式（Ｉ）


（式中、Ｒ₁からＲ₄、ＸおよびＡは、請求項に定義されているとおりである）の化合物、および薬学上許容可能な、それらの塩およびエステルとして開示される。式（Ｉ）の化合物は、組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）として、実効性をもち、ホルモン療法、例えば、男性の性腺機能低下症および男性更年期のような年齢に関係する病気の治療または予防に有用である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、核内受容体、特にステロイド受容体および特にアンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性の病気の治療において有用である、治療の活性化合物および薬学的に許容可能なその塩およびエステルに関するものであって、そのような化合物を含む医薬組成物に関するものである。特に、本発明は、組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（tissue-selective androgen receptor modulators）（ＳＡＲＭ）として、実効性をもつ新規な非ステロイド系プロピオンアニリド（non-steroidal propionanilide）構造の化合物を開示するものである。ＡＲ作用薬活性を持つ本発明の化合物は、ホルモン療法に有用であり、特に、男性の性腺機能低下症（hypogonadism）のような病気および男性更年期（andropause）などの年齢に関係する病気の治療あるいは予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
核内ホルモン受容体（Nuclear hormone receptors）は、リガンド誘導性（ligand-inducible）転写因子のファミリーを構成しており、そのメンバーは、多重の生理学（physiological）上のおよび発育上の機能に包含されている。過去２０年間、このファミリーに属する６０を超える構造的および機能的に関係する蛋白質が、同定されてきた。従来のステロイド受容体（エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体（progesterone receptor）、アンドロゲン受容体、グルココルチコイド受容体（glucocorticoid receptor）、およびミネラルコルチコイド受容体（mineralocorticoid receptor））に加えて、核内ホルモン受容体ファミリーは、たとえば甲状腺（thyroid）ホルモン、ビタミンＤおよびレチノイドに対する受容体をも包含している。さらに、今日までリガンドが、同定されてこなかったいわゆる親なし受容体（orphan receptors）のサブクラスは、このファミリーに属する。Mangelsdorf et al, Cell (1995) 83(6): 835-839およびその中に記載されている参考文献を参照。これらの蛋白質に対する新しいモジュレーターを同定することを目指した熱心な研究が存在し、従って、最終的な目標は、核内およびステロイド受容体により、調節される病気および疾病に対する新しい治療および処置の選択肢を見出すことである。
【０００３】
ステロイドアンドロゲン（Steroidal androgens）は、アンドロゲン作用を欠損しているから生じる病気の治療に、この数十年間使用されてきた。それらは、男性の老化および雄の妊性（fertility）の調節におけるホルモン置き換え療法に、使用されるため、注目もされてきた。しかし、合成されたテストステロン（testosterone）およびその誘導体などの現在のステロイドアンドロゲンは、厳しい制限を持っている。テストステロンは、肝臓により急速に分解され、経口投与後には、低浸透性（systemic）の生物学的利用能（bioavailability）を持つことになる。さらに、経口投与可能なテストステロン製剤（formulation）、たとえばメチルテストステロン（methyltestosterone）は、肝臓機能の変質に関連している。治療剤として、ステロイドアンドロゲンのこれらの欠点に打ち勝つために、様々な他の試みがなされてきたが、限られた成功があるだけである。現在のテストステロン製剤は、注射、パッチおよびゲルを包含する臨床治療に実用されている。
【０００４】
近年、治療用のステロイド受容体に対する非ステロイド（nonsteroidal）モジュレーターの開発に、関心が高まってきた。非ステロイド系リガンドは、より良い受容体選択性およびより良い物理化学（physicochemical）、薬物動態学的（pharmacokinetic）、および薬理学的特性（pharmacological properties）を達成できることが示されている。アンドロゲン受容体（ＡＲ）に対しては、非ステロイド拮抗体（nonsteroidal antagonists）（抗アンドロゲン（antiandrogens））は、過剰なアンドロゲンの望まれていない作用に対抗するために、現在臨床的に使用されている。対照的に、アンドロゲン欠失から生じる病気の治療に潜在性を持っている非ステロイドＡＲ作用薬は、ごく最近報告されてきた。まだ、最適作用薬活性（optimal agonist activity）および組織選択性に導くことになる非ステロイドリガンドの構造的要素は、不充分に定義されている。
【０００５】
アンドロゲン受容体調節活性（androgen receptor modulating activity）を有する非ステロイドプロピオンアニリド（Non-steroidal propionanilide）は、たとえば、特許公報である欧州特許第１００１７２号、欧州特許第２５３５０３号、国際公開番号ＷＯ９８／５３８２６号および国際公開番号ＷＯ０２／１６３１０号中に記載されている。プロピオンアニリド構造のＡＲモジュレーター（propionanilide structured AR modulators）の設計は、アニリド環が、ハロゲン、シアノ、トリフロロメチルまたはニトロなどの２つの電子吸引性置換基（electron-withdrawing substituents）により置換されている化合物に集中されてきた。理由は、そのような置換が、リガンドのアンドロゲン受容体結合親和性（binding affinity）を高めると報告されてきたからである。例えば、Tucker, H. et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 954-959 などを参照。
【発明の開示】
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、有力な核内受容体モジュレーターであり、特に、アンドロゲン受容体モジュレーターであることが、現在見出された。式（Ｉ）の化合物は、アンドロゲン受容体中で著しく高い親和性と活性を示し、組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）として、実効性を持っている。ＡＲ作用薬活性を持っている式（Ｉ）の化合物は、ホルモン治療における使用に特に適していること、特に、男性の性腺機能低下症のような病気および男性更年期などの年齢に関係する病気の治療あるいは予防においての使用、たとえば、組織選択性アンドロゲンまたは同化作用（anabolic）効果を提供するために、適していることが見出された。たとえば、本発明の好ましい実施の態様の１つによれば、前立腺の同時に起こる（concurrent）有害な刺激も無く、有益なアンドロゲン効果が得られる。本発明の化合物は、プロゲステロン受容体中、特に拮抗効果（antagonistic effect）では、一般的に弱から中程度の効果も持っている。同時に起こるプロゲステロン拮抗作用により、プロゲステロン拮抗作用が、ある動物モデル中でグルコース耐性を向上させることが立証されたので、有益であると思われる。本発明の化合物は、良好な安全性と充分な水溶性をも提供する。
【０００７】
本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される構造を持っている。
【０００８】
【化１】

【０００９】
｛式中、Ｒ₁は、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、または−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＯ（ここで、ｎは０−６である）であり；
Ｒ₂は、ニトロ、シアノまたはハロゲンであり；
Ｒ₃は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルまたはハロ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルであり；
Ｒ₄は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、ＣＯＲ₁₀またはＳＯ₂Ｒ₁₃であり；
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ａは、下記の基：
【００１０】
【化２】

【００１１】
〔式中、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ＮＨＣＯＲ₁₀、−Ｎ（ＣＯＲ₁₀）₂、−ＣＯＲ₁₁、−ＯＲ₁₂、−ＯＳＯ₂Ｒ₁₃、−ＳＯ₂Ｒ₁₄、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₁₃または−ＳＲ₁₅またはイミド環であり；または、Ｒ₅およびＲ₆、Ｒ₆およびＲ₇、Ｒ₇およびＲ₈、またはＲ₈およびＲ₉は、それらが結合している環原子のいずれかといっしょになって縮合５員〜７員環の脂肪族または芳香族炭素環状環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む縮合５員環〜７員環のヘテロ環状環を形成している〕から選択される基であり；
Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、独立して、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、−Ｎ（Ｒ₁₆）₂または−ＯＲ₁₇であり；
Ｒ₁₂およびＲ₁₅は、独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または−ＣＯＲ₁₈であり；
Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、独立して、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；
Ｒ₁₆およびＲ₁₇は、独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルあるいは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；
Ｒ₁₈は、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、あるいは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；
Ｒ₁₉およびＲ₂₀は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、あるいは（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニルである）であり；
上記のように定義した前記各アリールあるいは環残基は、置換されていてもよい｝の化合物、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩およびエステル。
【００１２】
好ましい化合物の１種類として、式（Ｉｂ）（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ_4、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、上記で定義した通り）の化合物がある。
【００１３】
【化３】

【００１４】
好ましい化合物の他の種類として、式（Ｉ）あるいは（Ｉｂ）（式中、Ｒ₁がメチルあるいはヒドロキシメチルであり、Ｒ₂がニトロあるいはシアノである）の化合物がある。好ましい化合物の他の種類として、式（Ｉ）あるいは（Ｉｂ）（式中、Ｒ₄が水素であり、Ｒ₃がメチルである）の化合物がある。好ましい化合物の他の種類として、式（Ｉ）あるいは（Ｉｂ）〔式中、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、または−ＮＨＣＯＲ₁₀（ここで、Ｒ₁₀は、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、ヒドロキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシである）である〕の化合物がある。特に好ましくは、式（Ｉ）あるいは（Ｉｂ）（式中、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉の少なくとも１つが、ハロゲン、好ましくはフッ素である）の化合物である。最も好ましくは、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉の少なくとも２つが、ハロゲン、好ましくはフッ素、シアノおよびアセトアミドからなる群から選択される。Ｒ₆がハロゲン、特にフッ素であることが特に好ましい。
【００１５】
さらに、本発明は、ホルモン療法を必要とする患者に対して、式（Ｉ）の化合物を治療に有効な量投与することからなるホルモン療法を提供する。
【００１６】
さらに、本発明は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性の病気の治療または予防方法を必要とする患者に対して、式（Ｉ）の化合物を治療に有効な量投与することからなるアンドロゲン受容体（ＡＲ）依存性の病気の治療または予防方法を提供する。
【００１７】
さらに、本発明は、それを必要とする患者に対して、式（Ｉ）の化合物を治療に有効な量投与することからなるアンドロゲン欠失の治療または予防方法を提供する。
【００１８】
さらに、本発明は、それを必要とする患者に対して、式（Ｉ）の化合物を治療に有効な量投与することからなる男性の性腺機能低下症および男性更年期などの年齢に関係する病気の治療または予防方法を提供する。
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を経口投与することからなる、たとえばアンドロゲン欠失の治療または予防の方法などのホルモン療法にも関している。
【００２０】
本発明は、薬学的に許容可能な塩とともに、担体式（Ｉ）の化合物からなる医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明の化合物は、適当な出発材料を用いて、文献で公知の方法に類似した種々の合成ルートにより、製造できる。特に、本発明の化合物は、ＷＯ９８／５３８２６に記載されている一般的な方法により、類似して製造できる。たとえば、本発明の化合物は、反応スキーム１もしくは２により、または反応スキーム１もしくは２に類似して製造できる。
【００２２】
スキーム１（方法Ａ）
【化４】

【００２３】
スキーム２（方法Ｂ）
【化５】

【００２４】
前記Ａ基が、ピリジン環またはその誘導体である式（Ｉ）の化合物は、最終工程で、適当なヒドロキシルピリジン誘導体を用いて、スキーム１または２に示された方法に類似して製造できる。前記Ｘが、−ＮＨである式（Ｉ）の化合物は、最終工程で、適当なアニリン誘導体を用いて、スキーム１もしくは２に示された方法に類似して製造できる。
【００２５】
薬学的に許容可能な塩、たとえば、有機酸および無機酸の酸付加塩は両方、医薬分野でよく知られている。これらの塩の非制限的例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩類、硝酸塩類、リン酸塩類、スルホン酸塩類、蟻酸塩類、酒石酸塩類、マレイン酸塩類、クエン酸塩類、安息香酸塩類、サリチル酸塩類、およびアスコルビン酸塩類が、挙げられる。薬学的に許容可能なエステルは、適用する場合、医薬分野で常用される薬学的に許容可能な、フリーな形の薬理学的特性を保持する酸を用いて公知の方法により製造しても良い。これらのエステルの非制限的例としては、脂肪族あるいは芳香族アルコールのエステルが挙げられ、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチルエステル類である。リン酸エステルおよび炭酸エステルも、本発明の範囲内である。
【００２６】
ここで、用いられる用語は、次の意味を有する。
【００２７】
ここで使用され、または他の基の一部として使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素である。
【００２８】
ここで使用され、または他の基の一部として使用される「（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル」という用語は、炭素数１から７の直鎖状、分岐状あるいは環状鎖基である。（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルの代表的な例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル，ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル，ｎ−ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００２９】
ここで使用され、あるいは他の基の一部として使用される「（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル」という用語は、二重結合を含む炭素数２から７の直鎖状、分岐状あるいは環状鎖ラジカルである。
【００３０】
ここで使用されまたは他の基の一部として使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基である。
【００３１】
ここで使用される「ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル」という用語は、ここで定義されている、少なくとも１つのヒドロキシ基が、ここで定義されている、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル基を介して親分子部分に付加されているものをいう。ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルの代表的な例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２，２−ジヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、１−メチル−１−ヒドロキシエチル、１−メチル−１−ヒドロキシプロピルなどが、挙げられる。
【００３２】
ここで使用される「ハロ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル」という用語は、ここで定義されている、少なくとも１つのハロゲンが、ここで定義されている、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル基を介して親分子部分に付加されているものをいう。ハロ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルの代表的な例としては、限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、３−ブロモプロピルなどが、挙げられる。
