グリシントランスポーター阻害活性を有する化合物
【課題】グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、及び睡眠障害等の疾患の予防又は治療に対して有用な新規な化合物又はその塩を提供することである。
【解決手段】式［Ｉ］
で表される化合物又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物。
【解決手段】式［Ｉ］
で表される化合物又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポーター阻害作用を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸受容体の一つであるＮＭＤＡ受容体は脳内の神経細胞膜上に存在しており、神経の可塑性、認知、注意、記憶など様々な神経生理学的な現象に関わっている。ＮＭＤＡ受容体には複数のアロステリック結合部位が存在し、グリシン結合部位もその1つである（ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位）。ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位はＮＭＤＡ受容体の活性化に関与していることが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
グリシン作動性神経のシナプス前終末に活動電位が到達するとシナプス間隙へのグリシンの放出が開始される。放出されたグリシンはシナプス後部の受容体等と結合した後、トランスポーターによりシナプス間隙から取り除かれる。このことよりグリシンのトランスポーターは細胞外液にあるグリシン量を調節することでＮＭＤＡ受容体の機能を調節していると考えられている。
【０００４】
グリシントランスポーター（GｌｙT）は細胞外グリシンの細胞内への再取り込みに関わっているタンパクであり、現在までにGｌｙT１及びGｌｙT２の二つのサブタイプの存在が明らかとなっている。GｌｙT１は主に大脳皮質、海馬及び視床等に発現しており、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、及び睡眠障害等の疾患との関連が報告されている（非特許文献２〜４）。
【０００５】
GｌｙT１阻害作用を有する化合物は以下の特許文献において報告がされている（特許文献１〜７）。
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０６７４１４
【特許文献２】ＷＯ２００６／０６７４１７
【特許文献３】ＷＯ２００６／０６７４２３
【特許文献４】ＷＯ２００６／０６７４３０
【特許文献５】ＷＯ２００６／０６７４３７
【特許文献６】ＷＯ２００７／０８０１５９
【特許文献７】ＷＯ２００７／１１３３０９
【非特許文献１】Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997
【非特許文献２】Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044
【非特許文献３】Neuropsychopharmacology (2005), 1-23
【非特許文献４】Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004) 14 (2) 201-214
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその塩、或いは、該化合物又は塩の水和物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らはＧｌｙＴ１に対し阻害作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表される化合物が優れたＧｌｙＴ１阻害剤であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
【００１０】
本発明の一態様は、式［Ｉ］
【００１１】
【化１】
【００１２】
[式中、
環Ａは、フェニル、ナフチル、又は「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」であり（ここで、該フェニル、ナフチル及び「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」は、それぞれ無置換、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ及びＣ2-7アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）、
Ａｒ1はフェニル、ナフチル、又は「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」であり（ここで、該フェニル、ナフチル、及び「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」は、それぞれ無置換、或いはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6ハロアルカノイル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル及びカルバモイルからなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されているか、又はメチレンジオキシで置換されている。）、
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル（ここで、該Ｃ1-6アルキル及びＣ2-6アルケニルは、それぞれ無置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル及びＣ6-10アリールからなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）、又はＣ3-8シクロアルキルであり、或いは、Ｒ1とＲ2は結合する窒素原子と共に、４〜７員の飽和又は一部不飽和の環状構造（該環状構造中に、Ｏ、Ｎ、又は、Ｓ（Ｏ）ｍから選ばれるヘテロ原子をさらに含んでも良い。また、該環状構造は１から３個のＹによって置換されても良い。）を形成してもよく、
Ｙは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、又はＣ6-10アリールであり、或いは環状構造の２つの原子間にメチレン、又はエチレンを形成してもよく、
ｍは０，１又は２であり、
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル（ここで、該Ｃ1-6アルキル及び該Ｃ2-6アルケニルは、それぞれ無置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、及びＣ6-10アリールから選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）、又はＣ3-8シクロアルキルであり、或いは、Ｒ3とＲ4は結合する炭素原子と共に、４〜７員の飽和又は一部不飽和の環状構造（該環状構造中に、Ｏ、Ｎ、又は、Ｓ（Ｏ）ｎから選ばれるヘテロ原子をさらに含んでも良い。また、該環状構造は１から３個のＸによって置換されても良い。）を形成してもよく、
Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、又はＣ6-10アリールであり、
ｎは０，１又は２であり、
Ｒ5は水素原子、Ｃ1-6アルキル、又はハロゲンである。]で表される化合物又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明化合物はグリシントランスポーター（GｌｙT１）阻害活性を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」とは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される同一又は異なる１又は２個の原子を環内に有する単環（例えば、５員若しくは６員環）又は二環（例えば、環形成原子数が８〜１０）の複素環芳香族基を意味し、例えば、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、イソオキサゾリル、チエニル、チアゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリルを挙げることができる。
【００１５】
「１若しくは２個の窒素原子を環内原子として有する単環の芳香環」としては、１又は２個の窒素原子を環内に有する単環（例えば、５員若しくは６員環）の複素環芳香族基を意味し、例えば、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリルを挙げることができる。
【００１６】
「１個の窒素原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」としては、１個の窒素原子を環内に有する単環（例えば、５員若しくは６員環）又は二環（例えば、環形成原子数が８〜１０）の複素環芳香族基を意味し、例えば、ピロリル、ピリジル、インドリル、キノリル、イソキノリルを挙げることができる。
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキル」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルを挙げることができる。
【００１７】
本明細書において用いる「ハロゲン（ハロ）」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
【００１８】
本明細書において用いる「Ｃ1-6ハロアルキル」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、置換されるハロゲン原子の好ましい数は１〜３個であり、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチルを挙げることができる。
【００１９】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキルチオ」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオを挙げることができる。
【００２０】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルコキシ」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシを挙げることができる。
【００２１】
本明細書において用いる「Ｃ3-8シクロアルキル」とは、炭素数３〜８個の飽和の炭素環式環基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを挙げることができる。
【００２２】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルカノイル」とはカルボニル基と水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状のＣ1-5アルキル若しくは環状のＣ3-5アルキルとが結合した基を意味し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニルを挙げることができる。
【００２３】
本明細書において用いる「Ｃ2-6アルケニル」とは二重結合を中にひとつ含む直鎖状又は分岐鎖状のＣ2-6アルケニルを意味し、例えばアリル、ブタ−２−エニルを挙げることができる。
【００２４】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ」とは上記Ｃ１−６アルキルとスルホニルアミノが結合した基を意味し、例えばメチルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基をあげることができる。
【００２５】
本明細書において用いる「Ｃ2-7アルコキシカルボニル」とは上記Ｃ1-6アルコキシとカルボニルが結合した基を意味し、例えばメトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを挙げることができる。
【００２６】
本明細書において用いる「Ｃ1-6ハロアルカノイル」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルカノイル基を意味し、置換されるハロゲン原子の好ましい数は１〜３個であり、例えばフルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチルを挙げることができる。
【００２７】
本明細書において用いる「Ｃ1-6ハロアルコキシ」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、置換されるハロゲン原子の好ましい数は１〜３個であり、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシを挙げることができる。
【００２８】
本明細書において用いる「Ｃ6-10アリール」とは、例えばフェニル、インデニル、アズレニル、ナフチルを挙げることができる。
【００２９】
本明細書において用いる「結合する窒素原子と共に、４〜７員の飽和又は一部不飽和の環状構造（該環状構造中に、Ｏ、Ｎ、又は、Ｓ（Ｏ）ｍから選ばれるヘテロ原子をさらに含んでも良い。）」の例として、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、３−ピロリン環、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環等を挙げることができる。
【００３０】
本明細書において用いる「結合する炭素原子と共に、４〜７員の飽和又は一部不飽和の環状構造（該環状構造中に、Ｏ、Ｎ、又は、Ｓ（Ｏ）ｍから選ばれるヘテロ原子をさらに含んでも良い。）」の例として、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロチオピラン環、ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環等を挙げることができる。
【００３１】
本明細書において用いる「結合する炭素原子と共に、５又は６員の環状構造（該環状構造中に、Ｓ（Ｏ）ｎを含んで環構造を形成しても良い。）」の例として、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロチオピラン環、ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン環等を挙げることができる。
【００３２】
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸及びリン酸等の無機酸、或いは、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
【００３３】
式[Ｉ]の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。以下の一般的製造法中、各工程は場合に応じて入れ替えることができ、各工程において、窒素原子と水酸基は必要に応じて保護基で保護可能であり、次いで保護の必要がなくなれば保護基を除去可能である。
【００３４】
一般的製造法中、Ｐ1はメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基等のカルバマートを形成する窒素原子の保護基（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）であり、Ｐ2はメチル基、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のフェノール水酸基の保護基（同上資料参照）であり、Ｐ3はピバロイル基等の水酸基の保護基であり（同上資料参照）、Ｘ1は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、Ｘ2は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。その他の記号は全て既に定義した通りである。「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等であり、「塩基」とは、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどのアミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコラート；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド；ｎ−ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；及び臭化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬であり、「酸」とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸等の無機酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸類である。
一般的製造法１
【００３５】
【化２】
【００３６】
工程１：不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下化合物（１）に対してＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンを用いてアミド化反応を行うことにより化合物（２）を得ることができる。ここでアミド化反応とは当業者に公知である多くの標準的な手順により実施することができ、例えばクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、又はピバロイルクロリド等を用いた混合無水物経由のアミド化、或いは１−(３,３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、カルボニルジイミダゾール、又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）等の縮合剤を用いたアミド化を挙げることができる。このアミド化の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の添加剤を使用することもできる。
【００３７】
化合物（１）には、アミノ基部分がベンジルオキシカルボニル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換された市販のアミノ酸を使用することができる。例えば、ベンジルオキシカルボニル化されたアラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、バリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、ヒスチジンを挙げることができる。また、市販の２位の水酸基がベンジル基で保護されたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルセリン又はインドールの窒素原子がホルミル基で保護されたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルトリプトファンなどの、ＮＨ又はＯＨが保護されたアミノ酸を用いることもできる。この場合、適宜ベンジル基やホルミル基の脱保護を行い化合物（１４）を製造することができる。
【００３８】
工程２：不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下、化合物（２）に対して化合物（Ａ）を反応させることにより化合物（３）を得ることができる。
【００３９】
工程３：化合物（Ｂ）を金属又はアルキルリチウム試薬を用いて金属試薬に変換した後、不活性溶媒中化合物（３）と反応させることにより化合物（４）を得ることができる。ここで金属とは例えばマグネシウム又は亜鉛を挙げることができ、アルキルリチウム試薬とは例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ―ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム試薬を挙げることができる。
【００４０】
工程４：不活性溶媒中化合物（４）に対して還元剤を反応させることにより化合物（５）を得ることができる。ここで、還元剤とはカルボニル基を還元して水酸基に変換することができる試薬であり、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム、トリ−sec-ブチル水素化ホウ素リチウム、トリ−sec-ブチル水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン、トリメトキシ水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素リチウム、ホウ素水素化テトラメチルアンモニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリクロロシラン等を挙げることができる。
【００４１】
工程５：Ｐ3がピバロイル基の場合、不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下化合物（５）に対してピバロイルクロリドを反応させることにより化合物（６）を得ることができる。Ｐ3がその他の保護基の場合はＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の手法により化合物（６）を得ることができる。
【００４２】
工程６：不活性溶媒中化合物（６）に対して酸又は塩基による加水分解、或いは、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の脱保護の反応により化合物（７）を得ることができる。
【００４３】
工程７：一般的製造法１中の工程２と同様の手法により化合物（７）を化合物
（８）に変換することができる。
【００４４】
工程８：Ｐ3がピバロイル基の場合は不活性溶媒中水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、又は水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤による脱保護を行うか、或いは、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の手法により脱保護を行い、化合物（９）を得ることができる。Ｐ3がそれ以外の保護基の場合は同著に記載の手法にて化合物（９）を得ることができる。
【００４５】
工程９：不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下化合物（９）に対してスルホニル化剤を反応させた後、アンモニアを反応させることにより化合物（１０）を得ることができる。スルホニル化剤とは水酸基をスルホニル化することができる試薬であり、例えば塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）を挙げることができる。
【００４６】
工程１０：不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下化合物（１０）に対して化合物（Ｄ）とアミド化反応を行うことにより化合物（１１）を得ることができる。ここでアミド化とは工程１で記載した方法と同様の方法である。
【００４７】
化合物（Ｄ）は、例えば、市販の１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸、１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸、１−ブロモナフタレン−２−カルボン酸、１−ベンゾフラン−３−カルボン酸、２−メチル安息香酸、２−（１−メチルエチル）安息香酸、２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボン酸、２−（トリフルオロメチル）安息香酸、２−（トリフルオロメチル）安息香酸、２−（メチルスルファニル）ピリジン−３−カルボン酸、２−（メチルスルファニル）安息香酸、２，３，５−トリクロロ安息香酸、２，３−ジメチル安息香酸、２，４，６−トリクロロ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、２，４−ジクロロ−５−スルファモイル安息香酸、２，４−ジクロロ安息香酸、２，４−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸、２，５−ジクロロ安息香酸、２，５−ジメチル安息香酸、２，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸、２，６−ジエチル安息香酸、２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ安息香酸、２，６−ジメチル安息香酸、２，６−ジメトキシ安息香酸、２−エトキシ−４−メトキシ安息香酸、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸、２−クロロ−３−メチル安息香酸、２−クロロ−４−ニトロ安息香酸、２−クロロ−４−フルオロ安息香酸、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸、２−クロロ−５−メトキシ安息香酸、２−クロロ−６−メチル安息香酸、２−クロロキノリン−４−カルボン酸、２−クロロ安息香酸、２−シクロプロピルキノリン−４−カルボン酸、２−フラン−２−イルキノリン−４−カルボン酸、２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸、２−ブロモ−６−メチル安息香酸、２−ブロモ安息香酸、２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸、２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸、２−メチルキノリン−４−カルボン酸、２−メトキシ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸、２−メトキシ−６−メチル安息香酸、２−メトキシ安息香酸、２−ヨード安息香酸、３−（トリフルオロメチル）安息香酸、３，４−ジクロロ安息香酸、３’，５−ジクロロビフェニル−２−カルボン酸、３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸、３，６−ジクロロ−２−メトキシ安息香酸、３，６−ジクロロ−２−メトキシ安息香酸、３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸、３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸、３−クロロ−２−メチル安息香酸、３−クロロチオフェン−２−カルボン酸、３−クロロチオフェン−２−カルボン酸、及び４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、３’−クロロビフェニル−２−カルボン酸、３−クロロピラジン−２−カルボン酸、３−クロロピラジン−２−カルボン酸、３−フルオロ−２−メチル安息香酸、３−ブロモ−２−メチル安息香酸、３−メチルピリジン−２−カルボン酸、３−メトキシ−２−メチル安息香酸、４−（３−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボン酸、４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−カルボン酸、４−（トリフルオロアセチル）安息香酸、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル安息香酸、４−アミノ−２−クロロ安息香酸、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸、４−シアノナフタレン−１−カルボン酸、４−フルオロ−２，６−ジメチル安息香酸、４−フルオロ−２−メトキシ安息香酸、４−メトキシ−２，３−ジメチル安息香酸、４−メトキシ−２，５−ジメチル安息香酸、４−メトキシ−２，６−ジメチル安息香酸、４−メトキシ−２−メチル安息香酸、４−メトキシナフタレン−１−カルボン酸、４−メトキシビフェニル−３−カルボン酸、５−クロロ−２−メトキシ安息香酸、５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸、５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸、５−フルオロ−２−メチル安息香酸、５−ブロモ−２，３，４−トリメチル安息香酸、６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸、６−メトキシキノリン−４−カルボン酸、７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボン酸、８−ブロモキノリン−４−カルボン酸、イソキノリン−１−カルボン酸、キノリン−４−カルボン酸、キノリン−５−カルボン酸、ナフタレン−１−カルボン酸、ナフタレン−２−カルボン酸、及びフェニル−２−カルボン酸を挙げることができる。また、例えば、文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００４，１６１９−１６２４）記載のピリジンカルボン酸誘導体である、３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸、５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸、５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸、及び５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６２， ２７，４３０５−４３０９）記載の５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボン、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００７，７２，３４１９−３４２９）記載の２−クロロ−６−メトキシ安息香酸、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，４０８−４１０）記載の２，４−ジクロロ−６−メトキシ安息香酸、文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４１，６３，２６４５−２６４８）記載の２−メトキシ−４，６−ジメチル安息香酸、文献（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１４，２２３−２２６）記載の５−メトキシ−１−ベンゾフラン−４−カルボン酸、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １９９５，３８，３０９４−３１０５）記載の１−ベンゾフラン−４−カルボン酸、文献（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７７，１４，２１９−２２４）記載の７−メトキシ−１−ベンゾフラン−４−カルボン酸、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９４６， １１，２７−３３）記載の４−クロロナフタレン−１−カルボン酸、文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，４９３１−４９３６）記載の２−プロピル安息香酸、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６８，１１，２６７−２６９．）記載の８−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボン酸及び６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボン酸、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，１４， １９８−２０２）記載の８−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボン酸及び６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボン酸、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，６， ２２１−２２７）記載の２−シクロブチルキノリン−４−カルボン酸、文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３７，５９，３９４−３９８）記載の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸、文献（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，１３６，１３９−１４６．）記載の２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸、文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１９４１，６３，１８５７−１８６１）記載の６−クロロナフタレン−１−カルボン酸、文献（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，４８９８−４９０６）記載の２−メチル−４−（トリフルオロメチル）安息香酸、文献（Ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４９，７１，８１−８３）記載の２，３，４−トリメチル安息香酸、文献（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３，４９１−４９７）記載の４−クロロ−２−メチル−６−（メチルスルファニル）安息香酸、文献（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５２，３４９９−３５０２）記載の３−クロロ−２，６−ジメトキシ安息香酸、文献（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，２２５８−２２６１）記載の３−クロロ−２，６−ジメチル安息香酸、文献（Ｊ．Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．１９８８，３６，１０４０−１０４３）記載の２−メチルビフェニル−３−カルボン酸又は、特許（ＷＯ１９９８／０１２１８０）に記載の８−フルオロキノリン−５−カルボン酸、特許（ＷＯ２００６／０６７４２３）に記載の２−エトキシ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸及び２−メチル−６−（トリフルオロメチル）安息香酸、特許（ＷＯ２００７／１４７８３４）に記載の４−フルオロ−２−メトキシ−６−（メチルスルファニル）安息香酸、特許（ＷＯ２００７／１４７８３６）に記載の４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル安息香酸を挙げることができる。
