グルタミン酸受容体の増強剤
本発明は、式Ｉの化合物、その医薬組成物、並びにそれを使用する方法、その処理又は調製、及びその化合物の中間体を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、及びその薬理学的に許容できる塩。
【化１】
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルアルキル、フェニル、及び置換フェニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロ、フェニル、置換フェニル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ３、チオフェニル、置換チオフェニル、チアゾリル、置換チアゾイル、フラニル、置換フラニル、ピリジニル、置換ピリジニル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、イソチアゾリル、置換イソチアゾイル、イソキサゾリル、置換イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、置換１，２，４−オキサジアゾリル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピリダジニル、及び置換ピリダジニルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、及びＮＲ３からなる群から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ３アルカンジイル、及び置換Ｃ１−Ｃ３アルカンジイルからなる群から選択され、
Ａｒ１及びＡｒ２は、フェニレン、置換フェニレン、チオフェンジイル、置換チオフェンジイル、チアゾールジイル、置換チアゾールジイル、フランジイル、置換フランジイル、ピリジンジイル、置換ピリジンジイル、オキサゾールジイル、置換オキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、置換イソチアゾールジイル、イソキサゾールジイル、置換イソキサゾールジイル、ピリミジンジイル、置換ピリミジンジイル、ピリダジンジイル、置換ピリダジンジイル、及び１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイルからなる群から独立して選択され、
Ｌは、−Ｇ−Ｏ−Ｊ−、−Ｇ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｊ−、及び−Ｇ−Ｎ（Ｒ４）−Ｊ−からなる群から選択され、
Ｇ及びＪは、結合及びＣ１−Ｃ３アルカンジイルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、独立して水素又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、及びＳＯ２Ｒ３からなる群から独立して選択され、
Ｚは、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
【化２】
からなる群から選択され、
ｍ及びｐは、独立して０、１、又は２であり、
ｎ及びｑは、独立して０、１、２、又は３である。］
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＣ１−Ｃ３アルカンジイルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１及びＡｒ２が独立してフェニレン又はピリジンジイルである、請求項１、２、又は３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロ、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルからなる群から選択される、請求項１、２、３、又は４に記載の化合物。
【請求項６】
ＬがＯである、請求項１、２、３、４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
ＬがＳである、請求項１、２、３、４又は５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ及び
【化３】
からなる群から選択され、ｎ及びｑが０である、請求項１、２、３、４、５、６、又は７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ１がフェニレンである、請求項１、２、３、４、５、６、７、又は８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ２がピリジンジイルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、又は９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ２が１〜４位において結合される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ２が１〜３位において結合される、請求項１、２、３、３、５、６、７、８、９、又は１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ１が１〜３位又は１〜４位で結合される、請求項１１又は１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、メチル又はエチルであり、
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、及びＣＯＯＨからなる群から選択され、
Ｘが、Ｏであり、
Ｙが、メチレンであり、
Ａｒ１が、フェニレン又はピリジンジイルであり、
Ａｒ２が、フェニレン、トリフルオロメチルフェニレン、及びピリジンジイルからなる群から選択され、
Ｌが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＮＨからなる群から選択され、
Ｚが、ＣＯＯＨ、又は
【化４】
である、請求項１、６、７、及び９〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
１−（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−｛４−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノン、１−（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−｛４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノン及び１−（２−ヒドロキシ−４−｛３−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジルオキシ｝−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
６−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチン酸である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物と、薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
片頭痛を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
医薬として使用するための請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
片頭痛の治療用医薬を製造するための請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ａｒ１、Ｌ、及びＡｒ２が請求項１に記載されるように定義される式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を調製する方法であって、
（Ａ）Ｚがテトラゾリルである化合物を得るために、
【化５】
Ｒ１０がシアノである式ＩＩの化合物をアジド試薬で付加環化する工程と、
【化６】
（Ｂ）ＺがＣＯＯＨである式Ｉの化合物を得るために、
【化７】
Ｒ１０がＣＯＯＲ１４であり、Ｒ１４がＣ１−Ｃ５アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される式ＩＩの化合物を加水分解する工程と、
【化８】
（Ｃ）ＺがＣＯＯＨである式Ｉの化合物を得るために、
【化９】
Ｒ１０がシアノである式ＩＩの化合物の加水分解する工程と、から選択される工程を含み、
【化１０】
式Ｉの化合物の薬理学的に許容できる塩が必要とされる場合、式Ｉの酸と生理学的に許容できる塩基との反応、又は式Ｉの塩基性化合物と生理学的に許容できる酸との反応によって、或いは、他の従来方法によって、前記塩を得る方法。
【請求項２３】
式ＩＩの化合物であって、５−［［６−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル］−２−ピリジニル］メトキシ］−２−ブトキシ安息香酸エチルエステル以外の化合物。
【化１１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ａｒ１、Ａｒ２、及びＬは、請求項１に記載されるように定義され、
Ｒ１０が、ＣＮ又はＣＯＯＲ１４であり、Ｒ１４がＣ１−Ｃ５アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される］
【請求項２４】
Ｒ１４がメチルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項１】
式Ｉの化合物、及びその薬理学的に許容できる塩。
【化１】