【００３３】
ここで使用され、あるいは他の基の一部として使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基とする。
【００３４】
ここで使用される「シアノ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル」という用語は、ここで定義されている、シアノ基が、ここで定義されている、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル基を介して親分子部分に付加されているものをいう。シアノ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルの代表的な例としては、限定されるものではないが、シアノメチル、１−シアノエチル、１−シアノプロピル、２−シアノプロピルなどが、挙げられる。
【００３５】
ここで使用され、または他の基の一部として使用される「アミノ」という用語は、−ＮＨ₂基をいう。
【００３６】
ここで使用される「アミノ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル」という用語は、ここで定義されている、少なくとも１つのアミノ基が、ここで定義されている、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル基を介して親分子部分に付加されているものをいう。アミノ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルの代表的な例としては、限定されるものではないが、アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、２，２−ジアミノエチル、３−アミノプロピル、２−アミノプロピル、４−アミノブチル、１−メチル−１−アミノエチルなどが、挙げられる。
【００３７】
ここで使用され、または他の基の一部として使用される「モノ−もしくはジ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルアミノ」という用語は、ここで定義されている、１つまたは２つの（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル基が、ここで定義されている、アミノ基を介して親分子部分に付加されているものをいう。モノ−もしくはジ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルアミノの代表的な例としては、限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノなどが、挙げられる。
【００３８】
ここで使用される「モノ−もしくはジ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル」という用語は、ここで定義されている、モノ−もしくはジ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルアミノ基が、ここで定義されているように、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル基を介して親分子部分に付加されているものをいう。モノ−もしくはジ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルの代表的な例としては、限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ−メチルアミノエチル、Ｎ−メチルアミノプロピル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチルなどが、挙げられる。
【００３９】
ここで使用され、あるいは他の基の一部として使用される「（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ」という用語は、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルであり、前記、−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルはここで定義されている通りである。（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシの代表的な例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００４０】
ここで使用される「（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル」という用語は、ここで定義されている、少なくとも１つの（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ基が、ここで定義されている、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル基を介して親分子部分に付加されているものをいう。（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルの代表的な例としては、限定されるものではないが、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３，３−ジメトキシプロピル、２，４−ジメトキシブチルなどが、挙げられる。
【００４１】
ここで単独で使用され、あるいは他の基の一部として使用される「（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール」という用語は、環部分に６から１０個の炭素原子を含む単環あるいは２環の基をいう。（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールの代表的な例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチルなどが、挙げられる。
【００４２】
ここで単独で使用され、あるいは他の基の一部として使用される「（Ｃ₂−Ｃ₇）アシル」という用語は、２個から７個の炭素原子を持つアルキルカルボニルまたはアルケニルカルボニル基をいう。その例としては、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル，ｓｅｃ−ブタノイル、ｔｅｒｔ−ブタノイルおよびペンタノイルが、挙げられる。
【００４３】
多数の残基と結合してここで使用される「置換された」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン置換基、または（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、（Ｃ₂−Ｃ₇）アシル（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、ニトロ、シアノあるいはチオール置換基などをいう。
【００４４】
この「置換された」基は、上記の置換基の１〜３個、好ましくは１〜２個、最も好ましくは１個を含んでいても良い。
【００４５】
上記の式（Ｉ）の定義は、幾何異性体たとえば、ＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）、および光学異性体、たとえばジアステレオマーおよび鏡像異性体（enantiomer）、および全てのプロドラッグエステル（prodrugester）、たとえばリン酸エステル、炭酸エステルを含む化合物の全ての可能な立体異性体を含んでいる。さらに、本発明は、個々の異性体およびその混合物、たとえばラセミ混合物も、その範囲に包含する。個々の異性体は、出発材料の対応する異性体形式を用いて得てもよく、またはそれらは、従来の分離方法により最終化合物の生成（preparation）後に、分離しても良い。それらの混合物から、光学異性体、たとえば、鏡像異性体を分離するためには、従来の分割方法たとえば、分別結晶法（fractional crystallisation）を用いても良い。
【００４６】
好ましい式（Ｉ）の化合物の例は以下のとおりである。
【００４７】
３−（４−アセチルアミノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
（２Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
３−（４−アセチルアミノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
（２Ｓ）−３−（４−アセチルアミノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
３−（３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
３−（２，４−ジクロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
３−（４−クロロ−３−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
３−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
３−［４−（３−クロロプロピル）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシメチルフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（ピリジン−４−イルオキソ）プロピオンアミド；
３−［４−（２−クロロエトキシ）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
｛２−フルオロ−４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−４−ニトロフェニルカルバモイル）プロポキシ］−フェニル｝カルバミン酸エチルエステル；
３−（４−シアノフェニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
（２Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
３−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
３−［４−（２−ブロモエチル）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−エチル−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミドおよび、
３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド；
【００４８】
年齢、体重、人種、患者の状態、治療される条件、投与ルートおよび使用されるアンドロゲン（ＡＲ）モジュレーターにより、１日につき約０．１から約１０００ｍｇまでの通常範囲の治療に有効な量で、本発明の化合物を患者に投与しても良い。技術的に公知の原理を用いて、本発明の化合物を、投与形態に調合できる。それは、そのまま、または適当な医薬賦形剤（excipient）と組み合わせて、錠剤、顆粒、カプセル、坐薬、乳剤（emulsion）、懸濁液、あるいは溶液の形で、患者に投与できる。この組成物に対して、適当な成分を選択することは、当業者にとってルーチンである。通常この技術分野で使用されている適当な担体、溶剤、ゲル形成成分、分散体（dispersion）形成成分、老化防止剤（antioxidant）、着色剤、甘味剤、湿潤化合物（wetting compound）および他の成分なども、使用できるのは、明白である。活性化合物を含有する組成物は、腸経由または非経口的に投与できるが、経口ルートが好ましい。組成物中の活性化合物の含有量は、全組成物の重量に対して、約０．５から１００％、好ましくは、約０．５％から約２０％である。
【００４９】
本発明を、以下の実施例により、さらに詳細に説明する。実施例は、単に、目的を説明することを意味しており、請求項に規定された本発明の範囲を制限するものではない。
【００５０】
実験例
実験１ ＡＲ結合試験
腹部の前立腺は、屠殺２４時間前に去勢されたラットから得た。新鮮な前立腺を、細かく切り、緩衝液Ａ（Schilling and Liao, Prostate, 5:581-588, 1984）を用いて洗浄した。この細かく切ったものを、プロテアーゼ阻害剤を含む緩衝液Ａ（コンプリート、ミニ、ＥＤＴＡ無し、ロッシュ社（Roche））の３倍体積中で、均質化（homogenate）した。この均質化物を３００００ｇで３０分間遠心分離した。得られた上澄液を、１倍体積のデキストランコート（dextran-coated）木炭液（緩衝液Ａの１リットル当たり、活性炭１２．５ｇ、デキストラン１２．５ｇ）で処理して、内因性のステロイドを除去した。このサンプルを５分間培養して、１６０００ｇで１０分間遠心分離した。細胞質ゾルで処理した木炭のアリコート（aliquot）は、アンドロゲン受容体試験用に採った。全ての手順は、０から４℃で行った。
【００５１】
細胞質ゾルアンドロゲン受容体濃度は、（Isomaa et al., Endocrinology, 111: 833-843, 1982）の記載を若干変更して、決定した。細胞質ゾルの調整は、上記のように調製し、結合ステロイドおよびフリーのステロイドを、４℃５分間、等量のデキストラン木炭懸濁液で処理し、続いて１６０００ｇで１０分間遠心分離して分離した。結合された放射活性（Bound radioactivity）は、１ｍｌのオプチフェーズ・ハイセーフ３（OptiPhase HiSafe3）またはオプチフェーズ・ハイセーフ・スーパーミックス（OptiPhase Supermix）（パーキンエルマー社（PerkinElmer））中での上澄液画分をカウントして、決定した。
【００５２】
細胞質ゾルの調整は、１ｎＭ［³Ｈ］−ミボレロン（mibolerone）を用いて、０℃で一晩ラベルした（トータル）。本発明の化合物（試験化合物）のＡＲ結合活性を求めるために、［³Ｈ］７α，１７α−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン（［³Ｈ］−ミボレロン）結合との競合する試験化合物の能力を検討した。１ｎＭの［³Ｈ］−ミルボレロンおよび２つの濃度（０．２ｕＭおよび２ｕＭ）の試験化合物を、０℃で一晩培養した。非特異的結合を求めるために、未ラベル化テストステロンの５００倍モル過剰になった１ｎＭ濃度の［³Ｈ］−ミボレロンを用いて、並行培養を行った。２〜４つの複製を各サンプルに使用した。培養後、結合ステロイドおよびフリーのステロイドを、上記の通りに分離して、結合された放射活性を求めた。試験化合物のＡＲを結合する能力は、１ｎＭ［³Ｈ］−ミボレロンを用いて得た結合された放射活性で、換算して報告されている。これらの結果を表１に示す。結果（％阻害）は、阻害％＝１００−（１００×（平均_{試験化合物}／平均_トータル））として、計算した。
【００５３】
【表１】

【００５４】
実験２ 未成熟雄ラットにおけるＡＲ作用性および拮抗作用
ここで化合物Ａと略された実施例３の表題化合物（title compound）を、生体内（in vivo）実験でさらに検討した。皮下投与した化合物の作用性および拮抗作用は、未成熟の雄のスプラーク・ダウリー・ラットの３日間試験において、腹側前立腺、精嚢および肛門挙筋の相対的重量を分析することにより、試験した。テストステロンプロピオン酸エステル（propionate）を、参照化合物として使用した。
【００５５】
テストステロンプロピオン酸エステル（ここでは、ＴＰと省略する）および化合物Ａを、ＤＭＳＯに溶解させ、その後賦形剤ゴマ油中に溶解した。体重約５０ｇのスプラーク・ダウリー・未処理雄ラット（１８−１９日齢）を実験に使用した。ラットを計量し、１群あたり５匹の動物の５群をランダムに分配した（表１）。化合物Ａ（２ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇの投与量）およびテストステロンプロピオン酸エステル（５ｍｇ／ｋｇの投与量）を、１００μＬ投与量／動物／１日の一定体積で、動物の首／背中に皮下注射（s.c.）して投与した。動物には、１日１回を３日間投与し、投与中の臨床兆候を記録した。実験の最後に、動物を計量し、炭酸ガス仮死状態で麻痺させた。腹側前立腺、精嚢および肛門挙筋を切り取り、凍結させ、計量した。統計解析のために、全ての臓器の重量を体重に対して正規化（normalize）し、単一因子ＡＮＯＶＡにより、統計的有意差に対して解析した。
【００５６】
【表２】

【００５７】
結果を図１に示す。化合物Ａは、アンドロゲン活性および同化活性を示している。腹側前立腺、精嚢および肛門挙筋の相対的重量は、テストステロンプロピオン酸エステルの投与により、有意に増加した。テストステロンプロピオン酸エステルに比較して、化合物Ａは、組織選択性を示した。２０ｍｇ／ｋｇの投与量においては、それは、肛門挙筋の相対的重量を有意に増加させ、精嚢の相対的重量を有意に増加させ、腹側前立腺の相対的重量を最低限増加させた。さらに、化合物Ａは、精嚢中で有意な拮抗作用活性を示した。テストステロンプロピオン酸エステルも、化合物Ａも、体重増加には、なんら効果を持っていなかった（データは示さず）。図中、「ａ」は、作用性を意味し、賦形剤群に比較して、ｐ＜０．０１であり、「ｂ」は、拮抗作用を意味し、テストステロンプロピオン酸エステルに比較して、ｐ＜０．０５であり、バーは、平均±ＳＥＭを意味する。
【実施例】
【００５８】
実施例１（方法Ａ）
３−（４−アセチルアミノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
ａ）２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）アクリルアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）（６ｍｌ）中の３−メチル−４−ニトロアニリン（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、反応混合物の温度を０〜５℃の間に維持しながら、窒素雰囲気中でメタクリロイルクロライド（２．０ｍｌ、２０．７ｍｍｏｌ）の冷却した溶液中に滴下した。この溶液を室温まで温め、混合物を一晩攪拌した。混合物を、水（７０ｍｌ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（４×４０ｍｌ）で抽出した。有機相を、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃（３×２０ｍｌ）および水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物の収量は、４．１７ｇ（ＤＭＡを含む、理論収量２．９ｇ）であり、またそれは、さらに精製しないで使用した。¹H NMR (DMSO-d₆): 1.97 (3H, s), 2.55 (3H, s), 5.62 (1H, m), 5.96 (1H, m), 7.80 (2H, m), 8.05 (1H, m), 10.22 (1H, s).