【００４８】
工程１１：化合物（１１）に対して（１）Ｐ2がメチル基の場合は、例えば不活性溶媒中三臭化ホウ素、臭化アルミニウム(III)、塩化アルミニウム(III)を反応させ、（２）Ｐ2がベンジル基の場合は、不活性溶媒中例えば三臭化ホウ素、臭化アルミニウム(III)、塩化アルミニウム(III)を反応させるか或いはパラジウム触媒又は白金触媒を使用した水素添加反応を実施することにより化合物（１２）を得ることができる。ここでパラジウム触媒とは例えばパラジウムブラック、パラジウム炭素、水酸化パラジウムを挙げることができ、白金触媒とは酸化白金を挙げることができる。Ｐ2が上記保護基以外の場合はＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の脱保護の反応によりＰ2を除去することで化合物（１２）を得ることができる。
【００４９】
工程１２：不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下化合物（１２）に対してトリフラート化剤を反応させることにより化合物（１３）を得ることができる。ここでトリフラート化剤とは例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）を挙げることができる。
【００５０】
工程１３：不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下パラジウム触媒及び必要に応じてパラジウム触媒の配位子を使用することにより化合物（１３）に対してホウ酸又はホウ酸エステルが置換した環Ａを反応させることにより本発明化合物（１４）を得ることができる。ここで、パラジウム触媒とは例えばＰｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2,ＰＥＰＰＳＩ−Ｉｐｒ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2を挙げることができ、配位子とは例えばトリフェニルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホルフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等を挙げることができる。
【００５１】
ホウ酸又はホウ酸エステルが置換した環Ａは、例えば、市販のＮ−メチルインドール−２−ボロン酸、５−インドリルボロン酸、ピロール−２−ボロン酸、インドール−４−ボロン酸、インドール−６−ボロン酸、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−ボロン酸 ピナコール エステル、１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−５−イルボロン酸、１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸、１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−４−イルボロン酸、３−ピロリル ボロン酸、ベンゾ［Ｂ］フラン−２−ボロン酸、フラン−２−ボロン酸、５−メチルフラン−２−ボロン酸、フラン−３−ボロン酸、ベンゾフラン−５−ボロン酸、ベンゾフラン−３−ボロン酸、５−メトキシベンゾフラン−２−ボロン酸、チオフェン−２−ボロン酸、チオフェン−３−ボロン酸、３−メチルチオフェン−２−ボロン酸、ベンゾ［Ｂ］チオフェン−２−ボロン酸、１Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール６−インダゾリルボロン酸、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、１−イソブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸 ピナコール エステル、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸 ピナコール エステル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−１Ｈ−ピラゾールボロン酸 ピナコール エステル、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸 ピナコール エステル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸 ピナコール エステル、１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸、ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリジン−３−イルボロン酸、ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリジン−５−イルボロン酸、ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリジン−７−イルボロン酸、５−メチル−１−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、インダゾール−５−ボロン酸 ピナコール エステル、インダゾール−３−ボロン酸、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピラゾール−３−ホウ酸、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸、１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸、１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−ボロン酸、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−ボロン酸、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール、４−イソオキサゾールボロン酸 ピナコール エステル、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［Ｄ］イソオキサゾール、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［Ｄ］イソオキサゾール、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソチアゾール、イミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−３−イルボロン酸、イミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−６−ボロン酸、イミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−８−イルボロン酸、イミダゾ［１，５−Ａ］ピリジン−５−イルボロン酸、ベンゾイミダゾール−２−ボロン酸、イミダゾール−２−ボロン酸、７−メチルイミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−６−イルボロン酸、１−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール、２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−チアゾール、チアゾール−２−ボロン酸 ピナコール エステル、５−ベンゾチアゾール ボロン酸 ピナコール エステル、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−チアゾール、２−ピリジンボロン酸、ピリジン−３−ボロン酸、３−メチルピリジン−２−ボロン酸、ピリジン−４−ボロン酸、２−クロロキノリン−３−ボロン酸、４−メトキシ−３−ピリジンボロン酸、キノリン−８−ボロン酸、３−キノリンボロン酸、キノリン−６−ボロン酸、キノリン−５−ボロン酸、キノリン−４−ボロン酸、キノリン−２−ボロン酸、イソキノリン−４−ボロン酸、５−メトキシピリジン−３−ボロン酸、５−メチル−３−ピリジンボロン酸、３−フルオロピリジン−４−ボロン酸 水和物、２−（メチルチオ）−ピリジン−５−ボロン酸、イソキノリン−５−ボロン酸、キノリン−５−ボロン酸 水和物、６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルボロン酸、１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−４−イルボロン酸、１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸、６−メトキシピリダジン−３−イル−３−ボロン酸、ピリミジン−５−ボロン酸、２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸、２−（メチルチオ）ピリミジン−５−ボロン酸、（２−メチルピリミジン−５−イル）ボロン酸、ピリミジン−４−イルボロン酸、ピリミジン−２−イルボロン酸、４−イソプロピルピリミジン−５−ボロン酸、ベンゾピラジン−６−ボロン酸 塩酸塩、ピラジン−２−イル−２−ボロン酸及び５−メトキシピラジン−２−ボロン酸が挙げられる。また、文献（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．，２００４，４１，９３１−９３９）記載の方法又は同様の方法にて、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、及び１−ｎ−プロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールが合成できるので、これらを用いることもできる。
【００５２】
前述の中間体（９）は以下の一般的製造法２に従っても前述の中間体（５）より製造することができる。
一般的製造法２
【００５３】
【化３】
【００５４】
工程１４：Ｐ1が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基又はアシル基の場合は、水素化アルミニウムリチウム、ジボラン、ルイス酸存在下又は非存在下、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させることによりＲ２がメチル基又はアルキル基である化合物（９）を得ることができる。
一般的製造法３
【００５５】
【化４】
【００５６】
工程１５：不活性溶媒中、金属シアニド存在下、化合物（１５）と化合物（Ｅ）又はその塩と反応させることにより化合物（１６）を得ることができる。或いは、化合物（１５）をトリアルキルシリルシアニド、好ましくはトリメチルシリルシアニドと化合物（Ｅ）又はその塩と反応させることにより（１６）を得ることができる。ここで、金属シアニドとは、例えばシアン化カリウム、シアン化ナトリウムを挙げることができる。
【００５７】
化合物（１５）としては、例えば市販の３−オキソテトラヒドロフラン、シクロヘキサノン、３−シクロペンテン−１−オン、シクロペンテン−５−オン、メチルエチルケトン、３−ペンタノン、アセトンが挙げられる。
【００５８】
化合物（Ｅ）は、１級または２級のアミン、又はその塩でもよく、１級のアルキルアミンとしては、例えば市販のヘキシルアミン、ペンチルアミン、ブチルアミン、プロピルアミン、エチルアミン、メチルアミン、イソプロピルアミン、イソブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、２−メチルブチルアミン、イソアミルアミン、ネオペンチルアミン、３−アミノペンタン、２−メトキシエチルアミン、ベンジルアミン、シクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミンが挙げられる。２級のアミンとしては、例えば、市販のアジリジン、モルホリン、チオモルホリン、２−メチルアジリジン、アゼチジン、３−フェニルアゼチジン塩酸塩、３−メチル−３−フェニルアゼチジン、３−ピロリン、２−イソプロピルピロリジン、２，２−ジメチルピロリジン、２−エチルピロリジン、ヘキサメチレンイミン、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン、Ｎ−メチルベンジルアミンが挙げられる。また、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５９，２４，１５２０−１５２３）記載の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、文献（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，８，９６１−９６６）記載の２，４−ジメチルアゼチジンが挙げられる。
【００５９】
工程１６：化合物（Ｆ）を金属又はアルキルリチウム試薬を用いて金属試薬に変換し、不活性溶媒中化合物（１６）と反応させさせた後、還元剤を反応させることにより化合物（１７）を得ることができる。ここで金属とは例えばマグネシウム又は亜鉛を挙げることができ、アルキルリチウム試薬とは例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ―ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム試薬を挙げることができ、還元剤とはイミンを還元してアミンに変換することができる試薬であり、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム、トリ−sec-ブチル水素化ホウ素リチウム、トリ−sec-ブチル水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン、トリメトキシ水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素リチウム、ホウ素水素化テトラメチルアンモニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリクロロシラン等を挙げることができる。
【００６０】
工程１７：一般的製造法１中の工程１０と同様の手法により化合物（１７）を化合物（１８）に変換することができる。
工程１８：一般的製造法１中の工程１３と同様の手法により化合物（１８）を本発明化合物（１４）に変換することができる。
工程１９：一般的製造法１中の工程１３と同様の手法により化合物（１７）を化合物（１９）に変換することができる。
工程２０：一般的製造法１中の工程１０と同様の手法により化合物（１９）を本発明化合物（１４）に変換することができる。
【００６１】
前述の中間体（１７）は以下の一般的製造法４に従っても製造することができる。
一般的製造法４
【００６２】
【化５】
【００６３】
工程２１：不活性溶媒中、化合物（２０）と過酸化物と反応させることにより化合物（２１）を得ることができる。ここで、過酸化物とは、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸などの有機カルボン酸過酸化物、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどのアルコールの過酸化物、過酸化水素などを挙げることができる。
工程２２：不活性溶媒中、化合物（２１）を塩基存在下又は非存在下、或いは、酸存在下又は非存在下、化合物（Ｇ）と反応させることにより化合物（２２）を得ることができる。
【００６４】
工程２３：一般的製造法１中の工程２と同様の手法により化合物（２２）を化合物（２３）に変換することができる。
工程２４：一般的製造法４中の工程２２と同様の手法により化合物（２１）を化合物（Ｅ）と反応させることにより化合物（２３）に変換することができる。
工程２５：一般的製造法１中の工程９と同様の手法により化合物（２３）を化合物（２４）に変換することができる。
【００６５】
本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。
【００６６】
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１４改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
【００６７】
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
【００６８】
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で１日１〜２０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
【００６９】
次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００７０】
カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「酸性シリカゲル」にはシリカゲル６０（関東化学）、「中性シリカゲル」にはシリカゲル６０Ｎ（関東化学）、「ＮＨシリカゲル」にはＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ）を使用した。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲル）にはＳｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲル）にはＴＬＣプレートＮＨ（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ）を使用した。
【００７１】
製造例及び実施例中記載の各機器データは以下の測定機器にて測定された。
【００７２】
ＭＳスペクトル：島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ又はｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ
ＮＭＲスペクトル：［1Ｈ-ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（日本電子）、３００ＭＨｚ：ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（Varian Inc.）、２００ＭＨｚ：ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（Varian Inc.）
比旋光度：JASCO P-2300 （日本分光株式会社）
【実施例】
【００７３】
実施例中の化合物名はACD/Name (ACD/Labs 10.01, Advanced Chemistry Development Inc.)により命名した。
製造例、実施例、及び試験例中で使用した略語を以下に示す。
ＡＬＸ５４０７：Ｎ−［（３Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−Ｎ−メチルグリシンＨＣｌ塩
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
ＣＢｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ｄｐｐｆ：ビスジフェニルホスフィノフェロセン
ＨＥＰＥＳ：Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｐｉｖ：ピバロイル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＰＥＰＰＳＩ−Ｉｐｒ：［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）二塩化物
【００７４】
製造例１
【００７５】
【化６】
【００７６】
（１）(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸（２７．４ｇ）のクロロホルム（４００ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４５．３ｇ）、トリエチルアミン（１６０ｍＬ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（１６．８ｇ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し酢酸エチルを加え、０．５Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜３：２）で精製し、ベンジル {(1S)-1-[メトキシ(メチル)カルバモイル]プロピル}カルバマート（３２ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.55 - 1.67 (m, 1 H) 1.75 - 1.86 (m, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 4.65 - 4.76 (m, 1 H) 5.03 - 5.19 (m, 2 H) 5.44 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.28 - 7.41 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 303 ([M+Na]+)
【００７７】
（２）窒素雰囲気下、ベンジル {(1S)-1-[メトキシ(メチル)カルバモイル]プロピル}カルバマート（３１．８ｇ）のジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（約６０％オイル懸濁、５．４７ｇ）を加えた。氷冷下３０分攪拌した後、ヨウ化メチル（８．５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、{(1S)-1-[メトキシ(メチル)カルバモイル]プロピル}メチルカルバミン酸ベンジル（２５．８ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.79 - 1.02 (m, 3 H) 1.59 - 1.93 (m, 2 H) 2.87 - 3.78 (m, 9 H) 5.09 - 5.19 (m, 2 H) 7.28 - 7.45 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 317 ([M+Na]+)
【００７８】
（３）窒素雰囲気下、{(1S)-1-[メトキシ(メチル)カルバモイル]プロピル}メチルカルバミン酸ベンジル（２４．６ｇ）のエタノール（２１０ｍＬ）溶液に、５％パラジウム−炭素（２．５ｇ）を加え、水素ガスで置換し、室温で１７時間攪拌した。パラジウム−炭素をろ去し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル（２９ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製し{(1S)-1-[メトキシ(メチル)カルバモイル]プロピル}メチルカルバミン酸 tert-ブチル（２０．３ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.86 - 0.93 (m, 3 H) 1.42 - 1.51 (m, 9 H) 1.61 - 1.85 (m, 2 H) 2.77 - 2.88 (m, 3 H) 3.13 - 3.24 (m, 3 H) 3.65 - 3.76 (m, 3 H) 4.80 - 5.17 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 283 ([M+Na]+)
【００７９】
（４）窒素雰囲気下、マグネシウム（１．８１ｇ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）の懸濁液に３−ベンジルオキシ−１−ブロモベンゼン（１８．６６ｇ）を滴下した。滴下終了後、テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。{(1S)-1-[メトキシ(メチル)カルバモイル]プロピル}メチルカルバミン酸 tert-ブチル（１０．３ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を氷冷下滴下した。滴下終了後、３時間室温で攪拌した。１０％塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。水層と有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。すべての有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８：１〜６．５：１）で精製し、[(1S)-1-{[3-(ベンジルオキシ)フェニル]カルボニル}プロピル]メチルカルバミン酸 tert-ブチル（１３．９ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.88 - 1.02 (m, 3 H) 1.41 - 1.52 (m, 9 H) 1.69 - 1.96 (m, 2 H) 2.56 - 2.74 (m, 3 H) 5.11 (s, 2 H) 5.47 - 5.58 (m, 1 H) 7.09 - 7.73 (m, 9 H)
(ESI pos.) m/z : 384 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 383 ([M-H]- )
【００８０】
（５）窒素雰囲気下、[(1S)-1-{[3-(ベンジルオキシ)フェニル]カルボニル}プロピル]メチルカルバミン酸 tert-ブチル（１３．８ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１００ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、２４時間攪拌した。過酸化水素水（３０％、３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。さらに水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜３：１）で精製し、{(1S)-1-[(S)-[3-(ベンジルオキシ)フェニル](ヒドロキシ)メチル]プロピル}メチルカルバミン酸 tert-ブチル（１３．１ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.68 - 0.90 (m, 3 H) 1.30 - 1.53 (m, 12 H) 2.52 - 2.91 (m, 3 H) 4.03 - 4.68 (m, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 6.82 - 7.07 (m, 3 H) 7.19 - 7.49 (m, 6 H)
(ESI pos.) m/z : 386 ([M+H]+)
【００８１】
（６）窒素雰囲気下、{(1S)-1-[(S)-[3-(ベンジルオキシ)フェニル](ヒドロキシ)メチル]プロピル}メチルカルバミン酸 tert-ブチル（７．２ｇ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７．８ｍＬ）、ピバロイルクロリド（４．６ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．２３ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。４０℃に昇温しさらに８時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加えて、クロロホルム溶液を０．５Ｎ塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８６：１４〜６７：３３）で精製し、2,2-ジメチルプロパン酸 (1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブチル（７．４ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.66 - 0.83 (m, 3 H) 1.08 - 1.55 (m, 20 H) 2.62 - 2.83 (m, 3 H) 4.22 - 4.62 (m, 1 H) 4.99 - 5.14 (m, 2 H) 5.53 - 5.66 (m, 1 H) 6.85 - 7.01 (m, 3 H) 7.20 - 7.47 (m, 6 H)
