結合されていてもよく、この場合の−CH2−基は、場合により−C(O)−基で置換されていてもよく且つ環硫黄原子は、場合により酸化されてS−オキシドを形成していてもよく;及び
この場合の「カルボシクリル」は、3〜12個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和単環式又は二環式環であり;この場合の−CH2−基は、場合により−C(O)−基で置換されていてもよい〕
の化合物あるいはその製薬学的に許容される塩又はその利用可能なカルボキシ基もしくはヒドロキシ基上で形成される生体内加水分解性エステル又はアミドである、請求項1に記載の方法。
【請求項21】
前記ASBTIが、式VI:
【化12】
〔式中:
Rv及びRwは、独立して、水素又はC1−6アルキルから選択され;
R1及びR2の一方は、水素又はC1−6アルキルから選択され、他方はC1−6アルキルから選択され;
Rx及びRyは、独立して、水素又はC1−6アルキルから選択されるか、あるいはRx及びRyの一方は、水素又はC1−6アルキルであり、他方はヒドロキシ又はC1−6アルコキシであり;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
nは0〜5であり;
R4及びR5の一方は、式(VIA):
【化13】
の基であり、
R3及びR6、並びにR4及びR5の他方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;この場合に、R3及びR6、並びにR4及びR5の他方は、場合により、炭素上で1個又はそれ以上のR17で置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−又は−CH(Ra)であり;式中のRaは、水素又はC1−6アルキルであり及びbは0〜2であり;
環Aは、アリール又はヘテロアリールであり;この場合の環Aは、場合により、炭素上でR18から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;この場合のR7は、場合により、炭素上でR19から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R20から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R8は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R9は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり;この場合にR10は、場合により、炭素上でR23から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R24から選択される1個の基で置換されていてもよく;あるいはR10は、式(VIB):
【化14】
の基であり、式中:
R11は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R12及びR13は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され;この場合のR12及びR13は、独立して、場合により炭素上でR25から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R26から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R14は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され;この場合のR14は、場合により、炭素上でR29から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R30から選択される1個の基で置換されていてもよく;あるいはR14は、式(VIC):
【化15】
の基であり、
R15は、水素又はC1−6アルキルであり;
R16は、水素又はC1−6アルキルであり;R16は、場合により、炭素上でR31から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
nは、1〜3であり;この場合、R7の値は、同一であるか又は異なり;
R17、R18、R19、R23、R25、R29又はR31は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、(C1−10アルキル)3シリル、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から選択され;この場合のR17、R18、R19、R23、R25、R29又はR31は、独立して、場合により炭素上で1個又はそれ以上のR34で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R35から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R21、R22、R27、R28、R32又はR33は、独立して、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−又は−C(O)NR36−から選択され;式中のR36は、水素又はC1−6アルキルから選択され及びxは0〜2であり;
p、q、r及びsは、独立して0〜2から選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノ及びN,N−ジメチルスルファモイルアミノから選択され;
R20、R24、R26、R30又はR35は、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される〕
の化合物あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはこのような塩の溶媒和物、又はその利用可能なカルボキシ又はヒドロキシ上で形成される生体内加水分解性エステル、又はその利用可能なカルボキシ基上で形成される生体内加水分解性アミドである、請求項1に記載の方法。
【請求項22】
前記ASBTIが、食物の摂取の前に投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項23】
前記ASBTIが、食物の摂取前約60分未満に投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項24】
前記ASBTIが、食物の摂取前約30分未満に投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項25】
前記ASBTIが、経口投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項26】
前記ASBTIが、回腸pH感受性放出製剤として投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項27】
前記ASBTIが、腸溶性コーティング製剤として投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項28】
治療を必要とする個人の遠位回腸をASBTIと接触させることを含む、肥満症又は糖尿病を治療する方法。
【請求項29】
予防又は治療を必要とする個人の遠位回腸をASBTIと接触させることを含む、鬱血性心不全、心室機能不全、中毒性血液量過多症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性腸疾患、腸統合性障害、短腸症候群、胃炎、消化性潰瘍、又は過敏性腸疾患を予防又は治療する方法。
【請求項30】
予防又は治療を必要とする個人の遠位回腸をASBTIと接触させることを含む、放射線腸炎を予防又は治療する方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【公表番号】特表2012−509891(P2012−509891A)
【公表日】平成24年4月26日(2012.4.26)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−537689(P2011−537689)
【出願日】平成21年11月23日(2009.11.23)
【国際出願番号】PCT/US2009/065577
【国際公開番号】WO2010/062861
【国際公開日】平成22年6月3日(2010.6.3)
【出願人】(511123522)サティオゲン ファーマシューティカルズ,インク. (2)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年4月26日(2012.4.26)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年11月23日(2009.11.23)
【国際出願番号】PCT/US2009/065577
【国際公開番号】WO2010/062861
【国際公開日】平成22年6月3日(2010.6.3)
【出願人】(511123522)サティオゲン ファーマシューティカルズ,インク. (2)
【Fターム(参考)】
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