【００５９】
ｂ）２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミド
１，２−ジクロロエタン（８０ｍｌ）中の２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）アクリルアミド（２．９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（６６ｍｇ）の溶液に、ｍ−クロロパーオキシ安息香酸（６．７ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を６０℃で分けて添加した。６０℃で６時間攪拌を行い、反応混合物を、室温まで放冷した。沈殿したｍ−クロロ安息香酸をろ過し、濾液を１ＭＮａ₂ＣＯ₃（４×６０ｍｌ）で抽出した。有機相を、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させた。収量は、３．０５ｇであった。¹H NMR (DMSO-d₆): 1.54 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.99 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.05 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.79 (2H, m), 8.01 (1H, m), 9.98 (1H, s).
【００６０】
（ｃ）３−（４−アセチルアミノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の４−アセトアミドフェノール（２．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．４６ｇ、１９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％懸濁液）の懸濁液に攪拌下滴下した。添加中は、温度を５℃以下に保った。混合物を１０分間攪拌しそれからＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミド（３．０５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、６０℃まで加熱し、この温度で７時間攪拌し、室温まで放冷した。溶媒を蒸発させ、残渣（residue）を水（１５０ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）の混合物に溶解させた。２Ｍの塩酸でｐＨを２〜３に調節し、またこの相を分離した。水相を酢酸エチル（４×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、１ＭのＮａ₂ＣＯ₃（５×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させた。油性の残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテル（１０：１）の混合物から、結晶化させた。粗生成物を酢酸エチルで再結晶化させた。収量は、２．５ｇであった。¹H NMR (DMSO-d₆): 1.42 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.93 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.16 (1H, d, J=9.6 Hz), 6.20 (1H, bs), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.44 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.04 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.76 (1H, s), 10.15 (1H, bs).
【００６１】
実施例２
３−（４−アセチルアミノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
ａ）Ｎ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
無水酢酸（１．３ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）を、室温で、酢酸（２５ｍｌ）中の４−アミノ−３−フルオロフェノール（１．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液中に滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌して、水（２ｍｌ）を添加し、室温で攪拌を３０分間継続した。混合物を、真空で（in vacuo）蒸発して、乾燥した。粗生成物の収量は、１．３ｇ（１００％）であり、それは、さらに精製しないで使用した。¹H NMR (DMSO-d₆): 2.00 (3H, s), 6.50-6.68 (2H, m), 7.39 (1H, m), 9.39 (1H, s), 9.72 (1H, s).
【００６２】
ｂ）３−（４−アセチルアミノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
本化合物は、実施例１ｃに記載した方法により合成した。Ｎ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミド（０．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、出発原料として用いた。生成物を酢酸エチル−ジエチルエーテル（１：１）の混合物から、結晶化させた。収量は、０．３９ｇであった。¹H NMR (DMSO-d₆): 1.42 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J=9.7 Hz), 4.21 (1H, d, J=9.7 Hz), 6.23 (1H, bs), 6.72 (1H, m), 6.90 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.51 (1H, s), 10.15 (1H, bs).
【００６３】
実施例３（方法Ｂ）
（２Ｓ）−３−（４−アセチルアミノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
ａ）（２Ｒ）−１−（２−メチルアクリロイル）ピロリジン−２−カルボン酸
Ｄ−プロリン（５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を、２ＭのＮａＯＨ（２６ｍｌ）中に溶解させて、氷浴中で冷却し、この溶液をアセトン（２６ｍｌ）で希釈した。メタクリロイルクロライド（６．３ｍｌ、６５．１ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａＯＨ溶液（３４ｍｌ）のアセトン溶液（２６ｍｌ）を、Ｄ−プロリンの溶液に、同時に１時間かけて添加した。添加後、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を４０℃で蒸発させ、エーテル（２×４０ｍｌ）で抽出して、濃塩酸でｐＨ２の酸性にした。得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出して、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させた。収量は、１１．５ｇ（理論収量８．０ｇ）であり、それは、さらに精製しないで使用した。
【００６４】
ｂ）（３Ｒ，８ａＲ）−３−ブロモメチル−３−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，４−ジオン
ＮＢＳ（１６ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解し、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の（２Ｒ）−１−（２−メチルアクリロイル）ピロリジン−２−カルボン酸（８．０ｇの対応する出発材料を含む１１．５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の溶液中に、室温で添加した。混合物を、２０時間攪拌して、８０〜９０℃で蒸発させた。残渣を水（２５０ｍｌ）と混合し、酢酸エチル（４×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル相を、１ＭのＮａＨＣＯ₃溶液（２×５０ｍｌ）と水（１×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させた。粗油の収量は、９．３ｇであった。酢酸エチル（１０ｍｌ）を添加し、混合物を氷浴中で攪拌した。沈殿した生成物をろ過して、冷却した酢酸エチルで洗浄した。収量は、１．２ｇであった。¹H NMR (DMSO-d₆): 1.58 (3H, s), 1.75-2.10 (3H, m), 2.25 (1H, m), 3.30-3.55 (2H, m), 3.87 (1H, d, J=11.4 Hz), 4.03 (1H, d, J=11.4 Hz), 4.70 (1H, m).
【００６５】
ｃ）（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸
（３Ｒ，８ａＲ）−３−ブロモメチル−３−メチルテトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，４−ジオン（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（１０ｍｌ）中に溶解させ、７時間還流（reflux）させた。混合物を、室温まで冷却した。水（２０ｍｌ）を加え、混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、蒸発させ、残渣を、トルエン（５ｍｌ）と混合した。結晶化させた生成物をろ過し、トルエンで洗浄した。収量は、０．７４ｇであった。¹H NMR (DMSO-d₆): 1.37 (3H, s), 3.54 (1H, d, J=10.2 Hz), 3.64 (1H, d, J=10.2 Hz), 5.35 (1H, bs), 12.80 (1H, bs).
【００６６】
ｄ）（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
チオニルクロライド（０．４８ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＤＭＡ中の（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液中に、−５℃〜−１０℃で滴下した。混合物を、２時間攪拌して、７ｍｌのＤＭＡ中の３−メチル−４−ニトロアニリン（０．８３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を上記の混合物中に添加した。得られた混合物を、室温で３時間攪拌して、水（２５０ｍｌ）中に注いだ。水相を、酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。目的とする化合物の収量は、２．５ｇであった（ＤＭＡを含む）。それは、さらに精製せずに使用した。¹H NMR (DMSO-d₆): 1.48 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.58 (1H, d, J=10.4 Hz), 3.82 (1H, d, J=10.4 Hz), 6.34 (1H, bs), 7.86 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.2 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.04 (1H, d, J=9.0 Hz), 10.09 (1H, bs).
【００６７】
ｅ）（２Ｓ）−３−（４−アセチルアミノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
ＴＨＦ（７ｍｌ）中の４−アセトアミドフェノール（０．６２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（６ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．２７ｇ、６．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％懸濁液）の懸濁液中に攪拌下滴下した。添加中の温度は５℃未満を保持した。混合物を、１０分間攪拌して、ＴＨＦ（７ｍｌ）中の（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオン酸アミド（０．８６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、添加した。混合物を、室温で３０分間、６０℃で５時間攪拌して、室温にまで放冷した。溶媒を蒸発させ、残渣を、水（８０ｍｌ）と酢酸エチル（８０ｍｌ）の混合物に溶解させた。２ＭのＨＣｌで、ｐＨを２〜３に調節して、該相を分離した。有機相を、１ＭのＮａ₂ＣＯ₃（６×３０ｍｌ）で洗浄してＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させた。油性の残渣は、酢酸エチルから結晶化させた。収量は、０．２７ｇであった。¹H NMR (DMSO-d₆): 1.42 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.93 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.16 (1H, d, J=9.6 Hz), 6.20 (1H, bs), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.44 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.04 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.76 (1H, s), 10.15 (1H, bs).
【００６８】
実施例４
（２Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
（２Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−アセチルアミノ−３−フルオロフェノールおよびＮ−［３−メチル−４−（ニトロ）フェニル］−（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドから出発して、実施例３ｅに記載した方法Ｂにより調製した。¹H NMR (DMSO-d₆): 1.42 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J=9.7 Hz), 4.21 (1H, d, J=9.7 Hz), 6.23 (1H, bs), 6.72 (1H, m), 6.90(1H, m), 7.56 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.51 (1H, s), 10.15 (1H, bs).
【００６９】
実施例５
４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−４−ニトロフェニルカルバモイル）プロポキシ］ベンズアミド
４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−４−ニトロフェニルカルバモイル）プロポキシ］ベンズアミドを、４−ヒドロキシベンズアミドおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆): 1.45 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.28 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.26 (1H, s), 6.94-6.98 (2H, m), 7.19 (1 H, br s), 7.80-7.83 (3H, m), 7.89 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.19 (1H, s).
【００７０】
実施例６
３−（３、４−ジクロロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（３、４−ジクロロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、３，４−ジクロロフェノールおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.02 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.28 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.27 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 8,9 Hz, J = 2,8 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.17 (1H, s).
【００７１】
実施例７
４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−４−ニトロフェニルカルバモイル）プロポキシ］安息香酸エチルエステル
４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−４−ニトロフェニルカルバモイル）プロポキシ］安息香酸エチルエステルを、４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル（ethyl 4-hydroxybenzoate）および１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.07 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.30 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.29 (1H, s), 7.01-7.05 (2H, m), 7.86-7.91 (3H, m), 7.94 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.20 (1H, s).
【００７２】
実施例８
３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、３−クロロ−４−フルオロフェノールおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.00 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.25 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.21 (1H, s), 6.89-6.95(1H, m), 7.15-7.19 (1 H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.12 (1H, s).
【００７３】
実施例９
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）プロピオンアミドを、４−（トリフルオロメトキシ）フェノールおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.01 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.24 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.24 (1H, s), 6.99-7.05(2H, m), 7.22-7.30 (2 H, m), 7.88 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.14 (1H, s).
【００７４】
実施例１０
３−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、２，３−ジクロロフェノールおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.46 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.16 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.27 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.27 (1H, s), 7.16-7.21(2H, m), 7.27-7.33 (1 H, m), 7.87 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.14 (1H, s)
【００７５】
実施例１１
３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、ｐ−フルオロフェノールおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.96 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.21 (1H, s), 6.90-6.96 (2H, m), 7.06-7.12 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, s).
【００７６】
実施例１２
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−ｐ−トリロキシプロピオンアミド
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−ｐ−トリロキシプロピオンアミドを、ｐ−メチルフェノールおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−ニトロフェニル］−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.93 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.17 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.18 (1H, s), 8.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 2.2 Hz, J = 9.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.14 (1H, s).
【００７７】
実施例１３
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）フェノキシ］プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）フェノキシ］プロピオンアミドを、ｐ−Ｎ−トリフルオロアセトアミドフェノールおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−ニトロフェニル］−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.22 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.22 (1H, s), 6.93-6.98 (2H, m), 7.52-7.56 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz).
【００７８】
実施例１４
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−フェノキシプロピオンアミド
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−フェノキシプロピオンアミドを、フェノールおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.21 (1H, s), 6.90-6.95 (3H, m), 7.24-7.29 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J = 2.3 Hz, J = 9.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), 10.16 (1H, s).
【００７９】
実施例１５
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピオンアミドを、ｐ−ヒドロキシベンゾトリフロライドおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。ヘプタン／酢酸エチル（９５：５）を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィ（flash chromatography）により、粗生成物を精製した。トルエンからの結晶化。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.62 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.25 (1H, s, -OH), 4.05 (1H, d, ²J_gem = 9.1 Hz), 4.51 (1H, d, ²J_gem = 9.0 Hz), 7.00 (2H, d, ³J = 8.8 Hz), 7.57 (2H, d, ³J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, dd, ³J = 8.9 Hz, ⁴J = 2.7 Hz), 7.66 (1H, d, ⁴J = 2.2 Hz), 8.08 (1H, d, ³J = 8.9 Hz), 8.9 (1H, broad s, -NHCO-).
【００８０】
実施例１６
３−（４−アセチルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（４−アセチルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４’−ヒドロキシアセトフェノンおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。ヘプタン／酢酸エチル（９５：５）を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。トルエンからの結晶化。融点１５３〜１５５℃。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.62 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.26 (1H, s, -OH), 4.07 (1H, d, ²J_gem = 9.1 Hz), 4.53 (1H, d, ²J_gem = 9.1 Hz), 6.96 (2H, d, ³J = 8.9 Hz), 7.58 (1H, dd, ³J = 8.9 Hz, ⁴J = 2.4 Hz), 7.66 (1H, d, ⁴J = 2.3 Hz), 7.94 (2H, d, ³J = 8.9 Hz), 8.09 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), 8.95 (1H, broad s, -NHCO-).