(ESI pos.) m/z : 470 ([M+H]+)
【００８２】
（７）2,2-ジメチルプロパン酸 (1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブチル（７．２ｇ）の酢酸エチル（１２０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、室温で７時間攪拌した。減圧下、酢酸エチルを留去し、残渣をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（６．３ｇ）および臭化アリル（１．６ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃で３０分、さらに８０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５〜９０：１０）で精製し、2,2-ジメチルプロパン酸 (1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]ブチル（５．２ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.73 - 0.82 (m, 3 H) 1.01 - 1.15 (m, 1 H) 1.20 (s, 9 H) 1.26 - 1.41 (m, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 2.74 - 2.86 (m, 1 H) 3.15 - 3.32 (m, 2 H) 4.99 - 5.18 (m, 4 H) 5.63 - 5.77 (m, 2 H) 6.81 - 6.95 (m, 3 H) 7.15 - 7.48 (m, 6 H)
(ESI pos.) m/z : 410 ([M+H]+)
【００８３】
（８）窒素雰囲気下、2,2-ジメチルプロパン酸 (1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]ブチル（５．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化アルミニウムリチウム（０．４７ｇ）を加えた後、室温で３０分攪拌した。反応液に、水（０．５ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）を順次加えた後、室温で３０分攪拌した。さらに無水硫酸マグネシウムを加え、不溶物をろ去し、得られたろ液を減圧下濃縮し(1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]ブタン-1-オール（３．８ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.63 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.11 - 1.57 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 2.47 - 2.56 (m, 1 H) 3.17 - 3.40 (m, 2 H) 4.08 - 4.19 (m, 1 H) 5.08 (d, J=2.29 Hz, 4 H) 5.82 - 5.92 (m, 1 H) 6.85 - 7.05 (m, 3 H) 7.20 - 7.47 (m, 7 H)
(ESI pos.) m/z : 326 ([M+H]+)
【００８４】
（９）氷冷下、(1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]ブタン-1-オール（３．７ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．１ｍＬ）、メタンスルホン酸クロリド（０．９７ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下、濃縮した。残渣に、８Ｎアンモニア／メタノール溶液（３０ｍＬ）を加え、４５℃で、３時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８８：２２〜５０：５０）で精製し、(1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-N2-メチル-N2-プロパ-2-エン-1-イルブタン-1,2-ジアミン（２．４ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.63 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.09 - 1.22 (m, 1 H) 1.46 - 1.62 (m, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 2.51 (br. s., 1 H) 3.14 - 3.43 (m, 2 H) 4.07 - 4.19 (m, 1 H) 5.01 - 5.28 (m, 5 H) 5.80 - 5.95 (m, 1 H) 6.86 - 7.05 (m, 3 H) 7.18 - 7.48 (m, 6 H)
(ESI pos.) m/z : 325 ([M+H]+)
【００８５】
同様にして以下の化合物を合成した。
1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-N2-メチル-N2-プロパ-2-エン-1-イルエタン-1,2-ジアミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.22 - 2.59 (m, 5 H) 2.94 - 3.19 (m, 2 H) 4.06 - 4.11 (m, 1 H) 5.03 - 5.21 (m, 4 H) 5.82 - 5.92 (m, 1 H) 6.84 - 7.08 (m, 3 H) 7.20 - 7.48 (m, 6 H)
(ESI pos.) m/z : 293 ([M+H]+)
【００８６】
製造例２
【００８７】
【化７】
【００８８】
（１）窒素雰囲気下、{(1S)-1-[(S)-[3-(ベンジルオキシ)フェニル](ヒドロキシ)メチル]プロピル}メチルカルバミン酸 tert-ブチル（５．９ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（２．３４ｇ）を加え、７５℃で２時間攪拌した。放冷後、水、１０％水酸化ナトリウム水溶液、水を順次滴下し、滴下終了後、室温で３０分攪拌した。これに無水硫酸マグネシウムを加え、不溶性の固体をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９７：３）で精製し、(1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-(ジメチルアミノ)ブタン-1-オール（４．１６ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.62 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.06 - 1.22 (m, 1 H) 1.45 - 1.58 (m, 1 H) 2.30 - 2.41 (m, 1 H) 2.44 (s, 6 H) 4.04 - 4.16 (m, 1 H) 5.03 - 5.13 (m, 2 H) 6.85 - 7.05 (m, 3 H) 7.18 - 7.48 (m, 6 H)
(ESI pos.) m/z : 300 ([M+H]+)
【００８９】
（２）(1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-(ジメチルアミノ)ブタン-1-オール（４．０６ｇ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）とメタンスルホン酸クロリド（１．２ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に８Ｎアンモニア／メタノール（４０ｍＬ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝５０：１〜３０：１（３０％アンモニア水を１％含む））で精製し、(1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-N2,N2-ジメチルブタン-1,2-ジアミン（２．７３ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.45 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 0.86 - 0.99 (m, 1 H) 1.28 - 1.41 (m, 1 H) 2.24 - 2.38 (m, 7 H) 3.58 (d, J=9.63 Hz, 1 H) 5.00 (s, 2 H) 6.74 - 6.99 (m, 3 H) 7.10 - 7.43 (m, 6 H)
(ESI pos.) m/z : 299 ([M+H]+)
【００９０】
製造例３
【００９１】
【化８】
【００９２】
（１）氷冷下、シクロペンタノン（２０ｇ）とジメチルアミン塩酸塩（１９ｇ）の混合物に、シアン化カリウム（１６ｇ）と水（１３０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で終夜攪拌した。ジエチルエーテルで反応液を抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、1-(ジメチルアミノ)シクロペンタンカルボニトリル（３２ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.71 - 1.92 (m, 6 H) 2.15 - 2.24 (m, 2 H) 2.34 (s, 6 H)
(ESI neg.) m/z : 138 ([M-H]-)
【００９３】
（２）窒素雰囲気下、１，３−ジブロモベンゼン（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（７２ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６４Ｍ ヘキサン溶液、２７ｍＬ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。1-(ジメチルアミノ)シクロペンタンカルボニトリル（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を滴下し、２時間攪拌した。約１時間かけて、温度を−４０℃に上昇させ、−４０℃で２時間攪拌した。その後、室温にし、終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノール（１５０ｍＬ）を加え、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ）を加え、３０分間攪拌後、さらに室温で２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、反応液を濃縮した。酢酸エチルと２Ｎ塩酸を加え、水層を分離後、有機層を２Ｎ塩酸で抽出した。合わせた水層を氷冷下、２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、1-[アミノ(3-ブロモフェニル)メチル]-N,N-ジメチルシクロペンタンアミン（５．９ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 297 ([M+H]+)
【００９４】
同様にして以下の化合物を合成した。
1-[アミノ(4-ブロモフェニル)メチル]-N,N-ジメチルシクロペンタンアミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.38 - 0.57 (m, 1 H) 1.17 - 2.38 (m, 13 H) 4.29 (s, 1 H) 7.34 - 7.38 (m, 2 H) 7.40 - 7.43 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 297 ([M+H]+)
1-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロパン-1-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.69 - 1.80 (m, 12 H) 2.22 - 2.41 (m, 2 H) 2.53 - 2.70 (m, 6 H) 3.55 (s, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 2 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 297 ([M+H]+)
1-(4-ブロモフェニル)-1-(1-ピロリジン-1-イルシクロペンチル)メタンアミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.41 - 0.54 (m, 1 H) 1.13 - 1.94 (m, 11 H) 2.60 - 2.74 (m, 4 H) 4.23 (s, 1 H) 7.34 - 7.44 (m, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 323 ([M+H]+)
1-(4-ブロモフェニル)-2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロパン-1-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.66 - 2.79 (m, 14 H) 4.05 (s, 1 H) 7.27 - 7.44 (m, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 297 ([M+H]+)
1-(3-ブロモフェニル)-1-(1-ピロリジン-1-イルシクロペンチル)メタンアミン
(ESI pos.) m/z : 323 ([M+H]+)
1-[アミノ(3-ブロモフェニル)メチル]-N,N-ジプロパ-2-エン-1-イルシクロペンタンアミン
(ESI pos.) m/z : 191 ([M+H]+)
1-(3-ブロモフェニル)-1-(1-ピペリジン-1-イルシクロペンチル)メタンアミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.67 - 2.72 (m, 16 H) 4.21 (s, 1 H) 7.10 - 7.20 (m, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 1 H) 7.58 - 7.67 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 337 ([M+H]+)
1-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)プロパン-1-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.64 - 1.95 (m, 13 H) 2.56 - 3.41 (m, 3 H) 3.93 - 4.02 (m, 1 H) 7.10 - 7.20 (m, 1 H) 7.29 - 7.40 (m, 2 H) 7.56 - 7.67 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 311 ([M+H]+)
4-[アミノ(3-ブロモフェニル)メチル]-N,N-ジメチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.22 - 2.36 (m, 5 H) 2.39 - 2.58 (m, 7 H) 2.92 - 3.07 (m, 2 H) 4.12 (s, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 2 H) 7.35 - 7.38 (m, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 329 ([M+H]+)
【００９５】
製造例４
【００９６】
【化９】
【００９７】
1-[アミノ(3-ブロモフェニル)メチル]-N,N-ジメチルシクロペンタンアミン（２．１ｇ）のイソプロパノール（２０ｍL）溶液に、（R）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸（１．２ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、減圧下溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルより再結晶し、固体を得た。これをクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去し、キラルな1-[アミノ(3-ブロモフェニル)メチル]-N,N-ジメチルシクロペンタンアミン（４８０ｍｇ）を得た。
キラルな1-[アミノ(3-ブロモフェニル)メチル]-N,N-ジメチルシクロペンタンアミンは、キラルカラムを用いたＨＰＬＣ条件（Ａ）での分析で、保持時間 9.1 分（flow rate; 1.0 ml/min） であった。
同様に、（S）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸を用いて、キラルな1-[アミノ(3-ブロモフェニル)メチル]-N,N-ジメチルシクロペンタンアミンを得た。
保持時間 8.2分 （flow rate; 1.0 ml/min）
同様に、（R）又は（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸を用いて、1-[アミノ(4-ブロモフェニル)メチル]-N,N-ジメチルシクロペンタンアミンの光学分割を行った。
（R）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸を用いて光学分割された1-[アミノ(4-ブロモフェニル)メチル]-N,N-ジメチルシクロペンタンアミン
保持時間 11.9分（flow rate; 1.0 ml/min）
（S）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸を用いた光学分割された1-[アミノ(4-ブロモフェニル)メチル]-N,N-ジメチルシクロペンタンアミン
保持時間 11.7分（flow rate; 0.7 ml/min）
ＨＰＬＣ条件（Ａ）
column; chiralpak AD-H 0.46cmφ×25cm（DAICEL CHEMICAL IND., LTD)
eluent; hexane/ethanol = 96 : 4 (0.1% Et2NH 含有)
detect; UV 254 nm
【００９８】
製造例５
【００９９】
【化１０】
【０１００】
（１）３−ブロモスチレン（３．０ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下、メタクロロ過安息香酸（３．４１ｇ）を加え、３時間攪拌した。さらに、室温で１７時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下濃縮し、2-(3-ブロモフェニル)オキシラン（２．６ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.70 - 2.79 (m, 1 H) 3.09 - 3.17 (m, 1 H) 3.77 - 3.86 (m, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 2 H) 7.41 (d, J=2.29 Hz, 2 H)
【０１０１】
（２）2-(3-ブロモフェニル)オキシラン（６００ｍｇ）のエタノール（６ｍＬ）溶液にジイソプロピルアミン（０．５６ｍＬ）を加え、加熱還流した。４時間攪拌後、ジイソプロピルアミン（０．５６ｍＬ）を追加し、さらに５時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルアミン（２ｍＬ）を加え、封管を用いて、１００℃で６．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を次の反応に用いた。この得られた残渣には、未反応の2-(3-ブロモフェニル)オキシランを含むが、このまま次の反応に利用した。
(ESI pos.) m/z : 300 ([M+H]+)
（３）（２）の残渣のクロロホルム（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１９ｍＬ）を加え、氷冷し、メタンスルホン酸クロリド（８２μＬ）を加え、２．５時間攪拌した。２５％アンモニア水を加え、室温で２４時間攪拌した。クロロホルムを加え、有機層を分離後、水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し、1-(3-ブロモフェニル)-N2,N2-ビス(1-メチルエチル)エタン-1,2-ジアミン（０．２０ｇ）を得た。この得られた化合物には、未反応の2-(3-ブロモフェニル)オキシランを含むが、このまま次の反応に利用した。
(ESI pos.) m/z : 299 ([M+H]+)
【０１０２】
製造例６
【０１０３】
【化１１】
【０１０４】
（１）2-(3-ブロモフェニル)オキシラン（６００ｍｇ）のエタノール（６ｍＬ）溶液にイソプロピルアミン（０．３５ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。減圧下、溶媒を留去し、1-(3-ブロモフェニル)-2-[(1-メチルエチル)アミノ]エタノール（６５５ｍｇ）を得た。残渣には、不純物を含むが、そのまま次の反応に使用した。
(ESI pos.) m/z : 458([M+H]+)
【０１０５】
（２）1-(3-ブロモフェニル)-2-[(1-メチルエチル)アミノ]エタノール（６００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６４０ｍｇ）および臭化アリル（０．２２ｍＬ）を加え、５０〜６０℃で２．５時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ）およびメタンスルホン酸クロリド（０．２０ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。さらにトリエチルアミン（０．４５ｍＬ）およびメタンスルホン酸クロリド（０．２０ｍＬ）を追加し、２時間攪拌した。２５％アンモニア水（７．９ｍＬ）加え、室温で８７時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し、1-(3-ブロモフェニル)-N2-(1-メチルエチル)-N2-プロパ-2-エン-1-イルエタン-1,2-ジアミン（０．３５ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.91 (d, J=6.42 Hz, 3 H) 1.05 (d, J=6.88 Hz, 3 H) 2.35 - 2.48 (m, 2 H) 2.92 - 3.25 (m, 3 H) 3.93 - 4.03 (m, 1 H) 5.05 - 5.24 (m, 2 H) 5.77 - 5.91 (m, 1 H) 7.11 - 7.59 (m, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 297([M+H]+)
【０１０６】
製造例７
【０１０７】
【化１２】
【０１０８】
（１）２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（０．８７ｇ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．７０ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．８５ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。(1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-N2,N2-ジメチルブタン-1,2-ジアミン（１．１ｇ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液を加え、さらに２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、クロロホルム／酢酸エチル＝１９：１〜９：１）で精製し、N-[(1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-(ジメチルアミノ)ブチル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（０．６３ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.62 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.23 - 1.35 (m, 1 H) 1.55 - 1.67 (m, 1 H) 2.28 - 2.43 (m, 6 H) 2.54 (br. s., 1 H) 4.43 - 4.56 (m, 1 H) 5.03 - 5.14 (m, 2 H) 6.81 - 7.88 (m, 12 H)
(ESI pos.) m/z : 505 ([M+H]+)
【０１０９】
同様にして以下の化合物を合成した。
N-[(1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-(ジメチルアミノ)ブチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.67 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.23 - 1.33 (m, 1 H) 1.53 - 1.69 (m, 1 H) 2.36 (s, 6 H) 2.58 - 2.69 (m, 1 H) 4.54 - 4.65 (m, 1 H) 5.00 - 5.12 (m, 2 H) 6.80 - 7.07 (m, 3 H) 7.21 - 7.49 (m, 7 H) 7.61 - 7.72 (m, 1 H) 8.51 - 8.69 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 415 ([M+H]+) (ESI neg.) m/z : 413 ([M-H]-)
N-{(1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]ブチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.64 (t, J=7.57 Hz, 6 H) 1.22 - 1.36 (m, 1 H) 1.53 - 1.68 (m, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.65 - 2.72 (m, 1 H) 3.09 - 3.33 (m, 2 H) 4.45 - 4.59 (m, 1 H) 5.00 - 5.18 (m, 4 H) 5.65 - 5.81 (m, 1 H) 6.85 - 7.03 (m, 3 H) 7.28 - 7.80 (m, 11 H)
(ESI pos.) m/z : 531 ([M+H]+) (ESI neg.) m/z : 529 ([M-H]-)
N-{1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]エチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.26 (s, 3 H) 2.58 - 2.76 (m, 2 H) 2.94 - 3.16 (m, 2 H) 4.09 - 4.15 (m, 1 H) 5.01 - 5.21 (m, 5 H) 5.73 - 5.85 (m, 1 H) 6.86 - 7.13 (m, 4 H) 7.24 - 7.44 (m, 8 H) 7.69 - 7.80 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 503([M+H]+) (ESI neg) m/z : 501([M-H]-)
N-{(3-ブロモフェニル)[1-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]メチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.31 - 0.44 (m, 1 H) 0.79 - 0.95 (m, 3 H) 1.11 - 2.42 (m, 10 H) 3.84 (s, 2 H) 7.10 - 7.21 (m, 2 H) 7.29 - 7.67 (m, 7 H)
(ESI pos.) m/z : 503([M+H]+)
N-{(4-ブロモフェニル)[1-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]メチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 (d, J=1.83 Hz, 6 H) 3.33 (br. s., 3 H) 3.84 - 3.85 (m, 1 H) 7.48 - 8.93 (m, 7 H) 13.03 - 13.27 (m, 1 H)
N-{(4-ブロモフェニル)[1-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]メチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 - 1.93 (m, 8 H) 2.23 (s, 6 H) 5.00 - 5.08 (m, 1 H) 7.27 - 7.49 (m, 6 H) 7.66 - 7.80 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 503([M+H]+) (ESI neg.) m/z : 501([M-H]-)
N-[1-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロピル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 - 1.02 (m, 6 H) 1.67 - 1.82 (m, 4 H) 2.60 - 2.72 (m, 4 H) 4.75 (s, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.27 - 7.80 (m, 7 H)
(ESI pos.) m/z : 503 ([M+H]+)
N-[1-(4-ブロモフェニル)-2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロピル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.92 - 0.98 (m, 6 H) 1.68 - 1.81 (m, 4 H) 2.66 (d, J=3.67 Hz, 4 H) 4.75 (s, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 2 H) 7.41 - 7.80 (m, 6 H)