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルアルキル、フェニル、及び置換フェニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロ、フェニル、置換フェニル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ３、チオフェニル、置換チオフェニル、チアゾリル、置換チアゾイル、フラニル、置換フラニル、ピリジニル、置換ピリジニル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、イソチアゾリル、置換イソチアゾイル、イソキサゾリル、置換イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、置換１，２，４−オキサジアゾリル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピリダジニル、及び置換ピリダジニルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、及びＮＲ３からなる群から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ３アルカンジイル、及び置換Ｃ１−Ｃ３アルカンジイルからなる群から選択され、
Ａｒ１及びＡｒ２は、フェニレン、置換フェニレン、チオフェンジイル、置換チオフェンジイル、チアゾールジイル、置換チアゾールジイル、フランジイル、置換フランジイル、ピリジンジイル、置換ピリジンジイル、オキサゾールジイル、置換オキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、置換イソチアゾールジイル、イソキサゾールジイル、置換イソキサゾールジイル、ピリミジンジイル、置換ピリミジンジイル、ピリダジンジイル、置換ピリダジンジイル、及び１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイルからなる群から独立して選択され、
Ｌは、−Ｇ−Ｏ−Ｊ−、−Ｇ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｊ−、及び−Ｇ−Ｎ（Ｒ４）−Ｊ−からなる群から選択され、
Ｇ及びＪは、結合及びＣ１−Ｃ３アルカンジイルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、独立して水素又はＣ１−Ｃ５アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、及びＳＯ２Ｒ３からなる群から独立して選択され、
Ｚは、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
【化２】
からなる群から選択され、
ｍ及びｐは、独立して０、１、又は２であり、
ｎ及びｑは、独立して０、１、２、又は３である。］
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＣ１−Ｃ３アルカンジイルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１及びＡｒ２が独立してフェニレン又はピリジンジイルである、請求項１、２、又は３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロ、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルからなる群から選択される、請求項１、２、３、又は４に記載の化合物。
【請求項６】
ＬがＯである、請求項１、２、３、４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
ＬがＳである、請求項１、２、３、４又は５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ及び
【化３】
からなる群から選択され、ｎ及びｑが０である、請求項１、２、３、４、５、６、又は７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ１がフェニレンである、請求項１、２、３、４、５、６、７、又は８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ２がピリジンジイルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、又は９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ２が１〜４位において結合される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ２が１〜３位において結合される、請求項１、２、３、３、５、６、７、８、９、又は１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ１が１〜３位又は１〜４位で結合される、請求項１１又は１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、メチル又はエチルであり、
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、及びＣＯＯＨからなる群から選択され、
Ｘが、Ｏであり、
Ｙが、メチレンであり、
Ａｒ１が、フェニレン又はピリジンジイルであり、
Ａｒ２が、フェニレン、トリフルオロメチルフェニレン、及びピリジンジイルからなる群から選択され、
Ｌが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＮＨからなる群から選択され、
Ｚが、ＣＯＯＨ、又は
【化４】
である、請求項１、６、７、及び９〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
１−（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−｛４−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノン、１−（２−ヒドロキシ−３−メチル−４−｛４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−ベンジルオキシ｝−フェニル）−エタノン及び１−（２−ヒドロキシ−４−｛３−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジルオキシ｝−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
６−（３−（（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル）フェニルチオ）イソニコチン酸である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物と、薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
片頭痛を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
医薬として使用するための請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
片頭痛の治療用医薬を製造するための請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ａｒ１、Ｌ、及びＡｒ２が請求項１に記載されるように定義される式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を調製する方法であって、
（Ａ）Ｚがテトラゾリルである化合物を得るために、
【化５】
Ｒ１０がシアノである式ＩＩの化合物をアジド試薬で付加環化する工程と、
【化６】
（Ｂ）ＺがＣＯＯＨである式Ｉの化合物を得るために、
【化７】
Ｒ１０がＣＯＯＲ１４であり、Ｒ１４がＣ１−Ｃ５アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される式ＩＩの化合物を加水分解する工程と、
【化８】
（Ｃ）ＺがＣＯＯＨである式Ｉの化合物を得るために、
【化９】
Ｒ１０がシアノである式ＩＩの化合物の加水分解する工程と、から選択される工程を含み、
【化１０】
式Ｉの化合物の薬理学的に許容できる塩が必要とされる場合、式Ｉの酸と生理学的に許容できる塩基との反応、又は式Ｉの塩基性化合物と生理学的に許容できる酸との反応によって、或いは、他の従来方法によって、前記塩を得る方法。
【請求項２３】
式ＩＩの化合物であって、５−［［６−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）メチル］−２−ピリジニル］メトキシ］−２−ブトキシ安息香酸エチルエステル以外の化合物。
【化１１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ａｒ１、Ａｒ２、及びＬは、請求項１に記載されるように定義され、
Ｒ１０が、ＣＮ又はＣＯＯＲ１４であり、Ｒ１４がＣ１−Ｃ５アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択される］
【請求項２４】
Ｒ１４がメチルである、請求項２３に記載の化合物。
【公表番号】特表２００８−５２０６７６（Ｐ２００８−５２０６７６Ａ）
【公表日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４３１７６（Ｐ２００７−５４３１７６）
【出願日】平成１７年１１月１５日（２００５．１１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４１３６７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５７８６０
【国際公開日】平成１８年６月１日（２００６．６．１）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月１５日（２００５．１１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４１３６７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５７８６０
【国際公開日】平成１８年６月１日（２００６．６．１）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
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