【００８１】
実施例１７
３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−シアノフェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。ヘプタン／酢酸エチルを勾配溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。トルエンからの結晶化。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.08 (1H, d, ²J_gem = 9.8 Hz), 4.33 (1H, d, ²J_gem = 9.9 Hz), about 6.3 (1H, broad s, -OH), 7.10 (2H, d, ³J = 8.8 Hz), 7.75 (2H, d, ³J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, dd, ³J = 9.0 Hz, ⁴J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, ⁴J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), about 10.2 (1H, broad s, -NHCO-).
【００８２】
実施例１８
３−（３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、３−フルオロフェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。ヘプタン／酢酸エチルを勾配溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。トルエン／ヘプタンからの結晶化。融点８３〜８６℃。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.99 (1H, d, ²J_gem = 9.7 Hz), 4.24 (1H, d, ²J_gem = 9.7 Hz), 6.26 (1H, broad s, -OH), 6.73-7.78 (2H, m), 6.81 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.89 (1H, dd, ³J = 9.0 Hz, ⁴J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, ⁴J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, ³J = 8.9 Hz), 10.17 (1H, broad s, -NHCO-).
【００８３】
実施例１９
３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、２−フルオロフェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。ヘプタン／酢酸エチル（９０：１０）を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。酢酸エチル／ヘプタンからの結晶化。融点９４〜９６℃。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.07 (1H, d, ²J_gem = 9.8 Hz), 4.27 (1H, d, ²J_gem = 9.8 Hz), 6.27 (1H, broad s, -OH), 6.93 (1H, m), 7.10 (1H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 7.88 (1H, dd, ³J = 9.0 Hz, ⁴J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, ⁴J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), 10.17 (1H, broad s, -NHCO-)
【００８４】
実施例２０
２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ）］−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−ヒドロキシフェニルアルコール（１．４５当量）、水素化ナトリウム（２．９当量）および２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミド（１当量）から出発して、実施例１に記載したように調製した。ヘプタン／酢酸エチルを勾配溶離液（９：１〜４：６）として使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.63 (2H, t, ³J = 7.1 Hz), 3.53 (2H, m), 3.94 (1H, d, ²J_gem = 9.6 Hz), 4.17 (1H, d, ²J_gem = 9.6 Hz), 4.56 (1H, t, ³J = 5.2 Hz, CH₂OH), 6.17 (1H, broad s, -OH), 6.81 (2H, d, ³J = 8.7 Hz), 7.09 (2H, d), 7.88 (1H, dd, ³J = 9.0 Hz, ⁴J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, ⁴J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, broad s, -NHCO-).
【００８５】
実施例２１
３−（２，６−ジクロロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（２，６−ジクロロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、２，６−ジクロロフェノールおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.47 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.14 (1H, s), 7.12-7.18 (1H, m), 7.43-7.46 (2 H, m), 7.86-7.90 (2H, m), 8.02-8.05 (1H, m), 10.11 (1H, s).
【００８６】
実施例２２
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−ブロモ−２−フルオロフェノールおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.08 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.28 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.26 (1H, s), 7.15-7.22 (1H, m), 7.29-7.33 (1 H, m), 7.46-7.50 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, J = 8.9 Hz), 10.13 (1H, s).
【００８７】
実施例２３
３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、ｐ−クロロフェノールおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.22 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.23 (1H, s), 6.93-7.00 (2H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.51 (1H, s).
【００８８】
実施例２４
３−（４−ブロモフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（４−ブロモフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、ｐ−ブロモフェノールおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−ニトロフェニル］−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.23 (1H, s), 6.88-6.93 (2H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, s).
【００８９】
実施例２５
２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、ｐ−メトキシフェノールおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−ニトロフェニル］−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.91 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.15 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.17 (1H, s), 6.80-6.87 (4H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, s).
【００９０】
実施例２６
３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドは、３，４−メチレンジオキシルフェノールおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−ニトロフェニル］−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.41 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.90 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.15 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.94 (2H, s), 6.18 (1H, s), 6.35 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 2.5 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, s).
【００９１】
実施例２７
３−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドは、３，４−ジメトキシフェノールおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−ニトロフェニル］−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.91 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.17 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.17 (1H, s), 6.42 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, s).
【００９２】
実施例２８
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、３，４−ジフルオロフェノールおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−ニトロフェニル］−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.23 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.24 (1H, s), 6.72-6.79 (1H, m), 7.02-7.10 (1H, m), 7.20-7.33 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.9 Hz), 10.15 (1H, s).
【００９３】
実施例２９
３−（２，４−ジクロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（２，４−ジクロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、２，４−ジクロロ−３，５−ジメチルフェノールおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−ニトロフェニル］−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.46 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.41 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.25 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.12 (1H, s).
【００９４】
実施例３０
３−（６−ブロモナフタレン−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（６−ブロモナフタレン−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、６−ブロモ−２−ナフトールおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−ニトロフェニル］−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.49 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.11 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.35 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.29 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 2.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.80 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, 1.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.21 (1H, s).
【００９５】
実施例３１
３−（４−アセチルアミノ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
ａ）４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェノール
４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェノール（０．４１４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの氷酢酸中に溶解させて、亜鉛粉末（２．６２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を小さく分けて、１０分間で添加し、温度を４０℃まで上昇させた。混合物を１０分間攪拌し、ろ過した。粉末は、３×１０ｍｌの氷酢酸で洗浄して、濾液を蒸発させ乾燥して、０．２１２ｇの４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェノールを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 4.86 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 2.7 Hz), 8.91 (1H, s)
【００９６】
ｂ）Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェノール（０．２１２ｇ；１．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、１０ｍｌの氷酢酸中に溶解させて、無水酢酸（０．３ｍｌ；３．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて室温で１時間攪拌した。水（０．５ｍｌ）を反応混合物中に添加し、その後蒸発させ、乾燥した。トルエン（５０ｍｌ）を添加し、さらに蒸発を反復し、純粋なＮ−（４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドの定量的な収量を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.99 (3H, s), 7.01 (1H, dd, J = 8.6 Hz, J = 2.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.33 (1H, s), 10.08 (1H, br s).
【００９７】
ｃ）３−（４−アセチルアミノ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（４−アセチルアミノ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.46 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.07 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.32 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.27 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.43 (1H, s), 10.17 (1H, s).
【００９８】
実施例３２
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）プロピオンアミドを、３，４，５−トリフルオロフェノールおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−ニトロフェニル］−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.27 (1H, s), 6.92-7.02 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.14 (1H, s).
【００９９】
実施例３３
２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−ヒドロキシインドールおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−ニトロフェニル］−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.49 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.10 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.23 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.22 (1H, s), 6.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 6.8 Hz, J = 1.5 Hz), 6.93-7.00 (2H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.24 (1H, s), 11.02 (1H, s).
【０１００】
実施例３４
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（４−メチルスルファニルフェノキシ）プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（４−メチルスルファニルフェノキシ）プロピオンアミドを、４−（メチルチオ）フェノールおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−ニトロフェニル］−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.96 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.21 (1H, s), 6.87-6.93 (2H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, s).
【０１０１】
実施例３５
３−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、３−フルオロ−４−ニトロフェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆): 1.46 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.16 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.41 (1H, d, J=10.1 Hz), 6.36 (1H, bs), 6.96 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.1 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.04 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.24 (1H, m), 10.19 (1H, s).
【０１０２】
実施例３６
３−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−クロロ−４’−ヒドロキシベンゾフェノンおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。ヘプタン／酢酸エチルを、勾配溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。イソプロパノールからの結晶化。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.46 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.11 (1H, d, ²J_gem = 9.7 Hz), 4.33 (1H, d, ²J_gem = 9.7 Hz), about 6.3 (1H, broad s, -OH), 7.09 (2H, d, ³J = 8.8 Hz), 7.62 (2H, d, ³J = 8.5 Hz), 7.70 (2H, d, ³J = 8.6 Hz), 7.72 (2H, d, ³J = 9.0 Hz), 7.89 (1H, dd, ³J = 9.0 Hz, ⁴J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, ⁴J = 2.2 Hz), 8.05 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), about 10.2 (1H, broad s, -NHCO-).
【０１０３】
実施例３７
３−（３−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（３−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、３−クロロフェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。ヘプタン／酢酸エチルを勾配溶離液（１０：９０〜４０：９０）として使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。トルエンからの結晶化。融点１０４〜１０７℃。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.00 (1H, d, ²J_gem = 9.8 Hz), 4.26 (1H, d, ²J_gem = 9.8 Hz), 6.25 (1H, broad s, -OH), 6.88-6.91 (1H, m), 6.97-7.00 (1H, m), 7.02 (1H, t, ⁴J = 2.1 Hz), 7.28 (1H, t, ³J = 8.2 Hz), 7.89 (1H, dd, ³J = 9.0 Hz, ⁴J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, ⁴J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), 10.17 (1H, broad s, -NHCO-).
【０１０４】
実施例３８
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−ペンタフルオロフェニルオキシ−プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−ペンタフルオロフェニルオキシ−プロピオンアミドを、ペンタフルオロフェノールおよび１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−ニトロフェニル］−２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.40 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.24 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4.44 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6.28 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.13 (1H, s).
【０１０５】
実施例３９
（２Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
（２Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、ｐ−フルオロフェノールおよび（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸から出発して、実施例３に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.95 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.21 (1H, s), 6.90-6.97 (2H, m), 7.06-7.12 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, s).
【０１０６】
実施例４０
Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド
ａ）４−アミノ−２−メチルベンゾニトリル
３−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ）を、酢酸（１５ｍｌ）中に溶解させた。水（３．７５ｍｌ）を添加して、混合物を９０〜９５℃の間で加熱した。鉄粉（２．５ｇ）を、１．５時間の間に添加して、得られた混合物を、１時間加熱した。他の一部の水（３．７５ｍｌ）を添加して、加熱をさらに２時間継続した。溶液を室温まで放冷し、混合物を水（１００ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（４×４０ｍｌ）で抽出した。有機相を、５％ＮａＨＣＯ₃（１×５０ｍｌ）と水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物は、さらに精製することなく使用した。¹H NMR (DMSO-d₆): 2.28 (3H, s), 6.04 (2H, bs), 6.44 (1H, m), 6.48 (1H, m), 7.31 (1H, m).
【０１０７】
ｂ）Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−２−メチルアクリルアミド
Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−２−メチルアクリルアミドを、４−アミノ−２−メチルベンゾニトリルおよびメタクリロイルクロライドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆): 1.96 (3H, s), 2.45 (3H, s), 5.60 (1H, m), 5.85 (1H, m), 7.70 (2H, m), 7.81 (1H, m), 10.12 (1H, s).
【０１０８】
ｃ）２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（４−シアノ−３−メチルフェニル）アミド
２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（４−シアノ−３−メチルフェニル）アミドを、Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−２−メチルアクリルアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆): 1.54 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.99 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.04 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.70 (2H, m), 7.89 (1H, m), 9.77 (1H, s).
【０１０９】
ｄ）Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド
Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミドを、４−フルオロフェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（４−シアノ−３−メチルフェニル）アミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆): 1.42 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.94 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.18 (1H, d, J=9.6 Hz), 6.18 (1H, bs), 6.93 (2H, m), 7.08 (2H, m), 7.69 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.1 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.1 Hz), 10.02 (1H, s).
【０１１０】
実施例４１
３−（４−アセチルアミノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド
３−（４−アセチルアミノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドを、Ｎ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（４−シアノ−３−メチルフェニル）アミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆): 1.41 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.95 (1H, d, J=9.8 Hz), 4.26 (1H, d, J=9.8 Hz), 6.21 (1H, bs), 6.72 (1H, m), 6.86 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.51 (1H, s), 9.99 (1H, bs).
【０１１１】
実施例４２
３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルおよび２−メチル−オキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆): 1.46 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.11 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.371 (1H, d, J=10.1 Hz), 6.33 (1H, bs), 6.96 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.1 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 10.21 (1H, s).
【０１１２】
実施例４３
（２Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
（２Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルおよび（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドから出発して、次の方法により、実施例３に記載したように調製した。メチルエチルケトン（４０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド（０．３７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（０．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（０．０２８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間還流した。混合物を室温まで冷却し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配して、相を分離した。有機相を、１Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃（４×２０ｍｌ）、水（１×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（溶離液；ＣＨ₂Ｃｌ₂）により、精製した。¹H NMR (DMSO-d₆): 1.46 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.11 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.371 (1H, d, J=10.1 Hz), 6.33 (1H, bs), 6.96 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz and 2.1 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 10.21 (1H, s).
【０１１３】
実施例４４
３−（４−クロロ−３−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（４−クロロ−３−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−クロロ−３−ニトロフェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−０．２％メタノール）により、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.45 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.10 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.36 (1H, d, J= 9.9 Hz), 6.28 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J=9.0 Hz, J=3.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz, J=2.3 Hz), 7.92 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 10.15 (1H, s).
【０１１４】
実施例４５
３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−１％メタノール）により、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.06 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.32 (1H, d, J= 9.9 Hz), 6.23 (1H, s), 7.24-7.31 (2H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J=9.0 Hz, J=2.1 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 10.14 (1H, s).