(ESI pos.) m/z : 503 ([M+H]+)
N-[(3-ブロモフェニル)(1-ピロリジン-1-イルシクロペンチル)メチル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 - 1.99 (m, 12 H) 2.54 - 2.74 (m, 4 H) 4.99 (s, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.33 - 7.81 (m, 7 H)
(ESI pos.) m/z : 529 ([M+H]+)
N-[(3-ブロモフェニル)(1-ピペリジン-1-イルシクロペンチル)メチル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 - 1.99 (m, 14 H) 2.31 - 2.38 (m, 2 H) 2.50 - 2.60 (m, 2 H) 4.98 - 5.06 (m, 2 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.28 - 7.81 (m, 7 H)
(ESI pos.) m/z : 543 ([M+H]+) (ESI neg.) m/z : 541 ([M-H]-)
N-[1-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)プロピル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.05 - 1.98 (m, 8 H) 2.25 (s, 6 H) 5.14 - 5.21 (m, 1 H) 7.20 - 8.25 (m, 10 H) 8.97 - 9.06 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 517 ([M+H]+)
N-{2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]-1-(3-ブロモフェニル)エチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (d, J=6.42 Hz, 6 H) 1.04 (d, J=6.42 Hz, 6 H) 2.50 - 2.57 (m, 1 H) 2.83 - 3.09 (m, 3 H) 4.80 - 4.88 (m, 1 H) 7.12 - 7.26 (m, 2 H) 7.28 - 7.81 (m, 6 H)
(ESI pos.) m/z : 505 ([M+H]+)
N-[(4-ブロモフェニル)(1-ピロリジン-1-イルシクロペンチル)メチル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.89 - 1.92 (m, 12 H) 2.53 - 2.73 (m, 4 H) 4.97 (s, 1 H) 7.27 - 7.79 (m, 8 H)
(ESI pos.) m/z : 529 ([M+H]+)
N-{(3-ブロモフェニル)[1-(ジプロパ-2-エン-1-イルアミノ)シクロペンチル]メチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
(ESI pos.) m/z : 555 ([M+H]+) (ESI neg.) m/z : 553 ([M-H]-)
N-{(3-ブロモフェニル)[4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル]メチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 - 1.51 (m, 1 H) 1.87 - 1.96 (m, 1 H) 2.13 - 2.47 (m, 11 H) 2.90 - 3.05 (m, 2 H) 5.34 - 5.42 (m, 1 H) 6.67 - 6.77 (m, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.40 - 7.81 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 535 ([M+H]+) (ESI neg.) m/z : 533 ([M-H]-)
N-{(3-ブロモフェニル)[1-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]メチル}キノリン-4-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.02 - 1.97 (m, 8 H) 2.24 (s, 6 H) 5.11 - 5.21 (m, 1 H) 7.22 - 7.25 (m, 1 H) 7.34 - 7.79 (m, 6 H) 8.13 - 8.26 (m, 2 H) 8.94 - 9.04 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 452 ([M+H]+)
N-{(3-ブロモフェニル)[1-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]メチル}イソキノリン-1-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 - 1.95 (m, 8 H) 2.34 (s, 6 H) 5.25 - 5.32 (m, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.34 - 7.87 (m, 7 H) 8.50 - 8.59 (m, 1 H) 9.18 - 9.27 (m, 1 H) 9.51 - 9.60 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 452 ([M+H]+)
N-{1-(3-ブロモフェニル)-2-[(1-メチルエチル)(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]エチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (d, J=6.42 Hz, 3 H) 1.02 (d, J=6.42 Hz, 3 H) 2.59 - 2.65 (m, 1 H) 2.70 - 2.77 (m, 1 H) 2.92 - 3.02 (m, 1 H) 3.15 - 3.21 (m, 1 H) 4.89 - 5.18 (m, 3 H) 5.69 - 5.78 (m, 1 H) 7.05 - 7.25 (m, 1 H) 7.27 - 7.82 (m, 6 H)
(ESI pos.) m/z : 283 ([M+Na]+)
【０１１０】
製造例８
【０１１１】
【化１３】
【０１１２】
（１）窒素雰囲気下、N-[(1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-(ジメチルアミノ)ブチル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（１．２５ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を氷冷し、三臭化ホウ素（０．５９ｍＬ）を加えた。氷冷下、３０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製し、N-[(1S,2S)-1-(3-ヒドロキシフェニル)-2-(ジメチルアミノ)ブチル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（０．８７ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 415 ([M+H]+) (ESI neg.) m/z : 413 ([M-H]-)
【０１１３】
（２）窒素雰囲気下、N-[(1S,2S)-1-(3-ヒドロキシフェニル)-2-(ジメチルアミノ)ブチル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（０．８３ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、ピリジン（０．８ｍＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４ｍＬ）を順次加えた。同温で３０分間攪拌し、さらに室温で１．５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０〜８４：１６）で精製し、3-[(1S,2S)-1-({[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2-(ジメチルアミノ)ブチル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート（０．５９ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.62 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.20 - 1.34 (m, 1 H) 1.62 - 1.74 (m, 1 H) 2.35 (s, 6 H) 2.46 - 2.61 (m, 1 H) 4.46 - 4.60 (m, 1 H) 7.12 - 7.93 (m, 7 H)
(ESI pos.) m/z : 547 ([M+H]+) (ESI neg.) m/z : 545 ([M-H]-)
【０１１４】
同様にして以下の化合物を合成した。
3-[(1S,2S)-1-({[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2-(ジメチルアミノ)ブチル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.66 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.22 - 1.32 (m, 1 H) 1.62 - 1.71 (m, 1 H) 2.36 (s, 6 H) 2.58 - 2.65 (m, 1 H) 4.57 - 4.66 (m, 1 H) 7.15 - 7.19 (m, 1 H) 7.31 - 7.72 (m, 4 H) 8.63 - 8.71 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 548 ([M+H]+) (ESI neg.) m/z : 546 ([M-H]-)
3-{(1S,2S)-1-({[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]ブチル}フェニル トリフルオロメタンスルホナート
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.64 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.23 - 1.35 (m, 1 H) 1.62 - 1.74 (m, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 2.62 - 2.73 (m, 1 H) 3.10 - 3.33 (m, 2 H) 4.53 - 4.62 (m, 1 H) 5.09 - 5.20 (m, 1 H) 5.69 - 5.81 (m, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 7.28 - 7.86 (m, 7 H)
(ESI pos.) m/z : 573 ([M+H]+) (ESI neg.) m/z : 571 ([M-H]-)
3-{(1S,2S)-1-({[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]ブチル}フェニル トリフルオロメタンスルホナート
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.65 - 0.75 (m, 3 H) 1.23 - 1.36 (m, 1 H) 1.57 - 1.73 (m, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 2.70 - 3.34 (m, 3 H) 3.10 (dd, J=17.42, 6.42 Hz, 1 H) 4.57 - 4.65 (m, 1 H) 5.10 - 5.27 (m, 2 H) 5.78 - 5.88 (m, 1 H) 7.17 (d, J=9.17 Hz, 1 H) 7.27 - 7.84 (m, 5 H) 8.62 - 8.92 (m, 2 H)(ESI pos.) m/z : 574 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 572 ([M-H]-)
3-{1-({[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]エチル}フェニル トリフルオロメタンスルホナート
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 2.56 - 3.21 (m, 4 H) 5.03 - 5.24 (m, 3 H) 5.74 - 5.84 (m, 1 H) 7.16 - 7.23 (m, 2 H) 7.27 - 7.84 (m, 6 H)
(ESI pos.) m/z : 545([M+H]+) (ESI neg.) m/z : 543([M-H]-)
【０１１５】
以下の実施例に記載された化合物の炭素原子に米印が付いていることがあるが、これは、キラルであって絶対立体構造が判明していない炭素原子であることを表す。
【０１１６】
実施例１ 2-クロロ-N-[(1S,2S)-2-(ジメチルアミノ)-1-(3-ピリジン-3-イルフェニル)ブチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
【０１１７】
【化１４】
【０１１８】
窒素雰囲気下、3-[(1S,2S)-1-({[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2-(ジメチルアミノ)ブチル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート（１３３ｍｇ）、３−ピリジルホウ酸（５９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ）、炭酸カリウム（６０ｍｇ）とジメチルホルムアミド−エタノール（２：１、２ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０〜６７：３３）で精製し、固体（５８ｍｇ）を得た。これを酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、表題化合物（４２ｍｇ）を得た。
【０１１９】
実施例２ 2-クロロ-N-[(1S,2S)-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]-1-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)ブチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドおよび2-クロロ-N-[(1S,2S)-2-(メチルアミノ)-1-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)ブチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩の合成
【０１２０】
【化１５】
【０１２１】
（１）窒素雰囲気下、3-{(1S,2S)-1-({[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]ブチル}フェニル トリフルオロメタンスルホナート（６５２ｍｇ）、５−ピリミジルホウ酸（２１２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ）、炭酸カリウム（２３６ｍｇ）とジメチルホルムアミド−エタノール（２：１、１０ｍＬ）の混合物を９０℃で４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８７：１７）および（中性シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９７：３）で精製し、表題化合物2-クロロ-N-[(1S,2S)-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]-1-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)ブチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（２８７ｍｇ）を得た。
【０１２２】
（２）2-クロロ-N-[(1S,2S)-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]-1-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)ブチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（２８７ｍｇ）、１，３−ジメチルバルビツール酸（２６７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６．６ｍｇ）、およびクロロホルム（５ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜１：７）で精製し、固体を得た。この固体を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、表題化合物2-クロロ-N-[(1S,2S)-2-(メチルアミノ)-1-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)ブチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩（９４ｍｇ）を得た。
【０１２３】
実施例３ 2-クロロ-N-{[4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル][3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドおよび2-クロロ-N-{[4-(ジメチルアミノ)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル][3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
【０１２４】
【化１６】
【０１２５】
（１）窒素気流下N-{(3-ブロモフェニル)[4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル]メチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（９００ｍｇ）、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（７５０ｍｇ）、ジメチルホルムアミド−エタノール（２：１、１０ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８８ｍｇ）、および炭酸カリウム（３５０ｍｇ）の混合物を９０℃で６時間攪拌した。水を加え、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０〜３３：６７）および（酸性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０〜３３：６７）で精製し、表題化合物2-クロロ-N-{[4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル][3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（４６０ｍｇ）を得た。
【０１２６】
（２）2-クロロ-N-{[4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル][3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（１６４ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（０．０４ｍＬ）とメタクロロ過安息香酸（１７５ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリム水溶液（１０ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（０．３２ｇ）を加えて、さらに３０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３３：６７〜１０：９０）で精製し、表題化合物2-クロロ-N-{[4-(ジメチルアミノ)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル][3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（６０ｍｇ）を得た。
【０１２７】
実施例１から３で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式を表１−１から１−５に示した。それらの機器データを表２−１から２−３に示した。
【０１２８】
【表１−１】
【０１２９】
【表１−２】
【０１３０】
【表１−３】
【０１３１】
【表１−４】
【０１３２】
【表１−５】
【０１３３】
【表２−１】
【０１３４】
【表２−２】
【０１３５】
【表２−３】
【０１３６】
試験例 [グリシン取り込み阻害実験]
グリシン取り込み実験はNeuron, 8, 927-935, 1992に掲載された方法に従って行った。ヒト１型グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）を発現した神経膠腫であるＴ９８Ｇ細胞を用いた。Ｔ９８Ｇ細胞を９６ウェルプレートに２．０×１０4個／ウェルにて播種し、炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被検物質は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解したのち、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコースおよび０.２％ウシ血清アルブミンを含む１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７.４）に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後、被検物質を10分間前処置した。その後、被検物質および[3Ｈ]グリシン（最終濃度 ２５０ｎＭ）を細胞に添加し、室温にて１５分間反応させた。反応終了後、マニーホールドにて細胞外液を吸引し、細胞外に存在する余分な標識グリシンを除去したのち、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するグリシン量は、細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。１０μＭのＡＬＸ５４０７存在下におけるグリシン取り込み量を非特異的取り込みとし、１０μＭのＡＬＸ５４０７非存在下の総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引いたものを特異的取り込み量とした。また、被検物質の１０-9〜１０-5濃度での抑制曲線からグリシン取り込み阻害活性（ＩＣ50値）を算出した。
【０１３７】
本発明化合物のＩＣ50値を表３に例示する。
【０１３８】
【表３】
【産業上の利用可能性】
【０１３９】
本発明化合物は、１型グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害作用を有し、従って、グリシントランスポーターに関連する疾患、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、及び睡眠障害の予防又は治療に有効である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポーター阻害作用を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸受容体の一つであるＮＭＤＡ受容体は脳内の神経細胞膜上に存在しており、神経の可塑性、認知、注意、記憶など様々な神経生理学的な現象に関わっている。ＮＭＤＡ受容体には複数のアロステリック結合部位が存在し、グリシン結合部位もその1つである（ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位）。ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位はＮＭＤＡ受容体の活性化に関与していることが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
グリシン作動性神経のシナプス前終末に活動電位が到達するとシナプス間隙へのグリシンの放出が開始される。放出されたグリシンはシナプス後部の受容体等と結合した後、トランスポーターによりシナプス間隙から取り除かれる。このことよりグリシンのトランスポーターは細胞外液にあるグリシン量を調節することでＮＭＤＡ受容体の機能を調節していると考えられている。
【０００４】
グリシントランスポーター（GｌｙT）は細胞外グリシンの細胞内への再取り込みに関わっているタンパクであり、現在までにGｌｙT１及びGｌｙT２の二つのサブタイプの存在が明らかとなっている。GｌｙT１は主に大脳皮質、海馬及び視床等に発現しており、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、及び睡眠障害等の疾患との関連が報告されている（非特許文献２〜４）。
【０００５】
GｌｙT１阻害作用を有する化合物は以下の特許文献において報告がされている（特許文献１〜７）。
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０６７４１４
【特許文献２】ＷＯ２００６／０６７４１７
【特許文献３】ＷＯ２００６／０６７４２３
【特許文献４】ＷＯ２００６／０６７４３０
【特許文献５】ＷＯ２００６／０６７４３７
【特許文献６】ＷＯ２００７／０８０１５９
【特許文献７】ＷＯ２００７／１１３３０９
【非特許文献１】Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997
【非特許文献２】Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044
【非特許文献３】Neuropsychopharmacology (2005), 1-23
【非特許文献４】Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004) 14 (2) 201-214
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその塩、或いは、該化合物又は塩の水和物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らはＧｌｙＴ１に対し阻害作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表される化合物が優れたＧｌｙＴ１阻害剤であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
【００１０】
本発明の一態様は、式［Ｉ］
【００１１】
【化１】
【００１２】
[式中、
環Ａは、フェニル、ナフチル、又は「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」であり（ここで、該フェニル、ナフチル及び「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」は、それぞれ無置換、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ及びＣ2-7アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）、
Ａｒ1はフェニル、ナフチル、又は「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」であり（ここで、該フェニル、ナフチル、及び「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」は、それぞれ無置換、或いはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6ハロアルカノイル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル及びカルバモイルからなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されているか、又はメチレンジオキシで置換されている。）、
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル（ここで、該Ｃ1-6アルキル及びＣ2-6アルケニルは、それぞれ無置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル及びＣ6-10アリールからなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）、又はＣ3-8シクロアルキルであり、或いは、Ｒ1とＲ2は結合する窒素原子と共に、４〜７員の飽和又は一部不飽和の環状構造（該環状構造中に、Ｏ、Ｎ、又は、Ｓ（Ｏ）ｍから選ばれるヘテロ原子をさらに含んでも良い。また、該環状構造は１から３個のＹによって置換されても良い。）を形成してもよく、
Ｙは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、又はＣ6-10アリールであり、或いは環状構造の２つの原子間にメチレン、又はエチレンを形成してもよく、
ｍは０，１又は２であり、
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル（ここで、該Ｃ1-6アルキル及び該Ｃ2-6アルケニルは、それぞれ無置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、及びＣ6-10アリールから選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）、又はＣ3-8シクロアルキルであり、或いは、Ｒ3とＲ4は結合する炭素原子と共に、４〜７員の飽和又は一部不飽和の環状構造（該環状構造中に、Ｏ、Ｎ、又は、Ｓ（Ｏ）ｎから選ばれるヘテロ原子をさらに含んでも良い。また、該環状構造は１から３個のＸによって置換されても良い。）を形成してもよく、
Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、又はＣ6-10アリールであり、
ｎは０，１又は２であり、
Ｒ5は水素原子、Ｃ1-6アルキル、又はハロゲンである。]で表される化合物又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明化合物はグリシントランスポーター（GｌｙT１）阻害活性を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」とは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される同一又は異なる１又は２個の原子を環内に有する単環（例えば、５員若しくは６員環）又は二環（例えば、環形成原子数が８〜１０）の複素環芳香族基を意味し、例えば、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、イソオキサゾリル、チエニル、チアゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリルを挙げることができる。
【００１５】
「１若しくは２個の窒素原子を環内原子として有する単環の芳香環」としては、１又は２個の窒素原子を環内に有する単環（例えば、５員若しくは６員環）の複素環芳香族基を意味し、例えば、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリルを挙げることができる。
【００１６】
「１個の窒素原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」としては、１個の窒素原子を環内に有する単環（例えば、５員若しくは６員環）又は二環（例えば、環形成原子数が８〜１０）の複素環芳香族基を意味し、例えば、ピロリル、ピリジル、インドリル、キノリル、イソキノリルを挙げることができる。
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキル」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルを挙げることができる。
【００１７】
本明細書において用いる「ハロゲン（ハロ）」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
【００１８】
本明細書において用いる「Ｃ1-6ハロアルキル」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、置換されるハロゲン原子の好ましい数は１〜３個であり、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチルを挙げることができる。
【００１９】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキルチオ」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオを挙げることができる。
【００２０】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルコキシ」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシを挙げることができる。
【００２１】
本明細書において用いる「Ｃ3-8シクロアルキル」とは、炭素数３〜８個の飽和の炭素環式環基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを挙げることができる。
【００２２】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルカノイル」とはカルボニル基と水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状のＣ1-5アルキル若しくは環状のＣ3-5アルキルとが結合した基を意味し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニルを挙げることができる。
【００２３】
本明細書において用いる「Ｃ2-6アルケニル」とは二重結合を中にひとつ含む直鎖状又は分岐鎖状のＣ2-6アルケニルを意味し、例えばアリル、ブタ−２−エニルを挙げることができる。
【００２４】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ」とは上記Ｃ１−６アルキルとスルホニルアミノが結合した基を意味し、例えばメチルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基をあげることができる。
【００２５】
本明細書において用いる「Ｃ2-7アルコキシカルボニル」とは上記Ｃ1-6アルコキシとカルボニルが結合した基を意味し、例えばメトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを挙げることができる。
【００２６】
本明細書において用いる「Ｃ1-6ハロアルカノイル」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルカノイル基を意味し、置換されるハロゲン原子の好ましい数は１〜３個であり、例えばフルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチルを挙げることができる。
【００２７】
本明細書において用いる「Ｃ1-6ハロアルコキシ」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、置換されるハロゲン原子の好ましい数は１〜３個であり、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシを挙げることができる。
【００２８】
本明細書において用いる「Ｃ6-10アリール」とは、例えばフェニル、インデニル、アズレニル、ナフチルを挙げることができる。
【００２９】
本明細書において用いる「結合する窒素原子と共に、４〜７員の飽和又は一部不飽和の環状構造（該環状構造中に、Ｏ、Ｎ、又は、Ｓ（Ｏ）ｍから選ばれるヘテロ原子をさらに含んでも良い。）」の例として、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、３−ピロリン環、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環等を挙げることができる。
【００３０】
本明細書において用いる「結合する炭素原子と共に、４〜７員の飽和又は一部不飽和の環状構造（該環状構造中に、Ｏ、Ｎ、又は、Ｓ（Ｏ）ｍから選ばれるヘテロ原子をさらに含んでも良い。）」の例として、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロチオピラン環、ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環等を挙げることができる。
【００３１】
本明細書において用いる「結合する炭素原子と共に、５又は６員の環状構造（該環状構造中に、Ｓ（Ｏ）ｎを含んで環構造を形成しても良い。）」の例として、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロチオピラン環、ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン環等を挙げることができる。
【００３２】
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸及びリン酸等の無機酸、或いは、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
【００３３】
式[Ｉ]の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。以下の一般的製造法中、各工程は場合に応じて入れ替えることができ、各工程において、窒素原子と水酸基は必要に応じて保護基で保護可能であり、次いで保護の必要がなくなれば保護基を除去可能である。
【００３４】
一般的製造法中、Ｐ1はメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基等のカルバマートを形成する窒素原子の保護基（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）であり、Ｐ2はメチル基、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のフェノール水酸基の保護基（同上資料参照）であり、Ｐ3はピバロイル基等の水酸基の保護基であり（同上資料参照）、Ｘ1は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、Ｘ2は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。その他の記号は全て既に定義した通りである。「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等であり、「塩基」とは、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどのアミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコラート；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド；ｎ−ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；及び臭化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬であり、「酸」とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸等の無機酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸類である。
一般的製造法１
【００３５】
【化２】
【００３６】
工程１：不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下化合物（１）に対してＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンを用いてアミド化反応を行うことにより化合物（２）を得ることができる。ここでアミド化反応とは当業者に公知である多くの標準的な手順により実施することができ、例えばクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、又はピバロイルクロリド等を用いた混合無水物経由のアミド化、或いは１−(３,３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、カルボニルジイミダゾール、又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）等の縮合剤を用いたアミド化を挙げることができる。このアミド化の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の添加剤を使用することもできる。
【００３７】
化合物（１）には、アミノ基部分がベンジルオキシカルボニル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換された市販のアミノ酸を使用することができる。例えば、ベンジルオキシカルボニル化されたアラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、バリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、ヒスチジンを挙げることができる。また、市販の２位の水酸基がベンジル基で保護されたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルセリン又はインドールの窒素原子がホルミル基で保護されたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルトリプトファンなどの、ＮＨ又はＯＨが保護されたアミノ酸を用いることもできる。この場合、適宜ベンジル基やホルミル基の脱保護を行い化合物（１４）を製造することができる。
【００３８】
工程２：不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下、化合物（２）に対して化合物（Ａ）を反応させることにより化合物（３）を得ることができる。
【００３９】
工程３：化合物（Ｂ）を金属又はアルキルリチウム試薬を用いて金属試薬に変換した後、不活性溶媒中化合物（３）と反応させることにより化合物（４）を得ることができる。ここで金属とは例えばマグネシウム又は亜鉛を挙げることができ、アルキルリチウム試薬とは例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ―ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム試薬を挙げることができる。
【００４０】
工程４：不活性溶媒中化合物（４）に対して還元剤を反応させることにより化合物（５）を得ることができる。ここで、還元剤とはカルボニル基を還元して水酸基に変換することができる試薬であり、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム、トリ−sec-ブチル水素化ホウ素リチウム、トリ−sec-ブチル水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン、トリメトキシ水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素リチウム、ホウ素水素化テトラメチルアンモニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリクロロシラン等を挙げることができる。
【００４１】
工程５：Ｐ3がピバロイル基の場合、不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下化合物（５）に対してピバロイルクロリドを反応させることにより化合物（６）を得ることができる。Ｐ3がその他の保護基の場合はＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の手法により化合物（６）を得ることができる。
【００４２】
工程６：不活性溶媒中化合物（６）に対して酸又は塩基による加水分解、或いは、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の脱保護の反応により化合物（７）を得ることができる。
【００４３】
工程７：一般的製造法１中の工程２と同様の手法により化合物（７）を化合物
（８）に変換することができる。
【００４４】
工程８：Ｐ3がピバロイル基の場合は不活性溶媒中水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、又は水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤による脱保護を行うか、或いは、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の手法により脱保護を行い、化合物（９）を得ることができる。Ｐ3がそれ以外の保護基の場合は同著に記載の手法にて化合物（９）を得ることができる。
【００４５】
工程９：不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下化合物（９）に対してスルホニル化剤を反応させた後、アンモニアを反応させることにより化合物（１０）を得ることができる。スルホニル化剤とは水酸基をスルホニル化することができる試薬であり、例えば塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）を挙げることができる。
【００４６】
工程１０：不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下化合物（１０）に対して化合物（Ｄ）とアミド化反応を行うことにより化合物（１１）を得ることができる。ここでアミド化とは工程１で記載した方法と同様の方法である。
【００４７】
化合物（Ｄ）は、例えば、市販の１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸、１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸、１−ブロモナフタレン−２−カルボン酸、１−ベンゾフラン−３−カルボン酸、２−メチル安息香酸、２−（１−メチルエチル）安息香酸、２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボン酸、２−（トリフルオロメチル）安息香酸、２−（トリフルオロメチル）安息香酸、２−（メチルスルファニル）ピリジン−３−カルボン酸、２−（メチルスルファニル）安息香酸、２，３，５−トリクロロ安息香酸、２，３−ジメチル安息香酸、２，４，６−トリクロロ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、２，４−ジクロロ−５−スルファモイル安息香酸、２，４−ジクロロ安息香酸、２，４−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸、２，５−ジクロロ安息香酸、２，５−ジメチル安息香酸、２，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸、２，６−ジエチル安息香酸、２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ安息香酸、２，６−ジメチル安息香酸、２，６−ジメトキシ安息香酸、２−エトキシ−４−メトキシ安息香酸、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸、２−クロロ−３−メチル安息香酸、２−クロロ−４−ニトロ安息香酸、２−クロロ−４−フルオロ安息香酸、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸、２−クロロ−５−メトキシ安息香酸、２−クロロ−６−メチル安息香酸、２−クロロキノリン−４−カルボン酸、２−クロロ安息香酸、２−シクロプロピルキノリン−４−カルボン酸、２−フラン−２−イルキノリン−４−カルボン酸、２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸、２−ブロモ−６−メチル安息香酸、２−ブロモ安息香酸、２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸、２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸、２−メチルキノリン−４−カルボン酸、２−メトキシ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸、２−メトキシ−６−メチル安息香酸、２−メトキシ安息香酸、２−ヨード安息香酸、３−（トリフルオロメチル）安息香酸、３，４−ジクロロ安息香酸、３’，５−ジクロロビフェニル−２−カルボン酸、３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸、３，６−ジクロロ−２−メトキシ安息香酸、３，６−ジクロロ−２−メトキシ安息香酸、３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸、３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸、３−クロロ−２−メチル安息香酸、３−クロロチオフェン−２−カルボン酸、３−クロロチオフェン−２−カルボン酸、及び４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、３’−クロロビフェニル−２−カルボン酸、３−クロロピラジン−２−カルボン酸、３−クロロピラジン−２−カルボン酸、３−フルオロ−２−メチル安息香酸、３−ブロモ−２−メチル安息香酸、３−メチルピリジン−２−カルボン酸、３−メトキシ−２−メチル安息香酸、４−（３−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボン酸、４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−カルボン酸、４−（トリフルオロアセチル）安息香酸、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチル安息香酸、４−アミノ−２−クロロ安息香酸、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸、４−シアノナフタレン−１−カルボン酸、４−フルオロ−２，６−ジメチル安息香酸、４−フルオロ−２−メトキシ安息香酸、４−メトキシ−２，３−ジメチル安息香酸、４−メトキシ−２，５−ジメチル安息香酸、４−メトキシ−２，６−ジメチル安息香酸、４−メトキシ−２−メチル安息香酸、４−メトキシナフタレン−１−カルボン酸、４−メトキシビフェニル−３−カルボン酸、５−クロロ−２−メトキシ安息香酸、５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸、５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸、５−フルオロ−２−メチル安息香酸、５−ブロモ−２，３，４−トリメチル安息香酸、６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸、６−メトキシキノリン−４−カルボン酸、７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボン酸、８−ブロモキノリン−４−カルボン酸、イソキノリン−１−カルボン酸、キノリン−４−カルボン酸、キノリン−５−カルボン酸、ナフタレン−１−カルボン酸、ナフタレン−２−カルボン酸、及びフェニル−２−カルボン酸を挙げることができる。また、例えば、文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００４，１６１９−１６２４）記載のピリジンカルボン酸誘導体である、３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸、５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸、５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸、及び５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６２， ２７，４３０５−４３０９）記載の５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボン、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００７，７２，３４１９−３４２９）記載の２−クロロ−６−メトキシ安息香酸、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，４０８−４１０）記載の２，４−ジクロロ−６−メトキシ安息香酸、文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４１，６３，２６４５−２６４８）記載の２−メトキシ−４，６−ジメチル安息香酸、文献（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１４，２２３−２２６）記載の５−メトキシ−１−ベンゾフラン−４−カルボン酸、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １９９５，３８，３０９４−３１０５）記載の１−ベンゾフラン−４−カルボン酸、文献（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７７，１４，２１９−２２４）記載の７−メトキシ−１−ベンゾフラン−４−カルボン酸、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９４６， １１，２７−３３）記載の４−クロロナフタレン−１−カルボン酸、文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，４９３１−４９３６）記載の２−プロピル安息香酸、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６８，１１，２６７−２６９．）記載の８−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボン酸及び６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボン酸、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，１４， １９８−２０２）記載の８−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボン酸及び６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボン酸、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，６， ２２１−２２７）記載の２−シクロブチルキノリン−４−カルボン酸、文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３７，５９，３９４−３９８）記載の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸、文献（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，１３６，１３９−１４６．）記載の２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸、文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１９４１，６３，１８５７−１８６１）記載の６−クロロナフタレン−１−カルボン酸、文献（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，４８９８−４９０６）記載の２−メチル−４−（トリフルオロメチル）安息香酸、文献（Ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４９，７１，８１−８３）記載の２，３，４−トリメチル安息香酸、文献（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３，４９１−４９７）記載の４−クロロ−２−メチル−６−（メチルスルファニル）安息香酸、文献（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５２，３４９９−３５０２）記載の３−クロロ−２，６−ジメトキシ安息香酸、文献（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，２２５８−２２６１）記載の３−クロロ−２，６−ジメチル安息香酸、文献（Ｊ．Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．１９８８，３６，１０４０−１０４３）記載の２−メチルビフェニル−３−カルボン酸又は、特許（ＷＯ１９９８／０１２１８０）に記載の８−フルオロキノリン−５−カルボン酸、特許（ＷＯ２００６／０６７４２３）に記載の２−エトキシ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸及び２−メチル−６−（トリフルオロメチル）安息香酸、特許（ＷＯ２００７／１４７８３４）に記載の４−フルオロ−２−メトキシ−６−（メチルスルファニル）安息香酸、特許（ＷＯ２００７／１４７８３６）に記載の４−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル安息香酸を挙げることができる。
【００４８】
工程１１：化合物（１１）に対して（１）Ｐ2がメチル基の場合は、例えば不活性溶媒中三臭化ホウ素、臭化アルミニウム(III)、塩化アルミニウム(III)を反応させ、（２）Ｐ2がベンジル基の場合は、不活性溶媒中例えば三臭化ホウ素、臭化アルミニウム(III)、塩化アルミニウム(III)を反応させるか或いはパラジウム触媒又は白金触媒を使用した水素添加反応を実施することにより化合物（１２）を得ることができる。ここでパラジウム触媒とは例えばパラジウムブラック、パラジウム炭素、水酸化パラジウムを挙げることができ、白金触媒とは酸化白金を挙げることができる。Ｐ2が上記保護基以外の場合はＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の脱保護の反応によりＰ2を除去することで化合物（１２）を得ることができる。
【００４９】
工程１２：不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下化合物（１２）に対してトリフラート化剤を反応させることにより化合物（１３）を得ることができる。ここでトリフラート化剤とは例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）を挙げることができる。
【００５０】
工程１３：不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下パラジウム触媒及び必要に応じてパラジウム触媒の配位子を使用することにより化合物（１３）に対してホウ酸又はホウ酸エステルが置換した環Ａを反応させることにより本発明化合物（１４）を得ることができる。ここで、パラジウム触媒とは例えばＰｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2,ＰＥＰＰＳＩ−Ｉｐｒ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2を挙げることができ、配位子とは例えばトリフェニルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホルフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等を挙げることができる。
【００５１】