【０１１５】
実施例４６
２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ）］−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−メトキシエチルフェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−１％メタノール）により、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.71 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.21 (3H, s), 3.45 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.94 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.17 (1H, d, J= 9.5 Hz), 6.20 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.8 Hz), 10.16 (1H, s).
【０１１６】
実施例４７
３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）プロピオンアミド
ａ）２−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アクリルアミド
２−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アクリルアミドを、２−メチル−３−ニトロアニリンおよびメタクリロイルクロライドから出発して、実施例１ａに記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.97 (3H, s), 2.23 (3H, s), 5.56 (1H, s), 5.90 (1H, s), 7.40-7.46 (1H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 9.71 (1H, s).
【０１１７】
ｂ）２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（２−メチル−３−ニトロフェニル）アミド
２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（２−メチル−３−ニトロフェニル）アミドを、２−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アクリルアミドから出発して、実施例１ｂに記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.54 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.99 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.09 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 9.47 (1H, s).
【０１１８】
ｃ）３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−フルオロフェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（２−メチル−３−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−１％メタノール）により、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.44 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.96 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.17 (1H, d, J= 9.5 Hz), 6.14 (1H, s), 6.93-6.97 (2H, m), 7.08-7.13 (2H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 7.66-7.68 (1H, m), 7.72-7.75 (1H, m), 9.72 (1H, s).
【０１１９】
実施例４８
３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、３−クロロ−４−フルオロフェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（２−メチル−３−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−１％メタノール）により、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.44 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.99 (1H, d, J=9.8 Hz), 4.23 (1H, d, J= 9.8 Hz), 6.15 (1H, s), 6.92-6.97 (1H, m), 7.17-7.20 (1H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 7.66-7.69 (1H, m), 7.72-7.75 (1H, m), 9.72 (1H, s).
【０１２０】
実施例４９
２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−メトキシエチルフェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（２−メチル−３−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−２％メタノール）により、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.44 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.22 (3H, s), 3.47 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.94 (1H, d, J=9.4 Hz), 4.15 (1H, d, J= 9.4 Hz), 6.11 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.12 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.41-7.45 (1H, m), 7.65-7.68 (1H, m), 7.72-7.75 (1H, m), 9.71 (1H, s).
【０１２１】
実施例５０
｛２−フルオロ−４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−４−ニトロフェニルカルバモイル）プロポキシ］−フェニル｝−カルバミン酸エチルエステル
ａ）（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−カルバミン酸エチルエステル
クロロ蟻酸エチルエステル（０．３７ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）を、２ｍｌの１０％ＮａＯＨ中の４−アミノ−３−フルオロフェノール（０．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液中に攪拌下添加した。反応混合物を、８０℃で３０分間加熱した。冷却後、溶液を塩酸で酸性にして、生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.06 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.53-6.59 (2H, m), 7.16-7.21 (1H, m), 8.79 (1H, s), 9.72 (1H, s).
【０１２２】
ｂ）｛２−フルオロ−４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−４−ニトロフェニルカルバモイル）プロポキシ］−フェニル｝−カルバミン酸エチルエステル
２−フルオロ−４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−４−ニトロフェニルカルバモイル）プロポキシ］−フェニル｝−カルバミン酸エチルエステルを、（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−カルバミン酸エチルエステルおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−１．８％メタノール）により、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J=9.7 Hz), 4.07 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.22 (1H, d, J= 9.7 Hz), 6.21 (1H, s), 6.71-6.73 (1H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.86-8.05 (3H, m), 8.95 (1H, s), 10.12 (1H, s).
【０１２３】
実施例５１
３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル）−２−メチルプロピオンアミド
ａ）（５−アミノ−２−ニトロフェニル）メタノール
５０ｍｌのボランＴＨＦ錯体（borane-tetrahydrofuran complex）（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を、４０ｍｌテトラヒドロフラン中の５−アミノ−２−ニトロ安息香酸（３．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液中に添加した。混合物を１時間還流下で加熱した。通常の仕上げ（workup）で生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 4.79 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.37 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.48 (1H, dd, J=9.0 Hz, J=2.5 Hz), 6.68 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.94 (1H, d, J=9.0 Hz).
【０１２４】
ｂ）Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル）−２−メチルアクリルアミド
Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル）−２−メチルアクリルアミドを、（５−アミノ−２−ニトロフェニル）メタノールおよびメタクリロイルクロライドから出発して、実施例１ａに記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.97 (3H, s), 4.85 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.56 (1H, t, J=5.2 Hz), 5.61 (1H, s), 5.90 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J=9.0 Hz, J=2.1 Hz), 8.11 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J=2.1 Hz), 10.32 (1H, s).
【０１２５】
ｃ）２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル）アミド
２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル）アミドを、Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル）−２−メチルアクリルアミドから出発して、実施例１ｂに記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.55 (3H, s), 2.98 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.07 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.82 (2H, d, J=5.3 Hz), 5.53 (1H, t, J=5.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J=8.9 Hz, J=2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.24 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.99 (1H, s).
【０１２６】
ｄ）３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル）−２−メチルプロピオンアミド
３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル）−２−メチルプロピオンアミドを、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−６．６％メタノール）により、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.45 (3H, s), 4.13 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.38 (1H, d, J= 10.0 Hz), 4.83 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.51 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.25 (1H, s), 6.94-6.98 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.77-7.82 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J=9.0 Hz, J=2.4 Hz), 8.09 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.34 (1H, d, J=2.4 Hz), 10.24 (1H, s).
【０１２７】
実施例５２
３−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
２ｍｌのアセトニトリル中の２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミド（０．２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（０．１８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および過塩素酸ナトリウム（０．２１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間還流下で沸騰させた。反応混合物の仕上げ後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−１％メタノール）により、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.41 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J=12.7 Hz, J=4.6 Hz), 3.41 (1H, dd, J= 12.7 Hz, J=7.7 Hz), 5.26 (1H, m), 6.02 (1H, s), 6.62-6.66 (2H, m), 6.84-6.89 (2H, m), 7.79-7.83 (2H, m), 8.02 (1H, d, J=8.9 Hz), 9.99 (1H, s).
【０１２８】
実施例５３
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）プロピオンアミドを、４−（トリフルオロメチル）アニリンおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例５２に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−１．５％メタノール）により、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.42 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.23 (1H, dd, J=13.3 Hz, J=5.0 Hz), 3.51 (1H, dd, J= 13.3 Hz, J=7.0 Hz), 6.06 (1H, s), 6.18 (1H, m), 6.77 (2H, d, J=8.4 Hz)), 7.31 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.79-7.83 (2H, m), 8.01 (1H, d, J=8.9 Hz), 10.02 (1H, s).
【０１２９】
実施例５４
２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、３−アミノ−６−メトキシベンゾトリフロライドおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例５２に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−１．５％メタノール）により、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.41 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J=13.0 Hz, J=4.8 Hz), 3.45 (1H, dd, J=13.0 Hz, J=7.7 Hz), 3.71 (3H, s), 5.42 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J=8.9 Hz, J=2.7 Hz), 6.92 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.9 Hz, J=2.3 Hz), 7.81 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.00 (1H, d, J=8.9 Hz), 9.98 (1H, s).
【０１３０】
実施例５５
３−（４−シアノフェニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（４−シアノフェニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−アミノベンゾニトリルおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例５２に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−５％メタノール）により、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.41 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J=13.5 Hz, J=5.3 Hz), 3.52 (1H, dd, J= 13.5 Hz, J=7.0 Hz), 6.08 (1H, s), 6.53 (1H, m), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz)), 7.39 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.79-7.83 (2H, m), 8.01 (1H, d, J=8.9 Hz), 10.02 (1H, s).
【０１３１】
実施例５６
３−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−アミノ−２−クロロベンゾニトリルおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例５２に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−３％メタノール）により、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.40 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.27 (1H, dd, J=13.8 Hz, J=5.5 Hz), 3.55 (1H, dd, J=13.8 Hz, J=6.9 Hz), 6.12 (1H, s), 6.72 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=2.2 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.95-6.98 (1H, m), 7.46 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.9 Hz, J=2.3 Hz), 7.83 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.9 Hz), 10.05 (1H, s).
【０１３２】
実施例５７
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（ピリジン−３−イロキソ）プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（ピリジン−３−イロキソ）プロピオンアミドを、３−ヒドロキシピリジンおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−９％メタノール）により、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.45 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.06 (1H, d, J=9.8 Hz), 4.31 (1H, d, J= 9.8 Hz), 6.26 (1H, s), 7.28-7.32 (1H, m), 7.38-7.41 (1H, m), 7.87-7.93 (2H, m), 8.03 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.15-8.17 (1H, m), 8.26 (1H, d, J=2.4 Hz), 10.15 (1H, s).
【０１３３】
実施例５８
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（ピリジン−４−イロキソ）プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（ピリジン−４−イロキソ）プロピオンアミドを、４−ヒドロキシピリジンおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−７％メタノール）により、精製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.62 (3H, s), 2.63 (3H, s), 4.08 (1H, d, J=9.2 Hz), 4.46 (1H, d, J= 9.2 Hz), 6.79 (2H, d, J=5.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.66 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.35 (2H, d, J=5.1 Hz), 9.14 (1H, s).
【０１３４】
実施例５９
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（ピリジン−２−イロキソ）プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（ピリジン−２−イロキソ）プロピオンアミドを、２−ヒドロキシピリジンおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−２％メタノール）により、精製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.53 (3H, s), 2.61 (3H, s), 4.58 (1H, d, J=12.3 Hz), 4.72 (1H, d, J= 12.3 Hz), 6.87 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.00 (1H, t, J=6.1 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.64-7.69 (2H, m), 7.81 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.11 (1H, d, J=5.0 Hz), 9.33 (1H, s).
【０１３５】
実施例６０
３−（２−クロロピリジン−３−イロキソ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（２−クロロピリジン−３−イロキソ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−２％メタノール）により、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.47 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.18 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.31 (1H, d, J= 9.9 Hz), 6.28 (1H, s), 7.35-7.39 (1H, m), 7.63 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.77-7.97 (3H, m), 8.04 (1H, d, J=8.9 Hz), 10.13 (1H, s).
【０１３６】
実施例６１
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド
ａ）Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチルアクリルアミド
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチルアクリルアミドを、４−フルオロ−３−メチルアニリンおよびメタクリロイルクロライドから出発して、実施例１ａに記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.94 (3H, s), 2.21 (3H, s), 5.50 (1H, s), 5.78 (1H, s), 7.05-7.10 (1H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.57-7.59 (1H, m), 9.75 (1H, s).
【０１３７】
ｂ）２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミド
２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミドは、Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチルアクリルアミドから出発して、実施例１ｂに記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.52 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.94 (1H, d, J=5.3 Hz), 2.99 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.02-7.07 (1H, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.56-7.59 (1H, m), 9.40 (1H, s).
【０１３８】
ｃ）Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドを、４−フルオロフェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−１．４％メタノール）により、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.40 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.92 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.17 (1H, d, J= 9.5 Hz), 6.03 (1H, s), 6.91-6.95 (2H, m), 7.03-7.10 (3H, m), 7.53-7.57 (1H, m), 7.66-7.68 (1H, m), 9.62 (1H, s).
【０１３９】
実施例６２
３−（４−アセチルアミノフェノキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド
３−（４−アセチルアミノフェノキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドを、４−アセトアミドフェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アミドから出発して、実施例６１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.40 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.90 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.15 (1H, d, J= 9.5 Hz), 6.03 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.03-7.08 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.54-7.57 (1H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 9.62 (1H, s), 9.75 (1H,s).
【０１４０】
実施例６３
３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルおよび２−メトキシオキシラン−２−カルボン酸（２−メチル−３−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−１．２％メタノール）により、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.13 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.39 (1H, d, J= 10.1 Hz), 6.29 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.84-7.91 (3H, m), 8.03 (1H, d, J=8.9 Hz), 10.15 (1H, s).
【０１４１】
実施例６４
３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
ａ）２−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）アクリルアミド
２−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）アクリルアミドを、２−メチル−４−ニトロアニリンおよびメタクリロイルクロライドから出発して、実施例１ａに記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.98 (3H, s), 2.34 (3H, s), 5.59 (1H, s), 5.91 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.07 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=2.7 Hz), 8.15 (1H, d, J=2.6 Hz), 9.53 (1H, s).
【０１４２】
ｂ）２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（２−メチル−４−ニトロフェニル）アミド
２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（２−メチル−４−ニトロフェニル）アミドを、２−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）アクリルアミドから出発して、実施例１ｂに記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.55 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.03 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.15 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.86 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.08 (1H, dd, J=8.9 Hz, J=2.6 Hz), 8.15 (1H, d, J=2.5 Hz), 9.13 (1H, s).