ホウ酸又はホウ酸エステルが置換した環Ａは、例えば、市販のＮ−メチルインドール−２−ボロン酸、５−インドリルボロン酸、ピロール−２−ボロン酸、インドール−４−ボロン酸、インドール−６−ボロン酸、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−ボロン酸 ピナコール エステル、１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−５−イルボロン酸、１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸、１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−４−イルボロン酸、３−ピロリル ボロン酸、ベンゾ［Ｂ］フラン−２−ボロン酸、フラン−２−ボロン酸、５−メチルフラン−２−ボロン酸、フラン−３−ボロン酸、ベンゾフラン−５−ボロン酸、ベンゾフラン−３−ボロン酸、５−メトキシベンゾフラン−２−ボロン酸、チオフェン−２−ボロン酸、チオフェン−３−ボロン酸、３−メチルチオフェン−２−ボロン酸、ベンゾ［Ｂ］チオフェン−２−ボロン酸、１Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール６−インダゾリルボロン酸、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、１−イソブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸 ピナコール エステル、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸 ピナコール エステル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−１Ｈ−ピラゾールボロン酸 ピナコール エステル、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸 ピナコール エステル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸 ピナコール エステル、１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸、ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリジン−３−イルボロン酸、ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリジン−５−イルボロン酸、ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリジン−７−イルボロン酸、５−メチル−１−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、インダゾール−５−ボロン酸 ピナコール エステル、インダゾール−３−ボロン酸、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピラゾール−３−ホウ酸、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸、１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸、１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−ボロン酸、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−ボロン酸、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール、４−イソオキサゾールボロン酸 ピナコール エステル、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［Ｄ］イソオキサゾール、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［Ｄ］イソオキサゾール、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソチアゾール、イミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−３−イルボロン酸、イミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−６−ボロン酸、イミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−８−イルボロン酸、イミダゾ［１，５−Ａ］ピリジン−５−イルボロン酸、ベンゾイミダゾール−２−ボロン酸、イミダゾール−２−ボロン酸、７−メチルイミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−６−イルボロン酸、１−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール、２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−チアゾール、チアゾール−２−ボロン酸 ピナコール エステル、５−ベンゾチアゾール ボロン酸 ピナコール エステル、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−チアゾール、２−ピリジンボロン酸、ピリジン−３−ボロン酸、３−メチルピリジン−２−ボロン酸、ピリジン−４−ボロン酸、２−クロロキノリン−３−ボロン酸、４−メトキシ−３−ピリジンボロン酸、キノリン−８−ボロン酸、３−キノリンボロン酸、キノリン−６−ボロン酸、キノリン−５−ボロン酸、キノリン−４−ボロン酸、キノリン−２−ボロン酸、イソキノリン−４−ボロン酸、５−メトキシピリジン−３−ボロン酸、５−メチル−３−ピリジンボロン酸、３−フルオロピリジン−４−ボロン酸 水和物、２−（メチルチオ）−ピリジン−５−ボロン酸、イソキノリン−５−ボロン酸、キノリン−５−ボロン酸 水和物、６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルボロン酸、１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−４−イルボロン酸、１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸、６−メトキシピリダジン−３−イル−３−ボロン酸、ピリミジン−５−ボロン酸、２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸、２−（メチルチオ）ピリミジン−５−ボロン酸、（２−メチルピリミジン−５−イル）ボロン酸、ピリミジン−４−イルボロン酸、ピリミジン−２−イルボロン酸、４−イソプロピルピリミジン−５−ボロン酸、ベンゾピラジン−６−ボロン酸 塩酸塩、ピラジン−２−イル−２−ボロン酸及び５−メトキシピラジン−２−ボロン酸が挙げられる。また、文献（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．，２００４，４１，９３１−９３９）記載の方法又は同様の方法にて、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、及び１−ｎ−プロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールが合成できるので、これらを用いることもできる。
【００５２】
前述の中間体（９）は以下の一般的製造法２に従っても前述の中間体（５）より製造することができる。
一般的製造法２
【００５３】
【化３】
【００５４】
工程１４：Ｐ1が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基又はアシル基の場合は、水素化アルミニウムリチウム、ジボラン、ルイス酸存在下又は非存在下、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させることによりＲ２がメチル基又はアルキル基である化合物（９）を得ることができる。
一般的製造法３
【００５５】
【化４】
【００５６】
工程１５：不活性溶媒中、金属シアニド存在下、化合物（１５）と化合物（Ｅ）又はその塩と反応させることにより化合物（１６）を得ることができる。或いは、化合物（１５）をトリアルキルシリルシアニド、好ましくはトリメチルシリルシアニドと化合物（Ｅ）又はその塩と反応させることにより（１６）を得ることができる。ここで、金属シアニドとは、例えばシアン化カリウム、シアン化ナトリウムを挙げることができる。
【００５７】
化合物（１５）としては、例えば市販の３−オキソテトラヒドロフラン、シクロヘキサノン、３−シクロペンテン−１−オン、シクロペンテン−５−オン、メチルエチルケトン、３−ペンタノン、アセトンが挙げられる。
【００５８】
化合物（Ｅ）は、１級または２級のアミン、又はその塩でもよく、１級のアルキルアミンとしては、例えば市販のヘキシルアミン、ペンチルアミン、ブチルアミン、プロピルアミン、エチルアミン、メチルアミン、イソプロピルアミン、イソブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、２−メチルブチルアミン、イソアミルアミン、ネオペンチルアミン、３−アミノペンタン、２−メトキシエチルアミン、ベンジルアミン、シクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミンが挙げられる。２級のアミンとしては、例えば、市販のアジリジン、モルホリン、チオモルホリン、２−メチルアジリジン、アゼチジン、３−フェニルアゼチジン塩酸塩、３−メチル−３−フェニルアゼチジン、３−ピロリン、２−イソプロピルピロリジン、２，２−ジメチルピロリジン、２−エチルピロリジン、ヘキサメチレンイミン、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン、Ｎ−メチルベンジルアミンが挙げられる。また、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５９，２４，１５２０−１５２３）記載の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、文献（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，８，９６１−９６６）記載の２，４−ジメチルアゼチジンが挙げられる。
【００５９】
工程１６：化合物（Ｆ）を金属又はアルキルリチウム試薬を用いて金属試薬に変換し、不活性溶媒中化合物（１６）と反応させさせた後、還元剤を反応させることにより化合物（１７）を得ることができる。ここで金属とは例えばマグネシウム又は亜鉛を挙げることができ、アルキルリチウム試薬とは例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ―ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム試薬を挙げることができ、還元剤とはイミンを還元してアミンに変換することができる試薬であり、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム、トリ−sec-ブチル水素化ホウ素リチウム、トリ−sec-ブチル水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン、トリメトキシ水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素リチウム、ホウ素水素化テトラメチルアンモニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリクロロシラン等を挙げることができる。
【００６０】
工程１７：一般的製造法１中の工程１０と同様の手法により化合物（１７）を化合物（１８）に変換することができる。
工程１８：一般的製造法１中の工程１３と同様の手法により化合物（１８）を本発明化合物（１４）に変換することができる。
工程１９：一般的製造法１中の工程１３と同様の手法により化合物（１７）を化合物（１９）に変換することができる。
工程２０：一般的製造法１中の工程１０と同様の手法により化合物（１９）を本発明化合物（１４）に変換することができる。
【００６１】
前述の中間体（１７）は以下の一般的製造法４に従っても製造することができる。
一般的製造法４
【００６２】
【化５】
【００６３】
工程２１：不活性溶媒中、化合物（２０）と過酸化物と反応させることにより化合物（２１）を得ることができる。ここで、過酸化物とは、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸などの有機カルボン酸過酸化物、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどのアルコールの過酸化物、過酸化水素などを挙げることができる。
工程２２：不活性溶媒中、化合物（２１）を塩基存在下又は非存在下、或いは、酸存在下又は非存在下、化合物（Ｇ）と反応させることにより化合物（２２）を得ることができる。
【００６４】
工程２３：一般的製造法１中の工程２と同様の手法により化合物（２２）を化合物（２３）に変換することができる。
工程２４：一般的製造法４中の工程２２と同様の手法により化合物（２１）を化合物（Ｅ）と反応させることにより化合物（２３）に変換することができる。
工程２５：一般的製造法１中の工程９と同様の手法により化合物（２３）を化合物（２４）に変換することができる。
【００６５】
本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。
【００６６】
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１４改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
【００６７】
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
【００６８】
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で１日１〜２０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
【００６９】
次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００７０】
カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「酸性シリカゲル」にはシリカゲル６０（関東化学）、「中性シリカゲル」にはシリカゲル６０Ｎ（関東化学）、「ＮＨシリカゲル」にはＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ）を使用した。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲル）にはＳｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲル）にはＴＬＣプレートＮＨ（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ）を使用した。
【００７１】
製造例及び実施例中記載の各機器データは以下の測定機器にて測定された。
【００７２】
ＭＳスペクトル：島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ又はｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ
ＮＭＲスペクトル：［1Ｈ-ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（日本電子）、３００ＭＨｚ：ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（Varian Inc.）、２００ＭＨｚ：ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（Varian Inc.）
比旋光度：JASCO P-2300 （日本分光株式会社）
【実施例】
【００７３】
実施例中の化合物名はACD/Name (ACD/Labs 10.01, Advanced Chemistry Development Inc.)により命名した。
製造例、実施例、及び試験例中で使用した略語を以下に示す。
ＡＬＸ５４０７：Ｎ−［（３Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−Ｎ−メチルグリシンＨＣｌ塩
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
ＣＢｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ｄｐｐｆ：ビスジフェニルホスフィノフェロセン
ＨＥＰＥＳ：Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｐｉｖ：ピバロイル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＰＥＰＰＳＩ−Ｉｐｒ：［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）二塩化物
【００７４】
製造例１
【００７５】
【化６】
【００７６】
（１）(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸（２７．４ｇ）のクロロホルム（４００ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４５．３ｇ）、トリエチルアミン（１６０ｍＬ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（１６．８ｇ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し酢酸エチルを加え、０．５Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜３：２）で精製し、ベンジル {(1S)-1-[メトキシ(メチル)カルバモイル]プロピル}カルバマート（３２ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.55 - 1.67 (m, 1 H) 1.75 - 1.86 (m, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 4.65 - 4.76 (m, 1 H) 5.03 - 5.19 (m, 2 H) 5.44 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.28 - 7.41 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 303 ([M+Na]+)
【００７７】
（２）窒素雰囲気下、ベンジル {(1S)-1-[メトキシ(メチル)カルバモイル]プロピル}カルバマート（３１．８ｇ）のジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（約６０％オイル懸濁、５．４７ｇ）を加えた。氷冷下３０分攪拌した後、ヨウ化メチル（８．５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、{(1S)-1-[メトキシ(メチル)カルバモイル]プロピル}メチルカルバミン酸ベンジル（２５．８ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.79 - 1.02 (m, 3 H) 1.59 - 1.93 (m, 2 H) 2.87 - 3.78 (m, 9 H) 5.09 - 5.19 (m, 2 H) 7.28 - 7.45 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 317 ([M+Na]+)
【００７８】
（３）窒素雰囲気下、{(1S)-1-[メトキシ(メチル)カルバモイル]プロピル}メチルカルバミン酸ベンジル（２４．６ｇ）のエタノール（２１０ｍＬ）溶液に、５％パラジウム−炭素（２．５ｇ）を加え、水素ガスで置換し、室温で１７時間攪拌した。パラジウム−炭素をろ去し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル（２９ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製し{(1S)-1-[メトキシ(メチル)カルバモイル]プロピル}メチルカルバミン酸 tert-ブチル（２０．３ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.86 - 0.93 (m, 3 H) 1.42 - 1.51 (m, 9 H) 1.61 - 1.85 (m, 2 H) 2.77 - 2.88 (m, 3 H) 3.13 - 3.24 (m, 3 H) 3.65 - 3.76 (m, 3 H) 4.80 - 5.17 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 283 ([M+Na]+)
【００７９】
（４）窒素雰囲気下、マグネシウム（１．８１ｇ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）の懸濁液に３−ベンジルオキシ−１−ブロモベンゼン（１８．６６ｇ）を滴下した。滴下終了後、テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。{(1S)-1-[メトキシ(メチル)カルバモイル]プロピル}メチルカルバミン酸 tert-ブチル（１０．３ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を氷冷下滴下した。滴下終了後、３時間室温で攪拌した。１０％塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。水層と有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。すべての有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８：１〜６．５：１）で精製し、[(1S)-1-{[3-(ベンジルオキシ)フェニル]カルボニル}プロピル]メチルカルバミン酸 tert-ブチル（１３．９ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.88 - 1.02 (m, 3 H) 1.41 - 1.52 (m, 9 H) 1.69 - 1.96 (m, 2 H) 2.56 - 2.74 (m, 3 H) 5.11 (s, 2 H) 5.47 - 5.58 (m, 1 H) 7.09 - 7.73 (m, 9 H)
(ESI pos.) m/z : 384 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 383 ([M-H]- )
【００８０】
（５）窒素雰囲気下、[(1S)-1-{[3-(ベンジルオキシ)フェニル]カルボニル}プロピル]メチルカルバミン酸 tert-ブチル（１３．８ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１００ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、２４時間攪拌した。過酸化水素水（３０％、３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。さらに水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜３：１）で精製し、{(1S)-1-[(S)-[3-(ベンジルオキシ)フェニル](ヒドロキシ)メチル]プロピル}メチルカルバミン酸 tert-ブチル（１３．１ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.68 - 0.90 (m, 3 H) 1.30 - 1.53 (m, 12 H) 2.52 - 2.91 (m, 3 H) 4.03 - 4.68 (m, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 6.82 - 7.07 (m, 3 H) 7.19 - 7.49 (m, 6 H)
(ESI pos.) m/z : 386 ([M+H]+)
【００８１】
（６）窒素雰囲気下、{(1S)-1-[(S)-[3-(ベンジルオキシ)フェニル](ヒドロキシ)メチル]プロピル}メチルカルバミン酸 tert-ブチル（７．２ｇ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７．８ｍＬ）、ピバロイルクロリド（４．６ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．２３ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。４０℃に昇温しさらに８時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加えて、クロロホルム溶液を０．５Ｎ塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８６：１４〜６７：３３）で精製し、2,2-ジメチルプロパン酸 (1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブチル（７．４ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.66 - 0.83 (m, 3 H) 1.08 - 1.55 (m, 20 H) 2.62 - 2.83 (m, 3 H) 4.22 - 4.62 (m, 1 H) 4.99 - 5.14 (m, 2 H) 5.53 - 5.66 (m, 1 H) 6.85 - 7.01 (m, 3 H) 7.20 - 7.47 (m, 6 H)
(ESI pos.) m/z : 470 ([M+H]+)
【００８２】
（７）2,2-ジメチルプロパン酸 (1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブチル（７．２ｇ）の酢酸エチル（１２０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、室温で７時間攪拌した。減圧下、酢酸エチルを留去し、残渣をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（６．３ｇ）および臭化アリル（１．６ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃で３０分、さらに８０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５〜９０：１０）で精製し、2,2-ジメチルプロパン酸 (1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]ブチル（５．２ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.73 - 0.82 (m, 3 H) 1.01 - 1.15 (m, 1 H) 1.20 (s, 9 H) 1.26 - 1.41 (m, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 2.74 - 2.86 (m, 1 H) 3.15 - 3.32 (m, 2 H) 4.99 - 5.18 (m, 4 H) 5.63 - 5.77 (m, 2 H) 6.81 - 6.95 (m, 3 H) 7.15 - 7.48 (m, 6 H)
(ESI pos.) m/z : 410 ([M+H]+)
【００８３】
（８）窒素雰囲気下、2,2-ジメチルプロパン酸 (1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]ブチル（５．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化アルミニウムリチウム（０．４７ｇ）を加えた後、室温で３０分攪拌した。反応液に、水（０．５ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）を順次加えた後、室温で３０分攪拌した。さらに無水硫酸マグネシウムを加え、不溶物をろ去し、得られたろ液を減圧下濃縮し(1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]ブタン-1-オール（３．８ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.63 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.11 - 1.57 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 2.47 - 2.56 (m, 1 H) 3.17 - 3.40 (m, 2 H) 4.08 - 4.19 (m, 1 H) 5.08 (d, J=2.29 Hz, 4 H) 5.82 - 5.92 (m, 1 H) 6.85 - 7.05 (m, 3 H) 7.20 - 7.47 (m, 7 H)
(ESI pos.) m/z : 326 ([M+H]+)
【００８４】
（９）氷冷下、(1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]ブタン-1-オール（３．７ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．１ｍＬ）、メタンスルホン酸クロリド（０．９７ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下、濃縮した。残渣に、８Ｎアンモニア／メタノール溶液（３０ｍＬ）を加え、４５℃で、３時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８８：２２〜５０：５０）で精製し、(1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-N2-メチル-N2-プロパ-2-エン-1-イルブタン-1,2-ジアミン（２．４ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.63 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.09 - 1.22 (m, 1 H) 1.46 - 1.62 (m, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 2.51 (br. s., 1 H) 3.14 - 3.43 (m, 2 H) 4.07 - 4.19 (m, 1 H) 5.01 - 5.28 (m, 5 H) 5.80 - 5.95 (m, 1 H) 6.86 - 7.05 (m, 3 H) 7.18 - 7.48 (m, 6 H)
(ESI pos.) m/z : 325 ([M+H]+)
【００８５】
同様にして以下の化合物を合成した。
1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-N2-メチル-N2-プロパ-2-エン-1-イルエタン-1,2-ジアミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.22 - 2.59 (m, 5 H) 2.94 - 3.19 (m, 2 H) 4.06 - 4.11 (m, 1 H) 5.03 - 5.21 (m, 4 H) 5.82 - 5.92 (m, 1 H) 6.84 - 7.08 (m, 3 H) 7.20 - 7.48 (m, 6 H)
(ESI pos.) m/z : 293 ([M+H]+)
【００８６】
製造例２
【００８７】
【化７】
【００８８】
（１）窒素雰囲気下、{(1S)-1-[(S)-[3-(ベンジルオキシ)フェニル](ヒドロキシ)メチル]プロピル}メチルカルバミン酸 tert-ブチル（５．９ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（２．３４ｇ）を加え、７５℃で２時間攪拌した。放冷後、水、１０％水酸化ナトリウム水溶液、水を順次滴下し、滴下終了後、室温で３０分攪拌した。これに無水硫酸マグネシウムを加え、不溶性の固体をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９７：３）で精製し、(1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-(ジメチルアミノ)ブタン-1-オール（４．１６ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.62 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.06 - 1.22 (m, 1 H) 1.45 - 1.58 (m, 1 H) 2.30 - 2.41 (m, 1 H) 2.44 (s, 6 H) 4.04 - 4.16 (m, 1 H) 5.03 - 5.13 (m, 2 H) 6.85 - 7.05 (m, 3 H) 7.18 - 7.48 (m, 6 H)
(ESI pos.) m/z : 300 ([M+H]+)
【００８９】
（２）(1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-(ジメチルアミノ)ブタン-1-オール（４．０６ｇ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）とメタンスルホン酸クロリド（１．２ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に８Ｎアンモニア／メタノール（４０ｍＬ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝５０：１〜３０：１（３０％アンモニア水を１％含む））で精製し、(1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-N2,N2-ジメチルブタン-1,2-ジアミン（２．７３ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.45 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 0.86 - 0.99 (m, 1 H) 1.28 - 1.41 (m, 1 H) 2.24 - 2.38 (m, 7 H) 3.58 (d, J=9.63 Hz, 1 H) 5.00 (s, 2 H) 6.74 - 6.99 (m, 3 H) 7.10 - 7.43 (m, 6 H)
(ESI pos.) m/z : 299 ([M+H]+)
【００９０】
製造例３
【００９１】
【化８】
【００９２】
（１）氷冷下、シクロペンタノン（２０ｇ）とジメチルアミン塩酸塩（１９ｇ）の混合物に、シアン化カリウム（１６ｇ）と水（１３０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で終夜攪拌した。ジエチルエーテルで反応液を抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、1-(ジメチルアミノ)シクロペンタンカルボニトリル（３２ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.71 - 1.92 (m, 6 H) 2.15 - 2.24 (m, 2 H) 2.34 (s, 6 H)
(ESI neg.) m/z : 138 ([M-H]-)
【００９３】
（２）窒素雰囲気下、１，３−ジブロモベンゼン（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（７２ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６４Ｍ ヘキサン溶液、２７ｍＬ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。1-(ジメチルアミノ)シクロペンタンカルボニトリル（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を滴下し、２時間攪拌した。約１時間かけて、温度を−４０℃に上昇させ、−４０℃で２時間攪拌した。その後、室温にし、終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノール（１５０ｍＬ）を加え、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ）を加え、３０分間攪拌後、さらに室温で２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、反応液を濃縮した。酢酸エチルと２Ｎ塩酸を加え、水層を分離後、有機層を２Ｎ塩酸で抽出した。合わせた水層を氷冷下、２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、1-[アミノ(3-ブロモフェニル)メチル]-N,N-ジメチルシクロペンタンアミン（５．９ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 297 ([M+H]+)
【００９４】
同様にして以下の化合物を合成した。
1-[アミノ(4-ブロモフェニル)メチル]-N,N-ジメチルシクロペンタンアミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.38 - 0.57 (m, 1 H) 1.17 - 2.38 (m, 13 H) 4.29 (s, 1 H) 7.34 - 7.38 (m, 2 H) 7.40 - 7.43 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 297 ([M+H]+)
1-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロパン-1-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.69 - 1.80 (m, 12 H) 2.22 - 2.41 (m, 2 H) 2.53 - 2.70 (m, 6 H) 3.55 (s, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 2 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 297 ([M+H]+)
1-(4-ブロモフェニル)-1-(1-ピロリジン-1-イルシクロペンチル)メタンアミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.41 - 0.54 (m, 1 H) 1.13 - 1.94 (m, 11 H) 2.60 - 2.74 (m, 4 H) 4.23 (s, 1 H) 7.34 - 7.44 (m, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 323 ([M+H]+)
1-(4-ブロモフェニル)-2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロパン-1-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.66 - 2.79 (m, 14 H) 4.05 (s, 1 H) 7.27 - 7.44 (m, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 297 ([M+H]+)
1-(3-ブロモフェニル)-1-(1-ピロリジン-1-イルシクロペンチル)メタンアミン
(ESI pos.) m/z : 323 ([M+H]+)
1-[アミノ(3-ブロモフェニル)メチル]-N,N-ジプロパ-2-エン-1-イルシクロペンタンアミン
(ESI pos.) m/z : 191 ([M+H]+)
1-(3-ブロモフェニル)-1-(1-ピペリジン-1-イルシクロペンチル)メタンアミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.67 - 2.72 (m, 16 H) 4.21 (s, 1 H) 7.10 - 7.20 (m, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 1 H) 7.58 - 7.67 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 337 ([M+H]+)
1-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)プロパン-1-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.64 - 1.95 (m, 13 H) 2.56 - 3.41 (m, 3 H) 3.93 - 4.02 (m, 1 H) 7.10 - 7.20 (m, 1 H) 7.29 - 7.40 (m, 2 H) 7.56 - 7.67 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 311 ([M+H]+)
4-[アミノ(3-ブロモフェニル)メチル]-N,N-ジメチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.22 - 2.36 (m, 5 H) 2.39 - 2.58 (m, 7 H) 2.92 - 3.07 (m, 2 H) 4.12 (s, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 2 H) 7.35 - 7.38 (m, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 329 ([M+H]+)
【００９５】
製造例４
【００９６】
【化９】
【００９７】
1-[アミノ(3-ブロモフェニル)メチル]-N,N-ジメチルシクロペンタンアミン（２．１ｇ）のイソプロパノール（２０ｍL）溶液に、（R）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸（１．２ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、減圧下溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルより再結晶し、固体を得た。これをクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去し、キラルな1-[アミノ(3-ブロモフェニル)メチル]-N,N-ジメチルシクロペンタンアミン（４８０ｍｇ）を得た。
キラルな1-[アミノ(3-ブロモフェニル)メチル]-N,N-ジメチルシクロペンタンアミンは、キラルカラムを用いたＨＰＬＣ条件（Ａ）での分析で、保持時間 9.1 分（flow rate; 1.0 ml/min） であった。
同様に、（S）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸を用いて、キラルな1-[アミノ(3-ブロモフェニル)メチル]-N,N-ジメチルシクロペンタンアミンを得た。
保持時間 8.2分 （flow rate; 1.0 ml/min）
同様に、（R）又は（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸を用いて、1-[アミノ(4-ブロモフェニル)メチル]-N,N-ジメチルシクロペンタンアミンの光学分割を行った。
（R）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸を用いて光学分割された1-[アミノ(4-ブロモフェニル)メチル]-N,N-ジメチルシクロペンタンアミン
保持時間 11.9分（flow rate; 1.0 ml/min）
（S）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸を用いた光学分割された1-[アミノ(4-ブロモフェニル)メチル]-N,N-ジメチルシクロペンタンアミン
保持時間 11.7分（flow rate; 0.7 ml/min）
ＨＰＬＣ条件（Ａ）
column; chiralpak AD-H 0.46cmφ×25cm（DAICEL CHEMICAL IND., LTD)
eluent; hexane/ethanol = 96 : 4 (0.1% Et2NH 含有)
detect; UV 254 nm
【００９８】
製造例５
【００９９】
【化１０】
【０１００】
（１）３−ブロモスチレン（３．０ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下、メタクロロ過安息香酸（３．４１ｇ）を加え、３時間攪拌した。さらに、室温で１７時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下濃縮し、2-(3-ブロモフェニル)オキシラン（２．６ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.70 - 2.79 (m, 1 H) 3.09 - 3.17 (m, 1 H) 3.77 - 3.86 (m, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 2 H) 7.41 (d, J=2.29 Hz, 2 H)
【０１０１】
（２）2-(3-ブロモフェニル)オキシラン（６００ｍｇ）のエタノール（６ｍＬ）溶液にジイソプロピルアミン（０．５６ｍＬ）を加え、加熱還流した。４時間攪拌後、ジイソプロピルアミン（０．５６ｍＬ）を追加し、さらに５時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルアミン（２ｍＬ）を加え、封管を用いて、１００℃で６．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を次の反応に用いた。この得られた残渣には、未反応の2-(3-ブロモフェニル)オキシランを含むが、このまま次の反応に利用した。
(ESI pos.) m/z : 300 ([M+H]+)
（３）（２）の残渣のクロロホルム（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１９ｍＬ）を加え、氷冷し、メタンスルホン酸クロリド（８２μＬ）を加え、２．５時間攪拌した。２５％アンモニア水を加え、室温で２４時間攪拌した。クロロホルムを加え、有機層を分離後、水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し、1-(3-ブロモフェニル)-N2,N2-ビス(1-メチルエチル)エタン-1,2-ジアミン（０．２０ｇ）を得た。この得られた化合物には、未反応の2-(3-ブロモフェニル)オキシランを含むが、このまま次の反応に利用した。
(ESI pos.) m/z : 299 ([M+H]+)
【０１０２】
製造例６
【０１０３】
【化１１】
【０１０４】
（１）2-(3-ブロモフェニル)オキシラン（６００ｍｇ）のエタノール（６ｍＬ）溶液にイソプロピルアミン（０．３５ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。減圧下、溶媒を留去し、1-(3-ブロモフェニル)-2-[(1-メチルエチル)アミノ]エタノール（６５５ｍｇ）を得た。残渣には、不純物を含むが、そのまま次の反応に使用した。
(ESI pos.) m/z : 458([M+H]+)
【０１０５】
（２）1-(3-ブロモフェニル)-2-[(1-メチルエチル)アミノ]エタノール（６００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６４０ｍｇ）および臭化アリル（０．２２ｍＬ）を加え、５０〜６０℃で２．５時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ）およびメタンスルホン酸クロリド（０．２０ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。さらにトリエチルアミン（０．４５ｍＬ）およびメタンスルホン酸クロリド（０．２０ｍＬ）を追加し、２時間攪拌した。２５％アンモニア水（７．９ｍＬ）加え、室温で８７時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し、1-(3-ブロモフェニル)-N2-(1-メチルエチル)-N2-プロパ-2-エン-1-イルエタン-1,2-ジアミン（０．３５ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.91 (d, J=6.42 Hz, 3 H) 1.05 (d, J=6.88 Hz, 3 H) 2.35 - 2.48 (m, 2 H) 2.92 - 3.25 (m, 3 H) 3.93 - 4.03 (m, 1 H) 5.05 - 5.24 (m, 2 H) 5.77 - 5.91 (m, 1 H) 7.11 - 7.59 (m, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 297([M+H]+)
【０１０６】
製造例７
【０１０７】
【化１２】
【０１０８】
（１）２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（０．８７ｇ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．７０ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．８５ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。(1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-N2,N2-ジメチルブタン-1,2-ジアミン（１．１ｇ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液を加え、さらに２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、クロロホルム／酢酸エチル＝１９：１〜９：１）で精製し、N-[(1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-(ジメチルアミノ)ブチル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（０．６３ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.62 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.23 - 1.35 (m, 1 H) 1.55 - 1.67 (m, 1 H) 2.28 - 2.43 (m, 6 H) 2.54 (br. s., 1 H) 4.43 - 4.56 (m, 1 H) 5.03 - 5.14 (m, 2 H) 6.81 - 7.88 (m, 12 H)
(ESI pos.) m/z : 505 ([M+H]+)
【０１０９】
同様にして以下の化合物を合成した。
N-[(1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-(ジメチルアミノ)ブチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.67 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.23 - 1.33 (m, 1 H) 1.53 - 1.69 (m, 1 H) 2.36 (s, 6 H) 2.58 - 2.69 (m, 1 H) 4.54 - 4.65 (m, 1 H) 5.00 - 5.12 (m, 2 H) 6.80 - 7.07 (m, 3 H) 7.21 - 7.49 (m, 7 H) 7.61 - 7.72 (m, 1 H) 8.51 - 8.69 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 415 ([M+H]+) (ESI neg.) m/z : 413 ([M-H]-)
N-{(1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]ブチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.64 (t, J=7.57 Hz, 6 H) 1.22 - 1.36 (m, 1 H) 1.53 - 1.68 (m, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.65 - 2.72 (m, 1 H) 3.09 - 3.33 (m, 2 H) 4.45 - 4.59 (m, 1 H) 5.00 - 5.18 (m, 4 H) 5.65 - 5.81 (m, 1 H) 6.85 - 7.03 (m, 3 H) 7.28 - 7.80 (m, 11 H)
(ESI pos.) m/z : 531 ([M+H]+) (ESI neg.) m/z : 529 ([M-H]-)
N-{1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]エチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.26 (s, 3 H) 2.58 - 2.76 (m, 2 H) 2.94 - 3.16 (m, 2 H) 4.09 - 4.15 (m, 1 H) 5.01 - 5.21 (m, 5 H) 5.73 - 5.85 (m, 1 H) 6.86 - 7.13 (m, 4 H) 7.24 - 7.44 (m, 8 H) 7.69 - 7.80 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 503([M+H]+) (ESI neg) m/z : 501([M-H]-)
N-{(3-ブロモフェニル)[1-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]メチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.31 - 0.44 (m, 1 H) 0.79 - 0.95 (m, 3 H) 1.11 - 2.42 (m, 10 H) 3.84 (s, 2 H) 7.10 - 7.21 (m, 2 H) 7.29 - 7.67 (m, 7 H)
(ESI pos.) m/z : 503([M+H]+)
N-{(4-ブロモフェニル)[1-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]メチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 (d, J=1.83 Hz, 6 H) 3.33 (br. s., 3 H) 3.84 - 3.85 (m, 1 H) 7.48 - 8.93 (m, 7 H) 13.03 - 13.27 (m, 1 H)
N-{(4-ブロモフェニル)[1-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]メチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 - 1.93 (m, 8 H) 2.23 (s, 6 H) 5.00 - 5.08 (m, 1 H) 7.27 - 7.49 (m, 6 H) 7.66 - 7.80 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 503([M+H]+) (ESI neg.) m/z : 501([M-H]-)
N-[1-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロピル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 - 1.02 (m, 6 H) 1.67 - 1.82 (m, 4 H) 2.60 - 2.72 (m, 4 H) 4.75 (s, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.27 - 7.80 (m, 7 H)
(ESI pos.) m/z : 503 ([M+H]+)
N-[1-(4-ブロモフェニル)-2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロピル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.92 - 0.98 (m, 6 H) 1.68 - 1.81 (m, 4 H) 2.66 (d, J=3.67 Hz, 4 H) 4.75 (s, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 2 H) 7.41 - 7.80 (m, 6 H)
(ESI pos.) m/z : 503 ([M+H]+)
N-[(3-ブロモフェニル)(1-ピロリジン-1-イルシクロペンチル)メチル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 - 1.99 (m, 12 H) 2.54 - 2.74 (m, 4 H) 4.99 (s, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.33 - 7.81 (m, 7 H)
(ESI pos.) m/z : 529 ([M+H]+)
N-[(3-ブロモフェニル)(1-ピペリジン-1-イルシクロペンチル)メチル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 - 1.99 (m, 14 H) 2.31 - 2.38 (m, 2 H) 2.50 - 2.60 (m, 2 H) 4.98 - 5.06 (m, 2 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.28 - 7.81 (m, 7 H)
(ESI pos.) m/z : 543 ([M+H]+) (ESI neg.) m/z : 541 ([M-H]-)
N-[1-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)プロピル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.05 - 1.98 (m, 8 H) 2.25 (s, 6 H) 5.14 - 5.21 (m, 1 H) 7.20 - 8.25 (m, 10 H) 8.97 - 9.06 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 517 ([M+H]+)
N-{2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]-1-(3-ブロモフェニル)エチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (d, J=6.42 Hz, 6 H) 1.04 (d, J=6.42 Hz, 6 H) 2.50 - 2.57 (m, 1 H) 2.83 - 3.09 (m, 3 H) 4.80 - 4.88 (m, 1 H) 7.12 - 7.26 (m, 2 H) 7.28 - 7.81 (m, 6 H)
(ESI pos.) m/z : 505 ([M+H]+)
N-[(4-ブロモフェニル)(1-ピロリジン-1-イルシクロペンチル)メチル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.89 - 1.92 (m, 12 H) 2.53 - 2.73 (m, 4 H) 4.97 (s, 1 H) 7.27 - 7.79 (m, 8 H)
(ESI pos.) m/z : 529 ([M+H]+)
N-{(3-ブロモフェニル)[1-(ジプロパ-2-エン-1-イルアミノ)シクロペンチル]メチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
(ESI pos.) m/z : 555 ([M+H]+) (ESI neg.) m/z : 553 ([M-H]-)
N-{(3-ブロモフェニル)[4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル]メチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 - 1.51 (m, 1 H) 1.87 - 1.96 (m, 1 H) 2.13 - 2.47 (m, 11 H) 2.90 - 3.05 (m, 2 H) 5.34 - 5.42 (m, 1 H) 6.67 - 6.77 (m, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.40 - 7.81 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 535 ([M+H]+) (ESI neg.) m/z : 533 ([M-H]-)
N-{(3-ブロモフェニル)[1-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]メチル}キノリン-4-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.02 - 1.97 (m, 8 H) 2.24 (s, 6 H) 5.11 - 5.21 (m, 1 H) 7.22 - 7.25 (m, 1 H) 7.34 - 7.79 (m, 6 H) 8.13 - 8.26 (m, 2 H) 8.94 - 9.04 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 452 ([M+H]+)
N-{(3-ブロモフェニル)[1-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]メチル}イソキノリン-1-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 - 1.95 (m, 8 H) 2.34 (s, 6 H) 5.25 - 5.32 (m, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.34 - 7.87 (m, 7 H) 8.50 - 8.59 (m, 1 H) 9.18 - 9.27 (m, 1 H) 9.51 - 9.60 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 452 ([M+H]+)
N-{1-(3-ブロモフェニル)-2-[(1-メチルエチル)(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]エチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (d, J=6.42 Hz, 3 H) 1.02 (d, J=6.42 Hz, 3 H) 2.59 - 2.65 (m, 1 H) 2.70 - 2.77 (m, 1 H) 2.92 - 3.02 (m, 1 H) 3.15 - 3.21 (m, 1 H) 4.89 - 5.18 (m, 3 H) 5.69 - 5.78 (m, 1 H) 7.05 - 7.25 (m, 1 H) 7.27 - 7.82 (m, 6 H)
(ESI pos.) m/z : 283 ([M+Na]+)
【０１１０】
製造例８
【０１１１】
【化１３】
【０１１２】
（１）窒素雰囲気下、N-[(1S,2S)-1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-(ジメチルアミノ)ブチル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（１．２５ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を氷冷し、三臭化ホウ素（０．５９ｍＬ）を加えた。氷冷下、３０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製し、N-[(1S,2S)-1-(3-ヒドロキシフェニル)-2-(ジメチルアミノ)ブチル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（０．８７ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 415 ([M+H]+) (ESI neg.) m/z : 413 ([M-H]-)