【０１４３】
ｃ）３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（２−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−１．３％メタノール）により、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.46 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.13 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.37 (1H, d, J= 10.1 Hz), 6.51 (1H, s), 6.95-6.98 (1H, m), 7.17-7.21 (1H, m), 7.78-7.83 (1H, m), 8.05-8.12 (2H, m), 8.18 (1H, d, J=2.3 Hz), 9.57 (1H, s).
【０１４４】
実施例６５
３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（２−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例６４ｃに記載したように調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−１．３％メタノール）により、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.46 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.15 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.39 (1H, d, J= 10.1 Hz), 6.51 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=2.4 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.86 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.05-8.12 (2H, m), 8.18 (1H, d, J=2.3 Hz), 9.56 (1H, s).
【０１４５】
実施例６６
３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−ホルミル−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド
３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル）−２−メチルプロピオンアミド（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させ、酸化マンガン（ＩＶ）（０．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で４８時間攪拌した。固体の酸化物をろ過して除去し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン−３％メタノール）により、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.45 (3H, s), 4.13 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.38 (1H, d, J= 10.0 Hz), 6.32 (1H, s), 6.94-6.97 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.77-7.82 (1H, m), 8.18-8.24 (2H, m), 8.36 (1H, d, J=2.1 Hz), 10.28 (1H, s), 10.55 (1H, s).
【０１４６】
実施例６７
３−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
ａ）［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］ジメチルアミン
ジメチルフォルムアミド（１５ｍｌ）中の４−ベンジルオキシフェノール（２．８９ｇ、０．０１４４３ｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）エチルクロライド塩酸塩（２．３２ｇ、０．０１６１１ｍｏｌ）を、ジメチルフォルムアミド（５ｍｌ）中の鉱油に分散させた５５〜６５％水素化ナトリウム（０．０３３ｍｏｌ）中に、少しずつ０℃で添加した。その後、９０℃に加温して、１．５時間攪拌を継続した。冷却した混合物を、水中に注いだ。得られた混合物を、トルエンで抽出した。合わせた抽出物を、２．５ＭのＮａＯＨと水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。トルエンを蒸発させ、残りの生成物を、そのまま、次の工程に使用した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 2.20 (6H, s), 2.58 (2H, t, ³J = 5.9 Hz), 3.96 (2H, t, ³J = 5.9 Hz), 5.03 (2H, s), 6.85 (2H, d, ³J = 9.3 Hz), 6.92 (2H, d, ³J = 9.3 Hz), 7.30-7.44 (5H, m).
【０１４７】
ｂ）４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェノール
６Ｍ塩酸（６７ｍｌ）とエタノール（３３．５ｍｌ）の混合物中の［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］ジメチルアミン（３．３６ｇ、０．０１２３８ｍｏｌ）の溶液を攪拌下６．５時間還流させた。エタノールを蒸発させて、２．５ＭのＮａＯＨでｐＨを８に調節した。生成物を酢酸エチル中に抽出した。抽出物を、水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を得て、これを、勾配溶離液として、ヘプタン／酢酸エチル（９：１〜６：４）使用して、シリカゲル上、フラッシュクロマトグラフィにより精製した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 2.20 (6H, s), 2.57 (2H, t, ³J = 5.9 Hz), 3.92 (2H, t, ³J = 5.9 Hz), 6.65 (2H, d, ³J = 9.1 Hz), 6.74 (2H, d, ³J = 9.0 Hz), 8.85 (1H, s, -OH).
【０１４８】
ｃ）３−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。生成物を、ｐＨ８で抽出した。粗生成物を、勾配溶離液として、ジクロロメタン／メタノール（メタノール ０〜２０％）を使用して、フラッシュクロマトグラフィにより精製した。トルエンから結晶化させた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.42 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.53 (3H, s), 2.57 (2H, t, ³J = 5.8 Hz), 3.90 (1H, d, ²J_gem = 9.6 Hz), 3.95 (2H, t, ³J = 5.9 Hz), 4.14 (1H, d, ²J_gem = 9.5 Hz), 6.18 (1H, s, -OH ), 6.83 (4H, s), 7.88 (1H, dd, ³J = 9.0 Hz, ⁴J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, ⁴J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), 10.14 (1H, s, -NHCO-).
【０１４９】
実施例６８
３−（４−シアノメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（４−シアノメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−ヒドロキシベンジルシアナイドおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。粗生成物を、勾配溶離液として、ヘプタン／酢酸エチル（９：１〜７：３）を使用して、フラッシュクロマトグラフィにより精製した。トルエンから結晶化させた。融点１４３〜１４５℃。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.92 (2H, s), 3.98 (1H, d, ²J_gem = 9.7 Hz), 4.21 (1H, d, ²J_gem = 9.7 Hz), 6.17 (1H, broad s, -OH), 6.94 (2H, d, ³J = 8.7 Hz), 7.23 (2H, d, ³J = 8.7 Hz), 7.87 (1H, dd, ³J = 9.0 Hz, ⁴J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, s), 8.03 (1H, d, ³J = 8.9 Hz), 10.09 (1H, broad s, -NHCO-).
【０１５０】
実施例６９
３−［４−（２−クロロエチル）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−［４−（２−クロロエチル）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドは、４−（２−クロロエチル）フェノール（A. C. Spivey et al. J. Org. Chem. 65 (2000) 5253; P. G. Baraldi et al. J. Med. Chem. 45 (2002) 115）および２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。粗生成物を、最初は、勾配溶離液として、ヘプタン／酢酸エチル（９：１〜８：２）を使用して、その後は、ジクロロメタンのみを使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、２度精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.93 (2H, t, ³J = 7.1 Hz), 3.77 (2H, t, ³J = 7.1 Hz), 3.95 (1H, d, ²J_gem = 9.6 Hz), 4.19 (1H, d, ²J_gem = 9.6 Hz), about 6.2 (1H, broad s, -OH), 6.85 (2H, d, ³J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, ³J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, dd, ³J = 9.0 Hz, ⁴J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, ⁴J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), about 10.2 (1H, broad s, -NHCO-).
【０１５１】
実施例７０
２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−ヒドロキシベンジルアルコールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。粗生成物を、勾配溶離液として、ヘプタン／酢酸エチル（９５：５〜２５：７５）を使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.95 (1H, d, ²J_gem = 9.6 Hz), 4.18 (1H, d, ²J_gem = 9.6 Hz), 4.39 (2H, d, ³J = 5.3 Hz), 5.05 (1H, t, ³J = 5.7 Hz), 6.22 (1H, s, -OH), 6.86 (2H, d, ³J = 8.6 Hz), 7.19 (2H, d, ³J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, dd, ³J = 9.0 Hz, ⁴J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, ⁴J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), 10.16 (1H, s, -NHCO-).
【０１５２】
実施例７１
２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、ハイドロキノンおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。粗生成物を、勾配溶離液として、ヘプタン／酢酸エチル（９：１〜６：４）を使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.40 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.86 (1H, d, ²J_gem = 9.4 Hz), 4.10 (1H, d, ²J_gem = 9.4 Hz), 5.76 (1H, broad s, -OH), 6.63 (2H, d, ³J = 9.0 Hz), 6.73 (2H, d, ³J = 9.0 Hz), 7.88 (1H, dd, ³J = 9.0 Hz, ⁴J = 2.4 Hz), 7.93 (1H, d, ⁴J = 2.1 Hz), 8.04 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), 8.92 (1H, broad s, ArOH), 10.13 (1H, broad s, -NHCO-).
【０１５３】
実施例７２
３−（３−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（３−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、３−シアノフェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。粗生成物を、勾配溶離液として、ヘプタン／酢酸エチルを使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。トルエンから結晶化。融点１０７〜１１０℃。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.06 (1H, d, ²J_gem = 10.0 Hz), 4.31 (1H, d, ²J_gem = 9.9 Hz), about 6.3 (1H, broad s, -OH), 7.27 (1H, m), 7.38 (1H, dt, ³J = 7.5 Hz, ⁴J = 1.3 Hz), 7.43 (1H, m), 7.46 (1H, t, ³J = 7.8 Hz), 7.87 (1H, dd, ³J = 9.0 Hz, ⁴J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, ⁴J = 9.0 Hz, ⁴J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), about 10.1 (1H, broad s, -NHCO-).
【０１５４】
実施例７３
３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。粗生成物を、勾配溶離液として、ヘプタン／酢酸エチルを使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。トルエン／ヘプタンから結晶化。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.15 (1H, d, ²J_gem = 10.0 Hz), 4.37 (1H, d, ²J_gem = 10.0 Hz), 6.26 (1H, broad s, -OH), 7.12 (1H, s), 7.19 7.22 (2H, m), 7.87 (1H, dd, ³J = 8.9 Hz, ⁴J = 2.3 Hz), 7.92 (1H, d, ⁴J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, broad s, -NHCO-).
【０１５５】
実施例７４
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、３，５−ジフルオロフェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。粗生成物を、勾配溶離液として、ヘプタン／酢酸エチル（９５：５〜７０：３０）を使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。トルエンから結晶化。融点１０４〜１０６℃。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.01 (1H, d, ²J_gem = 9.9 Hz), 4.27 (1H, d, ²J_gem = 9.8 Hz), about 6.3 (1H, broad s, -OH), 6.71 (2H, dd, ³J_HF = 9.5 Hz, ⁴J_HH = 2.1 Hz), 6.76 (1H, tt, ³J_HF = 9.4 Hz, ⁴J_HH = 2.3 Hz), 7.87 (1H, dd, ³J = 9.0 Hz, ⁴J = 2.4 Hz), 7.92 (1H, d, ⁴J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), about 10.1 (1H, broad s, -NHCO-).
【０１５６】
実施例７５
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、２，３−ジフルオロフェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。粗生成物を、最初は、溶離液として、ヘプタン／酢酸エチル（８：２）を使用して、その後は、ジクロロメタンを使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、２度精製した。ヘプタン中で粉砕。融点６８〜７３℃。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.11 (1H, d, ²J_gem = 9.9 Hz), 4.31 (1H, d, ²J_gem = 9.8 Hz), 6.28 (1H, s, -OH), 6.93 7.14 (3H, m), 7.86 (1H, dd, ³J = 8.9 Hz, ⁴J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, ⁴J = 2.1 Hz), 8.03 (1H, d, ³J = 8.9 Hz), 10.15 (1H, s, -NHCO-).
【０１５７】
実施例７６
３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、２，６−ジフルオロフェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。粗生成物を、勾配溶離液として、ヘプタン／酢酸エチル（９：１〜７：３）を使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.40 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.16 (1H, d, ²J_gem = 10.0 Hz), 4.31 (1H, d, ²J_gem = 10.0 Hz), 6.18 (1H, broad s, -OH), 7.06 7.12 (3H, m), 7.86 (1H, dd, ³J = 8.9 Hz, ⁴J = 2.3 Hz), 7.88 (1H, d, ⁴J = 2.3 Hz), 8.04 (1H, d, ³J = 8.8 Hz), 10.08 (1H, broad s, -NHCO-)
【０１５８】
実施例７７
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピオンアミドを、３−ヒドロキシベンゾトリフルオライドおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。粗生成物を、勾配溶離液として、ヘプタン／酢酸エチル（９：１〜５：５）を使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。ジクロロメタン／エタノール／ヘプタンから結晶化。融点８４〜８７℃。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.45 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.07 (1H, d, ²J_gem = 9.8 Hz), 4.33 (1H, d, ²J_gem = 9.8 Hz), 6.25 (1H, broad s, -OH), 7.23 (1H, s), 7.24 (1H, d, ³J = 6.7 Hz,), 7.28 (1H, d, ³J = 7.7 Hz,), 7.50 (1H, t, ³J = 8.3 Hz,), 7.88 (1H, dd, ³J = 8.9 Hz, ⁴J = 2.3 Hz), 7.92 (1H, d, ⁴J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, broad s, -NHCO-).
【０１５９】
実施例７８
３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、３，５−ジクロロフェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。粗生成物を、溶離液として、ヘプタン／酢酸エチル（９：１）を使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。トルエンから結晶化。融点１４１〜１４３℃。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.05 (1H, d, ²J_gem = 10.1 Hz), 4.31 (1H, d, ²J_gem = 10.1 Hz), about 6.2 (1H, broad s, -OH), 7.04 (2H, distorted d, ⁴J = 1.9 Hz), 7.13 (1H, distorted t, ⁴J = 1.7 Hz), 7.87 (1H, d, ³J = 8.9 Hz), 7.92 (1H, s), 8.04 (1H, d, ³J = 8.90 Hz), about 10.1 (1H, broad s, -NHCO-).
【０１６０】
実施例７９
３−［４−（３−クロロプロピル）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
ａ）４−（３−クロロプロピル）フェノール
３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノール（０．９７ｇ、０．００６３７４ｍｏｌ）および濃塩酸（２０ｍｌ）を、１００℃で１４時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、真空で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル ９：１）による精製で、純粋な生成物（０．９８ｇ、９０％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.95 (2H, quintet, ³J = 7.0 Hz), 2.59 (2H, t, ³J = 7.5 Hz), 3.58 (2H, t, ³J = 6.5 Hz), 6.67 (2H, d, ³J = 8.2 Hz), 6.99 (2H, d, ³J = 8.2 Hz), 9.15 (1H, s, -OH).
【０１６１】
ｂ）３−［４−（３−クロロプロピル）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−［４−（３−クロロプロピル）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−（３−クロロプロピル）フェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。フラッシュクロマトグラフィ（溶離液として、第１回は、ジクロロメタン、そしてその後、ヘプタン／酢酸エチル＝９：１）による２回の精製で、純粋な生成物を得た。融点１１０〜１１２℃。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 1.95 (2H, quintet, ³J = 7.0 Hz), 2.53 (3H, s), 2.62 (2H, t, ³J = 7.4 Hz), 3.58 (2H, t, ³J = 6.5 Hz), 3.95 (1H, d, ²J_gem = 9.6 Hz), 4.18 (1H, d, ²J_gem = 9.5 Hz), 6.15 (1H, broad s, -OH), 6.84 (2H, d, ³J = 8.5 Hz), 7.10 (2H, d, ³J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, ³J = 9.1 Hz), 7.93 (1H, s), 8.03 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), 10.14 (1H, broad s, -NHCO-).
【０１６２】
実施例８０
３−［４−（２−クロロエトキシ）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−［４−（２−クロロエトキシ）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−（２−クロロエトキシ）フェノール（H H. K. A. C. Coolen et al., Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 114(2) (1995) 65）および２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。ヘプタン／酢酸エチル（７５：２５）を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。融点１３１〜１３３℃。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.88-3.93 (3H, m), 4.14-4.18 (3H, m), about 6.2 (1H, broad s, -OH), 6.86 (4H, s), 7.88 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), 7.92 (1H, s), 8.04 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), about 10.1 (1H, broad s, -NHCO-).
【０１６３】
実施例８１
２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシメチルフェノキシ） −２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシメチルフェノキシ） −２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−（メトキシメチル）フェノール（J. M. Saa et al., J. Org. Chem. 53 (1988) 4263; D. R. Dimmel and D. Shepard, J. Org. Chem. 47 (1982) 22）および２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。粗生成物を（ジクロロメタン／メタノール ９９：１）、勾配溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（９：１〜７：３）、ジクロロメタン／メタノール（９９．５：０．５））を使用して、数回フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.97 (1H, d, ²J_gem = 9.6 Hz), 4.20 (1H, d, ²J_gem = 9.5 Hz), 4.30 (2H, s), 6.19 (1H, broad s, -OH), 6.89 (2H, d, ³J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, ³J = 8.2 Hz), 7.88 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.04 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, broad s, -NHCO-).
【０１６４】
実施例８２
３−［４−（２−フルオロエチル）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂３ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドキシエチル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド（実施例２０で調製したもの、３００ｍｇ、０．０００８０１２ｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）中のデオキソ・フルオル（登録商標）（１９５ｍｇ、０．０００８８１３ｍｏｌ）を用いて、−１５℃〜−１０℃で処理した。この溶液を０℃で２時間、その後室温で３日間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水洗し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタンを溶離液として用いて、フラッシュクロマトグラフィにより精製した。トルエンからの結晶化により、純粋な結晶として、目的の化合物を得た。融点１０２〜１０５℃。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.88 (2H, dt, ³J_HF = 24.4 Hz, ³J = 6.4 Hz), 3.95 (1H, d, ²J_gem = 9.8 Hz), 4.18 (1H, d, ²J_gem = 9.5 Hz), 4.56 (2H, dt, ²J_HF = 47.4 Hz, ³J = 6.4 Hz), 6.18 (1H, broad s, -OH), 6.85 (2H, d, ³J = 8.5 Hz), 7.15 (2H, d, ³J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.03 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, broad s, -NHCO-).
【０１６５】
実施例８３
３−（４−フルオロメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（６．５ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド（実施例７０で調製したもの、９５０ｍｇ、０．００２６３６ｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ）中のデオキソ・フルオル（登録商標）（８７５ｍｇ、０．００３９５４モル）を用いて、−７６℃で処理した。この溶液を、−１０℃で３時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水洗し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル（９：１〜５：５）を勾配溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。ジクロロメタン／ヘプタンからの結晶化により、目的の化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.00 (1H, d, ²J_gem = 9.7 Hz), 4.24 (1H, d, ²J_gem = 9.6 Hz), 5.30 (2H, d, ²J_HF = 48.6 Hz), 6.21 (1H, s, -OH), 6.95 (2H, d, ³J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, ³J = 8.6 Hz), 7.84 (1H, dd, ³J = 9.0 Hz, ⁴J = 2.0 Hz), 7.93 (1H, broad s), 8.03 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), 10.14 (1H, s, -NHCO-).
【０１６６】
実施例８４
３−［４−（２−ブロモエチル）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
ａ）４−（２−ブロモエチル）フェノール
（４−ヒドロキシフェネチル）アルコール（１．５０ｇ、０．０１０８６ｍｏｌ）および４８重量％臭化水素酸（１０ｍｌ）を、１００℃で１．５時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、真空で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル９：１）による精製で、純粋な生成物（２．０１ｇ．９２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 2.99 (2H, t, ³J = 7.4 Hz), 3.63 (2H, t, ³J = 7.4 Hz), 6.68 (2H, d, ³J = 8.5 Hz), 7.05 (2H, d, ³J = 8.3 Hz), 9.24 (1H, s, -OH).
【０１６７】
ｂ）３−［４−（２−ブロモエチル）フェノキシ］ −２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−［４−（２−ブロモエチル）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−（２−ブロモエチル）フェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール ９９：１）または、トルエン／メタノール ９９．５：０．５）による精製で、不純な生成物を得た。最終生成物は、分取ＨＰＬＣにより得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.59 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.10 (2H, t, ³J = 7.5 Hz), about 3.5 (-OH), 3.52 (2H, t, ³J = 7.4 Hz), 3.98 (1H, d, ²J_gem = 9.0 Hz), 4.44 (1H, d, ²J_gem = 9.0 Hz), 6.87 (2H, d, ³J = 8.6 Hz), 7.13 (2H, d, ³J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, dd, ³J = 8.9 Hz, ⁴J = 2.3 Hz), 7.65 (1H, d, ⁴J = 2.2 Hz), 8.06 (1H, d, ³J = 8.9 Hz), 9.00 (1H, s, -NHCO-).
【０１６８】
実施例８５
２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヨードエチル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
ａ）４−（２−ヨードエチル）フェノール
トリフェニルホスフィン（Triphenyphosphine）（１．５７ｇ、０．００６ｍｏｌ）およびイミダゾール（０．４１ｇ、０．００６ｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）に添加した。イミダゾールが、溶液になったとき、ヨウ素（１．５２ｇ、０．００６ｍｏｌ）を添加した。ヨウ化水素イミダゾールの沈殿後、（４−ヒドロキシフェネチル）アルコール（０．６９ｇ、０．００５ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。水を添加後、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、真空で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（勾配溶離液として、ヘプタン／酢酸エチル ９：１〜６：４）による精製で、純粋な生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 2.99 (2H, t, ³J = 7.6 Hz), 3.38 (2H, t, ³J = 7.6 Hz), 6.68 (2H, d, ³J = 8.5 Hz), 7.03 (2H, d, ³J = 8.5 Hz), 9.24 (1H, s, -OH).
【０１６９】
ｂ）２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヨードエチル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヨードエチル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−（２−ヨードエチル）フェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ（勾配溶離液として、ヘプタン／酢酸エチル ９：１〜６：４）による精製で、不純な生成物を得た。最終生成物は、分取ＨＰＬＣにより得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.03 (2H, t, ³J = 7.4 Hz), 3.40 (2H, t, ³J = 7.4 Hz), 3.96 (1H, d, ²J_gem = 9.6 Hz), 4.19 (1H, d, ²J_gem = 9.6 Hz), 6.17 (1H, s, -OH), 6.85 (2H, d, ³J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, ³J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, dd, ³J = 9.0 Hz, ⁴J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, ⁴J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, s, -NHCO-).
【０１７０】
実施例８６
３−［４−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
ａ）４−（２−ブロモエトキシ）フェノール
炭酸カリウム（７．５３ｇ、０．０５４４８ｍｏｌ）を、ハイドロキノン（２．００ｇ、０．０１８１６ｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（３．３９ｇ、０．０１８０５ｍｏｌ）のアセトン溶液（５０ｍｌ）に添加した。混合物を、窒素下で６時間還流して、加熱した。得られた混合物をろ過し、水を添加し、ｐＨを２〜３に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。勾配溶離液として、ヘプタン／酢酸エチル（９５：５〜７０：３０）を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製して、純粋な目的の化合物を、白色結晶として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 3.74 (2H, t, ³J = 5.5 Hz), 4.19 (2H, t, ³J = 5.5 Hz), 6.67 (2H, d, ³J = 8.9 Hz), 6.78 (2H, d, ³J = 8.9 Hz), 8.95 (1H, s, -OH).
【０１７１】
ｂ）３−［４−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−［４−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−（２−ブロモエトキシ）フェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。勾配溶離液として、ヘプタン／酢酸エチル（９：１〜６：４）を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。目的の化合物は、ジクロロメタンから結晶化した。融点１３５〜１３８℃。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.75 (2H, t, ³J = 5.5 Hz), 3.92 (1H, d, ²J_gem = 9.6 Hz), 4.15 (1H, d, ²J_gem = 9.5 Hz), 4.23 (2H, t, ³J = 5.4 Hz), 6.16 (1H, broad s, -OH), 6.86 (4H, s), 7.88 (1H, dd, ³J = 9.0 Hz, ⁴J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, d, ⁴J = 1.7 Hz), 8.04 (1H, d, ³J = 8.9 Hz), 10.12 (1H, broad s, -NHCO-).
【０１７２】
実施例８７
３−［４−（２−クロロエチル）−３−フルオロフェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
ａ）３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、２２ｍｌ、０．０２２００ｍｏｌ）を、乾燥したＴＨＦ（４０ｍｌ）中の（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（Ｐ．Ｃベランガー．ベランガー他、欧州特許第１０６５６５号Ｂ１（Ｐ． Ｃ． Ｂｅｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＥＰ１０６５６５Ｂ１）、２．２７ｇ、０．０１１４５ｍｏｌ）の溶液中に、窒素下−１０℃で滴下し、得られた溶液を、−１０℃で２時間攪拌した。水を添加して、生成物を酢酸エチルへ抽出した。合わせた抽出物を水洗し、乾燥し、真空で蒸発させ、生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 2.62 (2H, t, ³J = 7.2 Hz), 3.50 (2H, m), 4.63 (1H, t, ³J = 5.4 Hz, -CH₂OH), 6.47-6.53 (2H, m), 7.06 (1H, t, ³J_HH = ⁴J_HF = 8.5 Hz), 9.60 (1H, s, ArOH).
【０１７３】
ｂ）４−（２−クロロエチル）−３−フルオロフェノール
４−（２−クロロエチル）−３−フルオロフェノールを、３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェノールから、実施例７４ａに記載されたように調整した。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル（８５：１５）を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 2.93 (2H, t, ³J = 7.1 Hz), 3.74 (2H, t, ³J = 7.1 Hz), 6.51-6.57 (2H, m), 7.13 (1H, t, ³J_HH = ⁴J_HF = 8.7 Hz), 9.75 (1H, s, ArOH).
【０１７４】
ｃ）３−［４−（２−クロロエチル）−３−フルオロフェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−［４−（２−クロロエチル）−３−フルオロフェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−（２−クロロエチル）−３−フルオロフェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。粗生成物を、ジクロロメタンを溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィにより、精製した。生成物は、ジクロロメタン／ヘプタンから結晶化した。最終生成物は、分取ＨＰＬＣにより得た。融点７７〜７９℃。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.97 (2H, t, ³J = 6.9 Hz), 3.76 (2H, t, ³J = 7.0 Hz), 3.98 (1H, d, ²J_gem = 9.8 Hz), 4.23 (1H, d, ²J_gem = 9.7 Hz), about 6.2 (1H, broad s, -OH), 6.73 (1H, dd, ³J = 8.5 Hz, ⁴J = 2.4 Hz), 6.80 (1H, dd, ³J_HF = 12.1 Hz, ⁴J_HH = 2.5 Hz), 7.24 (1H, t, ³J_HH = ⁴J_HF = 8.8 Hz), 7.87 (1H, dd, ³J = 9.0 Hz, ⁴J = 2.3 Hz),7.92 (1H, d, ⁴J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), about 10.1 (1H, broad s, -NHCO-).