【０１１３】
（２）窒素雰囲気下、N-[(1S,2S)-1-(3-ヒドロキシフェニル)-2-(ジメチルアミノ)ブチル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（０．８３ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、ピリジン（０．８ｍＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４ｍＬ）を順次加えた。同温で３０分間攪拌し、さらに室温で１．５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０〜８４：１６）で精製し、3-[(1S,2S)-1-({[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2-(ジメチルアミノ)ブチル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート（０．５９ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.62 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.20 - 1.34 (m, 1 H) 1.62 - 1.74 (m, 1 H) 2.35 (s, 6 H) 2.46 - 2.61 (m, 1 H) 4.46 - 4.60 (m, 1 H) 7.12 - 7.93 (m, 7 H)
(ESI pos.) m/z : 547 ([M+H]+) (ESI neg.) m/z : 545 ([M-H]-)
【０１１４】
同様にして以下の化合物を合成した。
3-[(1S,2S)-1-({[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2-(ジメチルアミノ)ブチル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.66 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.22 - 1.32 (m, 1 H) 1.62 - 1.71 (m, 1 H) 2.36 (s, 6 H) 2.58 - 2.65 (m, 1 H) 4.57 - 4.66 (m, 1 H) 7.15 - 7.19 (m, 1 H) 7.31 - 7.72 (m, 4 H) 8.63 - 8.71 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 548 ([M+H]+) (ESI neg.) m/z : 546 ([M-H]-)
3-{(1S,2S)-1-({[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]ブチル}フェニル トリフルオロメタンスルホナート
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.64 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.23 - 1.35 (m, 1 H) 1.62 - 1.74 (m, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 2.62 - 2.73 (m, 1 H) 3.10 - 3.33 (m, 2 H) 4.53 - 4.62 (m, 1 H) 5.09 - 5.20 (m, 1 H) 5.69 - 5.81 (m, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 7.28 - 7.86 (m, 7 H)
(ESI pos.) m/z : 573 ([M+H]+) (ESI neg.) m/z : 571 ([M-H]-)
3-{(1S,2S)-1-({[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]ブチル}フェニル トリフルオロメタンスルホナート
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.65 - 0.75 (m, 3 H) 1.23 - 1.36 (m, 1 H) 1.57 - 1.73 (m, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 2.70 - 3.34 (m, 3 H) 3.10 (dd, J=17.42, 6.42 Hz, 1 H) 4.57 - 4.65 (m, 1 H) 5.10 - 5.27 (m, 2 H) 5.78 - 5.88 (m, 1 H) 7.17 (d, J=9.17 Hz, 1 H) 7.27 - 7.84 (m, 5 H) 8.62 - 8.92 (m, 2 H)(ESI pos.) m/z : 574 ([M+H]+)
(ESI neg.) m/z : 572 ([M-H]-)
3-{1-({[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]エチル}フェニル トリフルオロメタンスルホナート
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 2.56 - 3.21 (m, 4 H) 5.03 - 5.24 (m, 3 H) 5.74 - 5.84 (m, 1 H) 7.16 - 7.23 (m, 2 H) 7.27 - 7.84 (m, 6 H)
(ESI pos.) m/z : 545([M+H]+) (ESI neg.) m/z : 543([M-H]-)
【０１１５】
以下の実施例に記載された化合物の炭素原子に米印が付いていることがあるが、これは、キラルであって絶対立体構造が判明していない炭素原子であることを表す。
【０１１６】
実施例１ 2-クロロ-N-[(1S,2S)-2-(ジメチルアミノ)-1-(3-ピリジン-3-イルフェニル)ブチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
【０１１７】
【化１４】
【０１１８】
窒素雰囲気下、3-[(1S,2S)-1-({[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2-(ジメチルアミノ)ブチル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート（１３３ｍｇ）、３−ピリジルホウ酸（５９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ）、炭酸カリウム（６０ｍｇ）とジメチルホルムアミド−エタノール（２：１、２ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０〜６７：３３）で精製し、固体（５８ｍｇ）を得た。これを酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、表題化合物（４２ｍｇ）を得た。
【０１１９】
実施例２ 2-クロロ-N-[(1S,2S)-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]-1-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)ブチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドおよび2-クロロ-N-[(1S,2S)-2-(メチルアミノ)-1-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)ブチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩の合成
【０１２０】
【化１５】
【０１２１】
（１）窒素雰囲気下、3-{(1S,2S)-1-({[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]ブチル}フェニル トリフルオロメタンスルホナート（６５２ｍｇ）、５−ピリミジルホウ酸（２１２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ）、炭酸カリウム（２３６ｍｇ）とジメチルホルムアミド−エタノール（２：１、１０ｍＬ）の混合物を９０℃で４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８７：１７）および（中性シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９７：３）で精製し、表題化合物2-クロロ-N-[(1S,2S)-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]-1-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)ブチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（２８７ｍｇ）を得た。
【０１２２】
（２）2-クロロ-N-[(1S,2S)-2-[メチル(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]-1-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)ブチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（２８７ｍｇ）、１，３−ジメチルバルビツール酸（２６７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６．６ｍｇ）、およびクロロホルム（５ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜１：７）で精製し、固体を得た。この固体を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、表題化合物2-クロロ-N-[(1S,2S)-2-(メチルアミノ)-1-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)ブチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩（９４ｍｇ）を得た。
【０１２３】
実施例３ 2-クロロ-N-{[4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル][3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドおよび2-クロロ-N-{[4-(ジメチルアミノ)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル][3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
【０１２４】
【化１６】
【０１２５】
（１）窒素気流下N-{(3-ブロモフェニル)[4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル]メチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（９００ｍｇ）、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（７５０ｍｇ）、ジメチルホルムアミド−エタノール（２：１、１０ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８８ｍｇ）、および炭酸カリウム（３５０ｍｇ）の混合物を９０℃で６時間攪拌した。水を加え、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０〜３３：６７）および（酸性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０〜３３：６７）で精製し、表題化合物2-クロロ-N-{[4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル][3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（４６０ｍｇ）を得た。
【０１２６】
（２）2-クロロ-N-{[4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル][3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（１６４ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（０．０４ｍＬ）とメタクロロ過安息香酸（１７５ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリム水溶液（１０ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（０．３２ｇ）を加えて、さらに３０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３３：６７〜１０：９０）で精製し、表題化合物2-クロロ-N-{[4-(ジメチルアミノ)-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル][3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（６０ｍｇ）を得た。
【０１２７】
実施例１から３で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式を表１−１から１−５に示した。それらの機器データを表２−１から２−３に示した。
【０１２８】
【表１−１】
【０１２９】
【表１−２】
【０１３０】
【表１−３】
【０１３１】
【表１−４】
【０１３２】
【表１−５】
【０１３３】
【表２−１】
【０１３４】
【表２−２】
【０１３５】
【表２−３】
【０１３６】
試験例 [グリシン取り込み阻害実験]
グリシン取り込み実験はNeuron, 8, 927-935, 1992に掲載された方法に従って行った。ヒト１型グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）を発現した神経膠腫であるＴ９８Ｇ細胞を用いた。Ｔ９８Ｇ細胞を９６ウェルプレートに２．０×１０4個／ウェルにて播種し、炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被検物質は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解したのち、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコースおよび０.２％ウシ血清アルブミンを含む１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７.４）に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後、被検物質を10分間前処置した。その後、被検物質および[3Ｈ]グリシン（最終濃度 ２５０ｎＭ）を細胞に添加し、室温にて１５分間反応させた。反応終了後、マニーホールドにて細胞外液を吸引し、細胞外に存在する余分な標識グリシンを除去したのち、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するグリシン量は、細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。１０μＭのＡＬＸ５４０７存在下におけるグリシン取り込み量を非特異的取り込みとし、１０μＭのＡＬＸ５４０７非存在下の総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引いたものを特異的取り込み量とした。また、被検物質の１０-9〜１０-5濃度での抑制曲線からグリシン取り込み阻害活性（ＩＣ50値）を算出した。
【０１３７】
本発明化合物のＩＣ50値を表３に例示する。
【０１３８】
【表３】
【産業上の利用可能性】
【０１３９】
本発明化合物は、１型グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害作用を有し、従って、グリシントランスポーターに関連する疾患、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、及び睡眠障害の予防又は治療に有効である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式[Ｉ]
【化１】
[式中、
環Ａは、フェニル、ナフチル、又は「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」であり（ここで、該フェニル、ナフチル及び「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」は、それぞれ無置換、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ及びＣ2-7アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）、
Ａｒ1はフェニル、ナフチル、又は「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」であり（ここで、該フェニル、ナフチル、及び「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」は、それぞれ無置換、或いはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6ハロアルカノイル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル及びカルバモイルからなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されているか、又はメチレンジオキシで置換されている。）、
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル（ここで、該Ｃ1-6アルキル及びＣ2-6アルケニルは、それぞれ無置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル及びＣ6-10アリールからなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）、又はＣ3-8シクロアルキルであり、或いは、Ｒ1とＲ2は結合する窒素原子と共に、４〜７員の飽和又は一部不飽和の環状構造（該環状構造中に、Ｏ、Ｎ、又は、Ｓ（Ｏ）ｍから選ばれるヘテロ原子をさらに含んでも良い。また、該環状構造は１から３個のＹによって置換されても良い。）を形成してもよく、
Ｙは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、又はＣ6-10アリールであり、或いは環状構造の２つの原子間にメチレン、又はエチレンを形成してもよく、
ｍは０，１又は２であり、
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル（ここで、該Ｃ1-6アルキル及び該Ｃ2-6アルケニルは、それぞれ無置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、及びＣ6-10アリールから選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）、又はＣ3-8シクロアルキルであり、或いは、Ｒ3とＲ4は結合する炭素原子と共に、４〜７員の飽和又は一部不飽和の環状構造（該環状構造中に、Ｏ、Ｎ、又は、Ｓ（Ｏ）ｎから選ばれるヘテロ原子をさらに含んでも良い。また、該環状構造は１から３個のＸによって置換されても良い。）を形成してもよく、
Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、又はＣ6-10アリールであり、
ｎは０，１又は２であり、
Ｒ5は水素原子、Ｃ1-6アルキル、又はハロゲンである。]で表される化合物又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物。
【請求項２】
前記式[Ｉ]において、
環Ａが、フェニル、又は「１若しくは２個の窒素原子を環内原子として有する単環の芳香環」であり（ここで、該フェニル、及び「１若しくは２個の窒素原子を環内原子として有する単環の芳香環」は、それぞれ無置換、又はＣ1-6アルキル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルカノイル及びＣ1-6アルキルスルホニルアミノからなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）、
Ａｒ1がフェニル、又は「１個の窒素原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」であり（ここで、該フェニル、及び「１個の窒素原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」は、それぞれ無置換、又はハロゲン及びＣ1-6ハロアルキルからなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）、
Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル、又はＣ2-6アルケニルであり、或いは、Ｒ1とＲ2が結合する窒素原子と共に、ピロリジン環、又はピペリジン環（該ピロリジン環、又はピペリジン環は、無置換又は１から３個のＣ1-6アルキルによって置換されている。）を形成しても良く、
Ｒ3及びＲ4が、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル、或いは、Ｒ3とＲ4が結合する炭素原子と共に、５又は６員の環状構造（該環状構造中に、さらにＳ（Ｏ）ｎを含んでも良い。また、該環状構造は無置換又は１から３個のＣ1-6アルキルによって置換されている。）を形成しても良く、
Ｒ5が水素原子である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物。
【請求項３】
前記式[Ｉ]において、
環Ａが、「１若しくは２個の窒素原子を環内原子として有する単環の芳香環」であり（該「１若しくは２個の窒素原子を環内原子として有する単環の芳香環」はそれぞれ無置換、又はＣ1-6アルキルで置換されている。）、
Ａｒ1がフェニル、又は「１個の窒素原子を環内原子として有する単環の芳香環」であり（ここで、該フェニル、及び「１個の窒素原子を環内原子として有する単環の芳香環」はそれぞれ無置換、又は、ハロゲン及びＣ1-6ハロアルキルからなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）、
Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、水素原子又はＣ1-6アルキルであり、
Ｒ3及びＲ4が、同一又は異なって、水素原子又はＣ1-6アルキルであり、或いは、Ｒ3とＲ4が結合する炭素原子と共に、シクロペンタン環を形成してもよく、
Ｒ5が水素原子である請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項５】
グリシントランスポーター阻害剤である請求項４項に記載の医薬。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物を有効成分とする統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
【請求項１】
式[Ｉ]
【化１】
[式中、
環Ａは、フェニル、ナフチル、又は「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」であり（ここで、該フェニル、ナフチル及び「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」は、それぞれ無置換、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ及びＣ2-7アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）、
Ａｒ1はフェニル、ナフチル、又は「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」であり（ここで、該フェニル、ナフチル、及び「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」は、それぞれ無置換、或いはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6ハロアルカノイル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル及びカルバモイルからなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されているか、又はメチレンジオキシで置換されている。）、
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル（ここで、該Ｃ1-6アルキル及びＣ2-6アルケニルは、それぞれ無置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル及びＣ6-10アリールからなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）、又はＣ3-8シクロアルキルであり、或いは、Ｒ1とＲ2は結合する窒素原子と共に、４〜７員の飽和又は一部不飽和の環状構造（該環状構造中に、Ｏ、Ｎ、又は、Ｓ（Ｏ）ｍから選ばれるヘテロ原子をさらに含んでも良い。また、該環状構造は１から３個のＹによって置換されても良い。）を形成してもよく、
Ｙは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、又はＣ6-10アリールであり、或いは環状構造の２つの原子間にメチレン、又はエチレンを形成してもよく、
ｍは０，１又は２であり、
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル（ここで、該Ｃ1-6アルキル及び該Ｃ2-6アルケニルは、それぞれ無置換、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、及びＣ6-10アリールから選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）、又はＣ3-8シクロアルキルであり、或いは、Ｒ3とＲ4は結合する炭素原子と共に、４〜７員の飽和又は一部不飽和の環状構造（該環状構造中に、Ｏ、Ｎ、又は、Ｓ（Ｏ）ｎから選ばれるヘテロ原子をさらに含んでも良い。また、該環状構造は１から３個のＸによって置換されても良い。）を形成してもよく、
Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、又はＣ6-10アリールであり、
ｎは０，１又は２であり、
Ｒ5は水素原子、Ｃ1-6アルキル、又はハロゲンである。]で表される化合物又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物。
【請求項２】
前記式[Ｉ]において、
環Ａが、フェニル、又は「１若しくは２個の窒素原子を環内原子として有する単環の芳香環」であり（ここで、該フェニル、及び「１若しくは２個の窒素原子を環内原子として有する単環の芳香環」は、それぞれ無置換、又はＣ1-6アルキル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルカノイル及びＣ1-6アルキルスルホニルアミノからなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）、
Ａｒ1がフェニル、又は「１個の窒素原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」であり（ここで、該フェニル、及び「１個の窒素原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」は、それぞれ無置換、又はハロゲン及びＣ1-6ハロアルキルからなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）、
Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル、又はＣ2-6アルケニルであり、或いは、Ｒ1とＲ2が結合する窒素原子と共に、ピロリジン環、又はピペリジン環（該ピロリジン環、又はピペリジン環は、無置換又は１から３個のＣ1-6アルキルによって置換されている。）を形成しても良く、
Ｒ3及びＲ4が、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル、或いは、Ｒ3とＲ4が結合する炭素原子と共に、５又は６員の環状構造（該環状構造中に、さらにＳ（Ｏ）ｎを含んでも良い。また、該環状構造は無置換又は１から３個のＣ1-6アルキルによって置換されている。）を形成しても良く、
Ｒ5が水素原子である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物。
【請求項３】
前記式[Ｉ]において、
環Ａが、「１若しくは２個の窒素原子を環内原子として有する単環の芳香環」であり（該「１若しくは２個の窒素原子を環内原子として有する単環の芳香環」はそれぞれ無置換、又はＣ1-6アルキルで置換されている。）、
Ａｒ1がフェニル、又は「１個の窒素原子を環内原子として有する単環の芳香環」であり（ここで、該フェニル、及び「１個の窒素原子を環内原子として有する単環の芳香環」はそれぞれ無置換、又は、ハロゲン及びＣ1-6ハロアルキルからなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）、
Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、水素原子又はＣ1-6アルキルであり、
Ｒ3及びＲ4が、同一又は異なって、水素原子又はＣ1-6アルキルであり、或いは、Ｒ3とＲ4が結合する炭素原子と共に、シクロペンタン環を形成してもよく、
Ｒ5が水素原子である請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項５】
グリシントランスポーター阻害剤である請求項４項に記載の医薬。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物を有効成分とする統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
【公開番号】特開２００９−１８５００８（Ｐ２００９−１８５００８Ａ）
【公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２９６１７（Ｐ２００８−２９６１７）
【出願日】平成２０年２月８日（２００８．２．８）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月８日（２００８．２．８）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]