【０１７５】
実施例８８
３−（４−シアノフェノキシ）−Ｎ−（３−エチル−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド
ａ）Ｎ−（３−エチル−４−ニトロフェニル）−２−メチルアクリルアミド
Ｎ−（３−エチル−４−ニトロフェニル）−２−メチルアクリルアミドを、３−エチル−４−ニトロフェニルアミン（Ｗ．フライデラーら、米国特許出願２００２／０１４６７３７Ａ１）およびメタクリロイルクロライドから出発して、実施例１ａに記載したように調製した。溶離液として、ヘプタン／酢酸エチル（９：１）を用いて、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.22 (3H, t, ³J = 7.4 Hz), 1.97 (3H, s), 2.87 (2H, q, ³J = 7.4 Hz), 5.62 (1H, s), 5.88 (1H, s), 7.81 (1H, dd, ³J = 8.9 Hz, ⁴J = 2.3 Hz), 7.83 (1H, d, ⁴J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, d, ³J = 8.8 Hz), 10.21 (1H, s, -NHCO-).
【０１７６】
ｂ）２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−エチル−４−ニトロフェニル）アミド
３−クロロパーオキシ安息香酸（１４．７１ｇ、０．０８５２４ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１８０ｍｌ）中のＮ−（３−エチル−４−ニトロフェニル）−２−メチルアクリルアミド（６．６８ｇ、０．０２８５２ｍｏｌ）と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（１４９ｍｇ）の溶液中に還流下添加した。５時間還流後、反応混合物を室温にまで放冷した。沈殿した３−クロロ安息香酸をろ過して、濾液を１ＭのＮａ₂ＣＯ₃と水で、３回抽出した。この有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。溶離液として、ジクロロメタンを用いて、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.20 (3H, t, ³J = 7.4 Hz), 1.55 (3H, s), 2.84 (2H, q, ³J = 7.4 Hz), 2.99 (1H, d, ²J_gem = 5.1 Hz), 3.06 (1H, d, ²J_gem = 5.1 Hz), 7.81 (1H, dd, ³J = 9.0 Hz, ⁴J = 2.3 Hz), 7.85 (1H, d, ⁴J = 2.2 Hz), 7.97 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), 9.88 (1H, s, -NHCO-).
【０１７７】
ｃ）３−（４−シアノフェノキシ）−Ｎ−（３−エチル−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド
３−（４−シアノフェノキシ）−Ｎ−（３−エチル−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドを、４−シアノフェノールおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−エチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。勾配溶離液として、ヘプタン／酢酸エチル（９：１〜６：４）を用いて、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.21 (3H, t, ³J = 7.4 Hz), 1.45 (3H, s), 2.86 (2H, q, ³J = 7.5 Hz), 4.09 (1H, d, ²J_gem = 9.9 Hz), 4.33 (1H, d, ²J_gem = 9.8 Hz), 6.26 (1H, broad s, -OH), 7.11 (2H, d, ³J = 8.8 Hz), 7.74 (2H, d, ³J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, d, ³J = 9.1 Hz), 7.94 (1H, s), 7.98 (1H, d, ³J = 8.9 Hz), 10.17 (1H, broad s, -NHCO-).
【０１７８】
実施例８９
３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−エチル−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド
３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−エチル−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドを、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルおよび２−メチルオキシラン−２−カルボン酸（３−エチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１ｃに記載したように調製した。勾配溶離液として、ヘプタン／酢酸エチルを用いて、２回、フラッシュクロマトグラフィにより、粗生成物を精製して、最終精製は、分取ＨＰＬＣで行った。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.21 (3H, t, ³J = 7.4 Hz), 1.44 (3H, s), 2.86 (2H, q, ³J = 7.5 Hz), 4.12 (1H, d, ²J_gem = 10.0 Hz), 4.38 (1H, d, ²J_gem = 10.0 Hz), 6.30 (1H, broad s, -OH), 6.96 (1H, dd, ³J = 8.7 Hz, ⁴J = 2.2 Hz), 7.18 (1H, dd, ³J_HF = 11.8 Hz, ⁴J_HH = 2.3 Hz), 7.80 (1H, t, ³J_HH = ⁴J_HF = 8.3 Hz), 7.89 (1H, dd, ³J = 8.9 Hz, ⁴J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, ⁴J = 2.3 Hz), 7.98 (1H, d, ³J = 9.0 Hz), 10.18 (1H, s, -NHCO-).
【０１７９】
実施例９０
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（３−メチル−４−ニトロフェニルアミノ）プロピオンアミド
２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（３−メチル−４−ニトロフェニルアミノ）プロピオンアミドを、１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−ニトロフェニル］−２−プロパンアミドから出発して、実施例５２に記載したように調製した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.62 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3,41 (1H, dd, J = 13.6 Hz, J = 6.0 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 13.6 Hz, J = 6.9 Hz), 4.81 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.46 (1H, d, 2.1 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, J = 2.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.96 (1H, s).
【０１８０】
実施例９１
３−［４−（３，３−ジメチルウレイド）−３−フルオロフェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
ａ）３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジメチル尿素
４−アミノ−３−フルオロフェノール（０．４７ｇ；３．０ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌの乾燥したＴＨＦ中に、窒素下で溶解させ、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバミルクロライド（０．２８ｍｌ；３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温まで加熱して、その後４時間還流した。反応物を再び０℃まで冷却し、０．２ｍｌの水を添加して、反応物をろ過した。母液を蒸発させ、２５ｍｌのＥｔＯＡｃ中に溶解させ、１０ｍｌの１Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃と１０ｍｌの水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：トルエン １：１）により、生成物を精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 2.88 (6H, s), 6.48-6.58 (2H, m), 7.02-7.10 (1H, m), 9.65 (1H, s).
【０１８１】
ｂ）３−［４−（３，３−ジメチルウレイド）−３−フルオロフェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−［４−（３，３−ジメチルウレイド）−３−フルオロフェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジメチル尿素および１，２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−ニトロフェニル］２−プロパンアミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.88 (6H, s), 3.96 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.25 (1H, s), 6.68 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 12.3 Hz, J = 2.7 Hz), 7.10-7.30 (1H, m), 7.86 (1H, s), 7.88 (1H, dd, J = 9.1 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, s).
【０１８２】
実施例９２
３−（３−フルオロ−４−メタンスルフォニルアミノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
ａ）Ｎ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタンスルフォンアミド
４−アミノ−３−フルオロフェノール（０．２５４ｇ；２．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの乾燥したピリジン中に、窒素下で溶解させ、０℃に冷却した。メチルスルフォニルクロライド（０．１７ｍｌ；２．１ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で３日間攪拌した。反応物を蒸発させ、２５ｍｌのトルエンを添加して、再び蒸発させた。トルエン蒸発を反復した。残渣を２５ｍｌのＥｔＯＡｃ中に溶解させ、２０ｍｌの水で洗浄し、蒸発させて、乾燥し、赤褐色の固体であるＮ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタンスルフォンアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 2.93 (3H, s), 6.56-6.66 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 9.0 Hz), 9.17 (1H, s), 9.98 (1H, s).
【０１８３】
ｂ）３−（３−フルオロ−４−メタンスルフォニルアミノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
３−（３−フルオロ−４−メタンスルフォニルアミノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを、４−アミノ−２−フルオロフェノールおよび１，２−エポキシ−２メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）アミドから出発して、実施例１に記載したように調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.24 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.25 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 12.1 Hz, J = 2.7 Hz), 7.23 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.29 (1H, s), 10.16 (1H, s).
【０１８４】
実施例９３
３−［４−（２−アミノアセチルアミノ）−３−フルオロフェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
ａ）（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルカルバモイル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸（＝Ｂｏｃ−グリシン）（０．２５６ｇ；２．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中に、窒素下で溶解させ、０℃に冷却した。ＤＣＣ（０．４１２ｇ；２．０ｍｍｏｌ）を添加して、室温まで加熱した。４−アミノ−３−フルオロフェノール（０．３５０ｇ；２．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中に添加し、続いて５ｍｌのＴＨＦを添加した。反応物を室温で２時間攪拌して、２時間還流し、室温で一晩攪拌した。反応物を蒸発させ、３０ｍｌのＥｔＯＡｃ中に溶解させ、ＤＣＣから形成された残渣（ＤＨＵ）を析出させるために、いくらかのヘプタンを添加した。沈殿物をろ過し、ヘプタンで洗浄した。母液を蒸発させ、１０ｍｌのＥｔＯＡｃ中に溶解させ、２ｍｌのトルエンを滴下して、沈殿を生成させた。ろ過後、濾液を蒸発させ、（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルカルバモイル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 1.39 (9H, s), 3.71 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.52-6.65 (2H, m), 7.00-7.07 (1H, m), 7.41-7.49 (1H, m), 9.34 (1H, s), 9.74 (1H, s).
【０１８５】
ｂ）（｛２−フルオロ−４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−４−ニトロフェニルカルバモイル）メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（｛２−フルオロ−４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−４−ニトロフェニルカルバモイル｝メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、［（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルカルバモイル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１、２−エポキシ−２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−ニトロフェニル］−２−プロパンアミドから、実施例１に記載されたように調整した。
【０１８６】
ｃ）３−［４−（２−アミノアセチルアミノ）−３−フルオロフェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
｛２−フルオロ−４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−４−ニトロフェニルカルバモイル｝メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６０ｇ；０．３ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中に、窒素下で溶解させ、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を滴下して、反応物を室温まで加熱して、続いて室温で２時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残渣を、２５ｍｌのＥｔＯＡｃ中に溶解させ、１０ｍｌの水で洗浄した。トルエン（２５ｍｌ）を添加して、注意深く蒸発乾固して、３−［４−（２−アミノアセチルアミノ）−３−フルオロフェノキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロピオンアミドを得た。1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.75-3.85 (2H, m), 3.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.24 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.25 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 13.0 Hz), 7.60-7.72 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.00-8.15 (4H, m), 10.05 (1H, s), 10.12 (1H, s).
【図面の簡単な説明】
【０１８７】
【図１】図１は、未成熟の雄のスプラーク・ダウリー・ラットの肛門挙筋、精嚢および腹側前立腺における本発明の化合物のアンドロゲン活性および同化活性を示している。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】

｛式中、Ｒ₁は、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、または−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＯ（ここでｎは、０〜６である）であり；
Ｒ₂は、ニトロ、シアノあるいはハロゲンであり；
Ｒ₃は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルまたはハロ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルであり；
Ｒ₄は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、ＣＯＲ₁₀またはＳＯ₂Ｒ₁₃であり；
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ａは、下記の基：
【化２】

〔式中、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、シアノ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、−ＮＨＣＯＲ₁₀、−Ｎ（ＣＯＲ₁₀）₂、−ＣＯＲ₁₁、−ＯＲ₁₂、−ＯＳＯ₂Ｒ₁₃、−ＳＯ₂Ｒ₁₄、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₁₃または−ＳＲ₁₅またはイミド環であり；または、Ｒ₅およびＲ₆、Ｒ₆およびＲ₇、Ｒ₇およびＲ₈、またはＲ₈およびＲ₉は、それらが結合している環原子のいずれかといっしょになって、縮合５〜７員環の脂肪族あるいは芳香族炭素環状環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３のヘテロ原子を含む縮合５〜７員ヘテロ環状環を形成している〕から選択される基であり、
Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、独立して、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、−Ｎ（Ｒ₁₆）₂または−ＯＲ₁₇であり；
Ｒ₁₂およびＲ₁₅は、独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、または−ＣＯＲ₁₈であり；
Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、独立して、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルまたは（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；
Ｒ₁₆およびＲ₁₇は、独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルまたは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；
Ｒ₁₈は、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；
Ｒ₁₉およびＲ₂₀は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルまたは（Ｃ₂−Ｃ₇）アルケニルである）であり；
および、上記のように定義した各アリールあるいは環残基は、置換されていてもよい｝
の化合物、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩およびエステル。
【請求項２】
前記Ｒ₄が水素であり、およびＲ₃がメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ＸがＯである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ₁がメチルまたはヒドロキシメチル、およびＲ₂がニトロまたはシアノである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、もしくは−ＮＨＣＯＲ₁₀であり、前記Ｒ₁₀は、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、ヒドロキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉の少なくとも１つが、ハロゲンである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉の少なくとも２つが、ハロゲン、シアノおよびアセトアミドよりなる群から選択される請求項６記載の化合物。
【請求項８】
薬学的に許容可能な担体とともに式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
ホルモン療法を必要とする患者に対して、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなるホルモン療法。
【請求項１０】
アンドロゲン受容体依存性の病気の治療または予防を必要とする患者に対して、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなるアンドロゲン受容体依存性の病気の治療または予防方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物の治療に有効な量を経口投与することからなる請求項９または１０記載の方法。

【図１】

【公表番号】特表２００７−５２０４２５（Ｐ２００７−５２０４２５Ａ）
【公表日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１６２３３（Ｐ２００６−５１６２３３）
【出願日】平成１６年６月２４日（２００４．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＩ２００４／０００３８７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００７９４
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（３０００４６０８３）オリオン　コーポレーション (31)
【Ｆターム（参考）】